JP7451538B2

JP7451538B2 - ケタミンパモエート及びその使用

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Publication number: JP7451538B2
Application number: JP2021540341A
Authority: JP
Inventors: 東和林; 永順文; 嘉憲陳; ▲ウェイ▼如張
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Priority date: 2019-01-11
Filing date: 2020-01-10
Publication date: 2024-03-18
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Description

本開示は、医薬品化学の分野に関する。より具体的には、本開示は、結晶又は非晶質形のケタミンの塩及びその医薬用途に関する。

ケタミンは、等量のＳ－ケタミンとＲ－ケタミンとを含むラセミ混合物であり、Ｓ－ケタミン及びＲ－ケタミンは、ケタミンのＳ－異性体及びＲ－異性体とも呼ばれ、次の式で表される。

ケタミンは、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡＲ）拮抗薬である。その薬力学的特性は、麻酔、鎮痛、又は抗うつ薬として報告されており、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中と外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、及び多発性硬化症（ＭＳ）などを含む、ＮＭＤＡＲを介した興奮毒性及び炎症性神経変性作用に関連する病因などのいくつかの中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療にも関連している［１－３］。

ケタミンは、麻酔薬及び抗うつ薬として使用されてきた。さらに、それはまた、治療後２４時間以内に抑うつ症状を改善できる即効性（ｒａｐｉｄｏｎｓｅｔ）という特定の特徴を持っている。たとえば、１９７０年以来、Ｒ，Ｓ－ケタミンＨＣｌは、麻酔用のケタラール注射剤（ファイザー）として販売されている。さらに、Ｓ－ケタミンＨＣｌの鼻腔内製品であるＳｐｒａｖａｔｏ鼻スプレーは、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）について２０１９年にＦＤＡによって承認された。

現在、ケタミン（Ｓ－異性体とＲ－異性体を含む）は、麻酔、鎮痛、抗うつ薬、抗炎症薬に使用されることが知られているだけではなく［４］、臨床的又は非臨床的研究によって、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、自殺念慮の差し迫ったリスクを伴うＭＤＤ、ＴＲＤ、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（以下、ＰＴＳＤと略す）、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、及び脳虚血に注目を集めている薬の１つである［５－２３］。

しかし、ケタミンには、幻覚、妄想、依存、乱用傾向のような精神病症状を含む副作用の問題がある。また、解離のような精神病系の影響、めまいや鎮静、記憶や認知障害のような神経系の影響、頻脈、軽度の呼吸抑制、高血圧、動悸のような直接又は間接的な末梢系の影響、筋骨格系の影響（ミオクローヌス、単収縮、攣縮、運動失調、線維束性収縮）、及び泌尿器系の合併症（排尿障害、排尿の頻度と緊急性の増加、失禁、痛み、血尿、及び潰瘍性膀胱炎）を含む臨床的悪影響が発見される［４、２４］。悪影響の主要な発生は、解離や鎮静を含む精神病や神経系障害である［４］。さらに、ケタミン関連の動物毒性影響には、神経毒性、膀胱と腎臓毒性、及び心臓関連毒性が含まれる［２５］。

したがって、本開示は、患者にとって安全であり、患者の身体機能に悪影響を与えることなく治療効果を効果的に提供する医薬組成物を提供することを目的とする。

上記に鑑み、本開示は、ケタミンパモエート塩及びその多形体を提供する。本開示の一つの実施形態において、前記ケタミンパモエート塩は、ケタミン対パモエートの化学量論が２：１である。別の実施形態において、前記ケタミンは、Ｓ－ケタミン、Ｒ－ケタミン又はＲ，Ｓ－ケタミン（等量のＳ－ケタミン及びＲ－ケタミンを含むラセミ混合物）であってもよい。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、以下の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）でそれぞれ表されるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート又はＲ－ケタミンパモエートである。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、非晶質形又は結晶形であってもよい。別の実施形態において、ケタミンパモエート塩の結晶形態は、６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１９．６、２２．２、２５．２及び３０．３（±０．２２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンで表される。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、８．６、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１５．３、１７．９、１８．６、１９．６、２０．０、２１．１、２１．６、２２．２、２３．３、２４．４、２５．２、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３０．３、３２．４、３４．０及び３６．６（±０．２２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形態のＲ，Ｓ－ケタミンパモエートである。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．１、１８．２、１９．２、１９．７、２０．１、２２．０、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２５．２、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＳ－ケタミンパモエートである。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．０、１８．２、１９．３、１９．７、２０．６、２２．０、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．２、２５．９、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１つ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンで表される結晶形のＲ－ケタミンパモエートである。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、図２Ａ、図２Ｂ又は図２Ｃに示されるパターンと実質的に一致するＸＲＰＤパターンで表される結晶形態である。

本開示の一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、９５％を超える純度を有する。別の実施形態において、ケタミンパモエートは、９９％を超え、例えば、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、９９．９％及び実質的に１００％の純度を有する。

また、本開示は、抗うつ剤、抗炎症剤、麻酔剤及び鎮痛剤の投与に適用可能な医薬組成物を提供する。本開示の一つの実施形態において、医薬組成物は、上記のケタミンパモエート塩及びその薬学的に許容される賦形剤を含む。

本開示の一つの実施形態において、医薬組成物は、有効量の医薬組成物がそれを必要とする対象に投与されることによるＣＮＳ疾患の治療のために使用される。

本開示の一つの実施形態において、医薬組成物は、有効量の医薬組成物が対象に投与されることによるそれを必要とする対象の麻酔のために使用される。

本開示の一つの実施形態において、ＣＮＳ疾患の治療は、医薬組成物の投与後少なくとも１０日間続く。別の実施形態において、医薬組成物は、抗うつ、抗炎症、麻酔又は鎮痛効果を少なくとも約１０日間提供し続けることができる。

本開示では、ケタミンパモエート塩及びその多形体が提供され、これらは抗うつ薬、抗炎症剤、麻酔薬又は鎮痛薬として使用でき、ケタミン又はケタミンＨＣｌよりも向上された安全性を有するため、ケタミンの適用制限を克服できる。したがって、本開示で提供されるケタミンの塩及びその多形体は、製薬用途のための優れた特性を有する。

本開示は、添付の図面を参照し、実施形態の以下の説明を閲覧することにより、より完全に理解できる。

図１Ａ及び図１Ｂは、それぞれ、結晶形及び非晶質形であるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の顕微鏡画像を示す。

図２Ａ～図２Ｆは、それぞれ、結晶形（図２Ａ～図２Ｃ）又は非晶質形（図２Ｄ～図２Ｆ）のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートのＸ線粉末回折パターンを示す。

図３Ａ～図３Ｃは、それぞれ、結晶形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの^１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを示す。

図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、結晶形のＳ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの^１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルを示す。

図５Ａ～図５Ｅは、それぞれ、結晶形（図５Ａ及び図５Ｂ）又は非晶質形（図５Ｃ及び図５Ｄ）のＳ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエート、ならびに非晶質形（図５Ｅ）であるＲ，Ｓ－ケタミンパモエートのフーリエ変換（ＦＴ）赤外スペクトルを示す。

図６Ａ～図６Ｆは、それぞれ、結晶形（図６Ａ～図６Ｃ）又は非晶質形（図６Ｄ～図６Ｆ）のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの示差走査熱量測定パターンを示す。

図７Ａ～図７Ｃは、それぞれ、結晶形のＳ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエート、並びに非晶質形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエートの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析の結果を示す。

図８は、ケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を評価するためのデキサメタゾン（ＤＥＸ）誘発性うつ病様動物モデルのプロトコルを示す図である。ＩＣＲマウスは、生後１～３日目（Ｐ１～Ｐ３）に、それぞれ、生理食塩水又は０．５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量減少でのＤＥＸが腹腔内注射された。各群の薬剤又は生理食塩水は、生後３５日目であるＰ３５（すなわち、投与日０、Ｄ０）に皮下投与され、強制水泳試験（ＦＳＴ）は、投与日１（Ｄ１、Ｐ３６）及び投与日１０（Ｐ４５）に実施された。鎮静行動の評価は、注射直後から薬物投与後１４日目（Ｐ４９）までの鎮静評価スケールによっても実施された。

図９は、薬物投与後１日目と１０日目の強制水泳試験（ＦＳＴ）によるケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を示すグラフである。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、及び＊＊＊ｐ＜０．００１は、生理食塩水群と比べて有意差があることを示す。

図１０は、注射直後から１４日までの生理食塩水（Ｓａｌｉｎｅ）、ケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート（Ｒ－ＫＥＰ）で処置されたマウスの鎮静評価スコアを示すグラフである。

図１１は、雌のスプラーグドーリーラット（ＳＤ）ラットにおける対照群（Ｓａｌｉｎｅ）、ケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）の３ヶ月反復投与毒性試験のプロトコルを示す図である。ＫＥＴ群は、６０ｍｇ／ｋｇ体重を週２回皮下注射し（ｓ．ｃ）、ＫＥＰ群は、４８０ｍｇ／ｋｇ体重を毎月皮下注射した。組織病理学的分析のために、８４日目に動物を犠牲にした。ＩＮＪｓ：注射。

図１２Ａ～図１２Ｆは、ラットの注射部位組織のヘマトキシリン及びエオシン（ＨＥ）染色された画像であり、図１２Ａ、図１２Ｃ及び図１２Ｅは、それぞれ、×４０、×１００及び×４００の倍率でのケタミンＨＣｌ注射部位組織の代表的な画像であり、図１２Ｂ、図１２Ｄ及び図１２Ｆは、それぞれ、×４０、×１００及び×４００の倍率でのＲ，Ｓ－ケタミンパモエート注射部位組織の代表的な画像である。黒い星は炎症細胞を示す。

図１３Ａ～図１３Ｆは、ラット膀胱組織のＨＥ染色画像であり、図１３Ａ及び図１３Ｄは、それぞれ、×４００及び×４０の倍率での対照ラットの膀胱組織の代表的な画像であり、図１３Ｂ及び図１３Ｅは、それぞれ、×４００及び×４０の倍率でのＫＥＴラット膀胱組織の代表的な画像であり、図１３Ｃ及び図１３Ｆは、それぞれ、×４００及び×４０の倍率でのＫＥＰラット膀胱組織の代表的な画像である。

図１４Ａ～図１４Ｆは、前頭前野におけるラット脳組織のＨＥ染色画像であり、図１４Ａ及び図１４Ｄは、それぞれ、×１００及び×４００の倍率での対照ラット脳組織の代表的な画像であり、図１４Ｂ及び図１４Ｅは、それぞれ、×１００及び×４００の倍率でのＫＥＴラット脳組織の代表的な画像であり、図１４Ｃ及び図１４Ｆは、それぞれ、×１００及び×４００の倍率でのＫＥＰラット脳組織の代表的な画像である。黒い星は顆粒細胞を示す。黒い矢印は錐体細胞を示す。

以下の実施例は、本開示を説明するために使用される。当業者は、本明細書の開示に基づいて、本開示の他の利点及び効果を容易に想像することができる。本開示は、異なる実施例に記載されるように実施又は適用することもできる。異なる態様及び用途について、その範囲に違反することなく本開示を実施するために、上記の例を修正又は変更することができる。

さらに、本開示で使用される場合、単数形の「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「当該、前記（ｔｈｅ）」は、明示的かつ明確に１つの指示対象に限定されない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべき。「又は」という用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、「及び／又は」という用語と交換可能に使用される。

本開示は、ケタミン対パモ酸の比が２：１であるケタミンパモエート塩に関する。

一つの実施形態において、ケタミンパモエート塩は、非晶質であるか、あるいは６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１９．６、２２．２、２５．２及び３０．３（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする結晶形態であってもよい。別の実施形態において、２θ値は、室温でのＣｕＫα放射線を使用することによって測定される。

一つの実施形態において、本開示は、６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１９．６、２２．２、２５．２及び３０．３（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むか、あるいは８．６、１５．３、１７．９、１８．６、２０．０、２１．１、２１．６、２３．４、２４．４、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３２．４、３４．０及び３６．６（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩を提供する。別の実施形態において、結晶形Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩は、以下の少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する：（ｉ）６．０、８．６、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１５．３、１７．９、１８．６、１９．６、２０．０、２１．１、２１．６、２２．２、２３．３、２４．４、２５．２、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３０．３、３２．４、３４．０及び３６．６（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターン；（ｉｉ）図２Ａに示すＸＲＰＤパターン。さらに別の実施形態において、結晶形Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩は、図２Ａに示されるＸＲＰＤパターンを有する。

一つの実施形態において、本開示は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１３．１、１４．６、１５．１、１９．７、２２．０、２５．２及び３０．１（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むか、あるいは１２．６、１８．２、１９．２、２０．１、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２７．３、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ｓ－ケタミンパモエート塩を提供する。別の実施形態において、結晶形Ｓ－ケタミンパモエート塩は、以下のうちの少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する：（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．１、１８．２、１９．２、１９．７、２０．１、２２．０、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２５．２、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターン；（ｉｉ）図２Ｂに示すＸＲＰＤパターン。さらに別の実施形態において、結晶形Ｓ－ケタミンパモエート塩は、図２Ｂに示されるＸＲＰＤパターンを有する。

一つの実施形態において、本開示は、６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１３．１、１４．６、１５．０、１９．７、２２．０、２５．２及び３０．１（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むか、あるいは１２．６、１８．２、１９．３、２０．６、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．９、２７．３、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを有する結晶形Ｒ－ケタミンパモエート塩を提供する。別の実施形態において、結晶形Ｒ－ケタミンパモエート塩は、以下のうちの少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する：（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．０、１８．２、１９．３、１９．７、２０．６、２２．０、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．２、２５．９、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２（±０．２２θ）から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０つ又はそれ以上の２θ値を含むＸＲＰＤパターン；（ｉｉ）図２Ｃに示すＸＲＰＤパターン。さらに別の実施形態において、結晶形Ｒ－ケタミンパモエート塩は、図２Ｃに示されるＸＲＰＤパターンを有する。

本開示は、ケタミンパモエート塩及びその薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することも含む、ＣＮＳ疾患に罹患している対象を治療する方法にも関する。

一つの実施形態において、ＣＮＳ疾患には、ＭＤＤ、自殺念慮の差し迫ったリスクを伴うＭＤＤ、ＴＲＤ、双極性障害、強迫性障害、ＰＴＳＤ、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び痛みが含んでもよいが、これらに限定されない。

本開示は、ケタミンパモエート塩及びその薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象を麻酔する方法にも関する。

本明細書において、治療の文脈において交換可能に使用される「患者」又は「対象」という用語は、治療又は予防的ケアのレシピエントとしてのヒト又は非ヒト動物を指す。

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、ケタミンパモエート塩、その多形体又はそれを含む医薬組成物を、疾患、その症状又はそれに対する素因を、治癒（ｃｕｒｅ）、緩和（ａｌｌｅｖｉａｔｅ）、解す（ｒｅｌｉｅｖｅ）、矯める（ｒｅｍｅｄｙ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）するために、それを必要とする対象に有効量で投与することを指す。そのような対象は、任意の適切な診断方法からの結果に基づいて、医療専門家によって識別され得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、ＣＮＳ疾患及びその１つ以上の症状の発展、再発、又は発症の予防をもたらすこと、別の治療法の予防効果を強化又は改善すること、疾患の重症度又は期間を減らすこと、疾患の１つ以上の症状を改善すること、精神病性障害又は炎症性障害の進行を防ぐこと、及び／又は別の治療法の治療効果を強化又は改善することに十分な治療量を指す。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語とは、毒物学的観点から医薬用途での使用に許容され、有効成分と不利な相互作用をしない物質を指す。

医薬的に許容される賦形剤は、医薬組成物のタイプに応じて、当技術分野で知られている賦形剤のいずれか１つ又は組み合わせから選択することができる。薬学的に許容される賦形剤の選択は、使用される所望の投与方法に部分的に依存する。本開示の医薬組成物について、賦形剤は、結晶性であるかどうかにかかわらず、活性化合物（例えば、ケタミンパモエート塩）の特定の形態を実質的に維持するように選択されるべし。言い換えれば、賦形剤は、活性化合物の形態を実質的に変化させないであろう。また、賦形剤は、例えば、望ましくない生物学的効果を生み出すか、又はそうでなければ医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することなどにより、活性化合物の形態と相溶性がなくなることもない。

本開示の特定の実施形態において、医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、鼻腔内投与、直腸投与、髄腔内投与、粘膜内投与、又は眼内投与で対象に投与される。

本開示の特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与に適した形態で処方されるので、医薬組成物は、経口送達によって対象に投与されてもよい。あるいは、医薬組成物は、乾燥粉末、錠剤、トローチ、カプセル、顆粒、又はピルの形態で処方されてもよい。

本開示の医薬組成物は、麻酔薬の使用及びＣＮＳ疾患の治療のための有効成分として、ケタミンパモエート塩のみを含んでもよい。言い換えれば、ケタミンパモエート塩は、組成物中に、麻酔薬としての、又はＣＮＳ疾患の予防若しくは治療としての唯一の有効成分として役立つことが可能である。この実施形態において、本開示は、有効成分としてケタミンパモエート塩のみを使用することにより、ＣＮＳ疾患の治療又は麻酔のための安全で効果的な治療法を提供する。あるいは、別の実施形態において、医薬組成物は、本開示の効果が阻害されない限り、別の有効成分を含むか又は別の有効成分と組み合わせて、対象に投与することができる。

一つの実施形態において、本開示のケタミンパモエート塩により提供される治療効果は、医薬組成物の投与後２４時間以内に開始する。別の実施形態において、本開示のケタミンパモエート塩は、少なくとも２４時間、少なくとも２日、少なくとも１週間、少なくとも１０日、又は少なくとも２週間持続する治療効果を示す。

本開示を説明するために、異なる例が使用された。以下の実施例は、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

実施例１．ケタミンパモエートのＳ－及びＲ－エナンチオマーの調製
Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの調製の流れを以下のスキーム１に示す。

スキーム１：

実施例１－１．Ｒ，Ｓ－ケタミン遊離塩基の調製（１）
１０ｇのＲ，Ｓ－ケタミンＨＣｌを１００ｍＬの水に溶解し、次に１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を１０分間撹拌しながら加えた。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離された有機層を合わせ、減圧下で蒸留し、Ｒ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（１）を得た。

実施例１－２．Ｒ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）の調製
ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸（１３ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及びＲ，Ｓ－ケタミン遊離塩基（８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を５分間撹拌しながらエタノール（ＥｔＯＨ、１６０ｍＬ）に溶解した。室温で１０ｍＬの水を溶液に滴下し、続いて１時間撹拌し、沈殿物を得た。吸引ろ過後にろ液溶液を収集し、真空下で乾燥させた。残留物を６０℃で１００ｍＬの６０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝３：２）に溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。

得られた粉末を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、旋光度、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び文献情報によって分析した。Ｒ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ'－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点（ｍ．ｐ．）及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
m.p.=133.5-141.3℃, [α]25° D=-75°, c=1.0, ジメチルホルムアミド、キラル純度=98.4%.¹H-NMR(DMSO-d₆):7.87(d, 4H, J=8.0Hz), 7.68(d, 1H, J=6.8Hz), 7.44(m, 3H), 7.36(d, 4H, J=8.0Hz), 5.74(s, 2H), 2.66-2.32(m, 2H), 2.39(s, 6H), 2.04(s, 3H), 1.90-1.58(m, 6H)。

実施例１－３．Ｓ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）の調製
実施例１－２からの沈殿物を減圧下で乾燥させた。固体を１００ｍＬの４０％エタノール溶液（すなわち、ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝２：３）に６０℃で溶解し、室温に１時間冷却して固体を得た後、真空下で乾燥させた。

得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＮＭＲスペクトル及び文献情報によって分析した。Ｓ－ケタミンの（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）の特性は、以下に示すように、比旋光度、融点（ｍ．ｐ．）及びＨＰＬＣキラル純度によって確認された。
m.p.=157.1-163.3℃, [α]25° D=-108°, c=1.0, ジメチルホルムアミド、キラル純度=100%.¹H-NMR(DMSO-d₆):7.87(d, 4H, J=7.6Hz), 7.67(d, 1H, J=7.6Hz), 7.44(m, 3H), 7.36(d, 4H, J=8.0Hz), 5.74(s, 2H), 2.64-2.31(m, 2H), 2.39(s, 6H), 2.03(s, 3H), 1.91-1.59(m, 6H)。

実施例１－４．Ｒ－ケタミンパモエート（６）（結晶）の調製
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｒ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（２）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液に塩酸（３７％）を添加し、沈殿物を得、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｒ－ケタミンＨＣｌ（４）を得た。Ｒ－ケタミンＨＣｌ（４）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれ１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールに溶解し、温度を下げることにより再結晶させた。

得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、赤外線（ＩＲ）、Ｘ線回折パターン（ＸＲＤ）及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエート（６）の結晶形の特性は、［α］２５° Ｄ＝＋６７°のＲ－ケタミンパモエート（６）の比旋光度と分析結果によって確認された。

実施例１－５．Ｓ－ケタミンパモエート（７）（結晶）の調製
２℃～１０℃で撹拌することにより、Ｓ－ケタミンのジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸塩（３）を１０倍のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。溶液にハイドロクロライド（３７％）を添加し、沈殿物を得、吸引ろ過により沈殿物を集めて、Ｓ－ケタミンＨＣｌ（５）を得た。Ｓ－ケタミンＨＣｌ（５）とパモ酸二ナトリウムをそれぞれに１０倍の水に溶解した。その後、減圧により反応混合物から水を蒸留した。残留物を６０℃で撹拌しながらエタノールで再結晶し、真空ろ過により単離した。

得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエート（７）の結晶形の特性は、［α］２５° Ｄ＝－６７°のＳ－ケタミンパモエート（７）の比旋光度と分析結果によって確認された。

実施例１－６．Ｒ－ケタミンパモエート（非晶質）の調製
Ｒ－ケタミンパモエート（６）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、Ｒ－ケタミンパモエートの非晶質形を得た。

得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｒ－ケタミンパモエートの非晶質形の特性は、［α］２５° Ｄ＝＋６７°のＲ－ケタミンパモエートの比旋光度と分析結果によって確認された。

実施例１－７．Ｓ－ケタミンパモエート塩（非晶質）の調製
Ｓ－ケタミンパモエート（７）をメタノールに溶解し、溶媒を減圧下で除去し、非晶質形のＳ－ケタミンパモエートを得た。

得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、旋光度、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。Ｓ－ケタミンパモエートの非晶質形の特性は、［α］２５° Ｄ＝－６７のＳ－ケタミンパモエートの比旋光度と分析結果によって確認された。

実施例１－８．Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（結晶）の調製
ケタミンＨＣｌと脱イオン水を加えて溶液を形成し、それを丸底フラスコ中で撹拌しながらパモ酸二ナトリウム一水和物水溶液に滴下して添加した。混合物を室温で１時間撹拌し続けた。この反応混合物をろ過し、粉末を収集し、減圧下で乾燥させた。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。

実施例１－９．Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（非晶質）の調製
実施例１－８から収集した粉末をメタノールに溶解した。さらに、溶媒を減圧下で除去し、乾燥させ、非晶質形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエートを得た。得られた粉末を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルで分析した。

実施例２．ケタミンパモエートの特性
実施例１から得られたケタミンパモエート塩は、結晶形又は非晶質形であった。オリンパスＣＸ４１偏光顕微鏡により、このような緻密な結晶性粉末と非晶質性粉末をそれぞれ図１Ａと図１Ｂに示す。

さらに、非晶質形又は結晶形のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの特性を、ＨＰＬＣ、ＤＳＣ、ＩＲ、ＸＲＤ及びＮＭＲスペクトルによって分析した。その分析プロセス及びケタミンパモエートの特性は、以下のように詳細に説明された。

実施例２－１．ＸＲＰＤ分析
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、波長（λ＝１．５４０５６Å）、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作したＣｕＫα放射線源を備えるＢｒｕｋｅｒＤ８ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ線粉末回折計で得られた。

各サンプルは、２θにおいて２°～８０°の間で０．０２°のステップサイズ及び走査速度０．６秒／ステップで走査された。２θの角度ピーク位置と、最大ピークの１０％以上の強度を持つすべての結晶形のケタミンパモエートピークに対応するＩ／Ｉｏデータを、以下の表１に示す。

Ｓ－ケタミンパモエート、Ｒ－ケタミンパモエート及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエートの結晶形及び非晶質形をＸＲＤで特性を確認し、結果を図２Ａ～図２Ｆに示す。

実施例２－２．ＮＭＲ分析
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの塩を重水素溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＢｒｕｋｅｒＡｓｃｅｎｄＴＭ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計を使用してＮＭＲスペクトルを得た。

Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートの塩の特性は、^１Ｈ－ＮＭＲ分光法により確認された（表２及び図３Ａ～図３Ｃに示されているように）。さらに、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートを^１３Ｃ－ＮＭＲ分光法に供し、ｐｐｍでケミカルシフトを報告した（表３及び図４Ａ及び図４Ｂに示すように）。

実施例２－３．フーリエ変換赤外（ＦＴ－ＩＲ）分光分析
ケタミンパモエートの多形体は、ＢｒｕｋｅｒＦＰＡ－ＦＴＩＲＶｅｒｔｅｘ７０Ｖ、Ｈｙｐｅｒｉｏｎ３０００システムを使用して、ディスクで得られた赤外線（ＩＲ）分光法によってさらに特性を確認し、結果は図５Ａ～図５Ｅに示される。ケタミンパモエートのＳ－、Ｒ－エナンチオマーの結晶形及び非晶質形を同定するのに十分なＩＲ吸光度（波数、ｃｍ^－１）は以下の表４に報告された。

実施例２－４．ＤＳＣ分析
Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートのサンプルの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析により、約２３３℃、２１２℃及び２１４℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが結晶形であることを示した（図６Ａ～図６Ｃを参照）。Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエートのサンプルのＤＳＣ分析により、約２１３℃でガラス転移を示し、当該サンプルが非晶質形であることを示した（図６Ｄを参照）。Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートのサンプルのＤＳＣ分析により、約２１０℃及び１９３℃でガラス転移を示し、それらのサンプルが非晶質形であることを示した（図６Ｅ及び図６Ｆを参照）。ＤＳＣ分析は、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ３を標準条件下で使用して行った。

ケタミンパモエートのＳ－、Ｒ－エナンチオマーの結晶形及びラセミ体のＤＳＣ分析を以下の表５にまとめた。

実施例２－５．ＨＰＬＣ分析
Ｓ－ケタミンパモエート又はＲ－ケタミンパモエートのキラル純度は、室内条件で、キラルカラム（ＡｇｉｌｅｎｔＰｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０Ｃｈｉｒａｌ－Ｖ２．７μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２６０ＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを使用して得られた。ＨＰＬＣ分析によると、Ｓ型のキラル純度は１００％（保持時間（ＲＴ）：９．０分）、Ｒ型のキラル純度は１００％（ＲＴ：９．５分）であった。Ｓ－ケタミンパモエート、Ｒ－ケタミンパモエート及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエートのＨＰＬＣ分析の結果を図７Ａ～図７Ｃに示す。

実施例２－６．カールフィッシャー分析
カールフィッシャー分析により、これらの実施例で使用されたサンプルが水を含まず、水和形態ではなかったことを示した（水分含有量：ケタミンパモエートの場合は０．３２９％）。カールフィッシャー分析は、Ｍｅｔｒｏｈｍ８７０ＫＦＴｉｔｒｉｎｏｐｌｕｓを使用して標準条件下で実行された。

実施例３．生体内（ｉｎｖｉｖｏ）での抗うつ効果
デキサメタゾン（以下、ＤＥＸと略す）によって誘発されたうつ病様動物モデルを使用し、同等の投与量（１２０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）でのケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）、Ｓ－ケタミンパモエート（Ｓ－ＫＥＰ）及びＲ－ケタミンパモエート（Ｒ－ＫＥＰ）の抗うつ効果を評価した。この研究のプロトコルを図８に示し、以下に説明する。

新生児ＩＣＲマウス（ＢｉｏＬＡＳＣＯ、台北、台湾）について、生後１日目、２日目及び３日目（Ｐ１、Ｐ２及びＰ３）に、生理食塩水又はＤＥＸを０．５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの投与量でそれぞれ腹腔内注射した。生理食塩水が投与されたマウスを対照群とし、ＤＥＸが投与されたマウスをＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ、Ｒ－ＫＥＰ及び生理食塩水の群に分けた（各群でｎ＝１０～１４匹のマウス）。次に、生後３５日目に、対応する群のマウスには薬物を皮下注射し、対照群と生理食塩水群のマウスには等量の０．９％生理食塩水を注射した。投与用薬剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で調製され、注射前に高速ボルテックスで十分に混合された。

抗うつ効果は、薬物投与後の１日目（Ｐ３６）と１０日目（Ｐ４５）に実施された強制水泳試験（ＦＳＴ）によって評価された。すべての群のマウスは、薬物投与前に水泳のために訓練された。ＦＳＴ期間内、マウスをそれぞれ４Ｌの水（２３±１℃）で充填された５Ｌのガラスシリンダー（高さ２７ｃｍ、直径１８ｃｍ）に配置した。ＦＳＴ中の５分間の無動時間（ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙｔｉｍｅ）の合計期間を観察した。結果は平均±ＳＥＭとして表された。スチューデントのｔ検定を利用し、生理食塩水群（生理食塩水で注射されたＤＥＸ処理マウス群）と他の群を各時点で分析した。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、及び＊＊＊ｐ＜０．００１は、生理食塩水群と比べて有意差があることを示す。

新生児期にＤＥＸに曝露されたマウスは、対照群と比べてＦＳＴでの無動時間の有意な増加を示した。図９のＦＳＴの結果は、ＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰがいずれも投与後１日目と１０日目の無動時間を短縮させるが、ＤＥＸ処理マウスでは増加したことを示した。

さらに、鎮静行動は、薬物投与直後からの１４日間においてげっ歯類鎮静評価スケール（表６）によっても評価された。図１０に示すように、ＫＥＴ群のマウスは、注射後すぐに強い鎮静関連行動を示し、この作用は投与後２時間まで完全に回復した。ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰで処置されたマウスは、注射後０～１４日目で正常な行動を示した。

その結果、ＫＥＴ、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰはいずれも、同等の投与量（１２０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）での単回注射後にＦＳＴに対する即効性抗うつ効果を示し、この効果は少なくともＤＥＸ治療マウスでは１０日間持続した。驚いたことに、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰの群では、鎮静又はその他のケタミン関連の精神模倣作用（ｐｓｙｃｈｏｔｏｍｉｍｅｔｉｃ）及び神経系障害は、投与後に発生せず、これは、ＫＥＰ、Ｓ－ＫＥＰ及びＲ－ＫＥＰが、ＫＥＴに比べて、抗うつ薬として使用される別の有益な特性を有することを意味する。

実施例４．生体内での反復投与毒性試験
ケタミンＨＣｌ（ＫＥＴ）及びＲ，Ｓ－ケタミンパモエート（ＫＥＰ）の毒性反応を評価するために、１０週齢のメスＳｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（ＢｉｏＬＡＳＣＯ、台北、台湾）に３ヶ月間の反復投与毒性試験を実施し、同等の総投与量（１４４０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）で１２週間行った。この研究のプロトコルを図１１に示し、以下に説明する。

ＫＥＴ群のラットは、６０ｍｇ／ｋｇ体重が週２回、１２週間で皮下投与された。皮下注射あたり６０ｍｇ／ｋｇの投与量を選択したのは、より高い投与量ではラットにとって致命的であることが試験されたからである。対照群のラットは、等量（ＫＥＴ群と同様）の０．９％生理食塩水が皮下投与された。ＫＥＰ群のラットは、毎月に４８０ｍｇ／ｋｇ体重が１２週間皮下投与された。最終毒性分析のために、すべての動物を犠牲した。

注射部位の評価について、ケタミンＨＣｌが投与されたラットは注射部位紅斑を示し、これは投与後に徐々に開放創傷となったが、対照群及びＫＥＰ群のラットは注射後に正常な皮膚表面を示した。

組織病理学的分析において、ＫＥＴ注射部位は、表皮、真皮、皮下組織及び筋肉組織の形態損傷を示し（図１２Ａ）、より高い拡大画像では、結合組織における炎症細胞の浸潤が見られた（図１２Ｃ及び図１２Ｅ）。ＫＥＰ群の場合、組織病理学的分析により、注射部位の皮膚スライスの正常な形態を示した（図１２Ｂ）。より拡大された画像により、ＫＥＰによる結合組織の炎症細胞の浸潤も見られたが、顕微鏡視野下の炎症細胞の密度は、ＫＥＴ群よりもはるかに低かった（図１２Ｄ及び図１２Ｆ）。４００倍の拡大視野（図１２Ｆ）では、ＫＥＰ群の注射部位がいくつかの限局性の空の嚢胞様空間を引き起こし、そこにＲ，Ｓ－ケタミンパモエート粒子が存在し、循環系に拡散又は排除される可能性があることが見出された。ケタミンパモエート粒子は、炎症細胞の凝集又はカプセル化を誘発しなかった。

ケタミンの乱用は、膀胱炎を引き起こすことが報告されている［２６］。したがって、この実施例では、膀胱組織の組織病理学的分析も行われた。膀胱頂端上皮表面は、対照群及びＫＥＰ群では粗かった（図１３Ａ及び図１３Ｃ；倍率：×４００）が、ＫＥＴ群では滑らかであった（図１３Ｂ；倍率：×４００）。また、対照群とＫＥＰ群は薄い粘膜のひだを有していたが（図１３Ｄと図１３Ｆ；倍率：×４０）、ＫＥＴ群は突出かつ拡大した粘膜のひだを示し（図１３Ｅ；倍率：×４０）、結合組織の線維性拡張を示した。

中枢神経系を評価するために、全体的病理学的検査のためのラット脳スライスを収集した。ＫＥＴ群ラットにおいて、前頭前野では、顆粒細胞が不足であり、錐体細胞の形態は、分解過程のように小さく又は縮小するように変化した（図１４Ｂ及び図１４Ｅ）。一方、対照群及びＫＥＰラットの前頭前野のニューロン形態は正常であった（図１４Ａ、図１４Ｃ、図１４Ｄ及び図１４Ｆ）。

その結果、皮下注射によるＫＥＴの最大耐量（ＭＴＤ）は、ラットにおける６０ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基であった。ケタミン遊離塩基でのＫＥＰの単回皮下注射は４８０ｍｇ／ｋｇであり、ケタミンのＬＤ_５０投与量（２２９ｍｇ／ｋｇ）よりも高かったが、ラットでは十分に許容された。１２週間のＫＥＰの高投与量亜慢性治療は、ラットにおいて病理学的な膀胱及び脳の変化を引き起こさなかったが、ＫＥＴラットは、膀胱線維症及び脳の神経形態変化を含む変化を示した。これらの発見によれば、ＫＥＰは、特に、全同等投与量では、ＫＥＴよりもはるかに少ない毒性作用を表現した。

実施例５．生体内での注射部位評価
ＫＥＰの注射部位反応を評価するために、特定の生体内研究がビーグル犬（北山ラベス株式会社、伊那、日本）で実施された。４匹のオス犬に同等の投与量（４４ｍｇ／ｋｇのケタミン遊離塩基）でＫＥＰを注射した。ドレイズ皮膚紅斑／痂皮スコア（以下の表７）を使用し、ＫＥＰ投与後１日目、２日目、４日目、８日目及び１５日目の注射部位反応を評価した。

従来、ラットの反復投与毒性学研究は、ＫＥＰが、局所的部位観察及び病理学的分析の両方により、注射部位の応答が少ないことを証明した。この実施例は、犬におけるＫＥＰの注射部位の安全性に関するさらなるサポートする証拠を示した。ドレイズスケール評価により、ＫＥＰの単回高投与量投与後１日目から１５日目まで、４匹のビーグル犬はいずれも注射部位に紅斑が観察されなかった（表８）。

以上のことから、本開示で提供されるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートを含むケタミンの塩並びにそれらの多形体は、ケタミンＨＣｌと同様の即効性及び類似の抗うつ効果を有する。

驚くべきことに、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート、Ｓ－ケタミンパモエート及びＲ－ケタミンパモエートで処置されたマウスは、抗うつ効果が鎮静行動を伴わないが、ケタミンＨＣｌが投与されたマウスは、すぐ鎮静行動を起こり、投与後２時間持続した。ラットにＲ，Ｓ－ケタミンパモエートを１２週間投与した場合の亜慢性毒性は、膀胱と脳の病理学的変化を引き起こしないが、ラットにケタミンＨＣｌを投与した場合は、膀胱線維症と脳の神経形態変化を含む変化を示す。また、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエートは、ケタミンＨＣｌに比べて、より穏やかな皮下注射部位反応を示す。

これらの結果は、本開示で提供されるケタミンの塩及びその多形体は、副作用が少なく、許容投与量が高い、すなわち、ケタミンＨＣｌよりも安全性が高いので、製薬用途に有用であることを示している。

本開示の実施形態のいくつかは上記の通り詳細に説明されたが、当業者は、本開示の教示及び利点から実質的に逸脱することなく、示された特定の実施形態に様々な修正及び変更を加えることができる。そのような修正及び変更は、添付の特許請求の範囲に記載されるように、本開示の範囲に含まれる。

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さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ケタミン対パモエートの化学量論が２：１である、ケタミンパモエート塩。
２. 以下の式（Ｉ）で表されるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、
以下の式（ＩＩ）で表されるＳ－ケタミンパモエート塩、又は
以下の式（ＩＩＩ）で表されるＲ－ケタミンパモエート塩である、
項１に記載のケタミンパモエート塩。
３. 非晶質である、項１に記載のケタミンパモエート塩。
４. ６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１９．６、２２．２、２５．２及び３０．３から選択される１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する結晶形である、項１に記載のケタミンパモエート塩。
５. 前記Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩は、以下の少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する結晶形である、項２に記載のケタミンパモエート塩。
（ｉ）６．０、８．６、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１５．３、１７．９、１８．６、１９．６、２０．０、２１．１、２１．６、２２．２、２３．３、２４．４、２５．２、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３０．３、３２．４、３４．０及び３６．６から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）図２Ａに示すＸＲＰＤパターン。
６. 前記Ｓ－ケタミンパモエート塩は、以下の少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する結晶形である、項２に記載のケタミンパモエート塩。
（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．１、１８．２、１９．２、１９．７、２０．１、２２．０、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２５．２、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）図２Ｂに示すＸＲＰＤパターン。
７. 前記Ｒ－ケタミンパモエート塩は、以下の少なくとも１つで表されるＸＲＰＤパターンを有する結晶形である、項２に記載のケタミンパモエート塩。
（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．０、１８．２、１９．３、１９．７、２０．６、２２．０、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．２、２５．９、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）図２Ｃに示すＸＲＰＤパターン。
８. ９５％を超える純度を有する、項１～７のいずれか一項に記載のケタミンパモエート塩。
９. 有効量の医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に使用されるための医薬組成物であって、項１～７のいずれか一項に記載のケタミンパモエート塩とその薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
１０. 前記のＣＮＳ疾患は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、自殺念慮の差し迫ったリスクを伴うＭＤＤ、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び痛みからなる群から選択される、項９に記載の使用されるための医薬組成物。
１１. 有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む必要とする対象の麻酔に使用されるための医薬組成物であって、項１～７のいずれか一項に記載のケタミンパモエート塩とその薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
１２. 前記のＣＮＳ疾患の治療又は麻酔は、前記の医薬組成物の投与後２４時間以内に始まり、かつ少なくとも１０日間続く、項９～１１のいずれかに記載の使用されるための医薬組成物。

Claims

ケタミン対パモエートの化学量論が２：１である、ケタミンパモエート塩。
以下の式（Ｉ）で表されるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩、
以下の式（ＩＩ）で表されるＳ－ケタミンパモエート塩、又は
以下の式（ＩＩＩ）で表されるＲ－ケタミンパモエート塩である、
請求項１に記載のケタミンパモエート塩。
ケタミン対パモエートの２：１の化学量論を有する、ケタミンパモエート塩の非晶質体。
ケタミン対パモエートの２：１の化学量論を有するケタミンパモエート塩の結晶体であって、６．０、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１９．６、２２．２、２５．２及び３０．３から選択される１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、ケタミンパモエート塩の結晶体。
以下の式（Ｉ）
で表されるＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶体であって、
（ｉ）６．０、８．６、１０．７、１１．６、１２．０、１３．０、１４．７、１５．０、１５．３、１７．９、１８．６、１９．６、２０．０、２１．１、２１．６、２２．２、２３．３、２４．４、２５．２、２５．９、２６．９、２８．６、２９．７、３０．３、３２．４、３４．０及び３６．６から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）以下の図２Ａ
に示すＸＲＰＤパターン
を有する、Ｒ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶体。
以下の式（ＩＩ）
で表されるＳ－ケタミンパモエート塩の結晶体であって、
（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．１、１８．２、１９．２、１９．７、２０．１、２２．０、２２．８、２３．３、２３．７、２４．１、２４．７、２５．２、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）以下の図２Ｂ
に示すＸＲＰＤパターン
を有する、Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶体。
以下の式（ＩＩＩ）
で表されるＲ－ケタミンパモエート塩の結晶体であって、
（ｉ）６．０、１０．８、１１．７、１２．０、１２．６、１３．１、１４．６、１５．０、１８．２、１９．３、１９．７、２０．６、２２．０、２２．９、２３．６、２４．１、２４．７、２５．２、２５．９、２７．３、３０．１、３１．６、４５．４、５６．４及び７５．２から選択された１つ以上の２θ値±０．２２θを含むＸＲＰＤパターン、及び
（ｉｉ）以下の図２Ｃ
に示すＸＲＰＤパターン
を有する、Ｒ－ケタミンパモエート塩の結晶体。
９５％を超える純度を有する、請求項１または２に記載のケタミンパモエート塩。
有効量の医薬組成物を必要とする対象に投与することを含む中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に使用されるための医薬組成物であって、請求項１または２に記載のケタミンパモエート塩、請求項３に記載のケタミンパモエート塩の非晶質体、請求項４に記載のケタミンパモエート塩の結晶体、請求項５に記載のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶体、請求項６に記載のＳ－ケタミンパモエート塩の結晶体または請求項７に記載のＲ－ケタミンパモエート塩の結晶体とその薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
前記のＣＮＳ疾患は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、自殺念慮の差し迫ったリスクを伴うＭＤＤ、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、自閉症スペクトラム障害、耳鳴り、難治性慢性片頭痛、喘息、不安、物質使用障害、アルコール使用障害、摂食障害、難治性てんかん重積状態、脳虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症及び痛みからなる群から選択される、請求項９に記載の使用されるための医薬組成物。
有効量の医薬組成物を対象に投与することを含む必要とする対象の麻酔に使用されるための医薬組成物であって、請求項１または２に記載のケタミンパモエート塩、請求項３に記載のケタミンパモエート塩の非晶質体、請求項４に記載のケタミンパモエート塩の結晶体、請求項５に記載のＲ，Ｓ－ケタミンパモエート塩の結晶体、請求項６に記載のＳ－ケタミンパモエート塩の結晶体または請求項７に記載のＲ－ケタミンパモエート塩の結晶体とその薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
前記のＣＮＳ疾患の治療又は麻酔は、前記の医薬組成物の投与後２４時間以内に始まり、かつ少なくとも１０日間続く、請求項９～１１のいずれかに記載の使用されるための医薬組成物。