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JP7446475B2 - Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製するためのプロセス - Google Patents

Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製するためのプロセス Download PDF

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JP7446475B2 JP2022560069A JP2022560069A JP7446475B2 JP 7446475 B2 JP7446475 B2 JP 7446475B2 JP 2022560069 A JP2022560069 A JP 2022560069A JP 2022560069 A JP2022560069 A JP 2022560069A JP 7446475 B2 JP7446475 B2 JP 7446475B2
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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年４月２日に出願された米国特許仮出願第６３／００４，２５４号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本開示は、Ｃｏｔ（大阪型甲状腺がん（cancer Osaka thyroid））阻害剤化合物及びそれらの合成中間体の調製プロセスのための有機合成方法論の分野に関する。
Ｃｏｔ（大阪型甲状腺がん）タンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーであるセリン／トレオニンキナーゼである。Ｃｏｔタンパク質は、「Ｔｐｌ２」（腫瘍進行遺伝子座（tumor progression locus））、「ＭＡＰ３Ｋ８」（有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8））又は「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形質転換体（Ewing sarcoma transformant））としても公知である。Ｃｏｔは、細胞におけるその腫瘍原性形質転換活性によって同定されており、腫瘍原性経路及び炎症性経路を調節することがすでに示されている。
Ｃｏｔは、ＭＥＫ－ＥＲＫ経路において上流にあることが公知であり、腫瘍壊死因子－α（tumor necrosis factor-α、ＴＮＦ－α）のＬＰＳ誘導性産生に不可欠である。Ｃｏｔは、ＴＮＦαの産生及びシグナル伝達の両方に関与することがすでに示されている。ＴＮＦαは、炎症誘発性サイトカインであり、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）、糖尿病、敗血症、乾癬、ＴＮＦα発現の誤調節及び移植片拒絶反応などの炎症性疾患において重要な役割を担っている。
それゆえ、Ｃｏｔの発現又は活性を調節する作用薬及び方法は、このような疾患を予防又は処置するのに有用であり得る。
化合物１の調製を含む、Ｃｏｔ阻害剤化合物を調製する方法を開発する必要性が依然として存在する：
一態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスが提供される。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系試薬の存在下で、接触させることと
（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系試薬の存在下で、接触させることと
（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（４ａ）化合物１Ｈを
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
（４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（４ａ）化合物１Ｈを
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
（４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物２Ｍを調製するためのプロセスであって、
（５ａ）化合物２Ｈを
塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（５ｂ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（５ｃ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
（５ｄ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物２Ｂを調製するためのプロセスであって、
（６ａ）化合物１Ｅを
銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（６ｂ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
（６ｃ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（７ａ）化合物２Ｃを化合物１Ｂと
化合物５Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
（７ｂ）化合物５Ａを、化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、触媒及び試薬の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（８ａ）化合物６Ａを化合物１Ｂと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、試薬及び任意選択的に添加剤の存在下で、接触させること
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（９ａ）化合物６Ａを
活性化試薬及び塩基と、化合物７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｒが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、４－クロロベンゼンスルホニル又は４－ニトロベンゼンスルホニルである、接触させることと、
（９ｂ）化合物７Ａを化合物１Ｂと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中のチタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセスである。
別の態様では、以下の式２Ｆの塩による化合物である：
別の態様では、化合物２Ｏを調製するためのプロセスであって、
化合物１４Ａを
Ｎ－ヨードスクシンイミド、ヨウ素、ヨウ素酸を含むヨウ素、ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、漂白剤を含むヨウ化ナトリウム、酸化剤（例えば、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム及び過ヨウ素酸）を含むヨウ化ナトリウム、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、一塩化ヨウ素、又は一塩化ヨウ素ピリジンを含むヨウ化物試薬と、
トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、水と組み合わせた酸、ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエンを含む溶媒と共に、
約－３０Ｃ～約６０Ｃの温度で接触させて、化合物２Ｏを提供することを含む、プロセスである
本明細書に開示される化合物１などのトリアゾール含有化合物は、しばしばアジドから調製される。アジド含有材料の使用は、例えば、アジドの潜在的な爆発性に起因して、本質的に危険であり得る。アジドの使用を回避するプロセスは、例えば、そのような危険を回避するために望ましい場合がある。
様々な実施形態が、以下に記載される。特定の実施形態は、網羅的な説明として又は本明細書で論じられるより広い態様に対する限定として意図されていないことに留意されたい。特定の実施形態と併せて記載された一態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態で実施することができる。
定義
上で使用されるように、本開示を通して、以下の略語は、別途示されない限り、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。当業者には明らかではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味することになる。
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別途示されない限り、その範囲内にある各別個の値を個別に参照する省略方法としての役割を果たすことを単に意図し、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に実施形態をより明らかにすることを意図するものであって、別途記載のない限り、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、特許請求されていない任意の要素が必須であることを示していると解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、「活性化試薬」は、化学修飾による脱離基の脱離基能力を増加させる化合物である。活性化試薬の非限定的な例としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、塩化エチルスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化フェニルスルホニル、塩化４－クロロベンゼンスルホニル、及び塩化４－ニトロベンゼンスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「酸」又は「酸性添加剤」は、水溶液中のヒドロニウムイオン又は電子対供与体若しくは塩基と組み合わせた電子対受容体を生じるプロトン供与体である化合物を指す。酸の非限定的な例としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸及びシュウ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキル化剤」は、アルキル基を化合物に導入することができる化合物を指す。アルキル化剤の非限定的な例としては、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アミン触媒」は、塩素化などの反応を促進するために使用される化合物を指す。アミン触媒の非限定的な例としては、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アミン配位子」は、銅などの金属錯体に結合することができる化合物を指す。アミン配位子の非限定的な例としては、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン及びＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「塩基」は、酸と反応してそれを中和し、水及び塩を生成する金属酸化物又は他の化合物を指すことができる。「塩基」はまた、孤立対を有する塩基性窒素原子を含有する化合物及び官能基を指すことができる。塩基としては、三級アミン塩基、芳香族アミン塩基、水酸化物塩基及びアルコキシド塩基を挙げることができる。塩基の非限定的な例としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられるが、これらに限定されない。追加の例としては、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「臭素化剤」は、臭素基を化合物に導入することができる化合物を指す。臭素化剤の非限定的な例としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム又は臭素；臭化カリウム／次亜塩素酸及びジブロモイソシアヌル酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「カルボニル源」は、化合物にカルボニル基を提供することができる化合物である。カルボニル源の非限定的な例としては、一酸化炭素、鉄ペンタカルボニル、ジコバルトオクタカルボニル、Ｎ－ホルミルサッカリン、パラホルムアルデヒド又はギ酸が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「触媒」は、結合形成反応などの他の反応を促進する化合物であり、本明細書に記載の金属触媒も含む。触媒の非限定的な例としては、シガミド（（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド）、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＣＢＳ型触媒、化学量論的還元剤を含む水素化銅－ビスオキサゾリン錯体、遷移金属Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ若しくはＩｒと共にキラルホスフィン配位子（ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＡＭＰ、Ｓｅｇｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｎｏｒｐｈｏｓ、Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ、ＰＰｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭｅＢｏＰｈｏｚ、Ｃｈｅｎｐｈｏｓ）、若しくはキラルホルムアミド触媒が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、炭酸セシウム、硫酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ピロリジン、ピペリジン、プロリン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバル酸、デカン酸、ヘキサン酸、フェニルボロン酸、又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「銅触媒」は、銅を含有し、結合形成反応などの他の反応を促進することができる化合物である。銅触媒の非限定的な例としては、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体及び臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例としては、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、塩化銅（Ｉ）ビス（塩化リチウム）錯体、臭化銅（Ｉ）ビス（臭化リチウム）錯体、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、チオフェノール酸銅（Ｉ）、ジフェニルホスフィン酸銅（Ｉ）、硝酸（１，１０－フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ＤＣＭ付加物、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］銅（Ｉ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）銅（Ｉ）二量体、塩化銅（ＩＩ）、及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン又はトリ（ｏ－トリル）ホスフィンを含む酢酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「銅触媒配位子」は、銅などの金属錯体に結合することができる化合物を指す。銅触媒配位子の非限定的な例としては、ジアミン（Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン）、ジオール（エタン－１，２－ジオール、プロパン－１，３－ジオール）、ジケトン（２－アセチルシクロヘキサノン、アセトアセトネート（acetoacetonate）、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン）、グリシン誘導体（Ｎ－メチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン）、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（dimethyloxyaniliono）（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド、チオフェン－２－カルボン酸、並びに２，６－ビス（（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン）、２，６－ビス（（Ｓ）－４－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－ｔｅｒｔブチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソブチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－フェネチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（４Ｓ，５Ｒ）－４－メチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソプロピル－５，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン及び２，６－ビス（（３ａＳ，８ａＲ）－３ａ，８ａ－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［１，２－ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンなどのピリジンビスオキサゾリン配位子が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「塩素化剤」又は「塩素化試薬」は、塩素基を化合物に導入することができる化合物を指す。塩素化剤の非限定的な例としては、塩化スルフリル、塩素ガス、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン（iodosobenzene dichloride）、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及び３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。追加の例としては、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド及び塩化シアヌルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「カップリング剤」は、カルボン酸とアミンとのカップリングを改善する化合物である。カップリング剤の非限定的な例としては、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、トリ－ｎ－プロピルホスホン酸無水物及び２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ホルムアミド系試薬」は、１個の炭素シントンを化合物に導入することができる化合物を指す。ホルムアミド系試薬の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「水素化物源」は、水素化物を化合物に導入することができる化合物を指す。水素化物源の非限定的な例としては、トリエチルシラン、メチルジエトキシシラン、トリクロロシラン、ポリメチルヒドロシロキサン、ジメチル（フェニル）シラン、１，１，２，２－テトラメチルジシラン、ジフェニルシラン及び水素ガスが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「水酸化物塩基」は、酸と反応してそれを中和し、水及び塩を生成する金属酸化物を指す。非限定的な例としては、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヨウ化物添加剤」は、ヨウ素基を化合物に導入することができる化合物を指す。ヨウ化物添加剤の非限定的な例としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム又はヨウ化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ルイス塩基」又は「ルイス塩基添加剤」は、電子対を受容体化合物に供与することができる化合物又はイオン種を指す。ルイス塩基の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン及び１，２－ジメトキシエタンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ニトリル試薬」は、２個の炭素合成物を化合物に導入することができる化合物を指す。ニトリル試薬の非限定的な例としては、アセトニトリルが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「有機金属試薬」は、炭素－金属結合を含有する化合物である。有機金属試薬の非限定的な例としては、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「酸化剤」は、他の化合物を酸化することができる化合物である。酸化剤の非限定的な例としては、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸及びモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「パラジウム触媒」は、パラジウムを含有する化合物又はパラジウム触媒とパラジウム触媒配位子との組み合わせであり、結合形成反応などの他の反応を促進することができる。パラジウム触媒の非限定的な例としては、炭素上のパラジウム、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｈｆａｃ）２、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ２、ＰｄＳＯ４・２Ｈ２Ｏ、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）／Ｐｄ（ＰＰｈ３）４及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）／Ｐｄ２（ｄｂａ）３が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムジクロリド、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン又はトリ（ｏ－トリル）ホスフィンと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「パラジウム触媒配位子」は、パラジウム錯体に結合することができる化合物を指す。パラジウム触媒配位子の非限定的な例としては、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）及び当業者によって理解される他のホスフィン配位子が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「白金触媒」は、白金を含有し、水素化などの他の反応を促進することができる化合物である。非限定的な例としては、アルミナ上の白金及び二酸化白金が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「還元剤」は、他の化合物を還元することができる化合物である。還元剤の非限定的な例としては、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ４／Ｉ２、アンモニアボラン、ジエチルフェニルアミン－ボラン、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、リチウムトリエチルボロハイドライド、カリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、リチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ロジウム触媒」は、ロジウムを含有し、水素化などの他の反応を促進することができる化合物である。ロジウム触媒の非限定的な例としては、アルミナ上のロジウムが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ルテニウム触媒」は、ルテニウムを含有し、水素化などの他の反応を促進することができる化合物である。ルテニウム触媒の非限定的な例としては、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「溶媒」は、溶質を溶液に溶解することができる物質である。溶媒は、極性溶媒又は非極性溶媒であり得る。溶媒としては、エステル、エーテル、塩素系溶媒、芳香族溶媒、ニトリル、水、極性非プロトン性溶媒及びアルコールを挙げることができる。溶媒の非限定例としては、水、ヘプタン、ヘキサン及びシクロヘキサンなどのアルカン、石油エーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール、エチレングリコール及びＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ブチルなどのアルカノエート、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（ＭＰＫ）及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのアルカノン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、ジグリム、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリフルオロトルエン、キシレン、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「チタン系試薬」は、チタンを含有する化合物である。チタン系試薬の非限定的な例としては、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド及び四塩化チタン（ＩＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「亜鉛添加剤」は、亜鉛を含有する化合物である。亜鉛添加剤の非限定的な例としては、塩化亜鉛及び臭化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ジルコニウム系試薬」は、ジルコニウムを含有する化合物である。ジルコニウム系試薬の非限定的な例としては、ジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される化合物はまた、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む全ての立体異性体の混合物を含む。本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。立体異性体の例としては、ジアステレオマー及びエナンチオマーが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９１％超、少なくとも約９２％超、少なくとも約９３％超、少なくとも約９４％超、少なくとも約９５％超、少なくとも約９６％超、少なくとも約９７％超、少なくとも約９８％超、少なくとも約９９％超、少なくとも約９９．５％超若しくは少なくとも約９９．９％超のジアステレオマー又はキラル純度で生成される。
本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラリティ中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。
本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される場合、「キラル」は、それらの鏡像パートナーの非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子を指す。
命名法
化合物（Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－ｌ－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）アミノ）－８－クロロ－４－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルの構造は、以下の通りである。
本開示において、上記化合物は、化合物１と呼ばれる。
化合物１の製造経路１
非限定的な例では、スキーム１は、化合物１の製造経路１の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム１、２及び３は、化合物１の合成のための一実施形態を示す。
化合物１の合成のための１つの方法は、（１ａ）化合物１Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅源、配位子及び塩基の存在下で、化合物１Ａを化合物１Ｂと接触させることと、（１ｂ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒及びアスコルビン酸ナトリウムの存在下で、化合物１Ｃを化合物１Ｄと接触させることと、を含む、プロセスである。
ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）又は硫酸銅（ＩＩ）を含み、（ｉｉ）配位子は、（２，６－ビス（（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン）、２，６－ビス（（Ｓ）－４－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－ｔｅｒｔブチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソプロピル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－ベンジル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－メチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソブチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－フェネチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（４Ｓ，５Ｒ）－４－メチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン、２，６－ビス（（Ｓ）－４－イソプロピル－５，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジン及び２，６－ビス（（３ａＳ，８ａＲ）－３ａ，８ａ－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［１，２－ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンなどのピリジンビスオキサゾリン配位子を含み、（ｉｉｉ）塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム及び炭酸セシウム）若しくはアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート（amylate）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）を含み、（ｉｖ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ブチル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及び１，４－ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン及びキシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は（ｖ）温度は、約－２０℃～約６０℃である。
ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、銅源は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、配位子は、２，６－ビス（（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ジフェニル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）ピリジンを含む。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、酢酸ナトリウムを含む。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及びメタノールを含む。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶剤（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約５０℃である。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、化合物６Ａの代替合成１においてなど、本明細書全体にわたって記載されるように化合物２Ｋから調製される（スキーム１８）。
ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）を含む。ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル及び水を含む。ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
化合物１Ａの合成
非限定的な例では、スキーム２は、化合物１Ａの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、（１ｃ）化合物１Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｅを有機金属試薬及び求電子剤と接触させることと、（１ｄ）化合物１Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｆをメチル化試薬と接触させることであって、式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、（１ｅ）化合物１Ｈを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｇを酸化剤及び塩基と接触させることと、（１ｆ）化合物１Ｈを溶媒中でアルキル化試薬と接触させ、続いて、化合物１Ａを提供するのに十分な温度で、アセチル化試薬を添加することと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、有機リチウム試薬（例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）若しくはグリニャール（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム及び塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体）を含み、（ｉｉ）求電子剤は、ホルミル化アミン（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルムアミド、１－ホルミルピロリジン、４－ホルミルモルホリン、Ｎ－メチルホルムアニリド）、ギ酸エステル（例えば、ギ酸シアノメチル、ギ酸フェニル、ギ酸エチル及びギ酸トリフルオロエチル）、オルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル及びオルトギ酸ジエチルフェニル）、ホルムアミドアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）、若しくは（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフラン）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－１００℃～約－５０℃である。
ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、ｎ－ブチルリチウムを含む。ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、求電子剤は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約－６０℃である。ステップ（１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１００℃～約－５０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約－１００℃、約－９５℃、約－９０℃、約－８５℃、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、若しくは約－５０℃である。
ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）メチル化試薬は、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、カルボナート（例えば、炭酸ジメチル及び二炭酸ジメチル）、スルホナート（フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル及びトルエンスルホン酸メチル）、若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約４５℃である。
ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、メチル化試薬は、ヨードメタンを含む。ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５℃～約４５℃である。ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約４５℃である。ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃又は約４５℃である。ステップ（１ｄ）についてのいくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ化物である。
ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、（ｉｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－５℃～約７０℃である。
ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、フェリシアン化カリウムを含む。ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－５℃～約７０℃である。ステップ（１ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アルキル化試薬は、グリニャール（例えば、臭化エチニルマグネシウム及び塩化エチニルマグネシウム）若しくは有機リチウム試薬（例えば、リチウムアセチリド、リチウム（トリメチルシリル）アセチリド）及びナトリウムアセチリド）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチル、ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロホルム）を含み、（ｉｉｉ）アセチル化試薬は、無水酢酸、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸１－メチルビニル、酢酸エテニル、アセトキシベンゼン及び４－アセトキシクロロベンゼン）、塩化アセチル若しくは臭化アセチルを含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－２０℃～約５０℃である。
ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、アルキル化試薬は、臭化エチニルマグネシウムを含む。ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、アセチル化試薬は、無水酢酸を含む。ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約５０℃である。ステップ（１ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
化合物１Ｂの合成
非限定的な例では、スキーム３は、製造経路１の場合の化合物１Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｂは、（１ｇ）シス及びトランス化合物の混合物として化合物１Ｋを提供するのに十分な温度で、アミン又は炭酸塩基の存在下で、化合物１Ｉを化合物１Ｊと接触させることと、（１ｈ）化合物１Ｌを提供するのに十分な高温下で、化合物１Ｋを溶媒と接触させることと、（１ｉ）化合物１Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｌを塩素化剤及び塩基と接触させることと、（１ｊ）化合物１Ｎを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｍを、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基に接触させることと、（１ｋ）化合物１Ｂを提供するのに十分な温度で、化合物１Ｎを金属触媒及び水素源と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アミン又は炭酸塩基は、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）若しくは炭酸塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１２０℃である。
ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、トリエチルアミンを含む。ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒はエタノールを含む。ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７５℃である。ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１２０℃である。ステップ（１ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
ステップ（１ｈ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、高沸点溶媒（例えば、ジフェニルエーテル、ジ（エチレングリコール）ジブチルエーテル、パラフィン油、キシレン、ポリリン酸、イートン試薬（メタンスルホン酸中の五酸化リン溶液）、硫酸／無水酢酸及び亜リン酸トリエチル）若しくは共晶混合物（例えば、ＤｏｗＴｈｅｒｍ（登録商標））を含み、かつ／又は、（ｉｉ）高温は、約５０℃～約３００℃である。
ステップ（１ｈ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジフェニルエーテルを含む。ステップ（１ｈ）についてのいくつかの実施形態では、高温は、約２６０℃である。ステップ（１ｈ）についてのいくつかの実施形態では、高温は、約５０℃～約３００℃である。ステップ（１ｈ）についてのいくつかの実施形態では、高温は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、約１５５℃、約１６０℃、約１６５℃、約１７０℃、約１７５℃、約１８０℃、約１８５℃、約１９０℃、約１９５℃、約２００℃、約２０５℃、約２１０℃、約２１５℃、約２２０℃、約２２５℃、約２３０℃、約２３５℃、約２４０℃、約２４５℃、約２５０℃、約２５５℃、約２６０℃、約２６５℃、約２７０℃、約２７５℃、約２８０℃、約２８５℃、約２９０℃、又は約３００℃である。
ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化シアヌル若しくは二塩化トリフェニルホスフィンを含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）若しくは無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約８０℃である。
ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリルを含む。ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンを含む。ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約８０℃である。ステップ（１ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
ステップ（１ｊ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）若しくは無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約８０℃である。
ステップ（１ｊ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１ｊ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンを含む。ステップ（１ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（１ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）金属触媒は、炭素上の白金及びバナジウム、炭素上のパラジウム、アルミナ上の白金、炭素上の水酸化パラジウム、二酸化白金若しくはアルミナ上のロジウムを含み、（ｉｉ）水素源は、ギ酸アンモニウム、水素ガス、ギ酸、ギ酸トリエチルアミン錯体若しくは１，４－シクロヘキサジエンを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及びイソプロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）、水若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約１２０℃である。
ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、金属触媒は、炭素上の白金及びバナジウムを含む。ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、水素源は、ギ酸アンモニウムを含む。ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノール及び水を含む。ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約７０℃である。ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１２０℃である。ステップ（１ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
化合物１の製造経路２
非限定的な例では、スキーム４は、化合物１の製造経路２の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム４、５、６及び７は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
非限定的な例では、スキーム４Ａは、製造経路２の場合の化合物２Ｆ及び化合物２Ｇからの化合物１の代替合成の一実施形態を示すスキームである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２ａ）化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で化合物２Ａを化合物２Ｂと接触させることと、（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと（２ｄ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（２ｅ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２ａ）化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で化合物２Ａを化合物２Ｂと接触させることと、（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと（２ｄ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（２ｅ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、有機マグネシウム試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム及び臭化エチルマグネシウム）若しくは有機リチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）を含み、（ｉｉ）ルイス塩基は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２－ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、ジクロロメタン、エーテル（例えば、ジグリム、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）若しくは炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－８０℃～約４０℃である。
ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウムを含む。ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、ルイス塩基は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）を含む。ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－５℃～約２０℃である。ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約４０℃である。ステップ（２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃である。
ステップ（２ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）チタン又はジルコニウム系試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはジルコニウム（ＩＶ）エトキシドを含み、（ｉｉ）溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２５℃～約１１０℃である。
ステップ（２ｂ）についてのいくつかの実施形態では、チタン又はジルコニウム系試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む。ステップ（２ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、トルエンを含む。ステップ（２ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～約７５℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約２５℃～約１１０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約１００℃、約１０５℃又は約１１０℃である。
ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）還元剤は、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ４／Ｉ２、アミン・ボラン錯体（例えば、アンモニアボラン及びジエチルフェニルアミン－ボラン）、水素化ホウ素試薬（例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＫＢＨ４、リチウムトリエチルボロハイドライド及びカリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド）、水素化アルミニウム（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム及びリチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールを含み、（ｉｉ）ルテニウム、パラジウム、ロジウム若しくは白金触媒は、存在する場合、ＮｏｙｏｒｉタイプＲｕ触媒（例えば、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］）若しくは不均一水素化触媒（例えば、炭素上のパラジウム、アルミナ上のロジウム及び炭素上の白金）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－４０℃～約１００℃である。いくつかの実施形態では、（２ｃ）化合物２Ｅは、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、還元剤は、ボランテトラヒドロフラン錯体を含む。ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、ルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒は、存在しない。ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約０℃である。ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約１００℃である。ステップ（２ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｃ）について、化合物２Ｅは、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、酸は、塩酸を含む。ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約５０℃である。ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（２ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｈｆａｃ）２、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ２、ＰｄＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）、パラジウムプレ触媒（例えば、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及びＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）若しくはパラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を含み、（ｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約１２０℃である。
ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）を含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～約７５℃である。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１２０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、（ｉｉ）銅触媒配位子は、ジアミン（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン）、ジオール（例えば、エタン－１，２－ジオール及びプロパン－１，３－ジオール）、ジケトン（例えば、２－アセチルシクロヘキサノン及びアセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン）、グリシン誘導体（例えば、Ｎ－メチルグリシン及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン）、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、（ｉｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｖ）溶媒は、アルコール（例えば、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル及び１，４－ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約０℃～約１４０℃である。
ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒配位子は、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）を含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、三塩基性リン酸カリウムを含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含む。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（２ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１４０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃又は約１４０℃である。
化合物２Ａの合成
非限定的な例では、スキーム５は、製造経路２の場合の化合物２Ｍを介した化合物２Ａの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ａは、（２ｆ）化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｈを、塩素化剤、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と接触させることと、（２ｇ）化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と接触させることと、（２ｈ）化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物２Ｊを化合物２Ｋと接触させることと、（２ｉ）化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｌを塩基で接触させることと、（２ｊ）化合物２Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｍを、ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、カップリング剤及び塩基と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化剤は、塩化スルフリル、塩素ガス若しくは求電子塩素の供給源（例えば、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及び３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩）を含み、（ｉｉ）アミン触媒は、存在する場合、ピロリジン型有機触媒（例えば、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジン）を含み、（ｉｉｉ）酸性添加剤は、存在する場合、ブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び塩酸）を含み、（ｉｖ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化スルフリルを含む。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、アミン触媒は、存在しない。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、酸性添加剤は、存在しない。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（２ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（２ｇ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（２ｇ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（２ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（２ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（２ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム）、炭酸塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム）、炭酸水素塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム）、水酸化テトラアルキルアンモニウム（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム及び水酸化コリン）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウム若しくはカリウムメトキシド、及びナトリウム若しくはカリウムエトキシド）若しくはリン酸塩基（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、－２０℃～約６０℃である。
ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムを含む。ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水又はアセトニトリルを含む。ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約２０℃である。ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（２ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、－１０℃～約８０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、塩基は、水酸化ナトリウムを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含む。ステップ（２ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、温度は、約２０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、温度は、約－１０℃～約８０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｉ）について、温度は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、（ｉ）カップリング剤は、ペプチドカップリング剤（例えば、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、トリ－ｎ－プロピルホスホン酸無水物若しくは２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン）を含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－２０℃～約１２０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、カップリング剤は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ＨＣｌ）を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、塩基は、トリエチルアミンを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、温度は、約０℃～約２０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、温度は、約－２０℃～約１２０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２ｊ）について、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃である。
化合物２Ｂの合成
非限定的な例では、スキーム６は、製造経路２のための化合物２Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｂは、（２ｋ）化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と化合物１Ｅを接触させることと、（２ｌ）化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｏをアルキル化試薬と接触させることであって、式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、（２ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、（ｉｉｉ）ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、（ｉｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約５０℃～約１５０℃である。
ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウムを含む。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含む。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃～約１３０℃である。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１５０℃である。ステップ（２ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃である。
ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アルキル化剤は、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、カルボナート（例えば、炭酸ジメチル及び二炭酸ジメチル）、スルホナート（例えば、フルオロスルホン酸メチル及びメタンスルホン酸メチル）、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ヨードメタンを含む。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約４０℃である。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は約３０℃である。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。ステップ（２ｌ）についてのいくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ化物である。
ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、（ｉｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、フェリシアン化カリウムを含む。ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５℃～約２０℃である。ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（２ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃からである。
化合物２Ｇの合成
非限定的な例では、スキーム７は、製造経路２の場合の化合物２Ｇを介した化合物１Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｇは、（２ｎ）化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｑを臭素化剤と接触させることと、（２ｏ）化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｒをホルムアミド系試薬と接触させることと、（２ｐ）化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と接触させることと、（２ｑ）化合物（２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩素化試薬及び塩基と化合物２Ｔを接触させることと、（２ｒ）化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と化合物２Ｕを接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約４０℃である。
ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約４０℃である。ステップ（２ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃である。
ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ホルムアミド系試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１５０℃である。
ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、ホルムアミド系試薬は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１１０℃である。ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１５０℃である。ステップ（２ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃である。
ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。（ｉｉ）塩基は、有機リチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）、グリニャール（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、及び塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－アミレート）若しくはアミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－８０℃～約４０℃である。
ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約０℃である。ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約４０℃である。ステップ（２ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃からである。
ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、（ｉｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約８０℃である。
ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化オキサリルを含む。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、１，２－ジメトキシエタンを含む。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５５℃～約６５℃である。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約８０℃である。ステップ（２ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール及びイソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１００℃である。
ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含む。ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～約８０℃である。ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７５℃である。ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１００℃である。ステップ（２ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｂは、（２ｓ）アセトアミド中間体を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アセトアミド、パラジウム触媒若しくは銅触媒、パラジウム触媒若しくは銅触媒配位子及びアセトアミド中間体と化合物２Ｇを接触させることと、（２ｔ）化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アセトアミド中間体を試薬と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）パラジウム触媒又は銅触媒は、銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ））若しくはパラジウム源（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を含み、（ｉｉ）パラジウム触媒又は銅触媒配位子は、１，２－ジメチルエチレンジアミン、１，２－トランスシクロヘキサンジアミド、若しくは銅触媒用のアミノ酸、若しくはパラジウム触媒用のホスフィン配位子（例えば、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ））を含み、（ｉｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム及び炭酸カリウム）若しくはアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－アミレート及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）を含み、（ｉｖ）溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン及びベンゼン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル及びベンゾニトリル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約１００℃である。
ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒又は銅触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含む。ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒又は銅触媒配位子は、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）を含む。ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムを含む。ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃である。ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１００℃である。ステップ（２ｓ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）試薬は、酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸）若しくは塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－ブタノール及び２－ブタノール）若しくは水を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約５０℃～約１００℃である。
ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、塩酸を含む。ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールを含む。ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～約７５℃である。ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１００℃である。ステップ（２ｔ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
化合物１の製造経路３
非限定的な例では、スキーム８は、製造経路３の場合の化合物２Ｆの代替合成の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム８、５、６及び７は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
化合物１の合成のための１つの方法は、（３ａ）化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｍを塩素化試薬及び添加剤と接触させることと、（３ｂ）有機金属試薬の存在下で、化合物３Ａを化合物２Ｂと接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと、（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと、（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（３ｅ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物３Ｃを酸と接触させることと、（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと、化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと、を含む、プロセスである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（３ａ）化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｍを塩素化試薬及び添加剤と接触させることと、（３ｂ）有機金属試薬の存在下で、化合物３Ａを化合物２Ｂと接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと、（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと、（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（３ｅ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物３Ｃを酸と接触させることと、（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと、化合物１を提供するのに十分な温度で、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと、を含む、プロセスである。
ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化シアヌル又はオキシ塩化リンを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン及びベンゼン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化オキサリルを含む。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン又はトルエンを含む。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、トウレン（toulene）を含む。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１０℃～約３０℃である。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃からである。ステップ（３ａ）についてのいくつかの実施形態では、添加剤は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。
ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体若しくは臭化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウムを含み、（ｉｉ）銅又はパラジウム触媒は、銅触媒（例えば、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、塩化銅（Ｉ）ビス（塩化リチウム）錯体、臭化銅（Ｉ）ビス（臭化リチウム）錯体、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、チオフェノール酸銅（Ｉ）、ジフェニルホスフィン酸銅（Ｉ）、硝酸（１，１０－フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ＤＣＭ付加物、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］銅（Ｉ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）銅（Ｉ）二量体、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）及び酢酸銅（ＩＩ））若しくはパラジウム（０）プレ触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））を含み、（ｉｉｉ）亜鉛添加剤は、存在する場合、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛を含み、（ｉｖ）ルイス塩基は、存在する場合、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、（ｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ブチルエーテル及びジグリム）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｖｉ）温度は、約－８０℃～約６０℃である。
ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウムを含む。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、銅又はパラジウム触媒は、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体を含む。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、亜鉛添加剤は、存在しない。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、ルイス塩基は、存在しない。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約０℃である。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約６０℃である。ステップ（３ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）チタン系又はジルコニウム系試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）、ｔｅｒｔ－ブトキシド若しくはジルコニウム（ＩＶ）エトキシドを含み、（ｉｉ）溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２５℃～約１１０℃である。
ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、チタン系又はジルコニウム系試薬は、チタン（ＩＶ）エトキシドを含む。ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、トルエンを含む。ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～約７５℃である。ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃～約１１０℃である。ステップ（３ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃又は約１１０℃である。
ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）還元剤は、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ４／Ｉ２、アミン・ボラン錯体（例えば、アンモニアボラン及びジエチルフェニルアミン－ボラン）、水素化ホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、リチウムトリエチルボロハイドライド及びカリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド）、水素化アルミニウム試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム及びリチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド）、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールを含み、（ｉｉ）ルテニウム、パラジウム若しくは白金触媒は、存在する場合、ＮｏｙｏｒｉタイプＲｕ触媒（例えば、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］）、若しくは不均一水素化触媒（例えば、炭素上のパラジウム、アルミナ上のロジウム及び炭素上の白金）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及び１－プロパノール）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－４０℃～約１００℃である。いくつかの実施形態では、（３ｄ）化合物３Ｃは、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、還元剤は、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウムを含む。ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、ルテニウム、パラジウム又は白金触媒は、存在しない。ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約０℃である。ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約１００℃である。ステップ（３ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（３ｄ）について、化合物３Ｃは、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、酸は、塩酸を含む。ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約５０℃である。ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（３ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃である。
（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｈｆａｃ）２、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ２、ＰｄＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）、パラジウムプレ触媒（例えば、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及びＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）若しくはパラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４）を含み、（ｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約１２０℃である。
ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～約７５℃である。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１２０℃である。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、（ｉｉ）銅触媒配位子は、ジアミン（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン）、ジオール（例えば、エタン－１，２－ジオール及びプロパン－１，３－ジオール）、ジケトン（例えば、２－アセチルシクロヘキサノン及びアセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン）、グリシン誘導体（例えば、Ｎ－メチルグリシン及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン）、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、（ｉｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｖ）溶媒は、アルコール（例えば、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル及び１，４－ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約０℃～約１４０℃である。
ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒配位子は、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）を含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、三塩基性リン酸カリウムを含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含む。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（３ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１４０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃又は約１４０℃である。
化合物２Ｍの合成
非限定的な例では、スキーム５は、製造経路３のための化合物２Ｍを介した化合物２Ａの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｍは、（３ｇ）化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｈを、塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と接触させることと、（３ｈ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと（３ｉ）化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物２Ｊを化合物２Ｋと接触させることと、（３ｊ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化スルフリル、塩素ガス若しくは求電子塩素の供給源（例えば、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、塩化トリクロロメタンスルホニル、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及び３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩）を含み、（ｉｉ）アミン触媒は、存在する場合、ピロリジン型有機触媒（例えば、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジン）を含み含み、（ｉｉｉ）酸性添加剤は、存在する場合、ブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び塩酸）を含み、（ｉｖ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化スルフリルを含む。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、アミン触媒は、存在しない。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、酸性添加剤は、存在しない。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（３ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（３ｈ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（３ｈ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（３ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、３５℃～約５０℃である。ステップ（３ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（３ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム）、炭酸塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム）、炭酸水素塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム）、水酸化テトラアルキルアンモニウム（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム及び水酸化コリン）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウム若しくはカリウムメトキシド、及びナトリウム若しくはカリウムエトキシド）若しくはリン酸塩基（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、約－２０℃～約６０℃である。
ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムを含む。ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水又はアセトニトリルを含む。ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、－２０℃～約２０℃である。ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（３ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、－１０℃～約８０℃である。
ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムを含む。ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含む。ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約８０℃である。ステップ（３ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
化合物２Ｂの合成
非限定的な例では、スキーム６は、製造経路３のための化合物２Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｂは、（３ｋ）化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と化合物１Ｅを接触させることと、（３ｌ）化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｏをアルキル化試薬と接触させることであって、式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、（３ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、（ｉｉｉ）ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、（ｉｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約５０℃～約１５０℃である。
ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウムを含む。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含む。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃～約１３０℃である。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１５０℃である。ステップ（３ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃である。
ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アルキル化剤は、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、カルボナート（例えば、炭酸ジメチル及び二炭酸ジメチル）、スルホナート（例えば、フルオロスルホン酸メチル及びメタンスルホン酸メチル）、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ヨードメタンを含む。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約４０℃である。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は約３０℃である。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃からである。ステップ（３ｌ）についてのいくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ化物である。
ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、（ｉｉ）塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、フェリシアン化カリウムを含む。ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は水酸化カリウムを含む。ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５℃～約２０℃である。ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（３ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃からである。
化合物２Ｇの合成
非限定的な例では、スキーム７は、製造経路３のための化合物２Ｇを介した化合物１Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｇは、（３ｎ）化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｑを臭素化剤と接触させることと、（３ｏ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（３ｐ）化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と接触させることと、（３ｑ）化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩素化試薬及び塩基と化合物２Ｔを接触させることと、（３ｒ）化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約４０℃である。
ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約４０℃である。ステップ（３ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃からである。
ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ホルムアミド系薬剤は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１５０℃である。
ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、ホルムアミド系は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１１０℃である。ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１５０℃である。ステップ（３ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃である。
ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。（ｉｉ）塩基は、有機リチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）、グリニャール（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、及び塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－アミレート）若しくはアミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－８０℃～約４０℃である。
ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約０℃である。ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約４０℃である。ステップ（３ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃からである。
ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、（ｉｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約８０℃である。
ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化オキサリルを含む。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、１，２－ジメトキシエタンを含む。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５５℃～約６５℃である。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約８０℃である。ステップ（３ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール及びイソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１００℃である。
ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含む。ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～約８０℃である。ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７５℃である。ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１００℃である。ステップ（３ｒ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
化合物１の製造経路４
非限定的な例では、スキーム９は、製造経路４の場合の化合物２Ｅの代替合成の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム９、１０、５及び７は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
非限定的な例では、スキーム９Ａは、製造経路４の場合の化合物１Ｈからの化合物４Ａの代替合成の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム９、９ａ、１０、５及び７は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
化合物１の合成のための１つの方法は、（４ａ）化合物１Ｈを、
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと、塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと、（４ｃ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（４ｄ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（４ａ）化合物１Ｈを、
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと、塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと、（４ｃ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（４ｄ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、無機触媒（例えば、硫酸マグネシウム、炭酸塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド）、有機触媒（例えば、二級アミン（例えば、ピロリジン、ピペリジン、プロリン、ジイソプロピルアミン及びジブチルアミン）、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバリン酸、デカン酸、ヘキサン酸及びフェニルボロン酸）若しくはそれらの組み合わせを含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約６５℃である。
ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、炭酸セシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化物塩基（水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ピロリジン若しくはピペリジンを含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約６５℃である。
ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、炭酸セシウムを含む。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランを含む。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約３０℃である。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃である。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６５℃である。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃又は６５℃である。
ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、ピロリジンとプロピオン酸との組み合わせを含む。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、トルエンを含む。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃である。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６５℃である。ステップ（４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃又は６５℃である。
ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、グリニャール（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム及び臭化エチルマグネシウム）若しくは有機リチウム試薬（例えば、ｎ－ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）を含み、（ｉｉ）銅触媒は、存在する場合、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、塩化銅（Ｉ）ビス（塩化リチウム）錯体、臭化銅（Ｉ）ビス（臭化リチウム）錯体、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、チオフェノール酸銅（Ｉ）、ジフェニルホスフィン酸銅（Ｉ）、硝酸（１，１０－フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ＤＣＭ付加物、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］銅（Ｉ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）銅（Ｉ）二量体、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）及び酢酸銅（ＩＩ））を含み、（ｉｉｉ）亜鉛添加剤は、存在する場合、塩化亜鉛、臭化亜鉛を含み、（ｉｖ）ルイス塩基添加剤が、存在する場合、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、（ｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ブチルエーテル及びジグリム）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－８０℃～約６０℃である。いくつかの実施形態では、（４ｂ）化合物２Ｅは、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体を含む。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、存在しない。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、亜鉛添加剤は、存在しない。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、ルイス塩基添加剤は、存在しない。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２５℃である。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約６０℃である。ステップ（４ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（４ｂ）について、化合物２Ｅは、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される。
ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、酸は、塩酸を含む。ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約５０℃である。ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（４ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）パラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｈｆａｃ）２、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ２、及びＰｄＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）、パラジウムプレ触媒（例えば、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３及びＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３）若しくはパラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＰｄ（ＰＰｈ３）４）を含み、（ｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約１２０℃である。
ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）を含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン及びトルエンを含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～約７５℃である。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１２０℃である。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃からである。
ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、（ｉｉ）銅触媒配位子は、ジアミン（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン）、ジオール（例えば、エタン－１，２－ジオール及びプロパン－１，３－ジオール）、ジケトン（例えば、２－アセチルシクロヘキサノン及びアセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン）、グリシン誘導体（例えば、Ｎ－メチルグリシン及びＮ，Ｎ－ジメチルグリシン）、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、（ｉｉｉ）塩基は、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム及びピバル酸カリウム）、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、（ｉｖ）溶媒は、アルコール（例えば、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル及び１，４－ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約０℃～約１４０℃である。
ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒配位子は、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）を含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、三塩基性リン酸カリウムを含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含む。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（４ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１４０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃又は約１４０℃である。
化合物４Ｂの合成
非限定的な例では、スキーム９は、製造経路４の場合の化合物４Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物４Ｂは、（４ｅ）化合物４Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、臭素化試薬の存在下で、化合物２Ｍを塩基と接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）臭素化試薬は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭化カリウム／次亜塩素酸、三臭化ピリジニウム、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸又は臭素を含み、（ｉｉ）塩基は、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸カリウム若しくはリン酸カリウムを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、臭素化試薬は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、酢酸ナトリウムを含む。ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～約９０℃である。ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（４ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃からである。
製造経路４のための化合物１Ｈの代替合成
非限定的な例では、スキーム１０は、製造経路４の場合の化合物１Ｈの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｈは、（４ｆ）化合物４Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ｅをアルキル化試薬と接触させることであって、式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、（４ｇ）化合物４Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物４Ｃを酸化剤及び水酸化物塩基と接触させることと、（４ｈ）化合物１Ｈを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物４Ｄをパラジウム又は銅触媒、カルボニル源、水素化物源及び塩基と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アルキル化剤は、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、カルボナート（例えば、炭酸ジメチル及び二炭酸ジメチル）、スルホナート（例えば、フルオロスルホン酸メチル及びメタンスルホン酸メチル）若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約４５℃である。
ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ヨードメタンを含む。ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約３５℃である。ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約４５℃である。ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約４０℃又は約４５℃からである。ステップ（４ｆ）についてのいくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ化物である。
ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、（ｉｉ）水酸化物塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－５℃～約７０℃である。
ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、フェリシアン化カリウムを含む。ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、水酸化物塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－５℃～約７０℃である。ステップ（４ｇ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃からである。
ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）パラジウム若しくは銅触媒は、パラジウム触媒（例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムジクロリド、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、三級ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィンと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、若しくは銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、三級ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン）を含む酢酸銅（ＩＩ））を含み、（ｉｉ）カルボニル源は、一酸化炭素、鉄ペンタカルボニル、ジコバルトオクタカルボニル、Ｎ－ホルミルサッカリン、パラホルムアルデヒド若しくはギ酸を含み、（ｉｉｉ）水素化物源は、シラン（例えば、トリエチルシラン、メチルジエトキシシラン、トリクロロシラン、ポリメチルヒドロシロキサン、ジメチル（フェニル）シラン、１，１，２，２－テトラメチルジシラン及びジフェニルシラン）若しくは水素ガスを含み、（ｉｖ）塩基は、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及びテトラメチルエチレンジアミン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）若しくは無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）を含み、（ｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｖｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、パラジウム又は銅触媒は、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを含む。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、カルボニル源は、一酸化炭素を含む。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、水素化物源は、トリエチルシランを含む。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、トリエチルアミンを含む。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃である。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（４ｈ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０、約６５、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
化合物２Ｍの合成
非限定的な例では、スキーム５は、製造経路４の場合の化合物２Ｍを介した化合物２Ａの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｍは、（４ｉ）化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｈを、塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と接触させることと、（４ｊ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（４ｋ）化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物２Ｊを化合物２Ｋと接触させることと、（４ｌ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化は、塩化スルフリル、塩素ガス若しくは求電子塩素の供給源（例えば、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及び３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩）を含み、（ｉｉ）アミン触媒は、存在する場合、ピロリジン型有機触媒（例えば、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジン）を含み、（ｉｉｉ）酸性添加剤は、存在する場合、ブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び塩酸）を含み、（ｉｖ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化剤は、塩化スルフリルを含む。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、アミン触媒は、存在しない。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、酸性添加剤は、存在しない。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（４ｉ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（４ｊ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（４ｊ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（４ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（４ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（４ｊ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム）、炭酸塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム）、炭酸水素塩塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム）、水酸化テトラアルキルアンモニウム（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム及び水酸化コリン）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウム若しくはカリウムメトキシド、及びナトリウム若しくはカリウムエトキシド）若しくはリン酸塩基（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、約－２０℃～約６０℃である。
ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、炭酸カリウムを含む。ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水又はアセトニトリルを含む。ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約２０℃である。ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（４ｋ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、－１０℃～約８０℃である。
ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムを含む。ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含む。ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は約２０℃である。ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約８０℃である。ステップ（４ｌ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
化合物２Ｇの合成
非限定的な例では、スキーム７は、製造経路４の場合の化合物２Ｇを介した化合物１Ｂの合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｇは、（４ｍ）化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｑを臭素化剤と接触させることと、（４ｎ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、（４ｏ）化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と接触させることと、（４ｐ）化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩素化試薬及び塩基と化合物２Ｔを接触させることと、（４ｑ）化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約４０℃である。
ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、臭素化剤は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含む。ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は約２０℃である。ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約４０℃である。ステップ（４ｍ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃からである。
ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ホルムアミド系薬剤は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、（ｉｉ）溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１５０℃である。
ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、ホルムアミド系薬剤は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む。ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１００℃～約１２０℃である。ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１１０℃である。ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１５０℃である。ステップ（４ｎ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃からである。
ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。（ｉｉ）塩基は、有機リチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）、グリニャール（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、及び塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－アミレート）若しくはアミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－８０℃～約４０℃である。
ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、ニトリル試薬は、存在する場合、アセトニトリルを含む。ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約０℃である。ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃～約４０℃である。ステップ（４ｏ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－８０℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃である。
ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、（ｉｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約２０℃～約８０℃である。
ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化オキサリルを含む。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、１，２－ジメトキシエタンを含む。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５５℃～約６５℃である。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約８０℃である。ステップ（４ｐ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃からである。
ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、アミン塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）若しくは芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール及びイソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約２０℃～約１００℃である。
ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含む。ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～約８０℃である。ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約７５℃である。ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約１００℃である。ステップ（４ｑ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃からである。
化合物２Ｍの合成
非限定的な例では、スキーム５は、化合物２Ｍを調製する一実施形態を示す。一態様では、化合物２Ｍは、（５ａ）化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｈを、塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と接触させることと、（５ｂ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、（５ｃ）化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物２Ｊを化合物２Ｋと接触させることと、（５ｄ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化スルフリル、塩素ガス若しくは求電子塩素の供給源（例えば、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及び３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩）を含み、（ｉｉ）アミン触媒は、存在する場合、ピロリジン型有機触媒（例えば、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジン）を含み、（ｉｉｉ）酸性添加剤は、存在する場合、ブレンステッド酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及び塩酸）を含み、（ｉｖ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化スルフリルを含む。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、アミン触媒は、存在しない。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、酸性添加剤は、存在しない。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（５ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉ）温度は、約３０℃～約７０℃である。
ステップ（５ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。ステップ（５ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃～約５０℃である。ステップ（５ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～約７０℃である。ステップ（５ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。
ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン塩基（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウム）、炭酸塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウム）、炭酸水素塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウム）、水酸化テトラアルキルアンモニウム（例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム及び水酸化コリン）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウム若しくはカリウムメトキシド、及びナトリウム若しくはカリウムエトキシド）若しくはリン酸塩基（例えば、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン酸カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、約－２０℃～約６０℃である。
ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、炭酸カリウムを含む。ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水又はアセトニトリルを含む。ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約２０℃である。ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（５ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、水、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、－１０℃～約８０℃である。
ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムを含む。ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含む。ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約２５℃である。ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約８０℃である。ステップ（５ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
化合物２Ｂの合成
非限定的な例では、スキーム６は、化合物２Ｂを調製する一実施形態を示す。一態様では、化合物２Ｂは、（６ａ）化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と化合物１Ｅを接触させることと、（６ｂ）化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｏをアルキル化試薬と接触させることであって、式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、（６ｃ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、（ｉｉｉ）ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、（ｉｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約５０℃～約１５０℃である。
ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウムを含む。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含む。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃～約１３０℃である。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１５０℃である。ステップ（６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃からである。
ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アルキル化剤は、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、カルボナート（例えば、炭酸ジメチル及び二炭酸ジメチル）、スルホナート（例えば、フルオロスルホン酸メチル及びメタンスルホン酸メチル）、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、アルキル化剤は、ヨードメタンを含む。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約４０℃である。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃である。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。ステップ（６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、Ｘは、ヨウ化物である。
ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、（ｉｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約７０℃である。
ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、フェリシアン化カリウムを含む。ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５℃～約２０℃である。ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約７０℃である。ステップ（６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃からである。
化合物１の代替経路１
非限定的な例では、スキーム２３は、化合物１の代替合成１の一実施形態を示すスキームである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（７ａ）化合物２Ｃを化合物１Ｂと、化合物５Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン触媒及び塩基の存在下で接触させることと、（７ｂ）化合物５Ａを、化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、触媒及び試薬の存在下で接触させることと、を含むプロセスである。
ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）チタン触媒は、チタンルイス酸（例えば、四塩化チタン（ＩＶ）チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド）を含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－１０℃～約１２０℃である。
ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、チタン触媒は、四塩化チタン（ＩＶ）を含む。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を含む。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃である。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約１２０℃である。ステップ（７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃からである。
ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、シガミド（（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド）、Ｎｏｙｏｒｉ型Ｒｕ若しくはＲｈ触媒（例えば、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］）、ＣＢＳ型触媒、化学量論的還元剤を含む水素化銅－ビスオキサゾリン錯体、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ若しくはＩｒなどの遷移金属を含むキラルホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＡＭＰ、Ｓｅｇｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｎｏｒｐｈｏｓ、Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ、ＰＰｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭｅＢｏＰｈｏｚ及びＣｈｅｎｐｈｏｓ）、若しくはキラルホルムアミド触媒を含み、（ｉｉ）試薬は、トリクロロシラン、水素ガス若しくは水素等価物（例えば、例えば、ギ酸アンモニウム、ｉＰｒＯＨ及びギ酸－トリエチルアミン）、キラルボラン試薬（例えば、アルピンボラン及びｉｐｃ－ボラン）、キラル水素化ホウ素試薬（例えば、アルピン－水素化物）、キラルＣＢＳ型触媒を含むボラン若しくはアミン・ボラン試薬（例えば、ボラン・ＴＨＦ、ボラン・ＤＭＳ、アンモニアボラン及びジエチルフェニルアミン－ボラン）、キラルＤＭＦ若しくはキラル銅触媒を含むシラン（例えば、トリエトキシシラン、トリフェニルシラン及びトリエチルシラン）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及び１－プロパノール）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－４０℃～約１２０℃である。
ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、シガミド（（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド）を含む。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、トリクロロシランを含む。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約４０℃である。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３０℃である。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約１２０℃である。ステップ（７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
化合物１の代替経路２
非限定的な例では、スキーム２４は、化合物１の代替合成２の一実施形態を示すスキームである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（８ａ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、試薬及び任意選択的に添加剤の存在下で、化合物６Ａを化合物１Ｂと接触させることを含むプロセスである。
ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）試薬は、三級アミン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン及びトリ（ｏ－トリル）ホスフィン）とカップリング試薬（例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、３－［ビス（ジメチルアミノ）メチルイウミル（methyliumyl）］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｎ－［（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラートＮ－オキシド、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート、塩化オキサリル、塩化チオニルを含み、（ｉｉ）添加剤は、存在する場合、４－ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを含む。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、添加剤は、存在しない。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約３０℃である。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃である。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
化合物１の代替経路３
非限定的な例では、スキーム２５は、化合物１の代替合成３の一実施形態を示すスキームである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（９ａ）化合物７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、活性化試薬及び塩基と化合物６Ａを接触させることであって、式中、Ｒが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、４－クロロベンゼンスルホニル又は４－ニトロベンゼンスルホニルである、接触させることと、（９ｂ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で化合物７Ａを化合物１Ｂと接触させることと、を含むプロセスである。
ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）活性化試薬は、メタンスルホン酸無水物、若しくは塩化スルホニル（例えば、メタンスルホニルクロリド、塩化エチルスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化フェニルスルホニル、塩化４－クロロベンゼンスルホニル及び塩化４－ニトロベンゼンスルホニル）を含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウム）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）若しくは水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、活性化試薬は、メタンスルホニルクロリドを含む。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、トリエチルアミンを含む。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２５℃である。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。ステップ（９ａ）についてのいくつかの実施形態では、Ｒは、メチルスルホニルである。
ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン（例えば、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム及び水素化ナトリウム）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）若しくは水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）を含む。ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約３０℃である。ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃である。ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（９ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
ピルビン酸エチルからの化合物２Ｍの代替合成
非限定的な例では、スキーム１１は、ピルビン酸エチルからの化合物２Ｍの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｍは、（１０ａ）化合物１０Ｂを提供するのに十分な温度で、任意選択的な溶媒中において、化合物１０Ａを、塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と接触させることと、（１０ｂ）化合物１０ＢをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物１０Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと，（１０ｃ）化合物１０Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物１０Ｃを化合物２Ｋと接触させることと、（１０ｄ）化合物１０Ｄを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩素化試薬は、塩化スルフリル、塩素ガス若しくは求電子塩素の供給源（例えば、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸及びジクロロイソシアヌル酸ナトリウム）を含み、（ｉｉ）アミン触媒は、存在する場合、ピロリジン型有機触媒（例えば、Ｌ－プロリンアミド及び（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジン）を含み、（ｉｉｉ）酸性添加剤は、存在する場合、ｐ－トルエンスルホン酸又はブレンステッド酸（例えば、塩酸及びメタンスルホン酸）を含み、（ｉｖ）溶媒は、存在する場合、カルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約４０℃～約８０℃である。
ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩素化試薬は、塩化スルフリルを含む。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、アミン触媒は、存在しない。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、酸性添加剤は、ｐ－トルエンスルホン酸を含む。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、存在しない。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６５℃～約７５℃である。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約８０℃である。ステップ（１０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃又は約８０℃である。
ステップ（１０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）溶媒は、カルボン酸（例えば、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸及びギ酸）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びジフェニルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリルなど）若しくは炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉ）温度は、約２０℃～約６０℃である。
ステップ（１０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、プロピオン酸を含む。ステップ（１０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃である。ステップ（１０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃～約６０℃である。ステップ（１０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）若しくは無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、エタノール及び１－プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、約－２０℃～約６０℃である。
ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及びエタノールを含む。ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約６０℃である。ステップ（１０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウム）若しくはトリメチルシラノール酸カリウムを含み、（ｉｉ）溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール及び１－プロパノール）、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は、温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムを含む。ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、エタノール及び水を含む。ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１０℃～約７０℃である。ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（１０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
クリックケミストリーからの化合物２Ｌの代替合成
非限定的な例では、スキーム１２はクリックケミストリーによる化合物２Ｌの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｌは、（１１ａ）化合物１Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アジド試薬及び塩基と化合物２Ｋを接触させることと、（１１ｂ）化合物１Ｄを
銅試薬及び任意選択的に試薬と、化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）、イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジド硫酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジドテトラフルオロホウ酸塩又はパラ－トルエンスルホニルアジドを含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ジエチルアミン若しくはジブチルアミンを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは炭化水素溶剤（例えば、トリフルオロトルエン、トルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）を含む。ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（１１ａ）は、バッチモードで実行される。いくつかの実施形態では、ある温度で、溶媒中において、化合物２Ｋをアジド試薬及び塩基と接触させることにより、化学量論量の化合物１Ｄが得られる。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄを生成することは、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒をバッチ反応器に同時に添加することを含む。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄは、
銅試薬及び任意選択的に試薬と、化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触する。
いくつかの実施形態では、ステップ（１１ａ）は、連続フロープロセスで実行される。いくつかの実施形態では、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒を連続フロー反応器に添加して、化合物１Ｄを生成する。いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、
銅試薬及び任意選択的に試薬と、化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、バッチ反応器内で接触する。いくつかの実施形態では、連続フロー反応器に生成された化合物１Ｄを、プロピオル酸メチル、銅試薬、アスコルビン酸ナトリウム、溶媒及び任意選択的に試薬を含有するバッチ反応器に連続的に供給して、化合物２Ｌを提供する。
いくつかの実施形態では、ステップ（１１ａ）は、連続フロープロセスで化合物２Ｌを提供するために以下の方法で実行される。いくつかの実施形態では、反応器に、プロピオラート、硫酸銅、アスコルビン酸ナトリウム、トルエン及び水を充填する。いくつかの実施形態では、化合物２Ｋ、ジイソプロピルエチルアミン及びアセトニトリルを、第２の容器内で合わせる。いくつかの実施形態では、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）及びアセトニトリルを、第３の容器内で合わせる。いくつかの実施形態では、第２及び第３の容器中の化合物２Ｋ及びＡＤＭＰをそれぞれ含有する混合物を、チューブ又は連続フロー反応器内で合わせて化合物１Ｄを形成し、化合物２Ｌを含有する得られた混合物を、プロピオル酸メチルを含有する第１の反応器に収集する。
エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートからの化合物２Ａの代替合成
非限定的な例では、スキーム１３は、エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）からの化合物２Ａの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ａは、（１２ａ）化合物２Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１０ＤをＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ及び塩基と接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、有機マグネシウム試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体及び塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体）、有機リチウム試薬（例えば、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム及びｓｅｃ－ブチルリチウム）若しくはアミド塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、フェニルエーテル及びジブチルエーテル）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－４０℃～約６０℃である。
ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－１０℃～約１０℃である。ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約６０℃である。ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－３５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）の代替合成
非限定的な例では、スキーム１４は、エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）の代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物１０Ｄは、（１３ａ）化合物１０Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１３Ａを化合物２Ｋと酸と接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ピバリン酸、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、プロピオン酸を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約６０℃である。
ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、酸は、酢酸を含む。ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールを含む。ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約３５℃である。ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約６０℃である。ステップ（１３ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－４０℃～約６０℃である。ステップ（１２ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）の代替合成
非限定的な例では、スキーム１５は、５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）の代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｏは、（１４ａ）化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、ヨウ化物試薬と化合物１４Ａを接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）ヨウ化物試薬は、Ｎ－ヨードスクシンイミド、ヨウ素、ヨウ素酸を含むヨウ素、ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、漂白剤を含むヨウ化ナトリウム、酸化剤（例えば、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム及び過ヨウ素酸）を含むヨウ化ナトリウム、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、一塩化ヨウ素若しくは一塩化ヨウ素ピリジンを含み、（ｉｉ）溶媒は、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、水と組み合わせた酸、ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはトルエンを含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－３０℃～約６０℃である。
ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、ヨウ化物試薬は、Ｎ－ヨードスクシンイミドを含む。ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、トリフルオロメタンスルホン酸を含む。ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約０℃である。ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－３０℃～約６０℃である。ステップ（１４ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃又は約６０℃である。
化合物２Ｂの代替合成
スキーム１６は、化合物２Ｂの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｂは、（１５ａ）化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と化合物４Ｄを接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、（ｉｉｉ）ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、（ｉｖ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｖ）温度は、約５０℃～約１５０℃である。
ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）を含む。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、アミン配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含む。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、ヨウ化物添加剤は、ヨウ化ナトリウムを含む。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含む。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃～約１３０℃である。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～約１５０℃である。ステップ（１５ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃又は約１５０℃からである。
化合物２Ｃの代替合成
非限定的な例では、スキーム１７は、化合物２Ｃの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｃは、（１６ａ）化合物１６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基と化合物１Ａを接触させることと、（１６ｂ）化合物１６Ａを化合物１Ｄと、化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒及び任意選択的に試薬の存在下で接触させることと、（１６ｃ）化合物６Ａを、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、酸化剤及び任意選択的に塩基の存在下で接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウム）若しくは炭酸塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、アルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１５℃～約３０℃である。ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１６ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）試薬は、存在する場合、アスコルビン酸ナトリウムを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、エーテル（例えば、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは炭化水素溶剤（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）を含む。ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、存在する場合、アスコルビン酸ナトリウムを含む。ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル及び／又は水を含む。ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１６ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）酸化剤は、デス・マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）、活性化剤を含むジメチルスルホキシド（例えば、塩化オキサリル、塩化シアヌル、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフリック酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、塩化ベンゼンスルホニル、トリクロロアセトニトリル、塩化２－クロロ－１，２－ジメチルイミダゾリニウム、ポリリン酸、三塩化リン、五酸化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、オキシ塩化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル及びエトキシアセチレン）、ＴＥＭＰＯ／漂白剤、三酸化クロム若しくは２－ヨードキシ安息香酸を含み、（ｉｉ）塩基は、存在する場合、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）若しくは水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）を含み、（ｉｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－２０℃～約１００℃である。
ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、酸化剤は、デス・マーチンペルヨージナンを含む。ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、存在しない。ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２５℃である。ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約１００℃である。ステップ（１６ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃からである。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、（１６ｄ）化合物１Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アジド試薬及び塩基と化合物２Ｋを接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）、イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジド硫酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジドテトラフルオロホウ酸塩又はパラ－トルエンスルホニルアジドを含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ジエチルアミン若しくはジブチルアミンを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは炭化水素溶剤（例えば、トリフルオロトルエン、トルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）を含む。ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１６ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（１６ｄ）及び（１６ｂ）は、バッチモードで実行される。いくつかの実施形態では、ある温度で、溶媒中において、化合物２Ｋをアジド試薬及び塩基と接触させることにより、化学量論量の化合物１Ｄが得られる。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄを生成することは、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒をバッチ反応器に同時に添加することを含む。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄは、化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１６Ａ、銅触媒及び任意選択的に試薬と接触する。
いくつかの実施形態では、ステップ（１６ｄ）及び（１６ｂ）は、連続フロープロセスで実行される。いくつかの実施形態では、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒を連続フロー反応器に添加して、化合物１Ｄを生成する。いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、バッチ反応器内の化合物１６Ａ、銅触媒及び任意選択的に試薬と接触する。いくつかの実施形態では、連続フロー反応器に生成された化合物１Ｄを、化合物１６Ａ、銅触媒、アスコルビン酸ナトリウム、溶媒及び任意選択的に試薬を含有するバッチ反応器に連続的に供給して、化合物６Ａを提供する。
化合物６Ａの代替合成１
非限定的な例では、スキーム１８は、化合物６Ａの代替合成１の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物６Ａは、（１７ａ）化合物１７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒及び任意選択的に試薬の存在下で、化合物１Ａを化合物１Ｄと接触させることと、（１７ｂ）化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で化合物１７Ａを接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、（ｉｉ）試薬は、存在する場合、アスコルビン酸ナトリウムを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、炭化水素溶剤（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は（ｉｖ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、銅触媒は、硫酸銅（ＩＩ）を含む。ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、存在する場合、アスコルビン酸ナトリウムを含む。ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル及び／又は水を含む。ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１７ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化アンモニウム）若しくは炭酸塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、アルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、水酸化カリウムを含む。ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１０℃～約３０℃である。ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１７ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、（１７ｃ）化合物１Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アジド試薬及び塩基と化合物２Ｋを接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）、イミダゾール－１－スルホニルアジド塩酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジド硫酸塩、イミダゾール－１－スルホニルアジドテトラフルオロホウ酸塩又はパラ－トルエンスルホニルアジドを含み、（ｉｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ジエチルアミン若しくはジブチルアミンを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくは炭化水素溶剤（例えば、トリフルオロトルエン、トルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約０℃～約５０℃である。
ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、アジド試薬は、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ）を含む。ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む。ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１７ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
いくつかの実施形態では、ステップ（１７ｃ）及び（１７ａ）は、バッチモードで実行される。いくつかの実施形態では、ある温度で、溶媒中において、化合物２Ｋをアジド試薬及び塩基と接触させることにより、化学量論量の化合物１Ｄが得られる。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄを生成することは、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒をバッチ反応器に同時に添加することを含む。いくつかの実施形態では、化学量論量の化合物１Ｄは、化合物１７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１Ａ、銅触媒及び任意選択的に試薬と接触する。
いくつかの実施形態では、ステップ（１７ｃ）及び（１７ａ）は、連続フロープロセスで実行される。いくつかの実施形態では、化合物２Ｋ、アジド試薬、塩基及び溶媒を連続フロー反応器に添加して、化合物１Ｄを生成する。いくつかの実施形態では、化合物１Ｄは、化合物１７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、バッチ反応器内の化合物１Ａ、銅触媒及び任意選択的に試薬と接触する。いくつかの実施形態では、連続フロー反応器に生成された化合物１Ｄを、化合物１Ａ、銅触媒、アスコルビン酸ナトリウム、溶媒及び任意選択的に試薬を含有するバッチ反応器に連続的に供給して、化合物１７Ａを提供する。
化合物６Ａの代替合成２
非限定的な例では、スキーム１９は、化合物６Ａの代替合成２の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物６Ａは、（１８ａ）化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬の存在下で、化合物２Ｂを化合物１８Ａと接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、有機マグネシウム試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム及び臭化エチルマグネシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約５０℃である。
ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体を含む。ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約５０℃である。ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約５０℃である。ステップ（１８ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
化合物６Ａの代替合成３
非限定的な例では、スキーム２０は、化合物６Ａの代替合成３の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物６Ａは、（１９ａ）化合物６Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｃを触媒及び水素化物源と接触させることを含むプロセスから調製される。
ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、（Ｒ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサゾボロリジン、（Ｒ）－（＋）－ｏ－トリル－ＣＢＳ－オキサゾボロリジン、（Ｒ）－（＋）－２－ブチル－ＣＢＳ－オキサゾボロリジン、トランス－ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］－［（Ｒ）－ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｆｓ－ＤＰＥＮ］若しくはＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］を含み、（ｉｉ）水素化物源が、ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールを含み、（ｉｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくはニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）を含み、かつ／又は、（ｉｖ）温度は、約－２０℃～約５０℃である。
ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、（Ｒ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサゾボロリジンを含む。ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、水素化物源は、ボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン錯体を含む。ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約５０℃である。ステップ（１９ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃又は約５０℃である。
化合物２Ｅの代替合成
非限定的な例では、スキーム２１Ａは、化合物２Ｅの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｅは、（２０ａ）化合物１８Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物１０Ｄをモルホリン及び還元剤と接触させることと、（２０ｂ）化合物１８Ａを
と、化合物２０Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、触媒の存在下で接触させることと、（２０ｃ）化合物２０Ｂ及び化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬の存在下で、化合物２０Ａを化合物２Ｂと接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）還元剤は、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ４／Ｉ２、アミン・ボラン錯体（例えば、アンモニアボラン及びジエチルフェニルアミン－ボラン）、水素化ホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、リチウムトリエチルボロハイドライド及びカリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド）、水素化アルミニウム試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム及びリチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド）、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、２－プロパノールを含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－２０℃～約３０℃である。
ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムを含む。ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃～約３０℃である。ステップ（２０ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃又は約３０℃である。
ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、硫酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約３０℃である。
ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを含む。ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約３０℃である。ステップ（２０ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃又は約３０℃である。
ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、有機マグネシウム試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、及び塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－７８℃～約４０℃である。
ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体を含む。ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－７８℃～約４０℃である。ステップ（２０ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－７８℃、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃である。
非限定的な例では、スキーム２１Ｂは、化合物３Ｃの代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物３Ｃは、（２０ｄ）化合物１８Ａを、
と、化合物２０Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、触媒の存在下で接触させることと、（２０ｅ）化合物３Ｃ及び化合物２０Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬の存在下で、化合物２０Ｃを化合物２Ｂと接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）触媒は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、硫酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化物塩基（例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約３０℃である。
ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、触媒は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを含む。ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約２０℃である。ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約３０℃である。ステップ（２０ｄ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃又は約３０℃である。
ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）有機金属試薬は、有機マグネシウム試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム及び臭化エチルマグネシウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びブチルエーテル）、塩素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）若しくは炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約－７８℃～約４０℃である。
ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、有機金属試薬は、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体を含む。ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンを含む。ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約２０℃である。ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－７８℃～約４０℃である。ステップ（２０ｅ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約－７８、約－７５℃、約－７０℃、約－６５℃、約－６０℃、約－５５℃、約－５０℃、約－４５℃、約－４０℃、約－３５℃、約－３０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約－１０℃、約－５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃又は約４０℃である。
化合物２Ｆの塩の代替合成
非限定的な例では、スキーム２２は、化合物２Ｆ（塩形態）の代替合成の一実施形態を示すスキームである。
いくつかの実施形態では、化合物２Ｆは、（２１ａ）化合物２１Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、化合物２ＣをＨＯＮＨ２・ＨＣｌと接触させることと、（２１ｂ）化合物２１Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２１Ａを試薬と接触させることと、（２１ｃ）化合物２Ｆの塩を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２１Ｂをキラル酸と接触させることと、を含むプロセスから調製される。
ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）塩基は、三級アミン（例えば、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム及び炭酸セシウム）、アルコキシド塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド及びカリウムエトキシド）、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化アンモニウム）、又は芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン及びコリジン）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピル及びｔｅｒｔ－ブタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル及び酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）若しくはハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジブロモエタン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１２０℃である。
ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、塩基は、ピリジンを含む。ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールを含む。ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約８０℃である。ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１２０℃である。ステップ（２１ａ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃又は約１２０℃である。
ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）試薬は、水素化ホウ素（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化ホウ素ナトリウム）を含むルイス酸（例えば、四塩化ジルコニウム、四塩化ジルコニウム／アルミナ、四塩化チタン）、水素化物（例えば、水素化アルミニウムリチウム）、塩化リチウム及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５を含むボラン、酸（例えば、塩酸、酢酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ１５、ギ酸アンモニウム）を含む金属（例えば、亜鉛、マグネシウム、ナトリウム）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム及びアンモニア）を含む金属（例えば、亜鉛）、塩基（例えば、水酸化カリウム）を含むヨウ化サマリウム（ＩＩ）、若しくはプロトン源（例えば、水素ガス、塩酸、酢酸及びギ酸アンモニウム）を含むパラジウム触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を含み、（ｉｉ）溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、水、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－イソブチル及び酢酸イソブチル）、ケトン（例えば、アセトン及びメチルエチルケトン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン及びジメチルスルホキシド）、炭化水素（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）若しくは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約０℃～約１００℃である。
ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、試薬は、塩酸を含む亜鉛を含む。ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランを含む。ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約６０℃である。ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃～約１００℃である。ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃又は約１００℃である。
ステップ（２１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、（ｉ）キラル酸は、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン、（Ｒ）－マンデル酸、乳酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－（－）－リンゴ酸、Ｄ－グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）－（＋）－カンファー酸、（１Ｓ）－（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、（Ｒ）－（＋）－Ｎ－（１－フェニルエチル）スクナミン酸、カルボベンジルオキシ－Ｌ－プロリン、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、（Ｒ）－（＋）－３－メチルアジピン酸、（＋）－メンチルオキシ酢酸、（－）－ピログルタミン酸、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－ロイシン、Ｎ－（＋）－Ｂｏｃ－フェニルアラニン、（－）－キナ酸、（＋）－ｎ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、（＋）－Ｎ－Ｂｏｃ－イソロイシン、Ｌ－（－）－アセチルグルタミン酸若しくは（－）－アセチルマンデル酸を含み、（ｉｉ）溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル及びジブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン及びキシレン）、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及びクロロベンゼン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル及びブチロニトリル）、水若しくはそれらの混合物を含み、かつ／又は、（ｉｉｉ）温度は、約１０℃～約７０℃である。いくつかの実施形態では、（２１ｃ）化合物２Ｆは、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のキラル純度で生成される。
ステップ（２１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、キラル酸は、Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシンを含む。ステップ（２１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル及び水を含む。ステップ（２１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～約６０℃である。ステップ（２１ｃ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１０℃～約７０℃である。ステップ（２１ｂ）についてのいくつかの実施形態では、温度は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃又は約７０℃である。いくつかの実施形態では、ステップ（２１ｃ）について、化合物２Ｆは、少なくとも約９５％超のキラル純度で生成される。
非限定的な例では、スキーム２６は、化合物２Ｆの代替合成の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム２６は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２２ａ）化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で化合物２Ａを化合物２Ｂと接触させることと、（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと、（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、（２２ｄ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物３Ｃを酸と接触させることと、（２２ｅ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２２ａ）化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で化合物２Ａを化合物２Ｂと接触させることと、（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと、（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、（２２ｄ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物３Ｃを酸と接触させることと、（２２ｅ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
非限定的な例では、スキーム２７は、化合物２Ｆの代替合成の一実施形態を示すスキームである。非限定的な例では、スキーム２７は、化合物１の合成の一実施形態を示す。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２３ａ）化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｍを塩素化試薬及び添加剤と接触させることと、（２３ｂ）有機金属試薬の存在下で、化合物３Ａを化合物２Ｂと接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと、（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、（２３ｅ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（２３ｆ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
化合物１の合成のための１つの方法は、（２３ａ）化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、化合物２Ｍを塩素化試薬及び溶媒中の添加剤と接触させることを含むプロセスである。（２３ｂ）有機金属試薬の存在下で、化合物３Ａを化合物２Ｂと接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと、（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において接触させることと、（２３ｅ）化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、化合物２Ｅを酸と接触させることと、（２３ｆ）化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、化合物２Ｆを化合物２Ｇと接触させることと、を含む、プロセスである。
したがって、一般に説明される本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これら実施例は例示として提供され、本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１：化合物１の製造経路１
化合物１Ａ及び化合物１Ｂの化合物１Ｃへのプロパルギルアミノ化：
反応器に、ヨウ化銅（０．００２４当量）、配位子１（０．００３当量）及び１：１ｖ／ｖのアセトニトリル：メタノール（７．５容量）を充填した。別個の反応器に、化合物１Ｂ（１．０当量、スケーリング係数）、化合物１Ａ（１．１当量）、酢酸ナトリウム（１．２５当量）及び１：１ｖ／ｖアセトニトリル：メタノール（７．５容量）を充填し、混合物を約０℃に冷却した。第１の反応器内の触媒混合物を第２の反応器に充填し、反応物を約２０時間撹拌した。５重量％塩化アンモニウム（１０容量）の水溶液を充填し、スラリーを約２０℃に温め、濾過した。ケーキを水（５容量）及びＭＴＢＥ（５容量）ですすいだ。湿潤ケーキを、約５０℃でアセトン（２０容量）と合わせ、次いで約２０℃に冷却し、濾過した。濾液を約８容量まで濃縮し、次いで水（８容量）を約５０℃で充填した。スラリーを約２０℃に冷却し、濾過し、固体を水（５容量）ですすいだ。ケーキを約５０℃で乾燥させて、化合物１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．３１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。
化合物１Ｃ及び化合物１Ｄの化合物１へのクリック反応：
反応器に、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ、１．３７当量）及びアセトニトリル（２．４容量）を約２０℃で充填した。第２の反応器に、約２０℃で、化合物２Ｋ（１．２６当量）、アセトニトリル（１．８容量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．３３当量）を充填した。第３の反応器に、約２０℃で、硫酸銅（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．３当量）、化合物１Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、２－メチルテトラヒドロフラン（５容量）及び水（０．７容量）を充填した。第１及び第２の反応器中のＡＤＭＰ及び化合物２Ｋの混合物をチューブ反応器内で合わせて、化合物１Ｄを形成し、得られた混合物を、化合物１Ｃを含有する第１の反応器に収集した。合わせた反応混合物を約２０℃で約４時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（４容量）を添加した。混合物を約０℃に冷却し、得られたスラリーを濾過した。固体をＭＴＢＥ（３容量）、水（３容量）及びＭＴＢＥ（３容量）ですすいだ。固体を脱脂し、次いでＤＭＦ（７容量）と合わせ、約５０℃に加熱した。水（１容量）及び化合物１の種結晶を充填し、混合物を約５０℃で撹拌した。追加の水（２．５容量）を約２時間かけて充填し、得られたスラリーを約５０℃で約１６時間保持し、次いで約３時間かけて約２０℃に冷却した。スラリーを濾過し、固体を１：１ｖ／ｖのＤＭＦ／水（２容量）の混合物、続いて水（４容量）及びＭＴＢＥ（２容量）ですすいだ。ケーキを約５０℃で乾燥させて、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ａｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ａｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）。
実施例２：化合物１Ａの合成
５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）の化合物１Ｆへのホルミル化：
反応器に、５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）（スケーリング係数、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（４容量）を充填した。第２の反応器にテトラヒドロフラン（６容量）を充填し、約－６０℃まで冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２当量）を充填し、混合物を更に約－８０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の５－ブロモイソキノリンの混合物を第２の反応器に充填し、合わせた反応混合物を約－８０℃で約２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０当量）を充填し、反応が完了したとみなされるまで混合物を約－８０℃で撹拌した。反応混合物を約８℃に加温し、次いで塩酸水溶液（０．８Ｍ、１６容量）を充填した。混合物を約２０℃に調整し、次いで酢酸エチル（５容量）で充填した。相を分離し、水相を８重量％のＮａＨＣＯ３水溶液（２．５容量）で希釈し、次いで酢酸エチル（３容量）で２回抽出した。有機相を合わせ、１２重量％のＮａＣｌ水溶液（５容量）で洗浄した。相を分離し、有機相を濃縮して酢酸エチルを除去し、ｎ－ヘプタン（約５容量）に交換してスラリーを得た。スラリーを約１０℃に調整し、次いで濾過した。フィルターケーキを１０：１ｖ／ｖの酢酸エチル：ｎ－ヘプタン（４．４容量）、次いで、ｎ－ヘプタン（２容量）で２回すすいだ。ケーキを約４０℃で乾燥させて、化合物１Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．３８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｐ，Ｊ＝６．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物１Ｆの化合物１Ｇへのメチル化：
反応器に、化合物１Ｆ（スケーリング係数、１．０当量）及びアセトニトリル（８容量）を充填し、次いで約３０℃に調整した。ヨードメタン（２当量）を充填し、反応混合物を約６時間撹拌した。トルエン（５容量）を充填し、スラリーを約５℃に冷却した。スラリーを濾過し、ケーキをトルエン（３容量）ですすぎ、次いで約３０℃で乾燥させて、化合物１Ｇの物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １０．５０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｓ，３Ｈ）。
化合物１Ｇの化合物１Ｈへの酸化：
化合物１Ｇ（スケーリング係数、１．０当量）及びフェリシアン化カリウム（２当量）を反応器に充填した。水（２０容量）を反応器に充填し、混合物を約５℃に調整した。水酸化カリウム（４当量）の水（３容量）の混合物を調製し、次いで約２時間にわたって反応器に充填した。反応混合物を約３時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水（３容量）で３回すすいだ。ケーキを約５０℃で乾燥させて、化合物１Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１Ｈの化合物１Ａへのエチニル化／アセチル化：
反応器に、化合物１Ｈ（スケーリング係数、１．０当量）及びジクロロメタン（１０容量）を充填した。次いで、臭化エチニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、１．６当量）を、内部温度を約２５℃未満に維持しながら反応器に充填した。次いで、反応物を約２時間撹拌し、その後、無水酢酸（１．８当量）を充填し、混合物を約２５℃で約３時間撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ、２容量）を充填し、混合物を約５容量に濃縮して、スラリーを得た。スラリーを水（８容量）で希釈し、約１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過したケーキを水（５容量）で３回すすぎ、次いで固体を反応器に戻した。水（３容量）を反応器に充填し、混合物を約７５℃に加熱した。混合物を約６時間かけて約２５℃に冷却し、約３時間エージングした。次いで、スラリーを、濾過し、イソプロパノール（０．５容量）で２回すすいだ。得られたフィルターケーキを約４０℃で乾燥させて、化合物１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３，０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３：化合物１Ｂの合成
２－クロロ－４－ニトロアニリン（化合物１Ｉ）及びエチル２－シアノ－３－エトキシアクリレート（化合物１Ｊ）の化合物１Ｋとのカップリング：
反応器に、２－クロロ－４－ニトロアニリン（化合物１Ｉ）（スケーリング係数、１．０当量）及びエチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（化合物１Ｊ）（１．３当量）を充填した。エタノール（１０容量）を充填し、反応混合物を約３０℃に加熱し、その後、温度を約４０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２．０当量）を充填した。反応混合物を約７５℃に約２４時間加熱した。反応が完了したとみなされたら、エタノール（５容量）を充填し、混合物を約２０℃に冷却した。得られたスラリーを約３時間エージングし、次いで濾過した。固体をエタノール（３容量）で２回洗浄し、次いで約５０℃で乾燥させて、シス／トランスの化合物１Ｋの混合物（約９５：５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（化合物１Ｋシス，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３ Ｈ）。
化合物１Ｋの化合物１Ｌへの環化：
化合物１Ｋ（スケーリング係数、１．０当量）及びジフェニルエーテル（１５容量、約５０℃で予め溶融）の混合物を反応器に充填した。混合物を約２６０℃に約１０時間加熱し、次いで約５０℃に冷却して、約１６時間エージングした。酢酸イソプロピル（３容量）及びｎ－ヘプタン（６容量）を充填し、得られたスラリーを濾過した。固体を酢酸イソプロピル（３容量）及びｎ－ヘプタン（３容量）で２回すすぎ、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物１Ｌを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．８５（ブロードｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物１Ｌの化合物１Ｎへのアミノ化：
化合物１Ｌ（スケーリング係数、１．０当量）、１，４－ジオキサン（８容量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を反応器に充填した。温度を約４０℃に調整し、塩化オキサリル（２．０当量）をゆっくりと充填した。反応物を約６０℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまで約５時間撹拌した。反応物を約１０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．５当量）を充填し、続いて、温度を約２０℃未満に維持しながらＩＰＡ（３．０当量）を充填した。反応物を約２０℃に加温し、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）を充填し、続いてネオペンチルアミン（１．１５当量）を充填した。この混合物を約２０℃で約１６時間エージングした。水（１０容量）を約１時間かけて充填し、得られたスラリーを濾過した。ケーキを水（４容量）、メタノール（４容量）及びＭＴＢＥ（６容量）で洗浄し、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物１Ｎを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
化合物１Ｎの化合物１Ｂへの還元：
反応器に、化合物１Ｎ（スケーリング係数、１．０当量）、ギ酸アンモニウム（６当量）及び炭素上の白金／バナジウムを（０．００２５当量）充填した。イソプロパノール（１３容量）及び水（２容量）を充填し、スラリーを約６０℃で約５時間撹拌した。スラリーを約２０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５容量）を充填した。スラリーを、濾過し、テトラヒドロフラン（５容量）で前方にすすいだ。濾液を約８容量まで濃縮し、水（７容量）を充填し、スラリーを濾過した。固体を水（５容量）及びＭＴＢＥ（５容量）ですすぎ、次いで約４０℃で乾燥させて、化合物１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ブロードｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
実施例４：化合物１の製造経路２
化合物２Ａ及び化合物２Ｂの化合物２Ｃへのカップリング：
反応器に、化合物２Ｂ（１．２当量）、ＤＣＭ（１０容量）及びＤＭＰＵ（２．４当量）を充填した。次いで、混合物を約－５℃に冷却し、その後、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．２５当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を約１時間かけて充填した。マグネシウム反応が完了したとみなされるまで混合物を撹拌し、次いでＤＣＭ（５容量）中の化合物２Ａ（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を反応器に充填した。次いで、混合物を約２０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。１０重量％のクエン酸水溶液（７容量）を充填し、二相混合物を約１５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（５容量）で洗浄した。次いで、有機層をエタノールに溶媒交換し、容量を約９容量に調整した。次いで、得られたスラリーを約７５℃に調整し、約１時間撹拌し、次いで約０℃に冷却した。スラリーを濾過し、ケーキをエタノール（２容量）で２回すすぎ、次いで約４０℃で乾燥させて、化合物２Ｃの結合を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）。
化合物２Ｃの化合物２Ｄへの縮合：
化合物２Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１当量）及びトルエン（１５容量）を反応器に充填し、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（２．２当量）を充填した。温度は、約７０℃に調整した。次いで、混合物を連続流の窒素でスパージするか、又は約１５０～２５０ｍｂａｒで真空下に置くかのいずれかを行い、追加のトルエンを充填することによって、容量を約１５容量に維持した。混合物を約１２時間撹拌し、次いで約２５℃に冷却し、約３時間エージングした。スラリーを濾過し、次いでケーキをトルエン（５容量）ですすぎ、約４５℃で乾燥させて、化合物２Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
化合物２Ｄの化合物２Ｅへの還元：
反応器に、２－メチルテトラヒドロフラン（１０Ｖ）及びＢＨ３・ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．５当量）を充填し、温度を約－１０℃に調整した。化合物２Ｄ（スケーリング係数、１．０当量）を充填し、続いて２－メチルテトラヒドロフラン（２．８容量）を充填した。完了したとみなされるまで、反応物を約０℃で撹拌した。次いで、混合物を約－１０℃に調整し、反応混合物を約５℃未満に維持しながら、２０重量％のＫＨＣＯ３水溶液（１２．５容量）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を約５０℃に約４時間加熱し、次いで約２０℃に冷却した。有機層を分離し、１５重量％のＮａＣｌ水溶液（１０容量）で洗浄し、次いでＤＭＦに溶媒交換し、容量を約３．５容量に調整した。反応混合物を約５０℃に調整し、温度を約４０℃を超える間にＭＴＢＥ（１０容量）を充填した。化合物２Ｅ（０．００５当量）を充填し、混合物を約５０℃で約１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１０容量）を約２時間かけて充填し、スラリーを約４時間かけて約１０℃まで冷却し、約１６時間エージングした。次いで、スラリーを濾過し、湿潤ケーキをＭＴＢＥ（３容量）で２回すすいだ。得られた固体を約５０℃で乾燥させて、９９．０％のジアステレオマー純度で化合物２Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
化合物２Ｅの化合物２Ｆへの開裂：
反応器に、化合物２Ｅ（スケーリング係数、１．０当量）及び水（５容量）を充填した。濃塩酸（約３７重量％、１．６当量）を充填し、反応混合物を約５０℃に約２０時間調整した。溶液を水（１容量）で希釈し、約２０℃に冷却し、次いでジクロロメタン（２容量）で洗浄した。層を分離し、水（２容量）中の水酸化ナトリウム（３．２当量）の溶液を約１時間にわたって水層に充填した。スラリーを約５０℃で約４時間エージングし、次いで約１５℃に冷却し、濾過した。ケーキを水（３容量）で２回、続いてＭＴＢＥ（４容量）ですすぎ、固体を約６０℃で乾燥させて、化合物２Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１６ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．４１（ブロードｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
化合物２Ｆ及び化合物２Ｇの化合物１へのカップリング：
反応器に、化合物２Ｆ（スケーリング係数、１．０当量）、化合物２Ｇ（１．１当量）、（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｐｄ－Ｇ２（０．０５当量）、トルエン（５容量）及びテトラヒドロフラン（３容量）を充填し、次いで反応混合物を約７０℃に加熱した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．２当量）を約１時間かけて充填し、完了したとみなされるまで反応物を約７０℃で撹拌した。次いで、混合物を約２時間かけて約５０℃に調整した後、スラリーを濾過した。濾過ケーキをトルエン（３容量）、水（３容量）及びＭＴＢＥ（３容量）で順次すすぎ、次いで約５０℃で約１６時間乾燥させた。次いで、乾燥した固体をＤＭＦ（７．５容量）で反応器内で合わせ、約５０℃に加熱した。４重量％水性Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（２．５容量）の溶液を約４時間かけて充填し、得られたスラリーを約１６時間エージングした。次いで、スラリーを約２２℃に約３時間かけて冷却し、次いで濾過した。濾過したケーキを、１：１ｖ／ｖのＤＭＦ／水（２容量）、水（４容量）及びＭＴＢＥ（２容量）で順次すすぎ、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ａｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ａｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）。
化合物２Ｆ及び化合物２Ｇの化合物１への代替カップリング：
反応器に、化合物２Ｆ（スケーリング係数、１．０当量）、化合物２Ｇ（１．５当量）、ヨウ化銅（０．１０当量）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸（０．１０当量）、三塩基性リン酸カリウム（３．０当量）及びメチル－２－ピロリジノン（１６容量）を充填した。混合物を、約１０５℃に加熱し、約２１時間撹拌した。混合物を約５０℃に冷却し、水（４容量）で希釈した。混合物を約２２℃に冷却し、水（２容量）で希釈した。追加の水（２容量）及びジクロロメタン（６容量）を充填し、層を分離した。水層をジクロロメタン（１０容量）で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。濃縮混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、シリカゲルパッドをジクロロメタン（１０容量）ですすいだ。合わせた濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ａｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ａｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）。
実施例５：化合物２Ｍを介した化合物２Ａの合成（製造経路２～４の場合）
ピルビン酸メチル（化合物２Ｈ）からの化合物２Ｊの形成：
反応器に、ピルビン酸メチル（化合物２Ｈ）（１．２当量）及び酢酸（２容量）を充填し、続いて塩化スルフリル（３当量）を充填した。反応混合物を、約５０℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。反応混合物を約４０℃に冷却し、約２容量に濃縮した。次いで、混合物を約２０℃に冷却し、温度を約３０℃未満に維持しながら、トシルヒドラジド（スケーリング係数、１．０当量）を約３０分かけて充填した。混合物を約３０℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。反応物を、約２時間かけて約１０℃に冷却し、約３時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケーキを２：１ｗ／ｗのヘプタン：酢酸（２容量）、続いてヘプタン（２容量）ですすいだ。固体を約４０℃で乾燥させて、化合物２Ｊを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），－７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
化合物２Ｊの化合物２Ｍへの環化：
反応器に、炭酸カリウム（２．２当量）及び水（９容量）を充填した。温度を約２０℃に調整し、次いで化合物２Ｋ（スケーリング係数、１．０当量）を充填し、続いて２－メチルテトラヒドロフラン（１０容量）を充填した。混合物を約－１０℃に冷却した。別個の反応器に、化合物２Ｊ（１．１当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１３．３容量）を充填し、次いで、得られた混合物を、約１時間にわたって、化合物２Ｋを含有する反応器に充填した。追加の２－メチルテトラヒドロフラン（２．３容量）を充填し、得られたスラリーを約３０分間かけて約２０℃に温めた。反応が完了したとみなされるまで、混合物を約２０℃で撹拌した。層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（３．５容量）で抽出した。次いで、化合物２Ｌを含有する合わせた有機層を、化合物２Ｍのステップに運搬した。
化合物２Ｍの合成
２－メチルテトラヒドロフラン中の化合物２Ｌの溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．９当量）を充填し、約２０℃で約１時間撹拌した。層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（３．５容量）で洗浄した。層を分離し、水（１容量）を水層に充填し、次いで濃縮して、約１容量の留出物を除去した。温度を約２０℃に維持しながら、約２時間にわたって５Ｍ塩酸（２．５当量）を水層に充填した。得られたスラリーを約２℃に冷却し、約３時間エージングした。スラリーを、濾過し、湿潤ケーキを水（４容量）ですすいだ。ケーキを約４５℃で乾燥させて、化合物２Ｍを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）。
化合物２Ｍの化合物２Ａへのアミド化：
反応器に、化合物２Ｍ（スケーリング係数、１．０当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．４当量）及びアセトニトリル（１０容量）を充填した。混合物を約０℃に冷却し、温度を約５℃未満に維持しながら、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２当量）を充填した。次いで、トリエチルアミン（１．５当量）を充填した。混合物を約２０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌し、その後、それを約６容量に濃縮した。次いで、１０重量％クエン酸水溶液（３容量）を反応器に充填し、得られた混合物を約５容量に濃縮した。内容物を約２０℃に調整し、酢酸イソプロピル（８容量）を充填した。層を分離し、次いで、水層を酢酸イソプロピル（４容量）で２回抽出した。合わせた有機層を２０重量％炭酸水素カリウムの水溶液（２容量）で洗浄し、次いで約４容量に濃縮した。得られたスラリーを約６０℃に加温し、約２５℃に冷却し、次いでｎ－ヘプタン（８容量）を約４時間かけて充填した。次いで、スラリーを約２時間かけて約５℃まで冷却した。固体を濾過し、ｎ－ヘプタン（３容量）ですすぎ、約５０℃で乾燥させて、化合物２Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。
実施例６：化合物２Ｂの合成（製造経路２～３の場合）
５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）の５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）へのヨウ素化
反応器に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム、４容量）、５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）（スケーリング係数、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（４当量）、ヨウ化銅（０．１当量）及びトランスＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２当量）を充填した。スラリーを約１３０℃に約４０時間加熱し、次いで約２０℃に冷却した。３０重量％水酸化アンモニウム水溶液（１０容量）及び水（１０容量）を充填し、次いでスラリーを、濾過し、水（２容量）で２回すすいだ。固体を約６０℃で乾燥させて、５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）の化合物２Ｐへのメチル化：
反応器に、５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）（スケーリング係数、１．０当量）及びアセトニトリル（８容量）を充填した。反応器の内容物を約３０℃に加熱し、ヨードメタン（１．５当量）を充填し、完了したとみなされるまで、反応物を約１６時間エージングした。反応器の内容物を約２５℃に冷却し、メタノール（５容量）を充填した。反応器の内容物を約０℃に更に冷却し、約２時間エージングした。次いで、得られたスラリーを濾過し、ケーキをトルエン（２容量）で洗浄した。固体を約４０℃で乾燥させて、化合物２Ｐを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ）。
化合物２Ｐの化合物２Ｂへの酸化：
化合物２Ｐ（スケーリング係数、１．０当量）及びフェリシアン化カリウム（２．５当量）を反応器に充填した。水（１５容量）を反応器に投入し、混合物を約５℃に調整した。次いで、水酸化カリウム（４当量）の水（３容量）の溶液を約２時間にわたって反応器に充填した。反応混合物を、約３時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水（３容量）で３回すすいだ。ケーキを約８０℃で乾燥させて、化合物２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例７：化合物２Ｇを介した化合物１Ｂの合成（製造経路２～４の場合）
ＣＡＡ（化合物２Ｑ）の化合物２Ｒへの臭素化：
３－クロロアントラニル酸（化合物２Ｑ）（スケーリング係数、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５容量）を反応器に充填し、約２５℃で約３０分間撹拌した。内容物を約１０℃に調整し、温度を約２５℃未満に維持しながら、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０２当量）をゆっくりと充填した。内容物を、約２０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。水（１５容量）を約２０℃で充填し、スラリーを約２０℃で約２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水（４容量）で３回洗浄し、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｒを生成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．４（ブロードｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ブロードｓ，１Ｈ）。
化合物２Ｒの化合物２Ｔへの縮合／環化：
化合物２Ｒ（スケーリング係数、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５容量）を反応器に充填した。内容物を約２０℃で撹拌し、次いでＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５当量）を充填した。内容物を、約１１０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５容量）及び水（１０容量）を充填した。水層を分離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５容量）で抽出した。合わせた有機層を水（５容量）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３容量）で洗浄した。濾液を濃縮し、溶媒をテトラヒドロフラン（３２容量）に交換した。アセトニトリル（１．３５当量）を充填し、内容物を約－１０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．０当量）を充填し、完了したとみなされるまで反応物を約－１０℃で撹拌した。内部温度を約１０℃未満に維持しながら水（８．０容量）を充填した。スラリーを約２０℃に調整し、約２時間撹拌し、次いで濾過し、固体をテトラヒドロフラン（７．５容量）で２回洗浄した。湿潤ケーキ及び水（２３容量）を反応器に充填し、酢酸（１１当量）を充填し、約２０℃で約２時間撹拌することによって混合物を約ｐＨ４に調整した。スラリーを濾過し、固体を水（５容量）で３回洗浄し、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｔを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．５６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物２Ｔの化合物２Ｕへの塩素化：
化合物２Ｔ（スケーリング係数、１．０当量）、１，２－ジメトキシエタン（８容量）及びＤＩＰＥＡ（１．１当量）を反応器に充填した。反応混合物を約４０℃に調整し、塩化オキサリル（２．０当量）を反応器に充填した。反応物を約６０℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。１０重量％ＫＨＣＯ３水溶液（１６容量）の溶液を、温度を約２０℃未満に維持しながらゆっくりと充填した。次いで、スラリーを約１０℃に調整し、約１時間撹拌し、次いで濾過した。固体を水（５容量）で２回洗浄し、次いで約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｕを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物２Ｕの化合物２Ｇへのアミノ化：
化合物２Ｕ（スケーリング係数、１．０当量）、ＩＰＡ（１５容量）及びＤＩＰＥＡ（１．２当量）を反応器に充填した。反応器の内容物を約７５℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまで約５時間撹拌した。次いで、内容物を、約５℃に冷却し、約１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、約５℃に予冷したＩＰＡ（２．５容量）で２回洗浄した。湿潤ケーキを約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ブロードｓ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
化合物２Ｇのアセトアミド中間体へのアミド化：
化合物２Ｇ（スケーリング係数、１．０当量）、アセトアミド（１．３当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．４当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１７当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００５容量）及びトルエン（１５容量）を反応器に充填し、反応器を窒素でパージした。反応器の内容物を約８５℃に調整し、約４５時間撹拌し、次いで反応物を約２５℃に冷却し、約２時間撹拌した。スラリーを濾過し、トルエン（６容量）で洗浄した。湿潤ケーキ及び水（１５容量）を反応器に充填し、約１時間撹拌した。スラリーを濾過し、水（１５容量）で洗浄し、固体を約５０℃で乾燥させて、化合物Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。
アセトアミド中間体の化合物１Ｂへの開裂：
化合物Ａ（スケーリング係数、１．０当量）及びエタノール（１０容量）を反応器に充填し、約２０℃で撹拌した。温度を約３０℃未満に維持しながら、濃塩酸（８．０当量）をゆっくりと充填した。反応物を約６０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで約４時間撹拌した。反応物を約１５℃に冷却し、次いで水（５容量）を充填した。１０重量％ＮａＯＨ水溶液を充填することにより、ｐＨを約８～９に調整した。得られたスラリーを濾過し、水（５容量）で洗浄し、固形物を約５０℃で乾燥させて、化合物１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ブロードｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）。
実施例８：化合物２Ｆの代替合成（製造経路３の場合）
化合物２Ｍの化合物３Ａへの塩素化：
塩化オキサリル（１．１当量）を、化合物２Ｍ（スケーリング係数、１．０当量）、ＤＣＭ（６容量）及びＤＭＦ（０．００５当量）を含有する反応器にゆっくりと充填した。反応が完了したとみなされるまで、得られた混合物を約２０℃で撹拌した。次いで、ｎ－ヘプタン（１０容量）を充填し、溶液を濃縮してジクロロメタンを除去した。得られたスラリーを濾過し、ｎ－ヘプタン（１０容量）ですすぎ、約４０℃で乾燥させて、化合物３Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）。
化合物３Ａ及び化合物２Ｂの化合物２Ｃへのカップリング：
化合物２Ｂ（１．２当量）及びテトラヒドロフラン（２０容量）を反応器に充填し、混合物を約－１５℃に冷却した。次いで、イソプロピルグリコール塩化マグネシウム（１．３当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）の溶液を、約３０分間にわたって反応器に充填し、磁化反応が完了したとみなされるまで、得られた混合物を撹拌した。第２の反応器に、化合物３Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、テトラヒドロフラン（２容量）、トルエン（２．５容量）及びＣｕＢｒジメチルスルフィド錯体（０．０５当量）を充填した。得られたスラリーを約－１５℃に冷却し、次いで、アリールグリニャール混合物を、約３０分間にわたって化合物３Ａを含有する反応器に充填し、続いてテトラヒドロフラン（２容量）を充填した。完了したとみなされるまで反応混合物を撹拌し、次いで１０重量％塩化ナトリウム（７容量）を含有する１Ｎ水性塩酸の溶液でクエンチした。温度を約２０℃に調整し、層を分離した。有機層を濃縮し、溶媒をエタノールに交換し、容量を約１０容量に調整した。得られたスラリーを約７５℃に加熱し、次いで水（１０容量）を充填し、混合物を約８時間かけて約０℃に冷却した。得られたスラリーを濾過し、ケーキを水（５容量）及びエタノール（４容量）で順次すすぎ、固体を約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）。
化合物２Ｃの化合物３Ｂへの縮合：
化合物２Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１当量）及びトルエン（１５容量）を反応器に充填し、続いてＴｉ（ＯＥｔ）４（２．２当量）を充填した。温度は、約７０℃に調整した。次いで、混合物を連続流の窒素でスパージするか、又は約１５０～２５０ｍｂａｒで真空下に置くかのいずれかを行い、追加のトルエンを充填することによって、容量を約１５容量に維持した。混合物を約１２時間撹拌し、次いで約２５℃に冷却し、約３時間エージングした。スラリーを濾過し、次いでケーキをトルエン（５容量）ですすぎ、約４５℃で乾燥させて、化合物３Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）。
化合物３Ｂの化合物３Ｃへの還元：
反応器に、化合物３Ｂ（スケーリング係数、１．０当量）及びジクロロメタン（１０容量）を充填し、混合物を約－１５℃に冷却した。水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．５当量）を約３時間にわたって充填した。反応混合物を約－１０℃で約４時間撹拌し、次いで温度を約０℃未満に維持しながら１４重量％水性酒石酸（１２容量）の溶液でクエンチした。混合物を約２５℃に加温し、層を分離した。水層をジクロロメタン（５容量）で２回抽出した。有機層を合わせ、約５容量に濃縮した。ジクロロメタン（７．５容量）を充填し、溶液を約５容量に濃縮し、次いで追加のジクロロメタン（７．５容量）を充填し、溶液を再び約５容量に濃縮した。溶液を約２５℃に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８容量）を約２時間かけて充填した。得られたスラリーを約１時間撹拌し、次いで、追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１１容量）を約２時間かけて充填した。次いで、スラリーを約４時間かけて約０℃に冷却し、約１６時間エージングした。混合物を濾過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７容量）ですすいだ。固体を約５０℃で乾燥させて、９９．８％のジアステレオマー純度で化合物３Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
化合物３Ｃの化合物２Ｆへの開裂：
反応器に、化合物３Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、水（５容量）及び濃塩酸（約３７重量％、１．６当量）を充填した。反応混合物を、約５０℃に加熱し、約２０時間撹拌した。溶液を水（１容量）で希釈し、次いで約２０℃に冷却し、ジクロロメタン（２容量）で洗浄した。酸性水性混合物を、水（２容量）中の水酸化ナトリウム（３．２当量）の溶液に約１時間かけて充填した。得られたスラリーを約５０℃で約４時間エージングし、次いで約１５℃に冷却し、濾過した。ケークを水（３容量）で２回、次にＭＴＢＥ（４容量）ですすいだ。固体を約６０℃で乾燥させて、化合物２Ｆを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１６ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．４１（ブロードｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例９：化合物２Ｅの代替合成（製造経路４の場合）
化合物２Ｍの化合物４Ｂへの臭素化：
反応器に、化合物２Ｍ（スケーリング係数、１．０当量）、酢酸ナトリウム（１．１当量）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．５当量）及び水（１０容量）を充填した。混合物を約７５℃に約２１時間加熱した。次いで、酢酸イソプロピル（６容量）を反応器に充填し、得られた二相溶液を約２０℃に冷却した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（６容量）で１回抽出した。次いで、合わせた有機層を１０重量％チオ硫酸ナトリウム溶液（８容量）で洗浄し、続いて１５重量％炭酸水素カリウム溶液（６容量）、続いて水（６容量）で洗浄した。次いで、酢酸イソプロピル溶液を約３容量に濃縮した。得られた溶液を約２０℃に調整し、次いでｎ－ヘプタン（８容量）を充填した。混合物を約２時間かけて約０℃まで冷却した。スラリーを濾過し、ケーキをｎ－ヘプタン（２容量）ですすいだ。固体を約４５℃で乾燥させて、化合物４Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ）。
化合物１Ｈの化合物４Ａへの縮合：
化合物１Ｈ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２当量）、炭酸セシウム（１．０当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１０容量）を反応器に充填した。混合物を約２５℃で約４９時間撹拌した。追加の炭酸セシウム（１．５当量）及びジクロロメタン（５容量）を充填し、混合物を約２５℃で約２５時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残渣を酢酸イソプロピル（５容量）に懸濁し、次いで濾過した。単離された固体を約５０℃で乾燥させて、化合物４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
化合物１Ｈの化合物４Ａへの代替縮合：
化合物１Ｈ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｓ）－（－）２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．１当量）及びテトラヒドロフラン（１５容量）を反応器に充填した。混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０当量）を約２０℃で充填した。反応物を約２０℃で約１６時間撹拌し、次いで１５重量％塩化ナトリウム水溶液（１５容量）でクエンチした。得られたスラリーを濾過し、ケーキを酢酸エチル（１５容量）で２回洗浄した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物４Ａのエナンチオマーを得た。（２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの（Ｒ）－（＋）エナンチオマーを使用することにより、他の同一の反応条件を使用して化合物４Ａが得られることを理解されたい。）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
注：有機合成の当業者には、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの（Ｒ）－（＋）エナンチオマーを使用することにより、他の同一の反応条件を使用して化合物４Ａが得られることが容易にわかるはずである。
化合物１Ｈの化合物４Ａへの代替縮合：
化合物１Ｈ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．２当量）、ピロリジン（０．２当量）、プロピオン酸（０．２当量）及びトルエン（１０容量）を反応器に充填した。混合物を、約５０℃に加熱し、５０℃で約４６時間撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、２－メチルテトラヒドロフラン（１０容量）及び炭酸水素カリウム水溶液（１０重量％溶液、５容量）を充填した。混合物を約３５℃に加温し、撹拌し、層を分離した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（５容量）で抽出し、合わせた有機層を活性炭カートリッジを通して濾過した。カートリッジを追加の２－メチルテトラヒドロフラン（２×３容量）ですすぎ、合わせた濾液を真空下で濃縮した。濃縮物を２－メチルテトラヒドロフラン（４容量）で希釈し、約５０℃に加熱し、ヘプタン（２容量）を充填し、続いて種結晶を充填した。混合物を約３時間かけて約２０℃に冷却し、追加のヘプタン（１０容量）を充填した。混合物を撹拌し、濾過し、固体をヘプタン（２×３容量）ですすいだ。単離された固体を約５０℃で乾燥させて、化合物４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
化合物２Ｅを得るための化合物４Ｂ及び化合物４Ａのカップリング：
反応器に、化合物４Ｂ（スケーリング係数、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（１０容量）を充填した。得られた溶液を、約０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．４当量）で充填し、磁化反応が完了したとみなされるまで混合物をエージングした。次いで、テトラヒドロフラン（５容量）中の化合物４Ａ（１．１当量）の溶液を、約０℃で約６分間、グリニャール混合物に添加した。反応混合物を約０℃で約１７時間撹拌した。反応混合物を１５重量％塩化アンモニウム溶液（８容量）でクエンチし、次いで約２０℃に調整した。層を分離し、次いで有機層を約１０容量に濃縮した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０容量）を混合物に添加し、得られたスラリーを約２時間かけて約０℃に調整した。スラリーを濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４容量）で洗浄し、約４０℃で乾燥させて、９９．３％のジアステレオマー純度で化合物２Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１０：化合物１Ｈの代替合成（製造経路４の場合）
５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）のヨウ化Ｎ－メチルブロモイソキノリニウム（化合物４Ｃ）へのメチル化：
反応器に、５－ブロモイソキノリン（化合物１Ｅ）（スケーリング係数、１．０当量）及びアセトニトリル（８容量）を充填し、温度を約３０℃に調整した。ヨードメタン（２．０当量）を充填し、スラリーを約３時間撹拌した。トルエン（５容量）を充填し、スラリーを約５℃に冷却した。スラリーを濾過し、トルエン（２容量）ですすぎ、約３０℃で乾燥させて、ＮＭＢＩ（化合物４Ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ ９．６７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，３Ｈ）。
ヨウ化Ｎ－メチルブロモイソキノリニウム（化合物４Ｃ）の化合物４Ｄへの酸化：
ＮＭＢＩ（化合物４Ｃ）（スケーリング係数、１．０当量）及びフェリシアン化カリウム（２．５当量）を反応器に充填した。水（１５容量）を反応器に投入し、混合物を約５℃に調整した。水（３容量）中の水酸化カリウム（４．０当量）の溶液を調製した。水酸化カリウム溶液を、約２時間にわたって反応器に充填した。反応混合物を約３時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを水（３容量）で３回すすぎ、次いで約８０℃で乾燥させて、化合物４Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２３ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
化合物４Ｄの化合物１Ｈへのホルミル化：
化合物４Ｄ（スケーリング係数、１．０当量）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２５当量）、トリエチルアミン（１．０当量）、トリエチルシラン（２．０当量）及びＮ，Ｎージメチルホルムアミド（１０容量）を反応器に充填し、次いで反応器に一酸化炭素をスパージした。反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を約８０℃に加熱して、化合物１Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），８．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：ピルビン酸エチル（化合物１０Ａ）からの化合物２Ｍの代替合成
ピルビン酸エチル（化合物１０Ａ）の塩素化／縮合
エチルピルビン酸（化合物１０Ａ）（スケーリング係数、１．０当量）、パラ－トルエンスルホン酸（０．１０当量）及び塩化スルフリル（４容量）を反応器に充填し、約１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して塩化スルフリルを除去し、ＭＴＢＥ（３容量）で希釈し、水（２容量）で洗浄した。層を分離させ、水層をＭＴＢＥ（２容量）で抽出した。合わせた有機層を水（２容量）及び１０重量％塩化ナトリウム水溶液（２容量）で順次洗浄し、次いで真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣にプロピオン酸（５容量）及びパラ－エチルトルエンスルホニルヒドラジド（０．９１当量）を充填した。この反応物を約２５℃で約１６時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体をｎ－ヘプタン（３容量）ですすぎ、次いで約５０℃で乾燥させて、エチル３，３－ジクロロ－２－（パラ－トリルスルホニルヒドラゾノ）プロパノエート（化合物１０Ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０Ｄ）への環化：
化合物２Ｋ（１．１当量）及びエタノール（８容量）を含有する反応器に、ＤＩＰＥＡ（３．２当量）を添加した。次いで、得られた溶液を約０℃に冷却した。アセトニトリル（１０容量）中のエチル３，３－ジクロロ－２－（パラ－トリルスルホニルヒドラゾノ）プロパノエート（化合物１０Ｃ）（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を、温度を約１３℃未満に維持しながら、化合物２Ｋの溶液に添加し、混合物をアセトニトリル（１容量）及びエタノール（１容量）ですすいだ。得られた溶液を約２０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。次いで、溶液を濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１１容量）を残渣に充填した。有機溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４容量）で２回洗浄し、続いて１０重量％塩化アンモニウム水溶液（７容量）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７容量）で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物２Ｍへの加水分解：
反応器に、エチル１－（３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）（スケーリング係数、１．０当量）及びエタノール（４容量）を充填し、混合物を約５０℃に加熱した。次いで、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．１当量）の溶液を添加し、反応が完了したとみなされるまで、得られた混合物を撹拌した。溶液を約２０℃に冷却し、次いで１５重量％塩酸水溶液（２容量）を充填した。次いで、溶液を濃縮してエタノールを除去し、水（４容量）を添加した。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキを水（２容量）ですすぎ、約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｍを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２：クリックケミストリーによる化合物２Ｌの代替合成
化合物１Ｄ及びプロピオル酸メチルの化合物２Ｌへのクリック反応：
プロピオル酸メチル（１．５当量）、硫酸銅（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２５当量）、トルエン（１５容量）及び水（２容量）を反応器に充填し、約２２℃で混合した。第２の容器では、化合物２Ｋ（スケーリング係数、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）及びアセトニトリル（４．２容量）を合わせた。第３の容器において、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ、１．２当量）及びアセトニトリル（５．３容量）を合わせた。第２及び第３の容器中の化合物２Ｋ及びＡＤＭＰをそれぞれ含有する混合物を、それぞれ管反応器内で合わせて、化合物１Ｄを形成し、得られた混合物を、プロピオル酸メチルを含有する第１の反応器に約３時間かけて収集した。合わせた混合物を約１６時間エージングし、次いで５重量％炭酸水素カリウム水溶液（５容量）で２回洗浄した。次いで有機層を濃縮し、次いで残渣をトルエン（２０容量）で３回抽出した。次いで、合わせたトルエン抽出物を濃縮して、化合物２Ｌを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３：エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）からの化合物２Ａの代替合成
化合物２Ａを得るためのエチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０Ｄ）のアミド化：
反応器に、エチル１－（３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）（スケーリング係数、１．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．３当量）及びテトラヒドロフラン（１０容量）を充填した。得られたスラリーを、約０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．５当量、テトラヒドロフラン中の１Ｍ）で充填した。次いで、得られた溶液を約２０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで撹拌した。次いで、１０重量％塩化アンモニウム水溶液（１０容量）を充填した。層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２０容量）で２回抽出した。合わせた有機層を水（２０容量）で洗浄し、層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２０容量）で２回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、化合物２Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４：エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）の代替合成
エチル２－ジアゾ－３－オキソプロパノエート（化合物１３Ａ）及び化合物２Ｋのエチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（１０Ｄ）への環化：
エチル２－ジアゾ－３－オキソプロパノエート（化合物１３Ａ）（スケーリング係数、１．０当量）、化合物２Ｋ（１．１当量）及びエタノール（１２．５容量）を反応器に充填した。次いで、酢酸（１．４容量）を充填し、混合物を約３５℃に加熱し、約６日間撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（６容量）に懸濁した。得られたスラリーを濾過して固体を除去し、ケーキをジクロロメタン（２容量）ですすいだ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）の代替合成
イソキノリン（化合物１４Ａ）の５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）へのヨウ素化
イソキノリン（化合物１４Ａ）（スケーリング係数、１．０当量）及びトリフリック酸（３容量）を反応器に充填した。温度を約－２０℃に調整し、次いで、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．２５当量）を充填した。反応混合物を約４８時間撹拌し、次いで温度を約０℃に調整した。水（６容量）及び１０重量％亜硫酸水素ナトリウム（５容量）を充填し、次いでスラリーを濾過し、固体を水（２容量）ですすいだ。固体を約５０℃で乾燥させて、５－ヨードイソキノリン（化合物２Ｏ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ９．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６：化合物２Ｂの代替合成
化合物４Ｄの化合物２Ｂへのヨウ素化：
反応器に、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム、４容量）、化合物４Ｄ（スケーリング係数、１．０当量）、ヨウ化ナトリウム（４当量）、ヨウ化銅（０．１当量）及びトランスＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２当量）を充填した。混合物を約１３０℃に約４０時間加熱した。反応器の内容物を約２０℃に調整し、水酸化アンモニウム（１０容量）を充填した。層を分離し、次いで水（１０容量）を有機流に添加した。得られた混合物を約２時間撹拌した後、スラリーを得た。次いで、スラリーを濾過し、水（５容量）ですすいだ。次いで、固体を約５０℃で乾燥させて、化合物２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．２４ ｐｐｍ（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７：化合物２Ｃの代替合成
化合物１Ａの化合物１６Ａへの加水分解：
化合物１Ａ（スケーリング係数、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（１０容量）を反応器に充填した。水（４容量）中の水酸化カリウム（２当量）の溶液を反応器に充填した。この混合物を約２０℃で約１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸（４容量）の水溶液を充填し、混合物をＤＣＭ（７容量）で抽出した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３容量）で洗浄した。有機層を濃縮して、化合物１６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
化合物１６Ａ及び化合物１Ｄの化合物６Ａへのクリック反応：
化合物１６Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、硫酸銅（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．５当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（８容量）を、約２０℃で反応器に充填した。第２の容器に、化合物２Ｋ（１．１５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）及びアセトニトリル（４．２容量）を充填した。第３の容器に、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ、１．２５当量）及びアセトニトリル（５．３容量）を充填した。第２及び第３の容器中の化合物２Ｋ及びＡＤＭＰをそれぞれ含有する混合物を、それぞれ管反応器内で合わせて、化合物１Ｄを形成し、得られた混合物を、化合物１６Ａを含有する第１の反応器に約３時間かけて収集した。約１６時間後、１Ｍ塩酸水溶液（８容量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（８容量）を充填した。層を分離し、有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（１０容量）で洗浄し、濃縮して、化合物６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
化合物６Ａの化合物２Ｃへの酸化：
反応器に、化合物６Ａ（スケーリング係数、１．０当量）及びジクロロメタン（１０容量）を充填した。次いで、デス・マーチンペルヨージナン（１．２当量）を、分けて反応器に充填した。反応が完了したとみなされるまで、反応混合物を約２５℃で約３時間撹拌し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８容量）を充填した。層を分離し、有機層を１０重量％水性塩化ナトリウムの溶液（８体積）で洗浄した。層を分離し、有機層をイソプロパノール（１５容量）に溶媒交換した。混合物を約８０℃に加熱し、次いで約６時間かけて約１０℃に冷却し、約６時間エージングした。次いで、得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをイソプロパノール（２容量）及びｎ－ヘプタン（２容量）ですすぎ、ケーキを約２０℃で乾燥させて、化合物２Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ）。
実施例１８：化合物６Ａの代替合成＃１
化合物１Ｄ及び化合物１Ａのクリック反応：
化合物１Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、硫酸銅（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．５当量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（８容量）を、約２０℃で反応器に充填した。第２の容器に、化合物２Ｋ（１．１５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）及びアセトニトリル（４．２容量）を充填した。第３の容器に、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスファート（ＡＤＭＰ、１．２５当量）及びアセトニトリル（５．３容量）を充填した。第２及び第３の容器中の化合物２Ｋ及びＡＤＭＰをそれぞれ含有する混合物を、それぞれ管反応器内で合わせて、化合物１Ｄを形成し、得られた混合物を、化合物１Ａを含有する第１の反応器に約３時間かけて収集した。約１６時間後、１Ｍ塩酸水溶液（８容量）及び２－メチルテトラヒドロフラン（８容量）を充填した。層を分離し、有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（１０容量）で洗浄し、濃縮して、アセタート中間体（化合物１７Ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
アセタート中間体（化合物１７Ａ）の化合物６Ａへの加水分解：
アセタート中間体（化合物１７Ａ）（スケーリング係数、１．０当量）及びテトラヒドロフラン（１０容量）を反応器に充填し、続いて水（４容量）中の水酸化カリウム（２当量）を充填した。この混合物を約２０℃で約１６時間撹拌した。反応物を１Ｍ水性塩酸（４容量）の溶液でクエンチし、ジクロロメタン（７容量）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３容量）で洗浄し、濃縮して、化合物６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９：化合物６Ａの代替合成＃２
化合物６Ａを得るための化合物１８Ａ及び化合物２Ｂのカップリング：
化合物２Ｂ（１．１当量）及びテトラヒドロフラン（１５容量）を反応器に充填した。混合物を、約０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（１．２当量）で充填した。テトラヒドロフラン（１０容量）中の化合物１８Ａ（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を約０℃で充填し、反応物を約５０℃に加熱し、約２時間撹拌した。混合物を約２０℃に冷却し、１０重量％塩化アンモニウム水溶液（４０容量）でクエンチした。酢酸エチル（４０容量）を充填し、層を分離した。水層を酢酸エチル（４０容量）で２回抽出した。合わせた有機層を１５重量％塩化ナトリウム水溶液（４０容量）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ）。
実施例２０：化合物６Ａの代替合成＃３
化合物２Ｃの化合物６Ａへの還元：
化合物２Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）及び（Ｒ）－（－）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサゾボロリジン（０．２５当量）を反応器に充填した。テトラヒドロフラン（２０容量）及びボランＮ，Ｎ－ジエチルアニリン（１．０当量）を充填し、反応物を約２０℃で約１６時間撹拌した。メタノール（２０容量）を充填し、続いて酢酸エチル（２０容量）を充填し、混合物を０．２Ｍの塩酸水溶液（２０容量）で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０容量）で洗浄した。有機層を濃縮し、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、化合物６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ ８．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
実施例２１：化合物２Ｅ／化合物３Ｃの代替合成
エチル１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（化合物１０Ｄ）の化合物１８Ａへの還元：
テトラヒドロフラン（１０容量）及びモルホリン（２．１当量）を反応器に充填し、溶液を約０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２．０当量、ヘプタン中１．０Ｍ）の溶液を約０℃で充填し、混合物を約３時間エージングした。テトラヒドロフラン（１０容量）中のトリアゾールエチルエステル（化合物１０Ｄ）（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を約０℃に充填し、次いで温度を約２０℃に調整し、反応物を約１８時間エージングした。次いで、混合物を約０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．２５当量、ヘプタン中１．０Ｍ）の溶液を充填した。反応が完了したとみなされた後、２Ｍ水性塩酸（７．５容量）の溶液を充填した。温度を約２０℃に調整し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５容量）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を約４０℃で乾燥させて、化合物１８Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ）。
化合物１８Ａの化合物２０Ａへの縮合：
化合物１８Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．０５当量）及び無水テトラヒドロフラン（１５容量）を反応器に充填した。この溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．０当量）を充填した。反応が完了したとみなされるまで、得られた溶液を約２０℃で撹拌した。溶液を１５重量％ＮａＣｌ水溶液（１０容量）及び酢酸エチル（８容量）で希釈した。得られた懸濁液を珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで前方にすすいだ。有機相を分離し、水（８容量）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２０Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
化合物２０Ａ及び化合物２Ｂの化合物２Ｅへのカップリング：
反応器に、化合物２Ｂ（１．５当量）及びジクロロメタン（２０容量）を充填した。混合物を、約０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム錯体（１．６５当量、テトラヒドロフラン中１．３Ｍ）で充填し、磁化反応が完了したとみなされるまで混合物をエージングした。次いで、ジクロロメタン（２０容量）中の化合物２０Ａ（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を、約０℃で充填した。次いで、得られたスラリーを約２０℃に調整し、約１９時間撹拌して、化合物２０Ｂと化合物２Ｅとの混合物（３：１）への９４％の変換を達成した。
注：化合物２０Ａの（Ｓ）－エナンチオマー（すなわち、化合物２０Ｃ）を使用することによって、示される生成物の反対のエナンチオマー（すなわち、化合物３Ｃと化合物２０Ｄとの３：１混合物）が得られることは、当業者には明らかであろう。
実施例２２：化合物２Ｆの代替合成
化合物２Ｃからのオキシム形成：
反応器に、化合物２Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．２当量）及びエタノール（１０容量）を充填した。混合物を約２０℃で撹拌し、次いでピリジン（３．０当量）を充填した。反応が完了したとみなされるまで、反応器の内容物を約８０℃に約１６時間加熱した。次いで、混合物を約２５℃に冷却し、水（１０容量）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１０容量）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（５容量）で２回抽出し、合わせた有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（１０容量）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、メタノール及びジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、オキシム（化合物２１Ａ）（異性体のおよそ３：２混合物）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．２９（ｓ，０．６Ｈ），１１．４６（ｓ，０．４Ｈ），８．８８（ｓ，０．６Ｈ），８．３５－８．２７（ｍ，１．４Ｈ），７．６４－７．６２（ｍ，０．６Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，１．６Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１．４Ｈ），６．１８－６．１１（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，６Ｈ）。
オキシム（化合物２１Ａ）の化合物２１Ｂへの還元：
反応器に、オキシム（化合物２１Ａ）（スケーリング係数、１．０当量）、亜鉛ダスト（１０当量）及びテトラヒドロフラン（８容量）を充填した。次いで、温度を約３０℃未満に維持しながら、２Ｍ水性塩酸（５．０当量）の溶液を反応器に充填した。反応混合物を約６０℃に約１時間加熱した。反応が完了したとみなされたら、混合物を約２５℃に冷却し、珪藻土で濾過した。濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層を水（８容量）及び１０重量％塩化ナトリウム水溶液（８容量）で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物２１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）。
化合物２１Ｂの化合物２Ｆの塩への変換：
反応容器に、化合物２１Ｂ（スケーリング係数、１．０当量）、並びにＮ－アセチル－Ｌ－ロイシン（１当量）、アセトニトリル（１８容量）及び水（２容量）を充填した。スラリーを、約５０℃に加熱し、約１時間撹拌し、次いで約２０℃に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル（４．５容量）と水（０．５容量）との混合物ですすぎ、次いで約５０℃で乾燥させて、９７．０％のキラル純度で化合物２Ｆ・Ｎ－アセチル－Ｌ－ロイシン複合体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ２Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，５Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３：化合物１の代替合成＃１
化合物２Ｃ及び化合物１Ｂの化合物５Ａへの縮合：
反応器に、化合物２Ｃ（スケーリング係数、１．０当量）、化合物１Ｂ（１．０５当量）及びアセトニトリル（２０容量）を充填した。混合物を約０℃に冷却し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、２．５当量）を充填した。温度を約１０℃未満に維持しながら、塩化チタン（ＩＶ）（２．５当量）を充填した。反応混合物を、約５０℃に加熱し、約２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に予冷した１０重量％水性炭酸カリウム（２０容量）の溶液に移した。得られたスラリーを約３０分間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液の層を分離し、水層をジクロロメタン（５容量）で３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮して溶媒を除去した。酢酸エチル及びｎ－へプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製した。化合物５Ａを含有する画分を合わせ、濃縮し、残渣をジクロロメタン（５容量）に懸濁し、約１６時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ケーキをジクロロメタン（３容量）ですすいだ。固体を約３０℃で乾燥させて、化合物５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝ｄｄ，１３．９，６．２），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ）。
化合物５Ａの化合物１への還元：
反応器に、（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド（シガミド、０．３４当量）、トリクロロシラン（４．０当量）及びジクロロメタン（１０容量）を充填した。混合物を約３０℃に加熱し、次いで、ジクロロメタン（１０容量）中の化合物５Ａ（スケーリング係数、１．０当量）の溶液を含有する別の反応器に移した。得られた混合物を約３０℃で約２時間加熱して、高圧液体クロマトグラフィーによる化合物１（エナンチオマーの３：２混合物）への完全な変換を達成した。
実施例２４：化合物１の代替合成＃２
化合物６Ａ及び化合物１Ｂの化合物１へのカップリング：
反応器に、化合物６Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、化合物１Ｂ（１．０当量）、トリフェニルホスフィン（１．２当量）及びテトラヒドロフラン（１０容量）を充填した。次いで、温度を約３０℃未満に維持しながら、混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、１．２当量）を充填した。反応物を約２０℃で約２４時間撹拌して、高圧液体クロマトグラフィーによって化合物１への約６２％の変換を得た。
実施例２５：化合物１の代替合成＃３
化合物６Ａの活性化／化合物１Ｂによる化合物１への置換：
反応器に、化合物６Ａ（スケーリング係数、１．０当量）、ジクロロメタン（１０容量）及びトリエチルアミン（１．３当量）を充填した。混合物を約０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）を充填した。反応混合物を約２０℃に加温し、約４時間撹拌し、次いで化合物１Ｂ（１．０当量）及び１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ、１．２当量）を充填した。反応混合物を約１８時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル（８容量）及び水（１０容量）で希釈した。層を分離し、有機層を１０重量％塩化ナトリウム水溶液（８容量）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。メタノール及びジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、化合物１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ａｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ａｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），０．６８（ｓ，９Ｈ）。
特定の実施形態を例示及び説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるより広い態様における技術から逸脱することなく、当業者に従って、変更及び修正を行うことができることを理解されたい。
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物又はその一部も除外するそのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。更に、「～から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素及び特許請求される技術の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素を含むと理解されるであろう。「～からなる」という語句は、特定されていない任意の要素を除外する。
本開示は、本出願に記載されている特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を行うことができる。本開示の範囲内の機能的に同等の方法及び組成物は、本明細書に列挙されるものに加えて、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきであり、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲と共にある。本開示は、特定の方法、試薬、化合物又は組成物に限定されず、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、制限されることを意図しないことが理解されるべきである。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。
当業者によって理解されるように、いずれか及び全ての目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲はまた、いずれか及び全ての可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせを包含する。任意のリストされた範囲は、同じ範囲を少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解することを、十分に記述し、可能にするものとして容易に認識できる。非制限的な例として、本明細書で議論する各範囲は、簡単に下３分の１、中間３分の１、及び上３分の１などに分解できる。また、当業者によって理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての文言は、列挙されている番号を含み、上記で議論されるように、後で部分範囲に分解できる範囲を言及する。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
本明細書で参照される全ての刊行物、特許出願、発行済み特許及び他の文書は、各個々の刊行物、特許出願、発行済み特許又は他の文書が、参照によりその全体が組み込まれることが、具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目２)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目３)
ステップ（２ａ）について、
（ｉ）前記有機金属試薬が、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム若しくはｓｅｃ－ブチルリチウムを含み、
（ｉｉ）前記ルイス塩基が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２－ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン、ジグリム、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－８０℃～約４０℃である、項目１又は２に記載のプロセス。
(項目４)
ステップ（２ａ）について、
（ｉ）前記有機金属試薬が、塩化イソプロピルマグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記ルイス塩基が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－５℃～約２０℃である、項目１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５)
ステップ（２ｂ）について、
（ｉ）前記チタン若しくはジルコニウム系試薬が、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド若しくはジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２５℃～約１１０℃である、項目１～４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目６)
ステップ（２ｂ）について、
（ｉ）前記チタン若しくはジルコニウム系試薬が、チタン（ＩＶ）エトキシドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、トルエンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約７０℃～約７５℃である、項目１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目７)
ステップ（２ｃ）について、
（ｉ）前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ ４ ／Ｉ ２ 、アンモニアボラン、ジエチルフェニルアミン－ボラン、ＮａＢＨ ４ 、ＬｉＢＨ ４ 、ＫＢＨ ４ 、リチウムトリエチルボロハイドライド、カリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、リチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールを含み、
（ｉｉ）前記ルテニウム、パラジウム、ロジウム若しくは白金触媒が、存在する場合、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、炭素上のパラジウム、アルミナ上のロジウム若しくは炭素上の白金を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、
（ｉｖ）前記温度が、約－４０℃～約１００℃であり、かつ／又は
（ｖ）化合物２Ｅが、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される、項目１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目８)
ステップ（２ｃ）について、
（ｉ）前記還元剤が、ボランテトラヒドロフラン錯体を含み、
（ｉｉ）ルテニウム、パラジウム、ロジウム若しくは白金触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランを含み、
（ｉｖ）前記温度が、約－１０℃～約０℃であり、かつ／又は
（ｖ）化合物２Ｅが、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度％で生成される、項目１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９)
ステップ（２ｄ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１０)
ステップ（２ｄ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約５０℃である、項目１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１１)
ステップ（２ｅ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、エタン－１，２－ジオール、プロパン－１，３－ジオール、２－アセチルシクロヘキサノン、アセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約０℃～約１４０℃である、項目２～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１２)
ステップ（２ｅ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、三塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目２～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３)
ステップ（２ｅ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、クロロ［（４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２）、Ｐｄ（ａｃａｃ） ２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） ２ 、Ｐｄ（ｈｆａｃ） ２ 、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ ２ 、ＰｄＳＯ ４ ・２Ｈ ２ Ｏ、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ ２ 、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ ２ （ｄｂａ） ３ 若しくはＰｄ（ＰＰｈ ３ ） ４ を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約１２０℃である、項目１又は３～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４)
ステップ（２ｅ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン及びトルエンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約６０℃～約７５℃である、項目１３に記載のプロセス。
(項目１５)
化合物２Ａが、
（２ｆ）化合物２Ｈを
塩素化剤、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｇ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ ２ と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｈ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
（２ｉ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｊ）ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、カップリング剤及び塩基と化合物２Ｍを、化合物２Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１６)
ステップ（２ｆ）について、
（ｉ）前記塩素化剤が、塩化スルフリル、塩素ガス、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸若しくは３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩を含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在する場合、Ｌ－プロリンアミド若しくは（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在する場合、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくは塩酸を含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１５に記載のプロセス。
(項目１７)
ステップ（２ｆ）について、
（ｉ）前記塩素化剤が、塩化スルフリルを含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１６に記載のプロセス。
(項目１８)
ステップ（２ｇ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１５に記載のプロセス。
(項目１９)
ステップ（２ｇ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１８に記載のプロセス。
(項目２０)
ステップ（２ｈ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化コリン、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム若しくは二塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６０℃である、項目１５に記載のプロセス。
(項目２１)
ステップ（２ｈ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水若しくはアセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約２０℃である、項目２０に記載のプロセス。
(項目２２)
ステップ（２ｉ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－１０℃～約８０℃である、項目１５に記載のプロセス。
(項目２３)
ステップ（２ｉ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目２２に記載のプロセス。
(項目２４)
ステップ（２ｊ）について、
（ｉ）前記カップリング剤が、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ＨＣｌ）、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、トリ－ｎ－プロピルホスホン酸無水物若しくは２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジンを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－２０℃～約１２０℃である、項目１５に記載のプロセス。
(項目２５)
ステップ（２ｊ）について、
（ｉ）前記カップリング剤が、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ ＨＣｌ）を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、トリメチルアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約２０℃である、項目２４に記載のプロセス。
(項目２６)
化合物２Ｂが、
（２ｋ）化合物１Ｅを
銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｌ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
（２ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目１～２５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目２７)
ステップ（２ｋ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約５０℃～約１５０℃である、項目２６に記載のプロセス。
(項目２８)
ステップ（２ｋ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約８０℃～約１３０℃である、項目２７に記載のプロセス。
(項目２９)
ステップ（２ｌ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目２６に記載のプロセス。
(項目３０)
ステップ（２ｌ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約４０℃であり、かつ／又は
（ｉｖ）Ｘが、ヨウ化物である、項目２９に記載のプロセス。
(項目３１)
ステップ（２ｍ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロンベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目２６に記載のプロセス。
(項目３２)
ステップ（２ｍ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５℃～約２０℃である、項目３１に記載のプロセス。
(項目３３)
化合物２Ｇが、
（２ｎ）化合物２Ｑを
臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｏ）化合物２Ｒをホルムアミド系試薬と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｐ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｑ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２ｒ）２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と化合物２Ｕを、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目１～３２のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目３４)
ステップ（２ｎ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約４０℃である、項目３３に記載のプロセス。
(項目３５)
ステップ（２ｎ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目３４に記載のプロセス。
(項目３６)
ステップ（２ｏ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系試薬が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１５０℃である、項目３３に記載のプロセス。
(項目３７)
ステップ（２ｏ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系試薬が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目３６に記載のプロセス。
(項目３８)
ステップ（２ｐ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル若しくはジブチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－８０℃～約４０℃である、項目３３に記載のプロセス。
(項目３９)
ステップ（２ｐ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフランを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－１０℃～約０℃である、項目３８に記載のプロセス。
(項目４０)
ステップ（２ｑ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約８０℃である、項目３３に記載のプロセス。
(項目４１)
ステップ（２ｑ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５５℃～約６５℃である、項目４０に記載のプロセス。
(項目４２)
ステップ（２ｒ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１００℃である、項目３３に記載のプロセス。
(項目４３)
ステップ（２ｒ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約７０℃～約８０℃である、項目４２に記載のプロセス。
(項目４４)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目４５)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目４６)
ステップ（３ａ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化シアヌル又はオキシ塩化リンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目４４又は４５に記載のプロセス。
(項目４７)
ステップ（３ａ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリルを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン若しくはトルエンを含み、
（ｉｉｉ）前記温度が、約１０℃～約３０℃であり、かつ／又は
（ｉｖ）前記添加剤が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含む、項目４４～４６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目４８)
ステップ（３ｂ）について、
（ｉ）前記有機金属試薬が、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム若しくは臭化エチルマグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記銅又はパラジウム触媒が、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、塩化銅（Ｉ）ビス（塩化リチウム）錯体、臭化銅（Ｉ）ビス（臭化リチウム）錯体、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、チオフェノール酸銅（Ｉ）、ジフェニルホスフィン酸銅（Ｉ）、硝酸（１，１０－フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ＤＣＭ付加物、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］銅（Ｉ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）銅（Ｉ）二量体、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を含み、
（ｉｉｉ）前記亜鉛添加剤が、存在する場合、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛を含み、
（ｉｖ）前記ルイス塩基が、存在する場合、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、
（ｖ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ジグリム、ｎ－ヘキサン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン及び／若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｖｉ）前記温度が、約－８０℃～約６０℃である、項目４４～４７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目４９)
ステップ（３ｂ）について、
（ｉ）前記有機金属試薬が、塩化イソプロピルマグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記銅又はパラジウム触媒が、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体を含み、
（ｉｉｉ）前記亜鉛添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記ルイス塩基が、存在せず、
（ｖ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン及びトルエンを含み、かつ／又は
（ｖｉ）前記温度が、約－２０℃～約０℃である、項目４４～４８のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５０)
ステップ（３ｃ）について、
（ｉ）前記チタン系若しくはジルコニウム系試薬が、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド若しくはジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２５℃～約１１０℃である、項目４４～４９のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５１)
ステップ（３ｃ）について、
（ｉ）前記チタン系若しくはジルコニウム系試薬が、チタン（ＩＶ）エトキシドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、トルエンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約６０℃～約７５℃である、項目４４～５０のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５２)
ステップ（３ｄ）について、
（ｉ）前記還元剤が、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウム、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ＮａＢＨ ４ ／Ｉ ２ 、アンモニアボラン、ジエチルフェニルアミン－ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、リチウムトリエチルボロハイドライド、カリウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロハイドライド、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、リチウムトリス［（３－エチル－３－ペンチル）オキシ］アルミノハイドライド、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン若しくは２－プロパノールを含み、
（ｉｉ）前記ルテニウム、パラジウム又は白金触媒が、存在する場合、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］）、炭素上のパラジウム、アルミナ上のロジウム若しくは炭素上の白金を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－プロパノール、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、
（ｉｖ）前記温度が、約－４０℃～約１００℃であり、かつ／又は
（ｖ）化合物３Ｃが、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される、項目４４～５１のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５３)
ステップ（３ｄ）について、
（ｉ）前記還元剤が、水素化トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムリチウムを含み、
（ｉｉ）前記ルテニウム、パラジウム若しくは白金触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、
（ｉｖ）前記温度が、約－２０℃～約０℃であり、かつ／又は
（ｖ）化合物３Ｃが、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される、項目４４～５２のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５４)
ステップ（３ｅ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロンベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目４４～５３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５５)
ステップ（３ｅ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約５０℃である、項目４４～５４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５６)
ステップ（３ｆ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、エタン－１，２－ジオール、プロパン－１，３－ジオール、２－アセチルシクロヘキサノン、アセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約０℃～約１４０℃である、項目４５～５５に記載のプロセス。
(項目５７)
ステップ（３ｆ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、三塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目４５～５６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目５８)
ステップ（３ｆ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ａｃａｃ） ２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） ２ 、Ｐｄ（ｈｆａｃ） ２ 、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ ２ 、ＰｄＳＯ ４ ・２Ｈ ２ Ｏ、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ ２ 、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ ２ （ｄｂａ） ３ 若しくはＰｄ（ＰＰｈ ３ ） ４ を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約１２０℃である、項目４４に記載のプロセス。
(項目５９)
ステップ（３ｆ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン及びトルエンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約６０℃～約７５℃である、項目５８に記載のプロセス。
(項目６０)
化合物２Ｍが、
（３ｇ）化合物２Ｈを
塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｈ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ ２ と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｉ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
（３ｊ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目４４～５９のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目６１)
ステップ（３ｇ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化スルフリル、塩素ガス、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸若しくは３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩を含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在する場合、Ｌ－プロリンアミド若しくは（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在する場合、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくは塩酸を含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６２)
ステップ（３ｇ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化スルフリルを含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目６１に記載のプロセス。
(項目６３)
ステップ（３ｈ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６４)
ステップ（３ｈ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目６３に記載のプロセス。
(項目６５)
ステップ（３ｉ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化コリン、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム若しくは二塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６０℃である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６６)
ステップ（３ｉ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水若しくはアセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約２０℃である、項目６５に記載のプロセス。
(項目６７)
ステップ（３ｊ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－１０℃～約８０℃である、項目６０に記載のプロセス。
(項目６８)
ステップ（３ｊ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目６７に記載のプロセス。
(項目６９)
化合物２Ｂが、
（３ｋ）化合物１Ｅを
銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｌ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
（３ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目４４～６８のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目７０)
ステップ（３ｋ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約５０℃～約１５０℃である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７１)
ステップ（３ｋ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約８０℃～約１３０℃である、項目７０に記載のプロセス。
(項目７２)
ステップ（３ｌ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７３)
ステップ（３ｌ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約４０℃であり、かつ／又は
（ｉｖ）Ｘが、ヨウ化物である、項目７２に記載のプロセス。
(項目７４)
ステップ（３ｍ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロンベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目６９に記載のプロセス。
(項目７５)
ステップ（３ｍ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５℃～約２０℃である、項目７４に記載のプロセス。
(項目７６)
化合物２Ｇが、
（３ｎ）化合物２Ｑを
臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｏ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｐ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｑ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（３ｒ）化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目４４～７５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目７７)
ステップ（３ｎ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約４０℃である、項目７６に記載のプロセス。
(項目７８)
ステップ（３ｎ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目７７に記載のプロセス。
(項目７９)
ステップ（３ｏ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系薬剤が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１５０℃である、項目７６に記載のプロセス。
(項目８０)
ステップ（３ｏ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目７９に記載のプロセス。
(項目８１)
ステップ（３ｐ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル若しくはジブチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－８０℃～約４０℃である、項目７６に記載のプロセス。
(項目８２)
ステップ（３ｐ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフランを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－１０℃～約０℃である、項目８１に記載のプロセス。
(項目８３)
ステップ（３ｑ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約８０℃である、項目７６に記載のプロセス。
(項目８４)
ステップ（３ｑ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５５℃～約６５℃である、項目８３に記載のプロセス。
(項目８５)
ステップ（３ｒ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１００℃である、項目７６に記載のプロセス。
(項目８６)
ステップ（３ｒ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約７０℃～約８０℃である、項目８５に記載のプロセス。
(項目８７)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（４ａ）化合物１Ｈを
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
（４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目８８)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（４ａ）化合物１Ｈを
の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
（４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目８９)
ステップ（４ａ）について、
（ｉ）前記触媒が、炭酸セシウム、硫酸マグネシウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ピロリジン若しくはピペリジンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル若しくは酢酸イソブチルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６５℃である、項目８７又は８８に記載のプロセス。
(項目９０)
ステップ（４ａ）について、
（ｉ）前記触媒が、炭酸セシウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフランを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約３０℃である、項目８９に記載のプロセス。
(項目９１)
ステップ（４ａ）について、
（ｉ）前記触媒が、硫酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及び水酸化ナトリウム、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、ピロリジン、ピペリジン、プロリン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバル酸、デカン酸、ヘキサン酸若しくはフェニルボロン酸、若しくはそれらの組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル若しくは酢酸イソブチルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６５℃である、項目８７又は８８に記載のプロセス。
(項目９２)
ステップ（４ａ）について、
（ｉ）前記触媒が、ピロリジンとプロピオン酸との組み合わせを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、トルエンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約５０℃である、項目９１に記載のプロセス。
(項目９３)
ステップ（４ｂ）について、
（ｉ）前記塩基が、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化イソプロピルマグネシウム、塩化シクロヘキシルマグネシウム、塩化ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ－ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム塩化リチウム錯体、臭化イソプロピルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、ｎ－ヘキシルリチウム、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム若しくはｓｅｃ－ブチルリチウムを含み、
（ｉｉ）前記銅触媒が、存在する場合、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）ジ（塩化リチウム）錯体、ブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、塩化銅（Ｉ）ビス（塩化リチウム）錯体、臭化銅（Ｉ）ビス（臭化リチウム）錯体、チオシアン酸銅（Ｉ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）、チオフェノール酸銅（Ｉ）、ジフェニルホスフィン酸銅（Ｉ）、硝酸（１，１０－フェナントロリン）ビス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）ＤＣＭ付加物、３－メチルサリチル酸銅（Ｉ）、クロロ［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］銅（Ｉ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）銅（Ｉ）二量体、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）を含み、
（ｉｉｉ）前記亜鉛添加剤が、存在する場合、塩化亜鉛若しくは臭化亜鉛を含み、
（ｉｖ）前記ルイス塩基添加剤が、存在する場合、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素、ヘキサメチルホスホラミド、２，６－ルチジン、ピリジン、ジグリム、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジメトキシエタン若しくは塩化リチウムを含み、
（ｖ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ジグリム、ｎ－ヘキサン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｖｉ）前記温度が、約－８０℃～約６０℃であり、かつ／又は
（ｖｉｉ）化合物２Ｅが、少なくとも約５０％超、少なくとも約６０％超、少なくとも約７０％超、少なくとも約８０％超、少なくとも約９０％超、少なくとも約９５％超若しくは少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される、項目８７～９２のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９４)
ステップ（４ｂ）について、
（ｉ）前記塩基が、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記亜鉛添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記ルイス塩基が、存在せず、
（ｖ）前記溶媒が、テトラヒドロフランを含み、
（ｖｉ）前記温度が、約０℃～約２５℃であり、かつ／又は
（ｖｉｉ）化合物２Ｅが、少なくとも約９９％超のジアステレオマー純度で生成される、項目８７～９３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９５)
ステップ（４ｃ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸若しくはシュウ酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目８７～９４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９６)
ステップ（４ｃ）について、
（ｉ）前記酸が、塩酸を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約５０℃である、項目８７～９５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９７)
ステップ（４ｄ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体、臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体、酸化銅（Ｉ）若しくは酸化銅（ＩＩ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－シクロヘキサン－１，２－ジアミン、エタン－１，２－ジオール、プロパン－１，３－ジオール、２－アセチルシクロヘキサノン、アセトアセトネート、２，２，６，６－テトラメチルヘプタン－３，５－ジオン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、エチル２－オキソシクロヘキサンカルボキシレート、エチレングリコール、ピリジン、２，２’－ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ネオクプロイン、８－ヒドロキシキノリン、ピコリン酸、グリオキサールビス（フェニルヒドラゾン）、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、２，６－ジメチルオキシアニリオノ（オキソ）酢酸、２，３，４，５，６－ペンタフルオロアニリノ（オキソ）酢酸、３，５－ビス（トリフルオロメチル）アニリノ（オキソ）酢酸、２－フルオロ－６－（ピペリジン－１－スルホニル）アニリノ（オキソ）酢酸、Ｎ１，Ｎ２－ジ（［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキサルアミド、Ｎ１，Ｎ２－ビス（２－フェノキシフェニル）オキサルアミド若しくはチオフェン－２－カルボン酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約０℃～約１４０℃である、項目８８～９６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９８)
ステップ（４ｄ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記銅触媒配位子が、２，６－ジメチルアニリノ（オキソ）酢酸を含み、
（ｉｉｉ）前記塩基が、三塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリジノンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目８８～９７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目９９)
ステップ（４ｄ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、Ｐｄ（ａｃａｃ） ２ 、Ｐｄ（ＯＡｃ） ２ 、Ｐｄ（ｈｆａｃ） ２ 、ＰｄＣｌ（アリル）、ＰｄＣｌ ２ 、ＰｄＳＯ ４ ・２Ｈ ２ Ｏ、Ｐｄ（ＸａｎｔＰｈｏｓ）Ｃｌ ２ 、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｎ－ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＪｏｓｉＰｈｏｓ－Ｊ００９ Ｐｄ Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｐｄ ２ （ｄｂａ） ３ 若しくはＰｄ（ＰＰｈ ３ ） ４ を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、プロピオン酸カリウム、ピバル酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム若しくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約１２０℃である、項目８７に記載のプロセス。
(項目１００)
ステップ（４ｄ）について、
（ｉ）前記パラジウム触媒が、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン及びトルエンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約６０℃～約７５℃である、項目９９に記載のプロセス。
(項目１０１)
化合物４Ｂが、
（４ｅ）化合物２Ｍを
塩基と、化合物４Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、臭素化試薬の存在下で、接触させること
を含むプロセスから調製される、項目８７～１００のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１０２)
ステップ（４ｅ）について、
（ｉ）前記臭素化試薬が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭化カリウム／次亜塩素酸、Ｎ－ブロモスクシンイミド、三臭化ピリジニウム、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、ジブロモイソシアヌル酸若しくは臭素を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、酢酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム若しくはリン酸カリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１０１に記載のプロセス。
(項目１０３)
ステップ（４ｅ）について、
（ｉ）前記臭素化試薬が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、酢酸ナトリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約７０℃～約９０℃である、項目１０２に記載のプロセス。
(項目１０４)
化合物１Ｈが、
（４ｆ）化合物１Ｅを
化合物４Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アルキル化剤と接触させることであって
式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
（４ｇ）化合物４Ｃを酸化剤及び水酸化物塩基と、化合物４Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｈ）化合物４Ｄをパラジウム又は銅触媒、カルボニル源、水素化物源及び塩基と、化合物（１Ｈ）を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目８７～１０３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１０５)
ステップ（４ｆ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約４５℃である、項目１０４に記載のプロセス。
(項目１０６)
ステップ（４ｆ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約３５℃であり、かつ／又は
（ｉｖ）Ｘが、ヨウ化物である、項目１０５に記載のプロセス。
(項目１０７)
ステップ（４ｇ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記水酸化物塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロンベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－５℃～約７０℃である、項目１０４に記載のプロセス。
(項目１０８)
ステップ（４ｇ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記水酸化物塩基が、水酸化カリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約２０℃である、項目１０７に記載のプロセス。
(項目１０９)
ステップ（４ｈ）について、
（ｉ）前記パラジウム若しくは銅触媒が、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウムジクロリドビス（アセトニトリル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）－クロロホルム付加物、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムジクロリド、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィンと組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィンを含む酢酸銅（ＩＩ）を含み、
（ｉｉ）前記カルボニル源が、一酸化炭素、鉄ペンタカルボニル、ジコバルトオクタカルボニル、Ｎ－ホルミルサッカリン、パラホルムアルデヒド若しくはギ酸を含み、
（ｉｉｉ）前記水素化物源が、トリエチルシラン、メチルジエトキシシラン、トリクロロシラン、ポリメチルヒドロシロキサン、ジメチル（フェニル）シラン、１，１，２，２－テトラメチルジシラン、ジフェニルシラン若しくは水素ガスを含み、
（ｉｖ）前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、テトラメチルエチレンジアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム若しくは炭酸セシウムを含み、
（ｖ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン若しくはジメチルスルホキシドを含み、かつ／又は
（ｖｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１０４に記載のプロセス。
(項目１１０)
ステップ（４ｈ）について、
（ｉ）前記パラジウム若しくは銅触媒が、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを含み、
（ｉｉ）前記カルボニル源が、一酸化炭素を含み、
（ｉｉｉ）前記水素化物源が、トリエチルシランを含み、
（ｉｖ）前記塩基が、トリエチルアミンを含み、
（ｖ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｖｉ）前記温度が、約８０℃である、項目１０９に記載のプロセス。
(項目１１１)
化合物２Ｍが、
（４ｉ）化合物２Ｈを
塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｊ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ ２ と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｋ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
（４ｌ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目８７～１１０のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１１２)
ステップ（４ｉ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化スルフリル、塩素ガス、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸若しくは３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩を含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在する場合、Ｌ－プロリンアミド若しくは（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在する場合、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくは塩酸を含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１１１に記載のプロセス。
(項目１１３)
ステップ（４ｉ）について、
（ｉ）前記塩素化剤が、塩化スルフリルを含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１１２に記載のプロセス。
(項目１１４)
ステップ（４ｊ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１１１に記載のプロセス。
(項目１１５)
ステップ（４ｊ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１１４に記載のプロセス。
(項目１１６)
ステップ（４ｋ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化コリン、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム若しくは二塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６０℃である、項目１１１に記載のプロセス。
(項目１１７)
ステップ（４ｋ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水若しくはアセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約２０℃である、項目１１６に記載のプロセス。
(項目１１８)
ステップ（４ｌ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－１０℃～約８０℃である、項目１１１に記載のプロセス。
(項目１１９)
ステップ（４ｌ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目１１８に記載のプロセス。
(項目１２０)
化合物２Ｇが、
（４ｍ）化合物２Ｑを
臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｎ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｏ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｐ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（４ｑ）化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含むプロセスから調製される、項目８７～１１９のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１２１)
ステップ（４ｍ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン、三臭化ピリジニウム若しくは臭素を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約４０℃である、項目１２０に記載のプロセス。
(項目１２２)
ステップ（４ｍ）について、
（ｉ）前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目１２１に記載のプロセス。
(項目１２３)
ステップ（４ｎ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系薬剤が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジエチルアセタール若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１５０℃である、項目１２０に記載のプロセス。
(項目１２４)
ステップ（４ｎ）について、
（ｉ）前記ホルムアミド系薬剤が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１００℃～約１２０℃である、項目１２３に記載のプロセス。
(項目１２５)
ステップ（４ｏ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニルリチウム、メシチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体、塩化フェニルマグネシウム、塩化ｓｅｃ－ブチルマグネシウム、塩化２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウム塩化リチウム錯体、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－アミレート、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド若しくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル若しくはジブチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－８０℃～約４０℃である、項目１２０に記載のプロセス。
(項目１２６)
ステップ（４ｏ）について、
（ｉ）前記ニトリル試薬が、存在する場合、アセトニトリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフランを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－１０℃～約０℃である、項目１２５に記載のプロセス。
(項目１２７)
ステップ（４ｐ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド若しくは塩化シアヌルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約８０℃である、項目１２０に記載のプロセス。
(項目１２８)
ステップ（４ｐ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化オキサリルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、１，２－ジメトキシエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５５℃～約６５℃である、項目１２７に記載のプロセス。
(項目１２９)
ステップ（４ｑ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム）、ピリジン、２，６－ルチジン若しくはコリジンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約１００℃である、項目１２０に記載のプロセス。
(項目１３０)
ステップ（４ｑ）について、
（ｉ）前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、イソプロパノールを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約７０℃～約８０℃である、項目１２９に記載のプロセス。
(項目１３１)
化合物２Ｍを調製するためのプロセスであって、
（５ａ）化合物２Ｈを
塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（５ｂ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ ２ と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（５ｃ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
（５ｄ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１３２)
ステップ（５ａ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化スルフリル、塩素ガス、塩化アセチル／硝酸セリウムアンモニウム、リチウムジイソプロピルアミド／塩化４－トルエンスルホニル、二塩化ヨードソベンゼン、トリクロロメタンスルホニルクロリド、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン／塩化アンモニウム、テトラクロロシラン／尿素－過酸化水素、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸若しくは３，５－ジクロロ－２－ヒドロキシ－４，６－ｓ－トリアジンジオンナトリウム塩を含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在する場合、Ｌ－プロリンアミド若しくは（２Ｒ，５Ｒ）－ジフェニルピロリジンを含み、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在する場合、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸若しくは塩酸を含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１３１に記載のプロセス。
(項目１３３)
ステップ（５ａ）について、
（ｉ）前記塩素化試薬が、塩化スルフリルを含み、
（ｉｉ）前記アミン触媒が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記酸性添加剤が、存在せず、
（ｉｖ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１３１又は１３２に記載のプロセス。
(項目１３４)
ステップ（５ｂ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン若しくはキシレンを含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３０℃～約７０℃である、項目１３１～１３３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３５)
ステップ（５ｂ）について、
（ｉ）前記溶媒が、酢酸を含み、かつ／又は
（ｉｉ）前記温度が、約３５℃～約５０℃である、項目１３１～１３４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３６)
ステップ（５ｃ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化コリン、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム若しくは二塩基性リン酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約６０℃である、項目１３１～１３５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３７)
ステップ（５ｃ）について、
（ｉ）前記塩基が、炭酸カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水若しくはアセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－２０℃～約２０℃である、項目１３１～１３６のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３８)
ステップ（５ｄ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム若しくは水酸化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはそれらの組み合わせを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約－１０℃～約８０℃である、項目１３１～１３７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１３９)
ステップ（５ｄ）について、
（ｉ）前記塩基が、水酸化ナトリウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、２－メチルテトラヒドロフラン及び水を含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約１５℃～約２５℃である、項目１３１～１３８のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４０)
化合物２Ｂを調製するためのプロセスであって、
（６ａ）化合物１Ｅを
銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（６ｂ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
（６ｃ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１４１)
ステップ（６ａ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体、トリフル酸銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）ヨウ化テトラブチルアンモニウム錯体、テトラキス（アセトニトリル）銅（Ｉ）ヘキサフルオロホスファート、ヨウ化銅（Ｉ）亜リン酸トリエチル錯体若しくは臭化銅（Ｉ）トリフェニルホスフィン錯体を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、Ｎ１，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン若しくはＮ１－（２－アミノエチル）エタン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム若しくはヨウ化カリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約５０℃～約１５０℃である、項目１４０に記載のプロセス。
(項目１４２)
ステップ（６ａ）について、
（ｉ）前記銅触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）を含み、
（ｉｉ）前記アミン配位子が、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記ヨウ化物添加剤が、ヨウ化ナトリウムを含み、
（ｉｖ）前記溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテルを含み、かつ／又は
（ｖ）前記温度が、約８０℃～約１３０℃である、項目１４０又は１４１に記載のプロセス。
(項目１４３)
ステップ（６ｂ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタン、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ジアゾメタン、硫酸ジメチル、２，２－ジメトキシプロパン、炭酸ジメチル、二炭酸ジメチル、フルオロスルホン酸メチル、メタンスルホン酸メチル、クロロメタン、ブロモメタン若しくはトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１４０～１４２のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４４)
ステップ（６ｂ）について、
（ｉ）前記アルキル化剤が、ヨードメタンを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約４０℃であり、かつ／又は
（ｉｖ）Ｘが、ヨウ化物である、項目１４０～１４３のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４５)
ステップ（６ｃ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウム、オキソン、四酢酸鉛、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、１，４－ベンゾキノン、過ヨウ素酸、ブロム酸カリウム、メタ－クロロ過安息香酸若しくはモノペルオキシフタル酸マグネシウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロンベンゼン若しくはジブロモエタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約７０℃である、項目１４０～１４４のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４６)
ステップ（６ｃ）について、
（ｉ）前記酸化剤が、フェリシアン化カリウムを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、水酸化カリウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、水を含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約５℃～約２０℃である、項目１４０～１４５のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１４７)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（７ａ）化合物２Ｃを化合物１Ｂと
化合物５Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
（７ｂ）化合物５Ａを、化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、触媒及び試薬の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１４８)
ステップ（７ａ）について、
（ｉ）前記チタン触媒が、四塩化チタン（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）エトキシド若しくはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン若しくは１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、プロピオニトリル若しくはブチロニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－１０℃～約１２０℃である、項目１４７に記載のプロセス。
(項目１４９)
ステップ（７ａ）について、
（ｉ）前記チタン触媒が、四塩化チタン（ＩＶ）を含み、
（ｉｉ）前記塩基が、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、アセトニトリルを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約４０℃～約６０℃である、項目１４７又は１４８に記載のプロセス。
(項目１５０)
ステップ（７ｂ）について、
（ｉ）前記触媒が、シガミド（（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド）、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｅｔｈ－Ｔｓ－ＤＰＥＮ］、ＣＢＳ型触媒、化学量論的還元剤を含む水素化銅－ビスオキサゾリン錯体、遷移金属Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ若しくはＩｒと共にキラルホスフィン配位子（ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＡＭＰ、Ｓｅｇｐｈｏｓ、Ｐｈａｎｅｐｈｏｓ、Ｎｏｒｐｈｏｓ、Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ、ＰＰｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＭｅＢｏＰｈｏｚ、Ｃｈｅｎｐｈｏｓ）、若しくはキラルホルムアミド触媒を含み、
（ｉｉ）前記試薬が、トリクロロシラン、ギ酸アンモニウム、ｉＰｒＯＨ、ギ酸－トリエチルアミン、アルピンボラン、ｉｐｃ－ボラン、アルピン－ハイドライド、ボラン・ＴＨＦ、ボラン・ＤＭＳ、アンモニアボラン、ジエチルフェニルアミン－ボラン、又はキラルＤＭＦ若しくはキラル銅触媒と共にシラン（例えば、トリエトキシシラン、トリフェニルシラン、トリエチルシラン）を含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－プロパノール、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約－４０℃～約１２０℃である、項目１４７～１４９のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１５１)
ステップ（７ｂ）について、
（ｉ）前記触媒が、シガミド（（Ｓ）－Ｎ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－３－メチル－２－（Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ）ブタンアミド）を含み、
（ｉｉ）前記試薬が、トリクロロシランを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約４０℃である、項目１４７～１５０のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１５２)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（８ａ）化合物６Ａを化合物１Ｂと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、試薬及び任意選択的に添加剤の存在下で、接触させること
を含む、プロセス。
(項目１５３)
ステップ（８ａ）について、
（ｉ）前記試薬が、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフィン、三級ホスフィン（トリブチルホスフィン、トリ（２－フリル）ホスフィン、トリ（ｐ－トリル）ホスフィン、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン）とカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、３－［ビス（ジメチルアミノ）メチルイウミル］－３Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オキシドヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｎ－［（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）（ジメチルアミノ）メチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムテトラフルオロボラートＮ－オキシド、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－（１Ｈ－６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート、塩化オキサリル若しくは塩化チオニルを含み、
（ｉｉ）前記添加剤が、存在する場合、４－ジメチルアミノピリジン、ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１５２に記載のプロセス。
(項目１５４)
ステップ（８ａ）について、
（ｉ）前記試薬が、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを含み、
（ｉｉ）前記添加剤が、存在せず、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、テトラヒドロフランを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約２０℃～約３０℃である、項目１５２又は１５３に記載のプロセス。
(項目１５５)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（９ａ）化合物６Ａを
活性化試薬及び塩基と、化合物７Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
式中、Ｒが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トルエンスルホニル、フェニルスルホニル、４－クロロベンゼンスルホニル又は４－ニトロベンゼンスルホニルである、接触させることと、
（９ｂ）化合物７Ａを化合物１Ｂと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１５６)
ステップ（９ａ）について、
（ｉ）前記活性化試薬が、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、塩化エチルスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化フェニルスルホニル、塩化４－クロロベンゼンスルホニル、塩化４－ニトロベンゼンスルホニルを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１５５に記載のプロセス。
(項目１５７)
ステップ（９ａ）について、
（ｉ）前記活性化試薬が、メタンスルホニルクロリドを含み、
（ｉｉ）前記塩基が、トリエチルアミンを含み、
（ｉｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、
（ｉｖ）前記温度が、約０℃～約２５℃であり、かつ／又は
（ｖ）Ｒが、メチルスルホニルである、項目１５５又は１５６に記載のプロセス。
(項目１５８)
ステップ（９ｂ）について、
（ｉ）前記塩基が、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ－メチルモルホリン、トリ－ｎ－プロピルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、２，６－ルチジン、コリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、三塩基性リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、酢酸カリウム、フッ化カリウム、炭酸リチウム、酢酸リチウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム若しくは水酸化アンモニウムを含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、トリフルオロトルエン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソブチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、クロロホルム、ジクロロエタン若しくはクロロベンゼンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約０℃～約１００℃である、項目１５５～１５７のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１５９)
ステップ（９ｂ）について、
（ｉ）前記塩基が、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）を含み、
（ｉｉ）前記溶媒が、ジクロロメタンを含み、かつ／又は
（ｉｉｉ）前記温度が、約２０℃～約３０℃である、項目１５５～１５８のいずれか一項に記載のプロセス。
(項目１６０)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１６１)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
（２２ｂ）化合物２Ｃを
と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１６２)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１６３)
化合物１を調製するためのプロセスであって、
（２３ａ）化合物２Ｍを
塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
（２３ｃ）化合物２Ｃを
と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
（２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
（２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
を含む、プロセス。
(項目１６４)
以下の式２Ｆの塩による化合物：
(項目１６５)
化合物２Ｏを調製するためのプロセスであって、
化合物１４Ａを
Ｎ－ヨードスクシンイミド、ヨウ素、ヨウ素酸を含むヨウ素、ビス（ピリジン）ヨードニウム（Ｉ）テトラフルオロボラート、漂白剤を含むヨウ化ナトリウム、酸化剤（例えば、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウム及び過ヨウ素酸）を含むヨウ化ナトリウム、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントイン、一塩化ヨウ素、又は一塩化ヨウ素ピリジンを含むヨウ化物試薬と、
トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、水と組み合わせた酸、ジメチルホルムアミド、メタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエンを含む溶媒と共に、
約－３０Ｃ～約６０Ｃの温度で接触させて、化合物２Ｏを提供することを含む、プロセス

Claims (23)

  1. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
    化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
    （２ｂ）化合物２Ｃを
    と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  2. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
    化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
    （２ｂ）化合物２Ｃを
    と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｄ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  3. 化合物２Ａが、
    （２ｆ）化合物２Ｈを
    塩素化剤、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｇ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｈ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
    化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
    （２ｉ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｊ）ＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ、カップリング剤及び塩基と化合物２Ｍを、化合物２Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１または２に記載のプロセス。
  4. 化合物２Ｂが、
    （２ｋ）化合物１Ｅを
    銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｌ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
    式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
    （２ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１または２に記載のプロセス。
  5. 化合物２Ｇが、
    （２ｎ）化合物２Ｑを
    臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｏ）化合物２Ｒをホルムアミド系試薬と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｐ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｑ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２ｒ）２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と化合物２Ｕを、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１または２に記載のプロセス。
  6. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （３ａ）化合物２Ｍを
    塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
    有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
    （３ｃ）化合物２Ｃを
    と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  7. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （３ａ）化合物２Ｍを
    塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
    有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
    （３ｃ）化合物２Ｃを
    と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｅ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  8. 化合物２Ｍが、
    （３ｇ）化合物２Ｈを
    塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｈ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｉ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
    化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
    （３ｊ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項６または７に記載のプロセス。
  9. 化合物２Ｂが、
    （３ｋ）化合物１Ｅを
    銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｌ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
    式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
    （３ｍ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項６または７に記載のプロセス。
  10. 化合物２Ｇが、
    （３ｎ）化合物２Ｑを
    臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｏ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｐ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｑ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （３ｒ）化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項６または７に記載のプロセス。
  11. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （４ａ）化合物１Ｈを
    の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
    塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
    （４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  12. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （４ａ）化合物１Ｈを
    の存在下で、触媒の存在下で、化合物４Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｂ）化合物４Ａを化合物４Ｂと
    塩基の存在下で、続いて、任意選択的に、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、任意選択的にルイス塩基添加剤、及び任意選択的に亜鉛添加剤と接触させることと
    （４ｃ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｄ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  13. 化合物４Ｂが、
    （４ｅ）化合物２Ｍを
    塩基と、化合物４Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、臭素化試薬の存在下で、接触させること
    を含むプロセスから調製される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
  14. 化合物１Ｈが、
    （４ｆ）化合物１Ｅを
    化合物４Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、アルキル化剤と接触させることであって
    式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
    （４ｇ）化合物４Ｃを酸化剤及び水酸化物塩基と、化合物４Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｈ）化合物４Ｄをパラジウム又は銅触媒、カルボニル源、水素化物源及び塩基と、化合物（１Ｈ）を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
  15. 化合物２Ｍが、
    （４ｉ）化合物２Ｈを
    塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｊ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｋ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
    化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
    （４ｌ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１３に記載のプロセス。
  16. 化合物２Ｇが、
    （４ｍ）化合物２Ｑを
    臭素化剤と、化合物２Ｒを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｎ）化合物２Ｒをホルムアミド系薬剤と、化合物２Ｓを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｏ）化合物２Ｓを、任意選択的にニトリル試薬及び塩基と、化合物２Ｔを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｐ）化合物２Ｔを塩素化試薬及び塩基と、化合物２Ｕを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （４ｑ）化合物２Ｕを２，２－ジメチルプロパン－１－アミン及び塩基と、化合物２Ｇを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含むプロセスから調製される、請求項１１または１２に記載のプロセス。
  17. 化合物２Ｍを調製するためのプロセスであって、
    （５ａ）化合物２Ｈを
    塩素化試薬、任意選択的にアミン触媒、及び任意選択的に酸性添加剤と、化合物２Ｉを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （５ｂ）化合物２ＩをＴｓＨＮＮＨ２と、化合物２Ｊを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （５ｃ）化合物２Ｊを化合物２Ｋと
    化合物２Ｌを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、塩基の存在下で、接触させることと
    （５ｄ）化合物２Ｌを塩基と、化合物２Ｍを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含む、プロセス。
  18. 化合物２Ｂを調製するためのプロセスであって、
    （６ａ）化合物１Ｅを
    銅触媒、アミン配位子及びヨウ化物添加剤と、化合物２Ｏを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （６ｂ）化合物２Ｏをアルキル化剤と、化合物２Ｐを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることであって
    式中、Ｘが、ヨウ化物、塩化物、臭化物、硫酸メチル、スルファート、炭酸メチル、カルボナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、トルエンスルホナート又はテトラフルオロボラートである、接触させることと、
    （６ｃ）化合物２Ｐを酸化剤及び塩基と、化合物２Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    を含む、プロセス。
  19. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
    化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
    （２２ｂ）化合物２Ｃを
    と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  20. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２２ａ）化合物２Ａを化合物２Ｂと
    化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、有機金属試薬及びルイス塩基の存在下で、接触させることと
    （２２ｂ）化合物２Ｃを
    と、化合物３Ｂを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン系又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２２ｃ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム又は白金触媒と化合物３Ｂを、化合物３Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２２ｄ）化合物３Ｃを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２２ｅ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  21. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２３ａ）化合物２Ｍを
    塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
    有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
    （２３ｃ）化合物２Ｃを
    と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、パラジウム触媒及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  22. 化合物１を調製するためのプロセスであって、
    （２３ａ）化合物２Ｍを
    塩素化試薬及び添加剤と、化合物３Ａを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｂ）化合物３Ａを化合物２Ｂと
    有機金属試薬の存在下で接触させ、続いて、銅又はパラジウム触媒、任意選択的に亜鉛添加剤、及び任意選択的にルイス塩基を、化合物２Ｃを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、添加することと
    （２３ｃ）化合物２Ｃを
    と、化合物２Ｄを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、チタン又はジルコニウム系試薬の存在下で、接触させることと
    （２３ｄ）還元剤及び任意選択的にルテニウム、パラジウム、ロジウム又は白金触媒と化合物２Ｄを、化合物２Ｅを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｅ）化合物２Ｅを酸と、化合物２Ｆを提供するのに十分な温度で、溶媒中において、接触させることと
    （２３ｆ）化合物２Ｆを化合物２Ｇと
    化合物１を提供するのに十分な温度で、溶媒中において、銅触媒、銅触媒配位子及び塩基の存在下で、接触させることと
    を含む、プロセス。
  23. 以下の式２Ｆの塩による化合物：
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