JP7592396B2

JP7592396B2 - ロキソプロフェン及び可溶化剤を含有する皮膚外用剤

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Publication number: JP7592396B2
Application number: JP2020052486A
Authority: JP
Inventors: 祥子崔; 史織佐藤
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-24
Publication date: 2024-12-02
Anticipated expiration: 2040-03-24
Also published as: JP2020158501A; JP2025010402A; JP2024163305A

Description

本発明は、優れた鎮痛消炎作用を有するロキソプロフェンを含有する皮膚外用剤に関する。より詳しくは、本発明は、ロキソプロフェンに特定の可溶化剤を含有させることによって、これまでのロキソプロフェン外用剤やその製剤技術に比べ、経皮吸収性を顕著に向上させた皮膚外用剤に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤｓと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。

近年、ロキソプロフェンは外用消炎鎮痛剤としてもパップ剤、テープ剤及びゲル剤が市販され、臨床に供されている（例えば、非特許文献２参照）。なお、ロキソプロフェンは、皮膚においてもケトン還元酵素によってトランス－ＯＨ体（活性体）に変換されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。

ｌ－メントールは外用剤では血行促進成分として使用されるほか、医薬品添加剤では清涼化剤や香料として使用されている。トコフェロール酢酸エステルは外用剤としては血行促進成分として使用されるほか、医薬品添加剤では安定化剤、抗酸化剤として使用されている。

ポリソルベートは外用剤では安定化剤、界面活性剤、可溶（化）剤、基剤、懸濁（化）剤、湿潤剤、消泡剤、乳化剤、粘稠剤、分散剤、溶解剤、溶解補助剤等として使用されている。

これまでに、ロキソプロフェンを含有する外用剤において、カルボキシビニルポリマーや、プロピレングリコール及びプロピレングリコール脂肪酸エステルを添加剤として配合することでロキソプロフェンの経皮吸収を高めたことが開示されている（特許文献２、３参照）。また、皮膚外用液剤の使用感を高めるために、プロピレングリコール、ブチレングリコールやグリセリン等の多価アルコールを添加することが多いが、これらの多価アルコールが、薬効成分の経皮吸収促進剤として使用されていることが知られている（特許文献４参照）。また、抗ヒスタミン剤が、非ステロイド性消炎鎮痛剤の皮膚透過性を亢進し、かつ、主剤の薬理効果をあげることが知られている（特許文献５参照）。
また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を添加することで、酸性条件における析出あるいは沈殿の生成を防止することが知られている（特許文献６参照）。

さらに、ロキソプロフェン及びイソプロパノールを含有する皮膚外用剤も知られている（特許文献７参照）。

しかし、ロキソプロフェン、トコフェロール酢酸エステル、ｌ－メントール及びエタノールを含有する外用剤において、可溶化剤がロキソプロフェンの経皮吸収性にどのように影響するかについては全く知られていない。

特開２００８－０７４８７３公報特許第４１９５１７８号公報特開２０１６－７９１８０公報特開平５－０００９４６号公報特開２００２－１２８６９８公報特許第６１３１５２２号公報特開２０１７－２００９０９号公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１３丸善２０１２

本発明の課題は、ロキソプロフェン及びその他の有効成分を含有する皮膚外用剤（配合剤）において、ロキソプロフェンの経皮吸収性をさらに高めた皮膚外用剤を提供することである。

本発明者らは、ロキソプロフェン含有する皮膚外用剤において、血行促進作用等の付与を目的として、トコフェロール酢酸エステル及びｌ－メントール等の成分をさらに含有する外用剤（配合剤）を開発するため、それらの有効成分を可溶化させるために添加する成分について検討した。その結果、ロキソプロフェン、トコフェロール酢酸エステル、エタノール及びｌ－メントールを含有する外用剤にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合すると、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合しない場合に比べて外観は改善するものの、皮膚透過性は低下することがわかった。そこで、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の代わりにポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルともいう）を配合すると、ロキソプロフェンの経皮吸収性が著しく増加することを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明によれば以下の発明が提供される。
（１）ロキソプロフェン又はその塩、ｌ－メントール、エタノール、トコフェロール又はその誘導体、及びポリソルベートを含有する皮膚外用剤。
（２）ポリソルベートが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５及びポリソルベート８０から選ばれる１種または２種以上である、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）ポリソルベートが、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である、（１）に記載の皮膚外用剤。
（４）皮膚外用剤におけるポリソルベートの含有量が、０．２～１８重量％である、（１）～（３）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（５）トコフェロール又はその誘導体が、トコフェロール酢酸エステルである、（１）～（４）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（６）皮膚外用剤のｐＨが４．０～１２．０である、（１）～（５）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（７）鎮痛消炎用である、（１）～（６）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（８）剤形が外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤、ゲル剤、貼付剤、又は外用固形剤である、（１）～（７）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。
（９）剤形が外用液剤である、（１）～（７）のいずれか一に記載の皮膚外用剤。

本発明の、ロキソプロフェン又はその塩、ｌ－メントール、エタノール、トコフェロール又はその誘導体、及びポリソルベートを含有する皮膚外用剤は、使用感に優れ、ロキソプロフェンの経皮吸収性が増強され、優れた消炎・鎮痛作用、血行促進作用を有するため、臨床上極めて有用である。

本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」とは、ロキソプロフェン又はその塩、並びにそれらの水和物を含むものである。ロキソプロフェンの塩としては、薬理学的に許容できる塩が好ましく、より好ましくは、ロキソプロフェンナトリウム又はロキソプロフェンナトリウム・２水和物であり、さらに好ましくは、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。なお、本明細書においてロキソプロフェンと言う場合には、ロキソプロフェン又はその塩、並びにそれらの水和物を包含するものとする。

本発明におけるロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１７改正日本薬局方に収載されている。

本発明におけるｌ－メントールは、第１７改正日本薬局方や医薬品添加物事典２０１６（薬事日報社、２０１６）に収載されている。

本発明におけるトコフェロール又はその誘導体としては、トコフェロール、ｄ－δ－トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル等を挙げることができ、好ましくは、トコフェロール酢酸エステルである。トコフェロール、ｄ－δ－トコフェロール、トコフェロール酢酸エステルは第１７改正日本薬局方や医薬品添加物事典２０１６に収載されている。

本発明の皮膚外用剤は、多価アルコールを含んでいてもよい。本発明における多価アルコールとは、可溶化剤、基剤、湿潤剤、粘稠剤、溶剤、溶解補助剤等の用途で外用剤に用いられる、分子内に水酸基が２個以上あるアルコールであり、例えば、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、マクロゴール（ポリエチレングリコールともいう）、D‐ソルビトールであり、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。

本発明の皮膚外用剤におけるエタノール（エチルアルコールともいう）としては、可溶化剤、基剤、溶剤、溶解補助剤の用途で外用剤に用いられ、エタノール、無水エタノール等を挙げることができる。本発明におけるエタノール、無水エタノールは、医薬品添加物事典２０１６に収載されている。

本発明の皮膚外用剤におけるポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０等を挙げることができ、好ましくはポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。

本発明の皮膚外用剤における、ロキソプロフェンの含有量は、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物として、好ましくは、０．１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～８．５重量％である。
また、本発明の皮膚外用剤におけるｌ－メントールの含有量は、好ましくは０．０１～１０重量％であり、より好ましくは、０．５～７．５重量％である。
また、本発明の皮膚外用剤におけるトコフェロール又はその誘導体の含有量は、通常は０．００１～５重量％であり、好ましくは０．０５～３重量％であり、より好ましくは、０．１～１重量％である。
また、本発明の皮膚外用剤におけるポリソルベートの含有量は、０．２～１８重量％であり、好ましくは０．５～１５重量％であり、より好ましくは１．０～１２重量％である。
さらに、本発明におけるトコフェロール又はその誘導体とポリソルベートの配合比率は、トコフェロール又はその誘導体１重量部あたり、ポリソルベート２重量部以上が好ましく、５重量部以上であることがより好ましい。

さらに本発明の皮膚外用剤におけるエタノールの添加量の範囲は、特に限定されないが、好ましくは、１０．０～７０．０重量％であり、より好ましくは、３０．０～６０．０％である。
さらに、多価アルコールを添加する場合における多価アルコールの添加量は特に限定されないが、いずれも好適には０．５～２０％であり、より好ましくは、１．０～１５％である。

また、皮膚外用剤のｐＨの範囲は、好ましくは４．０～１２．０であり、より好ましくは４．０～８．０であり、さらに好ましくは５．０～７．５であり、最も好ましくは、６．０～７．５である。

本発明の皮膚外用剤において、上記成分以外の鎮痛消炎用の皮膚外用剤に通常使用される、薬物や医薬品添加物を添加することができる。
かかる薬物としては、例えば、グリチルレチン酸等の抗炎症剤、クロルフェニラミンマレイン酸塩等の抗ヒスタミン剤、ニコチン酸ベンジルエステル等の血行改善成分、トウガラシエキス、ノナン酸バニリルアミド等の局所刺激成分、アルニカチンキ等の生薬成分等を挙げることができ、これらの薬物は、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

上記成分以外の医薬品添加物は、例えば、経時的な含量安定性や使用感の更なる向上等を目的として必要に応じて添加するものであり、例えば、湿潤剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤や清涼化剤等を挙げることができる。
かかる湿潤剤としては、例えばｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム等を添加することができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸、乳酸等の有機酸、トリエタノールアミン等の有機アミン等を用いることができる。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸水和物、無水クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル等を用いることができる。
清涼化剤としては、例えば、カンフル、ｄｌ－カンフル、ハッカ油、ユーカリ油等を挙げることができる。

本発明の皮膚外用剤の具体的な剤形としては、例えば、外用液剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）、又は外用固形剤等を挙げることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、第１７改正日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、製造することができる。本発明の皮膚外用剤の剤形としては、外用液剤又はゲル剤が好ましく、外用液剤が特に好ましい。
また、本発明の皮膚外用剤の製剤は、アルミニウム等の金属製の容器・包装、又は、ポリエチレン、ポリプロピレン等のオレフィン系樹脂製の容器・包装に収容し、密封することができる。かかる容器は、従来から汎用されているスポンジ状の塗布部材を備えたボトル容器や、ロールオン容器でもよい。スポンジ状の塗布部材の素材は、ポリエチレン等のオレフィン系樹脂やポリウレタンでもよい。

本発明の皮膚外用剤は、鎮痛消炎用として、痛みや炎症を有する患者、例えば、腰痛、打撲、捻挫、肩こりに伴う肩の痛み、腱鞘炎、肘の痛み、関節痛等の患者に使用することができる。本発明の皮膚外用剤は、前記患者に対し、これを１日１～数回、適量を患部に塗布、噴霧又は貼付する。
以下に、実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（試験例１）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験１
（１）試験材料及び検体の調製
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共ケミカルファーマ（株）製のものを、トコフェロール酢酸エステルは理研ビタミン（株）製のものを、ｌ－メントールは鈴木薄荷(株)製のものを、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日光ケミカルズ（株）製のものを、塩酸は関東化学（株）製のものを、プロピレングリコールは丸石製薬（株）製のものを、無水エタノールは今津薬品工業（株）製のものを、それぞれ使用した。以下の表１に記載した成分を混合して溶解後、検体１、２の液剤を得た。検体１及び２のｐHは、ともに６．５に調整した

（２）試験方法
再生ヒト表皮モデル（EPISKIN large、有効拡散面積１．０７cm²、株式会社ニコダームリサーチ）を１２well組織培養プレート（IWAKI、旭硝子株式会社）に設置し、各wellに２mLの１／１５ Mリン酸緩衝生理食塩液（pH７．４）（PBS）を分注し、これをレシーバ液とした。ドナー側には、各検体を２００μＬ入れ、組織培養プレートの蓋をかぶせて、３２℃のインキュベーター内に静置して皮膚透過性試験を実施した。透過後のレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウム濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することで単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム皮膚透過量を算出した。試験は各検体３回ずつ行い、それらの平均値を算出し、その値から、透過２時間後におけるコントロール（検体１）の単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム累積皮膚透過量を１００としたときの相対透過量として算出した。

（３）外観の確認
得られた各液剤の製造直後の外観（透度・沈殿物）の目視確認を行った。透度は高いものからＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの４段階で評価し、Ａのみ許容範囲とした。
沈殿物は－：沈殿物なし、＋：沈殿物ありの２段階で評価し、－のみ許容範囲とした。

なお、ロキソプロフェンナトリウムの定量は液体クロマトグラフィーにより行い、その条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０nm）、カラム：内径４．６mm、長さ１５cmのステンレス間に５μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの、カラム温度：４０°C、移動相：メタノール／水／リン酸（５５０: ４５０:１）

（４）試験結果
結果を表１に示す。

ロキソプロフェンナトリウム水和物の配合量はロキソプロフェンナトリウム１ｇ（無水物換算）に相当する。

表１の検体１と検体２の比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、トコフェロール酢酸エステル及び無水エタノールを含有する外用剤（配合剤）において、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合すると、配合しない場合に比べて外観の透度が向上したが、皮膚透過量が著しく低下することがわかった。

（試験例２）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験２
（１）試験材料及び検体の調製
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物はＫＯＬＯＮ社製のものを、トコフェロール酢酸エステルはエーザイフードケミカル（株）製のものを、１，３－ブチレングリコールは関東化学（製）のものを、それぞれ使用した。ｌ－メントール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、塩酸、及び無水エタノールは試験例１と同じものを使用した。以下の表２に記載した成分を混合して溶解後、検体３、４の液剤を得た。検体３及び４のｐHは、ともに６．５に調整した。

（２）試験方法
再生ヒト表皮モデル（EPISKIN large、有効拡散面積１．０７cm²、株式会社ニコダームリサーチ）を１２well組織培養プレート（IWAKI、旭硝子株式会社）に設置し、試験例１と同様に皮膚透過性試験を実施した。透過後のレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウム濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することで単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム皮膚透過量を算出した。試験は各検体３回ずつ行い、それらの平均値を算出し、その値から、透過２時間後におけるコントロール（検体４）の単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム累積皮膚透過量を１００としたときの相対透過量として算出した。

（３）外観の確認
得られた各液剤の製造直後の外観（透度・沈殿物）の目視確認を試験例１と同様に行った。

なお、ロキソプロフェンナトリウムの定量は試験例１と同様に行った。

（４）試験結果
結果を表２に示す。

表２の検体３と検体４との比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、トコフェロール酢酸エステル及び無水エタノールを含有する外用剤（配合剤）において、界面活性剤を配合しない場合には製剤が白濁して沈殿物も生じ、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合すると外観の透度が向上するが、ロキソプロフェンの経皮吸収が低下することを見出した。

（試験例３）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験３
（１）試験材料及び検体の調製
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は、トコフェロール酢酸エステル、ｌ－メントール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩酸、１，３－ブチレングリコールおよび無水エタノールは試験例２と同じものを、ポリソルベート６０及びポリソルベート８０は日光ケミカルズ（株）製のものを、それぞれ使用した。以下の表３に記載した成分を混合して溶解後、検体４～６の液剤を得た。検体４～６のｐHは、いずれも６．５に調整した。

（４）試験結果
結果を表３に示す。

表３の検体５及び検体６と、検体４との比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、トコフェロール酢酸エステル及び無水エタノールを含有する外用剤（配合剤）において、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合した場合に比べ、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０を配合した方がロキソプロフェンの経皮吸収が増加することを見出した。製造直後の外観は、検体４、５、６ともに良好であった。

（試験例４）ロキソプロフェン含有皮膚外用剤の皮膚透過性試験４
（１）試験材料及び検体の調製
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物、トコフェロール酢酸エステル、ｌ－メントール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、塩酸、プロピレングリコール、及び無水エタノールは試験例１と同じものを、ポリソルベート８０は試験例３と同じものを、それぞれ使用した。以下の表４に記載した成分を混合して溶解後、検体７、８の液剤を得た。検体７及び８のｐHは、ともに６．５に調整した。

（２）試験方法
再生ヒト表皮モデル（EPISKIN large、有効拡散面積１．０７cm²、株式会社ニコダームリサーチ）を１２well組織培養プレート（IWAKI、旭硝子株式会社）に設置し、試験例１と同様に皮膚透過性試験を実施した。透過後のレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロキソプロフェンナトリウム濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定することで単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム皮膚透過量を算出した。試験は各検体３回ずつ行い、それらの平均値を算出し、その値から、透過２時間後におけるコントロール（検体７）の単位面積当たりのロキソプロフェンナトリウム累積皮膚透過量を１００としたときの相対透過量として算出した。

（４）試験結果
結果を表４に示す。

表３の検体７と検体８との比較により、ロキソプロフェン、ｌ－メントール、トコフェロール酢酸エステル及び無水エタノールを含有する外用剤（配合剤）において、トコフェロールの配合量を減らした場合においても、界面活性剤としてポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を配合した場合に比べ、ポリソルベート８０を配合した方がロキソプロフェンの経皮吸収が増加することを見出した。製造直後の外観は、検体７、８ともに良好であった。

（製剤例）
以下の表５及び６に記載した成分を攪拌・混合して溶解後、製剤例１～２２の皮膚外用剤を得ることができる。
製造方法としては、上記成分及び分量を取り、日本薬局方製剤総則「外用液剤」、「ゲル剤」の項に準じて製造することができる。

表５：外用液剤

※ロキソプロフェンナトリウム１ｇ（無水物換算）に相当する。

表６：ゲル剤

本発明の、ロキソプロフェンを含有する皮膚外用剤は、使用感に優れ、ロキソプロフェンの経皮吸収性が増強され、優れた消炎・鎮痛作用、血行促進作用を有するため、極めて有用である。

Claims

ロキソプロフェン又はその塩、ｌ－メントール、エタノール、トコフェロール又はその誘導体を含有し、ノニオン性界面活性剤としてポリソルベートのみを含有する皮膚外用剤であって、剤形が外用液剤、ポンプスプレー剤、又はゲル剤であり、エタノールの含有量が４５．０～７０．０重量％であり、製造直後に沈殿が生じない、皮膚外用剤。
ポリソルベートが、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５及びポリソルベート８０から選ばれる１種または２種以上である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
ポリソルベートが、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
皮膚外用剤におけるポリソルベートの含有量が、０．２～１８重量％である、請求項１～３のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
トコフェロール又はその誘導体が、トコフェロール酢酸エステルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
皮膚外用剤のｐＨが４．０～１２．０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
鎮痛消炎用である、請求項１～６のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
剤形が外用液剤である、請求項１～７のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。