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CN113423686B - 氯胺酮双羟萘酸盐及其用途 - Google Patents

氯胺酮双羟萘酸盐及其用途 Download PDF

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CN113423686B CN202080007207.5A CN202080007207A CN113423686B CN 113423686 B CN113423686 B CN 113423686B CN 202080007207 A CN202080007207 A CN 202080007207A CN 113423686 B CN113423686 B CN 113423686B
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Abstract

本公开提供氯胺酮的双羟萘酸盐，其氯胺酮与双羟萘酸的化学计量比为2：1，包括R,S‑氯胺酮双羟萘酸盐、S‑氯胺酮双羟萘酸盐或R‑氯胺酮双羟萘酸盐，以及氯胺酮双羟萘酸盐的晶体或无定形的形式，并具有用于医药应用的优异安全性和特性。本公开进一步提供包括氯胺酮双羟萘酸盐的药物组合物及其在治疗中枢神经系统(CNS)疾病或用作麻醉剂的用途。

Description

氯胺酮双羟萘酸盐及其用途
技术领域
本公开涉及药物化学领域，具体而言，本公开涉及晶体或无定形形式的氯胺酮盐类及其药物用途。
背景技术
氯胺酮是含有等量S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物，这二者也称为氯胺酮的S-异构体和R-异构体，并由下式表示：
氯胺酮(ketamine，或称K他命)是N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受体(NMDAR)拮抗剂。据报导，其药效学特征为麻醉、镇痛或抗抑郁，还与治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病有关，例如与NMDAR介导的兴奋毒性和炎症性神经退行性作用相关的发病机制，包括阿兹海默症、帕金森氏症、中风和脑外伤(TBI)，以及多发性硬化症(MS)[1-3]。
氯胺酮已被用作麻醉和抗抑郁药产品。此外，它还具有快速发挥作用的特殊特征，可在治疗后24小时内改善抑郁症状。例如，R,S-氯胺酮HCl自1970年以Ketalar注射剂(Pfizer)作为麻醉剂进入市场。此外，S-氯胺酮HCl的鼻内产品Spravato鼻喷雾剂已于2019年被FDA批准用于治疗抗药性抑郁症(treatment-resistant depression,TRD)。
目前，氯胺酮(包括S-异构体和R-异构体)不仅被用于麻醉、镇痛、抗抑郁和抗发炎[4]，而且是引起临床或非临床研究关注重度抑郁症(major depressive disorders,MDD)、具有自杀意念的MDD、抗药性抑郁症(TRD)、躁郁症、强迫症、创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)、自闭症谱系障碍、耳鸣、难治性慢性偏头痛、气喘、焦虑症、物质成瘾(substance use disorder)、酒精使用障碍、饮食失调、难治性癫痫持续状态、脑缺血的药物之一[5-23]。
然而，氯胺酮有副作用，包括幻觉、妄想、依赖和滥用倾向(abuse liability)等精神症状。已发现临床不良反应，包括解离(dissociation)等精神病影响、头晕和镇静等神经系统疾病、记忆和认知障碍、直接或间接的周边影响，例如心博过速、轻度呼吸抑制、高血压、心悸、肌肉骨骼影响(肌阵挛、抽搐、痉挛、运动失调(ataxia)、肌束震颤(fasciculation))和泌尿系统并发症(排尿困难、排尿次数增多和尿急、尿失禁、疼痛、血尿和溃疡性膀胱炎)[4、24]。主要发生的不良反应是精神病和神经系统疾病，包括解离和镇静[4]。此外，与氯胺酮有关的动物毒理作用包括神经毒性、膀胱和肾脏毒性以及与心脏有关的毒性[25]。
因此，本公开的目的是提供一种药物组合物，其对于患者是安全的，并且有效地提供治疗效果，而不会不利地影响患者的身体功能。
发明内容
鉴于前述内容，本公开提供了氯胺酮的双羟萘酸盐(pamoate)及其同质多形体(polymorphs)。于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮双羟萘酸盐的氯胺酮与双羟萘酸的化学计量比为2：1。于另一个具体实施例中，氯胺酮可以是S-氯胺酮、R-氯胺酮或R,S-氯胺酮(含有等量的S-氯胺酮和R-氯胺酮的外消旋混合物)。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮双羟萘酸盐可以是R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐或R-氯胺酮双羟萘酸盐，分别由下式(I)、(II)及(III)表示：
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐可为无定形或结晶。于另一个具体实施例中，氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式由包括一个或多个选自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3的2θ值(±0.2 2θ)的X射线粉末衍射(XRPD)图谱表示。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐为R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式，由包含一个或多个选自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐为S-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式，由包含一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐为R-氯胺酮双羟萘酸盐的结晶形式，由包含一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值(±0.2 2θ)的XRPD图谱表示。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐为由XRPD图谱表示的结晶形式，所述图谱实质上如图2A、2B或2C所示。
于本公开的一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐纯度大于95％。于另一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐纯度大于99％，如99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％和实质上100％。
本公开还提供了适用于抗抑郁、抗炎、麻醉和镇痛的药物组合物。于本公开的一个具体实施例中，所述药物组合物包含上述氯胺酮的双羟萘酸盐和其药学上可接受的赋形剂。
于本公开的一个具体实施例中，药物组合物用于治疗CNS疾病，其中将有效量的药物组合物给药至有其需要的受试者。
于本公开的一个具体实施例中，药物组合物用于有麻醉需要的受试者，其中有效量的药物组合物被给药至所述受试者。
于本公开的一个具体实施例中，于给药该药物组合物后，CNS疾病的治疗持续至少10天。于另一个具体实施例中，所述药物组合物可提供持续至少约10天的抗抑郁、抗炎、麻醉或镇痛作用。
本公开提供氯胺酮的双羟萘酸盐及其同质多形体，其可以用作抗抑郁剂、抗炎剂、麻醉剂或镇痛剂，比起氯胺酮或氯胺酮HCl有更高安全性，因此可克服氯胺酮的使用限制。因此，本公开中提供的氯胺酮的盐类及其同质异晶物对于药物应用具有优异的性能。
附图说明
通过参考附图阅读以下描述的实施例，可以更充分地理解本公开。
图1A和图1B分别显示结晶和无定形的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的显微镜影像。
图2A至图2F分别显示结晶形式(图2A至图2C)或无定形形式(图2D至图2F)的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的X射线粉末衍射图。
图3A至图3C分别显示结晶形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的1H核磁共振光谱。
图4A和图4B分别显示结晶形式的S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的13C核磁共振光谱。
图5A至图5E分别显示结晶形式(图5A和图5B)或无定形形式(图5C和图5D)的S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐，以及无定形形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(图5E)的傅里叶变换(FT)红外光谱。
图6A至图6F分别显示结晶形式(图6A至图6C)或无定形形式(图6D至图6F)的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的差示扫描量热图。
图7A至图7C分别显示结晶形式的S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐、无定形形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的高效液相色谱(HPLC)分析的结果。
图8说明地塞米松(dexamethasone，DEX)诱导的类抑郁动物模型的方案，所述方案用于评估氯胺酮HCl(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)，以及R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)的抗抑郁作用。在ICR小鼠出生后第1至3天(P1-P3)腹腔注射生理食盐水或DEX，其中剂量减量分别为0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg。在出生后第35天，P35(即给药第0天，D0)皮下注射各组药物或生理食盐水，并在药物给药第1天(D1，P36)和给药第10天(P45)进行强制游泳试验(FST)。药物给药后，从注射后立刻至给药后第14天(P49)也根据镇静等级量表评估镇静行为。
图9为通过药物给药后的第1天和第10天进行强制游泳试验(FST)，显示氯胺酮HCl(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)的抗抑郁作用。*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001表示与生理食盐水组相比有显著差异。
图10显示从注射后立刻到第14天，用生理食盐水、氯胺酮HCl(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)处理小鼠的镇静等级评分图。
图11说明在雌性史－道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠中的对照组(生理食盐水)、氯胺酮HCl(KET)和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)的3个月重复剂量毒物学研究方案图。KET组每周两次皮下注射(s.c)，剂量为60mg/kg体重，KEP组每月皮下注射剂量为480mg/kg体重。在第84天牺牲动物以进行组织病理学分析。INJs：注射。
图12A至图12F显示大鼠注射部位组织的苏木精和曙红(HE)染色图像。图12A、图12C和图12E分别是氯胺酮HCl注射部位组织在x40、x100和x400放大率下的代表性图像。图12B、图12D和图12F分别是在x40、x100和x400放大率下R,S-氯胺酮双羟萘酸盐注射部位组织的代表性图像。黑星表示发炎细胞。
图13A至图13F显示大鼠膀胱组织的HE染色图像。图13A和图13D分别为对照大鼠膀胱组织在x400和x40放大率下的代表性图像；图13B和图13E分别为KET大鼠膀胱组织在x400和x40放大率下的代表性图像；图13C和图13F分别为KEP大鼠膀胱组织在x400和x40放大率下的代表性图像。
图14A至图14F显示前额叶皮层处大鼠脑组织的HE染色图像。图14A和图14D分别为对照组大鼠脑组织在x100和x400放大率下的代表性图像；图14B和图14E分别为KET大鼠脑组织在x100和x400放大率下的代表性图像；图14C和图14F分别为KEP大鼠脑组织x100和x400放大率下的代表性图像。黑星表示颗粒细胞；黑色箭头表示锥体细胞。
具体实施方式
以下例示用于说明本公开。基于说明书的公开，本领域技术人员可以容易地想到本公开的其他优点和效果。本公开还可以不同于例示中描述者而实现或应用。对于不同的方面和应用，可以修改或改变用于实施本公开的例示，而不背离其范围。
还应注意，如在本公开中使用，单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括多个指示物，除非明确且肯定地限于一个指示物。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”与术语“和/或”可互换使用。
本公开涉及氯胺酮与双羟萘酸的比率为2：1的氯胺酮双羟萘酸盐。
一个具体实施例中，氯胺酮的双羟萘酸盐为无定形形式或XRPD图谱所示的晶体，所述图谱包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3(±0.2 2θ)。于另一具体实施例中，2θ值是在室温下使用CuKα辐射测量。
一个具体实施例中，本公开提供具有XRPD图谱的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的晶体，所述图谱包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3(±0.22θ)；或包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自8.6、15.3、17.9、18.6、20.0、21.1、21.6、23.4、24.4、25.9、26.9、28.6、29.7、32.4、34.0和36.6(±0.2 2θ)。另一个具体实施例中，晶体形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐具有由以下至少一种表示的XRPD图谱：(i)包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6(±0.2 2θ)；以及(ii)第2A图所示的XRPD图谱。又一个具体实施例中，晶体形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐具有如图2A所示的XRPD图谱。
一个具体实施例中，本公开提供具有XRPD图谱的S-氯胺酮双羟萘酸盐的晶体，所述图谱包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.8、11.7、12.0、13.1、14.6、15.1、19.7、22.0、25.2和30.1(±0.2 2θ)；或包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自12.6、18.2、19.2、20.1、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、27.3、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2θ)。另一个具体实施例中，晶体形式的S-氯胺酮双羟萘酸盐具有由以下至少一种表示的XRPD图谱：(i)包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2θ)；以及(ii)图2B所示的XRPD图谱。又一个具体实施例中，晶体形式的S-氯胺酮双羟萘酸盐具有如图2B所示的XRPD图谱。
一个具体实施例中，本公开提供具有XRPD图谱的R-氯胺酮双羟萘酸盐的晶体，所述图谱包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.8、11.7、12.0、13.1、14.6、15.0、19.7、22.0、25.2和30.1(±0.2 2θ)；或包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自12.6、18.2、19.3、20.6、22.9、23.6、24.1、24.7、25.9、27.3、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2θ)。另一个具体实施例中，晶体形式的R-氯胺酮双羟萘酸盐具有由以下至少一种表示的XRPD图谱：(i)包括一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多2θ值，这些值选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2(±0.2 2θ)；以及(ii)图2C所示的XRPD图谱。又一个具体实施例中，晶体形式的R-氯胺酮双羟萘酸盐具有如图2C所示的XRPD图谱。
本公开内容还涉及治疗患有CNS疾病的受试者的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含氯胺酮的双羟萘酸盐及其药学上可接受的赋形剂。
一个具体实施例中，所述CNS疾病包括，但不限于，MDD、具有自杀意念的MDD、TRD、躁郁症、强迫症、PTSD、自闭症谱系障碍、耳鸣、难治性慢性偏头痛、哮喘、焦虑症、物质成瘾、酒精使用障碍、饮食失调、难治性癫痫持续状态、脑缺血、阿兹海默症、帕金森氏症、中风、外伤性脑损伤、多发性硬化症和疼痛。
本公开还涉及麻醉有其需要的受试者的方法，其包括向所述受试者给药有效量的药物组合物，所述药物组合物包含氯胺酮的双羟萘酸盐及其药学上可接受的赋形剂。
如本文在治疗上下文中可互换使用的术语“患者”或“受试者”是指人类或非人类动物，作为治疗或预防护理的接受者。
如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指将有效量的氯胺酮双羟萘酸盐、其同质多形体或包含其的药物组合物给药至有其需要的受试者以治愈、减轻、缓解、补救、改善或预防疾病、其症状或易感性。可以由健康护理专业人员基于任何合适的诊断方法的结果来识别受试者。
如本文所使用，术语“有效量”是指治疗量，其足以导致预防CNS疾病及其一种或多种症状的发生、复发或发作、增强或改善另一种疗法的预防作用、降低疾病的严重程度或持续时间、改善疾病的一种或多种症状、预防精神病或发炎性疾病的发展、和/或增强或改善另一种疗法的治疗效果。
如本文所使用，短语“药学上可接受的”是指从毒物学角度来看，可接受用于药物应用并且不会与活性成分不利地相互作用的物质。
取决于药物组合物的类型，药学上可接受的赋形剂可以选自本领域已知的赋形剂中的任何一种或组合。药学上可接受的赋形剂的选择部分取决于将要使用的所欲给药方法。对于本公开的药物组合物，应当选择的赋形剂为实质上保持活性化合物(例如氯胺酮双羟萘酸盐)的特定形式，无论其是否为结晶形式。换句话说，赋形剂实质上不会改变活性化合物的形式。赋形剂也不会与活性化合物的形式不相容，例如通过产生任何不良的生物学作用或以有害的方式与药物组合物的任何其他成分相互作用。
于某些本公开的具体实施例中，药物组合物经口服、静脉内、肌内、皮下、腹膜内、皮内、经皮、鼻内、经直肠、鞘内、粘膜内或眼内给药至受试者。
于某些本公开的具体实施例中，本公开的药物组合物配制成适合于口服给药的形式，因此所述药物组合物可以通过口服递送给药至受试者。或者，药物组合物可配制成干粉、片剂、锭剂、胶囊、颗粒或丸剂的形式。
本公开的药物组合物可以仅包含作为用于麻醉用途和治疗CNS疾病的活性成分的氯胺酮双羟萘酸盐。换句话说，氯胺酮双羟萘酸盐可以作为麻醉剂和预防或治疗CNS疾病的组合物中的唯一活性成分。在所述具体实施例中，本公开提供了通过单独使用氯胺酮双羟萘酸盐作为活性成分来治疗CNS疾病或麻醉的安全有效疗法。或者，在另一个具体实施例中，除非抑制本公开的效果，否则药物组合物可以包括或与另一种活性成分组合给药至受试者。
一个具体实施例中，由本公开的氯胺酮双羟萘酸盐所提供的治疗作用，在给药药物组合物后24小时内产生效用。另一个具体实施例中，本公开的氯胺酮双羟萘酸盐显示持续至少24小时、至少两天、至少一个星期、至少十天或至少两周的治疗作用。
使用不同的例示来说明本公开。以下例示不应被视为对本公开内容范围的限制。
实施例
实施例1：氯胺酮双羟萘酸盐的S-对映体和R-对映体的制备
S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的制备流程如下方案1所示。
方案1：
实施例1-1：R,S-氯胺酮游离碱的制备(1)
将10g的R,S-氯胺酮盐酸盐溶解在100mL水中，然后在搅拌下添加150mL饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并分离的有机层，并减压蒸馏，得到R,S-氯胺酮游离碱(1)。
实施例1-2：R-氯胺酮的(-)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备(2)
将二对甲苯甲酰基-L-酒石酸(13g，33.6mmol)和R,S-氯胺酮游离碱(8g，33.6mmol)溶解在乙醇(EtOH，160mL)中搅拌5分钟。在室温下向所述溶液中滴加10mL水，然后搅拌1小时以获得沉淀物。抽滤后收集滤液溶液，并真空干燥。将残余物在60℃下溶于100mL的60％乙醇溶液(即，EtOH:H2O＝3:2)中，并冷却至室温1小时以获得固体，然后在真空下干燥。
通过高效液相色谱(HPLC)、差示扫描量热法(DSC)、旋光度、核磁共振(NMR)光谱和文献信息对所得粉末进行分析。R-氯胺酮(2)的(-)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的特征通过比旋光度、熔点(m.p.)和HPLC手性纯度进行确认，如下所示：
m.p.＝133.5-141.3℃,c＝1.0,二甲基甲酰胺，手性纯度＝98.4％.1H-NMR(DMSO-d6):7.87(d,4H,J＝8.0Hz),7.68(d,1H,J＝6.8Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J＝8.0Hz),5.74(s,2H),2.66-2.32(m,2H),2.39(s,6H),2.04(s,3H),1.90-1.58(m,6H)。
实施例1-3：S-氯胺酮的(-)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的制备(3)
将实施例1-2的沉淀物减压干燥。将固体在60℃下溶于100mL的40％乙醇溶液(即，EtOH:H2O＝2:3)中，并冷却至室温1小时以获得固体，然后在真空下干燥。
通过HPLC、DSC、旋光度、NMR光谱和文献信息分析所得的粉末。S-氯胺酮(3)的(-)-O,O’-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐的特征由比旋光度、熔点(m.p.)和HPLC手性纯度进行确认，如下所示：
m.p.＝157.1-163.3℃,c＝1.0,二甲基甲酰胺，手性纯度＝100％.1H-NMR(DMSO-d6):7.87(d,4H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.44(m,3H),7.36(d,4H,J＝8.0Hz),5.74(s,2H),2.64-2.31(m,2H),2.39(s,6H),2.03(s,3H),1.91-1.59(m,6H)。
实施例1-4：R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)(晶体)的制备
在2℃至10℃搅拌下，将R-氯胺酮的二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(2)溶解在十倍的四氢呋喃(THF)中。向溶液中加入盐酸(37％)，得到沉淀物，通过抽滤收集沉淀物，得到R-氯胺酮盐酸盐(4)。将氯胺酮盐酸盐(4)和双羟萘酸二钠分别溶于十倍的水中。之后，通过减压从反应混合物中蒸馏出水。将残余物于60℃搅拌下溶于乙醇中，并通过降低温度再结晶。
通过HPLC、DSC、红外线(IR)、X射线衍射图(XRD)和NMR光谱分析所得的粉末。通过分析结果和R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)的比旋光度确认R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)的晶形特征。
实施例1-5：S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)(晶体)的制备
在2℃至10℃搅拌下，将S-氯胺酮的二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(3)溶解在十倍的四氢呋喃(THF)中。向溶液中加入盐酸盐(37％)，得到沉淀物，通过抽滤收集沉淀物，得到S-氯胺酮盐酸盐(5)。将S-氯胺酮盐酸盐(5)和双羟萘酸二钠分别溶于十倍的水中。之后，通过减压从反应混合物中蒸馏出水。将残余物在60℃下用乙醇搅拌重结晶，并通过真空过滤分离。
通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得的粉末。通过分析结果和S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)的比旋光度确认S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)的晶形特征。
实施例1-6：R-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形)的制备
将R-氯胺酮双羟萘酸盐(6)溶解在甲醇中，在减压下除去溶剂，得到R-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形形式。
通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得的粉末。通过分析结果和R-氯胺酮双羟萘酸盐的比旋光度确认无定形形式的R-氯胺酮双羟萘酸盐的特征。
实施例1-7：S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形)的制备
将S-氯胺酮双羟萘酸盐(7)溶解在甲醇中，在减压下除去溶剂，得到S-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形形式。
通过HPLC、DSC、旋光度、IR、XRD和NMR光谱分析所得的粉末。通过分析结果和S-氯胺酮双羟萘酸盐的比旋光度确认无定形形式的S-氯胺酮双羟萘酸盐的特征。
实施例1-8：R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(晶体)的制备
将氯胺酮HCl加入去离子水以形成溶液，将所述溶液在搅拌下滴加到圆底烧瓶内的双羟萘酸二钠单水合物水溶液中。将混合物在室温下持续搅拌1小时。过滤所述反应混合物，并收集粉末，在减压下干燥。通过HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光谱分析所得的粉末。
实施例1-9：R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(无定形)的制备
将实施例1-8中收集的粉末溶解在甲醇中。接着，减压除去溶剂并干燥，得到R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的无定形形式。通过HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光谱分析所得的粉末。
实施例2：氯胺酮双羟萘酸盐的特征
由实施例1获得的氯胺酮双羟萘酸酯盐是结晶的或无定形的。通过奥林巴斯(Olympus)CX41偏振显微镜，致密的晶体和非晶体粉末分别显示于图1A和图1B中。
此外，通过HPLC、DSC、IR、XRD和NMR光谱分析无定形或晶体形式的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐。此类分析过程和氯胺酮双羟萘酸盐的特征详细描述如下。
实施例2-1：XRPD分析
X射线粉末衍射(XRPD)图谱是通过Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪获得，所述仪器配备了波长为操作在40kV和40mA的CuKα辐射源。
各样品在2θ中的2°和80°之间扫描，步长为2θ中0.02°，扫描速率为0.6秒/步。在下表1中列出了强度等于或大于最大峰的10％的所有晶体形式的氯胺酮双羟萘酸盐的峰在2θ中的角峰位置和相应的I/Io数据。
用XRD确认S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的晶体形式和无定形形式的特征，其结果显示于图2A至图2F。
表1.R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的晶体形式的X射线衍射峰
实施例2-2：核磁共振分析
将R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐溶解在氘代溶剂(DMSO)中，并使用Bruker Ascend TM 400MHz NMR光谱仪获得NMR光谱。
R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的特征通过1H-NMR光谱确认(如表2和图3A至图3C所示)。此外，对S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐进行13C-NMR光谱分析，并以ppm报告化学位移(如表3和图4A和图4B所示)。
表2.R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的1H-NMR(400MHz，DMSO)数据
表3.S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的13C-NMR(100MHz，DMSO)数据
实施例2-3：傅里叶变换红外(FT-IR)光谱分析
通过使用Bruker FPA-FTIR Vertex 70V，Hyperion 3000系统在盘中获得的红外(IR)光谱进一步确认氯胺酮双羟萘酸盐的同质多形体的特征，其结果显示于图5A至图5E。下表4报导了足以鉴定氯胺酮双羟萘酸盐的S-对映体、R-对映体的结晶和无定形形式的IR吸光度(波数，cm-1)。
表4.S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的FT-IR峰
实施例2-4：DSC分析
对R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的样品的差示扫描量热法(DSC)分析显示，于约233℃、212℃和214℃显示出玻璃化转变，表明这些样品是晶体形式(见图6A至图6C)。R,S-氯胺酮双羟萘酸盐样品的DSC分析在约213℃显示出玻璃化转变，表明所述样品是无定形的(见图6D)。S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐样品的DSC分析在约210℃和193℃下显示出玻璃化转变，表明样品是无定形的(见图6E和图6F)。在标准条件下使用Mettler Toledo DSC3进行DSC分析。
下表5中总结氯胺酮双羟萘酸盐的S-对映体、R-对映体及外消旋体的结晶形式的DSC分析。
表5.S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐的DSC分析峰
No. 化合物 起始温度(℃)
1 S-氯胺酮双羟萘酸盐(晶体) 212.1
2 R-氯胺酮双羟萘酸盐(晶体) 214.0
实施例2-5：HPLC分析
在室内条件下，使用带有手性柱的Agilent 1260Infinity II高效液相色谱(HPLC)系统(Agilent Poroshell 120手性-V 2.7μm，4.6x 150mm)可得S-氯胺酮双羟萘酸盐或R-氯胺酮双羟萘酸盐的手性纯度。对于HPLC分析，S-型手性纯度为100％(保留时间(RT)：9.0min)，R-型手性纯度为100％(RT：9.5min)。图7A至图7C中显示S-氯胺酮双羟萘酸盐、R-氯胺酮双羟萘酸盐和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐的HPLC分析结果。
实施例2-6：卡耳-费雪(Karl Fischer)分析
卡耳-费雪分析表明，这些实施例中使用的样品不含水，也不是水合形式(水含量：氯胺酮双羟萘酸盐的水含量为0.329％)。卡耳-费雪分析是使用Metrohm 870KF Titrino在标准条件下进行的。
实施例3：体内抗抑郁作用
地塞米松(dexamethasone，以下简称为DEX)诱导的类抑郁症动物模型用于评估等效剂量(120mg/kg的氯胺酮游离碱)的氯胺酮HCl(KET)、R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)、S-氯胺酮双羟萘酸盐(S-KEP)和R-氯胺酮双羟萘酸盐(R-KEP)。所述研究的方案如图8所示并详述如下。
新生ICR小鼠(BioLASCO，台北，中国台湾)在出生后的第1、2和3天(P1、P2和P3)分别以0.5mg/kg、0.3mg/kg和0.1mg/kg的剂量于腹膜内注射生理食盐水或DEX。给予生理食盐水的小鼠称为对照组，接受DEX的小鼠分为KET、KEP、S-KEP、R-KEP和生理食盐水组(每组10至14只小鼠)。然后，在出生后第35天将药物以皮下注射到相应组的小鼠中，而对照组和生理食盐水组的小鼠则注射等体积的0.9％生理食盐水。用于给药的药物制备于磷酸盐缓冲生理食盐水(PBS)，然后在注射前通过高速涡旋充分混合。
抗抑郁作用通过强制游泳试验(FST)进行评估，所述试验在药物给药后第1天(P36)和第10天(P45)进行。在药物给药之前，对所有组的小鼠进行游泳训练。在FST期间，将小鼠各自放入装有4L水(23±1℃)的5L玻璃瓶中(高度27cm，直径18cm)。观察FST 5分钟内的总体不动(immobility)时间。结果以平均值±SEM表示。学生t检验用于分析生理食盐水组(注射生理食盐水的经DEX处理小鼠组)与其他组在各时间点的对比。*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001表明与生理食盐水组相比有显著差异。
与对照组相比，暴露于DEX的新生小鼠在FST的不动时间上展现显著的增加。图9的FST结果显示，KET、KEP、S-KEP和R-KEP皆在给药后的第1天和第10天减少了不动时间，而在经DEX处理的小鼠中为增加。
此外，于药物给药后立刻以啮齿动物镇静等级量表(表6)评估镇静行为至第14天。如图10所示，在注射后，KET组的小鼠立即表现出与重度镇静相关的行为，并且这种作用在给药后2小时完全恢复。用KEP、S-KEP和R-KEP处理的小鼠在注射后第0到14天显示正常行为。
表6.啮齿动物镇静等级量表的内容
结果显示，KET、KEP、S-KEP和R-KEP以等剂量(120mg/kg氯胺酮游离碱)单次注射后均显示出对FST的快速起效抗抑郁作用，并且这种作用在经DEX处理小鼠上持续至少10天。出乎意料的是，在KEP、S-KEP和R-KEP组中，镇静或其他与氯胺酮有关的拟精神病(psychotomimetic)影响和神经系统疾病不会在给药后发生，这意味着与KET相比，KEP、S-KEP和R-KEP具有作为抗抑郁药的另一种有益特性。
实施例4：体内重复剂量毒物学研究
在10周龄的雌性史－道二氏(SD)大鼠(BioLASCO，台北，中国台湾)中进行了为期3个月的重复剂量毒物学研究，以评估氯胺酮HCl(KET)和R,S-氯胺酮双羟萘酸盐(KEP)的毒性反应，其等以相等的总剂量(1440mg/kg氯胺酮游离碱)进行12周。所述研究的方案显示在图11并详述如下。
KET组的大鼠每周两次皮下接受60mg/kg体重，持续12周。选择每次皮下注射60mg/kg的剂量是因为测试更高剂量将对大鼠具有致死性。对照组的大鼠皮下接受等量(与KET组相同)的0.9％生理食盐水。KEP组的大鼠每月皮下接受480mg/kg体重，持续12周。牺牲所有动物以进行最终毒物学分析。
针对注射部位的评估，接受氯胺酮HCl的大鼠显示注射部位红斑，给药后逐渐变成开放性伤口，而对照组和KEP组的大鼠注射后显示正常皮肤表面。
针对组织病理学分析，KET注射部位显示表皮、真皮、皮下组织和肌肉组织的形态损伤(图12A)，并且在较高倍放大影像中发现了结缔组织中的炎性细胞浸润(图12C和图12E)。对于KEP组，组织病理学分析显示注射部位皮肤切片的正常形态(图12B)。通过较高倍放大影像，发现KEP引起结缔组织中炎性细胞的浸润；然而，在显微镜视野下的炎性细胞密度远小于KET组(图12D和图12F)。在放大400倍的视野中(图12F)，发现KEP组的注射部位引起一些局灶性空囊样空间，其中R,S-氯胺酮双羟萘酸盐颗粒可能存在于此且已扩散或消除到循环系统。氯胺酮双羟萘酸盐颗粒并不会诱导炎性细胞聚集或包囊。
据报导，滥用氯胺酮会引起膀胱炎[26]。因此，在这个实施例中也进行膀胱组织的组织病理学分析。在对照组和KEP组中，膀胱顶上皮表面是粗糙的(图13A和图13C；放大倍数：x400)，但是在KET组中则是光滑的(图13B；放大倍数：x400)。另外，对照组和KEP组具有薄的粘膜折叠(图13D和图13F；放大倍数：x40)，而KET组表现出突出和扩大的粘膜折叠(图13E；放大倍数：x40)，表明结缔组织中的纤维扩展。
为了评估中枢神经系统，收集大鼠脑切片用于大体病理检查。在KET组大鼠的前额叶皮质中，缺乏颗粒细胞，并且锥体细胞的形态如同于降解过程中一样变小或萎缩(图14B和图14E)。另一方面，对照组和KEP组大鼠的前额叶皮层中的神经元形态是正常的(图14A、图14C、图14D和图14F)。
因此，通过皮下注射，大鼠的KET最大耐受剂量(MTD)为60mg/kg氯胺酮游离碱。KEP的单次皮下注射剂量为480mg/kg氯胺酮游离碱，高于氯胺酮的LD50剂量(229mg/kg)，并且在大鼠中耐受性良好。以KEP的高剂量亚慢性处理(subchronic treatment)大鼠12周，没有引起膀胱和脑的病理变化，而KET大鼠表现出包括膀胱纤维化和脑部神经元形态改变的变化。根据这些发现可知，在总当量剂量下，KEP的毒性作用要比KET小得多。
实施例5：体内注射部位评估
在米格鲁(beagle)犬(KITAYAMA LABES,CO.,LTD.Ina,日本)中进行了一项特定的体内研究，以评估KEP的注射部位反应。以相同剂量(44mg/kg氯胺酮游离碱)向四只雄性狗注射KEP。使用德莱兹(Draize)皮肤红斑(erythema)/结痂(eschar)评分(下表7)来评估在KEP给药后第1、2、4、8和15天的注射部位反应。
表7.德莱兹皮肤红斑/结痂等级量表
评分 红斑/结痂形成
0 无红斑
1 非常轻微的红斑(几乎看不到)
2 明确的红斑
3 中度至重度红斑
4 严重的红斑(甜菜红)至结痂形成的红斑等级
先前在大鼠中进行的重复剂量毒物学研究已通过局部部位观察和病理分析证明，KEP的注射部位反应较少。此实施例进一步显示支持KEP在犬中注射部位安全性的证据。通过德莱兹量表评估，在单次高剂量KEP给药后第1天至第15天，所有四只米格鲁犬在注射部位均未观察到红斑(表8)。
表8.通过德莱兹皮肤红斑/结痂等级量表对各个动物注射部位的评估
动物编号 观察 观察日
1001 无红斑(得分0) 第1、2、4、8、15天
1002 无红斑(得分0) 第1、2、4、8、15天
1003 无红斑(得分0) 第1、2、4、8、15天
1004 无红斑(得分0) 第1、2、4、8、15天
由上可见，本公开提供的氯胺酮的盐，包括R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐，及其等的同质多形体具有起效快及与氯胺酮盐酸盐相似的抗抑郁作用。
令人惊讶的是，在使用R,S-氯胺酮双羟萘酸盐、S-氯胺酮双羟萘酸盐和R-氯胺酮双羟萘酸盐处理的小鼠中，抗抑郁作用并不伴随镇静行为，但接受氯胺酮HCl的小鼠会立即出现镇静行为，并在给药后持续2小时。在大鼠中给药R,S-氯胺酮双羟萘酸盐12周的亚慢性毒性不会引起病理性膀胱和脑部改变，但接受氯胺酮盐酸盐的大鼠则表现出包括膀胱纤维化和脑神经元形态改变的变化。另外，与氯胺酮盐酸盐相比，R,S-氯胺酮双羟萘酸盐具有较轻微的皮下注射部位反应。
这些结果表明，本公开中提供的氯胺酮盐及其同质多形体具有较少的副作用和较高的耐受剂量，即与氯胺酮HCl相比，具有更高的安全性，因此有利于药物应用。
尽管上面已经详细描述了本公开的一些具体实施例，但对于本领域的普通技术人员来说，可以对所示的特定实施例进行各种修改和改变而基本上不背离本公开的教导和优点。这些修改和改变包含在如所附权利要求书中阐述的本公开范围内。
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Claims (13)

1.一种氯胺酮的双羟萘酸盐，其氯胺酮与双羟萘酸的化学计量比为2∶1，且其为：
下式(I)表示的R,S-氯胺酮双羟萘酸盐，
下式(II)表示的S-氯胺酮双羟萘酸盐，
下式(III)表示的R-氯胺酮双羟萘酸盐，
2.根据权利要求1所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其为无定形。
3.根据权利要求1所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其为晶体，其X射线粉末衍射图谱包括一个或多个选自6.0、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、19.6、22.2、25.2和30.3的2θ值±0.2 2θ。
4.根据权利要求1所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其特征在于，所述R,S-氯胺酮双羟萘酸盐为晶体，具有由以下至少一种表示的X射线粉末衍射图谱：
(i)包含一个或多个选自6.0、8.6、10.7、11.6、12.0、13.0、14.7、15.0、15.3、17.9、18.6、19.6、20.0、21.1、21.6、22.2、23.3、24.4、25.2、25.9、26.9、28.6、29.7、30.3、32.4、34.0和36.6的2θ值±0.2 2θ的XRPD图谱；以及
(ii)图2A所示的X射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其特征在于，所述S-氯胺酮双羟萘酸盐为晶体，具有由以下至少一种表示的X射线粉末衍射图谱：
(i)包含一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.1、18.2、19.2、19.7、20.1、22.0、22.8、23.3、23.7、24.1、24.7、25.2、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值±0.2 2θ的X射线粉末衍射图谱；以及
(ii)图2B所示的X射线粉末衍射图谱。
6.根据权利要求1所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其特征在于，所述R-氯胺酮双羟萘酸盐为晶体，具有由以下至少一种表示的X射线粉末衍射图谱：
(i)包含一个或多个选自6.0、10.8、11.7、12.0、12.6、13.1、14.6、15.0、18.2、19.3、19.7、20.6、22.0、22.9、23.6、24.1、24.7、25.2、25.9、27.3、30.1、31.6、45.4、56.4和75.2的2θ值±0.2 2θ的X射线粉末衍射图谱；以及
(ii)图2C所示的X射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的氯胺酮的双羟萘酸盐，其纯度大于95％。
8.一种根据权利要求1至7中任一项所述的氯胺酮的双羟萘酸盐及其药学上可接受的赋形剂用于制备治疗中枢神经系统疾病的药物组合物的用途，其包括向有此需要的受试者给药有效量的所述药物组合物。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统疾病选自下列所组成的组：重度抑郁症、抗药性抑郁症、躁郁症、强迫症、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、耳鸣、气喘、焦虑症、物质成瘾、酒精使用障碍、饮食失调、难治性癫痫持续状态、脑缺血、阿兹海默症、帕金森氏症、中风、外伤性脑损伤、多发性硬化症和疼痛。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述重度抑郁症为具有自杀意念的重度抑郁症。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疼痛为难治性慢性偏头痛。
12.一种根据权利要求1至7中任一项所述的氯胺酮的双羟萘酸盐和其药学上可接受的赋形剂用于制备麻醉有此需要的受试者的药物组合物的用途，其包括向所述受试者给药有效量的所述药物组合物。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统疾病的治疗或所述麻醉在所述药物组合物给药后24小时内起效并且持续至少10天。
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