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JP7608444B2 - インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤の医薬製剤 - Google Patents

インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ阻害剤の医薬製剤 Download PDF

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Description

本出願は、不均一な塩が少なく、安定な固形製剤が得られる(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を含む医薬組成物に関するものである。
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ("IDO"または"IDO1")とはIFN-γ標的遺伝子であり、いくつかの方法で免疫調節およびその免疫抑制性機能の発現において重要な役割を果たす。病態生理学的にはIDOとがんの間に関係性がある。免疫恒常性の途絶は腫瘍の増殖および進行と密接に関連しており、腫瘍の微環境内でのIDOの生成は、腫瘍の増殖および転移を助長すると考えられている。さらに、IDOの活性レベルの増加は、様々な異なる腫瘍とも関連がある(Brandacher, G. et al., Clin. Cancer Res., 12(4):1144-1151 (Feb. 15, 2006))。がんに加え、IDOは、その他の症状、免疫抑制、慢性感染症、および自己免疫疾患または自己免疫障害(例えば、関節リウマチ)にも関与している。
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミド(「化合物I」)は、一般に「リンロドスタット」とも呼ばれ、強力なIDO阻害剤として開示される(例えば、国際公開公報WO2016/073770参照)。化合物Iのメタンスルホン酸塩(「化合物I-MSA」)は、優れた特性を有する塩であることが示された。
Figure 0007608444000001
医薬製剤の開発において、賦形剤の決定および組合せ、ならびに賦形剤が活性医薬成分(「API」)とどのように相互作用するかは最も重要な側面の1つである。多くのAPIは塩として製造および製剤化される。これは、API結晶の遊離形態と比較して、固体の方が溶解速度およびバイオアベイラビリティが向上するためである。APIの遊離形態は塩基性部位を有し、pKaが非常に小さく(例えば、pKa4.6)、長期貯蔵安定性の問題、プロトン移動、および/またはさらなる不均化等のリスクがあり得る。
イオン性薬の塩を含む固形経口投与製剤の開発において、一部の賦形剤がAPIを遊離塩基へ変換させることで知られている。製剤の設計では、調剤または貯蔵中の塩の不均化に影響する因子、あるいはそれがどれほど製品の質および効能に影響を及ぼすかを考慮に入れなければならない。そのため、安定な医薬組成物には需要がある。
本明細書では経口投与に適切な化合物I-MSAの医薬組成物を記載する。
第1態様において、本発明は、経口投与に適切な、
(i)以下の構造:
Figure 0007608444000002
 を有する(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を、治療上有効量であって組成物の5%～40%w/w量含み;
(ii)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2.0%～7.0%w/w量含み;および
(iii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.25%～1.75%w/w量含み;
ここで(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩の総ステアリン酸マグネシウム量に対する重量比は8.0～40.0であり;および
(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドへの塩の不均化が25重量%未満である、医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、医薬組成物はさらに第1希釈剤として微結晶セルロース、および第2希釈剤として無水ラクトースを、合計して組成物の50%～80%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物はさらに流動化剤として二酸化ケイ素を組成物の1.0%～3.0%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を5重量%未満含む。別の実施態様において、医薬組成物は(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物は(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩をステアリン酸マグネシウムの総量に対して重量比23.0～40.0で含む。
ある実施態様において、医薬組成物は(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を組成物の15%～20%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は第1希釈剤および第2希釈剤を重量比2:1～1:2で含む。
別の実施態様において、医薬組成物は第1希釈剤を組成物の25%～40%w/w量含む。さらなる実施態様において、医薬組成物は第2希釈剤を組成物の25%～40%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は二酸化ケイ素を組成物の2.0%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は内部顆粒相および外部顆粒相を有する。さらなる実施態様において、医薬組成物は以下の内部顆粒相および外部顆粒相を有する。
(a)内部顆粒相:
(i)(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を組成物の12%～18%w/w量含み;
(ii)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2%～3%w/w量含み;
(iii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.25%～0.75%w/w量を含む。
(b)外部顆粒相:
(i)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2%～3%w/w量含み;および、
(ii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.50%～1.00%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は、内部顆粒相にさらに第1希釈剤として微結晶セルロース、および第2希釈剤として無水ラクトースを合計で組成物の75%～80%w/w量含み、流動化剤として二酸化ケイ素を組成物の1.5%～2.5%w/w量含む。
ある実施態様において、医薬組成物は40℃および75%相対湿度の開放系で12週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)-プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を10%未満含み、D90で定めた粒子範囲分布は約7μm～約165μmの値をとる。
ある実施態様において、医薬組成物は200ccの高密度ポリエチレンボトル中、25℃および60%相対湿度で24週間保管後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物はD90で定めた粒子範囲分布は約10μm～約165μmの値をとる。
ある実施態様において、医薬組成物はブリスターパック中、25℃および60%相対湿度で6か月後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)-プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物は25℃および60%相対湿度で4週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)-プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物は40℃および75%相対湿度で4週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)-プロパンアミドメタンスルホン酸塩から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの不均化した塩を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物は25℃および60%相対湿度で24週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩および混合物を3重量%未満含む。
ある実施態様において、医薬組成物は錠剤、粉砕錠剤、カプセル剤またはカプセル剤の粉、小錠剤、およびビーズからなる群から選択される組成物を含む。
別の実施態様において、医薬組成物はさらにクエン酸を含む。
下記の詳細な説明は、実施例を示すものの、本発明を記載の特定の実施態様のみに限定するための意図はなく、添付の図面と併せて最もよく理解され得る。
図1は、40℃/75%相対湿度("RH")の開放系高密度ポリエチレン("HDPE")ボトル中、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含む錠剤の遊離塩基の割合を図示する。
図2は、40℃/75%の開放系高密度ポリエチレンボトル中、薬物とステアリン酸マグネシウムの比が様々な錠剤中の、遊離塩基の割合を図示する。
図3は、100mg、50mg、および25mgの化合物I-MSAのフィルムコーティング錠剤を製造する方法の実施態様を図示する。
本発明は、本発明の一部を形成する図および実施例を共に参照し、以下の詳細な記載を読むことで、さらに容易に理解される。本発明は、本明細書に記載および/または提示の特定の装置、方法、応用、条件またはパラメーターに制限されるものではなく、さらに、本明細書で用いる専門用語は特定の実施態様を例示的に記述するためのものであり、特許請求された発明を制限する意図ではないことが理解されるべきである。また、添付の請求項を含む明細書で用いる単数形表現は、複数を含み、明確に記載されていない限り、特定の数値への言及は少なくともその特定の値を含む。
本明細書で用いる用語「含む」、「有する」、「包含する」およびその類語は、指定の成分/ステップの存在を必要とし、その他の成分/ステップの存在も容認される、制約のない可変のフレーズ、用語または言葉であることを意図する。しかしながら、これらの記載は、組成物または方法が列挙した化合物「からなる(consisting of)」および「から本質的になる(consisting essentially of)」と記述しているとも解釈されるべきであり、この場合、指定の化合物のみ任意の医薬担体と共に存在し得て、その他の化合物は排除される。
本開示の全ての範囲は記載の端点を含み、独立して組み合わせられる(例えば、「100mg～200mg」の範囲は、100mgおよび200mgの端点、ならびに全ての中間の値を含む)。範囲の端点および本開示の任意の値は、その精確な範囲または値に限定されず、これらの範囲および/または値の近似値を含む程度に大まかなものである。
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を形成することによって修飾された開示化合物の誘導体をいう。
用語「API」は、活性医薬成分をいう。本明細書で用いるAPIは、化合物I-MSAまたは(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩をいう。
(医薬的に許容される組成物および製剤)
本願の態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、10%～40%w/wのAPIを含む。別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、15%～20%w/wのAPIを含む。別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、17%～18%w/wのAPIを含む。
本発明の医薬組成物は、希釈剤を含む。本発明の希釈剤は、例えば、第1希釈剤および適宜第2希釈剤を含み得る。一般に当業者に知られる希釈剤には、例えば、糖アルコール、糖、セルロース、デンプン由来希釈剤、およびその組み合わせが挙げられる。当業者に知られるさらに具体的な希釈剤には、デキストリン、スクロース、ソルビトール、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、デンプン、コーンスターチ、PVP(ポリビニルピロリドン)、低分子量HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、微結晶セルロース("MCC")、低分子量HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸水素カルシウム、ケイ化微結晶セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキストリン、スクロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびポリメタクリレートが挙げられる。本出願の希釈剤の実施態様は、ラクトース(例えば無水ラクトース、高速ラクトース、またはその組み合わせ)である。別の実施態様は、微結晶セルロース(例えば、微結晶セルロースPH 302)である。本出願は、希釈剤を組合せた使用(例えば微結晶セルロースおよびラクトース)を想定している。
第1希釈剤および第2希釈剤の2つの希釈剤を含む本発明の態様において、第1希釈剤と第2希釈剤の比率は2:1～1:2である。ある実施態様において、第1希釈剤と第2希釈剤の比率は1:1である。ある実施態様において、第1希釈剤は微結晶セルロースであり、第2希釈剤はラクトースである。
本発明の組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、50%～80%w/wの希釈剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、75%～80%w/wの希釈剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、35%～40%w/wの第1希釈剤および35%～40%w/wの第2希釈剤を含む。
本発明の医薬組成物は、流動化剤を含み得る。当業者に知られる流動化剤には、以下に限らないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、炭酸マグネシウム、微粒二酸化ケイ素、デンプンおよびその組み合わせが挙げられる。本出願は、流動化剤として二酸化ケイ素の使用が想定されている。本発明の組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、1.0%～3.0%w/wの流動化剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、1.75%～2.25%w/wの流動化剤を含む。
本発明のある実施態様において、医薬組成物は顆粒を含む。ある実施態様において、組成物の顆粒は内部顆粒相および外部顆粒相を有し得る。ある実施態様において、内部顆粒相は流動化剤を含み、外部顆粒相は流動化剤を含まない。
本発明の医薬組成物は、崩壊剤を含む。当業者に知られる崩壊剤には、例えば、デンプンベースの崩壊剤、セルロースベースの崩壊剤、ポビドンベースの崩壊剤などが挙げられる。崩壊剤の具体的な例には、以下に限らないが、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、クロスポビドン(架橋ポリビニルピロリドン("PVP"))、カルボキシメチルデンプンナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、予めゼラチン化されたデンプン(スターチ1500)、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)が挙げられる。本出願は、崩壊剤としてクロスポビドン(架橋ポビドン)の使用を想定している。
本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、2.0%～7.0%w/wの崩壊剤を含む。ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、内部顆粒相に2.5%w/wの崩壊剤、外部顆粒相に2.5%w/wの崩壊剤を含む。
本発明の医薬組成物は、滑沢剤を含み得る。滑沢剤は当業者に周知であり、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩およびその組み合わせなどが挙げられる。ステアリン酸塩の例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびその組み合わせが挙げられる。本発明の滑沢剤は、1つの滑沢剤または滑沢剤の組合せ(すなわち1つ以上)を含み得る。本出願は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムの使用を想定している。
本発明の医薬組成物は、約0.25%～約1.75%w/wの滑沢剤を含む。ある実施態様において、滑沢剤は内部顆粒相の一部および外部顆粒相の一部を形成する。ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、内部顆粒相に0.25%～0.75%w/wの滑沢剤を含む。ある実施態様において、本発明の医薬組成物は、医薬組成物の重量に基づいて、外部顆粒相に0.50%～1.00%w/wの滑沢剤を含む。
提供される組成物は、単一製剤に製剤化され得る。その製剤方法は当業者によく知られている。ある実施態様において、本発明は、錠剤、粉砕錠剤、カプセル剤またはカプセル剤の粉、小錠剤、またはビーズとして固体製剤を含む製剤を提供する。
本発明の医薬組成物は、有機酸を含み得る。本出願は有機酸としてクエン酸の使用を想定している。
(錠剤の製造)
錠剤は乾式造粒(例えばローラーコンパクター)、湿式造粒(例えば流動層造粒および高せん断造粒)、および直接圧縮などの当業者に周知の方法に従って製造され得て、用いる賦形剤のタイプによって変わる。本出願は、乾式造粒(例えば図3参照)によって錠剤を製造する方法に関する。
例えば錠剤は、図3にも図示されている、以下の一般的なステップに従って製造した。
(1)プレ混合: APIおよび医薬的に許容される賦形剤は製造過程において混合される。例えば以下に限定されないが、最初に、APIおよび内部顆粒賦形剤(第1希釈剤、適宜第2希釈剤、流動化剤、崩壊剤(内部顆粒滑沢剤以外))をふるいにかけ、ブレンダーに加え、1回目の混合を行い、最初の混合物を得た。これとは別に、内部顆粒滑沢剤をふるいにかけ、最初の混合物と混合し、ブレンダーに加え、2回目の混合を行った。
(2)乾式造粒:(a)ローラーコンパクター: APIおよび医薬的に許容される賦形剤をローラーコンパクターに通し、成形体を得た。次いで成形体を製粉し、顆粒を得た。(b)製粉(製粉しふるいにかけた顆粒の製造): APIおよび医薬的に許容される賦形剤を製粉および/またはふるいにかけた。
(3)外部顆粒混合: 製粉および/またはふるいにかけたAPIおよび内部顆粒賦形剤を含む顆粒を最終混合において外部顆粒賦形剤と混合した。
(4)圧縮: 最後の混合物を打錠機を用いて錠剤に圧縮した。
(5)適宜、錠剤をフィルムコーティング剤でフィルムコーティングした。
(実施例)
次の実施例は説明の目的で提供され、本願に添付の請求項の範囲を制限する意図で提供されているわけではない。これらの実施例および本明細書全体における全ての引用文献は、参照により果たされるべきあらゆる法的目的のために本明細書に組み込まれる。
本出願は、化合物Iのメタンスルホン酸塩を含む医薬組成物を提供する。「化合物I」、「リンロドスタット」または「遊離塩基」とも称される(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドの化学式は、C25H28ClFN2O4Sであり、分子量は410.92g/mol、メタンスルホン酸塩の分子量は507.02g/molである。遊離塩基として12.5%の薬物負荷量を達成するために、メタンスルホン酸塩として15.43%の薬剤物質を製剤に添加しなければならない。
(錠剤製剤の事前試験)
賦形剤適合性試験において、化合物I-MSAは、一般に用いられる医薬賦形剤に好ましい化学安定性を示し、化合物I-MSAが賦形剤との製剤化に適していることを示した。
実施例1: 崩壊剤の種類
ラマンイメージングでは、ストレス負荷条件下(40℃/75%相対湿度("RH")の開放系ボトル)においた錠剤中に遊離塩基を検知し、化合物I-MSAに塩の不均化が起こったことを示唆した。この観測に次いで、メタンスルホン酸塩が遊離塩基に不均化するいくつかの要素を評価した。意外にも影響を持つ要素は崩壊剤のタイプであった。
カチオン(例えばNa+、Ca2+、またはMg2+)は、メタンスルホン酸塩の不均化を促進および誘発することが分かった。製剤の開発において、メタンスルホン酸塩が不均化する要因と疑われるナトリウムイオン源はクロスカルメロースナトリウムであった。そのため、代わりにクロスポビドンを錠剤の崩壊剤として評価した。表1および2は、クロスポビドンを含む錠剤を示す。
Figure 0007608444000003
表1は、成分の機能ならびに組成物の%w/wなど、医薬組成物の成分を示す。表に示されるように、医薬組成物を100mg、50mg、および25mgの錠剤に製剤化した。
Figure 0007608444000004
表2は、100mgの錠剤中、クロスポビドンおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸のいずれかを含む、異なる錠剤組成物(または製剤)を図示する。
Figure 0007608444000005
クロスカルメロースナトリウムを含む比較組成物を表3に示す。表3のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を、表1などのクロスポビドンを含む組成物と比較した。図1に示すように、組成物に対して長期安定性試験を行った。これは、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含む2種類の錠剤組成物中の遊離塩基の量を示す。驚くべきことに、遊離塩基の量は、クロスカルメロースナトリウムを含む組成物(40℃/75%RHの開放系で24週間保管した際、45.7%)と比較してクロスポビドンを含む組成物(12.1%)の方が非常に低いことが分かった。
表4は、異なる条件で最長6ヶ月間保管し、観測した遊離塩基量をまとめた。表4に示されるように、組成物にクロスカルメロースナトリウムを加えると、保管中に塩の不均化が起こりやすいことをデータで確認した。従って、最終の錠剤組成物に崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムの代わりにクロスポビドンを用いた。また、結果から、錠剤混合物はコーティングされた錠剤より塩の不均化が起こりにくいことも示された。25℃/60%RHのHDPEボトル(200mL)中、24週間保管した5gの最終混合物は遊離塩基への変換が3%未満であった。
Figure 0007608444000006
実施例2: API/ステアリン酸マグネシウム比
表5を参照すると、組成物中のAPI/ステアリン酸マグネシウム比が、メタンスルホン酸塩の不均化量に影響することがデータで示されている。図2は、様々な薬物負荷量/ステアリン酸マグネシウム比の錠剤組成物(または製剤)の、40℃/75%RHの開放系HDPEボトル中、4週間保管後の遊離塩基量の割合を示す。クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを崩壊剤として含む組成物は、薬物負荷量/ステアリン酸マグネシウム比が増加するに従って遊離塩基の量は減少した(表5参照)。しかしながら、薬物負荷量/ステアリン酸マグネシウム比が高すぎると処理パラメーター(例えばローラーコンパクターまたは打錠中の粉体流動性および粘着性)が増大することも観測された。それ故、薬物負荷量/ステアリン酸マグネシウム比が高い方が安定性は高くなるものの、最低限のステアリン酸マグネシウム量は必須であった。
Figure 0007608444000007
実施例4: 滑沢剤の評価
表6において、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸の両方を含む組成物を、塩の不均化に対する効果について評価した。表6の組成物を4週間40℃/75%RHの開放系条件で比較すると、ステアリン酸が滑沢剤として用いられた場合、塩の不均化は少なくなった(遊離塩基量はステアリン酸マグネシウムのとき～9%であるのに対し、ステアリン酸では3%未満)。しかしながら、ステアリン酸の量が多くなるとステアリン酸マグネシウムと同程度の滑沢剤が必要になることが分かった。ステアリン酸マグネシウムを含む組成物を湿気および温度の上昇から保護した場合、組成物はステアリン酸組成物と同程度の塩の不均化量となった。
Figure 0007608444000008
実施例5: 表面積の安定性への影響
選択された2つの被覆錠剤をストレス負荷条件下におき、混合物と成形体での違いを調べた。表7(表4も参照)のデータは、最終混合物は塩の不均化が起こりにくい傾向があることを示し、打錠中の機械的応力により錠剤中に検知される遊離塩基量が加速的に増加することを示唆した。
両方の遊離塩基の割合のデータを表7にまとめた。
Figure 0007608444000009
実施例6: 粒子径の安定性への影響
化合物I-MSAの粒子径の安定性への効果の研究において、化合物I-MSAの粒子径と表面積比は全く安定性に影響しなかった。出願人は40℃/75%RHの開放系条件で12週間放置後、未製粉API(D90が165μmの大きい粒子は、約9.4%の遊離塩基量を示した)を含む発明組成物と製粉済API(D90が<20μmの小さい粒子は、約10.4%の遊離塩基量を示した)を含む組成物で遊離塩基の量を測定した。この結果は、塩の不均化量の比較を示す。
当業者は微小物質(粒子径の小さい薬物)の方が空気中の酸素、温度、光、湿度、および相互作用する賦形剤から影響を受けやすく、粒子径が大きいまたは粗いものより相対的に不安定であると評価している。言い換えれば、粒子径の小さい医薬活性成分は、粒子径の大きいものと比較して不均化を起こしやすいことが知られている。本出願では、約7μm～165μmの範囲において、粒子径が全く影響しないことが示された。粒子径と表面積の比は、表面積が大きい程、安定性へ影響を与えることが知られているため、この結果は驚くべきものであった。
実施例7: パッケージによる安定性の違い
Figure 0007608444000010
 表8に示されるように、乾燥剤を入れた高密度ポリエチレン(HDPE)ボトルに入れた錠剤、alu/alu(アルミニウム-アルミニウムホイルブリスター)に密封された錠剤は、25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/75%相対湿度、および40℃/75%相対湿度の条件で6ヶ月間保管しても、塩の不均化量は検出極限値未満であった。ポリ塩化ビニル/ポリクロロトリフルオロエチレン(PVC/ACLAR(登録商標))ブリスターで6ヶ月経過後の遊離塩基量は、4.2%であった。
本明細書に記載の実施例および実施態様は、説明の目的のみで記載されており、一部の実施態様における、様々な調整または変更は本願発明および添付の請求項の範囲に含まれる。

Claims (17)

  1. (i)以下の構造:
    Figure 0007608444000011
     を有する、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を、治療上有効量であって、組成物の15%～20%w/w量含み;
    (ii)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2.0%～7.0%w/w量含み;
    (iii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.25%～1.75%w/w量含み;および
    (iv)第1希釈剤として微結晶セルロースおよび第2希釈剤として無水ラクトースを、合計して組成物の50%～80%w/w量含み;
    ここで(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩の総ステアリン酸マグネシウムに対する重量比は8.0～40.0であり;および、
    (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドへの塩の不均化が3重量%未満である、経口投与に適切な医薬組成物。
  2. さらに流動化剤として二酸化ケイ素を組成物の1.0%～3.0%w/w量含む、請求項1の医薬組成物。
  3. (R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩の総ステアリン酸マグネシウムに対する重量比が23.0～40.0である、請求項1の医薬組成物。
  4. 第1希釈剤および第2希釈剤を2:1～1:2の重量比で含む、請求項1の医薬組成物。
  5. 第1希釈剤を組成物の25%～40%w/w量含む、請求項1の医薬組成物。
  6. 第2希釈剤を組成物の25%～40%w/w量含む、請求項1の医薬組成物。
  7. 二酸化ケイ素を組成物の2.0%w/w量含む、請求項2の医薬組成物。
  8. 組成物が内部顆粒相および外部顆粒相を有する、請求項1の医薬組成物。
  9. (a):(i)(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸塩を組成物の12%～18%w/w量含み;(ii)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2%～3%w/w量含み;(iii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.25%～0.75%w/w量含み;(iv)第1希釈剤として微結晶セルロースおよび第2希釈剤として無水ラクトースを、合計して組成物の50%～80%w/w量含む、内部顆粒相および
    (b):(i)崩壊剤としてクロスポビドンを組成物の2%～3%w/w量含み;(ii)滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを組成物の0.50%～1.00%w/w量含む、外部顆粒相を有する、
    請求項8の医薬組成物。
  10. 内部顆粒相にさらに流動化剤として二酸化ケイ素を組成物の1.5%～2.5%w/w量含む、請求項9の医薬組成物。
  11. 高密度ポリエチレンボトル(200cc)中、25℃および60%相対湿度で24週間保管後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩が3重量%未満である、請求項1の医薬組成物。
  12. ブリスターパック中、25℃および60%相対湿度で6ヶ月後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩が3重量%未満である、請求項1の医薬組成物。
  13. 25℃および60%相対湿度で4週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩が3重量%未満である、請求項1の医薬組成物。
  14. 40℃および75%相対湿度で4週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩が3重量%未満である、請求項1の医薬組成物。
  15. 組成物が混合物であり、25℃および60%相対湿度の閉鎖系で24週間後、(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドメタンスルホン酸から(R)-N-(4-クロロフェニル)-2-((1S,4S)-4-(6-フルオロキノリン-4-イル)シクロヘキシル)プロパンアミドに不均化した塩が3重量%未満である、請求項1の医薬組成物。
  16. 組成物が、錠剤、粉砕錠剤、カプセル剤またはカプセル剤の粉、小錠剤、およびビーズからなる群から選択される、請求項1の医薬組成物。
  17. さらにクエン酸を含む、請求項1の医薬組成物。
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