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JP7429750B2 - ピリダジノン化合物およびその使用 - Google Patents

ピリダジノン化合物およびその使用 Download PDF

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JP7429750B2 JP2022166276A JP2022166276A JP7429750B2 JP 7429750 B2 JP7429750 B2 JP 7429750B2 JP 2022166276 A JP2022166276 A JP 2022166276A JP 2022166276 A JP2022166276 A JP 2022166276A JP 7429750 B2 JP7429750 B2 JP 7429750B2
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Description

相互参照
本願は、２０１８年１１月６日出願の米国仮出願第６２／７５６，５５３号（これはその全体が本明細書に参考として援用される）に対する利益を主張する。
骨格筋は、２つの主要な目的を果たす、人体で最大の器官系である。その第１は、筋収縮、自発運動、および姿勢維持を可能にする力の生成である；その第２は、グルコース、脂肪酸およびアミノ酸の代謝である。日々の活動およびエクササイズの間の骨格筋の収縮は、筋の適応に重要である、筋ストレス、破壊およびリモデリングへと自然につながっている。神経筋状態（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ））を有する個体では、筋収縮は、身体が修復するのに苦労する、連続したラウンドの増幅された筋破壊をもたらす。最終的には、患者が加齢するにつれて、筋における過度の炎症、線維症、および脂肪沈着の蓄積をもたらす病態生理学的プロセスが出現し、身体機能の急激な低下および死亡率への寄与を予示する。
ＤＭＤは、骨格筋に影響を及ぼす遺伝的障害であり、進行性の筋変性および虚弱によって特徴づけられる。神経筋状態（例えば、ＤＭＤ）を有する患者において筋破壊を低減する処置のニーズが未だにある。
本開示は、一般に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の置換ピリダジノン化合物またはその塩およびその医薬組成物に関する。本明細書で開示する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の置換ピリダジノン化合物または塩は、神経筋疾患の処置または予防に使用することができる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物または塩は、骨格筋収縮の阻害剤である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物または塩は、ミオシンの阻害剤である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）の化合物または塩は、骨格筋ミオシンＩＩの阻害剤である。
いくつかの態様において、運動障害を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）のいずれか１つの化合物または塩を投与して骨格筋ミオシンＩＩを阻害することを含み得る。前記運動障害は、筋痙縮を含む。いくつかの実施形態において、前記筋痙縮は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは脳性麻痺、または傷害もしくは外傷的事象、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、または筋萎縮性側索硬化症と関連する痙縮から選択される場合がある。
本開示は、疾患の処置において使用するための化合物およびその塩を提供する。ある種の局面において、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物もしくは塩、その医薬組成物、ならびに疾患の処置における使用方法を提供する。
ある種の態様では、本開示は、式（Ｉ）によって表される化合物
Figure 0007429750000001
またはその塩を提供し、式中、
各Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、少なくとも１つのＸは、ＮまたはＮ＋（－Ｏ－）であり、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルは、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、およびＣ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ
、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である］。
ある種の態様では、本開示は、式（ＩＩ）によって表される化合物
Figure 0007429750000002
またはその塩を提供し、式中、
Ｔは、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－ＣＲ１５Ｒ１６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１１は、
－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ（Ｒ１２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の－Ｒ１９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、
水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から選択され、
各Ｒ１５およびＲ１６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１７およびＲ１８は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１９は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ２０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２である。
ある種の態様では、本開示は、活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式（ＩＩＩ’）
Figure 0007429750000003
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含する方法を提供し、式中、
各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、
Ａは、非存在か、または－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくは飽和Ｃ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくは飽和
Ｃ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ａが－ＮＲ４－である場合、Ｒ１はさらに水素から選択され、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ１はさらに－Ｎ（Ｒ１０）２および－ＯＲ１０から選択され、
Ａが非存在である場合、Ｒ１は、さらにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択され、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｒ１０から独立して選択されるか、またはＲ３０およびＲ３１が一緒になってＣ３～７炭素環を形成し、ここで前記３～７員の複素環、ここで、前記Ｃ３～７炭素環および３～７員の複素環は、Ｒ９で必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
ある種の局面において、本開示は、神経筋状態を処置する、活動誘発性筋損傷を処置する、または筋肉ミオシンＩＩを阻害する方法であって、その必要のある被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）のいずれか１つの化合物または塩を投与することを含む方法を提供する。
ある種の局面において、本開示は、運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）のいずれか１つの化合物または塩を投与することを含む方法を提供する。
ある種の局面において、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）のいずれか１つの化合物または塩、または薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
参考文献の援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として具体的に個々に組み込まれることが示されているのと同程度に、参考として本明細書に援用される。
本発明の新規な特徴は、添付の請求項において詳細に示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、例示的実施形態を示し、本発明の原理が利用される以下の詳細な説明および添付の図面（本明細書では、「図」および「ＦＩＧ．」とも）を参照することによって得られる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）によって表される化合物
Figure 0007429750000004
またはその塩［式中、
各Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、少なくとも１つのＸは、ＮまたはＮ＋（－Ｏ－）であり、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アル
キル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルは、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、およびＣ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である］。
（項目２）
Ｒ１が、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され
ている）
から選択されるか、または
Ｒ１が、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１が、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１が、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、
項目１に記載の化合物または塩。
（項目３）
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）
Figure 0007429750000005
によって表される、項目１または２に記載の化合物または塩。
（項目４）
式（Ｉ）の前記化合物が、
Figure 0007429750000006
によって表される、項目３に記載の化合物または塩。
（項目５）
式（Ｉ）の前記化合物が、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）
Figure 0007429750000007
によって表される、項目１または２に記載の化合物または塩。
（項目６）
式（Ｉ）の前記化合物が、
Figure 0007429750000008
によって表される、項目５に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ａが、－Ｏ－、－Ｓ－、および－ＮＲ４－から選択される、項目１～６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ａが－Ｏ－である、項目７に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ａが－ＮＲ４－である、項目７に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｒ１が、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＮ、Ｃ３～７炭素環、および３～７員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルであって、前記Ｃ３～７炭素環および３～７員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ１～５アルキル、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～７炭素環
から選択されるか、または
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、３～６員の複素環を形成し、ここで前記３～６員の複素環が、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、項目１～９のいずれか１項に
記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ１が、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、Ｃ３～５炭素環、および３～５員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルであって、前記Ｃ３～５炭素環および３～５員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ１～５アルキル、
Ｃ４～Ｃ６飽和炭素環
から選択されるか、または
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成し、
Ｒ９が、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される、
項目１０に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｒ１が、
－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
Figure 0007429750000009
から選択されるか、またはＲ１が、Ｒ４と一緒になって、－ＣＨ３または－ＣＦ３で置換された５員の飽和複素環を形成する、項目１０に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ１が、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目１３に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｒ１が、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、Ｃ３～５炭素環、および３～５員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～５炭素環および３～５員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目１４に記載の化合物または塩。（項目１６）
Ｒ１が、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択される、項目１５に記載の化合物または塩。
（項目１７）
Ｒ１が、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 0007429750000010
から選択される、項目１５に記載の化合物または塩。
（項目１８）
Ｒ１が、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、項目１７に記載の化合物または塩。
（項目１９）
Ｒ１が－ＣＨ２ＣＦ３である、項目１８に記載の化合物または塩。
（項目２０）
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環が、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２１）
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、３～６員の複素環を形成し、ここで前記３～６員の複素環が、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている、項目２０に記載の化合物または塩。
（項目２２）
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成する、項目２１に記載の化合物または塩。
（項目２３）
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成する、項目２０に記載の化合物または塩。
（項目２４）
前記化合物が
Figure 0007429750000011
によって表される、項目２０に記載の化合物または塩。
（項目２５）
Ｒ１の各Ｒ９が、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される、項目１～１１、１３～１６、２０～２２、または２４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２６）
Ｒ１の各Ｒ９が、ハロゲンおよび－ＯＲ１０、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される、項目２５に記載の化合物または塩。
（項目２７）
Ｒ１の各Ｒ９が、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および＝Ｏから独立して選択される、項目２６に記載の化合物または塩。
（項目２８）
Ｒ１が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環である、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目２９）
Ｒ１が、必要に応じて置換されたＣ４～Ｃ６シクロアルキルから選択される、項目２８に記載の化合物または塩。
（項目３０）
Ｒ１が、必要に応じて置換された飽和Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルから選択される、項目２９に記載の化合物または塩。
（項目３１）
Ｒ１が、
Figure 0007429750000012
から選択される、項目３０に記載の化合物または塩。
（項目３２）
Ｒ１が、
Figure 0007429750000013
である、項目３１に記載の化合物または塩。
（項目３３）
Ｒ２が、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目３４）
Ｒ２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目３３に記載の化合物または塩。
（項目３５）
Ｒ２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目３４に記載の化合物または塩。
（項目３６）
Ｒ２が、Ｒ２上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない、項目１～３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目３７）
Ｒ２が、Ｒ２上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない、項目１～３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目３８）
Ｒ２が、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールから選択される、項目３３、３６、または３７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目３９）
Ｒ２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目３８に記載の化合物または塩。
（項目４０）
Ｒ２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目３９に記載の化合物または塩。
（項目４１）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000014
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目３８に記載の化合物または塩。
（項目４２）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000015
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目４１に記載の化合物または塩。
（項目４３）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000016
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目４１に記載の化合物または塩。
（項目４４）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000017

Figure 0007429750000018
から選択される、項目３８に記載の化合物または塩。
（項目４５）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000019
から選択される、項目３８に記載の化合物または塩。
（項目４６）
Ｒ２が、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される、項目３３、３６、または３７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目４７）
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピリジンＮ－オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンＮ－オキシドから選択される、項目４６に記載の化合物または塩。
（項目４８）
Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピラジン、必要に
応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンから選択される、項目４６に記載の化合物または塩。
（項目４９）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000020
から選択され、任意のそれらが、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ（前記ピリジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じて選択される）、ならびに
ハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される、項目４８に記載の化合物または塩。
（項目５０）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000021
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目４７に記載の化合物または塩。
（項目５１）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000022
から選択される、項目４６に記載の化合物または塩。
（項目５２）
Ｒ２が、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される、項目１～３２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目５３）
Ｒ２が、必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目３３、３６、または３７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目５４）
Ｒ２が、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目５３に記載の化合物または塩。
（項目５５）
Ｒ２が、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目５３に記載の化合物または塩。
（項目５６）
Ｒ２が、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目５３に記載の化合物または塩。
（項目５７）
Ｒ２が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される、項目５６に記載の化合物または塩。
（項目５８）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000023
から選択され、任意のそれらが、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、項目５６に記載の化合物または塩。
（項目５９）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000024
 から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目５２に記載の化合物または塩。
（項目６０）
Ｒ２が、
Figure 0007429750000025
から選択される、項目５８に記載の化合物または塩。
（項目６１）
ｎが０である、項目１～６０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目６２）
ｐが０である、項目１～６１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目６３）
Figure 0007429750000026
Figure 0007429750000027

Figure 0007429750000028

Figure 0007429750000029

Figure 0007429750000030

Figure 0007429750000031
から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目６４）
Figure 0007429750000032

Figure 0007429750000033

Figure 0007429750000034

Figure 0007429750000035

Figure 0007429750000036
から選択される、項目１に記載の化合物または塩。
（項目６５）
式（ＩＩ）によって表される化合物
Figure 0007429750000037
またはその塩［式中、
Ｔは、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－ＣＲ１５Ｒ１６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１１は、
－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ（Ｒ１２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の－Ｒ１９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１４は、
水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から選択され、
各Ｒ１５およびＲ１６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、な
らびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１７およびＲ１８は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１９は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ２０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２である］。
（項目６６）
Ｔが－Ｏ－である、項目６５に記載の化合物または塩。
（項目６７）
Ｒ１１が、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～３ハロアルキルから選択される、項目６５または６６に記載の化合物または塩。
（項目６８）
Ｒ１１が、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、項目６７に記載の化合物または塩。
（項目６９）
Ｒ１２が、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目６６～６８のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目７０）
Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目６９に記載の化合物または塩。
（項目７１）
Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目７０に記載の化合物または塩。
（項目７２）
Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾオキサゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目７１に記載の化合物または塩。
（項目７３）
Ｒ１２が、Ｒ１２上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない、項目６６～７２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目７４）
Ｒ１２が、Ｒ１２上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない、項目６６～７２のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目７５）
Ｒ１２が、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールから選択される、項目６５～７４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目７６）
Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、およびチアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目７５に記載の化合物または塩。
（項目７７）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000038

から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目７５に記載の化合物または塩。
（項目７８）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000039
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目７５に記載の化合物または塩。
（項目７９）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000040
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目７５に記載の化合物または塩。
（項目８０）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000041
から選択される、項目７９に記載の化合物または塩。
（項目８１）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000042

Figure 0007429750000043
から選択される、項目７５に記載の化合物または塩。
（項目８２）
Ｒ１２が、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される、項目６５～７４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目８３）
Ｒ１２が、ピリジンおよびピリミジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目８２に記載の化合物または塩。
（項目８４）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000044
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目８２に記載の化合物または塩。
（項目８５）
Ｒ１２が、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルＮ－オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジルＮ－オキシドから選択される、項目８２に記載の化合物または塩。
（項目８６）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000045
から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、項目８５に記載の化合物または塩。
（項目８７）
Ｒ１２が、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される、項目６５～７４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目８８）
Ｒ１２が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される、項目８７に記載の化合物または塩。
（項目８９）
Ｒ１２が、必要に応じて置換された
Figure 0007429750000046
である、項目８８に記載の化合物または塩。
（項目９０）
Ｒ１２が、
Figure 0007429750000047
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目８７に記載の化合物または塩。
（項目９１）
ｗが０である、項目６５～９０のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目９２）
ｚが０である、項目６５～９１のいずれか１項に記載の化合物または塩。
（項目９３）
Figure 0007429750000048

Figure 0007429750000049
から選択される、項目３０に記載の化合物または塩。
（項目９４）
Figure 0007429750000050

Figure 0007429750000051
から選択される、項目３０に記載の化合物または塩。
（項目９５）
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式（ＩＩＩ’）
Figure 0007429750000052
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、
Ａは、非存在か、または－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくは飽和Ｃ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくは飽和Ｃ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ａが－ＮＲ４－である場合、Ｒ１はさらに水素から選択され、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ１はさらに－Ｎ（Ｒ１０）２および－ＯＲ１０から選択され、
Ａが非存在である場合、Ｒ１は、さらにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択され、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、
ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｒ１０から独立して選択されるか、またはＲ３０およびＲ３１が一緒になってＣ３～７炭素環を形成し、ここで前記３～７員の複素環、ここで、前記Ｃ３～７炭素環および３～７員の複素環は、Ｒ９で必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である、
方法。
（項目９６）
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式（ＩＩＩ）
Figure 0007429750000053
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選
択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である、
方法。
（項目９７）
少なくとも１つのＹが、ＮまたはＮ＋（－Ｏ－）である、項目９５または９６に記載の方法。
（項目９８）
各ＹがＮである、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
Ａが非存在である、項目９６～９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
神経筋状態を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０１）
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０２）
前記化合物または塩が、未処置対照に対して心筋収縮を感知できるほどに阻害しない、項目９５～１０１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
前記化合物または塩が、未処置対照に対して１０％未満心筋力を低減する、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
処置の必要のある前記被験体が、神経筋状態または運動障害を有する、項目９５～１０３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０５）
前記化合物または塩は、骨格筋収縮を、前記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して５％～９０％低減する量で投与される、項目９５～１０４のいずれか１項に記載の方法。（項目１０６）
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎、手根管症候群から選択される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１０９）
前記運動障害は、筋痙縮を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
前記筋痙縮は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、または脳性麻痺、または傷害、または外傷性事象、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、または筋萎縮性側索硬化症と関連する痙縮から選択される、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を低減するために十分な量で投与される、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を少なくとも１０％低減するために十分な量で投与される、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記被験体に追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目９５～１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記追加の治療剤は、副腎皮質ステロイドである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
前記副腎皮質ステロイドは、デフラザコートまたはプレドニゾンである、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記追加の治療剤は、バモロロンである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１７）
前記追加の治療剤は、遺伝子治療である、項目１１３に記載の方法。
（項目１１８）
前記遺伝子治療は、ジストロフィン遺伝子、またはそのバリアントもしくは短縮バージョンを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記遺伝子治療は、マイクロジストロフィンを含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１２０）
前記追加の治療剤は、エテプリルセンである、項目１１３に記載の方法。
（項目１２１）
前記追加の治療剤は、アタルレンである、項目１１３に記載の方法。
（項目１２２）
項目１～９４のいずれか１項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
図１は、後期ＤＭＤの病理を特徴づける炎症および不可逆的線維症の前に起こる過剰収縮誘導性傷害を示す。
図２は、速筋線維骨格筋ミオシンの阻害剤であるＮ－ベンジル－ｐ－トリル－スルホンアミド（ＢＴＳ）が、ＤＭＤのゼブラフィッシュモデルの胚における病的な筋の乱れから筋を保護することを示す。
図３は、本開示の種々の化合物について、１００Ｈｚにおける傷害前の力の低減を示す。
図４は、本開示の種々の化合物について、１７５Ｈｚにおける傷害後の力の低減を示す。
図５は、本開示の種々の化合物について、伸張間の力の低下を示す。
図６は、本開示の種々の化合物について、傷害後のＴＡ質量増加を示す。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が例示によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者によって今や想起され得る。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する種々の変更が、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は、請求項によって網羅されることが意図される。
詳細な説明
ある種の局面において、本開示は、速筋線維骨格筋ミオシンの選択的阻害を通じて神経筋状態を処置するための方法を提供する。特に、本開示の方法は、ＤＭＤおよび他の神経筋状態の処置において使用され得る。
骨格筋は、２タイプの線維、遅筋線維（すなわち、Ｉ型）および速筋線維（すなわち、ＩＩ型）から主に構成される。各筋において、その２タイプの線維は、種々の筋での、ならびに成長および発生における種々の時点での線維タイプの組成の差異に伴って、モザイク様の配置で構成される。遅筋線維は、優れた有酸素エネルギー生成能力を有する。遅筋線維の収縮速度は遅いが、耐疲労性は高い。遅筋線維は、代表的には、速筋線維が有するより高いミトコンドリアおよびミオグロビンの濃度を有し、速筋線維より多くの毛細管によって取り囲まれている。遅筋線維は、より低いミオシンＡＴＰａｓｅ活性に起因して、速筋線維と比較してより低い速度で収縮し、より低い仕事率を生み出すが、それらは、よ
り長期間にわたって、例えば、安定化、姿勢制御、および持久力エクササイズにおいて収縮機能を維持し得る。
ヒトにおける速筋線維は、それらが発現する特異的骨格筋速筋ミオシン（ＩＩａ型、ＩＩｘ／ｄ型）に依存して、２つの主要な線維タイプにさらに分けられる。速筋線維の第３のタイプ（ＩＩｂ型）は、他の哺乳動物に存在するが、ヒト筋肉においてはほとんど同定されない。速筋線維は、優れた無酸素エネルギー生成能力を有し、短期間にわたって多量の張力を生成し得る。代表的には、速筋線維は、遅筋線維と比較して、より低濃度のミトコンドリア、ミオグロビン、および毛細管を有するので、より早く疲労し得る。速筋は、パワーおよび抵抗活動に必要とされる力をより早く発生させる。
Ｉ型およびＩＩ型の割合は、種々の個体で変動し得る。例えば、非アスリート個体は、５０％に近い各筋線維タイプを有し得る。パワー系アスリートは、速筋線維の比率がより高く、例えば、短距離選手では、７０～７５％のＩＩ型を有し得る。持久系アスリートは、遅筋線維の比率がより高く、例えば、長距離走者では、７０～８０％を有し得る。Ｉ型線維およびＩＩ型線維の割合はまた、個体の年齢に依存して変動し得る。ＩＩ型線維の、特に、ＩＩｘ型線維の割合は、個体が加齢するにつれて減少し得、除脂肪筋量の低下を生じる。
骨格筋の収縮作用は、神経筋疾患（例えば、ＤＭＤ）を有する被験体において筋損傷をもたらし、この損傷は、速筋線維においてより顕著なようである。ジストロフィーマウスモデルにおいて、伸張性の傷害（ｌｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）後の急激な筋力低下が、主にＩ型線維の遅筋と比較して主にＩＩ型線維の速筋により多いことが観察される。ジストロフィーマウスモデルにおける急激な筋力低下および組織損傷の程度が、伸張性傷害の間に発生する筋力のピークに比例することも示されている。後期ＤＭＤの病理を特徴づける炎症および不可逆的線維症の前に起こる過剰収縮誘導性傷害は、図１に示される［改訂された図：Ｃｌａｆｌｉｎ ａｎｄ Ｂｒｏｏｋｓ，Ａｍ Ｊ Ｂｒｏｏｋｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｃｅｌｌ，２００８，］。これらの患者における収縮誘導性筋傷害は、ＩＩ型線維における筋力生成のピークを制限し、より健康なＩ型線維に対する依存性を増大させることによって、おそらく低減され得る。Ｎ－ベンジル－ｐ－トリル－スルホンアミド（ＢＴＳ）は、骨格筋速筋線維ミオシンの阻害剤であり、図２に示されるとおりのＤＭＤのゼブラフィッシュモデルからの胚において病的な筋の乱れから筋を保護することが示されている［出典：Ｌｉ ａｎｄ Ａｒｎｅｒ，ＰＬｏＳＯＮＥ，２０１５］。
ＩＩ型線維に対して選択的でない骨格筋ミオシンの阻害剤は、呼吸機能を含め、骨格筋収縮の過剰な阻害および骨格筋収縮の望まない阻害をもたらし得る。なぜなら心臓は、いくつかの構造的構成要素（例えば、Ｉ型ミオシン）をＩ型骨格筋線維と共有するからである。特定の機構的理論に拘泥するものではないが、本開示は、ＤＭＤおよび他の神経筋状態のための治療選択肢として、速筋線維骨格筋ミオシンの選択的阻害剤を提供する。ＩＩ型骨格筋ミオシンの標的化阻害は、被験体の日常活動に対する影響を最小限にしながら、骨格筋収縮を低減し得る。
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の参照物を含む。
用語「Ｃｘ～ｙ」または「Ｃｘ～Ｃｙ」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのような化学的部分とともに使用される場合、鎖中ｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素を含有する直線状アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。
用語「Ｃｘ～ｙアルケニル」および「Ｃｘ～ｙアルキニル」は、前述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
用語「炭素環」は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和、不飽和または芳香族環を指す。炭素環としては、３～１０員の単環式環、５～１２員の二環式環、５～１２員のスピロ二環、および５～１２員の架橋環が挙げられる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。二環式炭素環としては、結合価が許容する限り、飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが挙げられる。二環式炭素環としては、さらに、スピロ二環式環、例えばスピロペンタンが挙げられる。二環式炭素環としては、３－３スピロ環系、４－４スピロ環系、４－５縮合環系、５－５縮合環系、５－６縮合環系、６－６縮合環系、５－７縮合環系、６－７縮合環系、５－８縮合環系、および６－８縮合環系のような環の大きさの任意の組合せが挙げられる。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、ナフチル、およびビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「アリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系を指す。芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系は、水素および炭素だけを含有し、５～１８個の炭素原子を含有し、ここで環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわちヒュッケル則に従って、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。アリール基が誘導される環系としては、それに限定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンのような基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルとしては、３～１０員の単環式環、５～１２員の二環式環、５～１２員のスピロ二環、および５～１２員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。ある種の実施形態において、シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、スピロペンタン、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、デカリニル、７，７ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル等が挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、環の各原子が炭素であり、環の２個の炭素の間に少なくとも１つの二重結合が存在する飽和環を指す。シクロアルケニルとしては、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、および５～１２員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。他の実施形態において、シクロアルケニルは、５～７個の炭素原子を含む。シクロアルケニルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ基によって置換されている、先に定義されるとおりのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－クロロメチル－２－フルオロエチル等を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキルラ基のアルキル部分は、本明細書で記載されるとおり必要に応じてさらに置換されている。
用語「複素環」は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。複素環としては、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、５～１２員のスピロ二環、および５～１２員の架橋環が挙げられる。二環式複素環としては、結合価が許容する限り、飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが挙げられる。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばピリジルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合され得る。二環式複素環としては、４－５縮合環系、５－５縮合環系、５－６縮合環系、６－６縮合環系、５－７縮合環系、６－７縮合環系、５－８縮合環系、および６－８縮合環系のような環の大きさの任意の組合せが挙げられる。二環式複素環としては、さらに、スピロ二環式環、例えば５～１２員のスピロ二環、例えば２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む５～１８員の芳香族環基から誘導された基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環系環系であり、ここで環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわちヒュッケル則に従って、環式の非局在化した（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。ヘテロアリールとしては、縮合環系または架橋環系が挙げられる。ヘテロアリール基のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オ
キソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有する飽和環を指す。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキルとしては、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、５～１２員のスピロ二環、および５～１２員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化される。ヘテロシクロアルキルは、結合価が許容すれば、ヘテロシクロアルキルの任意の原子、例えばヘテロシクロアルキルの任意の炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を有し、２個の環の炭素の間に少なくとも１つの二重結合が存在する不飽和環を指す。ヘテロシクロアルケニルには、ヘテロアリール環は含まれない。例示的なヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳ原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニルとしては、３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、および５～１２員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。他の実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは、５～７個の環原子を含む。ヘテロシクロアルケニルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、ピロリン（ジヒドロピロール）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）、イミダゾリン（ジヒドロイミダゾール）、トリアゾリン（ジヒドロトリアゾール）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、オキサゾリン（ジヒドロオキサゾール）、イソオキサゾリン（ジヒドロイソキサゾール）、チアゾリン（ジヒドロチアゾール）、イソチアゾリン（ジヒドロイソチアゾール）、オキサジアゾリン（ジヒドロオキサジアゾール）、チアジアゾリン（ジヒドロチアジアゾール）、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピラン、ジヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、ジオキシン、ジヒドロジオキシン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、チアジン、およびジヒドロチアジンが挙げられる。
用語「置換された」とは、化合物の１またはこれより多くの炭素または置換可能なヘテロ原子（例えば、ＮＨまたはＮＨ２）上での水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」が、このような置換が、その置換された原子およびその置換基の許容された結合価に従い、その置換が、安定な化合物（すなわち、再配置、環化、脱離などによるような変形を自然には受けない化合物）を生じるという暗に示される条件を含むことは理解される。ある種の実施形態において、置換されたとは、同じ炭素原子上にある２個の水素原子を置き換える置換基（例えば、１個の炭素上にあるその２個の水素原子を、オキソ、イミノまたはチオキソ基で置換する）を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い局面において、その許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。その許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１個または複数であり得、同じであり得るかまたは異なり得る。
いくつかの実施形態において、置換基は、例えば、本明細書で記載される以下の任意の置換基を含み得る：ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシム（ｏｘｉｍｏ）（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）；ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、これらのうちのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシム（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）によって必要に応じて置換され得る；ここで各Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、ここで各Ｒａは、結合価が許容すれば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシム（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ２）、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ここでｔは１または
２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ここでｔは１または２である）および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ここでｔは１または２である）で必要に応じて置換され得る；そしてここで各Ｒｂは、直接結合、あるいは直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、そして各Ｒｃは、直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。
酸素原子との二重結合、例えばオキソ基は、本明細書では「＝Ｏ」および「（Ｏ）」の両方として表される。窒素原子との二重結合は、「＝ＮＲ」および「（ＮＲ）」の両方として表される。硫黄原子との二重結合は、「＝Ｓ」および「（Ｓ）」の両方として表される。
句「非経口投与」および「非経口投与される」は、本明細書で使用される場合、経腸以外の投与および通常は注射による局所投与の方法を意味し、それに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
句「薬学的に許容される」は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
句「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物またはベヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または被包材料を意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導された塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン
、アルミニウム等が挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、例えば具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
本明細書で使用する場合、「処置」または「処置する」とは、限定はしないが、治療利益および／または予防的利益を始めとする、疾患、障害、または医学的状態に関して有益な、または所望される結果を得るための手法を指す。治療利益には、例えば、処置対象である根源的な障害の根絶または軽減が含まれ得る。また、治療利益には、例えば、被験体が根源的な障害を依然として患い得るにもかかわらず、被験体において改善が認められるような、根源的な障害と関連する生理的症状の１つまたは複数の根絶または軽減も含まれ得る。ある種の実施形態において、組成物は、予防的利益のために、この疾患の診断がなされていない場合があるとしても、特定の疾患を発症するリスクのある被験体、または疾患の身体的症状の１つまたは複数を訴える被験体に投与される。本明細書に記載の化合物の投与による処置は、医療専門家の関与を必要としない。
化合物
以下は、本開示の方法において使用され得る化合物およびその塩の考察である。ある種の実施形態において、化合物および塩は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）および（ＩＩａ）に記載される。
ある種の態様では、本明細書には、式（Ｉ）によって表される化合物
Figure 0007429750000054
またはその塩が開示され、式中、
各Ｘは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、少なくとも１つのＸは、ＮまたはＮ＋（－Ｏ－）であり、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１
０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニルは、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されるか、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１
０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、およびＣ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩について、各Ｘは、Ｃ（Ｒ３）およびＮから独立して選択され、少なくとも一方のＸは、Ｎである。いくつかの実施形態において、一方のＸは、Ｎであり、一方のＸは、Ｃ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、一方のＸは、Ｎ＋（－Ｏ－）であり、一方のＸは、Ｃ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、各Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態において、一方のＸは、Ｎであり、一方のＸは、Ｎ＋（－Ｏ－）である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩について、各Ｘは、さらにＣ（Ｒ３）から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉａ）
Figure 0007429750000055
によって表される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉｂ）
Figure 0007429750000056
によって表される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉｃ）
Figure 0007429750000057
によって表される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、式（Ｉｄ）
Figure 0007429750000058
によって表される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）
Figure 0007429750000059
によって表される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）または式（Ｉｄ）
Figure 0007429750000060
によって表される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）または式（Ｉｃ）
Figure 0007429750000061
によって表される。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、および－Ｃ（Ｏ）－から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｏ－および－ＮＲ４から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｏ－である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＮ、Ｃ３～７炭素環、および３～７員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルであって、前記Ｃ３～７炭素環および３～７員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ１～５アルキル、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～７炭素環
から選択されるか、または
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、３～６員の複素環を形成し、ここで前記３～６員の複素環が、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、Ｃ３～５炭素環、および３～５員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルであって、前記Ｃ３～５炭素環および３～５員の複素環が、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている、Ｃ１～５アルキル、
Ｃ４～Ｃ６飽和炭素環
から選択されるか、または
Ｒ１が、Ｒ４と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成し、
Ｒ９が、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、
－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２
Figure 0007429750000062
から選択されるか、またはＲ１が、Ｒ４と一緒になって、－ＣＨ３または－ＣＦ３で置換された５員の飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、Ｃ３～５炭素環、および３～５員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルから選択され、Ｃ３～５炭素環および３～５員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（
Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲン置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～３フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびＣ１～６ハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 0007429750000063
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨＦ２、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 0007429750000064
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、３～６員の複素環を形成し、３～６員の複素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成している。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された５員の飽和複素環を形成している。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル（そのいずれかは、必要に応じて置換されている）から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（そのいずれかは、必要に応じて置換され得る）から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された飽和Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルから選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007429750000065
から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007429750000066
から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された
Figure 0007429750000067
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007429750000068
である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環またはＣ５～１０炭素環を形成し、５～１０員の複素環またはＣ５～１０炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、Ｃ５～６炭素環や５～６員の複素環などのＣ５～１０炭素環または５～１０員の複素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000069
である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環を形成し、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000070
である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000071
である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１の各Ｒ９は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各Ｒ９は、ハロゲンおよび－ＯＲ１０、ならびにハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各Ｒ９は、－ＣＨ３、－ＣＦ３、および＝Ｏから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または９員の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、５員のヘテロアリール中に少なくとも１個の環内窒素または酸素原子を有する、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、例えば、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、フラン、ジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、およびテトラゾールである。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、
Figure 0007429750000072
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000073
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000074
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000075
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒ２上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２における置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、および－Ｎ（Ｒ１０）２；ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、例えば、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたシクロアルキル、例えば、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、５員のヘテロアリールである。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、
Figure 0007429750000076
Figure 0007429750000077
Figure 0007429750000078
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000079
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000080
Figure 0007429750000081
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゼン、およびそれらのＮ－オキシドなどの６員のヘテロアリールから選択される場合がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルＮ－オキシド、および必要に応じて置換されたピリミジルＮ－オキシドから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジルおよび必要に応じて置換されたピリミジルから選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応
じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、および－Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルで必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000082
Figure 0007429750000083
から選択される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピラジン、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000084
から選択され、任意のそれらは、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ（ピリジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じて選択される）；ならびにハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000085
から選択される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾイミダゾールから選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、９員の二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾオキサゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000086
から選択される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000087
から選択され、任意のそれらは、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、および－ＣＮから
独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000088
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２が、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたオルト位の一方または両方において置換されている場合、Ｒ２における各オルト置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２が、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたオルト位の一方または両方において置換されている場合、Ｒ２における各オルト置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、ならびにハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ２は、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても、複素環または炭素環で置換されていない。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または塩について、各Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～６員の複素環またはＣ５～６炭素環を形成し、５～６員の複素環またはＣ５～６炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ４は、水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、各Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、各Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、各Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ２～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、各Ｒ９は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ；およびハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、非置換Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１つまたは複数のフッ素置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、各Ｒ１０は、水素；ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびにハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ３～１０炭素環および３～１０員の複素環から独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、ｎは０である。
ある種の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、ｐは０である。
一局面において、本明細書では、式（Ｉｅ）によって表される化合物
Figure 0007429750000089
またはその塩［式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ３）およびＮから独立して選択され、
Ｒ１は、
ハロゲン、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに
１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、５、６、または９員のヘテロアリールであり、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、および－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択される］が開示される。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１－Ａは、さらに、水素から選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007429750000090
またはその塩によって表される場合がある。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または塩について、
各Ｘは、ＮまたはＮ＋（－Ｏ－）であり、好ましくは、各Ｘは、Ｎであり、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、または－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、好ましくは、Ａは、－Ｏ－であり、
Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、Ｃ３～５炭素環、および３～５員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～５アルキルから選択され、Ｃ３～５炭素環および３～５員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されており、好ましくは、Ｒ１は、ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒ２は、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択され、好ましくは、Ｒ２は、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択され、Ｒ２における置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－ＣＮ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択され、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０または１である。
ある種の実施形態において、本開示の化合物は、表１の化合物またはその塩から選択される。
一態様において、本明細書には、式（ＩＩ）によって表される化合物
Figure 0007429750000091
またはその塩が開示され、式中、
Ｔは、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－ＣＲ１５Ｒ１６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１１は、
－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および－ＣＮ（Ｒ１２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の－Ｒ１９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ１５およびＲ１６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
Ｒ１４は、
水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から選択され、
各Ｒ１７およびＲ１８は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ１９は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、
＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ２０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｗは、０、１、または２であり、
ｚは、０、１、または２である。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｔは、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、および－ＣＲ１５Ｒ１６－から選択される。いくつかの実施形態において、Ｔは、－Ｏ－である。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１１は、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～３ハロアルキルから選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１１は、１つまたは複数のハロゲン置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２ＣＦ３である。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１１は、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル（そのいずれかは、必要に応じて置換されている）から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（そのいずれかは、必要に応じて置換され得る）から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１１は、
Figure 0007429750000092
から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１１は、
Figure 0007429750000093
から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１１は、必要に応じて置換された
Figure 0007429750000094
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または９員の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ１２は、５員のヘテロアリール中に少なくとも１個の環内窒素または酸素原子を有する、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、例えば、オキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、フラン、ジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、およびテトラゾールである。ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000095
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000096
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000097
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000098
から選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000099
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾオキサゾールから選
択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｒ１２上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｒ１２上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、およびチアゾールから選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１２における置換基は、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、および－Ｎ（Ｒ２０）２；ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、例えば、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたシクロアルキル、例えば、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、５員のヘテロアリールである。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000100
Figure 0007429750000101
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000102
Figure 0007429750000103
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゼン、およびそれらのＮ－オキシドなどの６員のヘテロアリールから選択される場合がある。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルＮ－オキシド、および必要に応じて置換されたピリミジルＮ－オキシドから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたピリジルおよび必要に応じて置換されたピリミジルから選択される。ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、および－Ｎ（Ｒ２０）２；ならびにハロゲンおよび－ＯＲ２０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルで必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000104
Figure 0007429750000105
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ピリジンおよびピリミジンから選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000106
から選択され、任意のそれらは、必要に応じて置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された
Figure 0007429750000107
である。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾイミダゾールから選択される。ある種の実施形態において、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１２は、９員の二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾオキサゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、
Figure 0007429750000108
から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２が、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたオルト位の一方または両方において置換されている場合、Ｒ１２における各オルト置換基は、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ
２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２が、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたオルト位の一方または両方において置換されている場合、Ｒ１２における各オルト置換基は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、ならびにハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ１２は、ヘテロアリール環の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても、複素環または炭素環で置換されていない。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物について、Ｒ１４は、水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、水素である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、各Ｒ１５およびＲ１６は、水素、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、各Ｒ１７およびＲ１８は、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ２～６アルキルから独立して選択される。ある種の実施形態では式（ＩＩ）の化合物について、各Ｒ１７およびＲ１８は、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、各Ｒ１９は、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ；およびハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、非置換Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１９は、１つまたは複数のフッ素置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、各Ｒ２０は、水素；ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびにハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ３～１０炭素環および３～１０員の複素環から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、４～６員の複素環で置換されたＣ１～２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、水素である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、ｗは０である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物について、ｚは０である。
一局面において、本明細書では、式（ＩＩａ）によって表される化合物
Figure 0007429750000109
またはその塩［式中、
Ｒ１１は、
－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
Ｒ１２は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ；ならびに
１つまたは複数のＲ１９で必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、５、６、または９員のヘテロアリールであり、
各Ｒ１９は、
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ２０は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、および－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択される］が開示される。
ある種の実施形態において、式（ＩＩ）のいずれか１つの化合物または塩について、Ｒ１１－Ｔは、さらに、水素から選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007429750000110
またはその塩によって表される場合がある。
ある種の実施形態において、本開示の化合物は、表２の化合物またはその塩から選択される。
炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ－またはＥ－形態（またはｃｉｓ－もしくはｔｒａｎｓ－形態）で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、種々の互変異性形態で存在し得る。別段特定されない限り、本明細書で記載される化合物は、全てのＺ－、Ｅ－および互変異性形態も同様に含むことが意図される。
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある種の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な環境においては、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的条件、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、
Figure 0007429750000111
が挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、例えば、２Ｈ、３Ｈ、
１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含量が濃縮された、異なる濃縮同位体形態で使用される。特定の一実施形態において、化合物は、少なくとも１つの位置において重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作成することができる。米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載されているとおり、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、したがって、薬物の作用期間を増大することができる。
別段記述されない限り、本明細書で記載される化合物は、１つまたは複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素によって置き換えられていることを除き本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、必要に応じて、このような化合物を構成する１つまたは複数の原子において非自然の割合の原子同位体を含有する。例えば、化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）のような同位体で標識され得る。２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、および１２５Ｉによる同位体置換は、全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体の変形形態は、放射性であろうとなかろうと本発明の範囲内に包含される。
ある種の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１Ｈ原子の一部または全てが２Ｈ原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成法は、当技術分野で公知であり、それには、単に非限定的な例として以下の合成法が含まれる。
重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］ ２０００， １１０ ｐｐ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１）， ６６０１－２１、およびＥｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２）， ９－３２に記載されている方法のような種々の方法を使用して合成される。
重水素化された出発材料は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために、本明細書に記載される合成法に供される。重水素を含有する多くの試薬および構成成分が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような化学物質の供給業者から市販されている。
本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体構造多形、および非晶質形、ならびにそれらの混合物を含む、同じタイプの活性を有する化合物の結晶形および非晶質形、これらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに活性な代謝産物を含む。
本開示には、本明細書で記載される化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が含まれる。十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能性の基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、第四級窒素を有する化合物のような、本来的に荷電されている化合物は、適切な対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、またはフッ化物イオン、特に臭化物イオンを有する塩を形成することができる。
本明細書で記載される化合物は、ある場合には、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書で提示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびに適切なそれらの混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいはジアステレオマーを形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組合せによって分離することによって実施され得る。（本開示のために参考として本明細書に援用されるＪｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， １９８１）。立体異性体は、立体選択的合成によって得ることもできる。
本明細書で記載される方法および組成物は、非晶質形および結晶形（多形としても公知）の使用を含む。本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。同様に、いくつかの実施形態において、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物も、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書で記載される化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒とともに溶媒和形態でも存在することができる。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるとみなされる。
ある種の実施形態において、化合物または化合物の塩は、プロドラッグであり得、例えば、ここで親化合物におけるヒドロキシルは、エステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。用語「プロドラッグ」は、生理条件下で本開示の医薬品に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作成するためのある方法は、生理条件下で加水分解を受けて所望の分子を曝露する、１つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物における特定の標的細胞のような、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル）は、本開示の好ましいプロドラッグである。
本明細書で記載されるとおり、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて化合物を生成する本明細書で記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。ある場合には、本明細書で記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
プロドラッグは、ある状況においては親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親が経口投与によって生体利用不可能であるのに対して、経口投与によって利用可能な場合がある。プロドラッグは、親薬物に対して化合物の細胞透過性を増強する一助になり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物における溶解度が親薬物を上回って改善され得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強し、または細胞内部の薬物滞留を増大する変性剤として使用するための、可逆的薬物誘導体として設計され得る。
いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、医薬品の親油性を増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大する。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２６９：Ｇ２１０－２１８ （１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ， １０６：４０５－４１３ （１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｃｈｒｏｍ．， ６：２８３－２８６ （１９９２）、Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ３７， ８７ （１９８７）、Ｊ． Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４７， １０３ （１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６４：１８１－２１０ （１９７５）、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ
Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７（このような開示は全て本明細書に援用される）を参照されたい。別の実施形態によれば、本開示は、先に定義される化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来技術を使用して合成され得る。有利なことには、これらの化合物は、好都合には、容易に入手可能な出発材料から合成される。
本明細書で記載される化合物の合成に有用な合成化学変形および方法論は、当技術分野で公知であり、それには、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９）、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｄ． Ｅｄ． （１９９１）、Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９４）、およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９５）に記載されているものが含まれる。
治療適用
本明細書で考察される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物または塩の投与方法は、神経筋状態および運動障害の処置のために使用され得る。神経筋状態の例としては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎および手根管症候群が挙げられるが、これらに限定されない。運動障害の例としては、筋痙縮障害、あるいは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、または脳性麻痺と関連する痙縮、または傷害、または外傷的事象（例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、または筋萎縮性側索硬化症）が挙げられるが、これらに限定されない。骨格筋ミオシンＩＩ、骨格筋トロポニンＣ、骨格筋トロポニンＩ、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンＴ、骨格筋調節性軽鎖、骨格筋ミオシン結合タンパク質Ｃまたは骨格筋アクチンの阻害に応答し得る他の状態も挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物または塩の投与によって神経筋および運動障害を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、式（ＩＩＩ）
Figure 0007429750000112
またはその塩の化合物または塩の投与によって神経筋および運動障害を処置する方法が開示され、式中、
各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、
Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
ある種の実施形態において、本開示は、活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式（ＩＩＩ’）
Figure 0007429750000113
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含する方法を提供し、式中、
各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）、Ｎ、およびＮ＋（－Ｏ－）から独立して選択され、
Ａは、非存在か、または－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
Ｒ１は、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ－、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換さ
れている）
から選択されるか、または
Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環もしくは飽和Ｃ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくは飽和Ｃ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ａが－ＮＲ４－である場合、Ｒ１はさらに水素から選択され、Ａが－Ｃ（Ｏ）－である場合、Ｒ１はさらに－Ｎ（Ｒ１０）２および－ＯＲ１０から選択され、
Ａが非存在である場合、Ｒ１は、さらにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、および－ＣＮから選択され、
Ｒ２は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮ（Ｒ２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている）
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は、
水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、または
Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環を形成し、ここで前記５～１０員の複素環もしくはＣ５～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されているか、またはＲ５は、Ｒ１と一緒になって、３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環を形成し、ここで前記３～１０員の複素環もしくはＣ３～１０炭素環は、１つもしくは複数のＲ９で必要に応じて置換されており、
Ｒ４は、
水素、ならびに
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成し、
各Ｒ７およびＲ８は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
から独立して選択され、
各Ｒ９は、
ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、ならびに
Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
各Ｒ１０は、
水素、ならびに
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
から独立して選択され、
Ｒ３０およびＲ３１は、Ｒ１０から独立して選択されるか、またはＲ３０およびＲ３１が一緒になってＣ３～７炭素環を形成し、ここで前記３～７員の複素環、ここで、前記Ｃ３～７炭素環および３～７員の複素環は、Ｒ９で必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、０、１、または２である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｙは、Ｃ（Ｒ３）およびＮから独立して選択され、少なくとも一方のＹは、Ｎである。いくつかの実施形態において、一方のＹは、Ｎであり、一方のＹは、Ｃ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、一方のＹは、Ｎ＋（－Ｏ－）であり、一方のＹは、Ｃ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、各Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態において、一方のＹは、Ｎであり、一方のＹは、Ｎ＋（－Ｏ－）である。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｙは、Ｃ（Ｒ３
）からさらに選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ａは、－Ｏ－、－ＮＲ４－、－ＣＲ５Ｒ６－、および－Ｃ（Ｏ）－から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｏ－および－ＮＲ４から選択される。いくつかの実施形態において、Ａは、－Ｏ－である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、－Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ１０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～３アルキルから選択され、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つまたは複数のハロゲン置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～３フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル（そのいずれかは、必要に応じて置換されている）から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（そのいずれかは、必要に応じて置換され得る）から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007429750000114
から選択される。ある種の実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された
Figure 0007429750000115
から選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、５～１０員の複素環またはＣ５～１０炭素環を形成し、５～１０員の複素環またはＣ５～１０炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３と一緒になって、Ｃ５～６炭素環や５～６員の複素環などのＣ５～１０炭素環または５～１０員の複素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000116
である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環を形成し、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、３～１０員の複素環またはＣ３～１０炭素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000117
である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ
１は、Ｒ４と一緒になって、３～１０員の複素環を形成し、例えば、
Figure 0007429750000118
である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または９員の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールである。ある種の実施形態において、Ｒ２は、５員のヘテロアリール中に少なくとも１個の環内窒素または酸素原子を有する、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール、例えば、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、ピロール、ピラゾール、フラン、ジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、およびテトラゾールである。ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、
Figure 0007429750000119
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000120
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000121
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２における置換基は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、および－Ｎ（Ｒ１０）２；ハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環、例えば、必要に応じて置換されたフェニル、または必要に応じて置換されたシクロアルキル、例えば、シクロプロピルから選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、５員のヘテロアリールである。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、
Figure 0007429750000122
Figure 0007429750000123
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000124
Figure 0007429750000125
から選択され、その任意の１つは、必要に応じて置換されている。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゼン、およびそれらのＮ－オキシドなどの６員のヘテロアリールから選択される場合がある。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルＮ－オキシド、および必要に応じて置換されたピリミジルＮ－オキシドから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジルおよび必要に応じて置換されたピリミジルから選択される。ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、６員のヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、および－Ｎ（Ｒ１０）２；ならびにハロゲンおよび－ＯＲ１０から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～４アルキルで必要に応じて置換された６員のヘテロアリール、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000126
から選択される。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、またはベンゾイ
ミダゾールから選択される。ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ２は、９員の二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮ；ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびに必要に応じて置換されたＣ３～１０炭素環で必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾオキサゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007429750000127
から選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｒ１と一緒になって、５～６員の複素環またはＣ５～６炭素環を形成し、５～６員の複素環またはＣ５～６炭素環は、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ４は、水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４は、Ｒ１と一緒になって、１つまたは複数のＲ９で必要に応じて置換されている３～１０員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから独立して選択される。ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ７およびＲ８は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、ならびにハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ２～６アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ９は、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ；およびハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｎ（Ｒ１０）２、－ＮＯ２、－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、＝Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、１つまたは複数のフッ素置換基で置換されたＣ１～３アルキルである。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、各Ｒ１０は、水素；ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル；ならびにハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基でそれぞれが必要に応じて置換されているＣ３～１０炭素環および３～１０員の複素環から独立して選択される。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、ｎは０である。
ある種の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、ｐは０である。
ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の化合物または塩について、Ｒ１－Ａは、さらに、水素から選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007429750000128
またはその塩によって表される。
骨格筋収縮の低減による神経筋障害および運動障害を処置する方法が、本明細書で示される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の選択的速筋骨格筋（ＩＩ型）ミオシン阻害剤での神経筋障害および運動障害を有する被験体の処置は、過剰な非協調筋収縮を防止することによって、筋破壊を低減し得、より少ない筋損傷を生じる。さらに、本開示の方法は、被験体における身体機能に対する影響を最小限にしながら、筋損傷を低減し得る。機能の保存は、ＩＩ型線維における筋力の生成による損傷レベルを制限する
こと、およびより健康なＩ型線維に対する依存性を増大させることの両方によって、起こり得る。骨格筋収縮または非協調筋収縮の低減は、骨格筋ミオシンＩＩの阻害によって低減され得る。ある種の実施形態において、その骨格筋ミオシンＩＩの阻害剤は、本明細書に開示される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩である。
いくつかの実施形態において、本明細書では、筋肉ミオシンＩＩを阻害する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を、その必要のある被験体に投与する工程を包含する方法が開示される。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋収縮を感知できるほど阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋収縮を、感知できるほどには阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋力を１０％未満低減する。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、骨格筋収縮を阻害するために、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、心筋収縮を著しく阻害しない。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、２０％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、１５％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、１０％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、９％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、８％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、７％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、６％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、５％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、４％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、３％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、２％またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、１％またはそれ未満阻害される。
被験体の日常生活動作（ＡＤＬ）または習慣的身体活動は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩での処置の前および後にモニターされ得る。ＡＤＬまたは習慣的身体活動は被験体依存性であり、被験体の能力および日課に依存して、単純なウォーキングから集中的なエクササイズまでの範囲に及び得る。本明細書で考察される骨格筋収縮阻害剤の処置選択肢および投与量は、そのＡＤＬおよび習慣的身体活動が変わらないままであるように、被験体に合わせて個別化され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与して骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を５０％低減するために必要とされる量に対する量で与えられ得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を、その被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して５０％低減するために必要とされる量より少ない量で投与され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（
ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して５％～４５％低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、またはさらには５０％未満低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して１％～５０％低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与してＩ型骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。Ｉ型骨格筋収縮の阻害剤は、Ｉ型骨格筋収縮を２０％低減するために必要とされる量に対する量で与えられ得る。そのＩ型骨格筋収縮の阻害剤は、Ｉ型骨格筋収縮を、その被験体の処置前のＩ型骨格筋収縮能力に対して２０％低減するために必要とされる量より少ない量で投与され得る。そのＩ型骨格筋収縮の阻害剤は、Ｉ型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のＩ型骨格筋収縮能力に対して０．０１％～２０％低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、その阻害剤は、Ｉ型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のＩ型骨格筋収縮能力に対して０．０１％未満、０．１％未満、０．５％未満、１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、または２０％未満低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、Ｉ型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のＩ型骨格筋収縮能力に対して０．０１％～２０％低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与してＩＩ型骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。ＩＩ型骨格筋収縮の阻害剤は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減するために必要とされる量に対する量で投与され得る。そのＩＩ型骨格筋収縮の阻害剤は、ＩＩ型骨格筋収縮を、その被験体の処置前のＩＩ型骨格筋収縮能力に対して９０％低減するために必要な量より少ない量で投与され得る。そのＩＩ型骨格筋収縮の阻害剤は、ＩＩ型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のＩＩ型骨格筋収縮能力に対して５％～９０％低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、その阻害剤は、ＩＩ型骨格筋収縮を上記被験体の処置前のＩＩ型骨格筋収縮能力に対して１０％未満、１５％未満、２０％未満、２５％未満、３０％未満、３５％未満、４０％未満、４５％未満、５０％未満、５５％未満、６０％未満、６５％未満、７０％未満、７５％未満、８０％未満、８５％未満またはさらには９０％未満だけ低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、ＩＩ型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のＩＩ型骨格筋収縮能力に対して１％～５０％低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、骨格筋線維における収縮誘導性傷害を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与して骨格筋収縮および／または骨格筋ミオシンＩＩを阻害する工程を包含し得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、心筋収縮を感知できるほど阻害しない。
いくつかの局面において、代謝性筋症、例えば、マッカードル症候群を処置する方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与することを含み得る。
ある種の実施形態において、その骨格筋線維における収縮誘導性傷害は、不随意的骨格筋収縮に由来する。その不随意的骨格筋収縮は、神経筋状態または痙縮に関連する病気と関連し得る。ある種の実施形態において、その骨格筋線維における収縮誘導性傷害は、随意的骨格筋収縮、例えば、身体的エクササイズに由来し得る。
ある種の実施形態において、被験体への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与は、筋収縮と関連する１種またはこれより多くの生体マーカーを調節する。生体マーカーの例としては、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）、トロポニンＴ（ＴｎＴ）、トロポニンＣ（ＴｎＣ）、トロポニンＩ（ＴｎＩ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、ミオグロビン、ＴｎＩのアイソフォーム（例えば、心筋、骨格筋遅筋、骨格筋速筋）、および炎症マーカー（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－４、ＴＮＦ－α）が挙げられるが、これらに限定されない。生体マーカーはまた、筋の炎症、例えば、浮腫の測定を含み得る。本明細書で記載される生体マーカーのレベルは、その生体マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、生体マーカーのレベルは、その生体マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤での１種またはこれより多くの生体マーカーの調節は、神経筋状態（例えば、本明細書で記載されるもの）の処置を示し得る。
被験体におけるＣＫのレベルは、その被験体が活動していない（例えば、睡眠）場合と比較して、その被験体が活動している場合に増大するので、ＣＫは、骨格筋収縮によって引き起こされる骨格筋破壊を評価するために潜在的な測定指標である。ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、軽度、中程度または激しい活動の前に、活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止するために被験体に投与され得る。中程度から激しい活動は、被験体の能力に依存し得、心拍数を、その被験体の安静時心拍数に対して少なくとも２０％もしくはこれより大きく（例えば、約５０％もしくはこれより大きく）増大させる身体的エクササイズを含み得る。中程度から激しい活動の例としては、ウォーキング、ランニング、ウェイトリフティング、自転車をこぐ、スイミング、ハイキングなどが挙げられる。
ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、中程度または激しい活動の前、その間、またはその後に、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止するために投与される。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物または塩は、同じ活動を行っている処置していない被験体に対して、その被験体のＣＫレベルを低減し得る。そのＣＫレベルは、その活動の間または後に、その被験体の末梢血において測定され得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、同じ活動を行っている処置していない被験体に対して、活動的な被験体のＣＫレベルを５％～９０％低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのＣＫレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約５％～約９０％まで調節し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのＣＫレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して少なくとも約５％低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのＣＫレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して最大約９０％だけ調節し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのＣＫレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約５％～約１５％、約５％～約２５％、約５％～約３５％
、約５％～約４５％、約５％～約５５％、約５％～約６５％、約５％～約７５％、約５％～約８５％、約５％～約９０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３５％、約１５％～約４５％、約１５％～約５５％、約１５％～約６５％、約１５％～約７５％、約１５％～約８５％、約１５％～約９０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４５％、約２５％～約５５％、約２５％～約６５％、約２５％～約７５％、約２５％～約８５％、約２５％～約９０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５５％、約３５％～約６５％、約３５％～約７５％、約３５％～約８５％、約３５％～約９０％、約４５％～約５５％、約４５％～約６５％、約４５％～約７５％、約４５％～約８５％、約４５％～約９０％、約５５％～約６５％、約５５％～約７５％、約５５％～約８５％、約５５％～約９０％、約６５％～約７５％、約６５％～約８５％、約６５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約９０％、または約８５％～約９０％低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのＣＫレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約５％、約１５％、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％、約７５％、約８５％、または約９０％まで調節し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。
被験体への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与は、処置していない被験体または処置前の被験体に対して、炎症マーカーのレベルを調節し得る（例えば、１種またはこれより多くの炎症マーカーのレベルを低減し得る）。その炎症マーカーのレベルは、その被験体の末梢血において測定され得る。炎症マーカーの例としては、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αが挙げられ得るが、これらに限定されない。炎症マーカーはまた、核磁気共鳴画像法を使用して測定され得る状態（例えば浮腫）の形態にあり得る。その末梢血における炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、その末梢血における炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、炎症マーカーレベルを、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して５％～９０％まで調節し得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約５％～約９０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して少なくとも約５％まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して最大で約９０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約５％～約１５％、約５％～約２５％、約５％～約３５％、約５％～約４５％、約５％～約５５％、約５％～約６５％、約５％～約７５％、約５％～約８５％、約５％～約９０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３５％、約１５％～約４５％、約１５％～約５５％、約１５％～約６５％、約１５％～約７５％、約１５％～約８５％、約１５％～約９０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４５％、約２５％～約５５％、約２５％～約６５％、約２５％～約７５％、約２５％～約８５％、約２５％～約９０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５５％、約３５％～約６５％、約３５％～約７５％、約３５％～約８５％、約３５％～約９０％、約４５％～約５５％、約４５％～約６５％、約４５％～約７５％、約４５％～約８５％、約４５％～約９０％、約５５％～約６５％、約５５％～約７５％、約５５％～約８５％、約５５％～約９０％、約６５％～約７５％、約６５％～約８５％、約６５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約９０％、または約８５％～約９０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約５％、約１５％、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％、約７５％、約８５％、または約９０％まで調節され得る。
被験体への式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）
、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与は、循環骨格筋速筋トロポニンＩ（ｆＳ－ＴｎＩ）のレベルを調節し得る。そのｆＳ－ＴｎＩレベルは、末梢血において測定され得る。その末梢血におけるｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、その末梢血におけるｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、ｆＳ－ＴｎＩレベルを、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して５％～９０％まで調節し得る。いくつかの場合には、そのｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して少なくとも約５％まで調節され得る。いくつかの場合には、ｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して最大で約９０％まで調節され得る。いくつかの場合には、そのｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して約５％～約１５％、約５％～約２５％、約５％～約３５％、約５％～約４５％、約５％～約５５％、約５％～約６５％、約５％～約７５％、約５％～約８５％、約５％～約９０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３５％、約１５％～約４５％、約１５％～約５５％、約１５％～約６５％、約１５％～約７５％、約１５％～約８５％、約１５％～約９０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４５％、約２５％～約５５％、約２５％～約６５％、約２５％～約７５％、約２５％～約８５％、約２５％～約９０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５５％、約３５％～約６５％、約３５％～約７５％、約３５％～約８５％、約３５％～約９０％、約４５％～約５５％、約４５％～約６５％、約４５％～約７５％、約４５％～約８５％、約４５％～約９０％、約５５％～約６５％、約５５％～約７５％、約５５％～約８５％、約５５％～約９０％、約６５％～約７５％、約６５％～約８５％、約６５％～約９０％、約７５％～約８５％、約７５％～約９０％、または約８５％～約９０％まで調節され得る。いくつかの場合には、そのｆＳ－ＴｎＩレベルは、その被験体のｆＳ－ＴｎＩの処置前レベルに対して約５％、約１５％、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％、約７５％、約８５％、または約９０％まで調節され得る。
トロポニンのアイソフォームは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与前および投与後に、被験体において測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、トロポニンのいくつかのアイソフォーム（例えば、心筋トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）または骨格筋遅筋トロポニンＩ（ｓｓＴｎＩ））を阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、骨格筋収縮の阻害は、ｃＴｎＩまたはｓｓＴｎＩを感知できるほど阻害しなくてもよい。ｃＴｎＩまたはｓｓＴｎＩに関して本明細書で記載される場合、語句、感知できるほど～しないとは、その阻害剤の投与前のｃＴｎＩまたはｓｓＴｎＩに対して１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、またはさらに０．１％未満低減される、ｃＴｎＩまたはｓｓＴｎＩを指す。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与は、不随意的筋収縮を低減し得る。不随意的筋収縮は、その阻害剤の投与前の不随意的筋収縮に対して２０％～９０％低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して少なくとも約２０％低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して最大で約９０％低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約７０％、約２０％～約７５％、約２０％～約８０％、約２０％～約８５％、約２０％～約９０％、約２５％～約３０％、約２５％～約４０％、約２５％～約５０％、約２５％～約７０％、約２５％～約７５％、約２５％～約８０％、約２５％～約８５％、約２５％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約７０％、約３０％～約７５％、約３０％～約８０％、
約３０％～約８５％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約７０％、約４０％～約７５％、約４０％～約８０％、約４０％～約８５％、約４０％～約９０％、約５０％～約７０％、約５０％～約７５％、約５０％～約８０％、約５０％～約８５％、約５０％～約９０％、約７０％～約７５％、約７０％～約８０％、約７０％～約８５％、約７０％～約９０％、約７５％～約８０％、約７５％～約８５％、約７５％～約９０％、約８０％～約８５％、約８０％～約９０％、または約８５％～約９０％低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、または約９０％低減され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、成熟した、機能的な、傷害していない筋が回復され得ることから、被験体における日常生活動作（ＡＤＬ）または習慣的身体活動を改善するために使用され得る。ＡＤＬまたは習慣的活動の例としては、階段昇降、立ち上がる時、時間測定される椅子立ち上がり（ｔｉｍｅｄ ｃｈａｉｒ ｒｉｓｅ）、習慣的な歩行速度、Ｎｏｒｔｈ Ｓｔａｒ歩行評価、漸増負荷／一定負荷のシャトルウォークおよび６分間歩行距離試験が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＤＬまたは習慣的身体活動のレベルまたは能力は、骨格筋阻害剤の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、ＡＤＬまたは習慣的身体活動に影響を及ぼさなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、ＡＤＬまたは習慣的身体活動に感知できるほど影響を及ぼさなくてもよい。ＡＤＬまたは習慣的身体活動に関して本明細書で記載される場合、語句、感知できるほど～しない、は、その阻害剤の投与前のＡＤＬまたは習慣的活動に対して２０％未満、１５％未満、１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、またはさらには０．１％未満低減されるＡＤＬまたは習慣的活動のレベルを指す。被験体における骨格筋収縮または筋力は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。このような測定は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の用量応答曲線を作成するために行われ得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与量は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減する用量に対して、約５％～５０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減する用量に対して少なくとも約５％まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減する用量に対して最大で約５０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減する用量に対して、約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約５０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約５０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３５％～約４０％、約３５％～約５０％、または約４０％～約５０％まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、ＩＩ型骨格筋収縮を９０％低減する用量に対して、約１０％、約１２％、約１５％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％まで調節され得る。骨格筋収縮は、骨格筋収縮阻害剤の投与前および投与後に、表面電極を使用する神経刺激後の筋力テスト（例えば、脚における腓骨神経刺激後の
底屈）、等尺性四肢アッセイ、心拍計もしくは活動量計、またはこれらの等価物によって測定され得る。
被験体の心筋の筋力または心筋収縮は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、心筋収縮または心筋の筋力を阻害しなくてもよい。いくつかの実施形態において、骨格筋収縮の阻害は、心筋収縮を感知できるほど阻害しなくてもよい。心筋収縮に関するある種の実施形態において、語句、感知できるほど～しない、は、その阻害剤の投与前の心筋の筋力に対して１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、またはさらには０．１％未満低減される心筋の筋力を指す。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与後の被験体の心筋の筋力または心筋収縮は、その阻害剤の投与前の心筋収縮または心筋の筋力の０．１％～１０％以内であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与は、骨格筋収縮および心筋収縮または心筋力を阻害し得る。いくつかの実施形態において、心筋力は、０．１％を超えて、０．５％を超えて、１％を超えて、２％を超えて、４％を超えて、６％を超えて、８％を超えて、または１０％を超えて低減される。いくつかの実施形態において、骨格筋収縮および心筋収縮の低減は、互いの比によって記載される。例えば、いくつかの実施形態において、骨格筋収縮の低減の、心筋収縮における低減に対する比は、約１：１～約１００：１、約２：１～約５０：１、約３：１～約４０：１、約４：１～約３０：１、約５：１～約２０：１、約７：１～約１５：１、または約８：１～約１２：１である。心筋の筋力または心筋収縮は、心エコー図（左室内径短縮率）または他の等価な試験を使用して測定され得る。
被験体の肺における１回換気量は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。投与は、肺における１回換気量を阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、投与は、肺における１回換気量を感知できるほど阻害しなくてもよい。肺における１回換気量に関するある種の実施形態において、語句、感知できるほど～しない、は、その阻害剤の投与前の肺における１回換気量に対して１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満低減される肺における１回換気量を指す。被験体の肺における１回換気量は、１秒量（ＦＥＶ１）もしくは努力肺活量（ＦＶＣ）、またはこれらと等価の試験を使用して測定され得る。
被験体における平滑筋収縮は、骨格筋収縮阻害剤の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、平滑筋収縮を阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、平滑筋収縮を感知できるほど阻害しなくてもよい。平滑筋収縮に関して本明細書で使用される場合、語句、感知できるほど～しない、は、その阻害剤の投与前の平滑筋収縮に対して１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、またはさらには０．１％未満低減される平滑筋収縮に言及される。被験体における平滑筋収縮は、被験体の血圧を測定することによって評価され得る。
被験体における神経筋カップリングは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。本明細書で記載される阻害剤での骨格筋収縮の阻害は、被験体における骨格筋の神経伝導、神経伝達物質放出または脱分極を障害しなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、被験体における神経筋カ
ップリングを感知できるほど障害しなくてもよい。神経筋カップリングに関して本明細書で記載される場合、用語、感知できるほど～しない、は、その阻害剤の投与前のその被験体における神経筋カップリングのレベルに対して１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、または０．１％未満低減される、被験体における神経筋カップリングのレベルを指す。被験体における神経筋カップリングは、表面電極もしくは針電極を使用する筋電図（ＥＭＧ）で、電気的刺激または随意刺激後に骨格筋によって生成される電気活動を記録することによって、骨格筋の神経誘導性脱分極を測定することによって評価され得る。
いくつかの局面において、その神経筋状態または運動障害を処置する方法は、被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与する工程であって、ここで式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、ミオシンＡＴＰａｓｅ活性、天然の骨格筋筋原線維ＡＴＰａｓｅ（カルシウム調節される）またはアクチン、トロポミオシンおよびトロポニンで再構成したＳ１を阻害する工程を包含し得。インビトロアッセイは、そのミオシンＡＴＰａｓｅ活性に対する試験化合物または阻害剤の効果を試験するために使用され得る。試験化合物は、それらの筋収縮阻害活性を評価するためにスクリーニングされ得る。阻害活性は、アクチン活性化ＡＴＰａｓｅ活性を決定するために吸光度アッセイを使用して測定され得る。ウサギの筋ミオシンサブフラグメント１（Ｓ１）は、重合化アクチンと混合され得、ヌクレオチドなしのアッセイプレートのウェルに分配され得る。次いで、試験化合物は、ピンアレイとともにそのウェルへと添加され得る。ＭｇＡＴＰにより反応が開始され得る。その試験容器の中での規定された期間にわたるＡＴＰ消費の量は、対照容器の中でのＡＴＰ消費の量と比較され得る。その規定された期間は、５分間～２０分間であり得る。そのＡＴＰ消費は、直接的アッセイまたは間接的アッセイによって決定され得る。そのミオシンＳ１ ＡＴＰａｓｅ活性を再現性高くかつ強力に阻害した試験化合物は、解剖した筋に対して、エキソビボでその化合物のＩＣ５０を決定する用量応答アッセイにおいてさらに評価され得る。そのアッセイは、そのミオシンを、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼにカップリングして、ＡＤＰ蓄積によって駆動されるＮＡＤＨからＮＡＤ＋への変換に基づく３４０ｎｍでの吸光度検出法を提供することによって、間接的にＡＴＰａｓｅ活性を測定し得る。いくつかの場合には、ＡＴＰ消費が、上記対照容器より上記試験容器において少なくとも２０％減少される場合、上記試験化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩として選択され得る。試験化合物は、動力学アッセイにおいてＮＡＤ＋生成を少なくとも２０％より高く阻害する場合に選択され得る。
その選択される阻害剤または試験化合物は、インビトロアッセイにおいて心筋ミオシンＳ１ ＡＴＰａｓｅを阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、その心筋ミオシンＳ１
ＡＴＰａｓｅまたは心臓筋原線維または再構成システムは、試験化合物または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩がインビトロアッセイにおいて試験される場合に１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満、２％未満、１％未満、または０．５％未満まで阻害され得る。
骨格筋収縮の試験化合物は、除膜線維に対して試験され得る。膜を除去し、カルシウム投与後に収縮の直接的活性化を可能にするように処理された単一の骨格筋線維が、使用され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の阻害剤化合物または塩は、単一の骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約５％～
約９０％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して少なくとも約５％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して最大で約９０％を阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の能力または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約５％～約６０％、約５％～約７０％、約５％～約８０％、約５％～約９０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の能力または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％阻害し得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の阻害剤化合物または塩は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して約５％～約９０％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して少なくとも約５％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して最大で約９０％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の能力または未処置対照の単一骨格筋に対して約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約５％～約６０％、約５％～約７０％、約５％～約８０％、約５％～約９０％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、または約８０％～約９０％阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の能力または未処置対照の単一骨格筋に対して約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％阻害し得る。
遅筋Ｉ型骨格筋線維、心筋束または肺の筋線維に対する試験化合物の効果が、評価され得る。試験化合物または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の阻害剤化合物または塩は、遅筋Ｉ型骨格筋線維、心筋束または肺の筋線維の機能を感知できるほど調節せず、ＩＩ型骨格筋に特異的であるように選択され得る。本明細書で使用される場合、用語「感知できるほど調節する」とは、その阻害剤の投与前の筋力／収縮に対して、１０％未満、８％未満、６％未満、４％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、またはさらには０．１％未満低減されるその阻害剤投与後の筋肉の収縮能力に言及し得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、その必要のある被験体に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を投与する工程であって、ここで式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、骨格筋収縮を、エキソビボアッセイにおいて５％～９０％低減する工程を包含し得る。その使用されるエキソビボアッセイは、マウスモデルであり得る。その使用されるマウスモデルは、ジストロフィーマウスモデル（例えば、ｍｄｘマウス）であり得る。そのｍｄｘマウスは、そのジストロフィン遺伝子において点変異を有し、コードするアミノ酸がグルタミンからスレオニンへと変化しており、機能的でないジストロフィンタンパク質を生成し、筋損傷および虚弱が増大したＤＭＤを生じる。長趾伸筋は、ｍｄｘマウスから解剖され得、レバーアームに据え付けられ得る。その筋は、筋機能を維持するために。酸素化クレブス溶液に浸漬され得る。試験化合物または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、その筋に適用され得る。次いで、等尺性（固定長）収縮工程が行われ得、ここでその筋は、一連の電気パルスで刺激される。通常ではない（伸張性の）収縮工程が行われ得、ここでその筋は、その静止長より１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％長く伸ばされ、弛緩するかまたは電気パルスで刺激される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、２～５０回繰り返される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、２～４０回繰り返される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、２～３０回繰り返される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、２～２０回繰り返される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、２～１０回繰り返される。いくつかの実施形態において、通常ではない収縮工程は、筋線維傷害を引き起こすために、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回繰り返される。いくつかの実施形態において、電気パルスは、約１Ｈｚ～約５００Ｈｚの周波数を有し得る。いくつかの実施形態において、電気パルスは、約１Ｈｚ～約４００Ｈｚの周波数を有し得る。いくつかの実施形態において、電気パルスは、約１Ｈｚ～約３００Ｈｚの周波数を有し得る。いくつかの実施形態において、電気パルスは、約１Ｈｚ～約２００Ｈｚの周波数を有し得る。いくつかの実施形態において、電気パルスは、約１Ｈｚ～約１００Ｈｚの周波数を有し得る。電気パルスは、約５０Ｈｚ、５５Ｈｚ、６０Ｈｚ、６５Ｈｚ、７０Ｈｚ、７５Ｈｚ、８０Ｈｚ、８５Ｈｚ、９０Ｈｚ、９５Ｈｚ、１００Ｈｚ、１１０Ｈｚ、１１５Ｈｚ、１２０Ｈｚ、１２５Ｈｚ、１３０Ｈｚ、１３５Ｈｚ、１４０Ｈｚ、１４５Ｈｚ、または１５０Ｈｚの周波数を有し得る。一連の電気パルスは、種々の周波数の個々のパルスから構成され得る。その一連の電気パルスにおける各パルスの期間は、各パルスに関して０．１秒間～０．５秒間の間であり得る。各パルスに関する時間は、０．１秒間、０．２秒間、０．３秒間、０．３５秒間、０．４秒間、または０．５秒間であり得る。筋肉膜損傷はまた、その等尺性または通常ではない収縮後に、プロシオンオレンジ中で筋をインキュベートすることによって測定され得る。プロシオンオレンジは、傷害した膜を有する筋線維によって取り込まれる蛍光色素である。次いで、色素陽性線維の数または割合は、組織学によって定量され得る。その試験筋力の低下および／または色素陽性線維の割合が、対照の筋力低下および／または色素取り込みの少なくとも２０％未満であり得る場合、その試験化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩として選択され得る。
等尺性または通常ではない収縮セットを使用して、筋によって生成される筋力が、測定され得る。等尺性または通常ではない収縮セットの前および後に筋によって生成される力の変化は、その試験筋力の低下として計算され得る。計算は、その試験化合物への曝露なしの対照サンプルにおけるその第１のパルスから最後のパルスまでの筋収縮によって生成
される力の変化（対照の筋力低下）と比較され得る。筋力低下は、筋傷害の代替として使用され得、試験化合物または式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の阻害剤化合物または塩は、その試験筋力の低下がその対照の筋力低下の少なくとも２０％未満である場合に選択され得る。
医薬製剤
本明細書で記載される組成物および方法は、その必要のある被験体に投与するための医薬組成物として有用とみなされ得る。医薬組成物は、少なくとも本明細書で記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、および／または増粘剤を含み得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を含む医薬組成物は、賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化され得る。製剤は、選択された投与経路に応じて改変され得る。化合物、塩またはコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、化合物、塩またはコンジュゲートを凍結乾燥する、混合する、溶解する、乳化させる、被包する、またはコンジュゲートを捕捉することによって製造され得る。医薬組成物は、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態の化合物、塩またはコンジュゲートも含み得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を製剤化するための方法は、１つまたは複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて化合物、塩またはコンジュゲートのいずれかを製剤化して、固体、半固体、または液体組成物を形成することを含み得る。固体組成物としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒およびカプセル剤が含まれ得、いくつかの局面において、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。あるいは、化合物、塩またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得、または使用前に、適切なベヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であり得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を含む医薬組成物は、少なくとも１つの活性成分（例えば、化合物、塩またはコンジュゲートおよび他の薬剤）を含み得る。活性成分は、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルションに捕捉され得る。
組成物および製剤は、滅菌され得る。滅菌は、滅菌濾過を介して濾過によって達成され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を含む組成物は、注射として投与するために製剤化され得る。注射のための製剤の非限定的な例としては、油性または水性
ベヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤または乳剤が挙げられ得る。適切な油性ベヒクルとしては、それに限定されるものではないが、親油性溶媒またはベヒクル、例えば脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられ得る。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増大する物質を含有し得る。懸濁剤は、適切な安定剤も含有し得る。注射は、ボーラス注射または連続注入のために製剤化され得る。あるいは組成物は、凍結乾燥され得、または使用前に、適切なベヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であり得る。
非経口投与では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩は、薬学的に許容される非経口ベヒクルと併せて注射可能な単位剤形（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤）で製剤化され得る。このようなベヒクルは、本来的に非毒性であり、非治療的であり得る。ベヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、および５％ヒト血清アルブミンであり得る。非水性ベヒクル、例えば固定油およびオレイン酸エチルも使用され得る。リポソームは、担体として使用され得る。ベヒクルは、少量の、等張性および化学的安定性を増強する物質のような添加剤（例えば、緩衝剤および防腐剤）を含有し得る。
一実施形態において、本発明は、必要のある被験体に経口送達するために製剤化された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の方法および組成物に関する。一実施形態において、組成物は、口または食道内の粘膜層を介して１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を被験体に送達するように製剤化される。別の実施形態において、組成物は、胃および／または腸内の粘膜層を介して１つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を被験体に送達するように製剤化される。
一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、改変放出剤形で提供される。適切な改変放出投薬ベヒクルとしては、それに限定されるものではないが、親水性または疎水性マトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透圧性デバイス、複数微粒子デバイス、およびそれらの組合せが挙げられる。組成物は、非放出制御性賦形剤も含み得る。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、腸溶コーティング剤形で提供される。これらの腸溶コーティング剤形は、非放出制御性賦形剤を含むこともできる。一実施形態において、組成物は、経口投与のための制御放出カプセル剤として腸溶コーティングされた顆粒の形態である。組成物は、さらに、セルロース、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ピリダジン、ラクトース、マンニトール、またはラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。別の実施形態において、組成物は、経口投与のための制御放出カプセル剤として腸溶コーティングされたペレットの形態である。組成物はさらに、グリセロールモノステアレート４０～５０、ヒドロキシプロピルセルロース、ピリダジン、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリソルベート８０、球状糖、タルク、またはクエン酸トリエチルを含むことができる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、経口投与のための腸溶コーティングされた制御放出錠剤である。組成物はさらに、カルナウバワックス、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ピリダジンフタル酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール
、水酸化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、または黄色酸化鉄を含むことができる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を含む徐放調製物も調製され得る。徐放調製物の例としては、化合物、塩またはコンジュゲートを含有し得る固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ得、これらのマトリックスは、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態であり得る。徐放マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ－グルタミン酸およびγエチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン－ビニルアセテート、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯ（商標）（すなわち、乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成された注射可能なミクロスフェア）、およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられ得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の化合物または塩を含む医薬製剤は、化合物、塩またはコンジュゲートを、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または安定剤と混合することによって保存のために調製され得る。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液であり得る。許容される担体、賦形剤、および／または安定剤は、使用される投薬量および濃度で、レシピエントにとって非毒性であり得る。許容される担体、賦形剤、および／または安定剤としては、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤、ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミンもしくはゼラチン；親水性ポリマー；アミノ酸；単糖、二糖、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウムイオン；金属錯体；ならびに／または非イオン性界面活性剤もしくはポリエチレングリコールが挙げられ得る。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベート８０、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、発泡性剤形で提供される。これらの発泡性剤形は、非放出制御性賦形剤を含むこともできる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、活性剤の即時放出を促進することができる少なくとも１つの構成要素、および活性剤の制御放出を促進することができる少なくとも１つの構成要素を有する剤形で提供することができる。さらなる実施形態において、剤形は、０．１時間～２４時間、時間的に隔てられた少なくとも２つの連続パルスの形態で化合物を不連続放出することができる場合がある。組成物は、破壊可能な半透過性膜に適した膨潤性物質としての賦形剤のような、１つまたは複数の放出制御性および非放出制御性賦形剤を含むことができる。
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ
）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、アルカリで部分的に中和された胃液抵抗性ポリマーの層状材料を含み、カチオン交換能力を有する中間反応層に封入された１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに胃液抵抗性外層を含む、被験体に経口投与するための剤形で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物は、単位投薬形態であっても複数投薬形態であってもよい。単位投薬形態は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは非ヒト動物被験体への投与に適した、個々にパッケージされた物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の活性成分を、必要な医薬担体または賦形剤と併せて含有することができる。単位投薬形態の例としては、それに限定されるものではないが、アンプル、シリンジ、ならびに個々にパッケージされた錠剤およびカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、単位投薬形態は、分割してまたはその複数で投与され得る。複数投薬形態は、単一容器にパッケージされた複数の同一単位投薬形態であり、これは、分離された単位投薬形態で投与することができる。複数投薬形態の例としては、それに限定されるものではないが、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。別の実施形態において、複数投薬形態は、異なる薬学的に活性な薬剤を含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）の組成物はまた、即時放出、遅延放出、拡張放出、延長放出、持続放出、パルス状、制御放出、拡張放出、加速および急速放出、標的化放出、プログラム化放出、ならびに胃内貯留剤形を含む改変放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、公知の方法および技術に従って調製することができる（その全体が参照として本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ｓｕｐｒａ； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， ２００２； Ｖｏｌ． １２６を参照されたい）。
併用療法
また本明細書では、例えば、開示される化合物および追加の治療剤を、これらの活性剤の共同作用から有益な効果を提供することが意図された特定の処置レジメンの一部として併用投与する併用療法が企図される。組合せの有益な効果としては、それに限定されるものではないが、治療剤の組合せから生じる薬物動態または薬力学的共同作用が挙げられる。組合せにおけるこれらの治療剤の投与は、典型的に、規定された期間（通常、選択された組合せに応じて、数時間、数日、数週、数カ月または数年）にわたって行われる。併用療法は、逐次的方式での複数の治療剤の投与（すなわち、ここでは各治療剤が、異なる時点で投与される）、および実質的に同時方式でのこれらの治療剤または治療剤の少なくとも２つの投与を包含することを意図される。
実質的に同時の投与は、被験体に、例えば、固定比の各治療剤を有する単一製剤もしくは組成物（例えば、錠剤もしくはカプセル剤）を投与する、または治療剤のそれぞれについて複数の単一製剤（例えば、カプセル剤）で投与することによって達成される。各治療剤の逐次的投与または実質的に同時の投与は、それに限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接的な吸収を含む任意の適切な経路によって影響を受ける。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与される。
例えば、選択された組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与され、一方でその組合せのその他の治療剤は、経口投与される。あるいは、例えば全ての治療剤が経口投与されるか、または全ての治療剤が静脈内注射によって投与される。
組合せの構成要素は、患者に同時にまたは逐次的に投与される。構成要素は、同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解される。あるいは、活性成分は、従来の経口剤形のような別個の医薬担体中に存在し、これらは同時にまたは逐次的に投与される。
ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、経口副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与され得る。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、デフラザコートと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、プレドニゾンと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、モルホリノアンチセンスオリゴマーと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、エクソンスキッピング治療と組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、追加の治療剤は、エテプリルセンまたはアタルレンである。
ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、遺伝子治療と組み合わせて使用される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、置換えタンパク質、例えば、ジストロフィン、またはその短縮バージョン、例えば、マイクロジストロフィンをコードする遺伝子を含有するアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）と組み合わせて使用される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、バモロロンと組み合わせて投与される。
本発明は、ここで一般に記載されるが、本発明のある種の局面および実施形態を単に例示する目的で含まれ、本発明を制限することを決して意図されない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
以下の合成スキームは、制限することなく例示する目的で提供される。以下の実施例は、本明細書で記載される化合物を作成する種々の方法を例示する。当業者は、類似の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製し得ると理解される。当業者であれば、適切な出発材料を使用し、必要な場合には合成経路を改変することによって、下記と同様にして作製できることも理解される。一般に、出発材料および試薬は、商業的供給業者から得ることができ、または当業者に公知の供給源に従って合成することができ、または本明細書で記載されるとおり調製することができる。
（実施例１）
一般スキーム － ２－（（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３６）の合成
Figure 0007429750000129
（実施例２）
例示的スキーム － ２－（（３－エチルイソオキサゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３６）の合成
Figure 0007429750000130
工程１：ピリジン、ピリミジン、またはフェニル基の置換
ブロモフルオロピリミジンを、アルコール（例えば、２，２，２－トリフルオロエタノール）、炭酸セシウム、および非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）と合わせた。必要な場合、混合物を穏やかに加熱して、フルオロ置換えの速度を増大させた。主要な生成物を単離すると、対応する２－置換ピリミジンが得られた。
工程２～３：ピリジン、ピリミジン、またはフェニル基のピリダジノン（ｐｙｒｉｚｉｄｉｎｏｎｅ）とのクロスカップリング
ジオキサン／水中でパラジウム触媒（例えば、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））および弱塩基（例えば、酢酸カリウム）を
使用するＣ－４ブロモ位置における鈴木反応によって、ビアリールコアが良好な収率で得られた。
工程４：化合物のアルキル化
極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、広範な種類のヘテロアリールメチルブロミドまたはヘテロアリールメチルクロリド（例えば、５－（クロロメチル）－３－エチルイソオキサゾール）および無機塩基を使用して、窒素をクリーンにアルキル化した。あるいは、ピリダジノン（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｏｎｅ）の窒素は、光延法を使用して官能化することもできた。これには、ヒドロキシメチルヘテロアリール化合物、トリフェニルホスフィン、およびカルボジイミド試薬（例えば、ＤＥＡＤ）が必要であった。所望の生成物の調製において、適切なカップリング相手の入手可能性に応じて、両方の選択肢を利用した。実施例１および２を適宜改変して、本明細書で表１および２に記載する化合物を調製することができる。
（実施例３）
６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－［（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（化合物３６）
Figure 0007429750000131
工程１：５－ブロモ－２－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリミジン
実施例２の工程１に従って、表題物が固体１６０ｍｇ（５８．８％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２／３：６－（２－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
実施例２の工程２に従って、表題化合物が白色の固体（５００ｍｇ、３２．８％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－［（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
撹拌した６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メタノール（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（９４．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（２４ｍｇ、１４．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ￥＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ￥＝９．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８８－４．７１ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４）
６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－［［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（化合物９０）
Figure 0007429750000132
工程１：６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－［［３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１００ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（７６．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（１０ｍｇ、６．１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ＭＨｚ）： δ ９．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７－８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ，
３Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３－４．７５ （ｍ， ６Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例４に従って合成した。
Figure 0007429750000133
（実施例５）
６－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジ－３－イル）－２－（（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物２２）
Figure 0007429750000134
工程１／２：６－（６－（ジフルオロメトキシ）ピリダジ－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
実施例２の工程１および２に従って、表題化合物が白色の固体（３．５ｇ、７２．１％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：エチル２－（２－ベンゾイルヒドラジニル（ｂｅｎｚｏｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅｙｌ））－２－オキソアセテート
ベンゾヒドラジド（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、エチルオキサロクロリデート（１．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ４０ｇ、３０～８０％のＥＡ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（０．５ｇ、２８．８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：エチル５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート
エチルエチル２－（２－ベンゾイルヒドラジニル）－２－オキソアセテート（４８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．４９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ４０ｇ、２０～５０％のＥＡ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（３９０ｍｇ、８１．９％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程５：（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メタノール
エチル５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１４２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物
を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ４０ｇ、５０～８０％のＥＡ：ＰＥ）によって精製して、表題化合物を白色の固体（３００ｍｇ、８３．１％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２－［（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
実施例８の工程４に従って、表題化合物が白色の固体（３８．８ｍｇ、２２．５％）として得られる。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ＭＨｚ）： δ ８．８１ （ｄ， Ｊ￥＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ１＝８．４ Ｈｚ，
Ｊ２＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ￥＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｔ， Ｊ＝７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
以下の化合物を、実施例５に従って（光延または置換により）合成した。
Figure 0007429750000135
Figure 0007429750000136
（実施例６）
２－［（４－クロロフェニル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（化合物１）
Figure 0007429750000137
工程１：５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン
５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１０ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、室温で、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（６．２１ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２５．２７ｇ、０．０６２ｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ３００ｇ、０～４０％のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製すると、表題化合物が黄色の油状物（１０．０ｇ、９４．０８％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ボロン酸
５－ブロモ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン（５．０ｇ、１９
．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．４１ｇ、２９．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（５．７３ｇ、５８．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって確認した。反応液を、後処理なしで、次の工程においてそのまま使用した。
工程３：６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ボロン酸（４．２ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物に、６－ブロモ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（３．３１ｇ、１８．９１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６９ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．９２ｇ、２８．３８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ３００ｇ、５０～１００％のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製すると、表題化合物が褐色の固体（３．０ｇ、５８．２４％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：２－［（５－クロロピリジン－３－イル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に、室温で、３－（ブロモメチル）－５－クロロピリジン（０．８２ｇ、０．００４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。
以下の化合物を、実施例６に従って合成した。
Figure 0007429750000138
（実施例７）
６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（化合物２０４）
Figure 0007429750000139
工程１：６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
６－ブロモ－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１．６９ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物に、［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２．０ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０７．５１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下９０℃で４時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ３００ｇ、５０～９０％のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（１．５５ｇ、６７．３０％）として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
６－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、５－（ブロモメチル）－３－メチル－１，２－オキサゾール（８１．２８ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４１１．６３ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチした。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（７６ｍｇ、５４．３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．５２－７．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ （ＥＳＩ）： ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、実施例７に従って合成した。
Figure 0007429750000140
Figure 0007429750000141
Figure 0007429750000142
（実施例８）
６’－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルアミノ）－１－（ピリダジ－３－イルメチル）－［３，３’－ビピリジン］－６（１Ｈ）－オン（化合物７１）
Figure 0007429750000143
工程１：Ｎ－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－ブロモピリジン－２－アミン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（２００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（１４１．７２ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃において２時間撹拌した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出した。これにより、標題化合物を固体１１０ｍｇとして得た（４０．４８％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：Ｎ－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジ－２－アミン
ジオキサン（１．１ｍＬ）中、Ｎ－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－ブロモピリジン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＫＯＡｃ（１３５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。反応混合物を８０℃において４時間撹拌し、ＬＣＭＳによって確認した。反応物を、後処理なしに次の工程で直接使用した。
工程３：２－［３－［６－（［ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アミノ）ピリダジ－３－イル］－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－１－イル］－Ｎ－エチルアセトアミド
ジオキサン（１．１ｍＬ）中、Ｎ－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリ
ダジ－２－アミン（１３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、６－ブロモ－２－（ピリダジ－３－イルメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を９０℃において２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ３００ｇ、５０～１００％ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン）によって精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ＭＨｚ）： δ８．５４ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ１＝８．７ Ｈｚ， Ｊ１＝２．４ Ｈｚ １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９
（ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ），
１．０４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ ０．８４８ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の化合物を、実施例８に従って合成した。
Figure 0007429750000144
Figure 0007429750000145
Figure 0007429750000146
（実施例９）
２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物７０）
Figure 0007429750000147
工程１：２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
撹拌した２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００．００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の２－メトキシ－エタノール（１ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１２．８９ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、３当量）を小分けにして加え、溶液を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物（１２０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（３５ｍｇ、３５．９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ） δ ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ －
３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ： Ｒｔ＝０
．８１０ｍｉｎ， ＭＳ ｍ／ｚ： ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例９に従って合成した。
Figure 0007429750000148
Figure 0007429750000149
Figure 0007429750000150
（実施例１０）
２－（（５－（メチルチオ）ピリダジ－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１１）
Figure 0007429750000151
工程１：メチル５－（メチルチオ）ニコチネート
メチル５－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（２１６．００ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびナトリウムチオメトキシド（７０．０８ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ溶液／混合物を、窒素雰囲気下８０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニターした。混合物を室温に冷ました。０℃の水で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－（メチルチオ）ニコチネート（１５０ｍｇ、８１．８８％）を固体として得た。
工程２：（５－（メチルチオ）ピリダジ－３－イル）メタノール
Ｎ２雰囲気下、メチル５－（メチルチオ）ニコチネート（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬＡＨ（６３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、４ｍＬの水の添加によって反応をクエンチし、混合物に１０ｍＬのＥＡを加えた。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（１００ｍｇ、７８．７％）として得た。
工程３：３－（クロロメチル）－５－（メチルチオ）ピリジン
（５－（メチルチオ）ピリダジ－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ溶液を、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニターした。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程４：２－（（５－（メチルチオ）ピリダジ－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
撹拌した６－［２－［（３－フルオロオキセタン－３－イル）メトキシ］ピリミジン－５－イル］－２，３－ジヒドロ－ピリダジン－３－オン（１７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および３－（クロロメチル）－５－（メチルチオ）ピリジン（１１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）を小分けにして加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体（４５ｍｇ、１７．２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １２．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６
（ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４
（ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ ２．４０６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１）
２－（（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物６５）
Figure 0007429750000152
工程１：６－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（３００．００ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および（メチルスルファニル）ナトリウム（２３１．７２ｍｇ、３．３０７ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）溶液／混合物を、７０℃で１時間撹拌した。２５℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を５×１０ｍＬの水で洗浄した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％のグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－イル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２８０ｍｇ、１１５．３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（（３－メチルイソオキサゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（メチルチオ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－［２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－イル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２００．００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－（ブロモメチル）－３－メチル－１，２－オキサゾール（１９１．８０ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＫ２ＣＯ３（３７６．５０ｍｇ、２．７２４ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％のグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、２－［（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メチル］－６－［２－（メチルスルファニル）ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オン（５２．３ｍｇ、１７．７０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ），
７．２１－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．２１９ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例１１に従って合成した。
Figure 0007429750000153
（実施例１２）
２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物９９）および２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－プロポキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１１２）
Figure 0007429750000154
工程１：エチル２－エチルチアゾール－５－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル２－クロロ－３－オキソプロパノエート（２．００ｇ、１３．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）、プロパンチオアミド（１１８４．３８ｍｇ、１３．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＭｇＳＯ４（７９９４．６９ｍｇ、６６．４１９ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用して、１ｇ（４０．６４％）のエチル２－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレートを薄黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２－エチルチアゾール－５－イル）メタノール
０℃のエチル２－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（２０．００ｇ、１０７．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３００．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．１０ｇ、１０７．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、４ｇのＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏを小分けにして加え、次いで、２ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物１５ｇ（９７．０２％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（クロロメチル）－２－エチルチアゾール
（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メタノール（１０．００ｇ、６９．８３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００．００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（１０．１３ｍＬ、８５．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１００ｍＬの水に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝８に調整し、次いで、３×１００ｍＬのＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、薄黄色の油状物６ｇ（５３．１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１０．００ｇ、３６．７３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）、５－（クロロメチル）－２－エチル－１，３－チアゾール（７１２６．７２ｍｇ、４４．０８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５２３２．７８ｍｇ、１１０．２１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して生成物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌｓｈ（逆相：０．０５％アンモニア／Ｉ）によって精製して、５．１ｇ（３４．９３％）の２－［（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．８７３ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－プロポキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
撹拌した２－［（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オン（１００．００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（１０４．３４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を小分けにして加えた。上記混合物に、２５℃で、プロパノール（３０２．４６ｍｇ、５．０３３ｍｍｏｌ、２０．００当量）を小分けにして加えた。得られた混合物を２５℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－６－（２－プロポキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３－オン（１３．２ｍｇ、１４．４６％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ３００ ＭＨｚ） δ ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１２－１．７４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３４９ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例１２に従って合成した。
Figure 0007429750000155
Figure 0007429750000156
（実施例１３）
２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（６－（２－メチルプロポキシ－２－Ｄ）ピリダジ－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（ＥＤＧ－００６３６４）
Figure 0007429750000157
工程１：５－ブロモ－２－（２－メチルプロポキシ－２－ｄ）ピリミジン
８ｍＬのバイアルに、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（１００．００ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＮａＨ（２０．３４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－メチル（２－２Ｄ）プロパン－１－オール（４２．４５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：４）とともにシリカゲルカラムに適用した。その結果、１１０ｍｇ（８３．８８％）の５－ブロモ－２－［２－メチル（２－２Ｈ）プロポキシ］ピリミジンが固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（２－メチルプロポキシ－２－ｄ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
２５ｍＬの丸底フラスコに、５－ブロモ－２－［２－メチル（２－２Ｈ）プロポキシ］ピリミジン（１１０．００ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１８０．５３ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ジオキサン
（５．００ｍＬ）、ＫＯＡｃ（９３．０３ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４．６８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳによって確認した。反応液を後処理せずにそのまま次の工程において使用した。
工程３：２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（６－（２－メチルプロポキシ－２－ｄ）ピリダジ－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
８ｍＬのバイアルに、２－［２－メチル（２－２Ｈ）プロポキシ］ピリミジン－５－イルボロン酸（１１０．００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－クロロ－２－［（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル］ピリダジン－３－オン（１３３．７９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５４．３３ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（３．００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２０：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。その結果、１００ｍｇ（５０．２６％）の２－［（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－６－［２－［２－メチル（２－２Ｈ）プロポキシ］ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オンが白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
９．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５５－８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．６７６ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１４）
２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－プロポキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２５）
Figure 0007429750000158
工程１：Ｎ－シクロブチル－２－［３－［２－（２－メチルプロポキシ）ピリミジン－５－イル］－６－オキソピリダジン－１－イル］アセトアミド
撹拌した２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．９８ｇ、５．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－オール（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．４２２ｇ、１０．４３５ｍｍｏｌ、２．００当量）を小分けにして加え、溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
以下の化合物を、実施例１４に従って合成した。
Figure 0007429750000159
Figure 0007429750000160
（実施例１５）
２－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２８）
Figure 0007429750000161
工程１：２－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．００ｇ、７．３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（クロロメチル）－５－メトキシピリジン（１．４３ｇ、７．３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２．５４ｇ、１８．３７０ｍｍｏｌ、２．５当量）のジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）中の混合物を、４０ｍＬのフラスコに加え、６０℃で４８時間撹拌した。混合物をＰｒｅ－ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－Ｈ２Ｏ／Ｉ、５％～５５％のグラジエント、３０分）によって精製して、２－（（５－メトキシ－ピリジン－３－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１．３ｇ、４５．０２％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１７ （ｓ，
２Ｈ）， ８．２５－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ ＝ ９．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．３０１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例１５に従って合成した。
Figure 0007429750000162
Figure 0007429750000163
Figure 0007429750000164
（実施例１６）
２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物９９）および２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－イソブトキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物１２４）
Figure 0007429750000165
工程１：エチル２－エチルチアゾール－５－カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル２－クロロ－３－オキソプロパノエート（８０．００ｇ、０．５３１ｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（６００．００ｍＬ）、プロパンチオアミド（４９．７４ｍｇ、０．５５８ｍｏｌ、１．０５当量）、ＭｇＳＯ４（１２８．００ｇ、１．０６２ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用して、６０．００ｇ（６０．９６％）のエチル２－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレ
ートを薄黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２－エチルチアゾール－５－イル）メタノール
０℃のエチル２－エチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（２０．００ｇ、１０７．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３００．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．１０ｇ、１０７．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、４ｇのＮａ２ＳＯ４１０Ｈ２Ｏを小分けにして加え、次いで、２ｇのＮａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌し、ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗製生成物１５ｇ（９７．０２％）を薄黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（クロロメチル）－２－エチルチアゾール
（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メタノール（１０．００ｇ、６９．８３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１００．００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（１０．１３ｍＬ、８５．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１００ｍＬの水に溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でＰＨ＝８に調整し、次いで、３×１００ｍＬのＥＡで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、薄黄色の油状物６ｇ（５３．１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１０．００ｇ、３６．７３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＦ（１００．００ｍＬ）、５－（クロロメチル）－２－エチル－１，３－チアゾール（７１２６．７２ｍｇ、４４．０８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５２３２．７８ｍｇ、１１０．２１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）とともにシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して生成物を得、これをＣｏｍｂｉｆｌｓｈ（逆相：０．０５％アンモニア／Ｉ）によって精製して、５．１ｇ（３４．９３％）の２－［（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オンを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．８７３ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（（２－エチルチアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－イソブトキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
撹拌した２－［（２－エチル－１，３－チアゾール－５－イル）メチル］－６－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－５－イル］ピリダジン－３－オン（１．００ｇ、２．５１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の２－メチルプロパン－１－オール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｍｇ、５．０３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を小分けにして加えた。得られた混合物をゆっくりと７０℃に加温し、さらに６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中Ｍ
ｅＯＨ、４０分で１０％～９０％のグラジエント；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製して、２－（（２－エチル－チアゾール－５－イル）メチル）－６－（２－イソブトキシピリミジン－５－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、８５．５８％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ １．４６２ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の化合物を、実施例１６に従って合成した。
Figure 0007429750000166
（実施例１７）
５：６－（２，４－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）－２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物３５３）
Figure 0007429750000167
工程１：６－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）ボロン酸（５５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、６－クロロ－２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７１７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ２ＣＯ３（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を、９０℃で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製すると、６－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－２－（（５－フルオロ－ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンが固体（６１０ｍｇ、５９．３％）として得られた。
工程２：６－（２，４－ジヒドロキシピリミジン－５－イル）－２－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－２－（（５－フルオロ－ピリジン－３－イル）メチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の混合物に、４Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体（２８ｍｇ、１７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．９１－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ ＝ ０．７２１ ｍｉｎ； ＭＳ ｍ／ｚ： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８）
骨格筋原線維ＡＴＰａｓｅアッセイ
概要：ミオシンＡＴＰａｓｅ活性を、ミオシンＡＴＰａｓｅ機能によって生じたＡＤＰが、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ（ＰＫ－ＬＤＨ）系によるＮＡＤＨの消失と共役する共役反応系を使用することによって評価する。ミオシンＡＴＰａｓｅ活性はＡＤＰを生成し、このＡＤＰは、ＰＫがピルビン酸を生成し、ＡＴＰを再生するための基質として使用される。次にピルビン酸は、ＬＤＨによってＮＡＤＨをＮＡＤ＋に酸化するための基質として使用される。反応速度を、ＮＡＤＨの時間依存性消失により、３４０ｎｍにおける吸光度を使用してモニタリングする。アッセイされた化合物によるＡＴＰａｓｅ活性の阻害は、実験時間枠にわたって、ベヒクルで処置した対照に対するＮＡＤＨ喪失の速度低減によって示される。骨格筋原線維についてアッセイされた化合物の選択性を評価するために、化合物を心筋原線維においてカウンタースクリーニングする。
材料：以下のストック溶液および試薬を、骨格筋原線維ＡＴＰａｓｅアッセイにおいて使用した。
Figure 0007429750000168
ｐＣａ緩衝剤のストック溶液。ＰＩＰＥＳ、ＣａＣｌ２、およびＥＧＴＡ溶液を水７０ｍＬと合わせる。ｐＨを７．０に調整し、最終体積を１００ｍＬにする。
Figure 0007429750000169
緩衝剤Ａおよび緩衝剤Ｂ。緩衝剤を、使用するまで氷上で保存した。
緩衝剤の調製
Figure 0007429750000170
Figure 0007429750000171
骨格筋原線維ＡＴＰａｓｅアッセイ手順：ＢＳＡ、ＡＴＰ、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、およびＤＴＴ溶液を室温で解凍し、次に氷に移した。ペレット状凍結筋原線維（必要体積のおよそ２倍）を、十分に大きい管に移し、キャップをした。室温において水浴でおよそ１５分間転がすことにより筋原線維を解凍し、氷上で冷却した。緩衝液ＡおよびＢは、必要に応じて、必要な数のウェルに合わせて体積を調整することにより調製し、氷上で保管した。アッセイする０．５μＬの化合物を３８４ウェルプレートのウェルに加えた。緩衝液ＡおよびＢを、使用直前に反転させることにより混合し、次いで、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐディスペンサーを使用して、それぞれ２５μＬを分注した（最初に緩衝液Ａ、次いで緩衝液Ｂ）。１時間にわたって１．５～２分毎にウェルを読み取る動的プロトコールを使用して、ウェル内の吸光度を３４０ｎｍで測定した。ＳｏｆｔＭａｘ ＰｒｏプレートリーダーソフトウェアまたはＥｘｃｅｌなどのスプレッドシートプログラムのいずれかを使用して、各
ウェルについて最小吸光度値を最大値から減じることにより、反応速度を定性的に評価した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．０を使用して、１００％活性を１％ＤＭＳＯベヒクルウェルにおける吸光度変化であると定め、実験の経過にわたって吸光度の変化がないことに０％を割り当てて、データを標準化した。標準化データを、底を０またはそれを超えるように制約した可変勾配４パラメーターのロジスティックモデルにフィットさせた。表１～４の化合物を試験した。アッセイの結果は、本明細書の表５に見られる。Ａ＝ＩＣ５０が１０μＭ未満またはこれと同等；Ｂ＝ＩＣ５０が１０μＭ超かつ１００μＭ未満；Ｃ＝ＩＣ５０が１００μＭ超；Ｄ＝ＩＣ５０が６０μＭ超である。ＩＩ．
（実施例１９）
心筋原線維ＡＴＰａｓｅアッセイ
実施例１５に従って、カウンタースクリーニングを、心臓組織から得られた凍結筋原線維ペレットを使用して行った。筋原線維の最終ウェル濃度を１．０ｍｇ／ｍＬとし、ＫＣｌを処方から除外した特筆すべきことを除いて、アッセイを前述と同じ方式で行った。
表１～４の化合物を試験し、アッセイの結果は、本明細書の表６に見られる。Ａ＝ＩＣ５０は、１０μＭまたはそれ未満であり、Ｂ＝ＩＣ５０は、１０μＭ超および１００μＭ未満であり、Ｃ＝ＩＣ５０は、１００μＭ超であり、Ｄ＝ＩＣ５０は、６０μＭ超である。
（実施例２０）
前脛骨筋アッセイ
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を有する患者およびｍｄｘマウスの骨格筋は、ジストロフィンを欠乏し、対照筋肉よりも収縮誘導性傷害を受けやすい。最大活性化前脛骨（ＴＡ）筋のｉｎ ｓｉｔｕでの２回の伸張を使用して、本明細書で開示される化合物の投与後のｍｄｘマウスにおける肢筋肉の傷害に対する感受性を評価した。筋線維長に対して２０％の変形の伸張を、等尺性収縮のプラトーから開始した。損傷の大きさを、１分後に等尺性力の低下によって評価した。
動物
２～１９カ月齢のマウスを試験した。特定病原体除去（ＳＰＦ）Ｃ５７ＢＬ対照およびｍｄｘマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入するか、または購入した交配ペアを用いて研究所内で繁殖させた。Ｃ５７ＢＬ／６であった１９カ月齢のマウスを除いて、全ての対照マウスがＣ５７ＢＬ／１０Ｊ系であった。Ｃ５７ＢＬ／１０Ｊマウスとは異なり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、アメリカ国立老化研究所によって維持された老化げっ歯類のコロニーから高齢で購入できるので、最高齢群についてはＣ５７ＢＬ／６マウスの使用が必須であった。
ｉｎ ｓｉｔｕ調製
マウスを、Ａｖｅｒｔｉｎ（トリブロモエタノール、１３～１７ｌｌ／ｇ）の初期腹腔内注射で麻酔した。触刺激への応答が検出されなくなるまで、麻酔を補充した。実験を通して、追加用量のＡｖｅｒｔｉｎを用いて、この麻酔レベルを維持した。ＴＡの腱を、足首で切開することによって曝露させた。筋肉端まで数ミリメートル遠位で腱をカットした。腱を、４．０ナイロン製縫合糸を用いて筋肉付着部に可能な限り近くに結び付け、腱を折り返し、再び結んだ。腱および曝露した筋肉を、等張食塩水を定期的に適用することによって湿らせ続けた。マウスを、３７℃に維持した加熱プラットフォーム上に置いた。マウスの脚を、布テープでプラットフォームに締め付け、膝を、鋭いスクリューの間のクランプに固定した。筋肉の腱を、サーボモーターのレバーアームにしっかりと結び付けた。サーボモーターにより、筋肉の位置を制御し、筋肉によって生じた力をモニタリングした。全てのデータを、デジタルオシロスコープに表示させ、コンピューターに保存した。
ＴＡ筋を、膝近くの腓骨神経のいずれかの側上の皮膚を穿通した２本の針電極を介して０．２ｍｓのパルスで刺激した。刺激電圧およびその後に筋肉長（Ｌｏ）を、最大等尺性単収縮力（Ｐｔ）について調整した。Ｌｏで保持しながら、周波数を１５０Ｈｚから段階的に５０Ｈｚ増大させ、典型的に２５０Ｈｚにおいて最大力（Ｐｏ）に達するまで、筋肉を刺激した。各強縮の間に１～２分の休止期間を設けた。筋肉長を、膝および足首近くの十分に定義付けられた解剖学的目印に基づいてノギスで測定した。最適な線維長を、ＬｏにＴＡのＬｆ／Ｌｏ比０．６を掛けることによって決定した。
伸張性収縮プロトコール
２５０Ｈｚ（この周波数は最も多くの場合にＰｏをもたらした）において筋肉を刺激して、各筋肉をｉｎ ｓｉｔｕで２回の伸張に曝露した。疲労を回避するために、わずか２回の収縮からなるプロトコールを使用した。伸張は、Ｌｏにおける等尺性収縮のプラトーから開始した。０時点において、刺激を開始し、筋肉を１００ｍｓ間動かさずに保持して、最大活性化を可能にした。最大等尺性収縮のプラトーから、速度１Ｌｆ／秒で２０％Ｌｆの長さの変化を課した（ＬＣ１）。伸張増大期（ｒａｍｐ）の最後に刺激を停止した。筋肉を伸張した長さで１００ｍｓ間保持し、次に同じ速度でＬｏに戻した。第１の伸張性収縮と同じ第２の伸張性収縮を、１０分後に施行した（ＬＣ２）。最大等尺性力を１分後に測定し（ｐ１分）、次に再び１５分間５分ごとに測定した。力の低下を、ＬＣ１中の等尺性力と、任意の所与の時間において測定した最大等尺性力との間の差として計算し、ＬＣ１中の等尺性力のパーセンテージとして表した。２回の伸張性収縮プロトコール後１５分の間の回復を、１５分目に測定した等尺性力と、第２の伸張性収縮後の等尺性力の間の差として定量し、初期Ｐｏのパーセンテージとして表した。
実験プロトコールは、最大活性化中の２回の筋肉伸張、それに続く最大等尺性力（Ｐｏ）の低減を測定するための最大活性化からなった。パネルＡは、線維長（Ｌｆ）に対して２０％の変形の筋肉長変化を示し、ここで１００％は、力の発生に最適な筋肉長（Ｌｏ）に相当する。筋肉を、２Ｌｆ／秒の速度で伸張した。パネルＢは、代表的なｍｄｘマウスにおける２回伸張プロトコール後のＰｏの低減を実証している。各伸張性収縮は、最大等尺性収縮のプラトーから開始した。第１の伸張性収縮（ＬＣ１）の１０分後に、第２の伸張性収縮が生じた（ＬＣ２）。等尺性収縮中の最大力を、ＬＣ２の１０分後に測定した（ｐ１分）。力の低下は、ＬＣ１中のＰｏとＬＣ１後の任意の時間において測定されたＰｏとの間の差を、ＬＣ１中のＰｏで割り、１００％を掛けることによって計算した。縫合を筋肉から切り取り、筋肉を秤量した。ＴＡ筋を取り出した後、深い麻酔下のマウスを、気胸の誘導によって安楽死させた。ＴＡ筋の全筋線維断面積（ＣＳＡ）は、筋肉量を、Ｌｆおよび哺乳動物の骨格筋密度である１．０６ｍｇ／ｍｍ３の積で割ることによって計算した。比Ｐｏは、ＰｏをＣＳＡで割ることによって計算した。アッセイの結果は、図３～６に示されている。
図３は、本開示の化合物について１００Ｈｚにおける傷害前の力の低減を示す。化合物の経口投与前および後のｍｄｘマウスのＴＡ筋において、力を１００Ｈｚにおいてｉｎ ｓｉｔｕで測定した。１００Ｈｚの刺激を１０分ごとに適用し、通常ではない傷害プロトコールを開始する前の力の変化を記録した。この計量は、標的組織の力を低減する化合物の相対的能力を示唆する。
図４は、本開示の化合物５について１７５Ｈｚにおける傷害後の力の低減を示す。２回の通常ではない（伸張性の）収縮の前および１０分後のＴＡ筋において、最大力を１７５Ｈｚにおいてｉｎ ｓｉｔｕで測定した。ｍｄｘマウスでは、伸張性収縮によって、誇張された力の低下が生じる。この測定は、通常ではない収縮後の相対的な力の低下を低減する化合物の能力を示唆する。図５は、本開示の化合物について伸張間の力の低下を示す。１０分間隔てた２０％伸張を伴う２回の最大の通常ではない収縮を介して、ＴＡ筋のｉｎ
ｓｉｔｕでの傷害が誘発された。この計量は、第１および第２の収縮の間の伸張前の力の相対的低下を測定する。
図６は、本開示の化合物について傷害後のＴＡ質量増加を示す。ｍｄｘマウスにおけるＴＡ筋肉の伸張性傷害は、傷害後の筋肉重量の増加の遅延を引き起こす。このことは、おそらく浮腫の形態で流体が蓄積することに起因する。筋肉（傷害した筋肉および対側の筋肉の両方）を、傷害の１時間後にマウスから取り出し、秤量した。対側の筋肉に対する傷害した筋肉の重量の相対的増加を記録した。この相対的変化の低減は、傷害後の浮腫の低減を示す。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、表１における以下のものである。
Figure 0007429750000172
Figure 0007429750000173
Figure 0007429750000174
Figure 0007429750000175
Figure 0007429750000176
Figure 0007429750000177
Figure 0007429750000178
Figure 0007429750000179
Figure 0007429750000181
Figure 0007429750000182
Figure 0007429750000183
Figure 0007429750000185
Figure 0007429750000186
Figure 0007429750000187
Figure 0007429750000188
Figure 0007429750000189
Figure 0007429750000190
Figure 0007429750000191
Figure 0007429750000192
Figure 0007429750000193
Figure 0007429750000194
Figure 0007429750000195
Figure 0007429750000196
Figure 0007429750000197
Figure 0007429750000198
Figure 0007429750000199
Figure 0007429750000200
Figure 0007429750000201
Figure 0007429750000202
Figure 0007429750000203
Figure 0007429750000204
Figure 0007429750000205
Figure 0007429750000206
Figure 0007429750000207
Figure 0007429750000208
Figure 0007429750000209
Figure 0007429750000211
Figure 0007429750000212
Figure 0007429750000213
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、表２における以下のものである。
Figure 0007429750000214
Figure 0007429750000215
Figure 0007429750000216
Figure 0007429750000217
Figure 0007429750000218
Figure 0007429750000219
Figure 0007429750000220
Figure 0007429750000221
Figure 0007429750000222
Figure 0007429750000223
ある種の実施形態において、本明細書に記載の方法の化合物は、表３に記載されるものを始めとする、市販品として入手可能な化合物から選択してもよい。表３および４の化合物を試験した。ＩＣ５０は、本明細書の表５および６に見られる。Ａ＝ＩＣ５０が１０μＭ未満またはこれと同等；Ｂ＝ＩＣ５０が１０μＭ超かつ１００μＭ未満；Ｃ＝ＩＣ５０が１００μＭ超である。
Figure 0007429750000224
Figure 0007429750000225
Figure 0007429750000226
ある種の実施形態において、本明細書に記載の方法において使用される化合物には、表４における化合物またはその塩が含まれる。
Figure 0007429750000227
本開示の化合物の骨格ＩＣ５０値は、表５に見られる。
Figure 0007429750000228
Figure 0007429750000229
Figure 0007429750000230
Ａ＝ＩＣ５０が１０μＭ未満またはこれと同等；Ｂ＝ＩＣ５０が１０μＭ超かつ１００μＭ未満；Ｃ＝ＩＣ５０が１００μＭ超である。
本開示のある種の化合物は、表６にあるとおりの心ＩＣ５０値を有する。
Figure 0007429750000231
Figure 0007429750000232
Figure 0007429750000233
Ａ＝ＩＣ５０が１０μＭ未満またはこれと同等；Ｂ＝ＩＣ５０が１０μＭ超かつ１００μＭ未満；Ｃ＝ＩＣ５０が１００μＭ超；Ｄは６０μＭ超である。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が例示によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者によって今や想起され得る。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する種々の変更が、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は、請求項によって網羅されることが意図される。

Claims (47)

  1. 式（ＩＩ）によって表される化合物
    Figure 0007429750000234
    またはその塩［式中、
    Ｔは、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－ＣＲ１５Ｒ１６－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、および－Ｓ（Ｏ）２－から選択され、
    Ｒ１１は、
    －ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～５ハロアルキルから選択され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されており、
    Ｒ１２は、ヘテロアリールであって、
    ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ（Ｒ１２がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、－Ｏ－から必要に応じてさらに選択される）、
    Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環は、１つまたは複数のＲ１９でそれぞれ必要に応じて置換されている）、ならびに
    Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、１つまたは複数の－Ｒ１９で必要に応じて置換されている）
    から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
    Ｒ１４は、
    水素、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキルから選択され、
    各Ｒ１５およびＲ１６は、
    水素、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
    から独立して選択され、
    各Ｒ１７およびＲ１８は、
    ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、－ＣＮ、ならびにハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－ＮＯ２、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたＣ１～６アルキル
    から独立して選択され、
    各Ｒ１９は、
    ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、－ＣＮ、ならびに
    Ｃ１～３アルキル、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、－Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、および－ＣＮから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
    から独立して選択され、
    各Ｒ２０は、
    水素、ならびに
    Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、およびＣ２～６アルキニル（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）、ならびに
    Ｃ３～１０炭素環および３～１０員の複素環（これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～１０炭素環、３～１０員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている）
    から独立して選択され、
    ｗは、０、１、または２であり、
    ｚは、０、１、または２である］。
  2. Ｔが－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. Ｒ１１が、－ＯＲ２０、－ＳＲ２０、－Ｎ（Ｒ２０）２、＝Ｏ、－ＣＮ、Ｃ３～１０炭素環、および３～１０員の複素環から独立して選択される１つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたＣ１～３ハロアルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１１が、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ１２が、必要に応じて置換された５または６員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された９員の二環式ヘテロアリールから選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項５に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、およびベンゾイミダゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、およびベンゾオキサゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項７に記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ１２が、Ｒ１２上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ１２が、Ｒ１２上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ１２が、必要に応じて置換された５員のヘテロアリールから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  12. Ｒ１２が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、およびチアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  13. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000235
    から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  14. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000236
    から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  15. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000237
    から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  16. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000238
    から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  17. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000239
    Figure 0007429750000240
    から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
  18. Ｒ１２が、必要に応じて置換された６員のヘテロアリールから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ１２が、ピリジンおよびピリミジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
  20. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000241
    から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
  21. Ｒ１２が、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルＮ－オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジルＮ－オキシドから選択される、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
  22. Ｒ１２が、下式で表される基
    Figure 0007429750000242
    から選択され、その任意の１つが、必要に応じて置換されている、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
  23. Ｒ１２が、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  24. Ｒ１２が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
  25. Ｒ１２が、下式で表される基：
    Figure 0007429750000243
    から選択され、それが、必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
  26. Ｒ１２が、下式で表される基：
    Figure 0007429750000244
    から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項２３に記載の化合物またはその塩。
  27. ｗが０である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  28. ｚが０である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  29. 下式で表される化合物
    Figure 0007429750000245
    Figure 0007429750000246
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  30. 下式で表される化合物
    Figure 0007429750000247
    Figure 0007429750000248
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  31. 請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  32. 神経筋状態を処置するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー１型、筋強直性ジストロフィー２型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎、および手根管症候群から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項３２に記載の医薬組成物。
  35. 代謝性筋症を処置するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
  36. 前記代謝性筋症が、マッカードル症候群である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 活動誘発性筋損傷を処置するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
  38. Ｒ １１ が、－ＣＨＦ ２ から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  39. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000249
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  40. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000250
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  41. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000251
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  42. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000252
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  43. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000253
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  44. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000254
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  45. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000255
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  46. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000256
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  47. 下式で表される化合物：
    Figure 0007429750000257
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
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