[go: up one dir, main page]

JP7550922B2 - 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体 - Google Patents

併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体 Download PDF

Info

Publication number
JP7550922B2
JP7550922B2 JP2023093659A JP2023093659A JP7550922B2 JP 7550922 B2 JP7550922 B2 JP 7550922B2 JP 2023093659 A JP2023093659 A JP 2023093659A JP 2023093659 A JP2023093659 A JP 2023093659A JP 7550922 B2 JP7550922 B2 JP 7550922B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
compound
region
bcma
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023093659A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023116613A (ja
Inventor
ダブリュー． ピアース ダニエル
エル． ウォング リリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of JP2023116613A publication Critical patent/JP2023116613A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7550922B2 publication Critical patent/JP7550922B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001111—Immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K40/421—Immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4202—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K40/4214—Receptors for cytokines
    • A61K40/4215—Receptors for tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin receptor [LTR], CD30
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本出願は、２０１８年５月２３日に出願された米国仮出願第６２／６７５，６３９号の
優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年５月２１日に作成されたサイズ７０，６４６バイトのファイル名
１０６２４－４５１－２２８＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔとして電子的に送信される
配列表を含む。配列表は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書において、多発性骨髄腫の治療、予防または管理のための、４－（４－（４
－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－
４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニ
トリル、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬
学的に許容される塩と、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する二重特異性抗体の併用方法を提供する。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄の形質細胞のがんである。通常、形質細胞は抗体を産生
し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞の無秩序な増殖
は、骨痛及び骨折、貧血、感染症、ならびに他の合併症を引き起こす。多発性骨髄腫の正
確な原因は不明なままであるが、多発性骨髄腫は２番目に一般的な血液悪性腫瘍である。
多発性骨髄腫は、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン、ならびに
β２－ミクログロブリンを含むがこれらに限定されないタンパク質を、骨髄腫細胞がこれ
らのタンパク質を分泌しない（非分泌性骨髄腫と呼ばれる）一部の患者（推定１％～５％
）を除いて、血液、尿、及び臓器に高レベルで生じさせる。モノクローナルタンパク質の
略称であり、パラタンパク質としても知られるＭタンパク質は、骨髄腫形質細胞によって
産生される特に異常なタンパク質であり、非分泌性骨髄腫を有するかまたは骨髄腫細胞が
免疫グロブリンの軽鎖を重鎖とともに産生する患者を除いて、多発性骨髄腫のほぼすべて
の患者の血液または尿に認められる。
骨痛を含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も臨床的に重要な症状の１つである。悪性形
質細胞は破骨細胞刺激因子（ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＴＮＦを含む）を放出し、この因
子はカルシウムを骨から浸出させて溶解性病変を生じさせ；高カルシウム血症は別の症状
である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子は、アポトーシスまたは骨髄腫細胞
の細胞死を予防し得る。患者の５０％は、診断時に放射線学的に検出可能な骨髄腫関連の
骨格病変を有している。多発性骨髄腫の他の一般的な臨床症状として、多発性神経障害、
貧血、過粘稠、感染症、及び腎不全が挙げられる。
現在の多発性骨髄腫療法は、患者の多発性骨髄腫細胞を根絶するための手術、幹細胞移
植、化学療法、免疫療法、及び／または放射線治療の１つ以上を含み得る。現在の療法ア
プローチはすべて、患者にとって顕著な欠点を有する。
過去１０年間で、新規治療薬、特にレナリドマイド及びポマリドミドなどの免疫調節薬
により、多発性骨髄腫患者の奏効率が有意に向上し、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生
存期間（ＯＳ）が延長された。しかしながら、骨髄（ＢＭ）の形態、免疫固定を伴うタン
パク質電気泳動、及び軽鎖定量の感度を下回る持続性レベルの残存病変は、これらの患者
が完全奏効（ＣＲ）を達成し、最終的に疾患の再発を引き起こした後でさえも、多発性骨
髄腫を有する多くの患者に存在する。骨髄腫の微小残存病変（ＭＲＤ）は、無増悪生存期
間（ＰＦＳ）の独立した予測因子であり、特に、生存期間の違いを特定するために、現在
５～１０年のフォローアップが必要となる最前線の試験において、効果的な治療法の特定
を改善するための代理試験のエンドポイントとして検討されている。したがって、多発性
骨髄腫患者の微小残存病変（ＭＲＤ）をモニタリングすることにより、ＰＦＳ及びＯＳを
予測し、治療法を決定する際の予後的価値が得られる。骨髄腫における微小残存病変（Ｍ
ＲＤ）の検出では、治療後に０．０１％の閾値（１０－４）を使用することができ、すな
わち、全骨髄単核細胞に対する割合として、多発性骨髄腫細胞の１０－４細胞以下がＭＲ
Ｄ陰性であり、１０－４細胞以上がＭＲＤ陽性と考えられる。１０－４のＭＲＤ閾値は、
元々技術的能力に基づいていたが、フローサイトメトリーでは１０－５、ハイスループッ
トシーケンシングでは１０－６で定量的ＭＲＤ検出が可能である。（Ｒａｗｓｔｒｏｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５（１２）：１９３２－１９３５）．ＭＲＤ
の測定方法として、ＶＤＪのＤＮＡシーケンシング、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）（
対立遺伝子特異的ＰＣＲ、ＡＳＯ ＰＣＲを含む）、及びマルチパラメーターフローサイ
トメトリー（ＭＰＦ）が挙げられる。例えば、クロノタイプ特性測定に基づくＭＲＤのア
ッセイはまた、参照により本明細書に援用される、Ｆａｈａｍらの米国特許第８，６２８
，９２７号に記載されている。
多発性骨髄腫が新たに診断されたものであるか、または標準治療に抵抗性である患者に
対するものを含む、多発性骨髄腫を治療、予防及び管理するための、安全で効果的な、そ
の一方で従来の治療法に関連する毒性及び／または副作用を軽減または回避する化合物及
び方法が非常に必要とされている。
本出願の第２節におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が本出願
の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。
一般的に、本明細書に提供する一実施形態の技術的教示は、本明細書に提供する他の任
意の実施形態において開示される技術的教示と組み合わせることができる。
本明細書において、多発性骨髄腫の治療、予防または管理のための、４－（４－（４－
（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４
－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニト
リル、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学
的に許容される塩と、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特
異的に結合する二重特異性抗体の併用方法を提供する。
そのような一実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合
物は、４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オ
キソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－
３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）：
Figure 0007550922000001
 またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許
容される塩である。
他の一実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合物は、
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－
オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）
－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２）：
Figure 0007550922000002
 またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供する組成物及び方法で使用するための化合物
は、（Ｒ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－
１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イ
ル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物３）：
Figure 0007550922000003
 またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合
する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを
含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２
Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤ
Ｒ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含
むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
本明細書に記載の方法で使用するために、本明細書に提供する有効濃度の化合物、例え
ば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混
合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくはその薬学的に許容される塩を含み、場合に
より少なくとも１つの医薬担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化さ
れた医薬組成物も提供する。本明細書に記載の方法で使用するために、本明細書に提供す
る有効濃度の抗体、例えば、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の
結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特
異性抗体を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２
のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番
号２０のＣＤＲ３Ｌ領域と、以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組
み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする、適切な経路及び手段による投与のため
に製剤化された医薬組成物を提供する。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの治療に有効な量を送達する
。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの予防に有効な量を送達する
。一実施形態では、医薬組成物は、多発性骨髄腫を含むがんの寛解に有効な量を送達する
。
本明細書では、本明細書に提供する化合物もしくは組成物、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、別の治療法、例えば、多発性骨髄腫または
その症状に対して活性を有する別の薬剤と組み合わせて使用する併用療法も提供する。本
方法の範囲内にある療法の例として、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、幹細
胞移植、免疫療法、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供する化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される誘導体を、
互いの投与、及び上記の療法の１つ以上の投与と同時に、前に、または後に投与してもよ
い。本明細書に提供する化合物及び上記の療法の１つ以上を含む医薬組成物も提供する。
この方法を実施する際に、有効量の化合物または治療有効濃度の化合物を含む組成物を
、治療しようとする多発性骨髄腫の症状を示す個体に投与する。これらの量は、疾患また
は障害のうちの１つ以上の症状の寛解または除去に有効である。
医薬組成物の成分の１つ以上が充填された１つ以上の容器を備える、医薬パッケージま
たはキットをさらに提供する。場合により、医薬品または生物学的製品の製造、使用また
は販売を規制する政府機関により定められた形式の通知書を、そのような容器（複数可）
に付属させることができ、通知書は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の政府
機関による承認を表す。パッケージまたはキットには、投与様式、薬物投与の順序（例え
ば、別々、順次、または同時）などに関する情報のラベルを付けることができる。
本明細書に記載の主題のこれら及び他の態様は、以下の発明を実施するための形態を参
照することにより明らかになるであろう。
Ａ．定義
別段の定義がない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語及び科学用語は、当業
者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開
出願及び他の刊行物は、その全体が参照により援用される。本明細書の用語に複数の定義
がある場合、特に明記しない限り、本節における定義が優先する。
特許請求の範囲及び／または明細書中で用語「含む」と組み合わせて使用する場合の用
語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味し得るが、同時に「１つ以上」、「少
なくとも１つ」、及び「１つまたは複数の」の意味とも矛盾しない。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｉｎｇ）」は、同じ意味で使用され得る。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）
」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記載の特徴または成分の存在を参照するとお
りに特定するものと解釈されるが、１つ以上の特徴もしくは成分、またはそれらの群の存
在または追加を排除するものではない。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」
及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏ
ｆ）」に包含される実施例を含むことが意図されている。したがって、用語「含む（ｃｏ
ｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに、用語「～からな
る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供
することができる。
用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、対象物が、それが構成する
少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％の記載する特徴または成分を有
することを意味する。別の実施形態では、用語「～からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏ
ｆ）」は、達成されるべき技術的効果にとって必須ではないものを除いて、任意の後続の
記述の範囲から任意の他の特徴または成分を除外する。
本明細書中で使用する場合、用語「または」は、任意の１つまたは任意の組み合わせを
意味する包括的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂまたは
Ｃ」は：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意
味する。この定義の例外は、要素、機能、工程、または動作の組み合わせが何らかの形で
本質的に相互に排他的である場合にのみ生じる。
「ＩＣ５０」とは、本明細書に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイまたは細胞ベースのア
ッセイのいずれかを介して測定される、受容体の結合、受容体の活性、細胞の増殖または
増大などを、最大応答に対して５０％阻害するような特定の被験化合物の量、濃度または
用量を指す。
薬学的に許容される塩として、アミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジア
ミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシ
アルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ－ベンジル
フェネチルアミン、１－パラ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチル－ベ
ンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジンならびにトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン；リチウム、カリウム及びナトリウムなどであるがこ
れらに限定されないアルカリ金属塩；バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどである
がこれらに限定されないアルカリ土類金属塩；亜鉛などの遷移金属塩；ならびにリン酸水
素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどであるがこれらに限定されない他の金属塩が挙
げられるが、これらに限定されず；さらに、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩；酢酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、
吉草酸塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに
限定されない。
特に明記しない限り、化合物が代替の互変異性体、位置異性体、及び／または立体異性
体の形態をとり得る場合、全ての代替の異性体は、特許請求される対象の範囲内に包含さ
れるものとする。例えば、化合物が２種の互変異性体形態のうちの１つを有し得る場合、
両方の互変異性体が本明細書中包含されるものとする。
したがって、本明細書中の化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体または
ジアステレオマー混合物であってもよい。本明細書中で使用する場合、特に明記しない限
り、用語「立体異性的に純粋な」とは、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の
他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つのキラル中心を有す
る化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含
まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の
他のジアステレオマーを実質的に含まない。一般的な立体異性的に純粋な化合物は、その
化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約２０重
量％未満、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超と、その化
合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、一実施形態では、その化合物の１つの立体異
性体を約９５重量％超と、その化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、及び一実施形
態では、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超と、その化合物の他の立体異性
体を約３重量％未満含む。本明細書中で使用する場合、立体異性的に純粋な化合物は、そ
の化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超、一実施形態では、その化合物の１つの立
体異性体を約９０重量％超、一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９５重
量％超、及び一実施形態では、その化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超、含む。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「立体異性的に濃縮された」とは
、化合物の１つの立体異性体を約６０重量％超、一実施形態では、化合物の１つの立体異
性体を約７０重量％超、及び一実施形態では約８０重量％超、含む組成物を意味する。本
明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「鏡像異性的に純粋な」とは、１つ
のキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、用語「立
体異性的に濃縮された」とは、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に濃縮され
た組成物を意味する。本明細書中で使用する場合、立体異性混合物またはジアステレオマ
ー混合物とは、化合物の複数の立体異性体を含む組成物を意味する。化合物の一般的な立
体異性混合物は、その化合物の１つの立体異性体を約５０重量％及びその化合物の他の立
体異性体を約５０重量％含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約５０重量％超
及びその化合物の他の立体異性体を約５０重量％未満含むか、またはその化合物の１つの
立体異性体を約４５重量％超及びその化合物の他の立体異性体を約５５重量％未満含むか
、またはその化合物の１つの立体異性体を約４０重量％超及びその化合物の他の立体異性
体を約６０重量％未満含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約３５重量％超及
びその化合物の他の立体異性体を約６５重量％未満含む。
本明細書中で提供する化合物は、キラル中心を含み得ることが理解されるべきである。
そのようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）配置のいずれかであり得るか、またはそれ
らの混合物であり得る。本明細書中で提供する化合物のキラル中心は、ｉｎ ｖｉｖｏで
エピマー化を受ける可能性があることが理解されるべきである。したがって、当業者であ
れば、ｉｎ ｖｉｖｏでエピマー化を受ける化合物に関して、その（Ｒ）形態の化合物の
投与は、その（Ｓ）形態の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
光学的に活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）‐及び（Ｓ）‐、または（Ｄ）‐及び（Ｌ）
‐異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技
術、例えば、キラル固定相上でのクロマトグラフィーを使用して分割してもよい。
本明細書中で使用する場合、「アイソトポログ」とは、同位体的に濃縮された化合物で
ある。用語「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組
成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以
外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物も指し得る。用語「同位体組
成」とは、所与の原子について含まれる各同位体の量を指す。放射標識化合物及び同位体
的に濃縮された化合物は、治療薬、例えば、多発性骨髄腫の治療薬、研究試薬、例えば、
結合アッセイ試薬、ならびに診断薬、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ造影剤として有用である。
本明細書に記載の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であるか否かにかか
わらず、本明細書に提供する実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの
実施形態では、化合物のアイソトポログを提供し、例えば、化合物１、化合物２または化
合物３は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物である。いくつかの実
施形態では、本明細書中で提供するアイソトポログは、重水素が濃縮された化合物である
。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供するアイソトポログは、重水素が濃縮され
た化合物であり、その場合、重水素化はキラル中心に生じる。
本明細書中の記載において、化学名と化学構造との間に不一致がある場合、構造が優先
される。
本明細書中で使用する「多発性骨髄腫」とは、悪性形質細胞を特徴とする血液学的病態
を指し、以下の障害を含む：良性単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）；再発性、
難治性または抵抗性の多発性骨髄腫；低リスク、中リスク、及び高リスクの多発性骨髄腫
；新規に診断された多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断され
た多発性骨髄腫を含む）；移植適格及び移植不適格の多発性骨髄腫；くすぶり型（無痛性
）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）
；活動性多発性骨髄腫；孤発性形質細胞腫；髄外性形質細胞腫；形質細胞白血病；中枢神
経系多発性骨髄腫；軽鎖骨髄腫；非分泌型骨髄腫；免疫グロブリンＤ骨髄腫；及び免疫グ
ロブリンＥ骨髄腫；サイクリンＤ転座などの遺伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫（例え
ば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１２
；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、ｔ
（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；
ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；またはｔ（１４；
２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染色体
１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、ならびにゲイン（１ｑ））。
本明細書中で使用する場合、特に明記しない限り、用語「治療する」、「治療すること
」及び「治療」とは、治療しようとする疾患または病態、例えば、多発性骨髄腫に関連す
る症状の重症度を緩和または軽減することを指す。
用語「予防」とは、特定の疾患または障害、例えば、多発性骨髄腫の症状の抑制を含む
。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の家族歴を有する患者は、予防レジメンの候補
である。一般的に、用語「予防」とは、特に多発性骨髄腫のリスクがある患者に対し、発
症前に薬剤を投与することを指す。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、用語「管理する」は、多発性骨
髄腫などの特定の疾患または障害の再発を、それを患った患者において予防し、疾患また
は障害を患った患者が、寛解中に生き残る時間を延長し、患者の死亡率を低下させ、及び
／または管理しようとする疾患または病態に関連する症状の重症度の低下または回避を維
持することを包含する。
本明細書中で使用する場合、「対象」または「患者」は、動物、一般的にはヒト患者な
どのヒトを含む哺乳類である。
用語「再発性」とは、療法後に多発性骨髄腫が寛解した患者において、骨髄に骨髄腫細
胞が復帰し、及び正常な血液細胞が減少する状況を指す。
用語「難治性または抵抗性」とは、集中治療後でさえも、患者の骨髄において、骨髄腫
細胞が残存し、及び／または正常細胞が減少している状況を指す。
本明細書中で使用する場合、「導入療法」とは、疾患に対して行う最初の治療、または
がんなどの疾患の完全寛解を誘導する目的で行う最初の治療を指す。それ自身で使用する
場合、導入療法は、最善の治療として認められる療法である。残存するがんが検出される
場合、患者を、再導入と呼ばれる別の療法で治療する。導入療法後に患者が完全寛解にあ
る場合、追加の地固め療法及び／または維持療法を行い、患者の寛解を延長するか、また
は潜在的に治癒する。
本明細書中で使用する場合、「地固め療法」とは、寛解が最初に達成された後に、疾患
に対して行う治療を指す。例えば、がんの地固め療法は、初期治療後にがんが消失した後
に行う治療である。地固め療法として、放射線療法、幹細胞移植、またはがん薬物療法を
用いた治療が挙げられ得る。地固め療法は、強化療法及び寛解後療法とも呼ばれる。
本明細書中で使用する場合、「維持療法」とは、寛解または最良効果が達成された後に
、再発を予防するかまたは遅延させる目的で、疾患に対して行う治療を指す。維持療法と
して、化学療法、ホルモン療法、または標的療法を挙げることができる。
本明細書中で使用する場合、及び特に明記しない限り、化合物の「治療有効量」及び「
有効量」とは、治療しようとする疾患、例えば多発性骨髄腫の治療、予防及び／または管
理において、治療効果を提供するか、または疾患もしくは障害に関連する１つ以上の症状
を遅延させるかもしくは最小限に抑えるのに十分な量を指す。用語「治療有効量」及び「
有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは障害の症状もしくは病因を低減も
しくは回避するか、または別の治療薬の治療効力を増強する量を包含し得る。
用語「共投与」及び「併用」とは、２つ以上の治療薬（例えば、本明細書に提供する化
合物及び別の抗多発性骨髄腫薬、抗がん剤または支持療法薬）を、同時に、一斉に、また
は特定の時間制限なく連続して投与することを含む。一実施形態では、薬剤は、細胞内ま
たは患者の体内に同時に存在するか、または生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する
。一実施形態では、治療薬を、同じ組成物または単位剤形中に存在させる。別の実施形態
では、治療薬を、別の組成物または単位剤形中に存在させる。
用語「支持療法薬」とは、化合物１、化合物２もしくは化合物３、あるいはそのエナン
チオマーもしくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログまたは薬学的に
許容される塩を用いた治療に由来する有害作用を治療、予防または管理する任意の物質を
指す。
用語「生物学的療法」とは、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療薬の投与を
指す。
がんに関して、抑制を、とりわけ、疾患進行の抑制、腫瘍成長の抑制、原発性腫瘍の減
少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発性または続発性腫瘍の出現の遅延、
原発性または続発性腫瘍の発達の鈍化、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副
次的効果の遅延またはその重症度の低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、腫瘍増殖停止時
間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）の延長によ
り評価してもよい。本明細書中で使用する場合のＯＳとは、治療開始から任意の原因によ
る死亡に至るまでの時間を意味する。本明細書中で使用する場合のＴＴＰは、治療開始か
ら腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰには死亡は含まれない。一実施形態では、ＰＦＳ
は、治療開始から腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態では、ＰＦＳは
、化合物の最初の投与から、疾患の進行または任意の原因による死亡が最初に発生するま
での時間を意味する。一実施形態では、カプランマイヤー法を用いてＰＦＳ率を計算する
。無再発生存期間（ＥＦＳ）とは、治療開始から、疾患の進行、任意の理由による治療中
止、または死亡を含む、治療失敗までの時間を意味する。一実施形態では、奏効率（ＯＲ
Ｒ）とは、奏効を達成した患者の割合を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、完全奏
効及び部分奏効を達成した患者の割合の合計を意味する。一実施形態では、ＯＲＲとは、
ＩＭＷＧ統一効果判定規準に従って、最良効果≧部分奏功（ＰＲ）以上である患者の割合
を意味する。一実施形態では、奏効期間（ＤｏＲ）とは、奏効を達成してから、再発する
かまたは疾患が進行するまでの時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏
功（ＰＲ）を達成してから、再発するかまたは疾患が進行するまでの時間である。一実施
形態では、ＤｏＲとは、奏効の最初の記録から、進行性疾患または死亡の最初の記録まで
の時間である。一実施形態では、ＤｏＲとは、奏効≧部分奏功（ＰＲ）の最初の記録から
、進行性疾患または死亡の最初の記録までの時間である。一実施形態では、奏効までの期
間（ＴＴＲ）とは、化合物の最初の投与から奏効の最初の記録までの時間を意味する。一
実施形態では、ＴＴＲとは、化合物の最初の投与から奏効≧部分奏功（ＰＲ）の最初の記
録までの時間を意味する。極端には、完全阻害とは、本明細書中では予防または化学的予
防を指す。これに関して、用語「予防」は、臨床的に明らかながんの発症を完全に予防す
ること、または臨床的に明らかなステージのがんの発症を予防することのいずれかを含む
。悪性細胞への形質転換の予防、または前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止もしくは
反転もまた、この定義に包含されることが意図される。これには、がん発症のリスクがあ
る患者の予防的治療が含まれる。
多発性骨髄腫に関して、治療効果判定及び微小残存病変評価のための国際骨髄腫作業部
会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準を使用して、奏効を評価してもよい（Ｒａｊｋｕｍａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１－５；Ｋｕｍａｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４
６）。基準は、以下のように要約することができる（詳細については、Ｌａｎｃｅｔ Ｏ
ｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６を参照のこと）。
Figure 0007550922000004
Figure 0007550922000005
Figure 0007550922000006
Figure 0007550922000007
ＲＤ＝微小残存病変。ＮＧＦ＝次世代フロー。ＮＧＳ＝次世代シーケンシング。ＦＬＣ＝
遊離軽鎖。Ｍタンパク質＝骨髄腫タンパク質。ＳＰＤ＝測定した病変の最大垂直直径の積
和。ＣＲＡＢ特性＝カルシウム上昇、腎不全、貧血、溶解性骨病変。ＦＣＭ＝フローサイ
トメトリー。ＳＵＶｍａｘ＝正規化した取り込み値の最大値。１８Ｆ－ＦＤＧ ＰＥＴ＝
１８Ｆ－フルオロデオキシグルコース ＰＥＴ。
特定の実施形態では、多発性骨髄腫の治療を、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（
ＩＵＲＣ）によって、以下に示す効果判定及びエンドポイントの定義を用いて評価しても
よい（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ
ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔ
ｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６
；（１０）１０：１－７）を参照のこと）。
Figure 0007550922000008
 略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、不変；ｓＣＲ、厳密
な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効。
ａすべての効果判定カテゴリは、任意の新規療法を実施する前の任意の時点で行う２つの
連続評価を必要とし；すべてのカテゴリはまた、Ｘ線検査を実施していた場合に、進行性
病変または新規骨病変の既知のエビデンスが存在していなかったことも必要である。これ
らの効果判定要件を満たすためにＸ線検査は必要ない。
ｂ骨髄生検を繰り返すことによる確認は必要ない。
ｃクローン細胞の有無は、κ／λ比に基づく。κ／λ比の異常を免疫組織化学検査及び／
または免疫蛍光法により分析するためには、最低でも１００個の形質細胞を必要とする。
異常なクローンの存在を反映する異常な比率は、κ／λが４：１超または１：２未満であ
る。
ｄ以下の測定値の少なくとも１つによって定義される測定可能な疾患：骨髄形質細胞が３
０％以上；血清Ｍタンパク質が１ｇ／ｄｌ以上（１０ｇｍ／ｌ以上）［１０ｇ／ｌ］；尿
中Ｍタンパク質が２００ｍｇ／２４時間以上；血清ＦＬＣアッセイ：腫瘍由来ＦＬＣレベ
ルが１０ｍｇ／ｄｌ以上（１００ｍｇ／ｌ以上）；ただし、血清ＦＬＣ比が異常である場
合。
本明細書中で使用する場合、ＥＣＯＧステータスとは、以下に示すとおり、米国東海岸
がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａ
ｌ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ
Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ． Ａｍ Ｊ
Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９８２；５（６）：６４９－６５５）を指す：
Figure 0007550922000009
本明細書中で使用する用語「約」とは、特に明記しない限り、数値または値の範囲に関
連して使用する場合、その値または値の範囲が当業者に合理的であるとみなされる程度ま
で逸脱する可能性があることを示す。一実施形態では、用語「約」は、数値または値の範
囲が、記載の値または値の範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、
６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、または０．２５％の範囲内
で変動し得ることを示す。一実施形態では、用語「約」とは、この用語によって修飾され
る値の上下１０％を超えない値を指す。例えば、用語「約１０ｍｇ／ｍ２」は、９ｍｇ／
ｍ２～１１ｍｇ／ｍ２の範囲を意味する。
本明細書中で使用する用語「ＢＣＭＡ、標的ＢＣＭＡ、ヒトＢＣＭＡ」とは、ＢＣＭＡ
；ＴＲ１７＿ＨＵＭＡＮ，ＴＮＦＲＳＦ１７（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０２２２３）としても
知られるヒトＢ細胞成熟抗原に関し、これは分化した形質細胞で優先的に発現する腫瘍壊
死受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、ＵｎｉＰ
ｒｏｔでのアミノ酸１～５４（または５～５１）からなる。本明細書中で使用する用語「
ＢＣＭＡに対する抗体、抗ＢＣＭＡ抗体」とは、ＢＣＭＡの細胞外ドメインに特異的に結
合する抗体に関する。
「ＢＣＭＡへの特異的結合またはＢＣＭＡへの結合」とは、抗体がＢＣＭＡを標的とす
る治療薬として有用であるように、十分な親和性で標的ＢＣＭＡに結合することができる
抗体を指す。いくつかの実施形態では、無関係の非ＢＣＭＡタンパク質への抗ＢＣＭＡ抗
体の結合の程度は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ（登
録商標）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）またはフローサイトメトリー（ＦＡＣ
Ｓ）によって測定する場合、ＢＣＭＡへの抗体の結合に比べて、約１０倍、好ましくは１
００倍超低い。一実施形態では、ＢＣＭＡに結合する抗体は、解離定数（Ｋｄ）が１０－
８Ｍ以下であり、一実施形態では１０－８Ｍ～１０－１３Ｍであり、一実施形態では１０
－９Ｍ～１０－１３Ｍである。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、異なる種由来のＢＣ
ＭＡ間で、一実施形態ではヒト及びカニクイザル間で、さらなる実施形態ではマウス及び
ラットＢＣＭＡ間で保存されているＢＣＭＡのエピトープに結合する。「ＣＤ３及びＢＣ
ＭＡに特異的に結合する二重特異性抗体、ＣＤ３及びＢＣＭＡに対する二重特異性抗体」
とは、両方の標的に結合するためのそれぞれの定義を指す。ＢＣＭＡ（またはＢＣＭＡと
ＣＤ３）に特異的に結合する抗体は、他のヒト抗原には結合しない。したがって、ＥＬＩ
ＳＡでは、そのような無関係な標的のＯＤ値は、特定のアッセイの検出限界（一実施形態
では０．３ｎｇ／ｍＬ超である）のＯＤ値以下、またはプレートに結合させたＢＣＭＡ非
存在下の対照試料または形質移入していないＨＥＫ２９３細胞のＯＤ値以下である。
本明細書中で使用する用語「ＡＰＲＩＬ」は、組換え短縮型マウスＡＰＲＩＬ（アミノ
酸１０６～２４１；ＮＰ＿０７６００６）に関する。ＡＰＲＩＬは、Ｒｙａｎ，２００７
（Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ；６（１１）：３００９－１８）に記載されているよ
うに製造することができる。
本明細書中で使用する用語「ＢＡＦＦ」は、組換え短縮型ヒトＢＡＦＦ（ＵｎｉＰｒｏ
ｔ Ｑ９Ｙ２７５（ＴＮ１３Ｂ＿ＨＵＭＡＮ）、Ｇｏｒｄｏｎ，２００３（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ；４２（２０）：５９７７－５９８３に記載されているように生成すること
ができる）に関する。一実施形態では、本発明に従って、Ｈｉｓタグ付きＢＡＦＦを使用
する。一実施形態では、ＢＡＦＦ残基８２～２８５をコードするＤＮＡ断片を発現ベクタ
ーにクローニングし、Ｎ末端Ｈｉｓタグとそれに続くトロンビン切断部位との融合体を作
成し、前記ベクターを発現させ、回収したタンパク質をトロンビンで切断することにより
、Ｈｉｓタグ付きＢＡＦＦを生成する。
用語「ＣＤ３に対する抗体、抗ＣＤ３抗体」は、ＣＤ３に特異的に結合する抗体に関す
る。一実施形態では、抗体はＣＤ３εに特異的に結合する。本明細書中で使用する用語「
ＣＤ３εまたはＣＤ３」とは、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０７７６６（ＣＤ３Ｅ＿ＨＵＭＡＮ）
に記載されているヒトＣＤ３εに関する。
本明細書中で使用する用語「抗体」とは、モノクローナル抗体を指す。抗体は、「軽鎖
」（ＬＣ）と「重鎖」（ＨＣ）の２つのペアからなる（そのような軽鎖（ＬＣ）／重鎖ペ
アを、本明細書中ではＬＣ／ＨＣと略記する）。そのような抗体の軽鎖と重鎖は、いくつ
かのドメインからなるポリペプチドである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書中ではＨ
ＣＶＲまたはＶＨと略記する）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、重鎖定常ドメ
インＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３（抗体クラスＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧ）ならびに場合
により重鎖定常ドメインＣＨ４（抗体クラスＩｇＥ及びＩｇＭ）を含む。各軽鎖は、軽鎖
可変ドメインＶＬ及び軽鎖定常ドメインＣＬを含む。可変ドメインＶＨ及びＶＬは、フレ
ームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域と共に散在する、相補性決定領
域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分することができる。各ＶＨ及びＶ
Ｌは、アミノ末端からカルボキシ末端へ向かって以下の順序で配置される３つのＣＤＲ及
び４つのＦＲからなる：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ
４。重鎖及び軽鎖の「定常ドメイン」は、抗体の標的への結合に直接関与しないが、様々
なエフェクター機能を示す。本明細書中で使用する用語「抗体」は、少なくとも抗原ＣＤ
３とＢＣＭＡのそれぞれへの特異的結合に必要とされる抗体の部分も含む。したがって、
そのような抗体（または抗体部分）は、一実施形態では、前記抗体部分が本発明による二
重特異性抗体に含まれる場合、Ｆａｂフラグメントであり得る。本発明による抗体はまた
、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、ｄｉ－ｓｃＦｖ、または二重特異性Ｔ細胞誘導
抗体（ＢｉＴＥ（登録商標））であり得る。
用語「抗体」には、それらの特徴的な特性が保持される限り、例えば、マウス抗体、ヒ
ト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、及び遺伝子改変型抗体（バリアントまたは変異抗体）
が含まれる。一実施形態では、抗体は、特に組換えヒトまたはヒト化抗体としてのヒトま
たはヒト化抗体である。さらなる実施形態は、異種特異的抗体（二重特異性、三重特異性
など）及び他の複合体、例えば細胞毒性小分子との複合体である。
二重特異性抗体フォーマットは、最新技術で周知であり、例えば、Ｋｏｎｔｅｒｍａｎ
ｎ ＲＥ，ｍＡｂｓ ４：２ １－１６（２０１２）；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ Ｐ．，Ｈｕｄ
ｓｏｎ ＰＪ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（２００５）１１２６－１１３６及
びＣｈａｎ ＡＣ，Ｃａｒｔｅｒ ＰＪ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ １０，３０１－３１６（２０１０）及びＣｕｅｓｔａ ＡＭ ｅｔ ａｌ．，
Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ２８（２０１１）３５５－３６２にも記載されている。
本明細書中で使用する用語「二重特異性抗体」とは、一実施形態では、重鎖及び軽鎖（Ｈ
Ｃ／ＬＣ）の２つのペアの一方がＣＤ３に特異的に結合し、他方がＢＣＭＡに特異的に結
合する抗体を指す。本用語はまた、最新技術による他のフォーマットの二重特異性抗体を
指す。一実施形態では、用語「二重特異性抗体」には、二重特異性一本鎖抗体、例えば、
ＢｉＴＥ（登録商標）フォーマットの抗体、ＤＡＲＴ抗体、ダイアボディ、タンデムｓｃ
Ｆｖ、及び抗体ミメティック、例えば、ＤＡＲＰｉｎが含まれる。一実施形態では、ヒト
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性
抗体は、その全体が参照により本明細書に援用される国際出願公開第ＷＯ２０１８／０８
３２０４号に記載されている抗体の１つである。
本明細書中で使用する用語「ＴＣＢ」とは、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二
重特異性抗体を指す。本明細書中で使用する用語「８３Ａ１０－ＴＣＢｃｖ」とは、配列
番号４５、配列番号４６、配列番号４７（２×）、及び配列番号４８の重鎖及び軽鎖の組
み合わせにより指定されるとともに、図２Ａに示され、ＥＰ１４１７９７０５に記載され
ている、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体を指す。本明細書中で使
用する用語「２１－ＴＣＢｃｖ、２２－ＴＣＢｃｖ、４２－ＴＣＢｃｖ」とは、配列番号
４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列番号５１（２×）の重鎖及び軽鎖の組み合
わせによって指定されるＭａｂ２１、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び
配列番号５４（２×）の重鎖及び軽鎖の組み合わせによって指定されるＭａｂ２２、なら
びに配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列番号５７－（２×）の重鎖及
び軽鎖の組み合わせによって指定されるＭａｂ４２の各二重特異性抗体を指す。
Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む二重特異性二価抗体：（図１Ａ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３；（図１Ｂ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。ＲＫ／ＥＥのアミノ酸置換をＣＬ－ＣＨ１に導入し、生成中のＬＣミスペアリング／副産物を低減する。Ｆａｂ ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ－ＶＨクロスオーバーを含む。
Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む好ましい二重特異性三価抗体：（図２Ａ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３－Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）；（図２Ｂ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆａｂ ＢＣＭＡ；（図２Ｃ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆａｂ ＣＤ３；（図２Ｄ）Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆａｂ ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。ＲＫ／ＥＥのアミノ酸置換をＣＬ－ＣＨ１に導入し、生成中のＬＣミスペアリング／副産物を低減する。好ましくは、Ｆａｂ ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ－ＶＨクロスオーバーを含む。好ましくは、Ｆａｂ ＣＤ３及びＦａｂ ＢＣＭＡは、柔軟なリンカーで互いに連結されている。
Ｆａｂフラグメント（ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的）と指定のＦｃ部分のみを含む二重特異性二価抗体：（図３Ａ）Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３－Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）；（図３Ｂ）Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆａｂ ＢＣＭＡ；（図３Ｃ）Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭＡ（ＲＫ／ＥＥ）－Ｆａｂ ＣＤ３；（図３Ｄ）Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆａｂ ＣＤ３（ＲＫ／ＥＥ）。好ましくは、Ｆａｂ ＣＤ３は、ＬＣのミスペアリングと副産物を減らすためのＶＬ－ＶＨクロスオーバーを含む。Ｆａｂ ＣＤ３とＦａｂ ＢＣＭＡを、柔軟なリンカーで相互に連結する。
エフェクターＴ細胞または多発性骨髄腫（ＭＭ）またはＰＣＬ標的細胞を化合物２で前処理することにより、効力が増強され、いくつかの細胞株では、本明細書に提供する、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される最大の標的細胞死も増強されることを示す。エフェクターＴ細胞（ＣＤ３＋）をＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）で１６時間前処理した後、洗浄し、共培養に使用した。Ｈ９２９（図４Ａ）、Ｌ３６３（図４Ｂ）及びＯＰＭ－２（図４Ｃ）の標的細胞株をＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）で７２時間前処理した後、洗浄し、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の比率をそれぞれ１：３、１：１及び１：５として共培養に使用した。「ＤＭＳＯ－ＤＭＳＯ」株：標的細胞とエフェクター細胞の両方をＤＭＳＯ（対照）で前処理。「化合物２－ＤＭＳＯ」株：標的細胞を化合物２で前処理、エフェクター細胞をＤＭＳＯ（対照）で前処理。「ＤＭＳＯ－化合物２」株：標的細胞をＤＭＳＯ（対照）で前処理、エフェクター細胞を化合物２で前処理。「化合物２－化合物２」株：標的細胞とエフェクター細胞の両方を化合物２で前処理。ｙ軸は二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される効力及び最大の標的細胞死が、化合物２によって増強されることを示す。３人の異なるドナー由来のエフェクターＴ細胞（ＣＤ３＋）を、ＤＭＳＯ（対照）または化合物２（１ｎＭ）の存在下、７２時間、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の比率を１：３に固定して、ＭＭ標的細胞株Ｈ９２９と共培養した。ｙ軸は、二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
レナリドマイド耐性多発性骨髄腫細胞を、ポマリドミドを使用せず、化合物２で前処理することにより、本明細書に提供する、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で達成される効力と最大の標的細胞死が増強されることを示す。Ｈ９２９－１０５１標的細胞株をＤＭＳＯ（対照）、ポマリドミド（１００ｎＭ）、または化合物２（１ｎＭ）で７２時間前処理した後、洗浄し、エフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）を１：３の比率で共培養に使用した。ｙ軸は、二重特異性抗体の非存在下での生細胞数に対して正規化した生存腫瘍細胞の割合を表し；ｘ軸は、二重特異性抗体のｌｏｇ［濃度］をｐＭで示す。
Ｃ．化合物
本明細書中の方法で使用するための、「化合物１」と呼ばれる、化合物４－（４－（４
－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－
４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニ
トリル：
Figure 0007550922000010
 またはそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、互変異性体、もしくは薬学
的に許容される塩を提供する。
また、本明細書中の方法で使用するための、「化合物２」と呼ばれる、化合物（Ｓ）－
４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペラジン－３－イル）－１－オキソイ
ソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フ
ルオロベンゾニトリル：
Figure 0007550922000011
 またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
また、本明細書中の方法で使用するための、「化合物３」と呼ばれる、化合物（Ｒ）－
４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペラジン－３－イル）－１－オキソイ
ソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フ
ルオロベンゾニトリル：
Figure 0007550922000012
 またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
Ｄ．化合物１、化合物２及び化合物３の調製
本明細書中で提供する方法で使用するための化合物は、当業者に公知の方法、及び本明
細書の実施例の節に記載されている手順と同様の手順及びその日常的な改変によって調製
することができる。化合物を調製するための例示的な反応スキームを、以下において、化
合物１、化合物２及び化合物３についてはスキーム１、ならびに化合物２についてはスキ
ーム２に示す。
スキーム１に示すように、３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸の保護（例えば、メチ
ルエステル及びｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリルエーテルの形成による）の後に、例
えばＮ－ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルを使用した臭素化を行っ
た。塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下でのメチル－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタ
ノエートとの反応により、誘導体化されたイソインドリンが形成され、続いて炭酸カリウ
ムなどの塩基を使用してＴＢＳを脱保護した。塩基（炭酸カリウムなど）の存在下での誘
導体化イソインドリンと１，４－ビス（ブロモメチル）ベンゼンとの反応に続いて、カリ
ウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下でグルタルイミドを形成させた。最後に、３－フルオ
ロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルとの反応により、標的化合物１を得た
。次いで、キラル分離により、化合物２及び化合物３を得た。
Figure 0007550922000013
あるいは、スキーム２に例示するように、塩基（ＤＩＥＡなど）の存在下で、２－（ブ
ロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ安息香酸メチル中間
体を、キラルｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエート
と反応させて、誘導体化イソインドリンを形成し、続いて、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドを使用してＴＢＳを脱保護した。塩基（炭酸カリウムなど）の存在下で、誘導体
化イソインドリンを、４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イ
ル）－３－フルオロベンゾニトリルと反応させ、続いて脱保護し、グルタルイミドを形成
させ、標的化合物２を得た。
Figure 0007550922000014
当業者であれば、例示的スキーム及び実施例に記載する手順を修正して所望の製品を取
得する方法を理解するであろう。
Ｅ．ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体
本明細書の方法で使用するための、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε
（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を提供する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合
する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを
含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２
Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤ
Ｒ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含
むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合
する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを
含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２
Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤ
Ｒ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含
むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ａ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｂ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２の
ＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２
０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域
を含むＶＬ領域を含む。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２の
ＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２
０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域
を含むＶＬ領域を含む。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２の
ＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２
０のＣＤＲ３Ｌ領域、配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域
を含むＶＬ領域を含む。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合
する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを
含み、第１の結合部分が、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１２のＶＬ領域、配列番
号１０のＶＨ領域及び配列番号１３のＶＬ領域、または配列番号１０のＶＨ領域及び配列
番号１４のＶＬ領域を含むことを特徴とする。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１２のＶＬ
領域を含む。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１３のＶＬ
領域を含む。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１４のＶＬ
領域を含む。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からな
る群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、アミノ酸４９は、アミノ酸チロシン
（Ｙ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、及びヒスチジン（Ｈ）の群から選択される
。一実施形態では、アミノ酸４９は、配列番号１２内のＥ、配列番号１３内のＳ、または
配列番号１４内のＨである。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からな
る群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、その場合、アミノ酸７４は、スレオ
ニン（Ｔ）またはアラニン（Ａ）である。一実施形態では、アミノ酸７４は、配列番号１
４内のＡである。
一実施形態では、第１の結合部分は、ＢＣＭＡ ＶＨとして配列番号１０のＶＨ領域を
含むことを特徴とする。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、１３、及び１４のＶＬ領域からな
る群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、アミノ酸４９は、アミノ酸チロシン
（Ｙ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、及びヒスチジン（Ｈ）の群から選択される
。一実施形態では、アミノ酸４９は、Ｅ（配列番号１２）、Ｓ（配列番号１３）またはＨ
（配列番号１４）である。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１２、
１３、及び１４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含むことを特徴とし、そ
の場合、アミノ酸７４は、スレオニン（Ｔ）またはアラニン（Ａ）である。一実施形態で
は、アミノ酸７４は、配列番号１４内のＡである。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域及び配列番号２０
のＣＤＲ３Ｌ領域、ならびに
ａ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号２３の
ＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、ｂ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領
域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２
６のＣＤＲ２Ｌ領域、ｃ）配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ
領域、配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域、ｄ）配列番
号２９のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号３０のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ
領域、及び配列番号３２のＣＤＲ２Ｌ領域、ｅ）配列番号３４のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列
番号３５のＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号３２のＣＤＲ
２Ｌ領域、ならびにｆ）配列番号３６のＣＤＲ１Ｈ領域及び配列番号３７のＣＤＲ２Ｈ領
域、配列番号３１のＣＤＲ１Ｌ領域、及び配列番号３２のＣＤＲ２Ｌ領域の群から選択さ
れるＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２Ｈ、ＣＤＲ１Ｌ、及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むこと
を特徴とする。
一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として、配列番号３８、３９、及び４０
からなる群から選択されるＶＨ領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、
第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号３８のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列
番号１２のＶＬ領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、第１の結合部分
は、ＶＨ領域として配列番号３９のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１２のＶＬ
領域を含むことを特徴とする。本発明の一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域と
して配列番号４０のＶＨ領域を含み、ＶＬ領域として配列番号１２のＶＬ領域を含むこと
を特徴とする。
一実施形態では、第１の結合部分は、配列番号１５のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号１６の
ＣＤＲ２Ｈ領域、配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域、配列番号１８のＣＤＲ１Ｌ領域、配列
番号１９のＣＤＲ２Ｌ領域及び配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域を含むことを特徴とする。
本発明による第１の結合部分は、ＣＤＲ３Ｈ及びＣＤＲ３Ｌ領域として、抗体８３Ａ１
０と同じＣＤＲ領域を含む（抗体８３Ａ１０については、本文の後半の表１Ａ及びＢを参
照のこと）。
一実施形態では、第１の結合部分は、ＶＨ領域として配列番号９のＶＨ領域を含み、Ｖ
Ｌ領域として配列番号１１のＶＬ領域を含むことを特徴とする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分の１つ以下のＦａｂフラグメン
ト、抗ＢＣＭＡ抗体部分の２つ以下のＦａｂフラグメント、及び１つ以下のＦｃ部分、一
実施形態ではヒトＦｃ部分を含む。一実施形態では、抗ＣＤ３抗体部分の１つ以下のＦａ
ｂフラグメント及び抗ＢＣＭＡ抗体部分の１つ以下のＦａｂフラグメントをＦｃ部分に連
結し、連結は、ヒンジ領域へのＦａｂフラグメント（複数可）のＣ末端結合を介して行う
。一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体部分の第２のＦａｂフラグメントを、そのＣ末端を介
して、抗ＣＤ３抗体部分のＦａｂフラグメントのＮ末端またはＦｃ部分のヒンジ領域のい
ずれかに、したがって、Ｆｃ部分と抗ＣＤ３抗体部分の間に連結させる。好ましい二重特
異性抗体を、図１Ａ、１Ｂ、２Ａ～２Ｄ、及び３Ａ～３Ｄに示す。
「アミノ酸置換」の有無にかかわらず、指定のＦａｂフラグメントとＦｃ部分のみを含
む二重特異性抗体が特に好ましい：Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３（二重特異
性形態図１Ａまたは図１Ｂ）、Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３－Ｆａｂ ＢＣ
ＭＡ（二重特異性形態図２Ａまたは図２Ｂ）、Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭ
Ａ－Ｆａｂ ＣＤ３（二重特異性形態図２Ｃまたは図２Ｄ）、Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３－Ｆ
ａｂ ＢＣＭＡ（二重特異性形態図３Ａまたは図３Ｂ）、Ｆｃ－Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆａ
ｂ ＣＤ３（二重特異性形態図３Ｃまたは図３Ｄ）。
図１Ａ、１Ｂ、２Ａ～２Ｄ、及び３Ａ～３Ｄに示すように、「Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ
」、「Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆａｂ ＣＤ３」、及び「Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆｃ－Ｆ
ａｂ ＣＤ３」は、Ｆａｂフラグメント（複数可）が、その（それらの）Ｃ末端を介して
ＦｃフラグメントのＮ末端に結合していることを意味する。「Ｆａｂ ＣＤ３－Ｆａｂ
ＢＣＭＡ」とは、Ｆａｂ ＣＤ３フラグメントがそのＮ末端でＦａｂ ＢＣＭＡフラグメ
ントのＣ末端に結合していることを意味する。「Ｆａｂ ＢＣＭＡ－Ｆａｂ ＣＤ３」と
は、Ｆａｂ ＢＣＭＡフラグメントがそのＮ末端でＦａｂ ＣＤ３フラグメントのＣ末端
に結合していることを意味する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、前記二重特異性抗体のＣＤ３抗体部分のＮ末端に
対してＣ末端で連結された前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実
施形態では、前記第１の抗ＣＤ３抗体部分のＶＬドメインを、前記第２の抗ＢＣＭＡ抗体
のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｃ末端がＦｃ部分に連結し（前記抗ＢＣＭＡ抗体
の第１のＦａｂフラグメントのように）、Ｎ末端がＣＤ３抗体部分のＣ末端に連結してい
る、前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実施形態では、前記抗Ｃ
Ｄ３抗体部分のＣＨ１ドメインを、前記第２の抗ＢＣＭＡ抗体部分のＶＨドメインに連結
する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｎ末端が前記ＣＤ３抗体ＦａｂフラグメントのＣ
末端に連結されたＦｃ部分を含む。一実施形態では、二重特異性抗体は、前記ＣＤ３抗体
のＣ末端に対して第１のＮ末端で連結したＦｃ部分と、Ｃ末端がＦｃ部分の第２のＮ末端
に連結した前記抗ＢＣＭＡ抗体の第２のＦａｂフラグメントを含む。一実施形態では、Ｃ
Ｄ３抗体ＦａｂフラグメントのＣＬドメインを、Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結する。一実
施形態では、ＢＣＭＡ抗体ＦａｂフラグメントのＣＨ１ドメインを、Ｆｃ部分のヒンジ領
域に連結する。
Ｆａｂフラグメントを、最新技術による適切なリンカーを使用することによって一緒に
連結する。一実施形態では、（Ｇｌｙ４－Ｓｅｒ１）３リンカーを使用する（Ｄｅｓｐｌ
ａｎｃｑ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．１９９４ Ａｕｇ；７（８）
：１０２７－３３及びＭａｃｋ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ Ｊｕｌｙ １８，１９９
５ ｖｏｌ．９２ ｎｏ．１５ ７０２１－７０２５）。リンカーはペプチドリンカーで
あるため、そのような共有結合は通常、それぞれのＦａｂフラグメント、リンカー、及び
適切な場合ではＦｃ部分鎖のＶＬ及び／またはＶＨドメインをコードする核酸を使用して
、生化学的組換え手段によって実施する。
一実施形態では、抗ＣＤ３ε抗体は、それぞれ重鎖ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２Ｈ及びＣＤＲ
３Ｈとして配列番号１、２及び３の重鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＨと、それぞれ軽鎖
ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２Ｌ及びＣＤＲ３Ｌとして配列番号４、５及び６の軽鎖ＣＤＲを含む
可変ドメインＶＬとを含む。一実施形態では、抗体は、配列番号７（ＶＨ）及び配列番号
８（ＶＬ）の可変ドメインを含む。
一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分の可変ドメインが、配列番号７
及び８の可変ドメインであることを特徴とする。
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体は、抗ＣＤ３抗体部分（二重特異性抗体の第
２の結合部分）がそのＮ末端で、抗ＢＣＭＡ抗体部分（二重特異性抗体の第１の結合部分
）のａのＣ末端に連結し、ならびに抗ＣＤ３抗体部分の可変ドメインＶＬ及びＶＨ、また
は定常ドメインＣＬ及びＣＨ１が互いに置き換えられていることを特徴とする。
一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＨドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分の
ＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＬド
メインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
そのような抗体部分は、一実施形態では、それぞれの抗体のＦａｂフラグメントである
。
ＢＣＭＡ及びＣＤ３に対する二重特異性抗体は、一実施形態では、
ａ）前記標的であるＣＤ３及びＢＣＭＡのうちの１つに特異的に結合する抗体の軽鎖及び
重鎖；ならびに
ｂ）前記標的の他方の１つに特異的に結合する抗体の軽鎖及び重鎖を含むことを特徴とし
、その場合、可変ドメインＶＬ及びＶＨまたは定常ドメインＣＬ及びＣＨ１は互いに置換
されている。
一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＨドメインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分の
ＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。一実施形態では、前記抗ＣＤ３抗体部分のＶＬド
メインを、前記抗ＢＣＭＡ抗体部分のＣＨ１またはＣＬドメインに連結する。
さらなる実施形態では、軽鎖内の可変ドメインＶＬ及びＶＨならびに抗ＣＤ３抗体部分
または抗ＢＣＭＡ抗体部分のそれぞれの重鎖が互いに置換されている二重特異性抗体は、
抗ＣＤ３抗体部分または抗ＢＣＭＡ抗体部分の定常ドメインＣＬを含むことを特徴とし、
その場合、１２４位のアミノ酸は、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒ
スチジン（Ｈ）に置換され（カバットによるナンバリング）、それぞれの定常ドメインＣ
Ｈ１において、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸
（Ｅ）またはアスパラギン酸（Ｄ）に置換される。一実施形態では、抗体は、ＣＤ３結合
に対して一価である。一実施形態では、定常ドメインＣＬの１２４位のアミノ酸置換に加
えて、１２３位のアミノ酸を、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチ
ジン（Ｈ）に置換する（さらに「電荷異性体交換」と呼ばれる）。一実施形態では、抗体
はＣＤ３結合に対して一価であり、アミノ酸１２４はＫであり、アミノ酸１４７はＥであ
り、アミノ酸２１３はＥであり、そしてアミノ酸１２３はＲである。一実施形態では、二
重特異性抗体は、さらに重複して同じ抗ＢＣＭＡ結合部分を含む（一実施形態では、Ｆａ
ｂフラグメント）。これはまた、第１の抗ＢＣＭＡ結合部分が電荷異性体交換を含む場合
、第２の抗ＢＣＭＡ結合部分が同じ電荷異性体交換を含むことを意味する。（すべてのア
ミノ酸番号はＫａｂａｔによる）。
一実施形態では、二重特異性抗体は、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する一次抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖；及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖を含み、二次抗体の
第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換され；ならびに
ｃ）ａ）の下の第１の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立し
て、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによるナンバ
リング）に置換され、ａ）の下の第１の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、１４７位の
アミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン
酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることを特徴とする（例えば
、図１Ａ、２Ａ、２Ｃ、３Ａ、３Ｃを参照のこと）。
一実施形態では、前段落に記載の前記二重特異性抗体は、前記二重特異性抗体が、さら
に前記一次抗体のＦａｂフラグメント（さらに「ＢＣＭＡ－Ｆａｂ」とも呼ばれる）を含
み、また、定常ドメインＣＬにおいて、前記ＢＣＭＡ－Ｆａｂの１２４位のアミノ酸が、
独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによる
ナンバリング）に置換され、前記ＢＣＭＡ－Ｆａｂの定常ドメインＣＨ１において、１４
７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸が、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパ
ラギン酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることをさらに特徴と
する（例えば、図２Ａ、２Ｃを参照のこと）。
本発明の一実施形態では、二重特異性抗体は、１つのＣＤ３－Ｆａｂ、及び１つのＢＣ
ＭＡ－Ｆａｂ、及びＦｃ部分からなり、ＣＤ３－Ｆａｂ及びＢＣＭＡ－Ｆａｂは、それら
のＣ末端を介して前記Ｆｃ部分のヒンジ領域に連結され、第２のＢＣＭＡ－Ｆａｂは、そ
のＣ末端でＣＤ３－ＦａｂのＮ末端に連結される。ＣＤ３－Ｆａｂはクロスオーバーを含
み、ＣＤ３－Ｆａｂまたは両方のＢＣＭＡ－Ｆａｂのいずれかがアミノ酸置換を含む（図
２Ａ及び２Ｂ）。特に好ましいのは、ＢＣＭＡ－Ｆａｂ－Ｆｃ－ＣＤ３－Ｆａｂ－ＢＣＭ
Ａ－Ｆａｂを含む二重特異性抗体であり、両方のＢＣＭＡ－Ｆａｂがアミノ酸置換を含み
、ＣＤ３－ＦａｂはＶＬ／ＶＨクロスオーバーを含む（図２Ａ）。特に好ましいのは、Ｂ
ＣＭＡ－Ｆａｂ－Ｆｃ－ＣＤ３－Ｆａｂ－ＢＣＭＡ－Ｆａｂからなる二重特異性抗体であ
り、両方のＢＣＭＡ－Ｆａｂが、アミノ酸置換Ｑ１２４Ｋ、Ｅ１２３Ｒ、Ｋ１４７Ｅ及び
Ｋ２１３Ｅを含み、ＣＤ３－ＦａｂはＶＬ／ＶＨクロスオーバーを含む。特に好ましいの
は、両方のＢＣＭＡ－Ｆａｂが、ＣＤＲとして抗体２１、２２、または４２のＣＤＲ、ま
たはＶＨ／ＶＬとして抗体２１、２２、または４２のＶＨ／ＶＬを含むことである（抗体
２１、２２及び４２については、本文の後半にある表１Ａ及びＢを参照のこと）。
ＢＣＭＡに特異的に結合する抗体の第１及び第２のＦａｂフラグメントは、一実施形態
では同じ抗体に由来し、一実施形態では、ＣＤＲ配列、可変ドメイン配列ＶＨ及びＶＬ、
及び／または定常ドメイン配列ＣＨ１及びＣＬにおいて同一である。一実施形態では、Ｂ
ＣＭＡに特異的に結合する抗体の第１及び第２のＦａｂフラグメントのアミノ酸配列は同
一である。一実施形態では、ＢＣＭＡ抗体は、抗体２１、２２、または４２のＣＤＲ配列
を含む抗体、抗体２１、２２、または４２のＶＨ及びＶＬ配列を含む抗体、または抗体２
１、２２、または４２のＶＨ、ＶＬ、ＣＨ１、及びＣＬ配列を含む抗体である。
一実施形態では、二重特異性抗体は、
ａ）ＢＣＭＡに特異的に結合する一次抗体の第１の軽鎖及び第１の重鎖；及び
ｂ）ＣＤ３に特異的に結合する二次抗体の第２の軽鎖及び第２の重鎖を含み、二次抗体の
第２の軽鎖及び第２の重鎖の可変ドメインＶＬ及びＶＨが互いに置換され；ならびに
ｃ）ｂ）の下の第２の軽鎖の定常ドメインＣＬにおいて、１２４位のアミノ酸は、独立し
て、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒスチジン（Ｈ）（Ｋａｂａｔによるナンバ
リング）に置換され、ｂ）の下の第２の重鎖の定常ドメインＣＨ１において、１４７位の
アミノ酸及び２１３位のアミノ酸は、独立して、グルタミン酸（Ｅ）またはアスパラギン
酸（Ｄ）（Ｋａｂａｔによるナンバリング）に置換されていることを特徴とする。
一実施形態では、第１または第２の軽鎖の定常ドメインＣＬの１２４位のアミノ酸置換
に加えて、１２３位のアミノ酸を、独立して、リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）またはヒ
スチジン（Ｈ）に置換する。
一実施形態では、定常ドメインＣＬでは、１２４位のアミノ酸をリジン（Ｋ）に置換し
、定常ドメインＣＨ１では、１４７位のアミノ酸及び２１３位のアミノ酸をグルタミン酸
（Ｅ）に置換する。一実施形態では、さらに、定常ドメインＣＬにおいて、１２３位のア
ミノ酸をアルギニン（Ｒ）に置換する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、２つのＢＣＭＡ－Ｆａｂ及びＦｃ部分からなり、
一方のＢＣＭＡ－Ｆａｂ及びＣＤ３ Ｆａｂは、それらのＣ末端を介して前記Ｆｃ部分の
ヒンジ領域に連結され、第２のＢＣＭＡ－Ｆａｂは、そのＣ末端でＣＤ３－ＦａｂのＮ末
端に連結される。ＣＤ３－Ｆａｂはクロスオーバーを含み、ＣＤ３－Ｆａｂまたは両方の
ＢＣＭＡ－Ｆａｂがアミノ酸置換を含む（図２Ａ及び２Ｂ）。
一実施形態では、二重特異性抗体は、一方の重鎖のＣＨ３ドメインと他方の重鎖のＣＨ
３ドメインがそれぞれ、抗体のＣＨ３ドメイン間の元の界面を含む界面で接触することを
特徴とし；前記界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変され、その改変は、
以下の点を特徴とする：
ａ）一方の重鎖のＣＨ３ドメインを改変し、それにより、二重特異性抗体内の他方の重鎖
のＣＨ３ドメインの元の界面と接触する一方の重鎖のＣＨ３ドメインの元の界面内で、ア
ミノ酸残基をより大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基に置換し、それにより、一方の重
鎖のＣＨ３ドメインの界面内に、他方の重鎖のＣＨ３ドメインの界面内の空洞に配置可能
な隆起を生成し、そして
ｂ）他方の重鎖のＣＨ３ドメインを改変し、それにより、二重特異性抗体内の第１のＣＨ
３ドメインの元の界面と接触する第２のＣＨ３ドメインの元の界面内で、アミノ酸残基を
より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基に置換し、それにより、第２のＣＨ３ドメイン
の界面内に、第１のＣＨ３ドメインの界面内の隆起を配置可能な空洞を生成する。
一実施形態では、二重特異性抗体は、より大きな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が
、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）
からなる群から選択されることを特徴とする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、より小さな側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が
、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、バリン（Ｖ）からなる群から選択
されることを特徴とする。
一実施形態では、そのような二重特異性抗体は、各ＣＨ３ドメインの対応する位置にア
ミノ酸としてシステイン（Ｃ）を導入することにより、両方のＣＨ３ドメインがさらに改
変されていることを特徴とする。
一実施形態では、そのような二重特異性抗体は、両方の重鎖のうちの一方の定常重鎖ド
メインＣＨ３が定常重鎖ドメインＣＨ１によって置換され；他方の定常重鎖ドメインＣＨ
３が、定常軽鎖ドメインＣＬに置換されていることを特徴とする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、対照として親Ｆｃ部分を有する同じ抗体を用いた
、同一条件下での対照と比較して、ＡＤＣＣにより、１００ｎＭの前記抗体濃度で２４時
間後にＢＣＭＡ発現細胞の調製物の２０％以上の細胞の細胞死を誘導する改変型Ｆｃ部分
を含む。そのような抗体は、一実施形態では、裸の抗体である。
一実施形態では、二重特異性抗体は、Ａｓｎ２９７でのオリゴ糖（糖）の総量の６０％
以下のフコースの量を有する抗体である（例えば、ＵＳ２０１２０３１５２６８を参照の
こと）。
一実施形態では、Ｆｃ部分は、ヒトＦｃ部分に導入する、配列番号５５及び５６に開示
するアミノ酸置換を含む。
一実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体は、記載のＣＬ及びＣＨ１配列と一緒にそれらのＣＤ
Ｒ配列及び／またはＶＨ／ＶＬ配列により本明細書に記載のように、Ｍａｂ２１、Ｍａｂ
２２、Ｍａｂ４２、Ｍａｂ２７、Ｍａｂ３３、及びＭａｂ３９（抗体Ｍａｂ ２１、２２
、４２、２７、３３、３９については、本文の後半の表１Ａ及びＢを参照のこと）である
。一実施形態では、二重特異性抗体は、Ｆｃ部分、特に２＋１フォーマットを含むかまた
は含まず、二重特異性抗体の重鎖及び軽鎖は、特に表１Ａに記載のとおりである。
抗ＢＣＭＡ抗体は、二重特異性フォーマット、特に２＋１フォーマットにおいて、包括
的に１０ｎＭ～１ｆＭの濃度で４８時間処理した後に、ＭＭ骨髄液中のヒト悪性形質細胞
を少なくとも８０％まで枯渇させる。抗ＢＣＭＡ抗体は、抗体８３Ａ１０の可変重鎖（Ｖ
Ｈ）及び可変軽鎖（ＶＬ）ファージディスプレイライブラリー（ＶＨライブラリー、ＶＬ
ライブラリー）を１～５０ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡで１～３回パニングし、そのよう
な二重特異性Ｔ細胞結合剤としての特性を有する可変軽鎖及び可変重鎖を選択することで
特徴付けられる。好ましくは、パニングを３回実施し、１回目に５０ｎＭのカニクイザル
ＢＣＭＡ、２回目に２５ｎＭのカニクイザルＢＣＭＡ、そして３回目に１０ｎＭのカニク
イザルＢＣＭＡを使用する。好ましくは、ライブラリーを、軽鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ま
たは重鎖ＣＤＲ１及びＣＤＲ２のいずれかにおいて無作為化する。好ましくは、抗体８３
Ａ１０の対応するＶＨまたはＶＬをさらに含み、Ｆａｂフラグメントとして５０ｐＭ～５
ｎＭのＫｄでヒトＢＣＭＡに、及び０．１ｎＭ～２０ｎＭのＫｄでカニクイザルＢＣＭＡ
にそれぞれ結合する軽鎖及び重鎖を同定する。好ましくは、二重特異性フォーマットは、
図２Ａのフォーマットであり、それぞれの定常ドメインを含み、ＣＤ３ ＦａｂのＶＬ及
びＶＨが互いに置換されており、両方のＢＣＭＡ Ｆａｂ内で、ＣＨ１ドメインにアミノ
酸置換Ｋ２１３Ｅ及びＫ１４７ＥならびにＣＬドメインにアミノ酸置換Ｅ１２３Ｒ及びＱ
１２４Ｋを含む。
本明細書に記載の二重特異性抗体は、前記抗体分子の軽鎖及び重鎖をコードする核酸分
子を含むベクターで宿主細胞を形質転換し、前記抗体分子の合成を可能にする条件下で宿
主細胞を培養し、そして前記培養物から前記抗体分子を回収する工程によって調製するこ
とができる。
本明細書に記載の二重特異性抗体は、第２の標的に特異的に結合する抗体の軽鎖及び重
鎖をコードする核酸分子を含む第１の標的ベクターに特異的に結合する抗体の軽鎖及び重
鎖をコードする核酸を含むベクターで宿主細胞を形質転換し、その場合、可変ドメインＶ
Ｌ及びＶＨまたは定常ドメインＣＬ及びＣＨ１を互いに置換し；前記抗体分子の合成を可
能にする条件下で宿主細胞を培養し；そして前記培養物から前記抗体分子を回収する工程
によって調製することができる。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３ε
に特異的に結合し、以下のポリペプチドからなる群から選択される重鎖及び軽鎖のセット
を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列番号５１（２×）（抗体２１
のセット１ ＴＣＢ）、
ｉｉ）配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び配列番号５４（２×）（抗体２
２のセット２ ＴＣＢ）、ならびに
ｉｉｉ）配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列番号５７（２×）（抗体
４２のセット３ ＴＣＢ）。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３ε
に特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０、及び配列
番号５１（２×）（抗体２１のセット１ ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽
鎖のセットを含むことを特徴とする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３ε
に特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号５２、配列番号５３、及び配列
番号５４（２×）（抗体２２のセット２ ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽
鎖のセットを含むことを特徴とする。
一実施形態では、二重特異性抗体は、ヒトＢＣＭＡの細胞外ドメイン及びヒトＣＤ３ε
に特異的に結合し、ポリペプチド配列番号４８、配列番号５５、配列番号５６、及び配列
番号５７（２×）（抗体４２のセット３ ＴＣＢ）からなる群から選択される重鎖及び軽
鎖のセットを含むことを特徴とする。
表１Ａ：抗体の配列
Figure 0007550922000015
Figure 0007550922000016
Figure 0007550922000017
Figure 0007550922000018
Figure 0007550922000019
Figure 0007550922000020
Figure 0007550922000021
Figure 0007550922000022
Figure 0007550922000023
Figure 0007550922000024
Figure 0007550922000025
備考：配列番号２０と配列番号３３は同一
表１Ｂ：抗体の配列（一覧表）
Figure 0007550922000026
 表２Ａ：追加的な構築物
Figure 0007550922000027
 表２Ｂ：追加的な構築物
Figure 0007550922000028
以下の（２＋１）Ｆｃ含有抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３ ＴＣＢを作製するために、上記の表
２Ｂに記載のそれぞれの構築物／配列番号を使用した：
８３Ａ１０－ＴＣＢｃｖ：４５、４６、４７（×２）、４８（図２Ａ）
２１－ＴＣＢｃｖ：４８、４９、５０、５１（×２）（図２Ａ）
２２－ＴＣＢｃｖ：４８、５２、５３、５４（×２）（図２Ａ）
４２－ＴＣＢｃｖ：４８、５５、５６、５７（×２）（図２Ａ）
Ｆ．治療方法及び予防方法ならびにそのような方法で使用するための化合物
本明細書に提供する化合物１、２及び３、ならびにそのエナンチオマー、エナンチオマ
ーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、または薬学的に許容される塩を、本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体と組み合わせて、本明細書に提供するすべての治療方法で使用すること
ができる。
一実施形態では、化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互
変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供す
るヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重
特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、
場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第
１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前
記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、
及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ
領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶ
Ｌ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物
を提供し、化合物は、化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、
互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、化合物１
、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与する
ことを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番
号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配
列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の
組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒト
ＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多
発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ
１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶ
Ｈ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ
領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物
を提供し、化合物は、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学
的に許容される塩であり、方法は、化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与する
ことを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番
号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配
列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の
組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒト
ＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多
発性骨髄腫の治療方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ
１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶ
Ｈ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ
領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物
を提供し、化合物は、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学
的に許容される塩であり、方法は、化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を患者に投与する
ことを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番
号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配
列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の
組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化
合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポ
ログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原
（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に
結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨髄
腫の予防方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部分
が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７
のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群
から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むこと
を特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の予防方法で使用するための化合物
を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは
化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する化合物、例
えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマ
ーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本
明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及
びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患
者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部
分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７
のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群
から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特
徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは
化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を患者に投与することを含む、多発性骨
髄腫の管理方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合部
分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１
７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の
群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むこ
とを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の管理方法で使用するための化合
物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしく
は化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソ
トポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に提供する化合物、
例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオ
マーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに
本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分
及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む二重特異性抗体を
患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記第１の結合
部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１
７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の
群から選択されるＣＤＲ１ＬとＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを
特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、化合
物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物
、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提
供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の国
際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）で評価する（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａ
ｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉ
ｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌ
ｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照のこと）、患者に
おける治療応答の誘導方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ
細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３
）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣ
ＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含
むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤ
Ｒ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の効果判定及び
微小残存病変評価のためのコンセンサス基準（Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏ
ｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１－５；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃ
ｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）で評価する、患者の
治療応答の誘導方法も提供し、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合
物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物
、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提
供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重
特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及
びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部
分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７
のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群
から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むこと
を特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物を投与すること
を含み、多発性骨髄腫の治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，
Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ－Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１－７を参照
のこと）を用いて評価する患者の治療応答の誘導方法において使用するための化合物を提
供し、その場合、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２も
しくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、ア
イソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、有効量の本明細書に記載
の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、
エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩
、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ
３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを
含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合
する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含
み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ
領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤ
Ｒ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせ
を含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、本明細書において、国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）の効果判定及び
微小残存病変評価のためのコンセンサス基準（Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏ
ｏｄ，２０１１，１１７（１８）：４６９１－５；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃ
ｅｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０１６，１７（８）：ｅ３２８－ｅ３４６）で評価する、患者の
治療応答の誘導方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供
する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩であり、方法は、本明細書に提供する有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２も
しくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、ア
イソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を
、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒ
トＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（
ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２
１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域
を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣ
ＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の
国際統一効果判定基準（ＩＵＲＣ）によって決定される、患者における厳密な完全奏効、
完全奏効、または最良部分奏効の達成方法を提供し、場合により、二重特異性抗体は、ヒ
トＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１
のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域
を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択される
ＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、効果判定及び微
小残存病変のための国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準によって決定され
る、患者における持続性ＭＲＤ陰性、ｆｌｏｗ ＭＲＤ陰性、シーケンシングＭＲＤ陰性
、画像化及びＭＲＤ陰性、厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法を
提供し、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結
合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を
含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２
Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣ
ＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わ
せを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、多発性骨髄腫の国際統一効果判定基準（ＩＵＲ
Ｃ）によって決定される、患者における厳密な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効
の達成方法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合
物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナン
チオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり
、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合
物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポロ
グ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（
ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨
髄腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成
熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特
異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１
Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ
領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ
領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、効果判定及び微小残存病変評価のための骨髄腫
作業部会（ＩＭＷＧ）コンセンサス基準によって決定される、患者における持続性ＭＲＤ
陰性、ｆｌｏｗ ＭＲＤ陰性、シーケンシングＭＲＤ陰性、画像化及びＭＲＤ陰性、厳密
な完全奏効、完全奏効、または最良部分奏効の達成方法において使用するための化合物を
提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化
合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポ
ログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書に記載の有効量の化合物
、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチ
オマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならび
に本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特
異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含み、場
合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１
の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記
第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及
び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領
域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶ
Ｌ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全
生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、腫瘍増殖停止時間、または無病生存期間の
増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領
域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、
ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域と
ＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における全生存期間、無増悪生存期間、無
再発生存期間、腫瘍増殖停止時間、または無病生存期間の増加の達成方法において使用す
るための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例えば、化合物
１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、
互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明細書
に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエ
ナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒト
ＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に
投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）
に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２
の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２
２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列
番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領
域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における全
生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ
細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３
）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣ
ＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含む
ＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ
１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における全生存期間の増加の達成方法にお
いて使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例え
ば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマー
の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は
、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、ま
たはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もし
くは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有
する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（
ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、
配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、な
らびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣ
ＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無
増悪生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒ
トＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１
のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を
含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣ
ＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における無増悪生存期間の増加の達成方法
において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、
例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオ
マーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方
法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３
、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫
を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領
域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域
、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域
とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無
再発生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒ
トＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１
のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を
含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣ
ＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における無再発生存期間の増加の達成方法
において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、
例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオ
マーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方
法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３
、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、
もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫
を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領
域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域
、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域
とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における腫
瘍増殖停止時間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（
ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２
１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域
を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択される
ＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における腫瘍増殖停止時間の増加の達成方
法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物
、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチ
オマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、
方法は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物
３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ
、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（Ｂ
ＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄
腫を有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟
抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異
的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ
領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領
域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領
域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に
提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、患者における無
病生存期間の増加の達成方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒト
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ
３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１の
ＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含
むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤ
Ｒ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、本明細書において、患者における無病生存期間の増加の達成方法に
おいて使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書において提供する化合物、例
えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマ
ーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法
は、本明細書に記載の有効量の化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、も
しくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭ
Ａ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を
有する患者に投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原
（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に
結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域
、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、
ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域と
ＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
本明細書ではまた、多発性骨髄腫に関して以前に治療されているが、標準療法に対して
は非応答性であり、かつ以前に治療されていない患者の治療方法も提供する。さらに、多
発性骨髄腫を治療するために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の
治療方法も包含される。また、本明細書において、以前に移植療法を受けた患者、及び受
けていない患者の治療方法も提供する。本明細書ではまた、多発性骨髄腫に関して以前に
治療されているが、標準療法に対しては非応答性であり、かつ以前に治療されていない患
者の治療方法において使用するための化合物も提供する。さらに、多発性骨髄腫を治療す
るために手術を受けたことがある患者、及び受けたことがない患者の治療方法において使
用するための化合物も包含される。また、本明細書において、以前に移植療法を受けた患
者、及び受けていない患者の治療方法において使用する化合物も提供する。
本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の治療を含む
。本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の予防を含む
。本明細書に提供する方法は、再発性、難治性または抵抗性の多発性骨髄腫の管理を含む
。いくつかのそのような実施形態では、骨髄腫は、原発性、続発性、三次性、四次性また
は五次性再発性多発性骨髄腫である。本明細書に提供する方法は、新規に診断された多発
性骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）
である多発性骨髄腫の治療を含む。本明細書に提供する方法は、新規に診断された多発性
骨髄腫（低リスク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）で
ある多発性骨髄腫の予防を含む。本明細書に提供する方法は、新規に診断された（低リス
ク、中リスク、及び高リスクの新規に診断された多発性骨髄腫を含む）多発性骨髄腫であ
る多発性骨髄腫の管理を含む。一実施形態では、本明細書に提供する方法は、微小残存病
変（ＭＲＤ）を低減、維持または排除する。一実施形態では、本明細書に提供する方法は
、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することにより、良性単クローン性γグロ
ブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中リスク、及び高リスク多発性骨髄腫、移植適格及
び移植不適格多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中リスク、
及び高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤発性形質細胞
腫、髄外性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌
型骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、ならびに免疫グロブリンＥ骨髄腫などの様々なタイ
プの多発性骨髄腫を、治療し、予防し、または管理することを包含する。一実施形態では
、多発性骨髄腫は、形質細胞白血病である。別の実施形態では、本明細書に提供する方法
は、本明細書に記載の治療有効量の化合物を投与することによる、サイクリンＤ転座（例
えば、ｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）；ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）；ｔ（１
２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）；またはｔ（６；２０）；）；ＭＭＳＥＴ転座（例えば、
ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））；ＭＡＦ転座（例えば、ｔ（１４；１６）（ｑ３２
；ｑ３２）；ｔ（２０；２２）；ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）；もしくはｔ（１
４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））；または他の染色体因子（例えば、１７ｐ１３または染
色体１３の欠失；ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体、及びゲイン（１ｑ））などの遺
伝的異常を特徴とする多発性骨髄腫の治療、予防または管理を包含する。一実施形態では
、方法は、治療有効量の化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物
、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提
供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
二重特異性抗体を投与することを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟
抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異
的に結合する第２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ
領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域
、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域と
ＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、方法は、治療有効量の化合物２、またはその互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与す
ることを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異
的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合
部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣ
ＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０
のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合
わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
別の実施形態では、方法は、治療有効量の化合物３、またはその互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を投与す
ることを含み、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異
的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合
部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣ
ＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０
のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合
わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
一実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、最初の治療から１２か月以内に再発する
多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、高リスクの多発性骨髄腫は、遺伝的異常
、例えば、１つ以上のｄｅｌ（１７／１７ｐ及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）を
特徴とする多発性骨髄腫である。
いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、移植適格な新規診断された多発
性骨髄腫である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、移植不適格な新規診断された多発
性骨髄腫である。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、初期治療後の早期進行（例
えば、１２か月未満）を特徴とする。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、自家幹
細胞移植後の早期進行（例えば、１２か月未満）を特徴とする。別の実施形態では、多発
性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である。別の実施形態では、多
発性骨髄腫は、レナリドマイドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫
は、レナリドマイドに対して抵抗性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリ
ドミドに対して難治性または抵抗性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリ
ドミドに対して難治性である。別の実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対し
て抵抗性である。いくつかのそのような実施形態では、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに
対して難治性であると予測される（例えば、分子特性化によって）。別の実施形態では、
多発性骨髄腫は、３回以上の治療に対して再発性もしくは難治性であり、プロテアソーム
阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、また
はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリド
ミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）に曝露されたか、またはプロテアソーム阻害剤と免
疫調節化合物に対して二重難治性である。さらに他の実施形態では、多発性骨髄腫は、例
えば、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイ
サツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イ
キサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリ
ドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ２２０）を含む３回以上の以前の療法に
対して再発性もしくは難治性であるか、またはプロテアソーム阻害剤もしくは免疫調節化
合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。さらに他の実施形態では、多発性
骨髄腫は三重難治性であり、例えば、多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤（例えば、
ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、免
疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２また
はＣＣ２２０）、及び本明細書に記載の他の１つの活性薬剤に対して難治性である。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、
化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変
異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原
（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、腎機能
障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む、腎機能障害
またはその症状を有する患者における再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の
治療、予防、及び／または管理方法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は
、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３
ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２
１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領
域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択され
るＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする
。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
特定の実施形態では、本明細書において、腎機能障害またはその症状を有する患者にお
ける再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫の治療、予防、及び／または管理方
法において使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例え
ば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマー
の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は
、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエ
ナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）
に特異的に結合する二重特異性抗体を、腎機能障害を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を
有する患者に投与することを含み、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細
胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３
）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ
１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶ
Ｈ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１
Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
特定の実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する治療有効量の化合物１、
化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変
異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原
（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、多発性
骨髄腫を有する虚弱性患者に投与することを含む、虚弱性患者における再発性もしくは難
治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫またはその症状の治療、予防、及び／または管理方
法を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
第２の結合部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２
２のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列
番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領
域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
特定の実施形態では、本明細書において、虚弱性患者における再発性もしくは難治性多
発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫またはその症状の治療、予防、及び／または管理方法にお
いて使用するための化合物を提供し、化合物は、本明細書に提供する化合物、例えば、化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、方法は、本明
細書に提供する治療有効量の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチ
オマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容
される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異
的に結合する二重特異性抗体を、多発性骨髄腫を有する虚弱性患者に投与することを含み
、その場合、場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的
に結合する第１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合
部分を含み、第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ
２Ｈ領域、及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０の
ＣＤＲ３Ｌ領域、及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合
わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
いくつかのそのような実施形態では、虚弱性患者は、導入療法の不適格性、またはデキ
サメタゾン治療に対する不寛容を特徴とする。いくつかのそのような実施形態では、虚弱
性患者は、例えば、６５歳を超える高齢者である。
特定の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、本明細書に
提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオ
マーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに
本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異
的に結合する二重特異性抗体を投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されていない。特定
の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、本明細書に提供す
る化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの
混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに本明細
書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する二重特異性抗体を投与する前に多発性骨髄腫療法で治療されている。
特定の実施形態では、本明細書に提供する方法の１つで治療される患者は、抗多発性骨
髄腫療法に対して薬剤耐性を発達させている。いくつかのそのような実施形態では、患者
は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗多発性骨髄腫療法に対する耐性
を発達させている。一実施形態では、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８
ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば
、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免疫調節
化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２またはＣＣ
２２０）から選択される。一実施形態では、療法は、ＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ
３８ ｍＡｂ、例えば、ダラツムマブまたはイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（
例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、またはマリゾミブ）、及び免
疫調節化合物（例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド、ＣＣ１２２また
はＣＣ２２０）のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、療法は、１つ以上のアルキル
化剤（例えば、メルファラン、シクロホスファミド、ベンダムスチン）、ヒストンデアセ
チラーゼ阻害剤（例えば、パノビノスタット）、他のモノクローナル抗体（例えば、抗Ｓ
ＬＡＭＦ７抗体、例えば、エロツズマブ）、グルココルチコイド（例えば、デキサメタゾ
ン、プレドニソン）、他の抗多発性骨髄腫療法（例えば、シスプラチン、エトポシド、ド
キソルビシン）、及び細胞療法（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）を含む。
本明細書に提供する方法は、患者の年齢に関係なく患者を治療することを包含する。い
くつかの実施形態では、対象は、１８歳以上である。他の実施形態では、対象は、１８、
２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０歳である。他の実施形態
では、対象は、６５歳未満である。他の実施形態では、対象は、６５歳超である。一実施
形態では、対象は、６５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。一実施形
態では、対象は、７５歳超の対象などの、高齢の多発性骨髄腫の対象である。
Ｇ．化合物１、化合物２または化合物３の投与
特定の実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約２５ｍ
ｇ／日、約０．０１～約１０ｍｇ／日、約０．０１～約５ｍｇ／日、約０．０１～約２ｍ
ｇ／日、約０．０１～約１ｍｇ／日、約０．０１～約０．５ｍｇ／日、約０．０１～約０
．２５ｍｇ／日、約０．１～約２５ｍｇ／日、約０．１～約１０ｍｇ／日、約０．１～約
５ｍｇ／日、約０．１～約２ｍｇ／日、約０．１～約１ｍｇ／日、約０．１～約０．５ｍ
ｇ／日、約０．１～約０．２５ｍｇ／日、約０．５～約２５ｍｇ／日、約０．５～約１０
ｍｇ／日、約０．５～約５ｍｇ／日、約０．５～約２ｍｇ／日、約０．５～約１ｍｇ／日
、約１～約２５ｍｇ／日、約１～約１０ｍｇ／日、約１～約５ｍｇ／日、約１～約２．５
ｍｇ／日、または約１～約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量また
は予防有効量は、約０．０１～約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有
効量または予防有効量は、約０．０１～約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物
の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約５ｍｇ／日である。一実施形態では、
化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約２ｍｇ／日である。一実施形態
では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約１ｍｇ／日である。一実
施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約０．５ｍｇ／日で
ある。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．０１～約０．２
５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．１
～約２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約
０．１～約１０ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量
は、約０．１～約５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有
効量は、約０．１～約２ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予
防有効量は、約０．１～約１ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量また
は予防有効量は、約０．１～約０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合物の治療有
効量または予防有効量は、約０．１～約０．２５ｍｇ／日である。一実施形態では、化合
物の治療有効量または予防有効量は、約０．５～約２５ｍｇ／日である。一実施形態では
、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５～約１０ｍｇ／日である。一実施形
態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５～約５ｍｇ／日である。一実
施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５～約２ｍｇ／日である。
一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約０．５～約１ｍｇ／日であ
る。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１～約２５ｍｇ／日で
ある。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１～約１０ｍｇ／日
である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１～約５ｍｇ／日
である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１～約２．５ｍｇ
／日である。一実施形態では、化合物の治療有効量または予防有効量は、約１～約２ｍｇ
／日である。一実施形態では、化合物１、化合物２または化合物３の治療有効量または予
防有効量は、約０．１ｍｇ／日～約０．４ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１、約０．２、約０．３
、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、
約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、または約２５ｍｇ／日
である。いくつかのそのような実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１
、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６または約０．７ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．１ｍｇ／日である。特定の
実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．２ｍｇ／日である。特定の実施形
態では、治療有効量または予防有効量は、約０．３ｍｇ／日である。特定の実施形態では
、治療有効量または予防有効量は、約０．４ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療
有効量または予防有効量は、約０．５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量
または予防有効量は、約０．６ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または
予防有効量は、約０．７ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有
効量は、約０．８ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は
、約０．９ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１
ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２ｍｇ／日で
ある。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約３ｍｇ／日である。特定
の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約４ｍｇ／日である。特定の実施形態
では、治療有効量または予防有効量は、約５ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療
有効量または予防有効量は、約６ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量また
は予防有効量は、約７ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効
量は、約８ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約９
ｍｇ／日である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１０ｍｇ／日
である。特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約１５ｍｇ／日である。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２０ｍｇ／日である。特定の実
施形態では、治療有効量または予防有効量は、約２５ｍｇ／日である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはその
エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学
的に許容される塩の、本明細書に記載の病態に対する推奨日用量範囲は、約０．１ｍｇ～
約２５ｍｇ／日の範囲内であり、一実施形態では、単一の１日１回の用量として、または
１日にわたって数回に分けて投与する。他の実施形態では、用量は、約０．１～約１０ｍ
ｇ／日の範囲である。具体的な日用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５
、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ｍｇ／日が挙げられる。
より具体的な日用量として、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日が
挙げられる。一実施形態では、具体的な日用量は、０．１ｍｇ／日である。一実施形態で
は、具体的な日用量は、０．２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０
．３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、０．４ｍｇ／日である。一実
施形態では、具体的な日用量は、０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用
量は、１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２ｍｇ／日である。一実
施形態では、具体的な日用量は、３ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は
、４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、５ｍｇ／日である。一実施形
態では、具体的な日用量は、６ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、７
ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、８ｍｇ／日である。一実施形態で
は、具体的な日用量は、９ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１０ｍ
ｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１１ｍｇ／日である。一実施形態で
は、具体的な日用量は、１２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１３
ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１４ｍｇ／日である。一実施形態
では、具体的な日用量は、１５ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１
６ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、１７ｍｇ／日である。一実施形
態では、具体的な日用量は、１８ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、
１９ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２０ｍｇ／日である。一実施
形態では、具体的な日用量は、２１ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は
、２２ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量は、２３ｍｇ／日である。一実
施形態では、具体的な日用量は、２４ｍｇ／日である。一実施形態では、具体的な日用量
は、２５ｍｇ／日である。
具体的な実施形態では、推奨開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、
１、２、３、４、５、１０、１５、２０、または２５ｍｇ／日であってもよい。別の実施
形態では、推奨開始用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、または０．５ｍｇ／日で
あってもよい。用量は、１、２、３、４、または５ｍｇ／日まで上昇させてもよい。
特定の実施形態では、治療有効量または予防有効量は、約０．００１～約５ｍｇ／ｋｇ
／日、約０．００１～約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．
００１～約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０
．０５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０
．０３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１～約０
．０１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１～約０．００５ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与する用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口
投与用の用量は、ｍｇ／ｍ２／日と表すことができる。当業者であれば、所与の対象の身
長もしくは体重のいずれかまたはそれらの両方に対する用量を、ｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ
／ｍ２／日に変換する方法を容易に理解するであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅ
ｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍを参照のこと）。例えば、６５ｋｇ
のヒトに対する１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
治療する疾患の状態、及び対象の病態に応じて、本明細書に提供する化合物１、化合物
２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体
、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、経口、非経口（例えば、筋肉内、
腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、または埋込）、吸入、経
鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所（例えば、経皮または局部）投与経路によって投与
してよい。本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナン
チオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許
容される塩を、単独でまたは併用して、好ましい用量単位で、各投与経路に適した薬学的
に許容される賦形剤、担体、アジュバント及びビヒクルとともに製剤化してもよい。
一実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそ
のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬
学的に許容される塩を、経口投与する。別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１
、化合物２もしくは化合物３の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混
合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、非経口投与する
。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３の
化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポ
ログ、もしくは薬学的に許容される塩を、静脈内投与する。
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩を、例えば、単回ボーラス注射、または経口用錠剤もしくは経口用丸剤などの単回用量
として；あるいは、例えば、経時的持続注入もしくは経時的分割ボーラス投与のように経
時的に送達することができる。本明細書に記載の化合物は、必要な場合、例えば、患者の
疾患が安定もしくは退縮するまで、または患者の疾患が進行するかもしくは許容できない
毒性が認められるまで、反復投与することができる。疾患の安定またはその欠如は、当技
術分野で公知の方法、例えば、患者症状の評価、健康診断、実験室評価、Ｘ線、ＣＡＴ、
ＰＥＴ、またはＭＲＩ走査を使用して画像化されている腫瘍の視覚化、及び他の一般的に
受け入れられている評価様式により判定する。
本明細書に提供する方法の一実施形態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合
物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物
、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、本明細書に提供する
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特
異性抗体の前に投与する。本明細書に提供する方法の一実施形態では、本明細書に提供す
る化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、
エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩
を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する二重特異性抗体と同時に投与する。本明細書に提供する方法の一実施形
態では、本明細書に提供する化合物、例えば、化合物１、化合物２もしくは化合物３、ま
たはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もし
くは薬学的に許容される塩を、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及び
ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の後に投与する。
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩を、１日１回（ＱＤ）、または１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日４回
（ＱＩＤ）など、日用量を複数回に分けて投与することができる。さらに、投与は、連続
的（すなわち、連続日数にわたって毎日、または毎日）、間欠的、例えば、周期的（すな
わち、数日間、数週間、または数か月の休薬期間を含む）とすることができる。本明細書
中で使用する場合、用語「毎日」とは、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは
化合物３などの治療用化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互
変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、例えば、ある期間にわた
って毎日１回または２回以上投与することを意味することが企図される。用語「連続的」
とは、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３などの治療用化合物、ま
たはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、また
は薬学的に許容される塩を、少なくとも７日～５２週間の中断のない期間にわたって毎日
投与することを意味することが企図される。本明細書中で使用する場合の用語「間欠的」
または「間欠的に」とは、規則的間隔または不規則な間隔のいずれかで、停止及び開始す
ることを意味することが企図される。例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２も
しくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、ア
イソトポログ、薬学的に許容される塩を、週に１～６日間投与するか、周期的に投与する
か（例えば、２～８週間にわたって連続的に毎日投与し、その後、最大１週間の投与なし
の休薬期間）、または隔日で投与する。本明細書で使用する用語「周期的」とは、本明細
書に提供する治療用化合物、例えば、化合物１、化合物２または化合物３、またはそのエ
ナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩を、毎日または継続的に、ただし休薬期間を挟んで投与することを意味す
ることが企図される。いくつかのそのような実施形態では、２～６日間、１日１回投与し
、その後５～７日間、投与なしの休薬期間を挟む。
いくつかの実施形態では、投与頻度は、約１日１回投与～約１か月に１回投与の範囲で
ある。特定の実施形態では、投与を、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、隔日１
回、週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回行う。一実施形
態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチ
オマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容
される塩を、１日１回投与する。別の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合
物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性
体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日２回投与する。さらに別の
実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエ
ナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的
に許容される塩を、１日３回投与する。さらに別の実施形態では、本明細書に提供する化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１日４回投与する
。
一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大２０日の投
与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の
化合物１、化合物２または化合物３を、最大１５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含
む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物
３を、最大１０日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形
態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大７日の投与期間とそれ
に続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化
合物２または化合物３を、最大５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投
与する。一実施形態では、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大４日
の投与期間とそれに続く休薬期間を含む治療周期で投与する。一実施形態では、治療有効
量の化合物１、化合物２または化合物３を、最大３日の投与期間とそれに続く休薬期間を
含む治療周期で投与する。
一実施形態では、治療周期は、最長１４日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一
実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施
形態では、治療周期は、最長７日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態で
は、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治
療周期は、最長４日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期
は、最長３日の投与期間とそれに続く休薬期間を含む。
一実施形態では、休薬期間は、約２日間～最長約１１日である。一実施形態では、休薬
期間は、約２日間～最長約１０日である。一実施形態では、休薬期間は、約２日間である
。一実施形態では、休薬期間は、約３日間である。一実施形態では、休薬期間は、約４日
間である。一実施形態では、休薬期間は、約５日間である。一実施形態では、休薬期間は
、約６日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約７日間である。別の実施形態では
、休薬期間は、約８日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約９日間である。別の
実施形態では、休薬期間は、約１０日間である。別の実施形態では、休薬期間は、約１１
日間である。
一実施形態では、治療周期は、最長１５日の投与期間とそれに続く約２日間～最長約１
０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに
続く約２日間～最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長７
日の投与期間とそれに続く約２日間～最長約１０日間の休薬期間を含む。一実施形態では
、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続く約２日間～最長約１０日間の休薬期間を
含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに続く約１０日間～最長
約１５日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれ
に続く約３日間～最長約１５日間の休薬期間を含む。
一実施形態では、治療周期は、最長１５日の投与期間とそれに続く７日間の休薬期間を
含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く５日間の休薬期
間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く４日間の休
薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く３日間
の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長１０日の投与期間とそれに続く２
日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長７日の投与期間とそれに続く
７日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間とそれに続
く５日間の休薬期間を含む。一実施形態では、治療周期は、最長３日の投与期間とそれに
続く１１日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期間と
それに続く９日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長５日の投与期
間とそれに続く２日間の休薬期間を含む。別の実施形態では、治療周期は、最長３日の投
与期間とそれに続く４日間の休薬期間を含む。
一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１日目～５日目に、治療有効量の化合物１
、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２８
日周期の１日目～１０日目に、化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む
。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１日目～２１日目に、治療有効量の化合物
１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、７
日周期の１日目～５日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与する
ことを含む。別の実施形態では、治療周期は、７日周期の１日目～７日目に、治療有効量
の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期
は、２８日周期の１～１０日目及び１５～２４日目に、治療有効量の化合物１、化合物２
または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～
３日目及び１５～１８日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与す
ることを含む。一実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～７日目及び１５～２１日
目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形
態では、治療周期は、２８日周期の１～５日目及び１５～１９日目に、治療有効量の化合
物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。一実施形態では、治療周期は、２
８日周期の１～３日目及び１５～１７日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化
合物３を投与することを含む。
一実施形態では、治療周期は、２１日周期の１～１４日目に、治療有効量の化合物１、
化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日
周期の１～４日目及び８～１１日目に、化合物１、化合物２または化合物３を投与するこ
とを含む。一実施形態では、治療周期は、２１日周期の１～５日目及び８～１２日目に、
治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態で
は、治療周期は、２１日周期の１～５日目及び１１～１５日目に、治療有効量の化合物１
、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１
日周期の１～５、８～１２及び１５～１９日目に、治療有効量の化合物１、化合物２また
は化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１～４
、８～１１及び１５～１８日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投
与することを含む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１～４、８～１０及び
１５～１７日目に、治療有効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含
む。別の実施形態では、治療周期は、２１日周期の１～３、及び８～１１日目に、治療有
効量の化合物１、化合物２または化合物３を投与することを含む。別の実施形態では、治
療周期は、２１日周期の１～３及び１１～１３日目に、治療有効量の化合物１、化合物２
または化合物３を投与することを含む。
本明細書に記載の任意の治療周期は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８回、また
はそれ以上の周期で繰り返すことができる。特定の場合では、本明細書に記載の治療周期
は、１～約２４回の周期、約２～約１６回の周期、または約２～約４回の周期を含む。特
定の場合では、本明細書に記載の治療周期は、１～約４回の周期を含む。特定の実施形態
では、周期１～４は、すべて２８日周期である。いくつかの実施形態では、治療有効量の
化合物１、化合物２または化合物３を、２８日の１～１３回の周期で（例えば約１年間）
投与する。特定の場合では、サイクリング療法は、サイクル回数を制限せず、疾患が進行
するまで療法を継続する。周期は、特定の場合では、本明細書に記載の投与期間及び／ま
たは休薬期間の長さの変更を含み得る。
一実施形態では、治療周期は、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／
日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／
日、０．７ｍｇ／日、０．８ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、５．０ｍｇ／
日、または１０ｍｇ／日の用量で、１日１回投与することを含む。一実施形態では、治療
周期は、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０
．３ｍｇ／日、０．４ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、ま
たは０．８ｍｇ／日の用量で、１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施
形態では、治療周期は、２８日周期の１～１０日目に、化合物１、化合物２または化合物
３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で
１日１回投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療周期は、２８日
周期の１～１０及び１５～２４日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１
ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日１回投与す
ることを含む。いくつかのそのような実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～１０
及び１５～２４日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇの用量で１
日１回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～３日目に
、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．
４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治
療周期は、２８日周期の１～３及び１５～１９日目に、化合物１、化合物２または化合物
３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で
１日２回投与することを含む。他の実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～３及び
１５～１７日目に、化合物１、化合物２または化合物３を、約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、
０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、または０．５ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。他の
実施形態では、治療周期は、２８日周期の１～３及び１５～１７日目に、化合物１、化合
物２または化合物３を、約０．２ｍｇの用量で１日２回投与することを含む。そのような
一実施形態では、化合物は、サイクル１の１～３日目（朝と夕方）、１４日目（夕方のみ
）、１５日目と１６日目（朝と夕方）、及び１７日目（朝のみ）に投与する。
Ｈ．ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体の投与
一実施形態では、二重特異性抗体を、週１回または週２回、一実施形態では皮下投与を
介して投与する（例えば、一実施形態では０．１～２．５、一実施形態では２５ｍｇ／ｍ
２／週の用量範囲で、一実施形態では２５０ｍｇ／ｍ２／週で）。二重特異性抗体の優れ
た細胞傷害性活性により、従来の単一特異性抗体またはＴ細胞二重特異性ではない（すな
わち、片方のアーム上のＣＤ３に結合しない）従来の二重特異性抗体と比較して、少なく
とも同程度の臨床用量範囲（またはさらに低い）で投与することができる。二重特異性抗
体の場合、臨床設定では皮下投与が好ましいと考えられる（例えば、０．１～２５０ｍｇ
／ｍ２／週の用量範囲で）。さらに、血清ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦのレベルが高い患者（
例えば、多発性骨髄腫患者）では、リガンド競合の影響を受けない可能性があるため、二
重特異性抗体の用量を増やす必要がない場合がある。対照的に、他のリガンド遮断／競合
型抗ＢＣＭＡ抗体の用量は、これらの患者で増やす必要がある場合がある。二重特異性抗
体の別の利点は、約４～１２日の消失半減期であり、これにより、少なくとも週１回また
は週２回、投与することができる。
一実施形態では、二重特異性抗体は、静脈内経路による、ただし一実施形態では皮下投
与による週１回／２回の治療を可能にする特性を有する抗体である（例えば、２００～２
０００ｍｇ／ｍ２／週の範囲の用量で４週間）。二重特異性抗体の場合、皮下投与が可能
であり、臨床設定において好ましいと考えられる（例えば、疾患の適応症に応じて、２０
０～２０００ｍｇ／ｍ２／週の用量範囲で）。さらに、血清ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦのレ
ベルが高い患者（例えば、多発性骨髄腫患者）では、リガンド競合の影響を受けない可能
性があるため、二重特異性抗体（例えば、非リガンド遮断／競合抗体）の用量を増やす必
要がない場合がある。対照的に、他のリガンド遮断／競合型抗ＢＣＭＡ抗体の用量は、こ
れらの患者で増やす必要があり、その結果、皮下投与が技術的に困難になる場合がある（
例えば、医薬品の）。二重特異性抗体の別の利点は、Ｆｃ部分の包含に基づいており、こ
れは４～１２日の消失半減期に関連し、少なくとも１回または２回／週の投与が可能にな
る。
Ｉ．さらなる活性薬剤による併用療法
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）はまた、手術、生物学的療法（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法を
含む）、放射線療法、化学療法、幹細胞移植、細胞療法、または多発性骨髄腫の治療、予
防、もしくは管理に現在使用されている他の非薬物ベースの療法を含むがこれらに限定さ
れない従来の療法と組み合わせるかまたは併用することができる（例えば、前、中、また
は後に）。本明細書に提供する化合物と従来の療法との併用は、特定の患者に予想外に有
効であるユニークな治療レジメンを提供し得る。理論に拘泥するものではないが、本明細
書に提供する化合物１、化合物２または化合物３、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭ
Ａ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体による治療は、従来
の療法と同時に投与する場合に、相加的または相乗的効果を提供し得ると考えられる。
本明細書中の他の箇所で論じるように、手術、化学療法、放射線療法、生物学的療法、
及び免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない従来の療法に関連する有害作用また
は望ましくない効果の低減方法、治療方法、及び／または予防方法が、本明細書に包含さ
れる。本明細書に提供する化合物、例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２もし
くは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイ
ソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）
及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体、ならびに追加的な有効
成分を、従来の療法に関連する有害作用の発生前、発生中、または発生後に患者に投与す
ることができる。
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびに本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（Ｃ
Ｄ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、本明細書に記載の多発性骨髄腫の治療及び
／または予防に有用な追加的な治療薬と組み合わせるか、または併用することもできる。
一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、またはそのエナン
チオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許
容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特
異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを
含む、多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細
書に提供する化合物１、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性
体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（Ｂ
ＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性
薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の予防方法を提供する。一
実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、またはそのエナンチオ
マー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容さ
れる塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む
、多発性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に
提供する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容され
る塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に
結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、
多発性骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提
供する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多
発性骨髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供
する化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩
、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合
する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発
性骨髄腫の管理方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供す
る化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、
ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合す
る二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性
骨髄腫の治療方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する
化合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、な
らびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する
二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨
髄腫の予防方法を提供する。一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化
合物３、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、なら
びにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二
重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄
腫の管理方法を提供する。
一実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは
化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及び
ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、追加の活性薬剤と組み合
わせて患者に投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法、予防方法または管理方法を
提供する。
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせて」とは、１つより多くの療法（例えば
、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を含む。しかしながら、用語「組み合わ
せて」の使用は、療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）を疾患または障害を有する
患者に投与する順序を制限しない。対象に追加の療法（例えば、予防薬または治療薬）を
投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４
時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１
週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間
前）に、同時に、または投与した後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、
１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２
時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、
８週間後または１２週間後）に、第１の療法（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本
明細書に提供する化合物、例えば、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合
物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポロ
グ、薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε
（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体）を投与することができる。五重療法と同
様に、四重療法も本明細書において企図される。一実施形態では、第３の療法はデキサメ
タゾンである。
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する二重特異性抗体、ならびに１つ以上の追加の活性薬剤を、同じまたは異なる投与経
路によって、同時にまたは連続的に患者へ投与することができる。特定の活性薬剤に用い
る特定の投与経路の好適性は、活性薬剤自体（例えば、それが血流に入る前に分解される
ことなく経口投与することができるか）に依存する。
本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー
、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される
塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する二重特異性抗体の投与経路は、追加の療法の投与経路とは独立している。一実施形
態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオ
マーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を経口投与
し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態では
、皮下投与を介して投与する。別の実施形態では、化合物１、化合物２もしくは化合物３
を静脈内投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε
（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を静脈内経路によって投与し、ただし一実
施形態では皮下投与を介して投与する。したがって、これらの実施形態に従って、化合物
１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、
互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、経口投与または静脈内
投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３
）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、ただし一実施形態
では、皮下投与を介して投与し、そして追加の療法を、経口、非経口、腹腔内、静脈内、
動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、
カテーテルもしくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または持
続放出剤形により投与することができる。一実施形態では、化合物１、化合物２もしくは
化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびに追加の療法を、同じ投与様式で、経口
投与またはＩＶ投与し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣ
Ｄ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与し、た
だし一実施形態では皮下投与を介して投与する。別の実施形態では、化合物１、化合物２
もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、
アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、１つの投与様式、例えば、ＩＶによ
って投与し、その一方で追加の薬剤（抗多発性骨髄腫剤）を、別の投与様式、例えば、経
口投与によって投与し、そして本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及び
ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、静脈内経路によって投与
し、ただし一実施形態では皮下投与を介して投与する。
一実施形態では、追加の活性薬剤を、静脈内または皮下に、約１～約１０００ｍｇ、約
５～約５００ｍｇ、約１０～約３５０ｍｇ、または約５０～約２００ｍｇの量で、１日１
回または２回投与する。追加の活性薬剤の具体的な量は、使用する特定の薬剤、治療また
は管理しようとする多発性骨髄腫のタイプ、疾患の重症度及び病期、ならびに本明細書に
提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはエナンチオマー、エナンチオマー
の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒト
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性
抗体、ならびに患者に同時に投与する任意の追加の活性薬剤の量に依存する。
本明細書に提供する方法及び組成物において、１つ以上の追加の有効成分または薬剤を
、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、ならびにヒトＢ細胞成熟抗
原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに
使用することができる。追加の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、小分子（例
えば、合成無機、有機金属、もしくは有機分子）、または細胞療法（例えば、ＣＡＲ細胞
）であり得る。
本明細書に記載の方法及び組成物で使用することができる追加の活性薬剤の例として、
メルファラン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、エトポシド、ドキソルビシン、ベ
ンダムスチン、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキ
サゾミブ、オプロゾミブまたはマリゾミブ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、
パノビノスタット、ＡＣＹ２４１）、ＢＥＴ阻害剤（例えば、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、Ｏ
ＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、 ＩＮＣＢ５
４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、Ｃ９００１０、ＡＢＢＶ－０７５、
ＢＩ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１），
ＣＰＩ－２０３，ＲＶＸ－２０８，ＸＤ４６，ＭＳ４３６，ＰＦＩ－１，ＲＶＸ２１３５
，ＺＥＮ３３６５，ＸＤ１４，ＡＲＶ－７７１，ＭＺ－１，ＰＬＸ５１１７，ＥＰ１１３
１３及びＥＰ１１３３６）、ＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクスまたはナビトクラ
クス）、ＭＣＬ－１阻害剤（例えば、ＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ
６４３１５、またはＳ６３８４５）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、デ
キサメタゾン；抗体（例えば、エロツズマブなどのＣＳ１抗体；ダラツムマブ イサツキ
シマブなどのＣＤ３８抗体；またはＧＳＫ２８５７９１６もしくはＢＩ８３６９０９など
のＢＣＭＡ抗体もしくは抗体複合体）、チェックポイント阻害剤（本明細書に記載）、ま
たはＣＡＲ細胞（本明細書に記載）のうちの１つ以上が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化合
物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物
、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成
熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とと
もに使用する追加の活性薬剤は、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に４ｍｇ
の用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、
４、８及び１１日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾ
ンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実
施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目に４
ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、
８、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサ
メタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に４ｍｇの用量で投与する。いくつ
かの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に４ｍ
ｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、３、
１４、及び１７日目に４ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメ
タゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に４ｍｇの用量で投
与する（一実施形態では、周期１～８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾン
を、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に４ｍｇの用量で
投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、８、
９、１５、１６、２２及び２３日目に４ｍｇの用量で投与する。
いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に８
ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の
１、４、８及び１１日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメ
タゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの他
の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日目
に８ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の
１、８、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デ
キサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に８ｍｇの用量で投与する。い
くつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１７日目に
８ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、
３、１４、及び１７日目に８ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキ
サメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に８ｍｇの用量
で投与する（一実施形態では、周期１～８）。いくつかの他の実施形態では、デキサメタ
ゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日目に８ｍｇの用
量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、２、
８、９、１５、１６、２２及び２３日目に８ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に１０ｍ
ｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１
、４、８及び１１日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメ
タゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの
他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日
目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周
期の１、８、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態で
は、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に１０ｍｇの用量で投与
する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１
７日目に１０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周
期１の１、３、１４、及び１７日目に１０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形
態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に
１０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１～８）。いくつかの他の実施形態で
は、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日
目に１０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８
日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に１０ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に２０ｍ
ｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１
、４、８及び１１日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメ
タゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの
他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、４、８、１１、１５及び１８日
目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周
期の１、８、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態で
は、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に２０ｍｇの用量で投与
する。いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５、及び１
７日目に２０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾンを、周
期１の１、３、１４、及び１７日目に２０ｍｇの用量で投与する。他のいくつかの実施形
態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１２日目に
２０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１～８）。いくつかの他の実施形態で
は、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８及び９日
目に２０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２８
日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に２０ｍｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１日目及び８日目に４０ｍ
ｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１
、４、８及び１１日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、デキサメ
タゾンを、２８日周期の１、８、及び１５日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような
一実施形態では、デキサメタゾンを、周期１の１、１０、１５、及び２２日目に４０ｍｇ
の用量で投与する。他のいくつかの実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、
４、８、１１、１５及び１８日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のそのような実施形態
では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、８、１５、及び２２日目に４０ｍｇの用量で
投与する。他のそのような実施形態では、デキサメタゾンを、２８日周期の１、３、１５
、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。そのような一実施形態では、デキサメタゾ
ンを、周期１の１、３、１４、及び１７日目に４０ｍｇの用量で投与する。他のいくつか
の実施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期の１、２、４、５、８、９、１１及び１
２日目に４０ｍｇの用量で投与する（一実施形態では、周期１～８）。いくつかの他の実
施形態では、デキサメタゾンを、２１日周期（一実施形態では、周期≧９）の１、２、８
及び９日目に４０ｍｇの用量で投与する。いくつかの他の実施形態では、デキサメタゾン
を、２８日周期の１、２、８、９、１５、１６、２２及び２３日目に４０ｍｇの用量で投
与する。
別の実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化
合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合
物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と
ともに使用する追加の活性薬剤は、ボルテゾミブである。さらに別の実施形態では、本明
細書に記載の方法及び組成物において、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは
化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソト
ポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及び
ヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体とともに使用する追加の活性
薬剤は、ダラツムマブである。いくつかのそのような実施形態では、方法は、デキサメタ
ゾンの投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に提供する化合物
１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、
互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟
抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、本
明細書に記載のプロテアソーム阻害剤、本明細書に記載のＣＤ３８抗体及び本明細書に記
載のコルチコステロイドとともに投与することを含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、また
はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしく
は薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（
ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体を、チェックポイント阻害剤と組み合わせて
投与する。一実施形態では、本明細書に提供する方法に関連して、１つのチェックポイン
ト阻害剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナ
ンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に
許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に
特異的に結合する二重特異性抗体と併用する。別の実施形態では、本明細書に提供する方
法に関連して、２つのチェックポイント阻害剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物
２もしくは化合物３、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体
、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体と併用する。さら
に別の実施形態では、本明細書に提供する方法に関連して、２つのチェックポイント阻害
剤を、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、またはそのエナンチオ
マー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容さ
れる塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的
に結合する二重特異性抗体と併用する。
本明細書中で使用する場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」または「チェックポ
イント阻害剤」とは、１つ以上のチェックポイントタンパク質を、完全にまたは部分的に
、低減、阻害、干渉、または調節する分子を指す。特定の理論に拘泥するものではないが
、チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化またはその機能を調節する。ＣＴＬＡ－
４とそのリガンドＣＤ８０及びＣＤ８６；ならびにＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌｌ及
びＰＤ－Ｌ２などの多くのチェックポイントタンパク質が公知である（Ｐａｒｄｏｌｌ，
Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，１２，２５２－２６４）。こ
れらのタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激または阻害性相互作用を担っていると考えられ
る。免疫チェックポイントタンパク質は、自己寛容性、ならびに生理学的免疫応答の期間
及び程度を調節して維持する。免疫チェックポイント阻害剤は、抗体を含むか、または抗
体に由来する。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤である。一実施形態
では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。抗ＣＴＬＡ－４抗体の例とし
て、米国特許第５，８１１，０９７号；第５，８１１，０９７号；第５，８５５，８８７
号；第６，０５１，２２７号；第６，２０７，１５７号；第６，６８２，７３６号；第６
，９８４，７２０号；及び第７，６０５，２３８号に記載される抗体が挙げられるが、こ
れらに限定されず、これらはすべて、その全体が本明細書に援用される。一実施形態では
、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（別名、チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２
０６）である。別の実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（別名、ＭＤＸ
－０１０またはＭＤＸ－１０１）である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ－４に結合する完全
ヒトモノクローナルＩｇＧ抗体である。イピリムマブは、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）という商
品名で販売されている。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。Ｐ
Ｄ－ｌ／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例として、米国特許第７，４８８，８０２号；第７，９４３
，７４３号；第８，００８，４４９号；第８，１６８，７５７号；第８，２１７，１４９
号、ならびにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３０４２４０２号、第ＷＯ２００８１５６
７１２号、第ＷＯ２０１００８９４１１号、第ＷＯ２０１００３６９５９号、第ＷＯ２０
１１０６６３４２号、第ＷＯ２０１１１５９８７７号、第ＷＯ２０１１０８２４００号、
及び第ＷＯ２０１１１６１６９９号に記載される阻害剤が挙げられるが、これらに限定さ
れず、これらはすべて、その全体が本明細書に援用される。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である。一実施形態では
、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＢＧ
Ｂ－Ａ３１７、ニボルマブ（ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＭＤＸ１
１０６としても知られる）、またはペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＳＣＨ９００４
７５、またはランブロリズマブとしても知られる）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１
抗体は、ニボルマブである。ニボルマブは、ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ－１モノクローナル抗体
であり、Ｏｐｄｉｖｏ（商標）という商品名で販売されている。別の実施形態では、抗Ｐ
Ｄ－１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブは、ヒト化モノクローナルＩ
ｇＧ４抗体であり、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標）という商品名で販売されている。さらに別
の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体ＣＴ－０１１である。ＣＴ－０１１を単
独で投与しても、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の再発時に治療への応答を示すことができ
ない。さらに別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、融合タンパク質ＡＭＰ－２２４であ
る。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ＢＧＢ－Ａ３１７である。ＢＧＢ－Ａ３１７は
、Ｆｃγ受容体Ｉに結合する能力が特異的に改変されており、高い親和性及び優れた標的
特異性の、ＰＤ－１とのユニークな結合シグネチャを有するモノクローナル抗体である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である。一実施形態で
は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体
は、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体
は、ＢＭＳ－９３６５５９（別名、ＭＤＸ－１１０５－０１）である。さらに別の実施形
態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（別名、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＴｅｃ
ｅｎｔｒｉｑ（登録商標））である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤である。一実施形態で
は、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体
は、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）
阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性Ｉｇ融合タンパク質ＩＭＰ
３２１である（Ｂｒｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１
７９，４２０２－４２１１）。別の実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ－９８６
０１６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７阻害剤である。一実施形態では、Ｂ
７阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３阻害剤またはＢ７－Ｈ４阻害剤である。一実施形態では、Ｂ７－
Ｈ３阻害剤は、抗Ｂ７－Ｈ３抗体ＭＧＡ２７１である（Ｌｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ
．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１２， ３８３４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリンドメイ
ン及びムチンドメイン３）阻害剤である（Ｆｏｕｒｃａｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ
．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１７５－８６；Ｓａｋｕｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ
．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１０，２０７，２１８７－９４）。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）アゴニストであ
る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＯＸ４０抗体である。一実施形態で
は、抗ＯＸ４０抗体は、抗ＯＸ－４０である。別の実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、Ｍ
ＥＤＩ６４６９である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態
では、チェックポイント阻害剤は、抗ＧＩＴＲ抗体である。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ
抗体は、ＴＲＸ５１８である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７アゴニストである。一実施形
態では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ１３７抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ
１３７抗体は、ウレルマブである。別の実施形態では、抗ＣＤ１３７抗体は、ＰＦ－０５
０８２５６６である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一実施形態
では、チェックポイント阻害剤は、抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、抗ＣＤ４０
抗体は、ＣＦ－８７０，８９３である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、組換えヒトインターロイキン－１５（ｒ
ｈＩＬ－１５）である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩＤＯ阻害剤である。一実施形態では、
ＩＤＯ阻害剤は、ＩＮＣＢ０２４３６０である。別の実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、イ
ンドキシモドである。
特定の実施形態では、本明細書に提供する併用療法は、本明細書に記載のチェックポイ
ント阻害剤（同じまたは異なるクラスのチェックポイント阻害剤を含む）のうちの２つ以
上を含む。さらに、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の疾患の治療に適切で
あり、当技術分野で理解されている、本明細書に記載の１つ以上の第２の活性薬剤と併用
することができる。
特定の実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３ならび
にヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重
特異性抗体は、１つ以上のキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を細胞表面上に発現する１つ以上
の免疫細胞（例えば、改変された免疫細胞）と併用することができる。通常、ＣＡＲは、
第１のタンパク質（例えば、抗原結合タンパク質）由来の細胞外ドメイン、膜貫通ドメイ
ン、及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む。特定の実施形態では、一旦細胞外ドメイン
が、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）などの標的タンパク質に結
合すると、細胞内シグナル伝達ドメインを介してシグナルが生成され、例えば、標的タン
パク質を発現する細胞を標的とし、死滅させるように免疫細胞が活性化される。
細胞外ドメイン：ＣＡＲの細胞外ドメインは、目的の抗原に結合する。特定の実施形態
では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体、または受容体の部分を含
む。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合部分を含むか、
または抗体もしくはその抗原結合部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、
単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインを含むか、または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ドメインである。
単鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによってＶＨに連結されたＶＬを含み得、
前記ＶＬ及びＶＨは、前記抗原に結合する抗体由来である。
特定の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドの細胞外ドメインによって認識さ
れる抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異的抗原（ＴＳＡ）である。様々な特
定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原
（ＰＳＣＡ）、αフェトタンパク質（ＡＦＰ）、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－
１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、Ｂ細胞成熟抗原（
ＢＣＭＡ）、上皮膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、メ
ラノーマ－２４関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ
３４、ＣＤ４５、ＣＤ７０、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮成長因子変
異体ＩＩＩ）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡ
ＲＰ（Ｔ細胞受容体γ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡ
ＰＩ（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原１）、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン
、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、総嚢胞性疾患液タンパク質（ＧＣＤＦＰ－
１５）、ＨＭＢ－４５抗原、タンパク質メラン－Ａ（Ｔリンパ球によって認識されるメラ
ノーマ抗原；ＭＡＲＴ－Ｉ）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフ
ィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤アルカリホスファターゼ、シ
ナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、二量体形態のピルビン酸キナー
ゼアイソエンザイムＭ２型（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常ｒａｓタンパク質、または異常ｐ５
３タンパク質であるが、これらに限定されない。特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞
外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡは、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１
）、ガラクチン、またはＲａｌ－Ｂである。
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴＳＡ
は、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、Ｇ
ＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、
ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳ０－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢＩ
、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰＩ、またはＴＰＴＥである。
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴ
ＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭＩ、ＧＭ２（腫瘍胎児抗
原－免疫原性－１；ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３など
である。
特定の他の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインによって認識されるＴＡＡまたはＴ
ＳＡは、α－アクチニン－４、Ｂａｇｅ－ｌ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タン
パク質、β－カテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ
１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、
ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－ｌ、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２
、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、
ＨＬＡ－Ａｌｌ、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡ０２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、及
び３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ミオシンクラスＩ、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質
、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３，
４，５，６，７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－
Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（
Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３
、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈ
ｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、ＨＲａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－Ｐ
ＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰ
Ｖ）抗原Ｅ６及びＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、
ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、Ｔ
ＡＧ－７２－４、ＣＡ １９－９、ＣＡ ７２－４、ＣＡＭ １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－
ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラ
ーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、
ＣＤ６８＼ＫＰ１、Ｃ０－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、
ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、
ＮＹ－Ｃ０－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２
、ＴＬＰ、またはＴＰＳである。
様々な特定の実施形態では、腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、Ｓ．Ａｎｇｕｉｌ
ｌｅ ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２０１２），２６，２１８６－２１９６に記載さ
れるような、ＡＭＬ関連腫瘍抗原である。
他の腫瘍関連抗原または腫瘍特異的抗原は、当業者に公知である。
キメラ抗原受容体を構築する際に有用なＴＳＡ及びＴＡＡに結合する受容体、抗体、及
びｓｃＦｖは、それらをコードするヌクレオチド配列として当技術分野で公知である。
特定の具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体の細胞外ドメインにより認識される抗
原は、一般的にはＴＳＡまたはＴＡＡであるとみなされないが、腫瘍細胞に関連するか、
または腫瘍により引き起こされる傷害に関連する抗原である。特定の実施形態では、例え
ば、抗原は、例えば、増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキン、例えば、増殖
因子、サイトカイン、または血管新生もしくは血管形成に関連するインターロイキンであ
る。そのような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンとして、例えば、血管
内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、または
インターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍に局所的な低酸
素環境も生成し得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、低酸素症関連因子
、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、
またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、局所的な損傷を正常組織に引き起こし、損傷関
連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；別名、アラーミン）として知られる分子の放出を引き起
こし得る。したがって、他の特定の実施形態では、抗原は、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショッ
クタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１０
０Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリ
ンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三
リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であり得る。
膜貫通ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインを、リンカー、スペー
サ、またはヒンジポリペプチド配列、例えば、ＣＤ２８由来の配列もしくはＣＴＬＡ４由
来の配列によってポリペプチドの膜貫通ドメインに結合する。膜貫通ドメインは、任意の
膜貫通タンパク質の膜貫通ドメインから取得し得るか、またはそれに由来し得、そのよう
な膜貫通ドメインのすべてまたはその部分を含み得る。特定の実施形態では、膜貫通ドメ
インは、例えば、ＣＤ８、ＣＤ１６、サイトカイン受容体、及びインターロイキン受容体
、または増殖因子受容体などから取得し得るか、またはそれに由来し得る。
細胞内シグナル伝達ドメイン：特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞内ドメインは、Ｔ細
胞の表面上に発現するタンパク質の細胞内ドメインもしくはモチーフであるか、またはそ
れらを含み、前記Ｔ細胞の活性化及び／または増殖を引き起こす。そのようなドメインま
たはモチーフは、ＣＡＲの細胞外部分への抗原の結合に応答してＴリンパ球の活性化に必
要な一次抗原結合シグナルを伝送することができる。一般的には、このドメインまたはモ
チーフは、ＩＴＡＭ（免疫受容活性化チロシンモチーフ）を含むか、またはＩＴＡＭであ
る。ＣＡＲに好適なＩＴＡＭ含有ポリペプチドには、例えば、ζＣＤ３鎖（ＣＤ３ζ）ま
たはそのＩＴＡＭ含有部分が含まれる。特定の実施形態では、細胞内ドメインは、ＣＤ３
ζ細胞内シグナル伝達ドメインである。他の特定の実施形態では、細胞内ドメインは、リ
ンパ球受容体鎖、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体タンパク質、Ｆｅ受容体サブユニット、またはＩ
Ｌ－２受容体サブユニット由来である。特定の実施形態では、ＣＡＲは、さらに、例えば
、ポリペプチドの細胞内ドメインの一部として１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフ
を含む。１つ以上の共刺激ドメインまたはモチーフは、共刺激ＣＤ２７ポリペプチド配列
、共刺激ＣＤ２８ポリペプチド配列、共刺激ＯＸ４０（ＣＤ１３４）ポリペプチド配列、
共刺激４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）ポリペプチド配列、または共刺激誘導性Ｔ細胞共刺激性
（ＩＣＯＳ）ポリペプチド配列、または他の共刺激ドメインもしくはモチーフ、またはそ
れらの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得るか、またはそれらを含み含み得る。
ＣＡＲは、Ｔ細胞生存モチーフも含み得る。Ｔ細胞生存モチーフは、抗原による刺激後
のＴリンパ球の生存を促進する任意のポリペプチド配列またはモチーフであり得る。特定
の実施形態では、Ｔ細胞生存モチーフは、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＩＬ－７受容体の細胞内シ
グナル伝達ドメイン（ＩＬ－７Ｒ）、ＩＬ－１２受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、
ＩＬ－１５受容体の細胞内シグナル伝達ドメイン、ＩＬ－２１受容体の細胞内シグナル伝
達ドメイン、または形質転換増殖因子β（ＴＧＦβ）受容体の細胞内シグナル伝達ドメイ
ンであるか、またはそれらに由来する。
ＣＡＲを発現する改変型免疫細胞は、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋
Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）、または天然キラー（Ｎ
Ｋ）細胞であり得る。本明細書に提供する組成物及び方法で使用するＴリンパ球は、ナイ
ーブＴリンパ球またはＭＨＣ拘束性Ｔリンパ球であり得る。特定の実施形態では、Ｔリン
パ球は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、Ｔリンパ球を、腫瘍
生検から単離するか、または腫瘍生検から単離したＴリンパ球から増殖させる。特定の他
の実施形態では、Ｔ細胞を、末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離するか、または
末梢血、臍帯血、もしくはリンパ液から単離されたＴリンパ球から増殖させる。ＣＡＲを
発現する改変型免疫細胞を生成するために使用する免疫細胞は、当技術分野で認められた
日常的な方法、例えば、血液採取とそれに続くアフェレーシス及び場合により抗体媒介性
の細胞単離または選別を使用して単離することができる。
改変型免疫細胞は、好ましくは、その改変型免疫細胞を投与しようとする個体にとって
自家性である。特定の他の実施形態では、改変型免疫細胞は、改変型免疫細胞を投与しよ
うとする個体にとって同種異系である。同種異系Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を使用して改
変型Ｔリンパ球を調製する場合、個人の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）の可能性を低減する
Ｔリンパ球またはＮＫ細胞を選択することが好ましい。例えば、特定の実施形態では、改
変型Ｔリンパ球の調製のためにウイルス特異的Ｔリンパ球を選択し；そのようなリンパ球
は、任意のレシピエント抗原に結合し、したがってそれにより活性化するネイティブの能
力が大幅に低下すると予想される。特定の実施形態では、同種Ｔリンパ球のレシピエント
による拒絶は、宿主に１つ以上の免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、
シロリムス、シクロホスファミドなどを共投与することにより、低下させることができる
。
Ｔリンパ球、例えば、未修飾Ｔリンパ球、またはＣＤ３及びＣＤ２８を発現するＴリン
パ球、またはＣＤ３ζシグナル伝達ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメインを含むポリペプ
チドを含むＴリンパ球は、ＣＤ３及びＣＤ２８への抗体、例えば、ビーズに結合した抗体
を使用して増殖させることができ；例えば、米国特許第５，９４８，８９３号；第６，５
３４，０５５号；第６，３５２，６９４号；第６，６９２，９６４号；第６，８８７，４
６６号；及び第６，９０５，６８１号を参照のこと。
改変型免疫細胞、例えば、改変型Ｔリンパ球には、所望の場合、改変型免疫細胞の実質
的にすべての死滅を可能にする「自殺遺伝子」または「安全スイッチ」を場合により含ま
せることができる。例えば、改変型Ｔリンパ球には、特定の実施形態では、ガンシクロビ
ルとの接触時に、改変型Ｔリンパ球の死滅をもたらす、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子（
ＨＳＶ－ＴＫ）を含ませることができる。別の実施形態では、改変型Ｔリンパ球は、誘導
性カスパーゼ、例えば、誘導性カスパーゼ９（ｉｃａｓｐａｓｅ９）、例えば、カスパー
ゼ９と、特定の低分子医薬を使用した二量体化を可能にするヒトＦＫ５０６結合タンパク
質との融合タンパク質を含む。Ｓｔｒａａｔｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １ ０
５（１１）：４２４７－４２５４（２００５）を参照のこと。
Ｊ．医薬組成物
本明細書に提供する医薬組成物は、本明細書に提供する治療有効量の１つ以上の化合物
、及び場合により薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む。
さらなる実施形態では、本明細書において、本明細書に提供する化合物ならびに本明細
書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結
合する二重特異性抗体、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供し、
場合により、二重特異性抗体は、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第
１の結合部分、及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含み、
前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域
及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ
領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶ
Ｌ領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。一実施形態
では、組成物は、多発性骨髄腫の治療において併用するための組成物である。
さらなる実施形態では、本明細書に提供する化合物１、化合物２もしくは化合物３、ま
たはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もし
くは薬学的に許容される塩、ならびにヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合す
る第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む
二重特異性抗体を含む組成物を提供し、その場合、場合により、二重特異性抗体は、前記
第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域、及
び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領
域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ
領域を含むことを特徴とする。
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域、
ならびに薬学的に許容される賦形剤。一実施形態では、組成物は、多発性骨髄腫の治療に
おいて併用するための組成物である。
化合物は、好適な医薬製剤、例えば、経口投与用の溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、
丸薬、カプセル、散剤、徐放製剤もしくはエリキシル剤、または眼投与もしくは非経口投
与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、ならびに経皮パッチ製剤及び乾燥粉末吸入物に製剤化す
ることができる。一般的には、上記の化合物を、当技術分野で公知の技法及び手順を使用
して医薬組成物に製剤化する（例えば、Ａｎｓｅｌ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ １９９９を参照のこと）。
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩（複数可）
を、好適な医薬担体またはビヒクルと混合する。特定の実施形態では、組成物中の化合物
の濃度は、投与時に、多発性骨髄腫の症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療、予
防、または緩和する量を送達するうえで有効な濃度である。
一般的には、組成物は、単回用量の投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために
、治療する病態を軽減または緩和するような有効な濃度で選択したビヒクル中で、化合物
の重量画分を、溶解、懸濁、分散、さもなければ混合する。本明細書に提供する化合物の
投与に好適な医薬担体またはビヒクルには、特定の投与様式に好適であることが当業者に
公知の任意の担体が含まれる。
さらに、化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、または他
の有効成分と組み合わせてもよい。腫瘍標的リポソームなどの組織標的化リポソームを含
むリポソーム懸濁液は、薬学的に許容される担体としても好適であり得る。これらは、当
業者に公知の方法に従って調製し得る。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知の
ように調製し得る。簡潔に述べると、多層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、フラスコ
の内側で卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させ
ることによって形成し得る。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本
明細書に提供する化合物の溶液を添加し、脂質フィルムが分散するまでフラスコを振盪す
る。結果として得られる小胞を洗浄して、カプセル化されていない化合物を除去し、遠心
分離によってペレット化し、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。
活性化合物を、治療する患者に望ましくない副作用を伴わずに有用な治療効果を与える
のに十分な量で薬学的に許容される担体中に含ませる。治療有効濃度は、本明細書に記載
のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ系で化合物を試験することによって経験的に決定
され、その後、それからヒトに対する用量を推定し得る。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、化合物の吸収、組織分布、不活性化、活性化合物
の代謝及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、及び投与量、ならび
に当業者に公知の他の因子に依存する。例えば、送達量は、固形腫瘍及び血液媒介腫瘍を
含むがんの症状の１つ以上を改善するのに十分な量である。
非経口、皮内、皮下、または局所塗布に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分のう
ちのいずれかを含み得る：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール
、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、または他の合成溶媒など
の無菌希釈剤；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗微生物剤；アスコルビン
酸及び重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの
キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩などの緩衝液；ならびに塩化ナトリウムま
たはデキストロースなどの等張性調節剤。非経口製剤は、アンプル、ペン、使い捨てシリ
ンジ、またはガラス、プラスチック、もしくは他の適切な材料製の単一もしくは複数用量
のバイアルに封入することができる。
化合物が不十分な溶解度を呈する場合、化合物を可溶化するための方法を使用してもよ
い。そのような方法は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの
共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用、または水性重炭酸ナト
リウム中での溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
化合物（複数可）の混合または添加時に、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液
、エマルジョンなどであり得る。結果として得られる混合物の形態は、意図する投与様式
、及び選択する担体またはビヒクル中の化合物の溶解度を含むいくつかの因子に依存する
。有効な濃度は、治療する疾患、障害、または病態の症状を緩和するのに十分な濃度であ
り、経験的に決定し得る。
医薬組成物を、ヒト及び動物への投与のために、好適な量の化合物またはその薬学的に
許容される塩を含有する錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、顆粒剤、無菌非経口溶液または
懸濁液、経口溶液または懸濁液、及び油水エマルジョンなどの単位剤形で提供する。薬学
的に治療的に活性な化合物及びその塩を、単位剤形または複数剤形で製剤化し、投与する
。本明細書中で使用する単位剤形とは、当技術分野で公知のように、ヒト及び動物の対象
に適した、個別にパッケージされた物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な医
薬担体、ビヒクルまたは希釈剤と関連して、所望の治療効果を生み出すのに十分な所定量
の治療活性化合物を含む。単位剤形の例として、アンプル及びシリンジならびに個別にパ
ッケージされた錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、分数でまたはその倍数
で投与してもよい。複数回剤形は、分割された単位剤形で投与されるべき単一容器にパッ
ケージされる複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例として、バイアル、錠剤のボ
トルもしくはカプセルまたは小瓶もしくはガロン瓶が挙げられる。したがって、複数回剤
形は、パッケージング時に分離されない複数の単位用量である。
０．００５％～１００％の範囲の活性成分を含有し、残部が非毒性担体から構成される
剤形または組成物を調製してもよい。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組成物
は、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、タルカン、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ス
クロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの通常使用する賦形剤のい
ずれかを組み込むことによって形成される。そのような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤
、カプセル剤、散剤、ならびにインプラント及びマイクロカプセル化送達系などであるが
これらに限定されない徐放性製剤、ならびにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水
物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリ
マーが含まれる。これらの組成物の製剤の調製方法は、当業者に公知である。
活性化合物または薬学的に許容される塩は、身体からの急速な排出から化合物を保護す
る徐放性製剤またはコーティングなどの担体を用いて調製してもよい。
所望の特性の組み合わせを得るために、組成物に他の活性化合物を含ませてもよい。本
明細書に提供する化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、酸化的ストレスに関
連する疾患などの上記で参照される疾患または医学的病態のうちの１つ以上を治療する際
に有益であることが一般分野で公知である別の薬物と一緒に、治療または予防目的のため
に有利に投与し得る。そのような併用療法は、本明細書に提供する治療の組成物及び方法
のさらなる態様を構成することを理解すべきである。
Ｋ．組み合わせの活性評価及び特性評価
化合物を試験して、抗多発性骨髄腫増殖活性及び十分な安全特性を含む所望の特性を有
する化合物を特定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的手順が利用可
能である。そのようなアッセイには、生化学的アッセイ、例えば、結合アッセイ、放射能
組込みアッセイ、及び様々な細胞系アッセイが含まれる。
上記の詳細な説明及び付随する実施例は、単に例示に過ぎず、本主題の範囲を制限する
ものと解釈すべきではないことを理解されたい。本開示の実施形態に対する様々な変更及
び修正は、当業者には明らかであろう。限定されないが、本明細書に提供する化学構造、
置換基、誘導体、中間体、合成、製剤及び／または使用方法に関連するものを含むそのよ
うな変更及び修正は、その精神及び範囲から逸脱することなく行ってもよい。本明細書中
で参照する米国特許及び刊行物は、参照により援用される。
５．実施例
本発明の特定の実施形態は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
略記：
Figure 0007550922000029
実施例１：４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－
１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イ
ル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物１）の合成。
Figure 0007550922000030
 ２－アミノ－５－メトキシ－５－オキソペンタン酸。窒素下の乾燥メタノール（２．５
Ｌ）中の２アミノペンタン二酸（２５０ｇ、１．７０ｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルシ
リルクロリド（２７７ｇ、２．５５ｍｏｌ）を３０分かけて加えた。得られた透明な溶液
を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲにより、出発物質が完全に消費され
たことが示された。反応混合物を、さらなる後処理を行わずに次工程に用いた。１Ｈ Ｎ
ＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ δ： ４．１７－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１
（ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２５ （ｍ， ２
Ｈ）．
２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メトキシ－５－オキソペンタ
ン酸。上記の溶液に、トリエチルアミン（２７５ｇ、２．７２ｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔ
ｅｒｔ－ブチル（４４７．３５ｇ、２．０５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２
時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、次いで水（２．５Ｌ）を加えて残渣を溶解した。得ら
れた水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝３に
酸性化し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニルアミノ）－５－メトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（２５０ｇ、収率５６％、
２工程）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ δ：４
．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ
），２．２１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ
，９Ｈ）。
５－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸
メチル。１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミ
ノ）－５－メトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（２００ｇ、７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６７ｇ、１．２２ｍｏｌ）及びピリジン（１２１ｇ、１
．５３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、炭酸アンモニウム
（１８２ｇ、２．３０ｍｏｌ）を混合物に加え、２５℃でさらに１６時間撹拌した。有機
溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＣｌ（６Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し
、次いで酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性有機物を減圧下で除去し
て、５－アミノ－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン
酸メチル（１８０ｇ、収率９０％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００Ｍ
Ｈｚ ＣＤＣｌ３ δ：６．５１（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，
１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４０（ｍ，２Ｈ
），２．１５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ
，９Ｈ）。
４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸メチル塩酸塩。５－アミノ－４－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸メチル（１８０ｇ、６９２ｍ
ｍｏｌ）とＨＣｌ／酢酸エチル（３００ｍＬ、４Ｍ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌し
た。沈殿した固形物を真空濾過により回収し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄して、４
，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸メチル塩酸塩（１３０ｇ、収率９５％）を白色
の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤ３ＯＤ δ：４．００－３．９
６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２－
２．１３（ｍ，２Ｈ）。
３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行し
て実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル安息香酸（２００
ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混合
物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２０
０ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈殿
した固形物を真空濾過（４つのバッチを合わせて）によって回収し、ｐＨ＞３になるまで
水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固形物を４５℃で真空乾燥し
てメチル３－ヒドロキシ－２－メチル－ベンゾエート（７００ｇ、収率８０．４％）を灰
色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ：９．７０（
ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９（ｔ，Ｊ＝ ７
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２
．２９（ｓ，３Ｈ）。
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル。
２つのバッチ（各２４０ｇ）を並行して実行した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．
４０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ
）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及び塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメ
チルシリル（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を５℃で加えた。添加後、混合物を２０℃まで
温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３０℃
以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌し、有
機相を分離した。合わせた有機相（２つのバッチを合わせたもの）を水（１７００ｍＬ×
３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を酢酸イソプロ
ピル溶液として保存し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香
酸メチル。２つのバッチ（それぞれ約３７５ｇ）を並行して実行した。３－［ｔｅｒｔ－
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３
４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４
ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応
混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド
）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾
液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液、続いて水（１５０
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下４５℃で蒸留乾固して、２－（ブロモメチル）－３
－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（９２０ｇ、収率９
５．５％）を濃橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６
δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
，７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５ （ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９
Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）。
５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ
－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸メチル。アセトニトリル（２．
５０Ｌ）中の４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸メチル塩酸塩（７４．５ｇ、３
７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（１２５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液に
ジイソプロピルエチルアミン（８９．９ｇ、６９６ｍｍｏｌ）を添加漏斗から１０分かけ
て加え、次いで混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ
）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、１．０Ｌ）、重炭酸ナトリウム（飽和１．０Ｌ）及びブライ
ン（１．０Ｌ）で連続して洗浄した。有機層を濃縮して、粗製５－アミノ－４－［４－［
ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル
］－５－オキソ－ペンタン酸メチル（１０８ｇ、粗製）を淡黄色の固形物として得た。Ｌ
ＣＭＳ： ｍ／ｚ ４０７．３ ［Ｍ＋１］＋。
５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－
オキソ－ペンタン酸メチル。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の５－アミ
ノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソイン
ドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸メチル（１０８ｇ、２６６ｍｍｏｌ）の撹
拌冷溶液に、水（４０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を５分か
けて少しずつ加えた。得られた反応混合物を１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を氷
浴で冷却し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１５ｍＬ）を０～５℃でゆっくりと加えた。アセトニトリ
ル（２００ｍＬ）を混合物に加え、形成された固形物を沈殿させた。懸濁液を室温で１０
分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ×５）で洗浄して生
成物（５５ｇ）を得た。濾液を高真空下で濃縮して粗生成物（１００ｇ）を得、これをジ
クロロメタン（１．０Ｌ）に溶解し、１５℃で１６時間静置した。白色の固形物が形成さ
れ、これを濾過して５ｇの生成物を得た。固形物を合わせて、５アミノ－４－（４－ヒド
ロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸メチル（６
０ｇ、収率７７％）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－
ｄ６ δ：７．５８（ｓ， １Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．
１９－－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１ （ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５
－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ
＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，３Ｈ），２
．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
５－アミノ－４－［４－［［４－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ
－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸メチル。２つの反応（２５ｇ、
８５．５ｍｍｏｌ）を並行して実行した。アセトニトリル（１Ｌ）中の１，４－ビス（ブ
ロモメチル）ベンゼン（６７．７ｇ、２５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．８ｇ、８
５．５ｍｍｏｌ）及び５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン
－２－イル）－５－オキソ－ペンタン酸メチル（２５ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の混合物を
６０℃で１６時間撹拌した。２つのバッチを組み合わせ、混合物を１５℃に冷却して濾過
した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５０％石油
エーテル～１００％酢酸エチルにより溶出）により精製して、５－アミノ－４－［４－［
［４－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル
］－５－オキソ－ペンタン酸メチル（５２ｇ、収率６３％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ： ４００ ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ： ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５
０－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９－４．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （
ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０
８ （ｍ， １Ｈ）．
３－［４－［［４－（ブロモメチル）フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインド
リン－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン。２つの反応（２８．５ｇ、６０．０ｍｍ
ｏｌ）を並行して実行した。５－アミノ－４－［４－［［４－（ブロモメチル）フェニル
］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸メチ
ル（２８．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）に溶解し、溶
液をドライアイス／アセトン浴で－７０℃に冷却した。撹拌しながら、カリウムｔｅｒｔ
－ブトキシド（７．４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を透明な溶液に一度に加えた。反応混合物
を淡黄色に変え、－７０℃で撹拌をさらに２時間続けた。温度を－７０℃に維持しながら
、ＨＣｌの冷却溶液（１Ｎ、２６０ｍＬ）を反応混合物に迅速に移した。混合物はすぐに
乳白色に変わり、ドライアイス／アセトン浴を取り除いた。混合物を濃縮して、ほとんど
のテトラヒドロフランを除去した。反応混合物を濃縮すると、白色の固形物が沈殿した。
白色のスラリーを水（５００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。フィルターケーキを水（
５００ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空オーブンで１２時間乾燥させ、次いで酢酸エチル（
５００ｍＬ）で洗浄した。バッチを組み合わせて、３－［４－［［４－（ブロモメチル）
フェニル］メトキシ］－１－オキソ－イソインドリン－２－イル］ピペリジン－２，６－
ジオン（４９．８５ｇ、９３％）を淡黄色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：４００Ｍ
Ｈｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ：１０．９５（ｓ，１Ｈ）， ７．５１－７．４１（ｍ．，５Ｈ
），７．３５ －７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２３ （ｓ，２Ｈ），５．１２－５．０７
（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４１ （ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４
．２５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８－
２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４１ （ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，
１Ｈ）。
４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイ
ソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フ
ルオロベンゾニトリル。３－（４－（（４－（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）－１－
オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．０ｇ、１１．２８
ｍｍｏｌ）を、３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２．３１
５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９１ｍｌ、３３．８ｍ
ｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１００ｍｌ）とともにフラスコに入れた。反応混合物を
４０℃で１８時間撹拌した。揮発性有機物を減圧下で除去し、標準的な方法で精製して、
４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイ
ソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フ
ルオロベンゾニトリルを得た。
Figure 0007550922000031
実施例２：（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－
イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン
－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物２）の合成
Figure 0007550922000032
 ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－
５－オキソ－ペンタン酸。１，４－ジオキサン（１．５０Ｌ）中の（２Ｓ）－２－（ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）－５－ｔｅｒｔ－ブトキシ－５－オキソ－ペンタン酸（１
５０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１５５ｇ、７１１ｍ
ｍｏｌ）、ピリジン（７０．３ｇ、８８９ｍｍｏｌ）及び重炭酸アンモニウム（１０５ｇ
、１．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。
残渣を酢酸エチル（５．０Ｌ）及び水（５．０Ｌ）に溶解し、有機層を分離し、ＨＣｌ（
３．０ｍＬ、１Ｎ）、飽和重炭酸ナトリウム（３．０Ｌ）、ブライン（３．０Ｌ）で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（４Ｓ）－５－アミノ－４
－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４
５０ｇ、粗製）を白色の固形物として取得し、これをさらに精製することなく次工程に用
いた。
Figure 0007550922000033
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸。メタノール
（１．０Ｌ）中の（４Ｓ）－５－アミノ－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－５
－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下
で１０％パラジウム炭素（１５ｇ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、水素で数回パー
ジした。混合物を水素ガス（４０ｐｓｉ）下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を
濾過し、濾液を濃縮して、粗製（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチルを無色の油状物として得た。
Figure 0007550922000034
３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル。４つのバッチ（各２００ｇ）を並行し
て実行した。メタノール（４．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（２０
０ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（４７．７ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を８００ｍＬに濃縮した。得られた混
合物を２０℃に冷却し、３０分かけてゆっくりと水（４００ｍＬ）中に注いだ。水（１２
００ｍＬ）を２０℃で３時間かけて加え、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。沈
殿した固形物を真空濾過によって回収し（４つのバッチを合わせて）、ｐＨ＞３になるま
で水／メタノール（１０００ｍＬ、９：１）で３回洗浄した。固形物を４５℃で真空乾燥
して、３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（７００ｇ、収率８０．４％）を灰
色の固形物として得た。
Figure 0007550922000035
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル。
２つのバッチ（各２４０ｇ）を並行して実行した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．
４０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸メチル（２４０ｇ、１．４４ｍｏｌ
）の溶液に、イミダゾール（２４６ｇ、３．６１ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチル
シリルクロリド（２３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を５℃で加えた。添加後、混合物を２０℃
まで温め、６時間撹拌した。酢酸イソプロピル（１７００ｍＬ）を加え、次いで温度を３
０℃以下に保ちながら水（２０００ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を撹拌し
、続いて有機相を分離した。合わせた有機物（２つのバッチを合わせた）を水（１７００
ｍＬ×３）で洗浄し、約１５００ｍＬ（ＫＦ＜０．０５％）に濃縮した。生成物を酢酸イ
ソプロピル溶液として保存し、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
２－（ブロモメチル）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香
酸メチル。２つのバッチ（それぞれ約３７５ｇ）を並行して実行した。３－［ｔｅｒｔ－
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－メチル－安息香酸メチル（約３７５ｇ、１．３
４ｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２７４ｇ、１．５４
ｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（４．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を少なくとも１時間にわたって７０℃に加熱し、７０℃で４時間撹拌した。反応
混合物を２０℃に冷却し、２０℃で少なくとも１時間保持した。固形物（スクシンイミド
）の２つのバッチを濾過により除去し、酢酸イソプロピル（７００ｍＬ）で洗浄した。濾
液を、水（６０００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（７００ｇ）の溶液で、続いて水（１５
００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下４５℃で蒸留乾固して、２－（ブロモメチル）－
３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸メチル（９２０ｇ、収率
９５．５％）を濃橙色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－
ｄ６ δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０
Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．
０２（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，６Ｈ）。
（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－
１－オキソ－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。
アセトニトリル（４．０Ｌ）中の（４Ｓ）－４，５－ジアミノ－５－オキソ－ペンタン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｇ、６４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ブロモメチル）－３－
［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－安息香酸（２１０ｇ、５８４ｍｍｏｌ
）及びジイソプロピルエチルアミン（１１３ｇ、８７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮してほとんどのアセトニトリルを除去し
、残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２．０Ｌ）及び水（１．５Ｌ）に溶解し、有
機層を飽和リン酸一カリウム（１．０Ｌ×２）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製（４Ｓ）－５－アミノ－４－［４－［
ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル
］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２４ｇ）を取得し、これをさらに精製
することなく次工程に用いた。
（４Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イ
ル）－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル。メタノール（２．０Ｌ）中の（４Ｓ）
－５－アミノ－４－［４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－オキソ
－イソインドリン－２－イル］－５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｇ、
６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３８．７ｇ
、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮
してほとんどのメタノールを除去し、残渣をジクロロメタン／水（３Ｌ／２Ｌ）に溶解し
、有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そ
して濃縮して粗生成物を取得し、これをシリカゲルカラムで精製して生成物（２６０ｇ）
を得た。生成物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌し
、１８℃に冷却し、さらに２時間撹拌した。固形物を濾過し、ケーキを乾燥させて、（４
Ｓ）－５－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）－
５－オキソ－ペンタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４８ｇ、収率６０．５％）を灰色の固形物
として得た。１Ｈ ＮＭＲ ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６ δ：１０．００（ｓ，１Ｈ）
，７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），７．１４（ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ）， ４．４９－４．２８（ｍ
，２Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｓ， ９Ｈ）。
４－（４－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロ
ベンゾニトリル。１，４－ビス（クロロメチル）ベンゼン（５１．２ｇ、２９２ｍｍｏｌ
）を、アセトニトリル（１９５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５ｍＬ）の
入ったフラスコに入れた。すべての固形物が溶解するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌
した。次いで、ジイソプロピルアミン（５１．１ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を３－フルオロ
－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル（２０ｇ、９７ｍｍｏｌ）とともに加え
た。反応混合物を１時間、６０℃に加熱した。アセトニトリルを減圧下で除去した。残り
の混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、水（７００ｍＬ）、及びブライン（３００ｍＬ）に
分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。揮発性有機物を合わせて
、減圧下で除去した。固形物を最小のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラム（３Ｌ
超のヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）で精製した。所望の生成物を含有する画分を
合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去した。残渣を最小のジクロロメタンに溶解し、シリ
カゲルカラム（８００ｍＬ超のヘキサン中の１０％均一濃度の酢酸エチルと、それに続く
４Ｌ超のヘキサン中の２０～８０％酢酸エチル）で再度精製した。所望の生成物を含有す
る画分を合わせ、揮発性有機物を減圧下で除去して、４－（４－（４－（クロロメチル）
ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．７ｇ、６６．
０ｍｍｏｌ、収率６７．７％）をオフホワイトの固形物として得た。
Figure 0007550922000036
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２
－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソ
イソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエート。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５
－アミノ－４－（４－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソ
ペンタノエート（２２．０５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を、４－（４－（４－（クロロメチ
ル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（２２．６７ｇ、
６５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．２３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジ
メチルホルムアミド（３３０ｍＬ）を含むフラスコに入れた。反応混合物を４５℃に１６
時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、酢酸
エチル（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で分配した。有
機層を分離し、水（６００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、すべての有機層を合わせ
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン中の２０
％酢酸エチルで処理し、揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－
アミノ－４－（４－（（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン
－１－イル）メチル）ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５
－オキソペンタノエート（４４．０２ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、収率１０４％）をオフホワ
イトの固形物として得た。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが一部残留していたため、収量
がわずかに超過していた。
Figure 0007550922000037
（Ｓ）－４－（４－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１
－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル
）－３－フルオロベンゾニトリル。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－（４－（
（４－（（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）
ベンジル）オキシ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタノエー
ト（１２．１ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８９ｍＬ）及びベンゼン
スルホン酸（３．９６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに入れた。反応混合物を
真空下に置き、窒素でパージした。これをもう一度繰り返し、次いで混合物を窒素雰囲気
下で一晩８５℃に加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）及び酢酸エ
チル（３００ｍＬ）を含有する２つの分液漏斗に直接注いだ。この混合物に、重炭酸ナト
リウム（９００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（４５０ｍＬ）の飽和溶液を加
えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（８００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。標準
的な方法による精製により、表題化合物を得た。
Figure 0007550922000038
実施例３：抗ＣＤ３抗体
好ましくは、抗ＣＤ３抗体は、それぞれ重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３として配
列番号１、２及び３の重鎖ＣＤＲを含む可変ドメインＶＨ、ならびにそれぞれ軽鎖ＣＤＲ
１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３として配列番号４、５及び６の軽鎖ＣＤＲを含む可変ドメイン
ＶＬを含む。好ましくは、抗体は、配列番号７（ＶＨ）及び配列番号８（ＶＬ）の可変ド
メインを含む。上記のような抗ＣＤ３抗体を使用して、以下の実施例に従ってＴ細胞二重
特異性抗体を生成した。
実施例４：Ｆｃ含有２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞二重特異性抗体
の生成
対応する抗ＢＣＭＡ ＩｇＧ１抗体の完全重鎖及び軽鎖をコードするｃＤＮＡ、ならび
に抗ＣＤ３ ＶＨ及びＶＬ ｃＤＮＡを出発物質として使用した。各二重特異性抗体につ
いて、対応する抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖及び軽鎖、ならびに上記の抗ＣＤ３抗体の重鎖及び
軽鎖をそれぞれ含む４つのタンパク質鎖が関与していた。ミスペアリングした重鎖、例え
ば、抗ＣＤ３抗体の２つの重鎖を有する副産物の形成を最小限に抑えるために、ＷＯ２０
０９０８０２５１及びＷＯ２００９０８０２５２に記載されるように、「ｋｎｏｂ－ｉｎ
ｔｏ－ｈｏｌｅ変異」及び改変型ジスルフィド結合を有する変異型ヘテロ二量体Ｆｃ領域
を使用する。ミスペアリングした軽鎖を有する、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体の２つの軽鎖を
有する副産物の形成を最小限に抑えるために、ＷＯ２００９０８０２５１及びＷＯ２００
９０８０２５２に記載されている方法論を用いて、ＣＨ１×定常κクロスオーバーを抗Ｃ
Ｄ３抗体の重鎖と軽鎖に適用する。
ａ）２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞二重特異性抗体、すなわちＢＣ
ＭＡに対して二価であり、ＣＤ３に対して一価である二重特異性（Ｆａｂ）２×（Ｆａｂ
）抗体は、効力、有効性及び安全性の予測可能性の点で有利であると考えられ、なぜなら
、それは、腫瘍標的ＢＣＭＡに優先的に結合し、ＣＤ３抗体シンクを回避し、したがって
腫瘍に焦点を当てた薬物曝露の可能性を高めるからである。
２＋１フォーマットの抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３Ｔ細胞（すなわち、ＢＣＭＡに対して二価
であり、ＣＤ３に対して一価である二重特異性（Ｆａｂ）２×（Ｆａｂ）抗体が、以前に
選択されたヒトＢＣＭＡ抗体に対して生成した。対応する抗ＢＣＭＡ ＩｇＧ１抗体の完
全なＦａｂ（重鎖ＶＨ及びＣＨ１ドメインと軽鎖ＶＬ及びＣＬドメイン）をコードするｃ
ＤＮＡ、ならびに抗ＣＤ３ ＶＨ及びＶＬ ｃＤＮＡを出発物質として使用した。各二重
特異性抗体について、対応する抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖及び軽鎖、ならびにＦｃ領域を有す
る上記の抗ＣＤ３抗体の重鎖及び軽鎖をそれぞれ含む４つのタンパク質鎖が関与していた
。
簡潔に述べると、各二重特異性抗体は、それぞれ以下をコードする４つの哺乳類発現ベ
クターの同時形質移入によって生成される：ａ）対応するＢＣＭＡ抗体の全軽鎖ｃＤＮＡ
、ｂ）ｓｐｌｉｃｅ－ｏｖｅｒｌａｐ－ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ＰＣＲなどの標準的な分子
生物学的手法によって生成した融合ｃＤＮＡ、（Ｎ末端からＣ末端の順序で）分泌リーダ
ー配列、上記の対応する抗ＢＣＭＡ抗体のＦａｂ（ＶＨの後にＣＨ１ドメイン）、配列Ｇ
ｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒを有
する可撓性グリシン（Ｇｌｙ）－セリン（Ｓｅｒ）リンカー、上記の対応する抗ＢＣＭＡ
抗体のＦａｂ（ＶＨの後にＣＨ１ドメイン）、配列Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓ
ｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒを有する可撓性グリシン（Ｇｌｙ）－セ
リン（Ｓｅｒ）リンカー、上記の抗ＣＤ３抗体のＶＨ、及びヒト軽鎖ｃＤＮＡの定常κド
メイン、ｃ）（Ｎ末端からＣ末端の順序で）分泌リーダー配列、上記の抗ＣＤ３抗体のＶ
Ｌ、ヒトＩｇＧ１ ｃＤＮＡの定常ＣＨ１ドメインからなる融合タンパク質をコードする
、ｓｐｌｉｃｅ－ｏｖｅｒｌａｐ－ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ＰＣなどの標準的な分子生物学
的手法によって生成した融合ｃＤＮＡ。哺乳類細胞の共形質移入と、ヒトまたはヒト化Ｉ
ｇＧ１抗体を産生するための上記の方法を使用した抗体の産生及び精製、ならびに１つの
改変：抗体の精製では、最初の捕捉工程はＰｒｏｔｅｉｎＡを使用して行わず、代わりに
ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
などのヒトκ軽鎖定常領域に結合する樹脂を充填したアフィニティークロマトグラフィー
カラムを用いて行う。さらに、安定性と収率を高めるためにジスルフィドを含めることが
でき、イオン架橋を形成してヘテロ二量化収率を高めるために追加の残基を含めることが
できる（ＥＰ１８７０４５９Ａ１）。
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体ベクターの生成では、ＩｇＧ１由来の二重特異性分子
は、２つの異なる抗原決定基ＣＤ３及びＢＣＭＡに特異的に結合することができる少なく
とも２つの抗原結合部分からなる。抗原結合部分は、それぞれが可変領域と定常領域を含
む重鎖と軽鎖からなるＦａｂフラグメントであった。Ｆａｂフラグメントの少なくとも１
つは、Ｆａｂ重鎖と軽鎖の定常ドメインが交換された「交差ｆａｂ」フラグメントであっ
た。Ｆａｂフラグメント内の重鎖及び軽鎖定常ドメインの交換は、異なる特異性のＦａｂ
フラグメントが同一のドメイン配置を有さず、その結果、軽鎖を交換しないことが保証さ
れる。二重特異性分子の設計は、ＣＤ３では一価であり、ＢＣＭＡでは二価であり、１つ
のＦａｂフラグメントが内側の交差Ｆａｂ（２＋１）のＮ末端に融合している。二重特異
性分子は、より長い半減期を有するように、Ｆｃ部分を含んでいた。構築物の概略図を、
図１Ａ、１Ｂ、２Ａ～２Ｄ、及び３Ａ～３Ｄに示す。好ましい構築物の配列を表２Ａに示
す。分子は、ポリマー系溶液を使用して、浮遊状態で増殖するＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細
胞を哺乳類発現ベクターと共形質移入することによって生成した。２＋１交差Ｆａｂ－Ｉ
ｇＧ構築物を調製するために、対応する発現ベクターを１：２：１：１の比率（「ベクタ
ーＦｃ（ノブ）」：「ベクター軽鎖」：「ベクター軽鎖 交差Ｆａｂ」：「ベクター重鎖
－交差Ｆａｂ」）で細胞に形質移入した。
実施例５：抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３ Ｔ細胞二重特異性抗体と化合物の併用
Ｔ細胞活性化及びサイトカインの放出。精製したＴ細胞を、１０％ＦＢＳ及び１ｎｇ／
ｍＬのヒトＩＬ－７を含有するＲＰＭＩ１６４０培地で解凍する。細胞を、ＶＩ－ＣＥＬ
Ｌ細胞カウンターで計数し、細胞培地で２×１０６細胞／ｍＬに希釈する。Ｔ細胞を、３
７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で一晩回復させた。本明細書に提供するヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体で
、または化合物１、化合物２もしくは化合物３を単剤として単独で、または併用して、Ｔ
細胞を２４、４８、及び７２時間処理する。細胞を各時点で収集し、ＣＤ３＋ＣＤ４＋及
びＣＤ３＋ＣＤ８＋サブセット上のＴ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５、ＣＤ６９、及びＨ
ＬＡ－ＤＲ）のＦＡＣＳ分析によって特性決定する。培地も各時点で収集し、ＭｅｓｏＳ
ｃａｌｅ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙまたはＬｕｍｉｎｅｘプラットフォームによってサイトカ
インについて分析する。
エフェクターＴ細胞（Ｅ）と腫瘍細胞（Ｔ）の共培養。本明細書に提供するヒトＢ細胞
成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）または化合物１、化合物２もしくは化
合物３の単剤または組み合わせに特異的に結合する二重特異性抗体で前処理したＴ細胞及
び／または腫瘍細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下、異なるＥ：Ｔ比で一緒に共培養し、２４
、４８、または７２時間目において、Ｔ細胞誘発性腫瘍細胞死についてＦＡＣＳアッセイ
で評価する。腫瘍細胞を、共培養アッセイの開始直前に、製造元の指示に従ってＣＦＳＥ
（５（６）－カルボキシフルオレセインＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル）で標
識する。さらに、Ｔ細胞活性化マーカー（ＣＤ２５、ＣＤ６９、ＨＬＡ－ＤＲ）を、ＣＤ
３＋ＣＤ４＋及びＣＤ３＋ＣＤ８＋サブセットのＦＡＣＳによってモニタリングする。
一実施形態では、併用治療は、いずれかの単剤単独と比較して、レナリドマイド及び／
またはポマリドミド耐性細胞において増強された応答の深さを示す。別の実施形態では、
併用治療は、ＢＣＭＡ発現が低いかまったくない骨髄腫細胞において相乗的及び／または
相加的な細胞殺傷活性を示す。さらに、併用療法は、いずれかの単剤単独と比較して、Ｔ
細胞活性化及びサイトカイン産生（ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αなど）の増加
を示す。
実施例６：抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３ Ｔ細胞二重特異性抗体と化合物の併用
化合物で前処理した後のエフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３
＋Ｔ細胞を、磁気活性化セルソーティングを使用して、健康なドナーの末梢血単核細胞画
分から分離した。１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸及びピルビ
ン酸ナトリウムを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で細胞を解凍した。すべての細胞培養
及び細胞処置を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、指定の期間実施した。次い
で、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル）で製造元
の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ－７の存在下で一晩回復させた。Ｔ細胞
をＤＭＳＯ（対照）または単剤としての化合物２で１６時間処理した後、共培養した。多
発性骨髄腫Ｈ９２９及びＯＰＭ－２細胞株または形質細胞白血病（ＰＣＬ）細胞株Ｌ３６
３をＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、ＤＭＳＯ（対照）または単剤と
して化合物２で７２時間前処理した。次いで、Ｔ細胞と標的細胞を洗浄して化合物を除去
し、本明細書に記載のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特
異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させながら、異なるエフェクターＴ細胞（Ｅ
）対標的細胞（Ｔ）の比率で、７２時間共培養した。共培養の最後に、製造元の指示（Ｂ
ｉｏＬｅｇｅｎｄ）に従って、７－ＡＡＤを備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出
キットを使用したフローサイトメトリーによる標的細胞のアポトーシスと壊死を分析する
ために細胞を回収した。結果は、化合物２による標的細胞の前処理が、二重特異性抗体の
効力（Ｈ９２９細胞とＬ３６３細胞の両方）、及び試験した二重特異性抗体によって誘導
される最大の標的細胞死滅（Ｈ９２９細胞）を有意に増加させたことを示した（図４Ａ及
び４Ｂ）。ＯＰＭ－２細胞を用いた細胞傷害性アッセイでは、化合物２によるエフェクタ
ーＴ細胞または標的細胞のみの処理により、試験した二重特異性抗体による標的細胞殺傷
の効力と有効性が増加することが結果から示された（図４Ｃ）。ＯＰＭ－２細胞傷害性ア
ッセイの場合、エフェクターＴ細胞前処理と化合物２による標的細胞前処理の併用により
、試験した二重特異性抗体の最大の増強及び有効性の増加が得られた（図４Ｃ）。
同時化合物処理を伴うエフェクターＴ細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３＋
Ｔ細胞を、３人の異なる健康なドナー（ドナーＡ、Ｂ及びＣ）の末梢血単核細胞画分から
磁気活性化セルソーティングを使用して分離した。細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、非
必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰ
ＭＩ１６４０培地中で解凍した。すべての細胞培養及び処置を、３７℃、５％ＣＯ２イン
キュベーター内で、指定の期間実施した。次いで、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオ
レセインスクシンイミジルエステル）で製造元の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒ
トＩＬ－７の存在下で一晩回復させた。多発性骨髄腫Ｈ９２９細胞株は、ＣｅｌｌＴｒａ
ｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、一晩回復させた。次いで、Ｔ細胞と標的細胞を、洗
浄し、本明細書に提供するヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）
に特異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させながら、エフェクターＴ細胞（Ｅ）
と標的細胞（Ｔ）の比率は１：３に固定して７２時間共培養した。二重特異性抗体の存在
下での共培養は、ＤＭＳＯ（対照）または化合物２の存在下で実施した。共培養の最後に
、７－ＡＡＤを備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出キットを使用したフローサイ
トメトリーによって標的細胞のアポトーシスと壊死を分析するために細胞を回収した。結
果は、試験したすべてのドナーについて、化合物２への細胞の同時曝露が、試験した二重
特異性抗体の効力を有意に増加させ、二重特異性抗体によって媒介される標的細胞殺傷の
最大効果も改善したことを示した（図５）。
実施例７：レナリドマイド耐性多発性骨髄腫における化合物と抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３
Ｔ細胞二重特異性抗体の併用
化合物で前処理した後のエフェクターＴ細胞（Ｅ）とレナリドマイド耐性多発性骨髄腫
標的細胞（Ｔ）の共培養。ＣＤ３＋Ｔ細胞を、３人の異なる健康なドナー（ドナーＤ、Ｅ
及びＦ）の末梢血単核細胞画分から磁気活性化セルソーティングを使用して分離した。細
胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウ
ム、ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で解凍した。す
べての細胞培養及び細胞処置を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター内で、指定の期間
実施した。次いで、Ｔ細胞をＣＦＳＥ（カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエス
テル）で製造元の指示に従って標識し、１ｎｇ／ｍＬのヒトＩＬ－７の存在下で一晩回復
させた。レナリドマイド耐性多発性骨髄腫細胞株Ｈ９２９－１０５１は、以前に記載され
ているように（Ｇｈａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１４ Ｊ
ａｎ；１６４（２）：２３３－４４） 、記載の方法（Ｌｏｐｅｚ－Ｇｉｒｏｎａ ｅｔ
ａｌ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２０１２ Ｎｏｖ；２６（１１）：２３２６－３５）を用
いて、漸増濃度のレナリドマイドの存在下での長時間培養により生成した。Ｈ９２９－１
０５１細胞を、ＣｅｌｌＴｒａｃｅ（商標）Ｖｉｏｌｅｔで標識し、次いで、単剤として
、ＤＭＳＯ（対照）、ポマリドミド、または化合物２で７２時間前処理した。次いで、Ｔ
細胞と標的細胞を洗浄して化合物を除去し、本明細書に記載のヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣ
ＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する二重特異性抗体の濃度を増加させ
ながら、エフェクターＴ細胞（Ｅ）対標的細胞（Ｔ）比を１：３に固定して７２時間共培
養した。共培養の最後に、製造元の指示（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）に従って、７－ＡＡＤを
備えたＡＰＣアネキシンＶアポトーシス検出キットを使用したフローサイトメトリーによ
って標的細胞のアポトーシスと壊死を分析するために細胞を回収した。結果は、化合物２
によるレナリドマイド耐性Ｈ９２９－１０５１標的細胞の前処理により、試験した二重特
異性抗体によって誘導される効力及び最大の標的細胞死が増加し、ポマリドミドによる前
処理では増加しなかったことを示した（図６）。データは、細胞株がポマリドミド耐性で
あることも示唆している。
上記の実施形態は単なる例示であることを意図しており、当業者であれば、特定の化合
物、物質、及び手順の多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識するか、または
確認することができよう。そのような均等物はすべて、本発明の範囲内にあり、添付の特
許請求の範囲により包含される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
多発性骨髄腫の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式１の化合
物
（化１）
Figure 0007550922000039
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、も
しくは薬学的に許容される塩を、
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（
ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号
２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領
域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択される
ＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重
特異性抗体と併用して投与することを含む、前記方法：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
（態様２）
多発性骨髄腫の治療方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の式２の化合
物
（化２）
Figure 0007550922000040
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、
ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分と、ヒトＣＤ３ε（
ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分とを含み、前記第１の結合部分が、配列番号
２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領
域を含むＶＨ領域、ならびに配列番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択される
ＣＤＲ１Ｌ及びＣＤＲ２Ｌ領域の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重
特異性抗体と併用して投与することを含む、前記方法：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
（態様３）
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または抵抗性である、態様１または２に記載の方
法。
（態様４）
前記多発性骨髄腫が、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、態様３に記
載の方法。
（態様５）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である、態様３に記載
の方法。
（態様６）
前記多発性骨髄腫が、新規診断された多発性骨髄腫である、態様１または２に記載の方
法。
（態様７）
前記多発性骨髄腫が形質細胞白血病である、態様１または２に記載の方法。
（態様８）
前記化合物を、前記二重特異性抗体の前に投与する、態様１～７のいずれか一項に記載
の方法。
（態様９）
前記化合物を、前記二重特異性抗体と同時に投与する、態様１～７のいずれか一項に記
載の方法。
（態様１０）
前記化合物を、前記二重特異性抗体の後に投与する、態様１～７のいずれか一項に記載
の方法。
（態様１１）
追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、態様１～１０のいずれか一項に記載の方
法。
（態様１２）
多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物であって、前記化合物が、式１の化合
物
（化３）
Figure 0007550922000041
またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、も
しくは薬学的に許容される塩であり、
前記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその互変異性
体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第
２の結合部分を含み前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号２
２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列番
号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域の
組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与するこ
とを含む、前記化合物：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
（態様１３）
多発性骨髄腫の治療方法で使用するための化合物であって、前記化合物が、式２の化合
物
（化４）
Figure 0007550922000042
またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩であり、
前記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の式２の化合物、またはその互変異性
体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ
）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第
２の結合部分を含み、前記第１の結合部分が、配列番号２１のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号
２２のＣＤＲ２Ｈ領域及び配列番号１７のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、ならびに配列
番号２０のＣＤＲ３Ｌ領域及び以下の群から選択されるＣＤＲ１Ｌ領域とＣＤＲ２Ｌ領域
の組み合わせを含むＶＬ領域を含むことを特徴とする二重特異性抗体と併用して投与する
ことを含む、前記化合物：
ｉ）配列番号２３のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２４のＣＤＲ２Ｌ領域、
ｉｉ）配列番号２５のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２６のＣＤＲ２Ｌ領域、または
ｉｉｉ）配列番号２７のＣＤＲ１Ｌ領域及び配列番号２８のＣＤＲ２Ｌ領域。
（態様１４）
前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または抵抗性である、態様１２または１３に記載
の使用のための化合物。
（態様１５）
前記多発性骨髄腫が、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、態様１４に
記載の使用のための化合物。
（態様１６）
前記多発性骨髄腫が、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である、態様１４に記
載の使用のための化合物。
（態様１７）
前記多発性骨髄腫が、新規診断された多発性骨髄腫である、態様１２または１３に記載
の使用のための化合物。
（態様１８）
前記多発性骨髄腫が形質細胞白血病である、態様１２または１３に記載の使用のための
化合物。
（態様１９）
前記化合物を、前記二重特異性抗体の前に投与する、態様１２～１８のいずれか一項に
記載の使用のための化合物。
（態様２０）
前記化合物を、前記二重特異性抗体と同時に投与する、態様１２～１８のいずれか一項
に記載の使用のための化合物。
（態様２１）
前記化合物を、前記二重特異性抗体の後に投与する、態様１２～１８のいずれか一項に
記載の使用のための化合物。
（態様２２）
前記方法が、追加の活性薬剤を投与することをさらに含む、態様１２～２１のいずれか
一項に記載の使用のための化合物。

Claims (15)

  1. 多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物であって、式１の化合物
    Figure 0007550922000043
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を含み、
    前記医薬組成物が、式１の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩が、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む、二重特異性抗体と併用して投与されるように使用され、前記第１の結合部分が、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１４のＶＬ領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  2. 多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物であって、式１の化合物：
    Figure 0007550922000044
     またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を含み、
    前記医薬組成物が、式１の化合物、またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩が、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する、二重特異性抗体と併用して投与されるように使用され、該二重特異性抗体が、配列番号５５の重鎖、配列番号５６の重鎖、配列番号４８の軽鎖、及び配列番号５７の２つの軽鎖を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  3. 多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物であって、式２の化合物：
    Figure 0007550922000045
     またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を含み、
    前記医薬組成物が、式２の化合物、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩が、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する第１の結合部分及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合する第２の結合部分を含む、二重特異性抗体と併用して投与されるように使用され、前記第１の結合部分が、配列番号１０のＶＨ領域及び配列番号１４のＶＬ領域を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  4. 多発性骨髄腫の治療のための医薬組成物であって、式２の化合物：
    Figure 0007550922000046
     またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩を含み、
    前記医薬組成物が、式２の化合物、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩が、ヒトＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）及びヒトＣＤ３ε（ＣＤ３）に特異的に結合し、配列番号５５の重鎖、配列番号５６の重鎖、配列番号４８の軽鎖、及び配列番号５７の２つの軽鎖を含むことを特徴とする、二重特異性抗体と併用して投与されるように使用される、前記医薬組成物。
  5. 前記多発性骨髄腫が、再発性、難治性または抵抗性である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記多発性骨髄腫が、レナリドマイドに対して難治性または抵抗性である、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記多発性骨髄腫が、ポマリドミドに対して難治性または抵抗性である、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 前記多発性骨髄腫が、新規診断された多発性骨髄腫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 前記多発性骨髄腫が形質細胞白血病である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、前記化合物が前記二重特異性抗体の前に投与されるように使用される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が、前記化合物が、前記二重特異性抗体と同時に投与されるように使用される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物が、前記化合物が、前記二重特異性抗体の後に投与されるように使用される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が、前記化合物が追加の活性薬剤とさらに併用して投与されるように使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 前記追加の活性薬剤が、ダラツムマブ、ボルテゾミブまたはデキサメタゾンである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記化合物が、式２の化合物：
    Figure 0007550922000047
     である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
JP2023093659A 2018-05-23 2023-06-07 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体 Active JP7550922B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862675639P 2018-05-23 2018-05-23
US62/675,639 2018-05-23
PCT/US2019/033505 WO2019226761A1 (en) 2018-05-23 2019-05-22 Antiproliferative compounds and bispecific antibody against bcma and cd3 for combined use
JP2020565359A JP7293256B2 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020565359A Division JP7293256B2 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023116613A JP2023116613A (ja) 2023-08-22
JP7550922B2 true JP7550922B2 (ja) 2024-09-13

Family

ID=66999900

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020565359A Active JP7293256B2 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体
JP2023093659A Active JP7550922B2 (ja) 2018-05-23 2023-06-07 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020565359A Active JP7293256B2 (ja) 2018-05-23 2019-05-22 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体

Country Status (25)

Country Link
US (3) US11439637B2 (ja)
EP (2) EP3796912B1 (ja)
JP (2) JP7293256B2 (ja)
KR (1) KR20210021996A (ja)
CN (2) CN113713095A (ja)
AU (1) AU2019274530B2 (ja)
BR (1) BR112020023704A2 (ja)
CA (1) CA3101050A1 (ja)
CY (1) CY1126060T1 (ja)
DK (1) DK3796912T5 (ja)
EA (1) EA202092830A1 (ja)
ES (1) ES2945214T3 (ja)
FI (1) FI3796912T3 (ja)
HR (1) HRP20230449T1 (ja)
HU (1) HUE061792T2 (ja)
IL (1) IL278853B1 (ja)
LT (1) LT3796912T (ja)
MX (1) MX2020012485A (ja)
PL (1) PL3796912T3 (ja)
PT (1) PT3796912T (ja)
RS (1) RS64189B1 (ja)
SG (1) SG11202011545YA (ja)
SI (1) SI3796912T1 (ja)
SM (1) SMT202300142T1 (ja)
WO (1) WO2019226761A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10357489B2 (en) * 2017-07-10 2019-07-23 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof
WO2019226770A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Celgene Corporation Treating multiple myeloma and the use of biomarkers for 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1- oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl) piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile
EP3876958A1 (en) 2018-11-08 2021-09-15 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
CN114394954B (zh) 2019-01-09 2024-04-02 细胞基因公司 包含氧代异吲哚化合物及其盐的固体形式，以及包含它们的组合物和它们的使用方法
US11779580B2 (en) * 2019-01-09 2023-10-10 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (s)-4-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrtle and methods of using the
CA3125753A1 (en) * 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
FI3819007T3 (fi) 2019-11-11 2024-09-25 Amgen Res Munich Gmbh Annosteluohjelma anti-bcma-aineille
WO2021147889A1 (zh) * 2020-01-20 2021-07-29 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种异吲哚啉衍生物、其药物组合物及应用
AU2021263765A1 (en) * 2020-04-28 2022-12-01 Juno Therapeutics, Inc. Combination of BCMA-directed T cell therapy and an immunomodulatory compound
CA3180173A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cytokine-related adverse events
JP2021186294A (ja) * 2020-05-29 2021-12-13 株式会社三洋物産 遊技機
EP4284512B1 (en) 2021-01-28 2025-03-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cytokine release syndrome
KR20250004700A (ko) 2022-04-11 2025-01-08 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 보편적 종양 세포 사멸을 위한 조성물 및 방법
WO2024173830A2 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Induced nk cells responsive to cd3/taa bispecific antibodies

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5948893A (en) 1996-01-17 1999-09-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Murine hybridoma and antibody binding to CD28 receptor secreted by the hybridoma and method of using the antibody
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
EE05627B1 (et) 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
NZ517202A (en) 1999-08-24 2004-05-28 Medarex Inc Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
WO2003042402A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
RU2494107C2 (ru) 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
BR122017025062B8 (pt) 2007-06-18 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme anticorpo monoclonal ou fragmento de anticorpo para o receptor de morte programada humano pd-1, polinucleotídeo e composição compreendendo o referido anticorpo ou fragmento
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
MX349463B (es) 2008-09-26 2017-07-31 Univ Emory Anticuerpos anti-pd-1, pd-l1 y pd-l2 humanos y usos de los mismos.
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
SG196798A1 (en) 2008-12-09 2014-02-13 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
US8741295B2 (en) 2009-02-09 2014-06-03 Universite De La Mediterranee PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
SI3283106T1 (sl) * 2015-04-13 2022-04-29 Pfizer Inc. Terapevtska protitelesa in njihova uporaba
US10683369B2 (en) 2015-08-03 2020-06-16 Engmab Sàrl Monoclonal antibodies against BCMA
US10238225B2 (en) * 2016-06-08 2019-03-26 Windor Enterprises, LLC Compression garment donning aid device, method, and kit
EP4092049A1 (en) 2016-10-20 2022-11-23 Celgene Corporation Cereblon-based heterodimerizable chimeric antigen receptors
EA201990787A1 (ru) * 2016-11-02 2019-12-30 Энгмаб Сарл Биспецифичное антитело к всма и cd3 и иммунологическое лекарственное средство для комбинированного применения в лечении множественной миеломы
US10357489B2 (en) * 2017-07-10 2019-07-23 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL278853B1 (en) 2025-02-01
PT3796912T (pt) 2023-05-17
JP2023116613A (ja) 2023-08-22
US20190381035A1 (en) 2019-12-19
EP3796912A1 (en) 2021-03-31
SG11202011545YA (en) 2020-12-30
AU2019274530A1 (en) 2020-12-10
EA202092830A1 (ru) 2021-04-08
AU2019274530B2 (en) 2024-09-19
CY1126060T1 (el) 2023-11-15
SI3796912T1 (sl) 2023-07-31
HUE061792T2 (hu) 2023-08-28
CA3101050A1 (en) 2019-11-28
CN112399848B (zh) 2024-09-06
RS64189B1 (sr) 2023-06-30
EP4218762A3 (en) 2023-08-16
LT3796912T (lt) 2023-06-12
WO2019226761A1 (en) 2019-11-28
CN113713095A (zh) 2021-11-30
HRP20230449T1 (hr) 2023-07-21
DK3796912T3 (da) 2023-05-15
JP7293256B2 (ja) 2023-06-19
EP3796912B1 (en) 2023-02-15
US20230181575A1 (en) 2023-06-15
ES2945214T3 (es) 2023-06-29
EP4218762A2 (en) 2023-08-02
US20240366593A1 (en) 2024-11-07
JP2021525248A (ja) 2021-09-24
DK3796912T5 (da) 2024-08-19
US11439637B2 (en) 2022-09-13
CN112399848A (zh) 2021-02-23
BR112020023704A2 (pt) 2021-02-17
MX2020012485A (es) 2021-04-28
FI3796912T3 (fi) 2023-05-11
US12053466B2 (en) 2024-08-06
SMT202300142T1 (it) 2023-07-20
PL3796912T3 (pl) 2023-09-11
IL278853A (en) 2021-01-31
KR20210021996A (ko) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7550922B2 (ja) 併用のためのｂｃｍａ及びｃｄ３に対する抗増殖性化合物及び二重特異性抗体
JP7258009B2 (ja) 抗増殖化合物及びその使用方法
JP7467479B2 (ja) 多発性骨髄腫の治療における抗増殖化合物及び第２の活性薬剤とそれらの併用方法
EA043592B1 (ru) Антипролиферативные соединения и биспецифические антитела к bcma и cd3 для комбинированного применения
EA045949B1 (ru) Антипролиферативные соединения и вторые активные агенты для комбинированного применения
EA040549B1 (ru) Антипролиферативные соединения и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230704

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230704

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240806

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240903

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7550922

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150