JP7549642B2 - アクリルポリマーを含む活性剤含有層及びシリコーンゲル接着剤を含む皮膚接触層を含む経皮治療システム - Google Patents

Description

本発明は、活性剤の全身循環への経皮投与のための経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、アクリルポリマーを含む活性剤含有層及びシリコーンゲル接着剤を含む皮膚接触層、ならびに活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層を含むＴＴＳに関する。さらに、本発明は、ＴＴＳの製造プロセス、治療方法、及び使用に関する。

当技術分野において、経皮治療システム（ＴＴＳ）は、接着剤層によって皮膚刺激を引き起こし得ることが知られている。

シリコーンゲル接着剤（ＳＧＡ）は、特許文献１に記載されており、活性剤含有層の上に重ねる、シリコーンゲル接着剤をベースとする活性物質無含有皮膚接触層を使用することによってこの問題に対処して、２つの異なる接着剤層を有するシステムを得る。さらに、特許文献２は、裏地基材、活性物質含有層、支持基材、及びシリコーンゲル接着剤をベースとする活性物質無含有皮膚接触層を含むシステムを記載している。

しかしながら、当技術分野で説明されるシステムは、異なる接着剤層の間、または接着剤層と支持基剤の間、のいずれかの不安定な接続の観点において、欠点を有することが認められている。

例えば、アクリレートポリマーをベースとするリバスチグミン含有層、及びシリコーンポリマーをベースとする皮膚接触層を含む市販のリバスチグミン含有ＴＴＳ Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）が、シリコーンゲル接着剤をベースとする皮膚接触層を使用することによって変更される場合、リバスチグミン含有層と皮膚接触層との間の不安定な接続から問題が生じることが認められている。特に、ＴＴＳは、剥離ライナーの除去時に損傷する可能性があることが認められている。

したがって、皮膚刺激の問題を克服し、それにもかかわらず、活性剤安定性ならびに放出及び接着性に関して有利な特性を有する、活性剤の経皮送達のためのＴＴＳを提供することが望ましい。

ＷＯ２０１１／０２２１９９Ａ２ ＷＯ２０１４／０２８０４９Ａ１

本発明の目的は、従来技術で報告されているシステムと比較して改善される、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

本発明のさらなる目的は、皮膚刺激の問題を低減する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

本発明のさらなる目的は、高い機械的安定性を有する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。特に、ＴＴＳの層が、剥離ライナーの除去時に一緒に粘着し、ＴＴＳの損傷を回避できることが、本発明の目的である。

本発明のさらなる目的は、複雑な構造を避ける、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

本発明のさらなる目的は、適切な薬物送達特性、及び治療上有効である活性剤の血漿濃度を提供する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

本発明のさらなる目的は、少なくとも２４時間の投与のために必要とされる接着特性を有する、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

本発明のさらなる目的は、治療方法において使用することができる、活性剤の経皮投与のためのＴＴＳを提供することである。

驚くべきことに、これらの目的及び他の目的のうちの少なくとも１つが、本発明によって達成されることが認められており、一態様によれば、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のためのＴＴＳに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

好ましい実施形態では、活性剤は、リバスチグミンである。

驚くべきことに、本発明によるＴＴＳは、シリコーンゲル接着剤をベースとする皮膚接触層を含み、それは中間層を介して活性剤含有層に付着されており、皮膚刺激の低減に関して有利な特性を有するが、同時に、システムからの剥離ライナーの除去時の潜在的な損傷に関して高い安定性を有することが認められている。特に、中間層は、ＴＴＳの放出特性に悪影響を及ぼすことなく、強い接続を活性剤含有層ならびに皮膚接触層に提供することが認められている。

好ましい実施形態では、中間層は、シリコーン系ポリマーを含む膜または感圧接着剤層である。特に好ましくは、中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層である。

別の好ましい実施形態では、活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層である。好ましくは、活性剤含有マトリックス層の総重量に基づいて各々の場合に、活性剤は、５～４０重量％の量で存在し、アクリルポリマーは、３０～９０重量％の量で存在する。

別の好ましくは実施形態では、シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。

したがって、特定の一態様によれば、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。

好ましい実施形態では、活性剤は、リバスチグミンである。

別の特定の態様によれば、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有マトリックス層の総重量に基づいて各々の場合に、活性剤を５～４０重量％の量、及び少なくとも１つのアクリルポリマーを３０～９０重量％の量で含む、活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層が、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。

好ましい実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、３０～２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、中間層は、２０～８０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、皮膚接触層は、２０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

より好ましい実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、４０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、中間層は、２０～６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、皮膚接触層は、３０～９０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

別の好ましい実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、トコフェロールを０．０１～１．０重量％の量で含む。

別の好ましい実施形態では、活性剤は、リバスチグミンである。

さらなる態様では、本発明は、治療方法における使用のための本明細書に記載のＴＴＳに関するものであり、経皮治療システムは、好ましくは、患者の皮膚に少なくとも２４時間適用される。

なおさらに別の態様では、本発明は、本発明による経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層構造を製造するためのプロセスに関するものであり、
１．１）
－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、
を含むコーティング組成物を、第１の箔にコーティングするステップと、
１．２）コーティングしたコーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を形成するステップと、
１．３）活性剤含有層の開放面を裏地層と積層するステップと、
１．４）活性剤含有層から第１の箔を除去し、開放面を中間層の開放面と積層するステップと、
２．１）
（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、
（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する、少なくとも１つのオルガノシロキサンと、
（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を第２の箔上にコーティングするステップと、
２．２）ゲル生成組成物を、５０℃～１５０℃の温度で、またはＵＶ光を適用することによって架橋して、皮膚接触層を形成するステップと、
２．３）皮膚接触層を剥離ライナーと積層するステップと、
３．１）皮膚接触層から箔を除去するステップと、
３．２）中間層の開放面を皮膚接触層の開放面上に積層して、活性剤含有層構造を得るステップと、を含む。

ステップ１．１）～１．４）は、活性剤含有層の調製及びそれを中間層と接続するためのものであり、一方、ステップ２．１）～２．３）は、皮膚接触層の調製のためのものであり、そして一方、ステップ３．１）～３．２）は、前に調製された層を含む活性剤含有層構造の調製のためのものであることを理解されたい。活性剤含有層の調製及び皮膚接触層の調製は、任意の順序で行われ得、すなわち、皮膚接触層は、活性剤含有層が調製される前に調製され得、またはその逆であり得ることを理解されたい。さらに、活性剤含有層の調製及び皮膚接触層の調製は、同時に行うこともできる。２つの層が調製され、活性剤含有層が中間層と積層されると、ステップ３．１）及び３．２）が行われる。

定義
本発明の意味の範囲内で、「経皮治療システム」（ＴＴＳ）という用語は、活性剤（例えば、リバスチグミン）が経皮送達を介して全身循環に投与されるシステムを指し、任意選択的に存在する剥離ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用され、かつ活性剤含有層構造及び任意選択的に活性剤含有層構造の上に重ねる追加の接着剤オーバーレイ中に治療有効量の活性剤を含む個々の投薬単位全体を指す。活性剤含有層構造は、剥離ライナー（取り外し可能な保護層）上に配置されてもよく、よって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含んでもよい。本発明の意味の範囲内で、「ＴＴＳ」という用語は特に、経皮送達を提供するシステムを指し、例えば、イオントフォレシスまたはマイクロポレーションを介した活性物質送達を除外する。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム（ＴＤＤＳ）または経皮送達システム（ＴＤＳ）と称されてもよい。

本発明の意味の範囲内で、「活性剤含有層構造」という用語は、本明細書に記載の裏地層、活性剤含有層、中間層、及び皮膚接触層を含む層構造を指す。活性剤含有層構造は、治療有効量の活性剤を含む。好ましくは、活性剤含有層構造は、活性剤含有自己接着性層構造である。

本発明の意味の範囲内で、「治療有効量」という用語は、ＴＴＳによって患者に投与される場合、所望の薬理学的効果を提供するのに十分なＴＴＳ中の活性剤の量を指す。ＴＴＳは、通常、皮膚及び全身循環に実際に提供されるよりも多くの活性物質をシステム中に含有する。この過剰量の活性剤は、通常、ＴＴＳから全身循環への送達に十分な駆動力を提供するために必要である。

本発明の意味の範囲内で、「活性物質」、「活性剤」などの用語、ならびに「リバスチグミン」という用語は、任意の薬学的に許容される化学的及び形態学的形態ならびに物理的状態におけるそれぞれの活性剤を指す。これらの形態には、限定されないが、遊離塩基形態／遊離酸形態、プロトン化または部分的にプロトン化された形態、脱プロトン化または部分的に脱プロトン化された形態、塩、共結晶、及び特に塩酸塩または酒石酸塩などの無機または有機の酸／塩基の付加によって形成される酸／塩基付加塩、溶媒和物、水和物、キレート、錯体など、ならびにミクロン化した、結晶性及び／または非晶質であり得る粒子の形態の活性剤、及び上記形態の任意の混合物が含まれる。活性剤は、溶媒などの媒体中に含まれる場合、溶解もしくは分散し得るか、または部分的に溶解し、部分的に分散し得る。

活性剤がＴＴＳの製造において特定の形態で使用されることが言及されている場合、これは、この形態の活性剤と、活性剤含有層構造の他の成分との間の相互作用、例えば、最終ＴＴＳにおける塩形成または錯体化を除外するものではない。これは、活性剤がその遊離塩基／酸形態で含まれる場合であっても、それがプロトン化もしくは部分的にプロトン化／または脱プロトン化もしくは部分的に脱プロトン化された形態または酸付加塩の形態で最終ＴＴＳ中に存在してもよく、あるいはそれが塩の形態で含まれる場合、その一部は、最終ＴＴＳ中に遊離塩基として存在してもよいことを意味する。別段示されない限り、特に層構造中の活性剤の量は、ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれる活性剤の量と関連し、活性剤それ自体に基づくが、その他の形態には基づかずに計算される。例えば、ａ）０．１ｍｍｏｌ（２５．０３ｍｇに等しい）のリバスチグミン塩基またはｂ）０．１ｍｍｏｌ（４０．０４ｍｇに等しい）のリバスチグミン酒石酸塩が製造中にＴＴＳに含まれる場合、本発明の意味の範囲内で、層構造中のリバスチグミンの量は、いずれの場合も０．１ｍｍｏｌまたは２５．０３ｍｇである。

ＴＴＳの製造中にＴＴＳに含まれる活性剤出発物質は、粒子の形態であり得る。活性剤は、例えば、活性剤含有層構造に、粒子の形態で、及び／または溶解されて、存在し得る。

本発明の意味の範囲内で、「粒子」という用語は、個別の粒子を含む固体の粒子状物質を指し、その寸法はその物質と比較してごくわずかである。具体的には、粒子は、固体であり、非晶質及び結晶性の物質を含む、可塑性／変形可能な固体を含む。

本発明の意味の範囲内で、「分散させる」という用語は、出発物質（例えば、リバスチグミン）が完全に溶解していないステップまたはステップの組み合わせを指す。本発明の意味における分散は、出発物質の溶解度（例えば、コーティング組成物中のリバスチグミンの溶解度）に応じた、出発物質の一部（例えば、リバスチグミン粒子）の溶解を含む。

活性剤送達のためのＴＴＳには、２つの主要な種類、すなわち、マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳがある。マトリックス型ＴＴＳ中の活性剤の放出は、活性剤自体を含むマトリックスによって主に制御される。これに対して、リザーバ型ＴＴＳは典型的には、活性剤の放出を制御する速度制御膜を必要とする。原理的には、マトリックス型ＴＴＳも速度制御膜を含有してもよい。しかしながら、マトリックス型ＴＴＳは、リザーバ型ＴＴＳと比較して、通常、速度決定膜が不要であり、膜の破断による用量ダンピングが起こり得ない点で有利である。要約すると、マトリックス型経皮治療システム（ＴＴＳ）は、製造がより複雑でなく、患者による使用が容易で便利である。

本発明の意味の範囲内で、「マトリックス型ＴＴＳ」とは、活性物質がポリマー担体、すなわち、マトリックス内に均質に溶解及び／または分散しているシステムまたは構造であり、活性剤及び任意選択的に残存する成分とともにマトリックス層を形成するものを指す。かかるシステムでは、マトリックス層は、ＴＴＳからの活性剤の放出を制御する。好ましくは、マトリックス層は、他の層間の封止が必要とされないように、自己支持性となるのに十分な凝集性を有する。したがって、活性剤含有層は、本発明の一実施形態では、活性剤がポリマーマトリックス内に均質に分布した活性剤含有マトリックス層であってもよい。ある特定の実施形態では、活性剤含有マトリックス層は、一緒に積層されてもよい２つの活性剤含有マトリックス層を含んでもよい。マトリックス型ＴＴＳは、特に、活性物質が感圧接着剤マトリックス中に均質に溶解及び／または分散しているシステムを指す「接着剤中薬物」タイプのＴＴＳの形態であり得る。これに関連して、活性剤含有マトリックス層はまた、活性剤含有感圧接着剤層または活性剤含有感圧接着剤マトリックス層と称されてもよい。ポリマーゲル内、例えばヒドロゲル内に溶解及び／または分散した活性剤を含むＴＴＳもまた、本発明に従ってマトリックス型のものであるとみなされる。活性剤含有マトリックス層を含むＴＴＳは、さらに、皮膚接触層も含み得ることを理解されたい。

液体活性剤含有リザーバを有するＴＴＳは、「リザーバ型ＴＴＳ」という用語で称される。そのようなシステムでは、活性剤の放出は、好ましくは、速度制御膜によって制御される。特に、リザーバは、裏地層と速度制御膜との間に封止される。したがって、活性剤含有層は、一実施形態では、好ましくは活性剤を含む液体リザーバを含む活性剤含有リザーバ層であってもよい。さらに、リザーバ型ＴＴＳは、典型的には、皮膚接触層を追加的に含み、リザーバ層及び皮膚接触層は、速度制御膜によって分離される。リザーバ層において、活性剤は、好ましくは、エタノールもしくは水などの溶媒またはシリコーン油に溶解されている。皮膚接触層は、典型的には、接着特性を有する。

リザーバ型ＴＴＳは、本発明の意味の範囲内で、マトリックス型のものと理解されるべきではない。しかしながら、薬物輸送及び薬物送達の概念において、均質な単相マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳとは異なる、マトリックス型ＴＴＳ及びリザーバ型ＴＴＳの混合形態であると当該技術分野で考えられているマイクロリザーバＴＴＳ（ポリマー外相中に分散した活性物質含有内相の堆積物（例えば、球体、液滴）を有する二相系）は、本発明の意味の範囲内でマトリックス型であると考えられる。マイクロリザーバ液滴のサイズは、必要とされる検出限界に応じて、１０～４００倍の増大係数でマイクロリザーバの写真を異なる位置で撮影することによって光学顕微鏡測定によって（例えば、カメラを含むＬｅｉｃａ ＭＺ１６、例えば、Ｌｅｉｃａ ＤＳＣ３２０によって）決定され得る。画像分析ソフトウェアを使用することによって、マイクロリザーバのサイズが決定され得る。

本発明の意味の範囲内で、「活性剤含有層」という用語は、活性剤を含有し、放出領域を提供する層を指す。本用語は、活性剤含有マトリックス層及び活性剤含有リザーバ層を包含する。活性剤含有層が活性剤含有マトリックス層である場合、当該層は、マトリックス型ＴＴＳに存在する。本発明によれば、追加の皮膚接触層が、接着剤層として存在する。さらに、中間層が、皮膚接触層と活性剤含有層との間に存在する。さらに、接着剤オーバーレイが存在してもよい。皮膚接触層は、典型的には、それが活性剤を含まないように製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともにマトリックス層から追加の皮膚接触層に移動する。活性剤含有層が活性剤含有リザーバ層である場合、当該層は、リザーバ型ＴＴＳに存在し、層は活性剤を液体リザーバに含む。加えて、接着特性を提供するために、皮膚接触層が存在する。皮膚接触層は、典型的には、それが活性剤を含まないように製造される。皮膚接触層が活性剤を含まない場合、活性剤は、濃度勾配のため、平衡に達するまで、時間の経過とともにリザーバ層から皮膚接触層に移動する。加えて、接着剤オーバーレイが提供されてもよい。

本明細書で使用される場合、活性剤含有層は、好ましくは、活性剤含有マトリックス層であり、これは最終固化層と称される。好ましくは、活性剤含有マトリックス層は、本明細書に記載されるように溶媒含有コーティング組成物をコーティングし、乾燥させた後に得られる。代替的に、活性剤含有マトリックス層は、溶融コーティング及び冷却後に得られる。活性剤含有マトリックス層はまた、所望の面積重量を提供するために、同じ組成物の２つ以上のかかる固化層（例えば、乾燥または冷却した層）を積層することによって製造され得る。好ましくは、マトリックス層は、感圧接着剤マトリックス層である。任意選択で、接着剤オーバーレイが存在してもよい。

本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤」（「ＰＳＡ」とも略される）という用語は、特に指圧で接着し、永久的に粘着性であり、強い保持力を発揮し、残留物を残すことなく滑らかな表面から除去可能であるべき材料を指す。感圧接着剤層は、皮膚と接触したときに、「自己接着性」であり、すなわち、典型的には、皮膚への固定のためにさらなる補助が必要とされないように皮膚に接着力を提供する。本発明による「自己接着性」層構造は、追加の層の形態で提供される皮膚接触のための感圧接着剤層、すなわち、感圧接着剤皮膚接触層を含む。感圧接着剤の感圧接着特性は、使用されるポリマーまたはポリマー組成物に依存する。

本発明の意味の範囲内で、「非ハイブリッドポリマー」という用語は、ハイブリッド種を含まないポリマーと同義的に使用される。好ましくは、非ハイブリッドポリマーは、感圧接着剤（例えば、シリコーン系またはアクリレート系の感圧接着剤）である。本発明による好ましい非ハイブリッドポリマーは、「シリコーン系ポリマー」であり、本明細書で使用される場合、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができるポリマーである。別の好ましい非ハイブリッドポリマーは、アクリレート系ポリマー、すなわち、アクリルポリマーであり、本明細書で使用される場合、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得ることができるポリマーである。

本発明の意味の範囲内で、「シリコーンゲル接着剤」という用語は、シリコーンポリマーをわずかに架橋することによって形成される弾性のゼリー状物質を指す。これは、硬化時に、以下でさらに説明するようなゲル生成組成物から調製され得る。特に、シリコーンゲル接着剤は、好ましくは、Ｓｉ－Ｈ反応性基及び脂肪族不飽和基などのヒドロシリル化触媒の存在下で互いに反応する反応性基を含むポリシロキサンの硬化時に形成することが好ましい。したがって、シリコーンゲル接着剤は、硬化可能なゲル生成組成物から得られるが、本発明によるシリコーン含有ポリマーは、好ましくは非硬化性ポリマーである。したがって、シリコーンゲル接着剤は、典型的には、硬化時に固化する硬化可能なゲル生成組成物を使用することによって適用される。

本明細書で使用される場合、活性剤含有マトリックス層は、少なくとも１つのアクリルポリマーに溶解もしくは分散した活性剤を含有するか、または少なくとも１つのアクリルポリマーに堆積物（特に液滴）の形態で分散した活性剤－溶媒混合物を形成するために溶媒に溶解した活性剤を含有する層である。好ましくは、少なくとも１つのポリマーは、ポリマーベースの感圧接着剤（例えば、アクリルポリマー）である。本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤層」という用語は、フィルム上にコーティングし、溶媒を蒸発させた後、溶媒含有接着剤コーティング組成物から得られる感圧接着剤層を指す。

本発明の意味の範囲内で、「皮膚接触層」という用語は、投与中に患者の皮膚と直接的に接触している活性剤含有層構造に含まれる層を指す。ＴＴＳが皮膚接触層を含む場合、活性剤含有層構造の他の層は、皮膚に接触せず、必ずしも自己接着特性を有さない。上記で概説されるように、活性剤含有層に付着した追加の皮膚接触層は、時間の経過とともに活性剤の一部を吸収し得る。皮膚接触層及び活性剤含有層のサイズは、通常、同延であり、放出領域に対応する。しかしながら、皮膚接触層の領域はまた、活性剤含有層の領域よりも大きくてもよい。かかる場合、放出領域は、依然として、活性剤含有層の領域を指す。

本発明の意味の範囲内で、「中間層」という用語は、活性剤含有層と皮膚接触層との間に提供され、ＴＴＳの安定性を向上させる、膜またはポリマー層を指す。一実施形態では、中間層は膜であり、活性剤に対して少なくとも半透過性である。好ましい膜は、ポリエチレン膜、ポリウレタンをコーティングしたポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン膜、ポリウレタン膜、及びエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜からなる群から選択される。別の実施形態において、中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層である。好ましくは、シリコーン系ポリマーは、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができる。より好ましくは、シリコーン系ポリマーの残留シラノール官能性は、トリメチルシロキシ基でキャッピングされる。中間層及び活性剤含有層のサイズは、通常、同延であり、放出領域に対応する。しかしながら、中間層の領域はまた、活性剤含有層の領域よりも大きくてもよい。かかる場合、放出領域は、依然として、活性剤含有層の領域を指す。

本発明の意味の範囲内で、「面積重量」という用語は、特定の層、例えば、マトリックス層の乾燥重量を指し、ｇ／ｍ^２で提供される。面積重量値は、製造による変動のため、±１０％、好ましくは±７．５％の許容誤差となる。

別段示されない場合、「％」は重量％（重量による％）を指す。

本発明の意味の範囲内で、「ポリマー」という用語は、１つ以上のモノマーを重合することによって得られるいわゆる繰り返し単位からなる任意の物質を指し、１種類のモノマーからなるホモポリマー及び２種類以上のモノマーからなるコポリマーを含む。ポリマーは、線状ポリマー、星形ポリマー、櫛形ポリマー、ブラシ形ポリマー等の任意の構造のもの、コポリマーの場合には任意のモノマー配列のもの、例えば、交互、統計的、ブロックコポリマー、またはグラフトポリマーであり得る。最小分子量は、ポリマーの種類に応じて変化し、当業者に既知である。ポリマーは、例えば、２０００ダルトン超、好ましくは５０００ダルトン超、より好ましくは１０，０００ダルトン超の分子量を有し得る。これに対応して、２０００ダルトン未満、好ましくは５０００ダルトン未満、またはより好ましくは１０，０００ダルトン未満の分子量を有する化合物は、通常、オリゴマーと称される。

本発明の意味の範囲内で、「架橋剤」という用語は、ポリマー中に含まれている官能基を架橋することができる物質を指す。

本発明の意味の範囲内で、「接着剤オーバーレイ」という用語は、活性剤を含まず、活性剤含有構造よりも面積が大きく、かつ皮膚に接着する追加の面積を提供するが、活性剤の放出面積を提供しない自己接着性層構造を指す。それにより、ＴＴＳの全体的な接着特性が増強される。接着剤オーバーレイは、閉鎖性または非閉鎖性の特性を提供し得る裏地層及び接着剤層を含む。好ましくは、接着剤オーバーレイの裏地層は、非閉鎖特性を提供する。

本発明の意味の範囲内で、「裏地層」という用語は、活性剤含有層を支持するか、または接着剤オーバーレイの裏地を形成する層を指す。ＴＴＳにおける少なくとも１つの裏地層、及び通常は活性剤含有層の裏地層は、保存及び投与の持続期間中、層に含有されている活性剤に対して実質的に不浸透性であり、そのため、規制要件に従って活性物質の損失または交差汚染を防止する。好ましくは、裏地層はまた、水及び水蒸気に対して実質的に不浸透性であることを意味する閉鎖性である。裏地層のための好適な材料には、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル－コポリマー（ＥＶＡ）、ポリウレタン、及びそれらの混合物が含まれる。よって、好適な裏地層は、例えば、ＰＥＴ積層体、ＥＶＡ－ＰＥＴ積層体及びＰＥ－ＰＥＴ積層体である。織布または不織布の裏地層も好適である。

本発明によるＴＴＳは、インビトロ皮膚透過試験で測定される特定のパラメータを特徴とし得る。

一般に、インビトロ透過試験は、ＥＶＡ膜（例えば、９％酢酸ビニル及び５０μｍ厚、好ましくは３Ｍによって提供される）を用いて、受容培地としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）によって、フランツ拡散セルで実施される。

さらに、インビトロ透過試験は、フランツ拡散セル中で、ヒトまたは動物の皮膚を用いて、好ましくは、８００μｍの厚さ及び無傷の表皮を有する採皮されたヒト分層皮膚を用いて、受容培地（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５または７．４を、受容培地が、例えば６０体積％のリン酸緩衝液ｐＨ５．５、３０体積％のジプロピレングリコール、及び１０体積％のアセトニトリルを含有し得るように、最大４０体積％の有機溶媒、例えば、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ジプロピレンエングリコール、ＰＥＧ４００の添加、または無添加で用いて実施される。

別段示されない場合、インビトロ透過試験は、ＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、５０μｍ）を用い、受容培地としてリン酸緩衝液ｐＨ５．５（３２℃、０．１％アジ化生理食塩水）によって実施される。受容培地に透過した活性物質の量は、ＵＶ光度検出器を備えた検証済みのＨＰＬＣ法（カラム：Ｃ１８塩基及び酸非活性化した静止相を有するステンレス鋼カラム１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ、粒子サイズ３．５μｍ、例えばＺｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（Ａｇｉｌｅｎｔ）、カラム温度：２５℃、移動相：アセトニトリル／水／ＴＥＡ＝２０：８０：０．３５（ｖ／ｖ／ｖ）ｐＨ３．５、流量：１．０ｍｌ／分、圧力：１３５ｂａｒ、注入量：５０μＬ、停止時間：８分）を使用して、試料体積を取り込むことによって定期的に検出した。受容培地は、試料体積を取り込む際に新鮮な培地で完全にまたは部分的に置き換えられ、透過した活性物質の測定された量は、最後の２つの試料採取時点の間で透過した量に関連し、それまでに透過した総量には関連しない。

したがって、本発明の意味の範囲内で、「透過量」というパラメータは、μｇ／ｃｍ^２で提供され、特定の経過時間での試料間隔で透過した活性物質の量に関する。例えば、上記のインビトロ透過試験において、受容培地に透過した活性物質の量は、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間で測定され、活性物質の「透過量」は、例えば、８時間～１２時間の試料間隔について得ることができ、１２時間での測定結果に対応し、受容培地は、８時間で完全に交換されている。

透過量は、ある特定の時点で透過した活性物質の累積量に相当する「累積透過量」としても提供され得る。例えば、上記のインビトロ透過試験において、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間で測定され、１２時間での活性物質の「累積透過量」は、０時間～２時間、２時間～４時間、４時間～８時間、及び８時間～１２時間の透過量の合計に相当する。

本発明の意味の範囲内で、特定の経過時間での特定の試料間隔における「皮膚透過速度」というパラメータは、μｇ／（ｃｍ^２＊ｈ）で提供され、上記のインビトロ透過試験によって測定される当該試料間隔におけるμｇ／ｃｍ^２での透過量を、当該試料間隔の時間で除することによって計算される。例えば、上記のインビトロ透過試験において、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間で測定され、１２時間での「皮膚透過速度」は、８時間～１２時間までの試料間隔における透過量を４時間で除したものとして計算される。

「累積皮膚透過速度」は、それぞれの累積透過量から、累積透過量を経過時間で除することによって計算することができる。例えば、上記のインビトロ透過試験において、受容培地に透過した活性物質の量が、例えば、０、２、４、８、１２、及び２４時間で測定され、１２時間での「累積皮膚透過速度」は、１２時間にわたる累積透過量（上記参照のこと）を１２時間で除したものとして計算される。

本発明の意味の範囲内で、「透過量」及び「皮膚透過速度」（ならびに「累積透過量」及び「累積皮膚透過速度」）という上記パラメータは、少なくとも３回のインビトロ透過試験実験から計算された平均値を指す。別段示さない場合、これらの平均値の標準偏差（ＳＤ）は、式：

（式中、ｎは、試料サイズであり、｛ｘ_１、ｘ_２、…ｘ_ｎ｝は、観察された値であり、

は、観察された値の平均値である）を使用して計算される、補正された試料標準偏差を指す。

本発明によるＴＴＳは、インビボ臨床研究で測定される特定のパラメータを特徴とすることができる。

本発明の意味の範囲内で、パラメータ「平均放出速度」は、活性剤がヒトの皮膚を通して全身循環に放出される、投与期間（例えば、１～７日）にわたるμｇ／時（μｇ／時間）またはｍｇ／日での平均放出速度を指し、臨床研究における当該投与期間にわたって得られたＡＵＣに基づく。

本発明の意味の範囲内で、「長期間」という用語は、少なくとも、もしくは約、２４時間、少なくとも、もしくは約、４８時間、少なくとも、もしくは約、８４時間、少なくとも、もしくは約、１６８時間、少なくとも、もしくは約、１日間、少なくとも、もしくは約、３．５日間、または少なくとも、もしくは約、７日間、または約２４時間～約１６８時間もしくは１～７日間、または約２４時間～約８４時間もしくは１～３．５日間の期間に関する。

継続的な薬物治療の場合、薬物投与の頻度は、好ましくは、治療有効血漿濃度を維持するように十分に高く保たれる。言い換えれば、投薬間隔とも呼ばれる２つの投薬形態投与間の間隔が、適宜に適応される必要がある。本発明の意味の範囲内で、「投薬間隔」という用語は、２つの連続するＴＴＳ投与間の期間、すなわち、ＴＴＳが患者の皮膚に適用される２つの連続する時点間の間隔を指す。適用されると、ＴＴＳは、通常、全投薬間隔にわたって患者の皮膚で維持され、投薬間隔の終了時にのみ除去され、その時点で新たなＴＴＳが皮膚に適用される。例えば、投薬間隔が２４時間または１日である場合、ＴＴＳは、患者の皮膚に適用され、２４時間または１日維持される。２４時間または１日後、ＴＴＳは皮膚から除去され、新しいＴＴＳが適用される。よって、２４時間または１日の投薬間隔により、２４時間体制の治療において毎日のＴＴＳ交換様式が可能となる。

本発明の意味の範囲内で、「室温」という用語は、実験が行われる実験室内で見られる修正されていない温度を指し、通常、１５～３５℃、好ましくは約１８～２５℃の範囲内である。

本発明の意味の範囲内で、「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数または複数）の臨床兆候を呈した対象、病態に対して防止的または予防的に治療される対象、または治療すべき病態の診断を受けた対象を指す。

本発明の意味の範囲内で、「薬物動態パラメータ」という用語は、例えば、健常ヒト対象への活性剤含有ＴＴＳ、例えば、リバスチグミン含有ＴＴＳの単回投与、複数回投与、または定常状態投与によって、臨床研究で得られる血漿曲線、例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｔ、及びＡＵＣ_{ｔ１～ｔ２}を説明するパラメータを指す。個々の対象の薬物動態パラメータは、算術平均及び幾何平均、例えば、平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣｔ、及び平均ＡＵＣＩＮＦ、ならびに追加の統計値、例えば、それぞれの標準偏差及び標準誤差、最小値、最大値、及び値のリストがランク付けされる場合に中間値（中央値）を使用して要約される。本発明の文脈において、薬物動態パラメータ、例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｔ、及びＡＵＣ_{ｔ１～ｔ２}は、別段示されない限り、幾何平均値を指す。臨床研究である特定のＴＴＳについて得られた絶対平均値が研究毎にある程度異なることを除外することはできない。研究間の絶対平均値の比較を可能にするために、参照製剤、例えば、将来的には本発明に基づくいずれかの製品が、内部標準として使用され得る。前の研究と後の研究におけるそれぞれの参照製品の放出面積毎のＡＵＣの比較を使用して補正係数を取得して、研究毎の差を考慮に入れることができる。

本発明による臨床研究とは、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ならびに全ての適用可能な地域の良き臨床上の基準（ＧＣＰ）及び規制に完全に準拠して行われた研究を指す。

本発明の意味の範囲内で、「健常ヒト対象」という用語は、５５ｋｇ～１００ｋｇの範囲の体重及び１８～２９．４の範囲の肥満度指数（ＢＭＩ）、ならびに血圧等の正常な生理学的パラメータを有する男性または女性対象を指す。本発明の目的のための健常ヒト対象は、ＩＣＨの推奨に基づき、かつそれに従う、選択基準及び除外基準に従って選択される。

本発明の意味の範囲内で、「対象集団」という用語は、少なくとも５名、好ましくは、少なくとも１０名の個別の健常ヒト対象を指す。

本発明の意味の範囲内で、「幾何平均」という用語は、元のスケールに逆変換された対数変換データの平均を指す。

本発明の意味の範囲内で、「算術平均」という用語は、全ての観測値の合計を総観測数で割ったものを指す。

本発明の意味の範囲内で、「ＡＵＣ」というパラメータは、血漿濃度－時間曲線下面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環に吸収される活性剤の量の合計に比例し、それ故に、バイオアベイラビリティの尺度になる。

本発明の意味の範囲内で、別段示されない限り、「ＡＵＣ_{ｔ１～ｔ２}」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）ｈで提供され、時間ｔ１からｔ２までの血漿濃度－時間曲線下面積に関するものであり、線形台形法によって計算される。他の計算方法は、例えば、対数及び線形対数の台形法である。

本発明の意味の範囲内で、「Ｃ_ｍａｘ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、活性剤の観察された最大血漿濃度に関する。

本発明の意味の範囲内で、「Ｃ_ｔ」というパラメータは、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、時間ｔ時点で観察された活性剤の血漿濃度に関する。

本発明の意味の範囲内で、「ｔ_ｍａｘ」というパラメータは、時間で提供され、Ｃ_ｍａｘ値に到達する時点に関する。言い換えれば、ｔ_ｍａｘは、観察された最大血漿濃度の時点である。

本発明の意味の範囲内で、「平均血漿濃度」という用語は、（ｎｇ／ｍＬ）で提供され、各時点での活性剤、例えば、リバスチグミンの個々の血漿濃度の平均である。

本発明の意味の範囲内で、「コーティング組成物」という用語は、裏地層または剥離ライナー上にコーティングされて乾燥時にマトリックス層を形成することができる、溶媒中のマトリックス層の全ての成分を含む組成物を指す。

本発明の意味の範囲内で、「感圧接着剤組成物」という用語は、少なくとも溶媒（例えば、ｎ－ヘプタンまたは酢酸エチル）と混合した感圧接着剤を指す。

本発明の意味の範囲内で、「溶解する」という用語は、肉眼で確認できる透明でいかなる粒子も含有しない溶液を得るプロセスを指す。

本発明の意味の範囲内で、「溶媒」という用語は、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、及びそれらの混合物などの揮発性有機液体である任意の液体物質を指す。

実施例２Ａ～Ｇに従って調製したＴＴＳ、及び参照例１（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））のリバスチグミン累積透過量を示す。

ＴＴＳ構造
本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

好ましくは、本発明による上記のＴＴＳの層は、互いに直接的に付着され、すなわち、裏地層は、活性剤含有層に直接的に付着され、他方の面で中間層に直接的に付着される。さらに、中間層の他方の面は、皮膚接触層に直接的に付着される。言い換えれば、本発明によるＴＴＳは、その層を、以下の順序：（ｉ）裏地層、（ｉｉ）活性剤含有層、（ｉｉｉ）中間層、及び（ｉｖ）皮膚接触層で含む。さらに、剥離ライナーが、任意選択的に、皮膚接触層に存在し得る。

本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳまたはリザーバ型ＴＴＳであり得る。したがって、活性剤含有層は、好ましくは、マトリックス層またはリザーバ層であり得る。好ましくは、本発明によるＴＴＳは、マトリックス型ＴＴＳであり、活性剤は、活性剤及び任意選択的にさらなる成分とともにマトリックス層を形成するポリマー担体、すなわち、マトリックス内に、均質に溶解及び／または分散される。したがって、活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層であることが好ましい。そのため、本発明によるＴＴＳの好ましい実施形態では、活性剤含有層は、
－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層である。

そのため、好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

少なくとも１つのアクリルポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得ることができるポリマーである。それは、好ましくは、熱可塑性ポリマーであり、熱溶融または溶媒をベースとしたプロセスによって適用され、通常、固化するためのさらなる硬化を受けない。

そのため、より好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得ることができる少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

本発明によるＴＴＳの中間層は、膜またはポリマー層、特に、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができるシリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり得る。中間層は、活性剤含有層と皮膚接触層との間に配置される。したがって、中間層の一方の面は、好ましくは、活性剤含有層に直接的に付着され、他方の面は、好ましくは、皮膚接触層に直接的に付着される。中間層は、活性剤含有層及び皮膚接触層を一緒に保持することによって、ＴＴＳの安定性を向上させる。典型的には、皮膚接触層は、活性物質無含有で製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともに活性剤含有層から中間層に移動し得る。

そのため、好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

別の好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

より好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得ることができる少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層は、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができるシリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。

本発明によるＴＴＳは、皮膚接触層を含む。皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、好ましくは中間層に直接的に付着され、中間層はそれ自体が、好ましくは、活性剤含有層に直接的に付着される。皮膚接触層におけるシリコーンゲル接着剤は、接着特性を備えると同時に、皮膚刺激の問題を低減する。典型的には、皮膚接触層は、活性物質無含有で製造される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともに活性剤含有層から皮膚接触層に移動し得る。

シリコーンゲル接着剤は、シリコーンポリマーをわずかに架橋することによって形成される弾性のゼリー状物質である。これは、硬化時に、以下でさらに説明するようなゲル生成組成物から調製され得る。したがって、本発明のＴＴＳの活性剤含有層で使用されるシリコーン含有ポリマーは、好ましくは非硬化性ポリマー、すなわち、固化する硬化反応を受けないポリマーであり、シリコーンゲル接着剤は、Ｓｉ－Ｈ反応性基及び脂肪族不飽和基などの、ヒドロシリル化触媒の存在下で互いに反応する反応性基を含むシリコーンの硬化時に生成する。これに関するさらなる詳細は、以下に提供される。

そのため、好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
シリコーンゲル接着剤は、反応性基、特にＳｉ－Ｈ基及び脂肪族不飽和基を含む硬化可能なシリコーンから得られる。

別の好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
シリコーンゲル接着剤は、反応性基、特にＳｉ－Ｈ基及び脂肪族不飽和基を含む硬化可能なシリコーンから得られる。

より好ましい実施形態において、本発明は、活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムに関するものであり、当該活性剤含有層構造は、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）－活性剤、及び
－アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得ることができる少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
活性剤含有層と皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
中間層は、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができるシリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。

本発明によるＴＴＳは、治療有効量の活性剤を含有することを理解されたい。好ましい活性剤は、リバスチグミンである。好ましい実施形態では、活性剤は、活性剤含有層に、活性剤含有層の総重量に基づいて、５～４０重量％、好ましくは２０～３５重量％の量で存在する。

好ましい実施形態では、活性剤は、リバスチグミンである。好ましくは、活性剤含有層構造に含有されるリバスチグミンの量は、０．５～５ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは１～３ｍｇ／ｃｍ^２の範囲である。

本発明によるＴＴＳの放出面積は、１～３０ｃｍ^２、好ましくは２～２２ｃｍ^２であり得る。

活性剤含有層、中間層、及び皮膚接触層の層厚及び面積重量は、広範囲にわたって変化し得る。驚くべきことに、皮膚接触層は、より厚い最大２２０μｍの厚さでさえ、ＴＴＳの放出特性に悪影響を及ぼさないことが認められている。同様に、中間層は、最大１００μｍの厚さを有し得る。

したがって、好ましい実施形態では、活性剤含有層は、５０～１５０μｍの厚さ、及び／または３０～２００ｇ／ｍ^２、好ましくは４０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。別の好ましい実施形態では、中間層は、２０～１００μｍ、好ましくは２５～５５μｍの厚さ、及び／または２０～８０ｇ／ｍ^２、好ましくは２０～６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。別の好ましい実施形態では、皮膚接触層は、３０～２２０μｍ、好ましくは４０～１６０μｍの厚さ、及び／または２０～１２０ｇ／ｍ^２、好ましくは３０～９０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

裏地層は、好ましくは、活性剤に対して実質的に不透過性である。好ましい実施形態では、裏地層は、上記で概説したように、閉塞性である。

本発明のある特定の実施形態によれば、ＴＴＳは、接着剤オーバーレイをさらに含んでもよい。この接着剤オーバーレイは、活性剤含有構造よりも領域が特に大きく、経皮治療システム全体の接着特性を増強させるためにそれに付着される。当該接着剤オーバーレイは、裏地層及び接着剤層を含む。接着剤オーバーレイは、皮膚に接着する追加の領域を提供するが、活性剤の放出領域を追加することはない。接着剤オーバーレイは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマー、アクリルポリマー、シリコーン系ポリマー、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンコポリマー、及びそれらの混合物からなる群から選択される自己接着性ポリマーまたは自己接着性ポリマー混合物を含み、これらは、リバスチグミン含有層構造に含まれる任意のポリマーまたはポリマー混合物と同一かまたは異なり得る。

本発明による活性剤含有層構造は通常、取り外し可能な保護層（剥離ライナー）上に配置され、これは、そこから患者の皮膚の表面に適用される直前に除去される。したがって、ＴＴＳは、剥離ライナーをさらに含み得る。このように保護されたＴＴＳは、通常、ブリスターパックまたはシーム封止パウチ内に保存される。この包装は、チャイルドレジスタンス及び／またはシニアフレンドリーであり得る。

活性剤含有層
上記でより詳細に概説されるように、本発明によるＴＴＳは、とりわけ、少なくとも１つのシリコーン含有ポリマーを含む、活性剤含有層を含む、活性剤含有層構造を含む。

好ましい実施形態では、活性剤含有層は、治療有効量の活性剤を含む。特に好ましい実施形態では、活性剤は、活性剤含有層に、活性剤含有層の総重量に基づいて、５～４０重量％、好ましくは２０～３５重量％の量で存在する。好ましくは、活性剤は、リバスチグミンである。

活性剤は、好ましくは、活性剤含有層内に均質に分布される。したがって、好ましい実施形態では、活性剤含有層は、活性剤含有マトリックス層である。

好ましい実施形態では、活性剤含有層は、５０～１５０μｍの厚さを有する。別の好ましい実施形態において、活性剤含有層は、３０～２００ｇ／ｍ^２、好ましくは４０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、活性剤含有層に、活性剤含有層の総重量に基づいて、３０～９０重量％、好ましくは６０～８０重量％の量で存在する。上記の量は、活性剤含有層中のアクリルポリマーの総量を指すことを理解されたい。例えば、２つの異なるアクリルポリマーが存在する場合、総量は、活性剤含有層の総重量に基づいて、３０～９０重量％、好ましくは６０～８０重量％である。

好ましい実施形態において、少なくとも１つのアクリレートポリマーは、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから、好ましくは、アクリル酸、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメチルアクリレートから選択される１つ以上のモノマーから得ることができる。好ましくは、活性剤含有層は、２つのアクリレートポリマーを含み、そのうちの第１のアクリレートポリマーは、アクリル酸、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート及びメチルアクリレートをベースとするコポリマーであり、第２のアクリレートポリマーは、ブチルメタクリレート、及びメチルメタクリレートをベースとするコポリマーである。より好ましくは、第１のアクリレートポリマーは、活性剤含有層の総重量に基づいて、１０～３０重量％の量で存在し、第２のアクリレートポリマーは、活性剤含有層の総重量に基づいて、４０～６０重量％の量で存在する。特に好ましくは、第１のアクリレートポリマーは、活性剤含有層の総重量に基づいて、１５～２５重量％の量で存在し、第２のアクリレートポリマーは、活性剤含有層の総重量に基づいて、４５～５５重量％の量で存在する。

別の好ましい実施形態では、活性剤含有層は、少なくとも１つの添加剤をさらに含む。好ましい添加剤は、以下でさらに説明される。好ましくは、少なくとも１つの添加剤は、トコフェロール及びそのエステル誘導体から選択される安定剤である。特に好ましい実施形態では、活性剤含有層は、トコフェロール及びそのエステル誘導体から選択される少なくとも１つの安定剤を、活性剤含有層の総重量に基づいて、０．００１～２．０重量％、好ましくは０．０１～１．０重量％、さらにより好ましくは０．０５～０．２重量％の量で含む。

中間層
上記でより詳細に概説されるように、本発明によるＴＴＳは、とりわけ、活性剤含有層と皮膚接触層との間に中間層を含む、活性剤含有層構造を含む。中間層は、膜またはポリマー層、好ましくはポリマー層、特にシリコーン系ポリマー層であり得る。

好ましい一実施形態では、中間層は膜であり、活性剤に対して少なくとも半透過性である。別の好ましい実施形態では、中間層は、ポリエチレン膜、ポリウレタンをコーティングしたポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン膜、ポリウレタン膜、及びエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜からなる群から選択される膜である。

別の好ましい実施形態では、中間層は、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層である。別のより好ましい実施形態では、シリコーン系ポリマーは、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができる。さらにより好ましい実施形態では、シリコーン系ポリマーの残留シラノール官能性は、トリメチルシロキシ基でキャッピングされる。

好ましい実施形態では、中間層は、活性剤を含まずに提供される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともに活性剤含有層から皮膚接触層に移動し得る。

中間層は、ＴＴＳの安定性に決定的であり、それは活性剤含有層と皮膚接触層との間に安定的な接続を提供する。さらに、中間層は、活性剤の経皮送達に悪影響を及ぼさない。

好ましい実施形態では、中間層は、２０～１００μｍ、好ましくは２５～５５μｍの厚さを有する。別の好ましい実施形態において、中間層は、２０～８０ｇ／ｍ^２、好ましくは２０～６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

皮膚接触層
上記でより詳細に概説したように、本発明によるＴＴＳは、とりわけ、皮膚接触層を含む活性剤含有層構造を含み、皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である。皮膚接触層は、好ましくは、中間層に直接的に付着され、中間層はそれ自体が、好ましくは、活性剤含有層に直接的に付着される。

皮膚接触層は、典型的には、活性剤を含まずに提供される。しかしながら、濃度勾配のため、活性剤は、平衡に達するまで、時間の経過とともに活性剤含有層から皮膚接触層に移動し得る。

皮膚接触層におけるシリコーンゲル接着剤は、接着特性、ならびにとりわけその復元性による皮膚刺激の低減において決定的である。さらに、シリコーンゲル接着剤は、活性剤の経皮送達に悪影響を及ぼさない。好ましい実施形態では、皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤を少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９９重量％の量で含む。特に好ましくは、皮膚接触層は、シリコーンゲル接着剤から本質的になる。

シリコーンゲル接着剤は、いわゆるゲル生成組成物として提供されるシリコーンポリマーをわずかに架橋することによって形成される弾性のゼリー状物質である。シリコーンゲル接着剤は、一般に、そこに反応性基を有する直鎖または分岐鎖シリコーンから生成される。かかる反応性基は、硬化中に架橋反応を受ける。架橋反応の例としては、Ｓｉ－Ｈ反応性基を有するシリコーンが、脂肪族不飽和反応性基を有するシリコーンと、ヒドロシリル化触媒の存在下で反応するヒドロシリル化反応が挙げられる。典型的には、シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する少なくとも１つのオルガノシロキサンと、（ｉｉｉ）Ｓｉ－Ｈ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を反応させることによって得ることができる。好ましくは、シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。これに関するさらなる詳細は、以下に提供される。

好ましい実施形態では、皮膚接触層は、３０～２２０μｍ、好ましくは４０～１６０μｍの厚さを有する。別の好ましい実施形態において、皮膚接触層は、２０～１２０ｇ／ｍ^２、好ましくは３０～９０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する。

アクリルポリマー（非ハイブリッド）
上記で示されるように、本発明によるＴＴＳは、活性剤含有層に少なくとも１つのアクリルポリマーを含む。

本明細書で使用される場合、アクリルポリマー及びアクリレートポリマーという用語は、同義的に使用される。好ましくは、アクリルポリマーは、アクリレートをベースとする感圧接着剤である。アクリレートをベースとする感圧接着剤はまた、アクリレート系感圧接着剤、またはアクリレート感圧接着剤と称され得る。

アクリレートをベースとする感圧接着剤は、好ましくは３０％～６０％の固形分を有する溶液の形態で提供され得る。

アクリレート系感圧接着剤は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、中和カルボン酸基、及びそれらの混合物などの官能基を含む場合も含まない場合もある。そのため、「官能基」という用語は特に、ヒドロキシ基及びカルボン酸基、ならびに脱プロトン化カルボン酸基を指す。

対応する市販製品は、例えば、ＨｅｎｋｅｌからＤｕｒｏ Ｔａｋ（登録商標）の商標名で入手可能である。かかるアクリレート系感圧接着剤は、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルのうちの１つ以上から選択されるモノマーをベースとしており、酢酸エチル、ヘプタン、ｎ－ヘプタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２，４－ペンタンジオン、トルエン、もしくはキシレン、またはそれらの混合物中に提供される。

特定のアクリレートベースの感圧接着剤は、
－Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２２８７またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２２８７（架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される、酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート、及びグリシジル－メタクリレートをベースとするコポリマー）、
－Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２５１６またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２５１６（架橋剤を用いずに酢酸エチル、エタノール、ｎ－ヘプタン、及びメタノール中の溶液として提供される酢酸ビニル、２－エチルヘキシル－アクリレート、２－ヒドロキシエチル－アクリレート及びグリシジル－メタクリレートをベースとするコポリマー）、
－Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２０５１またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２０５１（酢酸エチル及びヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）、
－Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）３８７－２３５３またはＤｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－２３５３（酢酸エチル及びヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート及びメチルアクリレートをベースとするコポリマー）、
－Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ（商標）８７－４０９８（酢酸エチル中の溶液として提供される、２－エチルヘキシル－アクリレート及び酢酸ビニルをベースとするコポリマー）、として入手可能である。

また、凝集性及び／または接着性を向上させるために追加のポリマーが添加されてもよい。

他のポリマーは、特に、低温流動を減少させ、そのため特に追加のポリマーとして好適である。かかるポリマー組成物が、多くの場合、非常に高い粘度にもかかわらず、非常に緩徐に流動する能力を呈するため、ポリマーマトリックスは低温流動を示し得る。したがって、貯蔵中に、マトリックスは、裏地層の縁を越えてある程度流動し得る。これは、貯蔵安定性による問題であり、特定のポリマーの添加によって防止することができる。例えば、塩基性アクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００）を使用して、低温流動を減少させることができる。したがって、特定の実施形態では、マトリックス層組成物は、さらに塩基性ポリマー、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００などのアミン官能性アクリレートを含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、２：１：１の比を有するジメチルアミノエチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、メチルメタクリレートと、に基づくカチオン性コポリマーである。モノマーは、コポリマー鎖に沿ってランダムに分布する。ＳＥＣ法に基づき、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００の重量平均モル質量（Ｍｗ）は、約４７，０００ｇ／ｍｏｌである。さらに、Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、キトサンなどのアクリルポリマー、セルロース及びそれらの誘導体、ならびにポリスチレンなどのポリマーは、接着剤（例えば、マトリックス層）の乾燥度を増加させるのに有用であり得る。

シリコーン系ポリマー（非ハイブリッド）
上記で示されるように、本発明によるＴＴＳは、中間層に少なくとも１つのシリコーン系ポリマーを含み得る。

本明細書で使用される場合、シリコーン系ポリマーは、非ハイブリッドポリマー、すなわち、ハイブリッド種を含まないポリマーである。シリコーン系ポリマーは、ポリシロキサンをベースとする。したがって、それらはまた、ポリシロキサンをベースとするポリマーと称され得る。好ましくは、シリコーン系ポリマーは、シリコーン系感圧接着剤、すなわち、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤である。

シリコーン系ポリマーは、好ましくは、非硬化性ポリマーであり、それは、典型的には、ｎ－ヘプタン及び酢酸エチルなどの溶媒中で供給され、使用される。固形分は、通常、３０％～８０％である。

好適なシリコーン系ポリマーは、商標名ＢＩＯ－ＰＳＡ（ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤）で市販されている。

ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、好適な粘着性のため、かつ湿った皮膚を含む様々な皮膚タイプへの迅速な結合のため、好適な接着的及び粘着的品質、皮膚への長期持続的な接着性、高い柔軟性、水分に対する透過性、ならびに多くの活性物質及びフィルム基材への適合性を備える。十分なアミン耐性、したがってアミンの存在下で増強された安定性を有する、ポリシロキサンをベースとした感圧接着剤を提供することが可能である。かかる感圧接着剤は、樹脂インポリマーコンセプトに基づいており、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂（シリケート樹脂とも称される）との縮合反応によって、ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤が調製され、アミン安定性のために、残留シラノール官能性がトリメチルシロキシ基によって追加的にキャッピングされる。シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサン含有量は、粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、接着剤の湿潤性及び拡散性の特性に影響を与える。樹脂は粘着剤及び増強剤として作用し、弾性成分に関与する。シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンと樹脂との間の正しいバランスは、正しい接着特性を提供する。

上記の観点において、シリコーン系ポリマー、特にシリコーン系感圧接着剤は、一般に、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンのシリケート樹脂との重縮合よって得ることができる。アミン適合性シリコーン系ポリマー、特にアミン適合性シリコーン系感圧接着剤は、シリコーン系ポリマー、特にシリコーン系感圧接着剤を、トリメチルシリル（例えば、ヘキサメチルジシラザン）と反応させることによって得て、ポリマーのシラノール含有量を減少させることができる。結果として、残留シラノール官能性は、少なくとも部分的に、好ましくは大部分または完全にトリメチルシロキシ基でキャッピングされる。

上記で示されるように、シリコーン系ポリマーの粘着性は、樹脂－ポリマー比、すなわち、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンのシリケート樹脂に対する比によって変更され得、好ましくは７０：３０～５０：５０、好ましくは６５：３５～５５：４５の範囲である。粘着性は、樹脂に対してポリジメチルシロキサンの量が増加するにつれて増加する。高粘度シリコーン系ポリマーは、好ましくは、樹脂－ポリマー比が５５：４５であり、中粘度シリコーン系ポリマーは、好ましくは、樹脂－ポリマー比が６０：４０であり、低粘度シリコーン系ポリマーは、好ましくは、樹脂－ポリマー比が６５：３５である。高粘着シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^６ポアズの複素粘度を有し、中粘着シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^７ポアズの複素粘度を有し、低粘着シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^８ポアズの複素粘度を有する。高粘着性アミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^６ポアズの複素粘度を有し、中粘着性アミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^８ポアズの複素粘度を有し、低粘着性アミン適合性シリコーン系ポリマーは、好ましくは、０．０１ｒａｄ／秒及び３０℃で約５×１０^９ポアズの複素粘度を有する。

市販されているシリコーン系ＰＳＡ組成物の例には、標準的なＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４４００、７－４５００、及び７－４６００シリーズ）、アミン適合性（末端キャッピングされた）ＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（７－４１００、７－４２００、及び７－４３００シリーズ）、ならびにＳｏｆｔ Ｓｋｉｎ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓシリーズ（７－９８００）が挙げられ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇによって製造され、典型的には、ｎ－ヘプタンまたは酢酸エチル中で供給される。例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０１は、２５℃及びヘプタン中の約６０％固形分で４５０ｍＰａ・ｓの溶液粘度、ならびに０．０１ｒａｄ／秒、３０℃で１×１０^８ポアゼの複素粘度を特徴とする。ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０１は、２５℃及びヘプタン中の約６０％固形分で５００ｍＰａ・ｓの溶液粘度、ならびに０．０１ｒａｄ／秒、３０℃で５×１０^６ポアズの複素粘度を有する。

ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、ｎ－ヘプタン、酢酸エチル、または他の揮発性シリコーン流体のような溶媒中で供給され、使用される。溶媒中のポリシロキサンをベースとする感圧接着剤の固形分は、通常、６０～８５％、好ましくは７０～８０％、または６０～７５％である。当業者は、固形分が適切な量の溶媒を添加することによって変更され得ることを認識している。

ポリシロキサンをベースとする感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であり、以下のスキームに従って得ることができる。

ポリシロキサンをベースとするかかる感圧接着剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であり、例えば、商標名ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４５０１、またはＢＩＯ－ＰＳＡ７－４６０１で、溶媒ｎ－ヘプタン（コード「０１」によって示される）中に提供され、あるいは商標名ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４４０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４５０２、及びＢＩＯ７－４６０２で、溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示される）中に提供される。溶媒中の典型的な固形分は、６０～７５％の範囲である。コード「４４」は、低粘着性をもたらす６５：３５の樹脂－ポリマー比を示し、コード「４５」は、中粘着性をもたらす６０：４０の樹脂－ポリマー比を示し、コード「４６」は、高粘着性をもたらす５５：４５の樹脂－ポリマー比を示す。

ポリシロキサンをベースとするアミン適合性感圧接着剤は、例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能なであり、以下のスキームに従って得ることができる。

ポリシロキサンをベースとするかかる感圧接着剤は、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇから入手可能であり、例えば、商標名ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ－７－４２０１、またはＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０１で、溶媒ｎ－ヘプタン（コード「０１」によって示される）中に提供され、あるいは商標名ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０２、及びＢＩＯ７－４３０２で、溶媒酢酸エチル（コード「０２」によって示される）中に提供される。溶媒中の典型的な固形分は、６０～７５％の範囲である。コード「４１」は、低粘着性をもたらす６５：３５の樹脂－ポリマー比を示し、コード「４２」は、中粘着性をもたらす６０：４０の樹脂－ポリマー比を示し、コード「４３」は、高粘着性をもたらす５５：４５の樹脂－ポリマー比を示す。

本発明によるポリシロキサンをベースとする好ましい感圧接着剤は、２５℃及びｎ－ヘプタン中の６０％固形分で、好ましくは、主軸番号５を備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＲＶＴ粘度計を５０ｒｐｍで使用して測定されるとき、約１５０ｍＰａ・ｓ超、または約２００ｍＰａ・ｓ～約７００ｍＰａ・ｓの溶液粘度を特徴とする。これらはまた、３０℃、０．０１ｒａｄ／秒で、約１×１０^９ポアズ未満または約１×１０^５～約９×１０^８ポアズの複素粘度を特徴とし得る。

シリコーンゲル接着剤
上記で示されるように、本発明によるＴＴＳは、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である皮膚接触層を含む。シリコーンゲル接着剤は、シリコーンポリマーをわずかに架橋することによって形成される弾性のゼリー状固体物質である。したがって、本明細書で使用されるシリコーン系ポリマーとは対照的に、シリコーンゲル接着剤は、硬化可能なゲル生成組成物をベースとする。シリコーンゲル接着剤は、皮膚へのＴＴＳの接着性を備えると同時に、皮膚刺激の問題を低減させる。さらに、ＴＴＳの薬物送達は、悪影響を受けない。

シリコーンゲル接着剤は、シリコーンゲルとも呼ばれ、例えば、ＷＯ２０１１／０２２１９９Ａ２に記載されている。

シリコーンゲル接着剤は、一般に、そこに反応性基を有する直鎖状または分枝状シリコーンから形成される。かかる反応性基は、硬化中に架橋を受ける。架橋反応の例としては、Ｓｉ－Ｈ基を有するシリコーンが、脂肪族不飽和反応性基を有するシリコーンと、ヒドロシリル化触媒の存在下で反応するヒドロシリル化反応が挙げられる。これらの物質は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ５，６５６，２７９、ＵＳ５，８９１，０７６、ＥＰ０３２２１１８、及びＵＳ４，９９１，５７４に記載されている。代替的な反応は、アルコキシ及び／またはヒドロキシ含有シロキサンを触媒で硬化させる縮合硬化であり、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ４，８３１，０７０に記載されている。

典型的には、シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する少なくとも１つのオルガノシロキサンと、（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を反応させることによって得ることができる。これらの組成物は、通常の周囲温度で硬化するが、硬化は、高温、例えば、４０～１４０℃に加熱することによって、またはＵＶ光を適用することによって促進することができる。

好適なアルケニル基は、２個の炭素～約６個の炭素原子を含有し、ビニル、アリル、及びヘキセニルによって例示されるが、これらに限定されない。この成分におけるアルケニル基は、末端、ペンダント（非末端）、または末端及びペンダントの両方の位置に配置され得る。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサン中の残りのケイ素結合有機基は、独立して、脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素基及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は、典型的には、１個の炭素～約２０個の炭素原子、あるいは１個の炭素～８個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、ならびに３，３，３－トリフルオロプロピルなどのハロゲン化アルキルによって例示されるが、これらに限定されない。典型的には、アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンにおける有機基の少なくとも５０％はメチルである。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの構造は典型的には直鎖状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によって、いくつかの分岐を含有し得る。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの粘度は、任意の所望のものであることができる。例えば、それは、＞０ｍｍ^２／ｓ～１００，０００ｍｍ^２／ｓ、あるいは５０ｍｍ^２／ｓ～８０，０００ｍｍ^２／ｓ、あるいは３００ｍｍ^２／ｓ～３，０００ｍｍ^２／ｓであることができる。

本発明のアルケニル置換ポリジオルガノシロキサン（ｉ）の調製方法は、対応するハロシランの縮合または環状ポリジオルガノシロキサンの平衡化など、当該技術分野で周知である。

アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物中で、組成物の重量に基づいて１０重量％～９０重量％、あるいは４０重量％～９０重量％、あるいは５０重量％～８０重量％の量で使用することができる。アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンに存在するアルケニル基の量は、典型的には、アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンの重量に基づいて、０．０５重量％～１重量％、あるいは０．０５重量％～１重量％までの範囲である。

ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサン（ｉｉ）も、例えば、米国特許第３，９８３，２９８号に記載されるように、当該技術分野において知られている。この成分における水素原子は、末端、ペンダント（非末端）、または末端及びペンダントの両方の位置に配置され得る。この成分中の残りのケイ素結合有機基は、独立して、脂肪族不飽和を含まない一価炭化水素及び一価ハロゲン化炭化水素基からなる群から選択される。これらの基は、典型的には、１個の炭素～約２０個の炭素原子、あるいは１個の炭素～８個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、及びブチルなどのアルキル、フェニルなどのアリール、ならびに３，３，３－トリフルオロプロピルなどのハロゲン化アルキルによって例示されるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンにおける有機基の少なくとも５０％は、メチルである。

ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの構造は、典型的には直鎖状であるが、三官能性シロキサン単位の存在によって、いくつかの分岐を含有し得る。ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの粘度は、任意の所望のものであり得る。例えば、それは、＞０ｍｍ^２／ｓ～１００，０００ｍｍ^２／ｓ、あるいは、５ｍｍ^２／ｓ～５００ｍｍ^２／ｓであることができる。

ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンは、ゲル生成組成物において、組成物の重量に基づいて、１重量％～３０重量％、あるいは５重量％～２０重量％、あるいは５重量％～１５重量％の量で使用することができる。一実施形態では、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンに存在する水素基の量は、ケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンの重量に基づいて、０．０５重量％～１．４４重量％である。

本発明のケイ素結合水素原子を含有するオルガノシロキサンを、適切なクロロシランの共加水分解によって調製する方法は、当該技術分野、米国特許第２，８７７，２５５号（Ｃｌａｒｋ）、日本公開特許出願（ＫＯＫＡＩ）ＳＨＯ６２（１９８７）－３９６６０（Ｍｏｇｉ ｅｔ ａｌ．）、ならびに米国特許第５，４４６，１８５号及び米国特許第５，４９３，０４０号（Ｃｏｂｂ ｅｔ ａｌ．）で既知であり、これらはいずれも参照により本明細書に組み込まれる。

ゲル生成組成物では、（ｉ）及び（ｉｉ）は、（ＳｉＨとしてのＨ）：（Ｓｉ－アルケニルとしてのアルケニル）の比が一般的に０．１：１～１０：１の範囲であるように存在する。

ヒドロシリル化触媒（ｉｉｉ）は、アルケニル置換ポリジオルガノシロキサンのケイ素結合水素を含むオルガノシロキサンとの付加反応を促進する。ヒドロシリル化触媒は、白金族金属、白金族金属を含有する化合物、または微小カプセル化白金族金属、もしくはそれを含有する化合物を含む、周知のヒドロシリル化触媒のいずれかであり得る。これらの白金族金属には、白金、ロジウム、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、及びイリジウムが含まれる。白金及び白金化合物は、ヒドロシリル化反応におけるそれらの高い活性レベルに基づいて好ましい触媒である。白金触媒の１つのクラスは、クロロプラチン酸の特定のビニル含有オルガノシロキサン化合物との錯体であり、Ｗｉｌｌｉｇによって米国特許第３，４１９，５９３号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。このタイプの特定の触媒は、クロロプラチン酸と１，３－ジエテニル－１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンの反応生成物である。

ヒドロシリル化触媒は、本発明の組成物を硬化させるのに十分な量で存在する。典型的には、触媒の濃度は、（ｉ）及び（ｉｉ）の重量に基づいて、０．１ｐｐｍ～５００ｐｐｍ（百万分率）、あるいは１ｐｐｍ～１００ｐｐｍ、あるいは１ｐｐｍ～５０ｐｐｍの白金族金属を十分に提供する。

任意選択的な成分は、ヒドロキシ置換シリコーン樹脂であり、米国特許出願第２００７／０２０２２４５号に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。樹脂は、典型的には、式Ｒ^３ _３ＳｉＯ_１／２を有する基（「Ｍ」基）、及び式ＳｉＯ_４／２を有する基（「Ｑ」基）からなり、式中、Ｒ^３は、１個の炭素～６個の炭素原子を有するアルキル基、または１個の炭素～６個の炭素原子を有するアルキレン基、典型的にはメチルもしくはビニルである。

アルケニル基が樹脂中に存在する場合、典型的には、アルケニル基として存在するＲ基のモル％は、＜１０モル％、あるいは５モル％である。

Ｍ基対Ｑ基の数比は、典型的には、０．６：１～４：１、あるいは０．６：１～１．０：１の範囲である。シリコーン樹脂は、典型的には、０．１重量％～５重量％、あるいは１．０重量％～５重量％のケイ素結合ヒドロキシ基を含有する。

樹脂は、ゲル生成組成物中で、ゲル生成組成物及び樹脂の重量に基づき、２重量％～４５重量％、あるいは５重量％～４０重量％、あるいは１０重量％～３５重量％の量で使用することができる。

シリコーンゲル接着剤層は、当該技術分野において既知のプロセスによって作成することができる。例えば、ゲルは、ライナーなどの基材に、成形、カレンダー加工、押出、噴霧、ブラッシング、手作業での塗布、鋳造、またはコーティングによって予め成形され得る（例えば、シート）。または、シリコーンゲル層は、ゲル生成組成物を噴霧、コーティング、バーコーティング等で基材に塗布することによって作成することができる。基材に塗布されると、ゲル生成組成物は硬化して、基材上にシリコーンゲル接着剤を生成する。

上記の観点において、本発明の好ましい実施形態では、シリコーンゲル接着剤は、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。好ましくは、（ｉ）及び（ｉｉ）は、（ＳｉＨとしてのＨ）：（Ｓｉ－アルケニルとしてのアルケニル）の比が一般的に０．１：１～１０：１の範囲であるように存在する。

さらに、特定の好ましい実施形態では、シリコーンゲル接着剤は、約２～約４５重量％の少なくとも１つのヒドロキシル置換シリケート樹脂を含有する、シリケート樹脂強化シリコーンゲル接着剤である。

さらなる添加剤
本発明によるＴＴＳ、特に活性剤含有層は、少なくとも１つの添加剤または賦形剤をさらに含み得る。当該添加剤または賦形剤は、好ましくは、結晶化抑制剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、防腐剤、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤からなる群から、特に、結晶化抑制剤、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤から選択される。より好ましくは、当該添加剤は、結晶化抑制剤、可溶化剤、充填剤、スキンケア用物質、ｐＨ調節剤、防腐剤、粘着付与剤、軟化剤、安定剤、及び浸透促進剤からなる群から、特に、スキンケア用物質、粘着付与剤、軟化剤、及び安定剤、から選択される。かかる添加剤は、活性剤含有層に、活性剤含有層の総重量に基づいて、０．００１～１５重量％、例えば、１～１０重量％または０．０１～５重量％の量で存在し得る。

薬学的製剤において、製剤成分が、それらの物理化学的及び生理学的特性に従って、かつそれらの機能に従ってカテゴリー化されることに留意されたい。これは、特に、あるカテゴリーに分類される物質または化合物が、製剤成分の別のカテゴリーへの分類から除外されないことを意味する。例えば、特定のポリマーは、結晶化抑制剤のみならず、粘着付与剤でもあり得る。いくつかの物質は、例えば、典型的な軟化剤であり得ると同時に、浸透促進剤としても作用する。当業者であれば、自身の一般知識に基づいて、ある特定の物質または化合物が製剤成分のどのカテゴリーに属するかを決定することができる。以下に賦形剤及び添加剤の詳細が提供されるが、これらが排他的であると理解されるべきではない。本明細書に明確に列記されていない他の物質も本発明に従って使用され得、製剤成分の１つのカテゴリーに明確に列記されている物質及び／または化合物は、本発明の意味で別の製剤成分としての使用から除外されない。

一実施形態では、活性剤含有層は、結晶化抑制剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、結晶化抑制剤は、活性剤含有層の総重量に基づいて、０．５～１０重量％の量で存在し得る。結晶化抑制剤の好適な例には、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドンコポリマー及びセルロース誘導体が挙げられる。結晶化抑制剤は、好ましくは、ポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンである。結晶化抑制剤は、例えば、活性剤が塩の形態で使用される場合、活性剤の溶解度を増加させるか、または活性剤の結晶化を阻害し得る。

一実施形態では、活性剤含有層は、安定剤をさらに含み、安定剤は、好ましくは、トコフェロール及びそのエステル誘導体、ならびにアスコルビン酸及びそのエステル誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、安定剤は、活性剤含有層の総重量に基づいて、０．００１～２．０重量％、好ましくは０．０１～１．０重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態では、好ましい安定剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルなどの脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが含まれる。好ましい安定剤には、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸、トコフェロール、酢酸トコフェリル、及びリノール酸トコフェリルが含まれる。トコフェロールが特に好ましい。トコフェロールとパルミチン酸アスコルビルとの組み合わせも特に好ましい。

一実施形態では、活性剤含有層は、軟化剤／可塑剤をさらに含む。例示的な軟化剤／可塑剤には、６～２０個の炭素原子を有する線状または分枝状の飽和または不飽和アルコール、トリグリセリド、及びポリエチレングリコールが含まれる。

一実施形態では、活性剤含有層は、可溶化剤をさらに含む。可溶化剤は、好ましくは、活性剤含有層中の活性剤の溶解度を改善する。好ましい可溶化剤には、例えば、中鎖及び／または長鎖脂肪酸のグリセロール－、ポリグリセロール－、プロピレングリコール－、及びポリオキシエチレン－エステル、例えば、モノリノール酸グリセリル、中鎖グリセリド及び中鎖トリグリセリド、ヒマシ油とエチレンオキシドとを反応させることによって作製される非イオン性可溶化剤、ならびに脂肪酸または脂肪アルコールをさらに含有してもよいそれらの任意の混合物；セルロース及びメチルセルロース、ならびにそれらの誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル；様々なシクロデキストリン及びその誘導体；ポロキサマーとして知られるポリオキシエチレンの２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレンの中央疎水性鎖を有する非イオン性トリブロックコポリマー；ビタミンＥの水溶性誘導体；医薬品グレードのまたは凝集した球状イソマルト；ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧとも略記され、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）としても知られる、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル、及びポリビニルカプロラクタム系グラフトコポリマー；天然由来のヒマシ油、ポリエチレングリコール４００、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート８０など）、またはプロピレングリコールの精製グレードのもの；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；グルコノ－デルタ－ラクトン；トウモロコシ及びジャガイモデンプン；ならびに下記の可溶性ポリビニルピロリドンのいずれか、それだけでなくクロスポビドンなどの不溶性の／架橋されたポリビニルピロリドンが含まれる。

しかしながら、以下に記載の透過促進剤も可溶化剤として作用することができる。さらに、結晶化抑制剤も可溶化剤として作用し得る。

一実施形態では、活性剤含有層は、ｐＨ調節剤をさらに含む。好適なｐＨ調節剤には、アミン誘導体、無機アルカリ誘導体、及び塩基性または酸性官能基を有するポリマーを含む弱酸及び弱塩基が含まれる。

一実施形態では、活性剤含有層は、防腐剤をさらに含む。好適な防腐剤には、パラベン、ホルムアルデヒド放出剤、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、ならびに安息香酸、ソルビン酸、レブリン酸、及びアニス酸などの有機酸が含まれる。

一実施形態では、活性剤含有層は、スキンケア用物質をさらに含む。そのような物質は、皮膚反応スコアにより検出可能な皮膚への刺激を回避または低減するために使用されてもよい。好適なスキンケア用物質には、コレステロール、デクスパンテノール、α－ビサボロール、抗ヒスタミン薬などのステロール化合物が含まれる。スキンケア用物質は、好ましくは、活性剤含有層の総重量に基づいて、１～１０重量％の量で使用される。

活性剤含有層が自己接着特性を有する必要があり、十分な自己接着特性を提供しない１つ以上のポリマーが選択される場合、粘着付与剤が添加される。好ましい粘着付与剤としては、長鎖で不飽和の偶数の脂肪酸、及び植物由来の長鎖で不飽和の偶数の脂肪酸アルコールに基づく液体ワックスエステルであるＭｉｇｌｙｏｌ、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。特に、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン（水を吸収するその能力のため、マトリックス層の接着特性を維持することができ、したがって、広義の粘着付与剤とみなすことができる）、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択され得る。好ましくは、粘着付与剤は、ポリビニルピロリドン、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペン及びそれらの誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサン、及びポリブテン、好ましくはポリビニルピロリドン、より好ましくは可溶性ポリビニルピロリドンから選択され得る。いくつかの実施形態では、粘着付与剤は、活性剤含有層の総重量に基づいて、５～１５重量％の量で存在し得る。

「可溶性ポリビニルピロリドン」という用語は、少なくともエタノール中に、好ましくは水、ジエチレングリコール、メタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、クロロホルム、塩化メチレン、２－ピロリドン、マクロゴール４００、１，２プロピレングリコール、１，４ブタンジオール、グリセロール、トリエタノールアミン、プロピオン酸及び酢酸中にも１０％を超えて可溶性である、ポビドンとしても知られるポリビニルピロリドンを指す。
市販されているポリビニルピロリドンの例には、ＢＡＳＦによって供給されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆ、またはポビドンＫ９０Ｆが挙げられる。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）の異なるグレードが、ポリビニルピロリドングレードの平均分子量を反映するＫ値に関して定義されている。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦは、公称Ｋ値１２に対応するＫ値範囲１０．２～１３．８を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦは、公称Ｋ値１７に対応するＫ値範囲１５．３～１８．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）２５は、公称Ｋ値２５に対応するＫ値範囲２２．５～２７．０を特徴とし、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０は、公称Ｋ値３０に対応するＫ値範囲２７．０～３２．４を特徴とする。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆは、
公称Ｋ値９０に対応するＫ値範囲８１．０～９７．２を特徴とする。好ましいＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）グレードは、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）９０Ｆである。

本発明の意味の範囲内で、「Ｋ値」という用語は、「ポビドン」についての欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）及びＵＳＰモノグラフに従って水中のポリビニルピロリドンの相対粘度から計算される値を指す。

シリカゲル、二酸化チタン、及び酸化亜鉛等の充填剤がポリマーと併用されて、粘着力及び結合強度等の特定の物理的パラメータに望ましい方法で影響を与えることができる。

一実施形態では、活性剤含有層は、浸透促進剤をさらに含む。浸透促進剤は、活性剤の浸透性を高めるという意味で角質層のバリア特性に影響を与える物質である。浸透促進剤のいくつかの例は、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；オリーブオイル、スクアレン、及びラノリンなどのオイル；セチルエーテル及びオレイルエーテルなどの脂肪エーテル；ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル；アラントインなどの尿素及び尿素誘導体；ジメチルデシルホスホキシド、メチルセチルスルホキシド、ジメチルアウリルアミン、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドなどの極性溶媒；サリチル酸；アミノ酸；ニコチン酸ベンジル；ラウリル硫酸塩などの高分子量脂肪族界面活性剤である。他の薬剤には、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、及びパルミチン酸イソプロピルが含まれる。

活性剤含有層が浸透促進剤をさらに含む場合、浸透促進剤は、好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（トランスクトール）、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、及びジメチルプロピレン尿素から選択される。

ＴＴＳは、浸透促進剤が存在しない場合でも、活性剤の十分な浸透性を提供することが見出された。したがって、本発明の特定の実施形態では、活性剤含有層は、浸透促進剤または可溶化剤を含まない。

放出特性
本発明によるＴＴＳは、活性剤、特にリバスチグミンの全身循環への経皮投与に好適であり、同時に、当該技術分野で既知の他のＴＴＳと比較して優れた接着特性及び皮膚刺激の低減を提供することが認められている。

本発明によるＴＴＳは、活性剤、特にリバスチグミンを所定の延長された期間、好ましくは少なくとも２４時間、全身循環に経皮投与するために適している。

好ましくは、ＴＴＳは、治療上有効な血漿濃度の活性剤、好ましくはリバスチグミンを、ＴＴＳの皮膚への適用後、８時間未満、好ましくは６時間未満、より好ましくは４時間未満内で提供する。

好ましくは、ＴＴＳは、血漿濃度の定常状態に達した後、活性剤、好ましくはリバスチグミンの治療上有効な定常状態の血漿濃度を、少なくとも１２時間、好ましくは少なくとも１８時間、より好ましくは少なくとも２０時間提供するが、但し、定常状態に達して維持できるように、ＴＴＳが十分な時間、例えば少なくとも２４時間、皮膚に投与されることを条件とする。

一実施形態では、ＴＴＳは、経皮送達によって、約２４時間の投与にわたって、１５０～３５００μｇ／ｃｍ^２＊日、好ましくは２００～３０００μｇ／ｃｍ^２＊日のリバスチグミンの平均放出速度を提供する。

別の実施形態において、ＴＴＳは、ＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルにおいて測定されるとき、約２４時間の期間にわたって約６００～１２００μｇ／ｃｍ^２のリバスチグミンの累積透過量を提供する。

治療方法／医学的使用
本発明によるＴＴＳは、治療方法おける使用に好適である。活性剤がリバスチグミンである場合、ＴＴＳは、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防、治療、または進行遅延する方法における使用のために好適である。さらに、ＴＴＳは、アルツハイマー病またはパーキンソン病によって引き起こされる軽度から中等度の認知症を治療する方法における使用のために好適である。

一実施形態では、本発明によるＴＴＳは、治療方法における使用のためのものであり、経皮治療システムは、好ましくは、患者の皮膚に、少なくとも２４時間適用される。別の実施形態では、本発明は、本発明による経皮治療システムを患者の皮膚に、好ましくは少なくとも２４時間にわたって適用することを含む治療方法に関する。

一実施形態では、ＴＴＳは、活性剤としてリバスチグミンを含み、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防、治療、または進行遅延する方法における使用のためのものである。好ましい実施形態では、ＴＴＳは、患者の皮膚に、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間の投薬間隔で適用される。別の実施形態では、本発明は、リバスチグミンを含む本発明による経皮治療システムを、患者の皮膚に、好ましくは少なくとも２４時間、特に約２４時間適用することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防、治療、または進行遅延する方法に関する。

上記の使用及び治療方法に関連して、本発明によるＴＴＳは、好ましくは、定義された投薬間隔で、上腕外側、上胸部、上背部、または胸部の側部から選択される、対象の少なくとも１つの体表面に適用される。

本発明によるＴＴＳの好ましい適用時間は、少なくとも２４時間、好ましくは約２４時間（１日）である。この時間の後、ＴＴＳを取り外し、任意選択で新しいＴＴＳを適用して、２４時間体制の治療を実現してもよい。

製造プロセス
本発明はさらに、経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層の製造プロセスに関する。

本発明に従い、本発明による経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層構造を製造するためのプロセスは、
１．１）－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、
を含むコーティング組成物を、第１の箔にコーティングするステップと、
１．２）コーティングしたコーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を形成するステップと、
１．３）活性剤含有層の開放面を裏地層と積層するステップと、
１．４）活性剤含有層から第１の箔を除去し、開放面を中間層の開放面と積層するステップと、を含む。

中間層がシリコーン系ポリマー層である場合、中間層は、少なくとも１つのシリコーン系ポリマーを含む組成物を、不粘着性を有する箔にコーティングし、組成物を乾燥させて中間層を形成することによって、事前に調製され得る。

上記で説明されるように、それぞれ活性剤含有層及び中間層で使用されるアクリルポリマーならびにシリコーン系ポリマーは、好ましくは非硬化性ポリマーであり、したがって、典型的には、溶媒ベースのプロセスによって適用される。したがって、アクリルポリマーまたはシリコーン系ポリマーは、好ましくは、溶媒中に提供され、溶媒中の固形分は、好ましくは、４０～７５重量％である。溶媒は、好ましくは、アルコール系溶媒、特に、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びそれらの混合物、ならびに非アルコール系溶媒、特に、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、及びそれらの混合物から選択され、より好ましくは、非アルコール系溶媒から選択され、最も好ましくは、酢酸エチルまたはｎ－ヘプタンから選択される。活性剤含有層のためのコーティング組成物の場合、活性剤は、好ましくは、コーティング組成物中に均質に溶解または分散される。

コーティングされたコーティング組成物は、好ましくは、乾燥させることによって固化される。乾燥は、好ましくは、２０～９０℃、より好ましくは４０～７０℃の温度で行われる。

本発明による経皮治療システムにおける使用のための皮膚接触層を製造するためのプロセスは、
２．１）
（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、
（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する、少なくとも１つのオルガノシロキサンと、
（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を第２の箔上にコーティングするステップと、
２．２）ゲル生成組成物を、５０℃～１５０℃の温度で、またはＵＶ光を適用することによって架橋して、皮膚接触層を形成するステップと、
２．３）皮膚接触層を剥離ライナーと積層するステップと、を含む。

上記で説明されるように、ゲル生成組成物は、硬化することで、すなわち、シリコーンポリマーの反応性基を架橋することで、皮膚接触層のシリコーンゲル接着剤を形成する。

架橋は、好ましくは、４０℃～１４０℃の温度で行われる。

活性剤含有層、中間層、及び皮膚接触層は、好ましくは上記のように別々に調製され、次いで、箔を除去してから層の開放面を一緒に所望の順序で積層して、活性剤含有層構造を得る。

したがって、本発明による経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層構造を製造するためのプロセスは、
１．１）－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、
を含むコーティング組成物を、第１の箔にコーティングするステップと、
１．２）コーティングしたコーティング組成物を乾燥させて、活性剤含有層を形成するステップと、
１．３）活性剤含有層の開放面を裏地層と積層するステップと、
１．４）活性剤含有層から第１の箔を除去し、開放面を中間層の開放面と積層するステップと、
２．１）
（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、
（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する、少なくとも１つのオルガノシロキサンと、
（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を第２の箔上にコーティングするステップと、
２．２）ゲル生成組成物を、５０℃～１５０℃の温度で、またはＵＶ光を適用することによって架橋して、皮膚接触層を形成するステップと、
２．３）皮膚接触層を剥離ライナーと積層するステップと、
３．１）皮膚接触層から箔を除去するステップと、
３．２）中間層の開放面を皮膚接触層の開放面上に積層して、活性剤含有層構造を得るステップと、を含む。
活性剤含有層の調製は、皮膚接触層の調製の前または後に行われ得、あるいは２つの層の調製は、並行して行われ得る。さらに、中間層がポリマー層である場合、調製は、好ましくは、活性剤含有層の調製前に実施され得る。

本発明はまた、上記のプロセスによって得ることができる経皮治療システムに関する。

本発明は、これより、付随する実施例を参照してより完全に説明される。しかしながら、以下の説明が例証にすぎず、決して本発明を制限するものと解釈されるべきはないことを理解されたい。組成物中の成分の量または面積重量に関して実施例で提供される数値は、製造変動のため、わずかに変化し得る。

比較例１Ａ～Ｆ
活性物質含有コーティング組成物
比較例１Ａ～Ｆ（比較１Ａ～Ｆ）のリバスチグミン含有コーティング組成物の製剤を、以下の表１．１に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質含有コーティング組成物の調製及び活性物質含有コーティング組成物のコーティング
活性物質含有コーティング組成物を、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）を調製するための商業的プロセスから得、コーティング組成物を、不粘着性を有する箔としてシリコーン化剥離ライナーに適用した。

コーティング厚は、溶液の除去によって活性物質含有層の面積重量が約６０．０ｇ／ｍ^２になるように選択した。

次に、得られた活性物質含有層を、裏地層（ＦＯ ＰＥＴ １５μｍ、透明）と積層した。

活性物質無含有コーティング組成物
比較例１Ａ～Ｆの活性物質無含有コーティング組成物の製剤を以下の表１．２に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質無含有コーティング組成物の調製
両成分を、適切な容器、例えば、ガラス容器中に別々に秤量した。引き続き、成分Ａを混合容器に添加し、続いて成分Ｂを添加した。次いで、成分Ａと成分Ｂの均質な混合物が得られるまで、混合物を約２００ｒｐｍで約５分間混合した。

活性物質無含有コーティング組成物のコーティング
約３０分の時間枠内で、得られた活性物質無含有コーティング組成物を、ハンドオーバーナイフラボコーティング機、例えば、エリクソンコーティング装置を使用して、不粘着性を有する箔（ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｅｆｌｏｎ ＦＥＰ）にコーティングした。

コーティング厚は、溶媒の除去によって、活性物質無含有（皮膚接触）層の層厚が、約１５０μｍになるように選択した。

次に、表１．３による硬化条件を適用した。

得られた活性物質無含有（皮膚接触）層を剥離ライナー（ＦＥＰ、フッ素化エチレンプロピレン、１００μｍ）と積層した。

活性物質含有層及び活性物質無含有（皮膚接触）層の積層
次に、活性物質無含有（皮膚接触）層を活性物質含有層と積層した。この目的のために、層のコーティング及び乾燥のために使用された不粘着性を有する箔を取り除き、得られた活性物質含有層及び活性物質無含有（皮膚接触）層の開放面を一緒に積層して、裏地層、活性物質含有層、及び活性物質無含有（皮膚接触）層を含む活性物質含有自己接着性層構造を得、このとき活性物質含有層は、裏地層に付着され、活性物質無含有剤（皮膚接触）層は、活性物質含有層に付着され、構造は、活性物質無含有（皮膚接触）層に付着された剥離ライナーによって閉鎖される。

ＴＴＳの調製
個々のシステム（ＴＴＳ）を、上記のように得られた活性物質含有自己接着性層構造から打ち抜いた。その後、ＴＴＳを一次包装材料のポーチに密封した。

剥離ライナーの除去
次いで、比較例１Ａ～ＦのＴＴＳの剥離ライナーを剥離した。結果を以下の表１．４に要約する。

実施例１Ａ～Ｎ
活性物質含有コーティング組成物
実施例１Ａ～Ｎ（実施例１Ａ～Ｎ）のリバスチグミン含有コーティング組成物の製剤を、以下の表２．１に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質含有コーティング組成物の調製及び活性物質含有コーティング組成物のコーティング
活性物質含有コーティング組成物を、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）を調製するための商業的プロセスから得、コーティング組成物を、不粘着性を有する箔としてシリコーン化剥離ライナーに適用した。

コーティング厚は、溶液の除去によって活性物質含有層の面積重量が約６０．０ｇ／ｍ^２になるように選択した。

次に、得られた活性物質含有層を、裏地層（ＦＯ ＰＥＴ ２３μｍ、透明）と積層した。

活性物質無含有コーティング組成物
実施例１Ａ～Ｎの活性物質無含有コーティング組成物の製剤を以下の表２．２に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質無含有コーティング組成物の調製
両成分を、適切な容器、例えば、ガラス容器中に別々に秤量した。引き続き、成分Ａを混合容器に添加し、続いて成分Ｂを添加した。次いで、成分Ａと成分Ｂの均質な混合物が得られるまで、混合物を約２００ｒｐｍで約５分間混合した。

活性物質無含有コーティング組成物のコーティング
約３０分の時間枠内で、得られた活性物質無含有コーティング組成物を、コーティングブロックを使用して、表２．３に示すように、膜にコーティングした。

コーティング厚は、溶媒の除去によって、活性物質無含有（皮膚接触）層の層厚が、表２．２で上記されるように約１００μｍまたは２００μｍになるように選択した。

次に、表２．３による硬化条件を適用した。

得られた活性物質無含有（皮膚接触）層を剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７５５、ＡＢ１Ｆ）と積層した。

活性物質含有層及び活性物質無含有（皮膚接触）層と、その間の膜との積層
リバスチグミン含有層の不粘着を有する箔を除去して廃棄した。次に、ＰＥＴ裏地層に付着されたリバスチグミン含有層を、その接着剤面で、活性物質無含有（皮膚接触）層の膜面上に積層した。その結果、裏地層、リバスチグミン含有層、中間層としての膜、及び活性物質無含有（皮膚接触）層を含む活性物質含有自己接着性層構造となり、システムが剥離ライナーによって閉鎖される。

ＴＴＳの調製
個々のシステム（ＴＴＳ）を、上記のように得られた活性物質含有自己接着性層構造から打ち抜いた。その後、ＴＴＳを一次包装材料のポーチに密封した。

剥離ライナーの除去
次いで、実施例１Ａ～ＮのＴＴＳの剥離ライナーを剥離した。結果を以下の表２．４に要約する。

実施例２Ａ～Ｇ
活性物質含有コーティング組成物
実施例２Ａ～Ｇ（実施例２Ａ～Ｇ）の活性物質含有コーティング組成物の製剤を、以下の表３．１に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質含有コーティング組成物の調製及び活性物質含有コーティング組成物のコーティング
活性物質含有コーティング組成物を、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）を調製するための商業的プロセスから得、コーティング組成物を、不粘着性を有する箔としてシリコーン化剥離ライナーに適用した。

コーティング厚は、溶液の除去によって活性物質含有層の面積重量が約６０．０ｇ／ｍ^２になるように選択した。

次に、得られた活性物質含有層を、裏地層（ＦＯ ＰＥＴ ２３μｍ、透明）と積層した。

中間層の組成物
実施例２Ａ～Ｇの中間層について、組成物の製剤を以下の表３．２に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

中間層組成物のコーティング
中間層のための組成物を、コーティングブロックを使用して、不粘着性を有する箔（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２ ＡＢ１Ｆ）にコーティングした。

コーティング厚は、溶媒の除去によって活性物質含有層の面積重量が表３．２の上記のとおりになるように選択した。

コーティングを約５０℃で約１０分間乾燥させた。

活性物質含有層及び中間層の積層
リバスチグミン含有層の不粘着性を有する箔を除去して廃棄した。次いで、リバスチグミン含有層を、その開放面で、中間層の開放面上に積層した。

活性物質無含有コーティング組成物
実施例２Ａ～Ｇの活性物質無含有コーティング組成物の製剤を以下の表３．３に要約する。固形分％値は、重量％での量（Ａｍｔ）を指す。

活性物質無含有コーティング組成物の調製
両成分を、適切な容器、例えば、ガラス容器中に別々に秤量した。引き続き、成分Ａを混合容器に添加し、続いて成分Ｂを添加した。次いで、成分Ａと成分Ｂの均質な混合物が得られるまで、混合物を約２００ｒｐｍで約５分間混合した。

活性物質無含有コーティング組成物のコーティング
約３０分の時間枠内で、得られた活性物質無含有コーティング組成物を、ハンドオーバーナイフラボコーティング機、例えば、エリクソンコーティング装置を使用して、不粘着性を有する箔（ＤｕＰｏｎｔ（商標）Ｔｅｆｌｏｎ ＦＥＰ）にコーティングした。コーティング温度を１２０℃に設定した。得られた活性物質無含有層をこの温度で約５分間加熱した。

コーティング厚は、溶媒の除去によって、活性物質無含有（皮膚接触）層の層厚が、表３．３に示されるとおりになるように選択した。

得られた活性物質無含有（皮膚接触）層を剥離ライナー（ＦＥＰ、フッ素化エチレンプロピレン、１００μｍ）と積層した。

活性物質含有層及び活性物質無含有（皮膚接触）層と、その間の中間層との積層
リバスチグミン含有層の上に重ねる中間層の不粘着性を有する箔を、除去して廃棄した。さらに、活性物質無含有（皮膚接触）層の上に重なる不粘着性を有する箔を、除去して廃棄した。次に、ＰＥＴ裏地層に付着した二重層システムの一部である中間層の開放面を、活性物質無含有（皮膚接触）層の開放面上に積層した。その結果、裏地層、リバスチグミン含有層、シリコーン系中間層、及び活性物質無含有（皮膚接触）層を含む活性物質含有自己接着性層構造となり、システムは剥離ライナーによって閉鎖される。

ＴＴＳの調製
個々のシステム（ＴＴＳ）を、上記のように得られた活性物質含有自己接着性層構造から打ち抜いた。その後、ＴＴＳを一次包装材料のポーチに密封した。

剥離ライナーの除去
次いで、実施例２Ａ～ＧのＴＴＳの剥離ライナーを剥離した。結果を以下の表３．４に要約する。

皮膚透過の測定
比較例２Ａ～Ｇに従って調製したＴＴＳの透過量を、５０μｍの厚さを有するＥＶＡ膜（９％酢酸ビニル、ＰｅｔｒｏｐｌａｓｔＶｉｎｏｒａ ＡＧのＮｉｔｒｏｄｅｒｍ ＴＴＳ Ｋ－Ｍｅｍｂｒａｎｅ ３４３ｍｍ）を使用して、１０．０ｍｌのフランツ拡散セルを用いて実行した、経皮パッチの品質に関するＥＭＡガイドライン（２０１４年１０月２３日採択）に従った実験によって決定した。１．１１８ｃｍ^２の放出面積を有するダイカットをＴＴＳから打ち抜いた。３２±１℃の温度でフランツ拡散セルの受容体媒体（抗菌剤として０．１％アジ化ナトリウムを有するｐＨ５．５のリン酸緩衝液）中のリバスチグミンの浸透量を測定した。

結果を表３．５及び図１に示す。

参照例１
ＴＴＳ
参照例１（参照例１）は、市販のリバスチグミン含有ＴＴＳ製品Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）であり、リバスチグミン含有アクリルベースの層（６０ｇ／ｍ^２）及びリバスチグミン無含有シリコーンベースの皮膚接触層（３０ｇ／ｍ^２）を有し、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａから入手可能である。

皮膚透過の測定
市販のＥｘｅｌｏｎ（登録商標）ＴＴＳ（参照例１）の透過量を、実施例３Ａ～Ｇについて記載したように決定した。

結果を表４及び図１に示す。

本発明は、具体的には、以下のさらなる条項に関する。
１．活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、前記活性剤含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
前記活性剤含有層と前記皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
前記皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層である、前記経皮治療システム。
２．前記中間層が、膜であり、前記活性剤に対して少なくとも半透過性である、条項１に記載の経皮治療システム。
３．前記中間層が、ポリエチレン膜、ポリウレタンをコーティングしたポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン膜、ポリウレタン膜、及びエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜からなる群から選択される膜である、条項１または２に記載の経皮治療システム。
４．前記中間層が、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層である、条項１～３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
５．前記シリコーン系ポリマーが、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得ることができる、条項４に記載の経皮治療システム。
６．前記シリコーン系ポリマーの残留シラノール官能性が、トリメチルシロキシ基でキャッピングされる、条項５に記載の経皮治療システム。
７．前記中間層が、２０～１００μｍ、好ましくは２５～５５μｍの厚さを有する、条項１または４～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
８．前記中間層が、２０～８０ｇ／ｍ^２、好ましくは２０～６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、条項１または４～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
９．前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する少なくとも１つのオルガノシロキサンと、（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を反応させることによって得ることができる、条項１～８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１０．前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる、条項１～９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１１．前記シリコーンゲル接着剤が、約２～約４５重量％、好ましくは約２０～約３０重量％の少なくとも１つのヒドロキシル置換シリケート樹脂を含有する、シリケート樹脂増強化シリコーンゲル接着剤である、条項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１２．前記皮膚接触層が、３０～２２０μｍ、好ましくは４０～１６０μｍの厚さを有する、条項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１３．前記皮膚接触層が、２０～１２０ｇ／ｍ^２、好ましくは３０～９０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、条項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１４．前記活性剤含有層が、
－前記活性剤、及び
－前記少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層である、条項１～１３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１５．前記活性剤含有層は、５０～１５０μｍの厚さを有する、条項１～１４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１６．前記活性剤含有層が、３０～２００ｇ／ｍ^２、好ましくは４０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、条項１～１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１７．前記少なくとも１つのアクリルポリマーが、前記活性剤含有層に、前記活性剤含有層の総重量に基づいて、３０～９０重量％、好ましくは６０～８０重量％の量で存在する、条項１～１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１８．前記少なくとも１つのアクリレートポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから、好ましくは、アクリル酸、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、及びメチルアクリレートから選択される１つ以上のモノマーから得ることができる、条項１～１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
１９．前記活性剤含有層が、少なくとも１つの添加剤、好ましくは、トコフェロール及びそのエステル誘導体から選択される安定剤をさらに含む、条項１～１８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２０．前記活性剤含有層が、トコフェロール及びそのエステル誘導体から選択される少なくとも１つの安定剤を、前記活性剤含有層の総重量に基づいて、０．００１～２．０重量％、好ましくは０．０１～１．０重量％の量で含む、条項１９に記載の経皮治療システム。
２１．前記活性剤が、前記活性剤含有層に、前記活性剤含有層の総重量に基づいて、５～４０重量％、好ましくは２０～３５重量％の量で存在する、条項１～２０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２２．前記活性剤が、リバスチグミンである、条項１～２１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２３．前記活性剤含有層構造に含有されるリバスチグミンの量が、０．５～５ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは１～３ｍｇ／ｃｍ^２の範囲である、条項２２に記載の経皮治療システム。
２４．前記活性剤が、リバスチグミンであり、前記経皮治療システムが、経皮送達によって、約２４時間の投与にわたって、１５０～３５００μｇ／ｃｍ^２＊日、好ましくは２００～３０００μｇ／ｃｍ^２＊日のリバスチグミンの平均放出速度を提供する、条項１～２３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２５．前記活性剤が、リバスチグミンであり、前記経皮治療システムが、ＥＶＡ膜を備えたフランツ拡散セルにおいて測定されたとき、約２４時間の期間にわたって約６００～１２００μｇ／ｃｍ^２のリバスチグミンの累積透過量を提供する、条項１～２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２６．治療方法における使用のためのものであり、前記経皮治療システムが、好ましくは、患者の皮膚に少なくとも２４時間適用される、条項１～２５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２７．アルツハイマー病、パーキンソン病に関連する認知症、及び／または外傷性脳損傷の症状を予防、治療、または進行遅延する方法における使用のための、条項１～２６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
２８．条項１～２７のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層構造を製造するためのプロセスであって、
１．１）
－活性剤、及び
－少なくとも１つのアクリルポリマー、
を含むコーティング組成物を、第１の箔にコーティングするステップと、
１．２）前記コーティングしたコーティング組成物を乾燥させて、前記活性剤含有層を形成するステップと、
１．３）前記活性剤含有層の開放面を裏地層と積層するステップと、
１．４）前記活性剤含有層から前記第１の箔を除去し、前記開放面を前記中間層の開放面と積層するステップと、
２．１）
（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、
（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する、少なくとも１つのオルガノシロキサンと、
（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を第２の箔上にコーティングするステップと、
２．２）前記ゲル生成組成物を、５０℃～１５０℃の温度で、またはＵＶ光を適用することによって架橋して、前記皮膚接触層を形成するステップと、
２．３）前記皮膚接触層を剥離ライナーと積層するステップと、
３．１）前記皮膚接触層から前記箔を除去するステップと、
３．２）前記中間層の前記開放面を前記皮膚接触層の前記開放面上に積層して、活性剤含有層構造を得るステップと、を含む、前記プロセス。
２９．条項２８に記載のプロセスによって得ることができる、経皮治療システム。
３０．活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、前記活性剤含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
前記活性剤含有層と前記皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
前記皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる、前記経皮治療システム。
３１．前記活性剤が、リバスチグミンであり、前記活性剤が、治療有効量で存在する、条項３０に記載の経皮治療システム。
３２．前記皮膚接触層が、活性剤を含まない、条項３０または３１に記載の経皮治療システム。
３３．活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、前記活性剤含有層構造が、
Ａ）裏地層と、
Ｂ）活性剤含有マトリックス層であって、前記活性剤含有マトリックス層の総重量に基づいて各々の場合に、活性剤を５～４０重量％の量、及び少なくとも１つのアクリルポリマーを３０～９０重量％の量で含む、前記活性剤含有マトリックス層と、
Ｃ）皮膚接触層と、
前記活性剤含有層と前記皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
前記中間層が、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、
前記皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得ることができる、前記経皮治療システム。
３４．前記活性剤含有マトリックス層が、３０～２００ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、前記中間層が、２０～８０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、前記皮膚接触層が、２０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、条項３３に記載の経皮治療システム。
３５．前記活性剤含有マトリックス層が、４０～１２０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、前記中間層が、２０～６０ｇ／ｍ^２の面積重量を有し、前記皮膚接触層が、３０～９０ｇ／ｍ^２の面積重量を有する、条項３３または３４に記載の経皮治療システム。
３６．前記活性剤含有マトリックス層が、トコフェロールを０．０１～１．０重量％の量で含む、条項３３～３５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３７．前記活性剤が、リバスチグミンである、条項３３～３６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
３８．前記皮膚接触層が、活性剤を含まない、条項３３～３７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。

Claims (17)

1. 活性剤含有層構造を含む活性剤の経皮投与のための経皮治療システムであって、前記活性剤含有層構造が、
   Ａ）裏地層と、
   Ｂ）少なくとも１つのアクリルポリマーを含む活性剤含有層と、
   Ｃ）皮膚接触層と、
   前記活性剤含有層と前記皮膚接触層との間の中間層と、を含み、
   前記皮膚接触層が、シリコーンゲル接着剤を含む接着剤層であり、
   前記活性剤が、リバスチグミンである、
   前記経皮治療システム。
2. 前記中間層が、前記活性剤に対して少なくとも半透過性である膜であり、前記膜が、ポリエチレン膜、ポリウレタンをコーティングしたポリエチレンテレフタレート／ポリエチレン膜、ポリウレタン膜、及びエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜からなる群から選択される、請求項１に記載の経皮治療システム。
3. 前記中間層が、シリコーン系ポリマーを含む感圧接着剤層であり、前記シリコーン系ポリマーが、シラノール末端ブロック化ポリジメチルシロキサンとシリケート樹脂との重縮合によって得られる、請求項１に記載の経皮治療システム。
4. 前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、（ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する少なくとも１つのオルガノシロキサンと、（ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を反応させることによって得られる、請求項１～３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
5. 前記シリコーンゲル接着剤が、（ｉ）ビニルメチルシロキサン及びジメチルシロキサンのコポリマー、を含むゲル生成組成物を、（ｉｉ）トリメチルシリル末端基を有するメチル水素ポリシロキサンと、（ｉｉｉ）白金触媒の存在下で反応させることによって得られ
   る、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
6. 前記シリコーンゲル接着剤が、約２～約４５重量％の少なくとも１つのヒドロキシル置換シリケート樹脂を含有する、シリケート樹脂増強化シリコーンゲル接着剤である、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
7. 前記少なくとも１つのアクリレートポリマーが、アクリル酸、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ｔ－オクチルアクリルアミド、及び酢酸ビニルから選択される１つ以上のモノマーから得られる、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
8. 前記活性剤含有層が、
   －前記活性剤、及び
   －前記少なくとも１つのアクリルポリマー、を含む活性剤含有マトリックス層である、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
9. 前記活性剤含有層構造に含有されるリバスチグミンの量が、０．５～５ｍｇ／ｃｍ ² の範囲である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
10. 前記活性剤が、前記活性剤含有層に、前記活性剤含有層の総重量に基づいて、５～４０重量％の量で存在する、請求項９に記載の経皮治療システム。
11. 前記活性剤含有層が、３０～２５０ｇ／ｍ ² の面積重量を有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
12. 治療方法における使用のためのものであり、前記経皮治療システムが、患者の皮膚に、少なくとも２４時間適用される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮治療システムにおける使用のための活性剤含有層構造を製造するためのプロセスであって、
    １．１）
    －活性剤、及び
    －少なくとも１つのアクリルポリマー、
    を含むコーティング組成物を、第１の箔にコーティングするステップと、
    １．２）前記コーティングしたコーティング組成物を乾燥させて、前記活性剤含有層を形成するステップと、
    １．３）前記活性剤含有層の開放面を裏地層と積層するステップと、
    １．４）前記活性剤含有層から前記第１の箔を除去し、前記開放面を前記中間層の開放面と積層するステップと、
    ２．１）
    （ｉ）少なくとも１つのアルケニル置換ポリジオルガノシロキサンと、
    （ｉｉ）ケイ素結合水素原子を含有する、少なくとも１つのオルガノシロキサンと、
    （ｉｉｉ）ＳｉＨ基とＳｉ－アルケニル基との反応のための少なくとも１つの触媒と、を含むゲル生成組成物を、第２の箔上にコーティングするステップと、
    ２．２）前記ゲル生成組成物を、５０℃～１５０℃の温度で、またはＵＶ光を適用することによって架橋して、前記皮膚接触層を形成するステップと、
    ２．３）前記皮膚接触層を剥離ライナーと積層するステップと、
    ３．１）前記皮膚接触層から前記箔を除去するステップと、
    ３．２）前記中間層の前記開放面を前記皮膚接触層の開放面に積層して、活性剤含有層構造を得るステップと、を含み、
    前記活性剤が、リバスチグミンである、前記プロセス。
14. 前記シリコーンゲル接着剤が、約２０～約３０重量％の少なくとも１つのヒドロキシル置換シリケート樹脂を含有する、シリケート樹脂増強化シリコーンゲル接着剤である、請求項６に記載の経皮治療システム。
15. 前記活性剤含有層構造に含有されるリバスチグミンの量が、１～３ｍｇ／ｃｍ ² の範囲である、請求項９に記載の経皮治療システム。
16. 前記活性剤が、前記活性剤含有層に、前記活性剤含有層の総重量に基づいて、２０～３５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の経皮治療システム。
17. 前記活性剤含有層が、４０～１２０ｇ／ｍ ² の面積重量を有する、請求項１１に記載の経皮治療システム。

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