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JP7593947B2 - フェニルアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 - Google Patents

フェニルアミノピリミジンアミドオートファジー阻害剤およびその使用方法 Download PDF

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デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー
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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年５月１０日に出願された米国出願番号第６２／８４６，２５１号、２０１９年５月１０日に出願された米国出願番号第６２／８４６，２５８号、２０１９年１０月７日に出願された米国出願番号第６２／９１１，７２８号、および２０１９年１０月７日に出願された米国出願番号第６２／７１１，７３０号に基づく優先権を主張するものであり、それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２０年５月５日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、ＤＣＰ－０７９ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは２７，１９６バイトである。
オートファジー（文字通り「自食」を意味する）は、ストレス下で栄養素を生成する目的で細胞が細胞小器官、タンパク質、貯蔵脂質（ｓｔｏｒｅｄ ｌｉｐｉｄ）、グルカゴン、およびその他の物質を再生することを可能にするプロセスである。これらの細胞内容物は、オートファゴソームと呼ばれる小胞への貪食によって再生される。オートファゴソームはその後、細胞への栄養素のリサイクルのために、オートファゴソームの内容物を分解するリソソームと融合する。腫瘍細胞は、代謝要求が高く、細胞ストレスを経験し、血流と栄養供給が制限された低酸素環境にあることが多いため、オートファジーを活性化する傾向がある。さらに、化学療法および標的療法は、治療抵抗性機構としてオートファジーを誘導することが示されており、化学療法レジメンとのオートファジー阻害（オートファジー遺伝子の機能変異の遺伝的喪失または薬理学的手段による）の組み合わせは、単剤療法化学療法よりも腫瘍増殖を抑制し、腫瘍細胞のアポトーシスを、広範囲に引き起こすことが示されている。
変異Ｒａｓタンパク質は、膵臓癌の９５％および結腸直腸癌の４５％を含む、すべてのヒトがんの約３０％を駆動し、これらの変異Ｒａｓがんの治療は、現在、満たされていない医療ニーズの高い領域である。変異Ｒａｓがんは、増殖性が高く、生存のためにオートファジーの基礎レベルに依存しており、このことから、これらの「オートファジー依存性（ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｄｄｉｃｔｅｄ）」がんにおけるオートファジーの阻害は、実行可能な治療アプローチであることが示唆される。
現在、最も広く使用されているオートファジー阻害剤は、周知の抗マラリア薬である、クロロキンおよびヒドロキシクロロキンである。これらの抗マラリア薬は、リソソーム区画内に隔離され、これらのリソソームのｐＨを上昇させ、それによって栄養素を分解および再生させるプロテアーゼを不活化することによって、オートファジーを遮断すると考えられている。これらの抗マラリア薬は、リソソームを阻害することを超えた複数の作用機序を有し、患者において網膜症を誘発することが知られている。したがって、オートファジーを選択的に遮断し、これらの抗マラリア薬の毒性を呈さない、より標的化された薬剤が求められている。ＵＬＫ１キナーゼは、オートファジーの開始タンパク質であり、セリン／トレオニンキナーゼである。ＵＬＫ１キナーゼ複合体は、栄養素の欠乏およびエネルギー枯渇を含む細胞ストレスに応答して活性化される。栄養素の欠乏は、ｍＴＯＲＣ１の阻害を通してＵＬＫキナーゼ活性を活性化し、エネルギーの枯渇は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼＡＭＰＫによる活性化を通してＵＬＫキナーゼ活性を活性化する。重要なことに、ＵＬＫキナーゼのキナーゼ死体変異体は、標準オートファジーの開始を遮断し、ＵＬＫキナーゼ活性の小分子阻害剤がオートファジーを遮断できることを示唆する。
さらなる機構研究は、ＵＬＫ１の遺伝子欠失が、がん細胞におけるオートファジーを阻害し、ＦＯＸ３Ａの代謝回転およびアポトーシス促進タンパク質ＰＵＭＡの上方制御を緩和することを示した。標準的なオートファジーの古典的活性化に加えて、ＵＬＫ１キナーゼ活性は、Ｂｃｌ－２－Ｌ－１３媒介性マイトファジー（損傷したミトコンドリアのオートファジー）に必要であることが示されている。ＵＬＫ１およびＵＬＫ２キナーゼはまた、がん細胞グルコース代謝を再接続（ｒｅｗｉｒｅ）することも実証されている。ＵＬＫ阻害剤はまた、ＵＬＫのこれらの標準的な腫瘍発生促進（ｐｒｏｔｕｍｏｒａｌ）活性を遮断する有用性を見い出すことができる。
オートファジーはまた、がんの宿主細胞および組織でも上方制御される。膵組織星細胞におけるオートファジーは、腫瘍増殖を支持することが示された。膵星細胞は、オートファジーアラニン分泌を介して膵癌腫瘍代謝を支持することが示された。宿主組織オートファジーの阻害は、肝臓介在性アルギナーゼ分泌の増加を介して循環アルギナーゼ（腫瘍代謝および成長に必要なアミノ酸）の枯渇をもたらすことが示された。ＵＬＫ１キナーゼの活性化はまた、ＳＴＩＮＧの阻害性リン酸化を介して免疫細胞におけるＳＴＩＮＧ経路を不活化し、インターフェロンによって媒介される自然免疫細胞応答を制限するための負のフィードバックメカニズムを媒介することも示された。したがって、オートファジーは、腫瘍細胞（がん細胞自律的）で活性化されるだけでなく、腫瘍微小環境または宿主組織（がんを非自律的と呼ぶ）内の他の細胞でも活性化されて、腫瘍の生存および増殖を支持する。
変異Ｒａｓがんは、オートファジーに依存する。膵癌では、変異Ｒａｓは、主にＭＡＰＫＡＰ経路を介してシグナル伝達する。変異ＲａｓはＲＡＦキナーゼを活性化し、次にＭＥＫキナーゼを活性化し、最終的にＥＲＫキナーゼを活性化する：変異Ｒａｓ→ＲＡＦ→ＭＥＫ→ＥＲＫ。ＭＡＰＫＡＰ経路を介した変異Ｒａｓシグナル伝達にもかかわらず、この経路の阻害剤は、単剤として使用される場合、臨床試験において臨床的利益を全くまたはほとんど提供していない。ＭＡＰＫＡＰ経路の阻害は、代償的な生存機構としてオートファジーを誘発することが最近報告されている。ＭＥＫ阻害剤をオートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンと組み合わせたとき、相乗的活性があり、多数の変異Ｒａｓまたは変異ＢＲＡＦがんの退縮をもたらした。同様に、ＥＲＫ阻害剤をオートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンと組み合わせたとき、変異Ｒａｓ膵癌の阻害につながる相乗的活性があった。ＲＡＦキナーゼ（ＣＲＡＦおよびＢＲＡＦ）の遺伝的枯渇は、オートファジーも遺伝子的に枯渇させた場合に、変異Ｒａｓがん細胞株において相乗的抗腫瘍活性をもたらしたことが実証されている。複合的に、最近の刊行物は、変異ＲａｓがんにおけるＭＡＰＫＡＰ経路およびオートファジー経路の二重阻害が、変異Ｒａｓがんを有する患者に対する有望な治療レジメンであることを強調している。また、他の標的療法および化学療法剤は、耐性機構として腫瘍オートファジーを活性化することも実証されており、したがって、そのような標的療法または化学療法剤をオートファジーの阻害剤と組み合わせる理論的根拠がある。
ＬＲＲＫ２キナーゼをコードする遺伝子の変異は、パーキンソン病の原因である。ＬＲＲＫ２点変異は、家族性（遺伝性）ならびに孤発性パーキンソン病患者の両方に見られる。パーキンソン病におけるＬＲＲＫ２の最も一般的な変異は、ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓである。ＬＲＲＫ２におけるこれらの変異は、ＬＲＲＫ２シグナル伝達の過剰活性化を引き起こす機能獲得型変異である。進行中のオートファジーは、脳神経細胞が健康と恒常性を維持するために使用するプロセスである。オートファジーは、細胞が、細胞内の老化した小器官および構造要素を識別、局在化、および破壊するプロセスであり、特にニューロンで凝集することが知られているタンパク質の場合、オートファジーは、そのような毒性タンパク質凝集体を排除して、ニューロンの健康を維持する。ＬＲＲＫ２活性は、オートファジーを抑制し、ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ機能獲得型変異体は、オートファジーをさらに抑制し、パーキンソン病の攻撃的な形態に関連付けられる。
ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増加はまた、大腸炎およびクローン病および炎症性腸疾患を含む免疫炎症性疾患にも関連している。消化管では、ＬＲＲＫ２は樹状細胞を含む抗原提示細胞中に存在する。ＬＲＲＫ２活性は、クローン病患者の樹状細胞におけるＮＦｋＢ経路の活性化およびＴＮＦ－アルファ産生の増加など、デクチン－１（Ｄｅｃｔｉｎ－１）媒介性自然免疫反応において重要であることが示されている。
ＬＲＲＫ２の阻害剤は、パーキンソン病を含む神経変性疾患の治療のために求められ、またクローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患を含む胃腸疾患の治療のためにも求められる。
オートファジーを阻害する、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤、化学療法剤、および／または他の標的治療剤と組み合わせて使用できる新しい標的療法が必要とされている。
本明細書では、オートファジーの阻害剤である化合物、医薬組成物、およびがんなどの障害の治療における薬剤としてのそれらの使用、それらの調製のためのプロセス、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物が記載されている。こうした医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤の存在下で、唯一の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて化合物を含んでもよい。一実施形態では、記載される化合物は、ＵＬＫ１およびＵＬＫ２活性を含むＵＬＫキナーゼ活性の阻害剤である。
例えば、本明細書に提供される化合物は、以下の式（Ｉ）
Figure 0007593947000001
 またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体によって表されるように説明され得、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ３３の各発生は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ９Ｒ９からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、およびＤからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または二つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、Ｚは、窒素原子を介して結合された４員のラクタム環、または窒素原子を介して結合された６～１０員のラクタム環からなる群から選択され、ラクタム環原子は、前記ラクタム環が６～１０員環である場合、酸素またはＮＲ６であってもよく、４員ラクタム環または６～１０員ラクタム上の利用可能な炭素原子が、任意でＲ３６によって任意に置換されており、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ＸおよびＹの両方が、Ｎでないことを条件とする。
次に、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記述する。明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用される特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読み取られるべきである。別段に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ２アルキルと呼ばれる、１～６個、１～５個、１～４個、１～３個、または１～２個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素が挙げられる。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－２－ブチル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ２－Ｃ６アルケニル、およびＣ３－Ｃ４アルケニルと呼ばれる、２～６個または３～４個の炭素原子の直鎖または分岐基が挙げられる。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に結合された直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－）を指す。例示的なアルコキシ基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ１－Ｃ６アルコキシおよびＣ２－Ｃ６アルコキシと呼ばれる、１～６個または２～６個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられる。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」は、第２の直鎖または分岐アルキル基に結合した、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル－Ｏ－アルキル－）を指す。例示的なアルコキシアルキル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではＣ１－Ｃ６アルコキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキルと呼ばれる、アルキル基の各々が独立して１～６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基が挙げられる。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、２－メトキシエチル、１－メトキシエチル、２－メトキシプロピル、エトキシメチル、２－イソプロポキシエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和直鎖または分岐炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、本明細書ではそれぞれＣ２－Ｃ６アルキニル、およびＣ３－Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２～６個または、３～６個の炭素原子の直鎖または分岐基が含まれる。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」または「炭素環基」は、本明細書ではそれぞれ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４－Ｃ６シクロアルキルと呼ばれる、例えば、３～６個または４～６個の炭素の飽和または部分不飽和炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル－Ｏ－）を指す。例示的なシクロアルコキシ基としては、限定されるものではないが、本明細書でＣ３－Ｃ６シクロアルコキシ基と呼ばれる、３～６個の炭素原子のシクロアルコキシ基が挙げられる。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、および硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族５または６員環系を指す。可能な場合、前述のヘテロアリール環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロアリール環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、またはピリミジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環基」は、当技術分野で認識され、単環式、架橋環または縮合環を含む飽和または部分不飽和の４～１０員の環構造を指し、その環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの１～３個のヘテロ原子を含む。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素または窒素を介して隣接するラジカルに連結されてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、またはジヒドロフランなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ラクタム」は、１－アザシクロアルカン－２－オン構造を有するアミノカルボン酸の環状アミド、または不飽和または環の１つ以上の炭素原子を置換するヘテロ原子を有する類似体を指す。“アルファ－ラクタム”は、３員環からなるラクタムを指す。“ベータラクタム”は、４員環からなるラクタムを指す。“ガンマ－ラクタム”は、５員環からなるラクタムを指す。“デルタラクタム”は、６員環からなるラクタムを指す。“イプシロン－ラクタム”は、７員環からなるラクタムを指す。
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、ラジカル＝Ｏを指す。
「併用療法」は、２つ以上の治療剤、例えば式Ｉの化合物およびＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤の、治療を必要とする患者への投与を含む治療である。
本明細書では、「疾患」、「障害」、および「状態」が互換的に使用される。
「個体」、「患者」、または「対象」は、本明細書において互換的に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を含む。本明細書において記載される化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類に投与することができる。
「ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤」は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の阻害剤である。この経路の阻害剤には、ＲＡＳ阻害剤（例えば、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ ８４９）、ＲＡＦ阻害剤（例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、ＬＹ３００９１２０）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ）、およびＥＲＫ阻害剤（例えば、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６）が含まれる。「ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤」および「ＭＡＰＫＡＰキナーゼ阻害剤の用語は、本明細書では互換的に使用される。
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、動物またはヒトに適宜投与された時に有害反応、アレルギー性反応、または他の有害な反応を生じさせない分子実体および組成物を含む。ヒトへの投与については、製剤は、ＦＤＡの生物製剤局の基準（ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ ｓｔａｎｄａｒｄｓ）で要求される無菌性、発熱性、および一般的な安全性と純度の基準を満たす必要がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的投与と適合性のある、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、等張および吸収遅延剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。組成物はまた、補足的、追加的、または強化された治療機能を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
本明細書において使用される、用語「医薬的に許容される塩（複数可）」は、組成物において使用される化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むが、これらに限定されない、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。本質的に酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンを有する塩基塩を形成することができる。こうした塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。塩基性部分または酸性部分を含む本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基および塩基性基の両方、例えば、一つのアミノ基および一つのカルボン酸基を含有してもよい。このような場合、化合物は、酸付加塩、双性イオン、または塩基塩として存在し得る。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有してもよく、したがって立体異性体として存在する。本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子の周りの置換基の構成に応じて、記号“（＋）”、“（－）”、“Ｒ”、または“Ｓ”によって指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙のうちに示しうることを認識するであろう。本明細書に記載される化合物は、これらの化合物およびその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法で“（±）”と指定され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗黙的に示し得ることを認識するであろう。
本明細書において、「治療上有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている、組織、系、または動物（例えば、哺乳動物もしくはヒト）の生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物の量を含む。本明細書に記載される化合物は、障害を治療するために治療有効量で投与される。
本明細書において使用される、「治療すること」は、例えば、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去する任意の効果を含む。
本開示はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に列挙したものと同一である同位元素標識化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、重水素で置換された１つ以上のＨ原子を有してもよい。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、非対称もしくは立体中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されてもよく、またはラセミ混合物の調製とその後に当業者に周知の分割方法によって調製されてもよい。これらの分割方法は、（１）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの得られた混合物の分離、および補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学活性分割剤を用いた塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマーの混合物の直接分離、または（４）立体選択的化学もしくは酵素試薬を使用した速度論的分割によって例示される。ラセミ混合物はまた、キラル相液体クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーに分割され得る。新しい立体中心の作成中または既存の立体中心の変換中に単一の反応物が立体異性体の不均等な混合物を形成する化学または酵素反応である立体選択的合成は、当技術分野で周知である。立体選択性合成物は、エナンチオおよびジアステレオ選択性変換の両方を包含し、キラル補助剤の使用を伴い得る。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ ａｎｄ Ｋｖａｅｒｎｏ，Ｃｌａｓｓｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００９年を参照されたい。
化合物
本明細書では、式Ｉによって表される化合物、
Figure 0007593947000002
 またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体を記載し、式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、式各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ３３の各発生は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意で置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ９Ｒ９からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、およびＤからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、Ｚは、窒素原子を介して結合された４員のラクタム環、または窒素原子を介して結合された６～１０員のラクタム環からなる群から選択され、ラクタム環原子は、ラクタム環が６～１０員環である場合、任意で酸素またはＮＲ６であってもよく、４員ラクタム環または６～１０員ラクタム上の利用可能な炭素原子が、Ｒ３６によって任意に置換されており、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｈは、１、２、または３であり、ｍは、０，１、２、または３であり、ｎは、２、３、または４であり、ｐは、２または３であり、ただし、ＸおよびＹの両方が、Ｎでないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨであり、ＹはＣ（Ｒ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下から選択され、
Figure 0007593947000003
 式中、Ｖは、酸素、ＣＨ２、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、または２つのＲ３６は、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｑは、０、１、２、または３であり、ｒは、２または４であり、ただし、ｑが０である場合、ｒは２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下から選択され、
Figure 0007593947000004
 式中、Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、または２つのＲ３６は、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、ｑは、０、１、２、または３であり、ｒは、２または３であり、ただし、ｑが０である場合、ｒは２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000005
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下から選択され、
Figure 0007593947000006
 式中、Ｖは、酸素、ＣＨ２、およびＮＲ６からなる群から選択され、ｑは、０、１、２、または３であり、ｒは、２または３であり、ただし、ｑが０である場合、ｒは、２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000007
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｂである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 0007593947000008
 式中、ｕは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000009
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000010
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000011
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｄである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000012
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロおよびブロモからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式ＩＩによって表される化合物、
Figure 0007593947000013
 またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 0007593947000014
 Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、およびＤからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素よって任意に置換されていてもよく、Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｚは、以下からなる群から選択され、
Figure 0007593947000015
 Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの発生のフッ素、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルによって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000016
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000017
いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルの各々は、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ３４は、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000018
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000019
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000020
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000021
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
一実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000022
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生はブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000023
 式中、Ｒ１の各発生は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000024
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000025
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000026
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000027
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000028
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000029
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000030
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000031
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000032
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000033
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000034
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000035
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000036
 式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３であり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の式によって表され、
Figure 0007593947000037
 またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ｎは、２、３、または４であり、Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意で置換されてもよく、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ４は、以下からなる群から選択され、
Figure 0007593947000038
 Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、およびＤからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素よって任意に置換されていてもよく、Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、Ｚは、以下からなる群から選択され、
Figure 0007593947000039
 Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの発生のフッ素、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルによって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000040
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000041
いくつかの実施形態では、各Ｒ６およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルの各々は、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は、ＨおよびＣ１－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、２つのＲ３４は、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000042
いくつかの実施形態では、Ｚは、以下からなる群から選択される。
Figure 0007593947000043
いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000044
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000045
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000046
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生はブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000047
 式中、Ｒ１の各発生は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から独立して選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000048
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000049
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000050
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され；Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000051
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ９の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000052
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ３４の各発生は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ２アルキルからなる群から選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、各Ｒ３４は、Ｈであり、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、以下からなる群から選択される式によって表され、
Figure 0007593947000053
 式中、Ｒ１の各発生は、独立して、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ブロモであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ３であり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１の各発生は、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ４シクロアルキルから選択され、ｎは、３である。
一実施形態では、本明細書に記載されるのは以下の群から選択される化合物であり、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－３－カルボニトリル、１－（３－（（２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、４－（３－シクロプロピル－４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－メチルピペラジン－２－オン、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－（２－フルオロエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、（Ｓ）－１－（３－エチル－４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－３－カルボニトリル、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－シクロブチルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－イソプロピルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－メチル－６－モルホリノピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（５－クロロ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（５－シクロプロピル－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、ｒａｃ－（Ｒ）－３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、ｒａｃ－（Ｒ）－３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチル－２－オキソピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、４－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）モルホリン－３－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼパン－２－オン、４－（３－（（２－（（２－エチル－４－モルホリノフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－モルホリノフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチ





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プタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］





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治療方法
本明細書に記載される化合物は、それを必要とする患者における障害の治療に有用なオートファジーの阻害剤として作用し得る。障害は、例えば、腫瘍、例えば固形腫瘍であってもよい。障害はまた、がんであってもよい。
例示的な障害としてはまた、胃腸間質腫瘍、食道癌、胃癌、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膀胱癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨転移性癌（ｃａｎｃｅｒｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｔｏ ｂｏｎｅ）、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌が挙げられる。本明細書に記載される方法によって治療されるがんは、転移性がんであってもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ変異によって引き起こされるがんの治療に有用である。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤＮ２Ａ／ＩＮＫ４Ａ、ｐ１６、またはＳＴＡＧ２の変異を含む、腫瘍抑制タンパク質における追加の変異を有する。いくつかの実施形態において、これらの追加の変異は、ＴＰ５３、ＰＴＥＮ、ＣＤＮ２Ａ／ＩＮＫ４Ａ、ｐ１６、またはＳＴＡＧ２のうちの１つ以上で発生する。いくつかの実施形態では、がんは、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）である。いくつかの実施形態では、がんは、肺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、オートファジックフラックスのモニタリング、例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ／ＧＦＰ－ＬＣ３融合タンパク質のオートファジー介在性クリアランスの阻害のモニタリングによって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、ｐ６２またはＬＣ－３などのオートファジックタンパク質の蓄積のモニタリングによって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、ルシフェラーゼタグ付きＬＣ３タンパク質のクリアランスの減少によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーの細胞阻害の決定は、細胞オートファゴソームの減少をモニタリングすることによって、例えば、オートファゴソームマーカーＣｙｔｏ－ＩＤを用いた蛍光斑点（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｕｎｃｔａ）の測定によって決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼの細胞阻害は、腫瘍細胞または非腫瘍宿主組織のいずれかにおけるＡＴＧ１３、ＡＴＧ１４、ベクリン１、またはＳＴＩＮＧを含む細胞性ＵＬＫ基質のリン酸化の阻害によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼの細胞阻害は、免疫細胞を含む宿主組織において決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーのインビボ阻害は、腫瘍細胞または非腫瘍宿主組織のいずれかにおけるＡＴＧ１３、ＡＴＧ１４、ベクリン１、またはＳＴＩＮＧを含む細胞性ＵＬＫ基質のリン酸化の阻害によって決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、免疫細胞を含む宿主組織において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジックフラックスのインビボ阻害は、そのようなＵＬＫ阻害のキネティクスおよび程度をモニタリングするための薬力学モデルとして使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担膵臓癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担肺癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、ＵＬＫキナーゼのインビボ阻害は、担結腸直腸癌動物において決定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーのインビボ阻害は、オートファゴソーム形成の阻害をモニタリングすることによる腫瘍細胞、または非腫瘍宿主組織におけるオートファジックフラックスの阻害によって、またはｐ６２もしくはＬＣ－ＩＩＩなどのオートファジックタンパク質の蓄積によって決定される。いくつかの実施形態では、オートファジーのインビボ阻害は、免疫細胞を含む宿主組織で決定される。いくつかの実施形態では、オートファジックフラックスのインビボ阻害は、このようなＵＬＫ阻害のキネティクスおよび程度をモニタリングするための薬力学モデルとして使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、例えばＳＣＩＤまたはヌードマウスなどの、免疫不全マウスにおけるヒトＲＡＳ変異細胞株を利用する異種移植片研究で評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、例えばＳＣＩＤまたはヌードマウスなどの免疫不全マウスにおけるヒトＲＡＳ変異患者由来腫瘍異種移植片（ＰＤＸ）を利用する異種移植片研究で評価される。いくつかの実施形態では、異種移植片研究は、膵癌モデルにおける本明細書に記載の化合物の評価を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、変異ＲＡＳ癌の同系マウス遺伝子操作モデル（ＧＥＭ）で評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、ＫＰＣモデル（ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、ＬＳＬ－Ｔｒｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋、Ｐｄｘ－１－Ｃｒｅ）またはＫＰＣモデルのバリアントとして知られるマウスＧＥＭ同系同所性膵癌モデルで評価される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＦ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＥＲＫ阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ直接阻害剤と組み合わせた異種移植片またはＧＥＭがんモデルで評価される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によるオートファジーおよび抗腫瘍活性の阻害は、免疫正常マウスがんモデルで評価され、ＵＬＫ阻害剤の作用機序に対する免疫調節成分が評価される。いくつかの実施形態では、免疫正常マウスモデルは、ＫＰＣモデル（ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ／＋、ＬＳＬ－Ｔｒｐ５３Ｒ１７２Ｈ／＋、Ｐｄｘ－１－Ｃｒｅ）またはＫＰＣモデルのバリアントとして知られているマウスＧＥＭ同系同所性膵がんモデルである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＲＡＦ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＥＲＫ阻害剤と組み合わせて評価される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の免疫調節特性は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ直接阻害剤と組み合わせて評価される。
いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、強化された自然免疫応答である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、強化された適応免疫応答である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、抗原提示細胞の強化された活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、マクロファージを含む骨髄細胞の強化された抗腫瘍活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、ナチュラルキラー細胞の強化された抗腫瘍活性である。いくつかの実施形態では、ＵＬＫ阻害の免疫調節成分は、細胞傷害性Ｔ細胞を含むエフェクターＴ細胞の強化された活性である。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ホスホ－ＡＴＧ１３抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に、患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をホスホ－ＡＴＧ１３抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１３のレベルとを比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、ホスホ－ＡＴＧ１３は、ｐ－Ｓ３１８ＡＴＧ１３である。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ホスホ－ＡＴＧ１４抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をホスホ－ＡＴＧ１４抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のホスホ－ＡＴＧ１４のレベルとを比較することと、を含む。いくつかの実施形態では、ホスホ－ＡＴＧ１４は、ｐ－ＡＴＧ１４ Ｓｅｒ２９である。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のｐ６２のレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ｐ６２抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をｐ６２抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に取得された試料中のｐ６２のレベルと、投与過程中または後に取得された試料中のｐ６２のレベルとを比較することと、を含む。
一実施形態では、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物をそれを必要とする患者に投与することと、投与過程中または投与後に（例えば、個別の時点で、例えば意図される化合物の最初の１週間、２週間後、または投与後の翌月に）、化合物とＵＬＫキナーゼとの関与を検出することとを含み、検出が、例えば、前記試料中のｐベクリンのレベルに基づいて、ＵＬＫキナーゼ活性の阻害を検出するために、前記患者から得られた試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むがこれに限定されない）を、ｐベクリン抗体ＥＬＩＳＡアッセイと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、意図される方法は、化合物の投与前に患者から取得された試料（腫瘍、血液、唾液、または組織を含むが、これらに限定されない）をｐベクリン抗体ＥＬＩＳＡアッセイと任意に接触させることと、投与前に得られた試料中のｐベクリンのレベルと、投与過程中または後に得られた試料中のｐベクリンのレベルとを比較することと、を含む。
本明細書に提供される化合物は、そのような治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な医薬有効性を提供するであろう用量で投与することができる。任意の特定の用途での使用に必要な用量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく、投与経路、治療される状態の性質患者の年齢と状態、その後患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識するであろう他の要因によっても、患者ごとに異なり、適切な用量は、最終的に担当医師の裁量に委ねられることが理解されよう。上述の臨床状態および疾患を治療するために、本明細書に提供される化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸に投与され得る。非経口投与には、皮下注射、静脈内もしくは筋肉内注射、または注入技術が含まれ得る。
治療は、望ましい限り長時間、または短期間継続することができる。組成物は、例えば、１日１～４回以上のレジメンで投与されてもよい。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期限とすることができる。治療期間は、所望の結果が達成された時に終了することができる。
併用療法
本明細書に記載される化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物は、がんなどの本明細書に記載される障害を治療するために、１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物、１つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が、本開示に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および１つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および２つの追加の治療剤が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に定義される式Ｉの化合物および３つの追加の治療剤が投与される。併用療法は、２つ以上の治療剤を投与することにより達成することができ、その各々は、別々に製剤化され、投与される。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、別々に製剤化および投与することができる。併用療法はまた、単一の製剤、例えば、１つの治療剤としての式Ｉの化合物およびＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤または化学療法剤などの１つ以上の追加の治療剤を含む医薬組成物で、二つ以上の治療剤を投与することにより、達成することができる。例えば、本明細書に定義される式Ｉの化合物および追加の治療剤は、単一の製剤で投与することができる。他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における２つ以上の薬剤は同時に投与されることができるが、必須ではない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分、数時間、数日、または数週間だけ、第２の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。ゆえに２つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されるか、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に投与されるか、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に投与されるか、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９週間以内もしくはそれ以上の週以内に投与することができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合において、併用療法で使用される２つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、必須ではない。
併用療法は、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される１つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むこともできる。例えば薬剤Ｘと薬剤Ｙとを併用で使用する場合には、それらを任意の組合せで１回以上、連続的に投与することができ、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物と組み合わせて投与され得る１つ以上の追加の治療剤は、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤であってもよい。このようなＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤としては、例えば、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤が挙げられる。
例示的なＭＥＫ阻害剤としては、限定されるものではないが、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＥＲＫ阻害剤としては、限定されるものではないが、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ（ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＲＡＦ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。例示的なＲａｓ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本明細書に記載される化合物は、がんを治療することが知られている他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような他の治療剤には、放射線療法、抗チューブリン剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ挿入剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン、ステロイド、抗ＥＧＦＲ薬、キナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子、ＣＤ４／ＣＤ６キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル化阻害剤、抗ＨＥＲ２剤、抗血管新生薬、プロテアソーム阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞周期調節キナーゼ阻害剤、サリドマイド、レナリドミド、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）、免疫調節剤を含む免疫療法剤、標的治療剤、がんワクチン、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法が挙げられる。
一実施形態では、追加の治療剤は、限定されるものではないが、抗チューブリン剤（例えば、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセルを含む注射用懸濁液用のパクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、アウリスタチン、またはメイタンシノイド）、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤またはＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン，イダルビシン、ミトキサントロン、またはエピルビシンなどのアントラサイクリン；トポテカン、イリノテカン、またはエキサテカンなどのカンプトテシンを含む）、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン，デシタビン、５－アザシタジン（５－ａｚａ ｃｙｔａｄｉｎｅ）、ゲムシタビンおよびメトトレキサートを含む化学療法剤であってよい。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ラパタニブ（ｌａｐａｔａｎｉｂ）、クリゾチニブ、ブリガチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アベマシクリブ、ＬＥＥ０１１、パルボシクリブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、イデラリシブ、イブルチニブ、ＢＬＵ－６６７、ロキソ２９２、ラロトレクチニブ、およびキザルチニブを含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、アビラテロンアセテート、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン剤、プレドニゾンおよびデキサメタゾンを含むがこれらに限定されないステロイド剤、ネラパリブ（ｎｅｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ、タラゾパリブ、およびルカパリブを含むがこれらに限定されないＰＡＲＰ阻害剤、イリノテカン、カンプトテシン，エキサテカン、およびトポテカンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼＩ阻害剤、アントラサイクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびミトキサントロンを含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、およびベリノスタットを含むがこれらに限定されないヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＺＮｅｐおよび５－アザ－２’－デオキシシチジンを含むがこれらに限定されないＤＮＡメチル化阻害剤、ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミドを含むがこれらに限定されないプロテアソーム阻害剤、トラスツズマブ、アドトラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブを含むがこれらに限定されない生物学的薬剤、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、およびセミプリマブを含む抗ＰＤ－１、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブおよびＢＭＳ－９３６５５９を含む抗ＰＤ－Ｌ１、ベバシズマブおよびアフリベルセプトを含む抗血管新生薬、およびＤＭ１、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、またはカンプトテシンのペイロード、ブレンツキシマブベドチンおよびトラスツズマブエムタンシンを含む抗体－薬剤－コンジュゲート（ＡＤＣ）、放射線療法、シプリューセル－Ｔを含むがこれに限定されない治療用ワクチンであってもよい。
いくつかの実施形態では、前記追加の治療剤は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、またはアベルマブを含む抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１治療剤、ＴＳＲ－０２２またはＭＢＧ４５３を含むがこれらに限定されない抗ＴＩＭ３（抗ＨＡＶｃｒ２）治療剤、レラトリマブ、ＬＡＧ５２５、またはＴＳＲ－０３３を含むがこれらに限定されない抗ＬＡＧ３治療剤、抗４－１ＢＢ（抗ＣＤ３７、抗ＴＮＦＲＳＦ９）、ＳＧＮ－４０、ＣＰ－８７０、８９３またはＲＯ７００９７８９を含むがこれらに限定されないＣＤ４０アゴニスト治療剤、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を含むがこれに限定されない抗ＣＤ４７治療剤、抗ＣＤ２０治療剤、抗ＣＤ３８治療剤；ＡＤＵ－Ｓ１００、ＭＫ－１４５４、ＡＳＡ４０４、またはアミドベンジミダゾールを含むがこれに限定されないＳＴＩＮＧアゴニスト、ドキソルビシンまたはミトキサントロンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリン、アザシチジンまたはデシタビンを含むがこれらに限定されない低メチル化剤を含むがこれに限定されない免疫調節治療剤；上皮成長因子阻害剤、スタチン、メトホルミン、アンジオテンシン受容体ブロッカー、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、プレドニゾン、またはデキサメタゾンを含むがこれらに限定されない他の免疫調節治療剤であってもよい。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ゴセレリンおよびロイプロリドを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４ （ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ニロチニブ、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ニューラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、コンジュゲートエストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル］－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、［Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ １０］の酢酸塩（パイロ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ａｚｇｌｙ－ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４－（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１～２．４）］、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタニド（ｆｌｕｔａｎｉｄｅ）、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、グリベック（ｇｌｅｅｖａｃ）、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン（ｒａｚｏｘｉｎ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、バイタクシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）およびアービタックス、クレモフォール非含有のパクリタキセル、エピチロンＢ（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ Ｂ）、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート（ｅｄｉｔｒｏｎａｔｅ）、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィーナ－アスパラギナーゼ（Ｅｄｗｉｎａ－ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、ストロンチウム８９、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ｓｓペグフィルグラスチム（ｓｓｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファ、イピルムマブ、ベムラフェニブ、ならびにその混合物からなる群から選択されるものからなる群から選択される。
医薬組成物およびキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤には、経口、直腸、局所的、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）直腸、膣、またはエアロゾル投与に適した製剤が含まれるが、いずれの特定の場合においても、最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化されてもよく、および／または経口投与または皮下投与のために製剤化されてもよい。
例示的な医薬組成物は、医薬調製物の形態、例えば、有効成分として本明細書に記載の化合物のうちの１つ以上を、外用、経腸または非経口適用に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と混合して含有する固体、半固体、または液体形態で、使用され得る。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体で、配合されてもよい。活性物体化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対する所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤成分と他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本明細書に提供される化合物、またはそれらの非毒性の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成すことができる。これらの予備製剤組成物を均質物と呼ぶ場合、組成物が錠剤、ピル、およびカプセルなどの同等に有効な単位剤形に容易に細分され得るように、有効成分が組成物全体にわたって均一に分散されることを意味する。
経口投与のための固形剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖剤、粉末、顆粒等）では、対象組成物が、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど、および／または以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど、（３）湿潤剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばパラフィン、（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物、および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、およびピルの場合、組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられてもよい。
錠剤は、任意に１つ以上の付属成分と共に圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機械で成形することによって作製され得る。錠剤、および例えば、糖剤、カプセル、ピル、および顆粒などの他の固体剤形は、任意に、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、スコアリング（ｓｃｏｒｅｄ）または調製されてもよい。
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容可能な、水性もしくは有機の溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。対象組成物に加えて、前記液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有してもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、シクロデキストリンおよびその混合物である。
懸濁液は、対象組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタヒドロキシドアルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸投与または膣投与のための製剤は、座薬として提示することができ、これは、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、これは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、体腔内で溶融し、活性薬剤を放出する。
対象組成物の経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされる任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、対象組成物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末およびスプレーは、対象組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴射剤、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有してもよい。
本開示の組成物および化合物は、代替的にエアロゾルによって投与されてもよい。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物、または化合物を含有する固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が使用され得る。超音波ネブライザーは、対象組成物中に含有される化合物の分解をもたらし得る、薬剤をせん断に曝露することを最小限にするため、使用されうる。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と共に、対象組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することによって作製される。担体および安定剤は、特定の対象組成物の要件に応じて変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンなどの無害タンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。エアロゾルは概して、等張性溶液から調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張性水溶液もしくは非水性溶液、分散体、懸濁液もしくはエマルジョンまたは、使用直前に滅菌された注射用溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末、と組み合わせた対象組成物を含み、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。
本明細書に提供される医薬組成物に用いられ得る適切な水性担体および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルおよびシクロデキストリンが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合に必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
別の態様では、開示された化合物および腸溶性材料、ならびにそれらの薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む腸内医薬品製剤が提供される。腸溶性材料は、胃の酸性環境中で実質的に不溶性であり、特定のｐＨで腸液中で主に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の消化管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、遠位回腸のｐＨは約７．５である。
したがって、腸溶性材料は、例えば、約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０のｐＨまで溶解しない。例示的な腸溶性材料としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、アクリル酸メチルのコポリマー、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマー（Ｇａｎｔｒｅｚ ＥＳシリーズ）、エチルメタクリレート－メチルメタクリレート－クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、天然樹脂、例えばゼイン、シェラックおよびコーパルコロフォリウム（ｃｏｐａｌ ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）、およびいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記の材料のそれぞれの溶解性は、既知であるか、またはインビトロで容易に決定可能である。前述は、可能性のある材料のリストであるが、本開示の利益を有する当業者であれば、それが包括的ではなく、本明細書に記載される目的を満たす他の腸溶性材料があることを認識するであろう。
有利なことに、本明細書では、例えば、がんの治療を必要とする購入者が使用するためのキットが提供される。そのようなキットには、上述のものなどの適切な剤形、および炎症を媒介、軽減、または防止するためにかかる剤形を使用する方法を説明する説明書が含まれる。説明書は、当業者に公知の投与様式に従って剤形を投与するように、購入者または医療従事者に指示するものである。こうしたキットは、有利には、単一または複数のキットユニットで包装され、販売され得る。こうしたキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、医薬品単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中に、くぼみがプラスチックホイルに形成される。くぼみは、包装される錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルはくぼみに配置され、比較的硬い材料のシートが、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面でプラスチックホイルに対して密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに密封される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手動で圧力をかけることによってブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができ、それによってくぼみの場所でシート内に開口部が形成され得るような強度である。次いで、錠剤またはカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。
例えば、錠剤またはカプセルの隣の番号の形態で、キット上に記憶補助（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）を提供することが望ましい場合があり、その番号が、そのように指定された錠剤またはカプセルが摂取されるべきレジメンの日に対応する。こうした記憶補助の別の例は、例えば、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．”などである。他の種類の記憶補助は、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセル、または複数の錠剤もしくはカプセルであり得る。また、第１の化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセルからなり得、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤またはカプセルからなり得、その逆も同様である。記憶補助はこれを反映する必要がある。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示および当該技術分野で公知の合成手順に基づく多数の方法で調製することができる。以下に記載される合成方法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順を含む提案されたすべて反応条件が、特に明記しない限り、その反応のための基準の条件となるように選択され得る。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能性が、提案された試薬および反応と適合性でなければならないことを理解している。反応条件と適合しない置換基は当業者には明らかであり、従って、代替の方法が示される。実施例の出発材料は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。
以下の略語は、本開示において使用され、以下の定義を有する：「ＡＤＰ」はアデノシン二リン酸であり、「Ｂｏｃ」はｔ－ブチルカルボネートであり、「ＣＤＩ」はカルボジイミダゾールであり、「ｃｏｎｃ」は、濃縮であり、「Ｃｓ２ＣＯ３」は炭酸セシウムであり、「ＣｕＩ」はヨウ化銅（Ｉ）であり、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、「ＤＣＣ」はＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、「ＤＣＥ」はジクロロエタンであり、「ＤＣＭ」はジクロロメタンであり、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドであり、「ＤＭＡＰ」は４－（ジメチルアミノ）ピリジンであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、「ｄｐｐｆ」は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ変法イーグル培地であり、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり、「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスホリルアジドであり、「ＥＤＣ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化であり、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルであり、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり、「ＥｔＯＨ」はエタノールであり、「ＧＳＴ」はグルタチオンＳ－トランスフェラーゼであり、「ｈ」は時間（複数可）であり、「ＨＢＴＵ」は（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、「Ｈ２」は水素ガスであり、「ＨＣｌ」は塩酸であり、「Ｈｅｘ」はヘキサンであり、「Ｈ２Ｏ」は水であり、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールであり「ＩＣ５０」は５０％阻害濃度であり、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムであり、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムであり、「ＬｉＭＨＤＳ」は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルであり、「ＭｅＯＨ」はメタノールであり、「Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ」はジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，４，５，６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィンであり、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムであり、「ＭＨｚ」はメガヘルツであり、「ｍｉｎ」は分（複数可）であり、「ＭＳ」は質量分析であり、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、「ＮＡＤＨ」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムであり、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムであり、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムであり、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムであり、「ＮａＳＭｅ」は、ナトリウムチオメトキシドであり、「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴であり、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水であり、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素であり、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジルデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、「ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ」は分取高速液体クロマトグラフィーであり、「ＰｙＢＯＰ」はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、「ｒｔ」は「周囲温度」としても知られる室温であり、１５～２５℃の範囲の通常の実験室温度の範囲からなると理解され、「ｓａｔｄ．」は飽和していることであり、「Ｔ３Ｐ」はｎ－プロパンホスホン酸無水物であり、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンであり、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルであり、「Ｔｒｉｓ」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンであり、「Ｘ－Ｐｈｏｓ」は２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルでありおよび「ＺｎＣｌ２」は塩化亜鉛である。
一般化学
本明細書に記載される例示的化合物は、以下のスキーム、中間調製物、および付随する実施例に示される一般的な合成方法によって利用可能である。
Figure 0007593947000054
スキーム１は、アミンＤ－Ｉ－ｉ、Ｄ－Ｉ－ｉｉ、およびＤ－Ｉ－ｉｉｉの例示的な調製を示す。塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）の存在下での脂肪族または複素環式であり得るアミンＲ４－ＨでＡ－Ｉを処理すると、化合物Ｂ－Ｉが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでＲ２ａがＢｒであるＢ－Ｉをさらに処理すると、化合物Ｃ－Ｉが得られる。中間体Ｃ－Ｉは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－Ｉ－ｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－Ｉは、パラジウム触媒による水素化によって、Ｄ－Ｉ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシである中間体Ｂ－Ｉは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウム伴う亜鉛または鉄金属によってＤ－Ｉ－ｉｉに還元されてもよい。
スキーム１では、Ｘの例は、ＮおよびＣＨを含み、Ｙの例は、Ｎ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方はＮではなく、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含む。
Figure 0007593947000055
スキーム２は、アミンＤ－ＩＩ－ｉ、Ｄ－ＩＩ－ｉｉ、およびＤ－ＩＩ－ｉｉｉの例示的調製を示す。還元的アミノ化条件下（例えば、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）でのＡ－ＩＩ（市販の出発材料）およびアミンＲ４－Ｈの反応により、化合物Ｂ－ＩＩが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、Ｒ２ａがＢｒであるＢ－ＩＩを市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＩが得られる。中間体Ｃ－ＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、シクロアルキルであるアミンＤ－ＩＩ－ｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＩは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＩ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によってＤ－ＩＩ－ｉｉに還元されてもよい。
スキーム２では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方はＮではなく、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含む。
Figure 0007593947000056
スキーム３は、アミンＤ－ＩＩＩ－ｉ、Ｄ－ＩＩＩ－ｉｉ、およびＤ－ＩＩＩ－ｉｉｉの例示的調製を示す。ＤＩＢＡＬなどの還元剤でＡ－ＩＩＩ－ｉの還元すると、アルデヒドＡ－ＩＩＩ－ｉｉが得られる。Ａ－ＩＩＩ－ｉｉを調製する別の方法は、Ａ－ＩＩＩ－ｉを対応するアルコールに還元し、続いてＭｎＯ２を使用するなどの穏やかな酸化条件を行うことである。還元的アミノ化条件下（例えば、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）でのＡ－ＩＩＩ－ｉｉおよびアミンＲ４－Ｈの反応により、化合物Ｂ－ＩＩＩが得られる。Ｂ－ＩＩＩを調製する別の方法は、Ａ－ＩＩＩ－Ｉをアルコールに還元し、続いてアルコールをスルホン酸塩Ａ－ＩＩＩ－ｉｉｉに変換することである。トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下でのＡ－ＩＩＩ－ｉｉｉとアミンＲ４－Ｈとの反応により、Ｂ－ＩＩＩが得られる。パラジウム触媒（鈴木カップリング）または薗頭カップリング反応の存在下、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートで、Ｒ２ａがＢｒであるＢ－ＩＩＩをさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＩＩが得られる。中間体Ｃ－ＩＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを伴う亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂが、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－ＩＩＩ－ｉｉｉに選択的に変換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＩＩは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＩＩ－ｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮまたはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＩＩは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを有する亜鉛または鉄金属によってＤ－ＩＩＩ－ｉに還元され得る。
スキーム３では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方はＮではなく、Ｒの例はメチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は下記の中間体の表、ならびにメシラートおよびトシラートを含むＬＧの例によって例示され、適切な任意の置換基を有するＮ－結合アルキルおよびＮ－結合ヘテロシクリルを含む。
Figure 0007593947000057
スキーム４は、アミンＤ－ＩＶの例示的な調製を示す。触媒量のＤＭＡＰの存在下、必要に応じてアミドカップリング試薬（例えば、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、またはＴ３Ｐ）下でのＡ－ＩＩＩ－ｉと様々なアミンとの反応により、アミドＢ－ＩＶが得られる。
パラジウム触媒（すずきカップリング）または薗頭カップリング反応の存在下で、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートでＲ２ａがＢｒであるＢ－ＩＶをさらに処理すると、化合物Ｃ－ＩＶが得られる。中間体Ｃ－ＩＶは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを有する亜鉛または鉄金属によって、Ｒ２ｂがアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルであるアミンＤ－ＩＶ－ｉに選択的に転換されてもよい。中間体Ｃ－ＩＶは、パラジウム触媒による水素化によってＤ－ＩＶ－ｉｉｉに完全に還元することができる。Ｒ２ａがＣｌ、Ｂｒ、アルキル、ＣＮまたはアルコキシである中間体Ｂ－ＩＶは、穏やかな還元条件、例えば塩化アンモニウムを有する亜鉛または鉄金属によって、Ｄ－ＩＶ－ｉｉに還元されてもよい。
スキーム４では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方はＮではなく、Ｒの例はメチルおよびエチルを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は－Ｃ（Ｏ）－アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリルを含み、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、下記の表に例示される適切な任意の置換基とＮ－結合している。
Figure 0007593947000058
スキーム５は、アミンＤ－Ｖの例示的調製を示す。Ｂ－Ｖは、パラジウム触媒（鈴木カップリング）の存在下でボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートと反応して、化合物Ｃ－Ｖを得る。多くのボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレートは市販されており、対応するカルボン酸から容易に調製することがでないものもある（スキーム７を参照）。中間体Ｃ－Ｖは、標準的な還元条件によって、例えばパラジウム触媒による水素化によって、または亜鉛金属および塩化アンモニウムを含む穏やかな還元条件によって、アミンＤ－Ｖに変換され得る。
スキーム５では、Ｘの例はＮおよびＣＨを含み、Ｙの例はＮ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含み、Ｒ２の例はアルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、下記の中間体の表に例示される適切な任意の置換基を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールを含む。
Figure 0007593947000059
スキーム６は、Ｃ－ＶＩ－ｉからのＤ－ＶＩの例示的な調製を示しており、Ｃ－ＶＩ－ｉでは、Ｒ４は窒素保護基、例えばＢｏｃ基を含有する。Ｃ－ＶＩ－ｉは、酸性条件下で脱保護されて、アミン塩を提供することができる。ＭｅＯＨ（還元的アミノ化条件）などの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドまたはケトンで塩をさらに処理すると、Ｃ－ＶＩが得られる。中間体Ｃ－ＶＩは、標準的な還元条件によって、例えばパラジウム触媒による水素化によって、または亜鉛金属および塩化アンモニウムを含む穏やかな還元条件によって、アニリンＤ－ＶＩに変換され得る。
スキーム６では、Ｘの例は、ＮおよびＣＨを含み、Ｙの例は、Ｎ、ＣＨ、およびＣ－Ｆを含むが、ＸおよびＹの両方はＮではなく、Ｒ２の例は、アルキルおよびシクロアルキルを含み、Ｒ４の例は、以下の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するヘテロシクリルを含む。
Figure 0007593947000060
スキーム７は、市販されていないボロン酸／ボロン酸エステルＴの例示的な調製を示す。これらの化合物は、置換カルボン酸から容易に調製することができる。出発物質であるカルボン酸は、カップリング試薬（例えば、ＤＣＩまたはＥｔ３Ｎ／ＨＡＴＵ）の存在下で、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオンによって活性化されて、Ｑを得ることができる。中間体Ｑは、メチルリチウムおよびＢ２ｐｉｎ２と事前に混合される［Ｂ２ｐｉｎ２Ｍｅ］Ｌｉ錯体とのニッケル触媒による脱炭酸ホウ素化反応によりボロン酸エステルＴに変換され得る（Ｓｃｉｅｎｃｅ，３５６，１０４５（２０１７），ＪＡＣＳ，１３８，２１７４（２０１６））。
スキーム７では、ｍの例は、０、１、および２を含み、Ｒ４の例は、下記の中間体の表によって例示される適切な任意の置換基を有するアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルを含む。
Figure 0007593947000061
スキーム８は、Ｌ－Ｉ－１およびＬ－Ｉ－２の例示的調製を示す。市販の２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジンは、ＣｕＩおよびＣｓＦの存在下でＮＭＰまたはＤＭＦなどの溶媒中でＴＭＳＣＦ２Ｈと反応して、ジフルオロメチルピリミジンＬ－ＩＩ－１（ＵＳ２０１５０２８４３４１）を生成する。ジフルオロメチルピリミジンＬ－ＩＩ－１は、１０℃未満の温度でジエチルエーテル中のナトリウムチオメトオキシドおよび塩化亜鉛で処理することにより、チオメチルエーテルピリミジンＬ－Ｉ－１に変換することができる（ＷＯ２０１２１１０７７３）。Ｌ－Ｉ－１と同様の方法で、トリフルオロメチルピリミジンＬ－Ｉ－２は、市販の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン、Ｌ－ＩＩ－２から調製することができる。
Figure 0007593947000062
スキーム９は、Ｒ１がシクロアルキルであり得るスルホニルピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝２）の例示的な調製を示す。パラジウム触媒（鈴木カップリング）の存在下で市販の５－ブロモ－２－クロロ－４－（メチルチオ）ピリミジンを、市販のボロン酸エステル／ボロン酸／トリフルオロボレート（スキーム７を参照）で処理すると、チオピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝０）が得られる。中間体チオピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝０）は、標準的な酸化によって、例えばｍＣＰＢＡによってスルホニルピリミジンＬ－ＩＩＩ（ｔ＝２）に変換されてもよい。
Figure 0007593947000063
スキーム１０は、公知の方法を使用した中間体Ｈ（Ｉ－ＸＩＩＩ）の例示的な調製を示す。塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で、（Ｂｏｃ）保護ブロモ中間体Ｆで市販のラクタム／環状カルバメート／オキソラクタム／環状尿素／ジアゼパノンＥを処理すると、Ｇが得られる。ＧのＢｏｃ保護基は、酸、例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡへの曝露時に除去され得る。
スキーム１０では、ｑは０、１、２、または３とすることができ、ｒは２、３、４とすることができ、ＶはＣ（Ｒ３４）２、Ｏ、またはＮＲ６とすることができ、Ｒ６はアルキルであり、ｎは２、３、または４とすることができ、各Ｒ３４は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６のアルキルとすることができ、または２つのＲ３４は一緒になってシクロアルキルを形成することができる。
Figure 0007593947000064
Ｈを調製する別の実施形態では、Ｈ－ＸＩＶは、スキーム１１に図示されるように、１つのステッププロセスを介してＤＢＵから調製することができる。ＤＢＵは、周囲温度でメタノールおよび水の溶液中で水酸化カリウムにより加水分解されて、Ｈ－ＸＩＶを得ることができる。
Figure 0007593947000065
スキーム１２は、重要な中間体ＪおよびＫの例示的な調製を示す。重要な中間体Ｊは、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ）の存在下で任意で加熱することによって、チオピリミジンＬ－Ｉと反応することによって、Ｈ（遊離塩基または酸付加塩のいずれか）から調製することができる。同様の方法で、重要な中間体Ｋは、Ｌ－ＩＩまたはＬ－ＩＩＩのいずれかを用いてＨから調製することができる。
スキーム１２では、ｑは０、１、２、または３とすることができ、ｒは２、３、または４とすることができ、ＶはＣ（Ｒ３４）２、Ｏ、またはＮＲ６とすることができ、Ｒ６はアルキルであり、ｎは２、３、または４とすることができ、各Ｒ３４は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキルとすることができ、または２つのＲ３４は一緒になってシクロアルキル基を形成することができる。
Figure 0007593947000066
スキーム１３は、重要な中間体Ｍの例示的な調製を示す。典型的には、周囲温度から１４０℃までの範囲の温度で非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、またはＮＭＰ）中で実行される、バックワルド－ハートウィッグカップリング条件（Ｃｓ２ＣＯ３、ＸａｎｔｐｈｏｓおよびＰｄ（ＯＡｃ）２）下での市販のヨードピリジンによるＨの処理は、重要な中間体Ｍを提供する。
スキーム１３では、Ｒ１はＢｒ、Ｃｌ、１つ以上のフッ素原子によって任意に置換されているアルキル、またはシクロアルキルであり得、ｑは０、１、２、または３とすることができ、ｒは２、３、または４とすることができ、ＶはＣ（Ｒ３４）２、Ｏ、またはＮＲ６とすることができ、Ｒ６はアルキルであり、ｎは２、３、または４とすることができ、各Ｒ３４は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または２つのＲ３４は一緒になってシクロアルキルを形成することができる。
Figure 0007593947000067
スキーム１４は、置換アニリンまたはアミノピリジン（Ｄ－Ｉ）からの式Ｉの化合物の例示的調製を示す。式Ｉ－Ａの調製は、重要な中間体ＫおよびＪから達成することができる。第１に、ＫとアミンＤとの求核置換反応は、典型的には、周囲温度から１５０℃の範囲の温度で、いくつかの実施形態では、マイクロ波加熱を用いて、任意に、例えば１，４－ジオキサン中の４ＮのＨＣｌなどの酸の存在下で、非プロトン性溶媒中で実行して、式Ｉ－Ａを得ることができる。市販されていない化合物Ｄ－Ｉは、置換ニトロベンゼンまたはニトロピリジンから容易に調製することができる（スキーム１～６を参照されたい）。式Ｉ－Ａの代替的な一般合成は、例えばｍＣＰＢＡなどの様々な酸化剤を使用した酸化によって、Ｊ（ｔ＝０）をスルホキシド（Ｊ（ｔ＝１、主要生成物）に最初に変換することによる、二段階プロセスを介して行われる。スルホキシドは、求核置換反応によってアミンＤ－Ｉと反応し、典型的には、周囲温度から１５０℃の範囲の温度で、いくつかの実施形態ではマイクロ波加熱で、任意に例えば１，４－ジオキサンまたはｐＴＳＡ中の４ＮのＨＣｌなどの酸の存在下で非プロトン性溶媒中で行われる。Ｂｏｃ基などの窒素保護基を含有する式Ｉ－Ａは、酸性条件下で脱保護され、Ｒ４上に遊離ＮＨ（遊離アミンまたは酸付加塩）を含有するＩ－Ａを提供することができる。式Ｉ－Ａ（遊離塩基または酸付加塩）を、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下（還元的アミノ化条件）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドまたはケトンでさらに処理することにより、Ｒ４Ｎ置換式Ｉ－Ａを得る。アシル化およびスルホニル化については、遊離アミン（または塩）を市販の塩化アシルまたはスルホニルクロリドで処理して、Ｎ置換式Ｉ－Ａを得ることができる。
Figure 0007593947000068
スキーム１５は、式Ｉ－Ｂの化合物の例示的調製を示す。式Ｉ－Ｂの調製は、Ｄ－ＩおよびＭとのバックワルド－ハートウィッグカップリング反応によって達成され得る。市販されていないアミンＤ－Ｉは、置換ニトロベンゼンまたはニトロピリジンから容易に調製することができる（スキーム１～６を参照されたい）。Ｂｏｃ基などの窒素保護基を含有する式Ｉ－Ｂは、酸性条件下で脱保護され、Ｒ４上の遊離ＮＨ（遊離アミンまたは酸付加塩）を含有する式Ｉ－Ｂを提供することができる。式Ｉ－Ｂ（遊離塩基または酸付加塩）を、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中の酢酸の触媒量の存在下（還元的アミノ化条件）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよびアルデヒドまたはケトンでさらに処理することにより、Ｒ４Ｎ置換式Ｉ－Ｂを得る。スキーム１４と同様の方法で、遊離アミン（または酸付加塩）を、市販の塩化アシルまたはスルホニルクロリドで処理して、Ｎ置換式Ｉ－Ｂを得ることができる。
中間体の調製
本明細書に記載される合成手順および方法、ならびに当業者に公知の方法を使用して、以下の化合物を作製した：
一般的な方法Ａ：芳香族求核置換：
中間体Ｂ－Ｉ－８：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 0007593947000069
 ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン（５０ｇ、２２７ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＫ２ＣＯ３（６３ｇ、４５５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過した。固体を、Ｅｔ２Ｏおよびｎ－ペンタンでさらに粉砕し、黄色固体として１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（５８ｇ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ 7.98 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.24 (d，J = 2.1 Hz，1H)，7.01 (dd，J = 2.2 and 9.4 Hz，1H)，3.42 (m，4H)，2.40 (m，4H)，2.19 (s，3H); LC-MS (ESI) m/z：299.0 (M+H+).
一般的方法Ｂ：脱保護および還元的アミノ化：
中間体Ｂ－Ｉ－２４：３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0007593947000070
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ｂ－Ｉ－１４、２．５７ｇ、６．２ｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の４ＮＨＣｌで処理し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で乾燥して濃縮し、白色固体として３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．１７ｇ、収率１００％）を得た。材料を、さらに精製することなく持ち越した。ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１．２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。黄色懸濁液は、透明なオレンジ色の溶液となった。反応混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで酢酸（０．６３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液は黄色懸濁液となり、２０分間撹拌された。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の固体を得た。褐色固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用して精製し、黄色固体として３－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．７１ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)：δ 7.98 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.10 (d，J = 2.7 Hz，1H)，6.89 (dd，J = 9.5 and 2.7 Hz，1H)，3.54 (d，J = 11.6 Hz，2H)，3.22 (brs，2H)，2.99-3.04 (m，2H)，2.22 (s，3H)，1.92-1.95 (m，2H)，1.52-1.56 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z：326.0 (M+H+).
一般的方法Ｃ：アルキル化：
中間体Ｂ－Ｉ－２３：１－（２－フルオロエチル）－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン
Figure 0007593947000071
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩（Ｂｏｃ脱保護生成物のＢ－Ｉ－３１．５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、１－フルオロ－２－ヨードエタン（２．０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）［注：不安定になりやすいと記載される物質－オレンジ色の液体中にいくつかの固体が存在する］で処理し、強固にキャップし、２４時間にわたって１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、固体（Ｋ２ＣＯ３）を濾過を介して除去し、ＤＣＭで濯ぎ、濾液を濃縮乾固して、黄色油として１－（２－フルオロエチル）－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）ピペラジン（１．５２ｇ、収率９８％）を得、これは静置すると琥珀色の固体に固化した。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 7.97 (d，J = 9.6 Hz，1H)，6.87-6.89 (m，2H)，4.61 (t，J = 4.9 Hz，1H)，4.52 (t，J = 4.9 Hz，1H)，3.41 (m，4H)，2.69 (t，J = 4.9 Hz，1H)，2.63 (t，J = 4.9 Hz，1H)，2.54-2.56 (m，7H); LC-MS (ESI) m/z:268.2 (M+H+).
上記の一般方法Ａ～Ｃを使用して、下記の表Ａの中間体を調製した。
表Ａ．
Figure 0007593947000072
Figure 0007593947000073
Figure 0007593947000074
Figure 0007593947000075
Figure 0007593947000076
Figure 0007593947000077
Figure 0007593947000078
中間体Ｂ－Ｉ－３３：１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン２－オン
Figure 0007593947000079
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメート（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で室温で、４－フルオロ－２－ブロモ－１－ニトロベンゼン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色液体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 7.98 (d，J = 9.0 Hz，1H)，6.77 (S，1H)，6.46 (d，J = 9.0 Hz，1H)，3.54 (s，2H)，3.31 (t，J = 6.0 Hz，2H)，2.90 (s，3H)，1.47 (s，9H); LC-MS (ESI) m/z:374.1 (M+H+).
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で０℃で、クロロアセチルクロリド（５．１ｇ、４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色液体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（Ｎ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロアセトアミド）エチル）（メチル）カルバメート（５．６ｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.12 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.97 (s，1H)，6.66 (d，J = 7.4 Hz，1H)，4.24 (m，2H)，3.82 (s，2H)，3.18 (s，2H)，2.70 (s，3H)，1.41 (s，9H); LC-MS (ESI) m/z:374.1 (M+H+).
ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（５．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中での結晶化により精製して、黄色固体としてＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（４．７９ｇ、収率９９％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.75 (brs，2H)，8.16 (m，2H)，7.83 (d，J = 7.8 Hz，1H)，4.20 (s，2H)，3.98 (t，2H)，3.20 (s，2H)，2.56 (s，3H)，1.41 (s，9H); LC-MS (ESI) m/z:374.1 (M+H+).
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－２－クロロ－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アセトアミド塩酸塩（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で０℃で６０％の鉱油中のＮａＨ（１．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を減圧下で蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）により精製して、黄色固体として１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン－２－オン（３．１ｇ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.0 (d，J = 9.4 Hz，1H)，7.24 (d，J = 2.3 Hz，1H)，6.99 (dd，J=2.3および9.3Hz，1H)，4.0 (s，2H)，3.72 (t，J = 5.4 Hz，2H)，3.45 (t，J = 5.4 Hz，2H)，2.90 (s，3H); LC-MS (ESI) m/z:314.2 (M+H+).
中間体Ｂ－Ｉ－３４：１－（３－（メトキシメチル）－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン：
Figure 0007593947000080
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロフェニル）メタノール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．８０ｇ、鉱物中６０％）を分割して加え、混合物を同じ条件下で撹拌した。ヨードメタン（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温に徐々に加温し、２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水で注意深くクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し１－（３－（メトキシメチル）－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（０．７６ｇ、収率７２％）。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.03 (m，1H)，7.08 (s，1H)，6.96 (m，1H)，4.76 (s，2H)，3.45 (brs，4H)，3.40 (s，3H)，2.42 (brs，4H)，2.22 (s，3H); LC-MS (ESI) m/z:266.2 (M+H+).
一般的方法Ｄ：鈴木カップリング反応：
中間体Ｃ－Ｖ－４：１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール：
Figure 0007593947000081
 １，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．４９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、懸濁液を撹拌させた。反応混合物を、バブリングアルゴンにより２分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ付加体（０．５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾燥して黒色油を得た。黒色油を、シリカゲル（０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１５ＣＶ）を使用して精製して、１－メチル－４－（３－メチル－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（０．３１ｇ、収率４７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.02 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.84 (d，J = 7.7 Hz，2H)，7.77 (d，J = 8.6 Hz，1H)，7.72 (s，1H)，3.70 (s，3H)，2.57 (s，3H); LC-MS (ESI) m/z:218.2 (M+H+).
上記の一般方法Ｄを使用して、下記の表Ｂの中間体を調製した。
表Ｂ
Figure 0007593947000082
一般的方法Ｅ：鈴木カップリング反応
中間体Ｃ－Ｉ－１：１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン
Figure 0007593947000083
 トルエン：Ｈ２Ｏ（９：１）（２００ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ｂ－Ｉ－８、２０ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物をＫ３ＰＯ４（４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素で２０分間パージした。トリシクロヘキシルホスフィン（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）により精製して、黄色固体として１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（１２ｇ、収率６９％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 7.89 (d，J = 9.3 Hz，1H)，6.85 (dd，J=2.4および9.4Hz1H)，6.55 (s，1H)，3.36 (m，4H)，2.45 (m，1H)，2.40 (m，4H)，2.20 (s，3H)，0.94 (m，2H)，0.75 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:261.3 (M+H+).
一般的方法Ｆ：鈴木カップリング反応
中間体Ｃ－Ｉ－１２：１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン
Figure 0007593947000084
 ＤＭＳＯ（２１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ｂ－Ｉ－８、３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温でＫ２ＣＯ３（４２ｇ、３０１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を窒素で１５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、冷水（３００ｍＬ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０ＣＶ）により精製して、１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン（２０ｇ、収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 7.96 (d，J = 9.2 Hz，1H)，7.21 (m，1H)，6.98 (m，2H)，5.77 (t，J = 17.2 Hz，1H)，5.41 (d，J = 11.2 Hz，1H)，3.44 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.42 (t，J = 4.8 Hz，4H)，2.21 (s，3H); LC-MS (ESI) m/z:247.3 (M+H+).
鈴木反応の一般方法Ｅまたは一般方法Ｆを使用して、下記の表Ｃの中間体を調製した。
表Ｃ
Figure 0007593947000085
Figure 0007593947000086
Figure 0007593947000087
Figure 0007593947000088
Figure 0007593947000089
Figure 0007593947000090
Figure 0007593947000091
Figure 0007593947000092
一般的方法Ｇ：還元
中間体Ｄ－Ｉ－１：２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 0007593947000093
 ０℃でのＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１－（３－シクロプロピル－４－ニトロフェニル）－４－メチルピペラジン（Ｃ－Ｉ－１、１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ４Ｃｌ（７３ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。亜鉛末（３０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）を、氷水浴下で反応混合物中にゆっくりと添加した（内温は２０℃に上昇した）。１５分間の撹拌の後、反応混合物を室温に加温し、室温で１６時間激しく撹拌させた。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、暗褐色の粘着性固体として２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１０ｇ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 6.52 (m，2H)，6.43 (d，J = 2.0 Hz，1H)，4.52 (brs，2H)，2.88 (m，4H)，2.42 (m，4H)，2.20 (s，3H)，1.65 (m，1H)，0.813 (m，2H)，0.471 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:213.2 (M+H+).
一般的方法Ｈ：還元
中間体Ｄ－Ｉ－１１：２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン
Figure 0007593947000094
 ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－ニトロ－３－ビニルフェニル）ピペラジン（Ｃ－Ｉ－１２、２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２０ｇ、１０％ｗ／ｗ、５０％の水分）で処理し、次いで、混合物を、水素バルーン圧下で室温で３時間撹拌した。全般的作業後、褐色の粘着性固体として２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１６ｇ、収率９０％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 6.61 (s，1H)，6.52 (m，2H)，4.25 (brs，2H)，2.89 (t，J = 4.4 Hz，4H)，2.41 (m，6H)，2.19 (s，3H)，1.09 (t，J = 7.6 Hz，3H); LC-MS (ESI) m/z:219.3 (M+H+).
Ｄ－Ｉ－１またはＤ－Ｉ－１１を調製するための一般的方法ＧまたはＨを使用して、下記の表Ｄの中間体を調製した。
表Ｄ
Figure 0007593947000095
Figure 0007593947000096
Figure 0007593947000097
Figure 0007593947000098
Figure 0007593947000099
Figure 0007593947000100
Figure 0007593947000101
Figure 0007593947000102
Figure 0007593947000103
Figure 0007593947000104
中間体Ｄ－Ｖ－６：２－エチル－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）アニリン
Figure 0007593947000105
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－エチルアニリン（０．１２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．２５１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒで２分間脱気し、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波下で９５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡＣ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１５ＣＶ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－エチルフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、収率７０％）を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－エチルフェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ－Ｃ（０．０４０ｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩バルーン下に置いた。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の粘着性油としてｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－エチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、収率９７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):d 6.81 (s，1H)，6.80 (m，1H)，6.53 (d，J = 8.0 Hz，1H)，4.68 (s，2H)，3.57 (m，1H)，3.41 (m，1H)，3.11-3.29 (m，2H)，3.04 (m，1H)，2.40 (q，J = 7.5 Hz，2H)，2.08 (brm，1H)，1.75 (brm，1H)，1.39 (s，9H)，1.09 (t，J = 7.5 Hz，3H); LC-MS m/z:313.2 (M+H+Na+).
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）の二相性混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノ－３－エチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸ベンジル（０．０８６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－エチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ＋）。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－エチルフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗ＴＦＡ塩を得た。粗製物をＤＣＭ中に懸濁し、ＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、真空下で乾燥させた。得られた混合物を、ＤＣＭおよびＡｃＯＨ（３滴）中に懸濁した。ホルムアルデヒド（５滴）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。
混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（２－エチル－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）カルバメート（０．１４ｇ、収率９４％）を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のベンジル（２－エチル－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）フェニル）カルバメート（０．１４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒでフラッシュした。パラジウム炭素（０．０２２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩バルーン下で水素化した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２－エチル－４－（１－メチルピロリジン－３－イル）アニリン（０．１０ｇ、収率１１９％）を得、これをさらに精製することなく持ち越した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｚラクタムのアルキル化とＢｏｃ基の脱保護の一般的な方法：
中間体Ｈ－ＶＩＩ－１
Figure 0007593947000106
 ０℃での乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１、４－オキサゼパン－５－オン（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）で少しずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ ｗｉｓｅ）処理した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（２１ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、０℃ から室温１６時間撹拌し続けた。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、次いで溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）により精製し、黄色液体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル）プロピルカルバメート（１２ｇ、収率５０％）を得た。生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、１，４－ジオキサン（４当量）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を、室温で３時間撹拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（３－アミノプロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オンＨＣｌ塩（収率１００％）を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ8.09(brs、3H)、3.62(m、4H)、3.49(m、2H)、3.35(t、J=6.8Hz、2H)、2.73(m、2H)、2.62(t、J=4.8Hz、2H)、1.78(m、2H)、MS(ESI)m/z:173.2(M+H+)。
Ｈ－ＶＩＩ－１の調製のための一般方法を使用して、下記の表Ｅの中間体Ｈ－ＩＩ－１からＨ－ＶＩ－１を調製した。
表Ｅ
Figure 0007593947000107
中間体Ｈ－ＸＩＶ：１－（３－アミノプロピル）アゼパン－２－オン
Figure 0007593947000108
 ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１３０ｍＬ）中のＤＢＵ（２２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下で０℃でＫＯＨ（１２ｇ、２１７ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、液体油として１－（３－アミノプロピル）アゼパン－２－オン（２１ｇ、収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz，CDCl3):δ 3.45 (t，J = 3.5 Hz，2H)，3.31 (t，J = 4.4 Hz，2H)，2.68 (t，J = 6.5 Hz，2H)，2.51 (t，J = 5.8 Hz，2H)，1.70 (m，2H)，1.65 (m，8H);LC-MS (ESI) m/z:171.4 (M+H+).
中間体Ｌ－ＩＩＩ－１：２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 0007593947000109
 （Ａ）トルエン：Ｈ２Ｏ（９：１）（６５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－（メチルチオ）ピリミジン（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１３．７ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を添加して処理した。反応混合物を、窒素で２０分間パージし、次いでトリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．３５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色油として２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン（１４．０ｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 7.92 (s，1H)，2.58 (s，3H)，1.67 (m，1H)，1.03 (m，2H)，0.67 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:201.0 (M+H+).
（Ｂ）０℃でのＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルチオ）ピリミジン（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍ－ＣＰＢＡ（４．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として２－クロロ－５－シクロプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリミジン（３．６ｇ、収率８６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.57 (s，1H)，2.89 (s，3H)，2.16 (m，1H)，1.16 (m，2H)，0.93 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:217.0 (M+H+).
中間体Ｌ－Ｉ－２：４－クロロ－２－（メチルチオ）－５（トリフルオロメチル）ピリミジン
Figure 0007593947000110
 ジエチルエーテル（２Ｌ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液を、０℃でＺｎＣｌ２（エーテル中１．０Ｎ）（５５５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）で滴下して処理し、反応混合物を２時間撹拌した。ナトリウムチオメトキシド（４９ｇ、０．９４ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温に加温し、４８時間撹拌した。反応混合物を、氷水浴下で２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、次いで溶液をＥｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、３５℃で減圧下で濃縮して、無色液体として４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｇ、収率９５％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 9.01 (s 1H)，2.62 (s 3H).
置換反応の一般的な方法：
中間体Ｊ－７：４－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン
Figure 0007593947000111
 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４－（３－アミノプロピル）１，４－オキサゼパン－５－オン塩酸塩（Ｈ－ＶＩＩ－１、３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（１５．５ｍｌ、８７．２ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、１５分間撹拌した。次いで４－クロロ－２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（Ｌ－Ｉ－２、６．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温まで１６時間撹拌し続けた。反応混合物を、氷水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５ＣＶ）により精製して、黄色液体として４－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン（３．０ｇ、収率４７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.25 (s，1H)，7.52 (bs，1H)，3.64 (m，4H)，3.47 (m，2H)，3.42 (m，2H)，3.32 (m，2H)，2.63 (t，J = 4.8 Hz，2H)，2.47 (s，3H)，1.68 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:365.3 (M+H+).
中間体Ｊ－７の調製のための一般方法を使用して、下記の表Ｆの中間体を調製した。
表Ｆ．
Figure 0007593947000112
Figure 0007593947000113
Figure 0007593947000114
Figure 0007593947000115
Ｐｄカップリング反応の一般的方法：
中間体Ｍ－１：４－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン
Figure 0007593947000116
 トルエン（１８０ｍＬ）中の１－（３－アミノプロピル）ピペリジン－２－オン塩酸塩（Ｈ－ＩＩＩ－１、９．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（６．１９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２３．９ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間Ａｒでパージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２．３９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間Ａｒでパージした。シール管を閉じ、予め加熱された油浴中で、９０℃で１６時間、通常どおり加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）中に注いだ。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０～４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２ＣＶ）により精製して、褐色固体として１－（３－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（２．６ｇ、収率２６％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.18 (s，1H)，6.98 (t，J = 6 Hz，1H)，6.88 (s，1H)，3.29 (m，2H)，3.15 (m，4H)，2.22 (t，J = 6.4 Hz，2H)，1.67 (m，6H); LC-MS (ESI) m/z:336.1 (M+H+).
中間体Ｍ－１の調製のための一般方法を使用して、下記の表Ｇの中間体を調製した。
表Ｇ
Figure 0007593947000117
スルフィニル中間体に対する酸化の一般的方法：
中間体Ｊ－１４：４－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン
Figure 0007593947000118
 ０℃での、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－（３－（（２－（メチルチオ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン（Ｊ－７、３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液、ｍ－ＣＰＢＡ（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃から室温まで３時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×９０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オンおよび４－（３－（（２－（メチルスルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン（３．０ｇ、９５％、９：１）の混合物を淡黄色半固体として得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.59 (s，1H)，7.94 (brs，1H),3.60 (m，4H)，3.45 (m，4H)，3.36 (m，2H)，2.88 (s，3H)，2.63 (m，2H)，1.70 (m，2H); LC-MS (ESI) m/z:381.3 (M+H+).
中間体Ｊ－１４の調製のための一般方法を使用して、下記の表Ｈの中間体を調製した。
表Ｈ
Figure 0007593947000119
Figure 0007593947000120
例示的化合物：上述の方法を使用して、下記の式Ｉ－Ａおよび式Ｉ－Ｂの化合物を調製した。式Ｉ－Ａおよび式Ｉ－Ｂの化合物の例を、表Ｉに示す。化合物の調製のための例示的方法も以下に提示される。
一般的方法Ｉ：置換反応
実施例２３：１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007593947000121
 室温での２－ブタノール（８０ｍＬ）中の１－（３－（（５－ブロモ－２－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（Ｋ－１０、４．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（Ｄ－Ｉ－１１、２．５３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。溶液をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０ＣＶ）で精製した。生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、残留パラジウムを除去するためにＱｕａｄｒａＳｉｌ－ＭＰ樹脂（ｗ／ｗ）を添加した。溶液を４時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（１．７０ｇ、収率２８％）をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.09 (s，1H)，7.81 (s，1H)，7.13 (d，J = 8.5 Hz，1H)，6.80 (m，1H)，6.74 (m，1H)，6.71 (m，1H)，3.21 (m，4H)，3.14 (m，2H)，3.07 (m，5H)，2.43 (m，5H)，2.21 (s，5H)，1.67 (s，4H)，1.61 (m，2H)，1.05 (t，J = 7.4 Hz，3H); LC-MS (ESI) m/z:530.3 (M+H+).
一般的方法Ｊ：置換反応
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシル
Figure 0007593947000122
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（Ｄ－Ｉ－１２、０．２１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および１－（３－（（２－（メチルスルフィニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（Ｊ－９、０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封し、９０℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ＣＶ）により精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
一般的方法Ｋ：Ｒ４部分のＢｏｃ基の脱保護
実施例９：１－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007593947000123
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理した。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１．０ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、凍結および凍結乾燥して、１－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン塩酸塩（０．１２ｇ、収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 9.23 (brs，1H)，8.27 (s，1H，FA)，8.08 (s，1H)，7.47 (d，J = 8.5 Hz，2H)，7.06 (s，1H)，6.67 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.51 (t，J = 5.0 Hz，2H)，3.47 (t，J = 6.2 Hz，3H)，3.34-3.37 (m，3H)，3.30 (t，J = 6.9 Hz，3H)，3.20 (s，3H)，2.98 (t，J = 4.9 Hz，2H)，2.80 (t，J = 5.6 Hz，2H)，2.21(t，J = 6.0 Hz，2H)，1.87-1.90 (m，2H)，1.69-1.75 (m，7H); LC-MS (ESI) m/z:492.4 (M+H+).
一般的方法Ｌ：Ｒ４部分の還元的アルキル化
実施例１０：１－（３－（（２－（（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007593947000124
 メタノール（０．５ｍＬ）中の１－（３－（（２－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（９、０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ））の溶液を、アセトアルデヒド（０．１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、および酢酸（２滴）で処理した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶液を、塩水で処理し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０％～２０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、１５ ＣＶ）により精製して、１－（３－（（２－（（４－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（５６ｍｇ、収率４９％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 9.21 (brs ，1H)，8.17 (s，1H，FA)，8.08 (s，1H)，7.45 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.05 (s，1H)，6.63 (d，J = 8.7 Hz，2H)，3.47 (t，J = 4.9 Hz，3H)，3.36-3.42 (m，5H)，3.30 (t，J = 6.9 Hz，3H)，3.19 (s，3H)，2.72 (t，J = 4.7 Hz，2H)，2.53-2.56 (m，4H)，2.21 (t，J = 5.9 Hz，2H)，1.83-1.88 (m，2H)，1.68-1.73 (m，7H)，0.98 (t，J = 7.1 Hz，3H); MS (ESI) m/z:520.4 (M+H+).
Ｒ４部分のアシル化の一般的な方法：
実施例３６：１－（３－（（２－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007593947000125
 ２．５ｍＬの３０％ＭｅＣＮ：水の１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（３４、０．２１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で無水酢酸（１．０当量）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５ＣＶ）により精製して、透明ガラス状固体として１－（３－（（２－（（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－２－シクロプロピルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（０．１３ｇ、収率５７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 8.64 (brs，1H)，8.04 (s，1H)，7.27 (s，1H)，7.05 (brs，1H)，6.75 (d，1H)，6.46 (s，1H)，3.54 (d，4H)，3.01-3.24 (m，10 H)，2.18-2.19 (m，2H)，2.02 (s，3H)，1.91-1.96 (m，1H)，1.61-1.67 (m，6 H)，0.82 (d，2H)，0.58 (d，2H); LC-MS (ESI) m/z:560.4 (M+H+).
一般的方法Ｍ：Ｐｄカップリング反応
実施例９７：１－（３－（（２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン
Figure 0007593947000126
 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の市販の５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１－（３－（（２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（Ｍ－１、０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、Ａｒでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０６９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ａｒで再びスパージングし、しっかりとキャップし、９０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。黒色固体を濾過し、次いで濾液を塩水で処理した。溶液を、追加のＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ固体として１－（３－（（２－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン（０．１８ｇ、収率５７％）を得た。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):δ 9.35 (s，1H)，8.01 (s，1H)，7.90 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.55 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.37 (dd，J = 9.1 and 3.1 Hz，1H)，7.11 (s，1H)，6.19-6.21 (m，1H)，3.31-3.35 (m，2H)，3.22-3.26 (m，2H)，3.13 (q，J = 6.5 Hz，2H)，3.05-3.10 (m，4H)，2.44-2.49 (m，4H)，2.20-2.23 (m，5H)，1.66-1.76 (m，6H); LC-MS (ESI) m/z:492.2 (M+H+).
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実施例１３０．ＵＬＫ１．２の生化学的アッセイ（配列番号１）
ＵＬＫ１キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％オクチル－グルコシド、０．００２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の１９ ｎＭのＵＬＫ１（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＡＴ＃ １４－９５９）、０．２５ ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ１の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、４つのパラメータのシグモイド曲線をデータに適合させることによって、計算した。
ＵＬＫ１タンパク質配列（Ｎ末端Ｈｉｓタグ付き残基１～３１４、配列番号１）
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＤＰＦＦＭＥＰＧＲＧＧＴＥＴＶＧＫＦＥＦＳＲＫＤＬＩＧＨＧＡＦＡＶＶＦＫＧＲＨＲＥＫＨＤＬＥＶＡＶＫＣＩＮＫＫＮＬＡＫＳＱＴＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＫＨＥＮＩＶＡＬＹＤＦＱＥＭＡＮＳＶＹＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＨＡＭＲＴＬＳＥＤＴＩＲＬＦＬＱＱＩＡＧＡＭＲＬＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＮＰＡＧＲＲＡＮＰＮＳＩＲＶＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＱＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＧＫＡＤＬＷＳＩＧＴＩＶＹＱＣＬＴＧＫＡＰＦＱＡＳＳＰＱＤＬＲＬＦＹＥＫＮＫＴＬＶＰＴＩＰＲＥＴＳＡＰＬＲＱＬＬＬＡＬＬＱＲＮＨＫＤＲＭＤＦＤＥＦＦＨＨＰＦＬＤＡＳＰＳＶＲＫＳＰＰＶＰＶＰＳＹＰＳＳＧＳＧＳＳＳＳＳＳＳＴＳＨＬＡＳ
実施例１３１．ＵＬＫ１．３の生化学的アッセイ（配列番号２）
ＵＬＫ１キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の０．１ ｎＭのＵＬＫ１（Ｂｅｒｙｌｌｉｕｍより）、０．０７５ ｍＭのペプチド基質（ＹＡＮＷＬＡＡＳＩＹＬＤＧＫＫＫ）、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ１の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）のソフトウェアルーチンを使用して、計算した。
ＵＬＫ１タンパク質配列（残基１～２８３、配列番号２）
ＭＥＰＧＲＧＧＴＥＴＶＧＫＦＥＦＳＲＫＤＬＩＧＨＧＡＦＡＶＶＦＫＧＲＨＲＡＡＨＤＬＥＶＡＶＫＣＩＮＫＫＮＬＡＫＳＱＴＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＫＨＥＮＩＶＡＬＹＤＦＱＥＭＡＮＳＶＹＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＨＡＭＲＴＬＳＥＤＴＩＲＬＦＬＱＱＩＡＧＡＭＲＬＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＮＰＡＧＲＲＡＮＰＮＳＩＲＶＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＱＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＧＫＡＤＬＷＳＩＧＴＩＶＹＱＣＬＴＧＫＡＰＦＱＡＳＳＰＱＤＬＲＬＦＹＥＫＮＫＴＬＶＰＴＩＰＲＥＴＳＡＰＬＲＱＬＬＬＡＬＬＱＲＮＨＫＤＲＭＤＦＤＥＦＦＨＨＰＦＬＤＡＳＰＳ
実施例１３２．ＵＬＫ２の生化学的アッセイ（配列番号３）
ＵＬＫ２キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％オクチル－グルコシド、０．００２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の９．７ ｎＭのＵＬＫ２（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ ＣＡＴ＃１４－７７２）、０．２５ ｍｇ／ｍＬのミエリン塩基性タンパク質、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＵＬＫ２の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、４つのパラメータのシグモイド曲線をデータに適合させることによって、計算した。
ＵＬＫ２タンパク質配列（Ｎ末端ＧＳＴおよびＨｉｓタグ付き残基１～３０６、配列番号３）
ＭＳＰＩＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＬＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＡＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＫＳＤＬＥＶＬＦＱＧＰＥＦＭＥＶＶＧＤＦＥＹＳＫＲＤＬＶＧＨＧＡＦＡＶＶＦＲＧＲＨＲＱＫＴＤＷＥＶＡＩＫＳＩＮＫＫＮＬＳＫＳＱＩＬＬＧＫＥＩＫＩＬＫＥＬＱＨＥＮＩＶＡＬＹＤＶＱＥＬＰＮＳＶＦＬＶＭＥＹＣＮＧＧＤＬＡＤＹＬＱＡＫＧＴＬＳＥＤＴＩＲＶＦＬＨＱＩＡＡＡＭＲＩＬＨＳＫＧＩＩＨＲＤＬＫＰＱＮＩＬＬＳＹＡＮＲＲＫＳＳＶＳＧＩＲＩＫＩＡＤＦＧＦＡＲＹＬＨＳＮＭＭＡＡＴＬＣＧＳＰＭＹＭＡＰＥＶＩＭＳＱＨＹＤＡＫＡＤＬＷＳＩＧＴＶＩＹＱＣＬＶＧＫＰＰＦＱＡＮＳＰＱＤＬＲＭＦＹＥＫＮＲＳＬＭＰＳＩＰＲＥＴＳＰＹＬＡＮＬＬＬＧＬＬＱＲＮＱＫＤＲＭＤＦＥＡＦＦＳＨＰＦＬＥＱＧＰＶＫＫＳＣＰＶＰＶＰＭＹＳＧＳＶＳＧＳＳＣＧＳＳＰＳＣＲＦＡＳＨＨＨＨＨＨ
Figure 0007593947000171
Figure 0007593947000172
Figure 0007593947000173
Figure 0007593947000174
表１では、「＋」は、１ｎＭ超かつ２５ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、２５ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、１００ｎＭ超かつ５００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋＋」は、５００ｎＭ超のＩＣ５０を指す。
実施例１３３．ＵＬＫキナーゼ基質ＡＴＧ１３タンパク質の細胞阻害
トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤で処理した後の変異ＫＲａｓ Ａ５４９細胞のｐＡＴＧ１３レベル
Ａ５４９（ＫＲＡＳ変異体）ヒト肺癌細胞（６，０００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充された５０μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った３８４ウェルの組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する１０μＬの培地をウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．６μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．６μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、ＡＴＧ１３リン酸化％を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１３４．トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤を用いた処理後の変異ＫＲａｓ ＭｉａＰａＣａ－２細胞のｐＡＴＧ１３レベル
ＭｉａＰａＣａ－２ヒト膵癌細胞（１００００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２．５％のウマ血清を補充した、５０μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った３８４ウェル組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する１０μＬの培地をウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．６μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．６μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、ＡＴＧ１３リン酸化％を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１３５．トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤を用いた処理後の変異ＫＲａｓ ＨＣＴ－１１６細胞のｐＡＴＧ１３レベル
ＨＣＴ－１１６ヒト結腸癌細胞（１００００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充された５０μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った３８４ウェルの組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する１０μＬの培地をウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．６μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．６μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、ＡＴＧ１３リン酸化％を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１３６．トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤を用いた処置後の変異ＢＲＡＦ Ａ３７５細胞のｐＡＴＧ１３レベル
Ａ３７５ヒト悪性黒色腫癌細胞（２００００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充された１００μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った９６ウェルの組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する培地を１００μＬウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．５μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．５μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、ＡＴＧ１３リン酸化％を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１３７．トラメチニブと組み合わせたＵＬＫ阻害剤を用いた処理後の変異ＨＲａｓ Ｔ２４細胞のｐＡＴＧ１３レベル
Ｔ２４ヒト膀胱癌細胞（２５０００細胞／ウェル）を、１０％の特性評価されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍＬのペニシリンＧ、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンが補充された１００μＬの予め加温されたＤＭＥＭ培地の入った９６ウェルの組織培養処理プレートに添加し、３７℃、５％ＣＯ２、および９５％湿度で一晩増殖させた。翌日、トラメチニブまたは対照としてＤＭＳＯを含有する培地を１００μＬウェルに添加した。ウェルにおけるトラメチニブの最終濃度は、２５０ｎＭであった。試験化合物の用量反応（ウェル当たり０．５μＬ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．５μＬ）を対照ウェルに加えた。プレートを軽く振ってウェルを混合し、次いで３７℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を吸引し、細胞をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ）で洗浄した。Ｈａｌｔホスファターゼおよびプロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）ならびにホスファターゼインヒビターカクテル２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＭＰＥＲ溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、４℃で１０分間振とうしながら細胞を溶解した。
ホスホ－セリン３１８ ＡＴＧ１３（ｐＡＴＧ１３）の細胞レベルを、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総ＡＴＧ１３抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｃａｔ＃１３２７３）を使用して、ウェルをコーティングした。プレートを４℃で一晩インキュベートし、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１６０１）で洗浄した。次いで、ウェルをアッセイ希釈剤（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１２０３）で室温で１時間ブロッキングした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。細胞溶解物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。ビオチン化ｐＳ３１８－ＡＴＧ１３抗体（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔ＃６００－４０１－Ｃ４９）をアッセイ希釈剤で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ＃２１１４０）に結合したストレプトアビジンを、アッセイ希釈剤中で希釈し、各ウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートウェルを、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。高感度ＴＭＢ基質（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ Ｃａｔ＃４２１１０１）を各ウェルに加え、室温で２０分間インキュベートした。２Ｎ硫酸で反応を停止させた。プレートを、４５０ｎｍおよび５４０ｎｍ（バックグラウンド）での吸光度を測定するプレートリーダー上で分析した。シグナルは、最初に、各ウェルについて、４５０ｎｍでの吸光度から５４０ｎｍでのバックグラウンド吸光度を差し引くことによって計算された。次に、ブランクのウェルからの４５０ｎｍでのバックグラウンド補正吸光度を試験ウェルから差し引いた。データを対照ウェルと比較して、％ＡＴＧ１３リン酸化を決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
Figure 0007593947000175
Figure 0007593947000176
Figure 0007593947000177
表２では、「＋」は、１０ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、１００ｎＭ超かつ３００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、３００ｎＭ超かつ６００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋＋」は、６００ｎＭ超のＩＣ５０を指す。
実施例１３８．ＬＲＲＫ２の生化学的アッセイ（配列番号４）
ＬＲＲＫ２キナーゼの活性を、ＮＡＤＨのＡＴＰ加水分解依存性酸化を継続的にモニターする共役ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼアッセイを使用して、分光学的に決定した（例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８－１９４２）。アッセイを、３８４ウェルプレート（最終体積１００μＬ）において、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．００４％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００４％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の２６．４ｎＭのＬＲＲＫ２ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）、０．１ｍＭのペプチド基質（ＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ）、１．５単位のピルビン酸キナーゼ、２．１単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、１ｍＭのホスホエノールピルビン酸、０．２８ｍＭのＮＡＤＨ、および１ｍＭのＡＴＰを使用して行った。ＬＲＲＫ２の阻害を、段階希釈した試験化合物（最終アッセイ濃度１％ＤＭＳＯ）を加えることによって測定した。３４０ｎｍでの吸収の減少を、６時間、３０℃で、マルチモードマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）上で連続的にモニターした。反応速度を、２～３時間の時間枠を使用して計算した。化合物の各濃度での反応速度を、対照（すなわち、試験化合物を用いない反応および既知の阻害剤を用いた反応）を使用して、パーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ）のソフトウェアルーチンを使用して計算した。
ＬＲＲＫ２タンパク質配列（残基９７０－２５２８；配列番号４）
ＭＡＰＩＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹＩＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＬＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬＫＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＫＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＡＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＫＳＤＬＶＰＲＨＮＱＴＳＬＹＫＫＡＧＴＭＨＳＤＳＩＳＳＬＡＳＥＲＥＹＩＴＳＬＤＬＳＡＮＥＬＲＤＩＤＡＬＳＱＫＣＣＩＳＶＨＬＥＨＬＥＫＬＥＬＨＱＮＡＬＴＳＦＰＱＱＬＣＥＴＬＫＳＬＴＨＬＤＬＨＳＮＫＦＴＳＦＰＳＹＬＬＫＭＳＣＩＡＮＬＤＶＳＲＮＤＩＧＰＳＶＶＬＤＰＴＶＫＣＰＴＬＫＱＦＮＬＳＹＮＱＬＳＦＶＰＥＮＬＴＤＶＶＥＫＬＥＱＬＩＬＥＧＮＫＩＳＧＩＣＳＰＬＲＬＫＥＬＫＩＬＮＬＳＫＮＨＩＳＳＬＳＥＮＦＬＥＡＣＰＫＶＥＳＦＳＡＲＭＮＦＬＡＡＭＰＦＬＰＰＳＭＴＩＬＫＬＳＱＮＫＦＳＣＩＰＥＡＩＬＮＬＰＨＬＲＳＬＤＭＳＳＮＤＩＱＹＬＰＧＰＡＨＷＫＳＬＮＬＲＥＬＬＦＳＨＮＱＩＳＩＬＤＬＳＥＫＡＹＬＷＳＲＶＥＫＬＨＬＳＨＮＫＬＫＥＩＰＰＥＩＧＣＬＥＮＬＴＳＬＤＶＳＹＮＬＥＬＲＳＦＰＮＥＭＧＫＬＳＫＩＷＤＬＰＬＤＥＬＨＬＮＦＤＦＫＨＩＧＣＫＡＫＤＩＩＲＦＬＱＱＲＬＫＫＡＶＰＹＮＲＭＫＬＭＩＶＧＮＴＧＳＧＫＴＴＬＬＱＱＬＭＫＴＫＫＳＤＬＧＭＱＳＡＴＶＧＩＤＶＫＤＷＰＩＱＩＲＤＫＲＫＲＤＬＶＬＮＶＷＤＦＡＧＲＥＥＦＹＳＴＨＰＨＦＭＴＱＲＡＬＹＬＡＶＹＤＬＳＫＧＱＡＥＶＤＡＭＫＰＷＬＦＮＩＫＡＲＡＳＳＳＰＶＩＬＶＧＴＨＬＤＶＳＤＥＫＱＲＫＡＣＭＳＫＩＴＫＥＬＬＮＫＲＧＦＰＡＩＲＤＹＨＦＶＮＡＴＥＥＳＤＡＬＡＫＬＲＫＴＩＩＮＥＳＬＮＦＫＩＲＤＱＬＶＶＧＱＬＩＰＤＣＹＶＥＬＥＫＩＩＬＳＥＲＫＮＶＰＩＥＦＰＶＩＤＲＫＲＬＬＱＬＶＲＥＮＱＬＱＬＤＥＮＥＬＰＨＡＶＨＦＬＮＥＳＧＶＬＬＨＦＱＤＰＡＬＱＬＳＤＬＹＦＶＥＰＫＷＬＣＫＩＭＡＱＩＬＴＶＫＶＥＧＣＰＫＨＰＫＧＩＩＳＲＲＤＶＥＫＦＬＳＫＫＲＫＦＰＫＮＹＭＳＱＹＦＫＬＬＥＫＦＱＩＡＬＰＩＧＥＥＹＬＬＶＰＳＳＬＳＤＨＲＰＶＩＥＬＰＨＣＥＮＳＥＩＩＩＲＬＹＥＭＰＹＦＰＭＧＦＷＳＲＬＩＮＲＬＬＥＩＳＰＹＭＬＳＧＲＥＲＡＬＲＰＮＲＭＹＷＲＱＧＩＹＬＮＷＳＰＥＡＹＣＬＶＧＳＥＶＬＤＮＨＰＥＳＦＬＫＩＴＶＰＳＣＲＫＧＣＩＬＬＧＱＶＶＤＨＩＤＳＬＭＥＥＷＦＰＧＬＬＥＩＤＩＣＧＥＧＥＴＬＬＫＫＷＡＬＹＳＦＮＤＧＥＥＨＱＫＩＬＬＤＤＬＭＫＫＡＥＥＧＤＬＬＶＮＰＤＱＰＲＬＴＩＰＩＳＱＩＡＰＤＬＩＬＡＤＬＰＲＮＩＭＬＮＮＤＥＬＥＦＥＱＡＰＥＦＬＬＧＤＧＳＦＧＳＶＹＲＡＡＹＥＧＥＥＶＡＶＫＩＦＮＫＨＴＳＬＲＬＬＲＱＥＬＶＶＬＣＨＬＨＨＰＳＬＩＳＬＬＡＡＧＩＲＰＲＭＬＶＭＥＬＡＳＫＧＳＬＤＲＬＬＱＱＤＫＡＳＬＴＲＴＬＱＨＲＩＡＬＨＶＡＤＧＬＲＹＬＨＳＡＭＩＩＹＲＤＬＫＰＨＮＶＬＬＦＴＬＹＰＮＡＡＩＩＡＫＩＡＤＹＧＩＡＱＹＣＣＲＭＧＩＫＴＳＥＧＴＰＧＦＲＡＰＥＶＡＲＧＮＶＩＹＮＱＱＡＤＶＹＳＦＧＬＬＬＹＤＩＬＴＴＧＧＲＩＶＥＧＬＫＦＰＮＥＦＤＥＬＥＩＱＧＫＬＰＤＰＶＫＥＹＧＣＡＰＷＰＭＶＥＫＬＩＫＱＣＬＫＥＮＰＱＥＲＰＴＳＡＱＶＦＤＩＬＮＳＡＥＬＶＣＬＴＲＲＩＬＬＰＫＮＶＩＶＥＣＭＶＡＴＨＨＮＳＲＮＡＳＩＷＬＧＣＧＨＴＤＲＧＱＬＳＦＬＤＬＮＴＥＧＹＴＳＥＥＶＡＤＳＲＩＬＣＬＡＬＶＨＬＰＶＥＫＥＳＷＩＶＳＧＴＱＳＧＴＬＬＶＩＮＴＥＤＧＫＫＲＨＴＬＥＫＭＴＤＳＶＴＣＬＹＣＮＳＦＳＫＱＳＫＱＫＮＦＬＬＶＧＴＡＤＧＫＬＡＩＦＥＤＫＴＶＫＬＫＧＡＡＰＬＫＩＬＮＩＧＮＶＳＴＰＬＭＣＬＳＥＳＴＮＳＴＥＲＮＶＭＷＧＧＣＧＴＫＩＦＳＦＳＮＤＦＴＩＱＫＬＩＥＴＲＴＳＱＬＦＳＹＡＡＦＳＤＳＮＩＩＴＶＶＶＤＴＡＬＹＩＡＫＱＮＳＰＶＶＥＶＷＤＫＫＴＥＫＬＣＧＬＩＤＣＶＨＦＬＲＥＶＭＶＫＥＮＫＥＳＫＨＫＭＳＹＳＧＲＶＫＴＬＣＬＱＫＮＴＡＬＷＩＧＴＧＧＧＨＩＬＬＬＤＬＳＴＲＲＬＩＲＶＩＹＮＦＣＮＳＶＲＶＭＭＴＡＱＬＧＳＬＫＮＶＭＬＶＬＧＹＮＲＫＮＴＥＧＴＱＫＱＫＥＩＱＳＣＬＴＶＷＤＩＮＬＰＨＥＶＱＮＬＥＫＨＩＥＶＲＫＥＬＡＥＫＭＲＲＴＳＶＥ
Figure 0007593947000178
Figure 0007593947000179
表３では、「＋」は、１ｎＭ超かつ１００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋」は、１００ｎＭ超かつ３００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋」は、３００ｎＭ超かつ６００ｎＭ以下のＩＣ５０を指し、「＋＋＋＋」は、６００ｎＭ超のＩＣ５０を指す。
実施例１３９．膵管腺癌（ＰＤＡＣ）におけるＵＬＫ阻害剤のインビトロおよびインビボでの評価
ＵＬＫ阻害剤は、ＰＤＡＣフラックスアッセイで評価され、Ｔｒｐ５３ｌｏｘ／＋、ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ、Ｒｏｓａ－ｒｔＴＡＬＳＬ、ｐ４８Ｃｒｅ＋）の原発腫瘍に由来する細胞を含む、複数のＰＤＡＣ細胞株のパネルにおける化合物のＩＣ５０は、トラメチニブの非存在下または存在下で、クローン原性２Ｄアッセイおよび３Ｄオルガノイドアッセイを使用して決定される。
単回および複数回の投与後の同系同所性モデルを使用したインビボでのＰＤＡＣ腫瘍におけるフラックスレポーターを使用するオートファージフラックスの阻害が評価される。
ＰＤＡＣモデルにおけるＵＬＫ阻害剤の治療有効性は、（ｉ）ＰＤＡＣの腫瘍動態を皮下で評価すること、（ｉｉ）同系モデルの膵臓におけるＰＤＡＣ（ＫＰＣ移植Ｃ５７ブラックマウス）の腫瘍動態を同所性的に評価すること、（ｉｉｉ）ＵＬＫ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤による同系モデルにおける腫瘍増殖動態を評価すること、（ｉｖ）ＰＤＡＣ自所性モデルにおいて前記化合物を評価すること、（ｖ）腫瘍微小環境における組織学的変化を評価すること、（ｖｉ）ＵＬＫ阻害剤による阻害時の腫瘍における免疫細胞浸潤の変化を評価すること、（ｖｉｉ）免疫チェックポイント阻害と組み合わせたＵＬＫ阻害剤の有効性を評価すること、によって評価する。
均等物
具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は例示であり、限定するものではない。実施形態の多くの変形が、本明細書の検討によって当業者に明らかになるであろう。開示されるものの全範囲は、特許請求の範囲、均等物の全範囲、および明細書、ならびにかかる変形を参照することによって決定されるべきである。
別段の指示が無い限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件などの量を表す全ての数は、全ての場合で用語「約」によって変更されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、取得されることが求められている所望の特性に応じて変動し得る近似値である。

Claims (107)

  1. 以下によって表される化合物：
    Figure 0007593947000180
     またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体であって、
    式中、Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｃ（Ｒ３）またはＮであり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ、およびＣ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、およびＣ１－Ｃ５アルコキシは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素またはシアノによって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ３３の各発生は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルコキシは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｂ、Ｄ、ＮＲ６Ｒ９、ＮＲ６－（Ｃ（Ｒ１０）２）ｐ－ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ６Ｒ９、Ｃ（Ｏ）－Ｂ、Ｃ（Ｏ）－Ｄ、およびＣＮからなる群から選択され、
    Ｂは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＮ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｂは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｄは、少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、Ｄは、Ｒ７によって１つ以上の利用可能な炭素上で任意に置換されていてもよく、またＲ９によって利用可能な窒素上で任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、シアノ、および（Ｃ（Ｒ１０）２）ｈ－ＮＲ９Ｒ９からなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルコキシ－Ｃ２－Ｃ５アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、および少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ－結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ１０の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ１０が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
    Ｚは、窒素原子を介して結合された４員のラクタム環および窒素原子を介して結合された６～１０員のラクタム環からなる群から選択され、ラクタム環原子は、前記ラクタム環が６～１０員のラクタム環である場合、任意で酸素またはＮＲ６であってもよく、４員のラクタム環または６～１０員のラクタム環上の利用可能な炭素原子が、Ｒ３６によって任意に置換されており、
    Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ｈは、１、２、または３であり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｎは、２、３、または４であり、
    ｐは、２または３であり、
    ただし、ＸおよびＹの両方が、Ｎでない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、もしくは互変異性体。
  2. Ｗが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｎである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｃ（Ｒ３）である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｚが、
    Figure 0007593947000181
     から選択され、式中、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ｑは、０、１、２、または３であり、
    ｒは、２または４であり、
    ただし、ｑが０である場合、ｒは２ではない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｚが、
    Figure 0007593947000182
     から選択され、式中、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成し、
    ｑは、０、１、２、または３であり、
    ｒは、２または３であり、
    ただし、ｑが０である場合、ｒは２ではない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｚが、以下からなる群：
    Figure 0007593947000183
     から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｚが、以下
    Figure 0007593947000184
     から選択され、式中、
    Ｖは、酸素、Ｃ（Ｒ３４）２、およびＮＲ６からなる群から選択され、
    ｑは、０、１、２、または３であり、
    ｒは２または３であり、
    ただし、ｑが０である場合、ｒは２ではない、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｚが、以下からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 0007593947000185
  10. Ｒ４が、Ｂである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000186
     から選択され、式中、ｕは１または２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000187
     から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、以下
    Figure 0007593947000188
     からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000189
     から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ４がＤである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000190
     から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ｍが、０である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ｍが、１である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｍが、２である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｍが、３である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、１、２、または３つのフッ素の発生によって任意に置換されていてもよい、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１が、ブロモである、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、およびＣ２－Ｃ５アルキニルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルが、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、Ｃ１－２アルキルおよびＣ３－４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、クロロおよびブロモからなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  31. ｎが、３である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 以下によって表される化合物：
    Figure 0007593947000191
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、ｎは２、３、４であり、
    Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ５アルキルおよびＣ３－Ｃ５シクロアルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ２アルキル、およびＣ３－Ｃ４シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４は、以下からなる群：
    Figure 0007593947000192
     から選択され、
    Ｒ６およびＲ９の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、および少なくとも１つの窒素を有し、任意で追加の環窒素または酸素を有するＣ結合ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ５の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、
    Ｒ７の各発生は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ７が、それらが結合している原子と一緒に結合してオキソを形成し、
    Ｚは、以下からなる群：
    Figure 0007593947000193
     から選択され、
    Ｒ３４の各発生は、独立して、ＨおよびＲ３６から選択され、Ｒ３６の各発生は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択され、各Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよく、または２つのＲ３６が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ５アルキル、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項３２に記載の化合物。
  34. Ｒ１が、ＣＦ３である、請求項３２または請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈである、請求項３２または請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、ハロゲンである、請求項３２または請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｒ１が、ブロモである、請求項３２、請求項３３、または請求項３６に記載の化合物。
  38. Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項３２または請求項３３に記載の化合物。
  39. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ ２ アルキルからなる群から選択される、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000194
     から選択される、請求項３２～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ４が、以下からなる群：
    Figure 0007593947000195
     から選択される、請求項３２～４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ６およびＲ９の各発生が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびＣ３－Ｃ６シクロアルキルの各々は、１つ以上の独立の発生のフッ素によって任意に置換されている、請求項３２～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ７の各発生が、Ｈである、請求項３２～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ３４の各発生が、独立して、ＨおよびＣ１－Ｃ５アルキルからなる群から選択され、Ｃ１－Ｃ５アルキルは、１、２、または３つの独立の発生のフッ素によって任意に置換されていてもよい、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. ２つのＲ３４が、それらが結合している炭素と一緒に結合してＣ３－Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項３２～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｚが、以下
    Figure 0007593947000196
     からなる群から選択される、請求項３２～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｚが、以下
    Figure 0007593947000197
     からなる群から選択される、請求項３２～４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ｎが、３である、請求項３２～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000198
     式中、
    Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ブロモ、クロロ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  51. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５０に記載の化合物。
  52. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロから選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５１に記載の化合物。
  53. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000199
     式中、
    Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  54. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５３に記載の化合物。
  55. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５３に記載の化合物。
  56. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５３に記載の化合物。
  57. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000200
     式中、
    Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、またはＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  58. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５７に記載の化合物。
  60. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項５７に記載の化合物。
  61. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000201
     式中、
    Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、およびＣ３－Ｃ５シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６１に記載の化合物。
  65. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000202
     式中、
    Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｈ、またはＣ３－Ｃ５シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  66. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６５に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、Ｒ９が、Ｃ１－Ｃ３アルキルおよびＨから選択される、請求項６５に記載の化合物。
  69. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000203
     式中、Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  70. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  71. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  72. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項６９に記載の化合物。
  73. 以下によって表される化合物であって、
    Figure 0007593947000204
     式中、
    Ｒ１は、ブロモ、クロロ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、およびハロゲンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  74. Ｒ１が、ＣＦ３であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
  75. Ｒ１が、ブロモであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
  76. Ｒ１が、ＣＦ２Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ２アルキル、Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル、ブロモ、およびクロロからなる群から選択される、請求項７２に記載の化合物。
  77. 以下ものからなる群から選択される化合物：
    １－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、（Ｒ）－１－（３－エチル－４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）ピロリジン－３－カルボニトリル、
    １－（３－（（２－（（４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－メチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（２－イソプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、４－（３－シクロプロピル－４－（（４－（（３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）フェニル）－１－メチルピペラジン－２－オン、１－（３－（（５－ブロモ－２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（５－クロロ－２－（（４－（４－エチルピペラジン－１－イル）－２－イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－５－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、
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    １－（３－（（２－（（２－エチル－４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼチジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－３，３－ジメチルアゼチジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピロリジン－２－オン、
    ４－（３－（（２－（（４－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（３－モルホリノプロピル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－メトキシ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－４－（（４－（（３－（５－オキソ－１，４－オキサゼパン－４－イル）プロピル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ベンズアミド、
    １－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－エチル－４－（２－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、４－（３－（（２－（（２－エチル－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ４－（３－（（２－（（４－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－エチル－４－（３，３，５，５－テトラメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（３，４，５－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－エチル－４－（３，３，４－トリメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－エチル－４－（３，３，４，５，５－ペンタメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、１－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼパン－２－オン、３－（３－（（２－（（４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサゼパン－２－オン、４－（３－（（２－（（４－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、３－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサゼパン－２－オン、４－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、３－（３－（（２－（（２－ブロモ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサゼパン－２－オン、４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（６－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、１－（３－（（２－（（４－（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）アゼパン－２－オン、
    ４－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－エチル－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－フルオロ－４－（３－モルホリノプロピル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ３－（３－（（２－（（４－（３－（ジエチルアミノ）プロピル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（２－クロロ－４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、３－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，３－オキサジナン－２－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、
    ４－（３－（（２－（（２－メチル－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、４－（３－（（２－（（２－クロロ－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－３－オン、
    ４－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、
    ３－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－６，６－ジメチル－１，３－オキサジナン－２－オン、４－（３－（（２－（（４－（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、１－（３－（（２－（（２－シクロプロピル－４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）ピペリジン－２－オン、４－（３－（（２－（（４－（３－（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン－１－イル）－２－エチルフェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、４－（３－（（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）アミノ）プロピル）－１，４－オキサゼパン－５－オン、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、および互変異性体。
  78. 以下の化合物：
    Figure 0007593947000205
    Figure 0007593947000206
    Figure 0007593947000207
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    Figure 0007593947000209
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    Figure 0007593947000212
    Figure 0007593947000213
    Figure 0007593947000214
    Figure 0007593947000215
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    Figure 0007593947000219
    Figure 0007593947000220
    Figure 0007593947000221
    Figure 0007593947000222
    Figure 0007593947000223
    Figure 0007593947000224
    Figure 0007593947000225
    Figure 0007593947000226
     およびその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  79. Figure 0007593947000227
     で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  80. Figure 0007593947000228
     で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  81. Figure 0007593947000229
     で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  82. Figure 0007593947000230
     で表わされる化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  83. 請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  84. 請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、１つ以上の追加の治療剤、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  85. 前記組成物が、１つの追加の治療剤を含む、請求項８４に記載の医薬組成物。
  86. 前記追加の治療剤が、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤である、請求項８４または請求項８５に記載の医薬組成物。
  87. 前記ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤からなる群から選択される、請求項８６に記載の医薬組成物。
  88. 前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  89. 前記ＥＲＫ阻害剤が、ウリキセルチニブ（ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ（ｒａｖｏｘｅｒｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  90. 前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  91. 前記Ｒａｓ阻害剤が、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８７に記載の医薬組成物。
  92. 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項８４または請求項８５に記載の医薬組成物。
  93. 前記化学療法剤が、抗チューブリン剤、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン（５－ａｚａ ｃｙｔａｄｉｎｅ）、ゲムシタビン、およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項９２に記載の医薬組成物。
  94. 治療を必要とする患者における腫瘍を治療する方法において使用するための、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物。
  95. 治療を必要とする患者におけるがんを治療する方法において使用するための、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
  96. 前記がんが、消化管間質腫瘍、食道癌、胃癌、黒色腫、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膀胱癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨に転移するがん、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項９５に記載の組成物。
  97. 前記癌が転移性である、請求項９５または請求項９６に記載の組成物。
  98. 治療を必要とする患者の、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉腫、多発性骨髄腫、子宮頸癌、骨に転移する癌、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌からなる群から選択される障害を治療する方法において使用するための組成物であって、請求項１～８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物。
  99. 前記患者に１つ以上の追加の治療剤を投与することを前記方法がさらに含む、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の組成物。
  100. 前記追加の治療剤が、ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤である、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記ＭＡＰＫＡＰ経路阻害剤が、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、およびＲａｓ阻害剤からなる群から選択される、請求項１００に記載の組成物。
  102. 前記ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  103. 前記ＥＲＫ阻害剤が、ウリキセルチニブ、ＳＣＨ７７２９８４、ＬＹ３２１４９９６、ラボキセルチニブ、ＶＸ－１１ｅ、およびそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  104. 前記ＲＡＦ阻害剤が、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＲＡＦ７０９、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、およびそれら薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  105. 前記Ｒａｓ阻害剤が、ＡＭＧ－５１０、ＭＲＴＸ８４９、およびそれら薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０１に記載の組成物。
  106. 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項９９に記載の組成物。
  107. 前記化学療法剤が、抗チューブリン剤、ビノレルビン、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビン、およびメトトレキサートからなる群から選択される、請求項１０６に記載の組成物。
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