JP7392164B2 - ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

〔技術分野〕
本発明は、新規なヘテロアリール誘導体、その製造方法、当該誘導体を含む薬学的組成物、および治療剤としての、特にはＳＨＰ２アロステリック阻害剤としてのその使用に関する。

〔背景〕
Ｓｒｃホモロジー－２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ２）はタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）ファミリーの重要なメンバーであり、タンパク質チロシンホスファターゼである非受容体型１１（ＰＴＰＮ１１）遺伝子によってコードされ、タンパク質中のチロシンの脱リン酸化を触媒する。ＳＨＰ２のＮ端末は、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能調節を制御する２つのＳＨ２ドメインを含み、Ｃ端末は、触媒活性を有するＰＴＰドメインおよびその活性に関連する２つのチロシン残基を含む。通常、ＳＨＰ２は自己阻害状態にある。血小板由来成長因子ＰＤＧＦおよびＦＧＦなどの、成長因子、サイトカインまたは炎症因子によって刺激されると、触媒部位が露出し、ＳＨＰ２酵素の活性化を誘導する。

ＳＨＰ２は、ヒト体内に広く存在しており、ラット肉腫（ＲＡＳ）－細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）－タンパク質キナーゼＢおよびＮＦ－ＫＢに関与し、線維芽細胞成長因子、上皮成長因子、およびインスリン受容体下流のマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）のような複数のシグナル伝達チャネルを活性化し、細胞増殖、分化、遊走およびアポトーシスを調節する。現在、ＳＨＰ２の活性化変異は、ヌーナン症候群、レオパードスポット症候群、単球性白血病、黒色腫、固体腫瘍、心血管疾患、免疫障害、線維症または視覚障害の発生と密接に関連していることが分かっている。ＳＨＰ２の過剰発現は、慢性顆粒球性白血病、肥満細胞症、神経膠芽腫、肺癌、乳癌および他の癌のリスクを増加させる。このことは、ＳＨＰ２が様々な種類の癌および癌の様々な段階において重要な役割を果たすことを示している。腫瘍におけるＳＨＰ２の複数の機能のために、ＳＨＰ２標的阻害剤に関する研究もまた、腫瘍治療に対する新しい希望および方向性をもたらす。

異なる作用機構に従って、ＳＨＰ２阻害剤を、競合阻害剤（タウトマイシン、フェニルピラゾリルヒドラジンスルホネートおよびＮＳＣ－８７８７７を含む）、非競合阻害剤（インドールサリチル酸およびフモストンを含む）、および不可逆的阻害剤（アンチモニルグルコン酸ナトリウムおよびクリプトタンシノンを含む）に分類することができる。不可逆的ＳＨＰ２阻害剤として、クリプトタンシノンが横紋筋肉腫、黒色腫、結腸癌および乳癌の増殖をインビトロで阻害することができることが報告されている一方、インビボ試験ではクリプトタンシノンがマウスの前立腺癌の増殖を阻害することができることが示されており、クリプトタンシノンが臨床的に有効な薬剤となり得るかを検証するためには多くの試験が必要である。

現在、ＲＥＶＯＬＵＴＩＯＮ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ．によって開発された化合物であるＲＭＣ－４６３０は、固形腫瘍の治療のために臨床第ＩＩ相に入っている一方、前臨床段階にあるＲＭＣ－４５５０が含まれる。一方、Ｊａｃｏｂｉｏ（Ｊａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ Ｌｔｄ）およびＮｏｖａｒｔｉｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）によってそれぞれ開発された臨床第Ｉ相の３つの化合物ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２およびＴＮＯ－１５５も存在する。一方、Ｎｏｖａｒｔｉｓの前臨床薬ＳＨＰ－０９９が含まれている。ＲＥＶＯＬＵＴＩＯＮ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ＩｎｃおよびＮｏｖａｒｔｉｓ ＡＧは、ＷＯ－２０１９０７５２６５、ＷＯ－２０１８１３６２６５、ＷＯ－２０１８１３６２６４、ＷＯ－２０１７２１６７０６およびＷＯ－２０１８０１３５９７などを含む一連のＳＨＰ２阻害剤特許を開示している。ＳＨＰ２の研究はいくらか進展しているが、実証済みの医薬品はまだ市販されておらず、新規なＳＨＰ２阻害剤の研究開発を継続することがなお必要である。

〔概要〕
上述の技術的課題に鑑み、本発明は、一般式（ＡＩ）で表される新規なヘテロアリール化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：

式中：
Ｙは、化学結合または－Ｓ－から選択され；
Ｚが－ＮＨ－から選択される場合、Ｖは－Ｎ－または－ＣＨ－から選択され；代替的に、Ｚが－Ｏ－から選択される場合、Ｖは－Ｎ－から選択され；
ＱおよびＴはそれぞれ独立してＮまたはＣＨから選択され；ここで、ＱおよびＴのうち少なくとも１つは、Ｎから選択され；
環Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは二環式縮合環から選択され、ここで、前記アリールは単環式アリールであり、前記ヘテロアリールは５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記二環式縮合環は好ましくは、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環であり；
Ｒ^１は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
Ｒ^２は、シアノ、テトラゾリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、４～１１員ヘテロシクリル、好ましくは５～１１員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２原子を内部に含み、前記ヘテロシクリルは、任意に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ_２Ｒ^５、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５、－ＣＨ_２ＯＲ^５、＝Ｏ、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
代替的に、Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、以下の基を形成しており：

は単結合または二重結合であり；

が単結合を表す場合、ＧおよびＭはそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^ｊから選択され；

が二重結合を表す場合、ＧおよびＭはそれぞれ独立してＣから選択され；
環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｅは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐ、ＯまたはＳから選択され；
Ｆは、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｑから選択され；
Ｅが（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐから選択されるという条件で、ｐは１であり、ｑは１であり；代替的に、ｐは２であり、ｑは０であり；ＥがＮＲ^ｋ、ＯまたはＳから選択される場合、ｑは１であり；
Ｊは、ＣＲ^ｐＲ^ｑから選択され；
Ｋは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｒ、ＯまたはＳから選択され；
ｒは、０または１であり；
Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎ、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立してＲ^Ａから選択され；
代替的に、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｒ^Ｂを形成しており；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキルまたは－ＯＲ^５から選択され、ここで、前記アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルまたは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって、任意でさらに置換されており；
代替的に、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｒ^Ｂを形成しており；
Ｒ_ｇは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって、任意でさらに置換されており；
代替的に、２つのＲ^ｇは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成しており；
Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子またはアルキルから選択され；
Ｒ^Ａは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって、任意でさらに置換されており；
Ｒ^Ｂは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して３～１０員シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
代替的に、Ｒ^６およびＲ^７は、それらと結合しているＮ原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２原子を内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
ｐは、１または２から選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＡＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：環Ａ、ｍ、ＺおよびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：環Ａ、Ｙ、ｍ、およびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：環Ａ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において：
Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、４～８員の単環式ヘテロシクリル、好ましくは５～６員の単環式ヘテロシクリル、より好ましくはピペリジニルを形成しており、ここで、前記単環式ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ヘテロアリール、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；ここで、前記メチル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、メシル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピリジニルまたはピリミジニルのうち１つ以上から選択される置換基によって、任意でさらに置換されており；ここで、前記ヘテロアリールは好ましくは、ピリジニル、ピリミジノメチルベンゾピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルであり；
Ｒ^５は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において：
Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員のスピロヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；Ｒ^５は、一般式（ＡＩ）と同一に定義され；好ましくは、前記スピロヘテロシクリルは、

から選択される。

Ｒ^ａは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立してメチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２または－ＯＲ^５から選択されるか；または、２つのＲ^ａは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成しており；ｔは、１、２または３であり；Ｒ^５は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員の架橋ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記架橋ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；Ｒ^５は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員の縮合ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記縮合ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；Ｒ^５は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：
環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｅは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐ、ＯまたはＳから選択され；
Ｆは、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｑから選択され；
Ｅが（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐから選択されるという条件で、ｐは１であり、ｑは１であり；代替的に、ｐは２であり、ｑは０であり；ＥがＮＲ^ｋ、ＯまたはＳから選択される場合、ｑは１であり；
Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；
Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル、アミノＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは－ＯＲ^５から選択され；

環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^ｋおよびＲ^ｇは、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：
環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｊは、ＣＲ^ｐＲ^ｑから選択され；
Ｋは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｒ、ＯまたはＳから選択され；
ｒは、０または１であり；
Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；
Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル、アミノＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは－ＯＲ^５から選択され；

環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^ｋおよびＲ^ｇは、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：
環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらと結合している原子と共に、３～８員シクロアルキルを形成しており；
Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；

環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２およびＲ^ｇは、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である：

式中：
Ｌ_１は、存在しないか、または－（Ｃ＝Ｏ）－および－（ＣＲ^ｗＲ^ｖ）_ｕ－から選択され、ここで、－（ＣＲ^ｗＲ^ｖ）－のうちいずれか１つは、－Ｎ（Ｒ^ｚ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－および－ＳＯ_２－に、任意でさらに置き換わっており；
Ｒ^ｗおよびＲ^ｖそれぞれは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択され；
Ｒ^ｚそれぞれは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子またはアルキルから選択され；
環Ｅは、Ｎを含有する４～１１員の単環式ヘテロシクリル、Ｎを含有する４～１１員の縮合ヘテロシクリルまたはＮを含有する４～１１員の架橋ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記単環式ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルまたは架橋ヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、－ＯＲ^５または＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
環Ｋは、存在しないか、またはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
ここで、－Ｌ_１－環Ｋと、－（ＣＨ_２）_Ｗ－ＮＨ_２とは、環Ｅの同一の炭素原子に結合しており；
ｗは、０、１または２であり；
ｕは、０、１、２または３であり；
環Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｔ、ｍ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８～Ｒ^１０は、一般式（ＡＩ）と同一に定義される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルオキシ、エチニル、エテニル、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^５は、水素原子またはアルキルから選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、環Ｂは、以下から選択される。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、Ｒ^ｇは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、エチニル、エテニル、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され；
代替的に、２つのＲ^ｇは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成している。

本発明の好ましい一実施形態において、一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩において、環Ｅは、以下から選択される。

本発明の好ましい実施形態において、一般（ＡＩ）で表される化合物は、以下から選択される。

さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（Ｉａ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｂ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、さらに、得られた化合物の保護基を任意で除去し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｙは、化学結合から選択され；
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（Ｉａ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｄ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、得られた化合物の保護基を除去し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｙは、化学結合から選択され；
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体である、一般式（Ｉａ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体を提供する：

式中：
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたはＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
Ｒ^２は、シアノ、テトラゾリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
代替的に、Ｒ^６およびＲ^７は、それらと結合しているＮ原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２原子を内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されている。

さらに、本発明は、一般式（Ｉａ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（Ｉｅ）で表される化合物のアミノを保護し、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｆ）で表される化合物を、パラジウム触媒の作用下でカップリング反応させ、一般式（Ｉｇ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｇ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（Ｉｈ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｈ）で表される化合物をハロゲン化反応させ、一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
ＰＧは、保護基であり、好ましくは以下であり；

Ｘ_３は、ハロゲンから選択され；
Ｘ_１、Ｘ_２およびＲ^２は、一般式（Ｉａ）と同一に定義される。

さらに、本発明は、薬学的組成物を提供する。当該薬学的組成物は、有効用量の、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む。

本発明は、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物の、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤の製造における使用を提供する。

本発明はまた、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物の、ＳＨＰ２によって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。ここで、ＳＨＰ２によって媒介される前記疾患は、好ましくは癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症または視覚障害であり；ＳＨＰ２によって媒介される前記疾患は、好ましくはヌーナン症候群、レオパードスポット症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される。

本発明はさらに、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物の、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症または視覚障害を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。

本発明は、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物の、ヌーナン症候群、レオパードスポット症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫を治療するための医薬品の製造における使用を提供する。

本発明は、ＳＨＰ２受容体を、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物と接触させる工程を含む、インビトロでＳＨＰ２受容体を阻害するための方法を提供する。

本発明は、有効用量の、一般式（ＡＩ）、（ＡＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）もしくは（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的組成物を、治療を必要とする患者に投与する工程を含む、ＳＨＰ２によって媒介される疾患を治療するための方法を提供する。ここで、ＳＨＰ２によって媒介される疾患は、好ましくは癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症または視覚障害であり；ＳＨＰ２によって媒介される疾患は、より好ましくはヌーナン症候群、レオパードスポット症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される。

〔発明の詳細な説明〕
逆のことが述べられない限り、本発明の明細書および特許請求の範囲において使用されるいくつかの用語は、以下のように定義される。

「アルキル」は、基または基の一部とみなされるとき、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖または分岐の脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。アルキルは、好ましくはＣ_１～Ｃ_１０アルキルであり、より好ましくはＣ_１～Ｃ_６アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどを含むが、これらに限定されない。アルキルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義したアルキルを指す。アルケニルの代表的な例は、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－または３－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。アルケニルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「アルキニル」は、１つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルは、直鎖または分岐鎖であってもよい。好ましくはＣ_２～Ｃ_１０アルキニルであり、より好ましくはＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、最も好ましくはＣ_２～Ｃ_４アルキニルである。アルキニル基の例は、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－、２－または３－ブチニルなどを含むが、これらに限定されない。アルキニルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の単環式、縮合、架橋およびスピロ環式炭素環を指す。好ましくはＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキルであり、より好ましくはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、最も好ましくはＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されず、シクロプロピルおよびシクロヘキセニルが好ましい。シクロアルキルは、任意に、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「スピロシクロアルキル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する。環は、１つ以上の二重結合を含むが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有しない。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロ、ジスピロまたはマルチスピロシクロアルキル、好ましくはモノスピロおよびジスピロシクロアルキルに分類してもよく、好ましくは４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員である。「スピロシクロアルキル」の非限定的な例は、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［２．４］ヘプチルを含むが、これらに限定されない。

「縮合シクロアルキル」は、一対の炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。縮合シクロアルキルは、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル、好ましくは二環式または三環式に分類してもよく、より好ましくは５員／５員または５員／６員のビシクロアルキルである。「縮合シクロアルキル」の非限定的な例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル－１－アルケニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、デカリニルまたはテトラデカヒドロフェナントリルを含むが、これらに限定されない。

「架橋シクロアルキル」は、互いに直接結合していない２つの炭素原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１８員の全炭素多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。架橋シクロアルキルは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル、好ましくは二環式、三環式または四環式、より好ましくは二環式または三環式に分類してもよい。「架橋シクロアルキル」の非限定的な例は、（１ｓ，４ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、（１ｓ，５ｓ）－ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、および（１ｒ，５ｒ）－ビシクロ［３．３．２］デシルを含むが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」、「複素環（ヘテロサイクル、heterocycle）」または「複素環（ヘテロシクリック、heterocyclic）」は、本出願において相互交換可能に使用される。すべてが、１つ以上の環形成原子が酸素、窒素、硫黄原子などのヘテロ原子である非芳香族ヘテロシクリルを指し、単環式環、多環式環、縮合環、架橋環およびスピロを含む。好ましくは５～７員の単環式環または７～１０員の二環式もしくは三環式環を有し、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１、２または３つの原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」の例は、モルホリニル、オキセタニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ピペリジニル、２－オキソ－ピペリジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジニル、ピペラジン－２－オン、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペラジニル、

を含むが、これらに限定されない。

ヘテロシクリルは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「スピロヘテロシクリル」は、２つ以上の環状構造を有する５～１８員の多環式基を指し、単環は互いに１つの原子を共有する。環は、１つ以上の二重結合を含むが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。スピロヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員環である。環の間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロシクロアルキルは、モノスピロヘテロシクリル、ビスピロヘテロシクリルまたはマルチスピロヘテロシクリル、好ましくはモノスピロヘテロシクリルおよびビスピロヘテロシクリルに分類してもよい。好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のモノスピロヘテロシクリルである。「スピロヘテロシクリル」の非限定的な例は、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デシル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノニル、７－オキサスピロ［３．５］ノニル、５－オキサスピロ［２．４］ヘプチル、

を含むが、これらに限定されない。

「縮合ヘテロシクリル」は、一対の原子を共有する２つ以上の環状構造を有する多環式基を指し、１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、縮合ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の縮合ヘテロシクリル、好ましくは二環式または三環式に分類してもよく、より好ましくは５員／５員または５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリルである。「縮合ヘテロシクリル」の非限定的な例は、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（ジオキシン）および、

を含むが、これらに限定されない。

「架橋ヘテロシクリル」は、互いに直接結合していない２つの原子を共有する２つ以上の環状構造を有する５～１４員または５～１８員の多環式基を指す。１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、いずれの環も完全に共役したπ電子芳香族系は有さない。ここで、１つ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成する環の数に応じて、架橋ヘテロシクリルは、二環式、三環式、四環式または多環式の架橋ヘテロシクリル、好ましくは二環式、三環式または四環式、より好ましくは二環式または三環式に分類してもよい。「架橋ヘテロシクリル」の非限定的な例は、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２－アザビシクロ［３．３．２］デシル、

を含むが、これらに限定されない。

「アリール」は、１つまたは２つの環を含む炭素環式芳香族系を指し、ここで、環は縮合様式で共に結合していてもよい。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチルの芳香族基などの単環式または二環式アリールを含む。アリールは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される１～４つの原子を含んでいてもよい、５～６員の単環式環または８～１０員の二環式環を指す。「ヘテロアリール」の例は、フラニル、ピリジニル、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３－ジオキソ－イソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾイソオキサゾリル、

を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていてもよく、または、置換されていなくてもよい。

「縮合環」は、互いに一対の原子を共有する２つ以上の環状構造を有する多環式基を指す。１つ以上の環が１つ以上の二重結合を含むことがあるが、少なくとも１つの環は完全に共役したπ電子芳香族系を有さず、一方、少なくとも１つの環は、完全に共役したπ電子芳香族系を有する。ここで、０、１またはそれ以上の環原子は、窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_ｎ（ｎは０、１または２から選択される）のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素である。縮合環は、好ましくは二環式または三環式の縮合環であり、ここで、二環式縮合環は好ましくは、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環である。好ましくは７～１４員、より好ましくは８～１０員である。「縮合環」の例は、

を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ」は、（アルキル－Ｏ－）の基を指す。ここで、アルキルは、本明細書中で定義される。Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシが好ましい。このようなアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。

「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。

「アミノ」は、－ＮＨ_２を指す。

「シアノ」は、－ＣＮを指す。

「ニトロ」は、－ＮＯ_２を指す。

「ベンジル」および「Ｂｎ」は、－ＣＨ_２－フェニルを指す。

「カルボキシル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキルを指す。ここで、アルキルおよびシクロアルキルの定義は、上記の通りである。

「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す。

「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指す。

「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す。

「Ｔｓ」は、ｐ－トルエンスルホニルを指す。

「ヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル」は、ヒドロキシによって置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルを指す。

「アミノＣ_１～Ｃ_４アルキル」は、アミノによって置換されたＣ_１～Ｃ_４アルキルを指す。

「脱離基」は、化学反応において、より大きな分子から分離した原子または官能基であり、求核置換反応および脱離反応において使用される用語である。求核置換反応において、求核試薬によって攻撃される反応物は基質と呼ばれる一方、基質分子中で電子対を有し分離する原子または原子群は脱離基と呼ばれる。電子を容易に受容し、負電荷を保持する能力が強力な基は、良好な脱離基である。脱離基の共役酸のｐＫａが小さいほど、脱離基が他の分子から分離しやすくなる。その理由は、脱離基の共役酸のｐＫａが小さいほど、対応する脱離基が他の原子と結合する必要がなく、アニオンの形態（または電気的に中性な脱離基）で存在する傾向が高まるからである。一般的な脱離基は、ハロゲン、メシル、－ＯＴｓまたは－ＯＨを含むが、これらに限定されない。

「置換されている」は、基中の１つ以上の水素原子、好ましくは多くとも５つ、より好ましくは１～３つの水素原子が、対応する数の置換基によって、独立して、置き換わっていることを意味する。当然ながら、置換基は、それらの可能な化学的な位置にのみ存在し、当業者は、多くの努力をすることなく、（実験または理論を通して）可能な置換または不可能な置換を判断することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシは、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と組み合わされるとき、不安定であることがある。

本明細書において使用される場合、「置換する」または「置換されている」は、特に明記しない限り、基が、以下から選択される１つ以上の基によって置換されていることがあることを意味する：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリック、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクリックアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、カルボキシレート、＝Ｏ、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７；
Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されている；
代替的に、Ｒ^６およびＲ^７は、それらと結合しているＮ原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ_２原子を内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルまたはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、さらに置換されている；
Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されている。

「薬学的に許容可能な塩」は、元の生物学的活性を維持することができ、医学的使用に適している、上記の化合物のいくつかの塩を指す。一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は、金属塩、適切な酸によって形成されたアミン塩であってもよい。

「薬学的組成物」は、本明細書中に記載される１つ以上の化合物またはその生理学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、および他の化学成分、ならびに生理学的に許容可能な担体および賦形剤などの他の成分を含む混合物を表す。薬学的組成物の目的は、生物への投与を促進し、活性成分の吸収を促進して、生物学的活性を発揮することである。

〔本発明の化合物の合成方法〕
本発明の目的を達成するために、以下の技術的解決策が、本発明によって採用される。

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（Ｉａ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｂ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、さらに、得られた化合物の保護基を任意で除去し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｙは、化学結合から選択され；
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（Ｉａ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｄ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、さらに得られた化合物から保護基を除去し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｙは、化学結合から選択され；
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、一般式（Ｉ）と同一に定義される。

本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（ＩＩａ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｂ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、さらに、得られた化合物から保護基を任意で除去し、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；ならびに、水酸化ナトリウム溶液の条件下で、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を加水分解し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、一般式（ＩＩ）と同一に定義される。

本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する：当該方法は、

一般式（ＩＩａ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、一般式（ＩＩｄ）で表される化合物を得る工程；一般式（ＩＩｄ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を得る工程；ならびに、水酸化ナトリウム溶液の条件下で、一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を加水分解し、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程；を含み、
式中：
Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
環Ａ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、一般式（ＩＩ）と同一に定義される。

〔実施形態〕
以下の実施例は本発明をさらに説明するために使用されるが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

〔実施例〕
実施例は、式（Ｉ）で表される典型的な化合物の調製および関連する構造の同定データを示す。以下の実施例は、本発明を例示するためにのみ使用され、本発明を限定するものではないことに留意されたい。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ社の装置（４００ＭＨｚ）で測定し、化学シフトはｐｐｍで表した。テトラメチルシラン内部標準（０．００ｐｐｍ）を使用した。^１Ｈ ＮＭＲを次のように表した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット。結合定数が示される場合は定数の単位はＨｚである。

質量スペクトルはＬＣ／ＭＳで測定した。イオン化法はＥＳＩでもＡＰＣＩでもよい。

薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートとして、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４またはＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に用いたシリカゲルプレートの寸法は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、ＴＬＣで分離および精製した生成物の寸法は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。

全般に、２００～３００メッシュのＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉシリカゲルをカラムクロマトグラフィー用の担体として使用した。

以下の実施例において、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度である。特に明記しない限り、種々の出発物質および試薬は市販されているかまたは公知の方法に従って合成し、市販の物質および試薬はさらなる精製を行わずに直接使用する。特に明記しない限り、市販品の製造業者として、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｇｕａｎｇｚａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．、Ｊｉｎｇｙａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．等を含むが、これらに限定されない。

ＣＤ_３ＯＤ：メタノール－ｄ４。

ＣＤＣｌ_３：クロロホルム－ｄ。

ＤＭＳＯ－ｄ_６：ジメチルスルホキシド－ｄ６。

アルゴン雰囲気とは、反応フラスコが約１Ｌの体積のアルゴンバルーンに接続されていることを指す。

本実施例において特に明記しない限り、反応における溶液は水溶液を指す。

化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーの溶離系および薄層クロマトグラフィーによって精製される。溶離系は、Ａ：石油エーテルおよび酢酸エチル系；Ｂ：ジクロロメタンおよびメタノール系；ならびにＣ：ジクロロメタンおよび酢酸エチル系から選択される。溶媒の体積比は化合物の極性によって変化し、酢酸またはトリエチルアミン等の酸性または塩基性の試薬を少量添加して調整してもよい。

〔実施例１〕
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル

（ステップ１）
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
テトラブチルアンモニウムシアニド １ａ（２．８１ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン １ｂ（１．８ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチレンジアミン（２１３．６５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に順に加え、室温で２時間連続撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分析および精製し、少量のトリエチルアミンを系に加え、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｃ（７４１ｍｇ）を収率４３．３３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｃ（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（２１８．０６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に順に加え、９０℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）でさらに分析および精製し、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（２８０ｍｇ）を収率９７．２６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．７［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（２００ｍｇ、７７３．８１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジニル）カルバメート １ｅ（２４８．７４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６００．０４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、８１０．８７ｕＬ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に順に加え、１１０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル３０ｍＬおよび水１５ｍＬを加えて分液および抽出し、水層を分離した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）で分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート １ｆ（２３０ｍｇ）を収率６８．１２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３６．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート １ｆ（２３０ｍｇ、５２７．１５μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１５０．８９ｍｇ、７９０．７３μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（８８．２５ｍｇ、１０５．４３μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３３５．２７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（９８．２６ｍｇ、２１０．８６μｍｏｌ）を混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝５：１）６ｍＬに順に加え、１２０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１５ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを加えて分液および抽出した後、有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート １ｈ（１４３ｍｇ）を収率５３．９９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－メチル－４－ピペリジニル］カルバメート １ｈ（１４０ｍｇ、２７８．６７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．５３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に順に加え、室温で６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと滴下してｐＨを８に調整した後、減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル３０ｍＬおよび水１５ｍＬを加え、分液および抽出した後、有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、目的生成物６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １（７０ｍｇ）を収率４７．９２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．９［Ｍ＋１］
〔実施例２〕
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １（６５ｍｇ、１２５．９０μｍｏｌ）および６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）をエタノール２ｍＬに順に加え、８０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液にトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下してｐＨを５に調整した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）し、目的生成物６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２（１０ｍｇ）を収率１３．８０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例３および実施例４〕
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４

（ステップ１）
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）および（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸 ３ａ（４７８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に順に加え、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル３０ｍＬおよび水１５ｍＬを加えて分液および抽出し、水層を分離した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で順に洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって分離および精製し、生成物（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３ｂ（２３０ｍｇ）を収率４０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
アルゴンガスの保護下で、（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３ｂ（２３０ｍｇ、４６３μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１４２ｍｇ、７４５μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（７７ｍｇ、９３μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（８７ｍｇ、１８６μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサンと水との混合溶液（Ｖ_{１，４－ジオキサン}：Ｖ_水＝５：１）６ｍＬに順に加え、１００℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１５ｍＬおよび酢酸エチル３０ｍＬを加えて分液および抽出した後、有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、生成物（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３ｃ（７４ｍｇ）を収率２８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１．９［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３ｃ（７４ｍｇ、１３２μｍｏｌ）およびブロモスクシンイミド（２６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬに順に加え、室温で２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、生成物６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３（２０ｍｇ）を収率３３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５７．９［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３（２０ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）および６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）をエタノール２ｍＬに順に加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液にトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下してｐＨを５に調整した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）し、目的生成物６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４（４．５ｍｇ）を収率２２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７５．９［Ｍ＋１］
〔実施例５〕
（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン
３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４．６９ｇ、１７４．６０ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン １ｂ（１１ｇ、５８．２０ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（１．００ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に加え、６０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン ５ａ（１４．２ｇ）を収率８９．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
アルゴンガスの保護下で、４，６－ジクロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン ５ａ（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８４５．７９ｍｇ、７３２．２８μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１．７２ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて完全に溶解させ、不溶物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５ｂ（０．８ｇ）を収率４１．４％で得た。

（ステップ３）
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
室温で、６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５ｂ（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に加え、室温で４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｃ（３２１ｍｇ）を収率４７．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．９［Ｍ＋１］
（ステップ４）
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ブロモスクシンイミド（４７５．７７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｃ（３２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、２時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（３８０ｍｇ）を収率８２．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．８［Ｍ＋１］
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
室温で、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド２，２，２，－トリフルオロ酢酸 ５ｃ（１１０．８７ｍｇ、３６１．７５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７．５１ｍｇ、９８６．６０μｍｏｌ、１６２．９３μＬ）および３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（８５ｍｇ、３２８．８７μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１００℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ５ｄ（１５１ｍｇ）を収率８６．９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．８［Ｍ＋１］
（ステップ６）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
アルゴンガスの保護下で、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ５ｄ（１５０ｍｇ、２８３．８４μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１６２．４９ｍｇ、８５１．５２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５２．９８ｍｇ、１１３．５４μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（４７．５４ｍｇ、５６．７７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８０．７５ｍｇ、８５１．５２μｍｏｌ）を１２ｍＬの混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝５：１）に順に加え、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分液した後、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ５ｅ（１１５ｍｇ）を収率６８．１４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９３．８［Ｍ＋１］
（ステップ７）
（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ５ｅ（１１５ｍｇ、１９３．４２μｍｏｌ）を塩酸ジオキサン溶液（５ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５ｆ（９４ｍｇ）を収率９２．２％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．９［Ｍ－１６］
（ステップ８）
（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
室温で、（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５ｆ（９４ｍｇ、１５５．５２μｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１ｍＬ）と３０％過酸化水素（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ５（２１ｍｇ）を収率２０．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０８．１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．２４（ｓ，３Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，５Ｈ），４．５２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．６０（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例６〕
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ａ（１１７．６２ｍｇ、４２５．５９μｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１００ｍｇ、３８６．９０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０．０１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１９１．６８μＬ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｂ（１５３ｍｇ）を収率７９．３５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．８［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｂ（１５３ｍｇ、３０７．００μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１７５．７４ｍｇ、９２０．９９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５７．３０ｍｇ、１２２．８０μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５１．４１ｍｇ、６１．４０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１９５．５０ｍｇ、９２０．９９μｍｏｌ）を１１ｍＬの混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）に順に加え、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｃ（１２８ｍｇ）を収率７３．８６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．８［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｃ（１２０ｍｇ、２１２．５９μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ６ｄ（８９．９４ｍｇ）を収率９１．３％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７．１［Ｍ－１６］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ６ｄ（８９．９４ｍｇ、１９３．６８μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ６（１８ｍｇ）を収率１４．６５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．９［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．２５－８．５０（ｍ，３Ｈ），８．０５－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．６０（ｍ，４Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．５０（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例７〕
６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ７ａ（１４４ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ７ｂ（１５０ｍｇ）を収率５７．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ７ｂ（１５０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（６２．５ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５６ｍｇ、６７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝５：１）１２ｍＬに加え、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ７ｃ（４５ｍｇ）を収率２６．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．８［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（（エンド）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ７ｃ（４５ｍｇ、８７．７５μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ７ｄ（３５．９ｍｇ）を収率９９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．６［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ７ｄ（３５．９ｍｇ、８６．６μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（（エンド）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ７（１８ｍｇ）を収率４８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．９［Ｍ＋１］
〔実施例８〕
６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ８ａ（１４４ｍｇ、６３６μｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）に分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ８ｂ（９０ｍｇ）を収率３４．６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ８ｂ（９０ｍｇ、２００μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３７ｍｇ、８０μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３３ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝５：１）１２ｍＬに順に加え、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ８ｃ（２５ｍｇ）を収率２４．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．８［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（（エキソ）－８－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）カルバメート ８ｃ（２５ｍｇ、４９μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ８ｄ（２０ｍｇ）を収率９８％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．６［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ８ｄ（２０ｍｇ、４８μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（（エキソ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ８（９ｍｇ）を収率４３．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３１．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．０２－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ，３Ｈ），７．５５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．１６（ｂｒ，１Ｈ），４．４９－４．７６（ｂｒ，１Ｈ），３．１６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．８０（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例９〕
（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

（ステップ１）
（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５ｆ（６３ｍｇ、１２８．４７μｍｏｌ）を塩酸水溶液５ｍＬに加え、３時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸 ９（２１ｍｇ）を収率２５．４３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９．１［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，３Ｈ），７．６３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．１８－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．００－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．６０（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例１０〕
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ６ｄ（５０ｍｇ、１０７．６８μｍｏｌ）を濃塩酸３ｍＬに加え、１時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液に炭酸カリウム溶液を加えてｐＨを９～１０に調整し、減圧下で濃縮した後、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸 １０（２１ｍｇ）を収率３２．６５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．８［Ｍ－１６］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．４５（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例１１〕
６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
０℃で、水素化ナトリウム（２．４０ｇ、５９．９２ｍｍｏｌ）、２－（２，６－ジフルオロフェニル）アセトニトリル １１ａ（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）カルバメート（２．６６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１５ｍＬに加え、氷浴中で１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、１６時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応溶液をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｂ（０．６７ｇ）を収率２０．８１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２２．８［Ｍ－９９］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（２３３．２５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｂ（０．６７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の溶液に加え、氷浴中で過酸化水素（２ｍＬ、３０％）を反応溶液にゆっくりと加えた。滴下完了後、反応溶液を室温まで加熱し、３０分間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて白色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｃ（０．６４ｇ）を収率９０．４７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．１［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（９８５．５１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｃ（０．６４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を含む２０ｍＬの混合溶液（アセトニトリル：水＝１：１）に加え、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｄ（２５１ｍｇ）を収率３０．８３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．９［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート １１ｄ（２７０ｍｇ、６９１．６１μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン １１ｅ（１３８．８５ｍｇ）を収率９４．７％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６０．１［Ｍ－５２］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
室温で、４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン １１ｅ（１３８．８５ｍｇ、４２５．５９μｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１００ｍｇ、３８６．９０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １１ｆ（１８１ｍｇ）を収率８５．３３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．０［Ｍ－１５］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
アルゴンガスの保護下で、６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １１ｆ（１５０ｍｇ、３４５．４３μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ホウ酸 １ｇ（２６３．６６ｍｇｏｌ，１．３８ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（６４．４８ｍｇ、１３８．１７μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５７．８５ｍｇ、６９．０９μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１９．９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、１１ｍＬの混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）に順に加え、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １１ｇ（１３０ｍｇ）を収率６１．２６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．０［Ｍ－１５］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １１ｇ（５０ｍｇ、８１．３９μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２，６－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド １１（１５ｍｇ）を収率３５．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７．８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．５０－８．７０（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．００－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．００－２．２５（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例１２〕
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １２ａ（７２９．６５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １２ｂ（８１０ｍｇ）を収率５９．９８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １２ｂ（１００ｍｇ、１８１．７１μｍｏｌ）、２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン １２ｃ（１３８．２１ｍｇ、５４５．１３μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３０．４２ｍｇ、３６．３４μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．４３ｍｇ、２６１．１５μｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３３．９２ｍｇ、７２．６８μｍｏｌ）を、１１ｍＬの混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）に順に加え、１６時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液に水１０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加えて分液および抽出した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート １２ｄ（５１ｍｇ）を収率５８．１１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．９［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－アミノ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート １２ｄ（５１ｍｇ、１０５．６０μｍｏｌ）および臭化第一銅（３０．３０ｍｇ、２１１．２０μｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍＬに加え、氷水浴中で０～１０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチル亜硝酸塩（２２．０ｍｇ、２１１．２０μｍｏｌ）を加え、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した後、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート １２ｅ（４２ｍｇ）を収率７２．７３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．８［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート １２ｅ（４２ｍｇ、７６．８０μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １２ｆを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １２ｆ（５０ｍｇ、８１．３９μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド １２（２．１ｍｇ）を収率４．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３．８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例１３～２１〕
実施例６のステップ１～ステップ４の操作工程を参照して、異なる出発物質を使用して実施例１３～２１の化合物を得た。

〔実施例２２〕
２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン ２２ａ（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１４．３２ｍｇ、５３１．８８μｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（１．２５ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、アルゴンガス置換後４時間撹拌した。反応完了後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２２ｂ（８５０ｍｇ）を収率８９．４９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
５－ブロモ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２２ｂ（８５０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に加え、ブロモスクシンイミド（１，２７０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、加熱および還流し、２時間撹拌した。反応完了後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、５－ブロモ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル２２ｃ（１．０５ｇ）を収率８５．６８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６．８［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモ－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート １２ａ（１７４．７９ｍｇ、８１５．６１μｍｏｌ）、Ｎ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０１．１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、３８４．８３μＬ）を１００ｍＬ一口丸底フラスコに加え、１分間振盪した後、５－ブロモ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２２ｃ（２００ｍｇ、７７６．７８μｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモ－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート ２２ｄ（１８６ｍｇ）を収率５５．０１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３４．９［Ｍ＋１］
（ステップ４）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ブロモ－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート ２２ｄ（１８６ｍｇ、４２７．２７μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（３２６．１３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（７９．７５ｍｇ、１７０．９１μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（７１．５６ｍｇ、８５．４５μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２７２．０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ両口丸底フラスコに加え、最後に１１ｍＬの混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）を加えた。アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した。その後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート ２２ｅ（１５９ｍｇ）を収率７４．２２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５００．９［Ｍ＋１］
（ステップ５）
２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート ２２ｅ（１５９ｍｇ、３１７．１１μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２２ｆを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．７［Ｍ＋１］
（ステップ６）
２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２２ｆ（１６０ｍｇ、３１０．４９μｍｏｌ）を、メタノール（１．００ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１．００ｍＬ）と３０％過酸化水素（０．５ｍＬ）との混合溶液に溶かし、反応溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、２－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２２（４８ｍｇ）を収率２８．９９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．０－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。

〔実施例２３〕
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
氷水浴中で、水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０ｍｍｏｌ、６０％）を、２－（２－クロロフェニル）アセトニトリル ２３ａ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート ２３ｂ（２．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に加え、１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を１００ｍＬの混合溶媒（酢酸エチル：石油エーテル＝１０：９０）と撹拌し、濾過し、乾燥させて、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｃ（２．１ｇ）を収率６５．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１［Ｍ＋１８］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（７３５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｃ（２．１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（３０％、６．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｄ（１．９ｇ）を収率８５．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．９［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｄ（１．９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１．４２ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）を含む、アセトニトリル（１０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との混合溶液に加えた後、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（８８２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム（７０．６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびリン酸カリウム（１．３１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｅ（１．６２ｇ）を収率９３．０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．０［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２３ｅ（２００ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液３ｍＬに滴下し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２３ｆを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（９１．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）および上記粗生成物４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２３ｆを、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）の溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をＣ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、生成物６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２３ｇ（２００ｍｇ）を収率６５．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．８［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２３ｇ（２００ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（３５３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（７７ｍｇ、９２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（８６ｍｇ、１８５μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行った後、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２３ｈ（９０ｍｇ）を収率３９．０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．８［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２３ｈ（９０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を濃塩酸３ｍＬに加え、１時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸 ２３（１２ｍｇ）を収率１０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．８［Ｍ＋１］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．７２－７．８２（ｍ １Ｈ），７．５７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７８－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３９（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例２４〕
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
氷水浴中で、水素化ナトリウム（２．４１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、６０％）を、２－（４－クロロフェニル）アセトニトリル ２４ａ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート ２３ｂ（２．６７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に加え、１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出および分離し、次いで水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｂ（２．４ｇ）を収率７４．６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１［Ｍ＋１８］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（８４０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｂ（２．４０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（３０％、６．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｃ（２．２ｇ）を収率８６．８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．１［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｃ（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（７４５ｍｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を含む、アセトニトリル（２．５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に加えた後、ジブロモヒダントイン（４６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム（３７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、酢酸エチル（５ｍＬ）およびリン酸カリウム（６８８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｄ（０．８５ｇ）を収率９２．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．９［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２４ｄ（２００ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液３ｍＬに滴下し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２４ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（９１．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）および上記粗生成物４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２４ｅを、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）の溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をＣ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、生成物６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２４ｆ（２２５ｍｇ）を収率７３．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．８［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２４ｆ（２２５ｍｇ、５１９．９９μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（３９６．８９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（８７．０８ｍｇ、１０４．００μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（９７．０６ｍｇ、２０７．９９μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３３１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行った後、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２４ｇ（９５ｍｇ）を収率３６．６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．８［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２４ｇ（９５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を濃塩酸３ｍＬに加え、１時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（４－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸 ２４（１５ｍｇ）を収率８．８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．８［Ｍ＋１］
〔実施例２５〕
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
氷水浴中で、水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、６０％）を、２－（３－クロロフェニル）アセトニトリル ２５ａ（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート ２３ｂ（２．６６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の溶液に加え、１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｂ（２．１９ｇ）を収率６８．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３８．１［Ｍ＋１８］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（７７０ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロフェニル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｂ（２．２ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（３０％、６．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｃ（２．２８ｇ）を収率９８．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０．９［Ｍ＋２３］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｃ（２．２８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（３．１８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（５６６ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応溶液をＣ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｄ（０．９ｇ）を収率４３．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．９［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ２５ｄ（２００ｍｇ、６４３μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液３ｍＬに滴下し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２５ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ジイソプロピルエチルアミン（９１．４ｍｇ、７０７μｍｏｌ）および上記粗生成物４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－４－アミン ２５ｅを、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）の溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をＣ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、生成物６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２５ｆ（２３０ｍｇ）を収率７５．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．８［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２５ｆ（１００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１７６ｍｇ、９２４μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３８．７ｍｇ、４６．２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（４３ｍｇ、９２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１４７ｍｇ、６９３μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行った後、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて抽出および分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２５ｇ（７５ｍｇ）を収率６５．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８０．８［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸
６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２５ｇ（７５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を濃塩酸３ｍＬに加え、１時間加熱および還流した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（３－クロロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸 ２５（７ｍｇ）を収率４．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．８［Ｍ＋１］
〔実施例２６〕
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
１－ベンジル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－オール
５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール ２６ａ（３２１．１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、特許ＷＯ２０１７０６０３２６に従って調製）をテトラヒドロフラン５ｍＬに加え、－７８℃に冷却した後、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７８３．２２μＬ）を滴下し、－７８℃で０．５時間撹拌し、１－ベンジルピペリジン－４－オン ２６ｂ（３２１．１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌した後、－２０℃に加熱した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに精製し、１－ベンジル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－オール ２６ｃ（３５０ｍｇ）を収率６８．４９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９２．１［Ｍ＋１］
（ステップ２）
Ｎ－（１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）カルボキサミド
１－ベンジル－４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－オール ２６ｃ（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに加え、－１５℃に冷却し、シアン化トリメチルシリル（１．０１ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）および濃硫酸２ｍＬを加え、ゆっくりと室温に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水に注ぎ、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７～８に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥および濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、Ｎ－（１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）カルボキサミド ２６ｄ（５３０ｍｇ）を収率６２．０５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．１［Ｍ＋１］
（ステップ３）
１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン
Ｎ－（１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－イル）カルボキサミド ２６ｄ（５３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および濃塩酸１ｍＬをメタノール２ｍＬに加え、８０℃に加熱し、２時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン ２６ｅ（４５０ｍｇ）を収率９２．６７％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．０［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン
１－ベンジル－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン ２６ｅ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／炭素（１８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに加え、真空置換を３回行い、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過した後、減圧下で濃縮し、４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン ２６ｆ（２００ｍｇ）を収率５６．６７％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．０［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－４－アミン ２６ｆ（８０．３３ｍｇ、３７１．４３μｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（８０ｍｇ、３０９．５２μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２０．０１ｍｇ、９２８．５７μｍｏｌ）をジメチルアセトアミド２ｍＬに加え、９５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２６ｇ（１２０ｍｇ）を収率８８．４６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．１［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２６ｇ（１２０ｍｇ、２７３．８０μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（２０８．９８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（４５．８５ｍｇ、５４．７６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５１．０４ｍｇ、１０９．５２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１７４．１３ｍｇ、８２１．３９μｍｏｌ）を混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）５．５ｍＬに順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２６ｈ（８０ｍｇ）を収率５７．９３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８７．０［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２６ｈ（８０ｍｇ、１５８．６１μｍｏｌ）および水酸化カリウム（１７．８０ｍｇ、３１７．２３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２ｍＬに加え、氷水浴中で過酸化水素１ｍＬを加え、室温に加熱し、３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に少量のトリフルオロ酢酸を加えてｐＨを７～８に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）し、生成物６－（４－アミノ－４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２６（１９ｍｇ）を収率１７．８４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５．１［Ｍ－１６］
〔実施例２７〕
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
３－ヨード－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｃ（２９０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびヨードスクシンイミド（７２６．６９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン１０ｍＬに加え、８０℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、３－ヨード－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ａ（２５０ｍｇ）を収率５０．６８％で得た。

（ステップ２）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
４－フェニルピペリジン－４－アミン ２７ｂ（１４４．２５ｍｇ、８１８．４３μｍｏｌ）、３－ヨード－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ａ（２５０ｍｇ、８１８．４３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１７．３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド３ｍＬに加え、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、氷水に注いで固体を沈殿させた後、１０分間撹拌し、固体を回収した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｃ（３００ｍｇ）を収率８２．３２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．８［Ｍ－１６］
（ステップ３）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｃ（１５０ｍｇ、３３６．８８μｍｏｌ）、（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸 ２７ｄ（１５７．８２ｍｇ、８４２．２１μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５６．４２ｍｇ、６７．３８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（６２．７９ｍｇ、１３４．７５μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１４．２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）３．３ｍＬに順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｅ（４０ｍｇ）を収率２５．７６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．８［Ｍ－１６］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｅ（４０ｍｇ、８６．７８μｍｏｌ）および４Ｍ塩酸ジオキサン溶液２ｍＬをジクロロメタン１ｍＬに加え、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をＣ_１８逆相カラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｆ（３０ｍｇ）を収率７７．３５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．９［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－ヒドロキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｆ（３０ｍｇ、６７．１３μｍｏｌ）をオキシ塩化リン１．５ｍＬに加え、１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、氷水に注ぎ、０．５時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル２７ｇ（３０ｍｇ）を収率９６．０４％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４８．１［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｇ（３０ｍｇ、６４．４７μｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５．１６ｍｇ、１２８．９４μｍｏｌ）および過酸化水素０．５ｍＬをジメチルスルホキシド１ｍＬに加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に少量のトリフルオロ酢酸を加えてｐＨを７～８に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）し、生成物６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２７（４．１ｍｇ）を収率１０．０１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．８［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例２８〕
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２７ｅをメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（９９．８２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１ｍＬ）を順に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を用いてｐＨを７に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、分離を行い、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２８（３２ｍｇ）を収率１０．３８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７８．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．０６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例２９〕
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
アルゴンガスの保護下で、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｂ（１００ｍｇ、２００．６５μｍｏｌ）、（２－クロロ－３－メチルフェニル）ボロン酸 ２９ａ（１３６．７７ｍｇ、８０２．６１μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３３．６０ｍｇ、４０．１３μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３７．４０ｍｇ、８０．２６μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１２．６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、混合溶液（１，４－ジオキサン：水＝１０：１）を順に加え、１３０℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ２９ｂ（１００ｍｇ）を収率９１．６１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４３．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ２９ｂ（１００ｍｇ、１８３．８１μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に順に加え、室温で１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２９ｃ（８１ｍｇ）を収率９９．２７％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．９［Ｍ－１６］
（ステップ３）
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ２９ｃ（８１ｍｇ、１８２．４６μｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４３．７９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を用いてｐＨを７に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、分離を行い、６－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ２９（５０ｍｇ）を収率４７．３７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例３０〕
１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－アミン

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ６ｃ（２００ｍｇ、３５４．３２μｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２３０．３１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１９１．３３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、１３０℃に加熱し、６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液に適量の水を加えて反応をクエンチし、固体を沈殿させ、次いで固体を濾過および乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ３０ａ（１５０ｍｇ）を収率６９．６９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－イル）カルバメート ３０ａ（１５０ｍｇ、２４６．９２μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、分離を行い、１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フェニルピペリジン－４－アミン ３０（２４ｍｇ）を収率１５．３３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，１０．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例３２〕
６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル
氷水浴中で、水素化ナトリウム（３．５５ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）を、２－（２－フルオロフェニル）アセトニトリル ３２ａ（２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）およびＮ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタン－１－アミン ３２ｂ（３．７８ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、氷浴中で１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を氷水１００ｍＬに注ぎ、０．５時間撹拌して固体を回収した後、石油エーテルに溶かし、濾過および乾燥して固体を得た。母液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル ３２ｃ（４．１ｇ）を収率９４．１１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド
水酸化カリウム（１．５６ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）および１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボニトリル ３２ｃ（４．１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（１０ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド ３２ｄ（３．１ｇ）を収率７１．２５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３．１［Ｍ＋１］
（ステップ３）
１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン
水酸化カリウム（２．５１ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－カルボキサミド ３２ｄ（３．１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合溶液に加えた後、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１．５６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に亜硫酸ナトリウム（１２５．０４ｍｇ、９９２．３８μｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびリン酸カリウム（１．３２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン ３２ｅ（２．４ｇ）を収率８５．０５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８５．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－アミン ３２ｅ（２．４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４０５．１１ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．６８ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）と１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）との混合溶液に加え、室温で３時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｆ（１．９ｇ）を収率５８．５５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｆ（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（４５０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に加え、室温および水素圧力中で１８時間水素化した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過してＰｄ／Ｃを除去し、メタノールでリンスした後、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｇ（６８９ｍｇ）を収率９９．９９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．０［Ｍ＋１］
（ステップ６）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３７．６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ、９４３．２２μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｇ（５６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（４９１．７０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、混合溶液に水１００ｍＬを注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｈ（６００ｍｇ）を収率６１．０８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｈ（２５０ｍｇ、４８４．１５μｍｏｌ）、（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸 ２７ｄ（２７２．１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（１６２．１７ｍｇ、１９３．６６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１８０．４９ｍｇ、３８７．３２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５１３．３２μｍｏｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１３０℃に加熱し、４．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）カルバメート ３２ｉ（１６０ｍｇ）を収率５７．０７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７８．９［Ｍ＋１］
（ステップ８）
６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート ３２ｉ（３０ｍｇ、５１．８１μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３２ｊを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．１［Ｍ－１６］
（ステップ９）
６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
上記粗生成物６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３２ｊをメタノール（３ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（１０．３６ｍｇ、２５８．９２μｍｏｌ）および過酸化水素（０．３ｍＬ）を順に加えた後、室温で２時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を用いてｐＨを７に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３２（７ｍｇ）を収率２７．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．７，３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例３３〕
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン ３３ａ（１．５６ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）と、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．８５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）とをトルエン２０ｍＬに加え、７０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、水２０ｍＬおよび酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－ｔｅｒｔ－カルボキシレート ３３ｂ（４１０ｍｇ）を収率１２．１６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．１［Ｍ－９９］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（１２９．５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３３ｂ（４０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の溶液に加え、水浴中で過酸化水素（０．８ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと加えた後、反応溶液を室温に加熱し、３０分間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、濾過によって液体を除去し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３３ｃ（４００ｍｇ）を収率９３．０７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１７．１［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（１３．５６ｍｇ、２４１．６９μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３３ｃ（２０ｍｇ、５３．７１μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（８．４５ｍｇ、２９．５４μｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３３ｄ（１８．５ｍｇ）を収率１００％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８９．１［Ｍ－５５］
（ステップ４）
４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３３ｄ（１９９ｍｇ、５７７．８７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをジクロロメタン溶液２ｍＬに加え、１時間連続反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン ３３ｅ（１４１ｍｇ）を収率９９．９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８．１［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１３６ｍｇ、５２６．１９μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０３．４７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－４－アミン ３３ｅ（１４１ｍｇ、５７７．２６μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３３ｆ（１９０ｍｇ）を収率７７．６５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．０［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３３ｆ（１９０ｍｇ、４０７．５０μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（３１１．０４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（６８．２５ｍｇ、８１．５０μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（７６．０６ｍｇ、１６３．００μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２５９．６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３３ｇ（７５ｍｇ）を収率３４．５７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１５．０［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３３ｇ（５５ｍｇ、１０３．３２μｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３３（２ｍｇ）を収率３．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ）。

〔実施例３４〕
６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン酸

６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３３ｇ（２０ｍｇ、３７．５７μｍｏｌ）を濃塩酸（０．７ｍＬ）に加え、密閉し、１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボン 酸３４（３ｍｇ）を収率１４．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｑ，Ｊ＝３．４，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ）。

〔実施例３５〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
４－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド ３５ａ（１．０６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３９．２２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加え、室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（８３４．８３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｂ（６３０ｍｇ）を収率５４．９４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（２３４．５８ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｂ（６３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．３ｍＬ）に加え、水浴中で過酸化水素（１ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと加えた後、反応溶液を室温に加熱し、３０分間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｃ（６６７ｍｇ）を収率９９．９０％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．０［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（５２７．２９ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｃ（６６７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（３２８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｄ（５００ｍｇ）を収率８２．１７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３５ｄ（２００ｍｇ、６８６．３７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをジクロロメタン２ｍＬに加え、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３５ｅ（１３１ｍｇ）を収率９９．７８％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１４７．５１ｍｇ、５７０．７４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２１．２９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３５ｅ（１３１ｍｇ、６８４．８９μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３５ｆ（１２０ｍｇ）を収率５０．８８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３５ｆ（７０．１７ｍｇ、１６９．７９μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１２９．５９ｍｇ、６７９．１４μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２８．４３ｍｇ、３３．９６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３１．６９ｍｇ、６７．９１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０８．１７ｍｇ、５０９．３６μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３５ｇ（１５ｍｇ）を収率１８．４３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３５ｇ（１７．０４ｍｇ、３５．５４μｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３５（１ｍｇ）を収率５．６６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１３．５７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），１．９２－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ）。

〔実施例３６〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
３－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド ３６ａ（１．９８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍＬに加え、室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｂ（１．１８ｇ）を収率５４．８９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（４３９．３７ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｂ（１．１８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６．８１ｍＬ）に加え、水浴中で過酸化水素（２．７ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと加えた後、反応溶液を室温に加熱し、３０分間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｃ（１．２５ｇ）を収率１００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．０［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（９８８．１７ｍｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｃ（１．２５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６１５．４４ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｄ（７００ｍｇ）を収率６１．３８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３６ｄ（２００ｍｇ、６８６．３７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをジクロロメタン２ｍＬに加え、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下ですぐに濃縮し、４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３６ｅ（１３１ｍｇ）を収率９９．７８％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－ニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１４７．５１ｍｇ、５７０．７４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２１．２９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３６ｅ（１３１．００ｍｇ、６８４．８９μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３６ｆ（８０ｍｇ）を収率３３．９２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３６ｆ（８０．１９ｍｇ、１９４．０４μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１４８．１１ｍｇ、７７６．１６μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（３２．５０ｍｇ、３８．８１μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（３６．２２ｍｇ、７７．６２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２３．６２ｍｇ、５８２．１２μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３６ｇ（１２ｍｇ）を収率１２．９０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３６ｇ（１１．０２ｍｇ、２２．９９μｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３６（１ｍｇ）を収率８．７４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］
〔実施例３７〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド ３７ａ（２．６５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍＬに加え、室温で１５分間撹拌し、０℃に冷却し、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．０９ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｂ（１．４ｇ）を収率４８．８４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０２．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（７０３．７４ｍｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｂ（１．８９ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０．９ｍＬ）に加え、水浴中で過酸化水素（４．３ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと加えた後、反応溶液を室温に加熱し、３０分間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｃ（２ｇ）を収率９９．８５％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．０［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（１．５８ｇ、２８．１８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｃ（２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（９８４．７０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｄ（１．３ｇ）を収率７１．２５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３７ｄ（２１９ｍｇ、７５１．５８μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬをジクロロメタン２ｍＬに加え、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下ですぐに濃縮し、４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３７ｅ（１４３．７６ｍｇ）を収率１００．００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１６１．０３ｍｇ、６２３．０２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４１．５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－４－アミン ３７ｅ（１４３．０ｍｇ、７４７．６３μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３７ｆ（２００ｍｇ）を収率７７．６８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３７ｆ（２００．４８ｍｇ、４８５．１０μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（３７０．２７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（８１．２４ｍｇ、９７．０２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（９０．５４ｍｇ、１９４．０４μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３０９．０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３７ｇ（３０ｍｇ）を収率１２．９０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３７ｇ（３０ｍｇ、６２．５８μｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３７（１ｍｇ）を収率３．２１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．１［Ｍ＋１］
〔実施例３８〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
アルゴンガス下で、水素化ナトリウム（１．３９ｇ、５３．４５ｍｍｏｌ）を、２－（ピリジン－２－イル）アセトニトリル ３８ａ（１．８０ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の溶液に加え、０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（４．０７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、１時間連続撹拌し、６０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｂ（３．２７ｇ）を収率７４．５１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．９［Ｍ－５５］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｂ（３．２７ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．２８ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８．１２ｍＬ）に加え、反応溶液に過酸化水素（８．１２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応溶液を室温まで加熱し、３０分間反応させた。反応完了後、反応溶液に水１００ｍＬを加えて大量の固体を沈殿させ、濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｃ（１．３ｇ）を収率３７．４１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（１．０７ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｃ（１．３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３．４ｍＬ）と水（１３．７ｍＬ）との混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６６９．４６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に亜硫酸ナトリウムを加え、室温で１５分間撹拌した後、酢酸エチル５０ｍＬおよびリン酸カリウムを加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｄ（１．１８ｇ）を収率１００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ３８ｄ（１８０ｍｇ、６４８．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加えた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン ３８ｅ（１１５．０３ｍｇ）を収率１００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１３０ｍｇ、５０２．９７μｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９５．０１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－アミン ３８ｅ（８９．１５ｍｇ、５０２．９７μｍｏｌ）を加え、１１０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によってさらに分析および精製し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３８ｆ（１５０ｍｇ）を収率７４．７０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．９［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３８ｆ（１５０ｍｇ、３７５．７１μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（２８６．７７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（６２．９２ｍｇ、７５．１４μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（７０．１３ｍｇ、１５０．２８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３８ｇ（２６ｍｇ）を収率１４．８７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．９［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３８ｇ（２６．２７ｍｇ、５５．８７μｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）および過酸化水素（０．５ｍＬ）をメタノール（１ｍＬ）の混合溶液に順に加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３８（５ｍｇ）を収率１８．５１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例３９〕
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン６，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート ３９ａ（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に加え、１時間連続反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン ３９ｂ（４０１ｍｇ）を収率９９．９２％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０２．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
３－ブロモ－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５０．０５ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－オン ３９ｂ（３９９．０８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に加え、９０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、３－ブロモ－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３９ｃ（３５０ｍｇ）を収率７１．０８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．０［Ｍ＋１］
（ステップ３）
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－ブロモ－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３９ｃ（３６９ｍｇ、８６９．７６μｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３１６．２５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加え、１００℃で１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｄ（４５８ｍｇ）を収率９９．８４％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ、５．２１ｍＬ）を、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｄ（４５８ｍｇ、８６８．３５μｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｅ（３００ｍｇ）を収率６５．２５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２９．２［Ｍ＋１］
（ステップ５）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｅ（１５０ｍｇ、２８３．３１μｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼンチオール ３９ｆ（７６．１０ｍｇ、４２４．９７μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１５．５７ｍｇ、１７．００μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１６．３９ｍｇ、２８．３３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．２３ｍｇ、５６６．６２μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を行い、１００℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によってさらに分析および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｇ（１２５ｍｇ）を収率７０．３０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２７．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｇ（１２５ｍｇ、１９９．１７μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を、メタノール中の塩酸（４Ｍ、１９９．１７μＬ）にゆっくりと滴下し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３９ｈ（１０４ｍｇ）を収率９９．７６％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２２．８［Ｍ＋１］
（ステップ７）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍＬ）を、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３９ｈ（１０４ｍｇ、１９８．６９μｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）の溶液に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ３９（３ｍｇ）を収率２．１３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．３４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．２１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例４０〕
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ３９ｅ（１５０ｍｇ、２８３．３１μｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸 ４０ａ（２１６．３５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（４７．４５ｍｇ、５６．６６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５２．８８ｍｇ、１１３．３２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１８０．４１ｍｇ、８４９．９３μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を行い、１００℃に加熱し、７時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によってさらに分析および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４０ｂ（８０ｍｇ）を収率４７．４１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９６．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４０ｂ（８０ｍｇ、１３４．３１μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）の溶液を、メタノール中の塩酸（４Ｍ、１３４．３１μＬ）にゆっくりと滴下し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４０ｃ（６６ｍｇ）を収率９９．９９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９２．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．３１ｍＬ）を、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４０ｃ（６６ｍｇ、１３４．２９μｍｏｌ）を含むメタノール（９５２．３８μＬ）の溶液に加えた後、過酸化水素（２３８．１０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４０（１０ｍｇ）を収率１４．６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例４１〕
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ３９ｃ（１５０ｍｇ、３５３．５６μｍｏｌ）、３－クロロ－２－（シクロプロポキシ）ピリジン－４－チオール ４１ａ（１４２．６１ｍｇ、７０７．１２μｍｏｌ、特許ＷＯ２０１８０１３５９７に従って自己調製）、ヨウ化第一銅（３３．６７ｍｇ、１７６．７８μｍｏｌ）、銅（２２．４７ｍｇ、３５３．５６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４６．６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加え、窒素ガス置換を行い、１３０℃に加熱し、１７時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４１ｂ（６０ｍｇ）を収率３１．１４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４５．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－６－（５－オキソ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４１ｂ（６０ｍｇ、１１０．０９μｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０．０３ｍｇ、３３０．２７μｍｏｌ）をチタン酸テトラエチル（２．００ｍＬ）に加え、１００℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を分離した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ｃ（７１ｍｇ）を収率９９．５０％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４８．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ、６５７．２０μＬ）を、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５（７Ｈ）－イリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ｃ（７１ｍｇ、１０９．５３μｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ｄ（４０ｍｇ）を収率５６．１６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．３［Ｍ＋１］
（ステップ４）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４１ｄ（４０ｍｇ、６１．５２μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３．９４ｍＬ）の溶液を、メタノール中の塩酸（４Ｍ、６１．５２μＬ）にゆっくりと滴下し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４１ｅ（３３ｍｇ）を収率９８．２４％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４６．２［Ｍ＋１］
（ステップ５）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ）を、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４１ｅ（３３ｍｇ、６０．４３μｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（０．３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（３－クロロ－２－シクロプロポキシピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４１（１１ｍｇ）を収率３２．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．８４（ｍ，４Ｈ）。

〔実施例４２〕
エチル（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート

（ステップ１）
エチル（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（４－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ５ｅ（１３０ｍｇ、２１８．６５μｍｏｌ）を濃塩酸（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）に加え、１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、エチル（Ｓ）－６－（１－アミノ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキシレート ４２（２０ｍｇ）を収率１７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．２９（ｓ，３Ｈ），７．７２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），１．６３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

〔実施例４３〕
６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
（（メチルスルホニル）メチル）リチウム
（メチルスルホニル）メタン ４３ａ（３００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加え、窒素ガス置換し、－２０℃でｎ－ブチルリチウムを含む通常のヘキサン溶液（２．５Ｍ、１．６６ｍＬ）を滴下し、－２０℃で１時間連続反応させた。反応完了後、（（メチルスルホニル）メチル）リチウム ４３ｂを得て、これを処理せずに次のステップに直接使用した。

（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート ４３ｃ（３８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、特許ＷＯ２００７１２５３２１に従って自己調製）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加えた後、反応溶液を－２０℃で上記の反応系に滴下し、１時間連続反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４３ｄ（１２０ｍｇ）を収率２３．８３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．３［Ｍ＋１］
（ステップ３）
２－メチル－Ｎ－（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４３ｄ（１２０ｍｇ、３０２．６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に加えた後、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、２－メチル－Ｎ－（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド ４３ｅ（８９．７１ｍｇ）を収率１００．００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（７６．６７ｍｇ、２９６．６３μｍｏｌ）、２－メチル－Ｎ－（４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド ４３ｅ（８７．９４ｍｇ、２９６．６３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９１．６８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に加え、８０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４３ｆ（７０ｍｇ）を収率４５．５２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１８．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
Ｎ－（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４３ｆ（７０ｍｇ、１３５．０２μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１０３．０６ｍｇ）５４０．０７μｍｏｌ、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２２．６１ｍｇ、２７．００μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（２５．２０ｍｇ、５４．０１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８６．０２ｍｇ、４０５．０５μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、１６時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、Ｎ－（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４３ｇ（６０ｍｇ）を収率７６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５８４．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ－（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド ４３ｇ（１０ｍｇ、１７．１１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、メタノール中の塩酸（４Ｍ、１７．１１μＬ）を滴下し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４３ｈ（８．２２ｍｇ）を収率１００．００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７９．８［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４３ｈ（８．２２ｍｇ、１７．１１μｍｏｌ）を含むメタノール（１ｍＬ）の溶液に加えた後、過酸化水素（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を加えてｐＨを酸性に調整した後、反応溶液に液体クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４３（７ｍｇ）を収率８２．１５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９８．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ）。

〔実施例４４〕
６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ４４ａ（１９．８５ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）と、５－フルオロ－２－メトキシピリジン（３．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）と、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウムを含む１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３５．４ｍＬ）とを、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に順に加え、アルゴンガスの保護下で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分液し、次いで水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分離および精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｂ（６８０ｍｇ）を収率９．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１８．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（２４０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｂ（６８０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（３０％、１ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｃ（３７０ｍｇ）を収率５１．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３５．９［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｃ（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｄ（１７０ｍｇ）を収率５０．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７．８［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４４ｄ（１７０ｍｇ、５５３μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液３ｍＬに滴下し、室温で１時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン ４４ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．２［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および上記粗生成物４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン ４４ｅを、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に逆クロマトグラフィー的精製（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、生成物６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４４ｆ（１５０ｍｇ）を収率６３．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．８［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４４ｆ（１５０ｍｇ、３４９μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（２６６．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５８．５ｍｇ、６９．９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（６５．２ｍｇ、１３９．８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２２２．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて液分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４４ｇ（３０ｍｇ）を収率１７．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．８［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化カリウム（６．８ｍｇ、１２１μｍｏｌ）および６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４４ｇ（３０ｍｇ、６１μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（３０％、０．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を滴下してｐＨを３～４に調整した後、反応溶液に液体クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４４（５ｍｇ）を収率１６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１２．８［Ｍ＋１］
〔実施例４５〕
６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
氷水浴中で、水素化ナトリウム（３．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、６０％）を、２－（６－クロロピリジン－３－イル）アセトニトリル ４５ａ（２．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（３．９９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の溶液に加え、１時間撹拌し、６０℃に加熱した後、一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて分液した後、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｂ（０．９ｇ）を収率１８．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２２．０［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（３１４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｂ（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）の溶液に加え、過酸化水素（３０％、２ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水５０ｍＬを加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｃ（０．９ｇ）を収率９４．７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４０．０［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．２５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｃ（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｄ（０．４ｇ）を収率４８．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１１．９［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４５ｄ（３００ｍｇ、９６２μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン ４５ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．０［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および上記粗生成物４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン ４５ｅを、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（２００ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）溶液に加え、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４５ｆ（２８０ｍｇ）を収率８３．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１５．８［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４５ｆ（２８０ｍｇ、６４６μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（４９３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（１０８ｍｇ、１２９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１２１ｍｇ、２５８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて液分離した後、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４５ｇ（１２０ｍｇ）を収率３７．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．８［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化カリウム（８．１ｍｇ、１４４μｍｏｌ）および６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４５ｇ（３６ｍｇ、７２μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に加えた後、過酸化水素（３０％、０．５ｍＬ）を反応溶液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を１時間撹拌した。反応完了後、トリフルオロ酢酸を滴下してｐＨを３～４に調整した後、反応溶液に液体クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（６－クロロピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４５（１２ｍｇ）を収率３２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．８［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，３Ｈ），８．０９－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．６７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．２０（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例４６〕
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
氷水浴中で、ｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（４ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）および２－（４－メトキシフェニル）アセトニトリル ４６ａ（２．２１ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に順に加え、６０％水素化ナトリウム（３ｇ、７５．０９ｍｍｏｌ）をバッチで上記混合溶液に加えた後、６０℃に加熱し、５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｂ（１．７８ｇ）を収率３７．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．１［Ｍ－９９］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｂ（１．７８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６３１．３４ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に順に加え、過酸化水素（４ｍＬ）を滴下し、１時間連続撹拌した。反応溶液に大量の水（５０ｍＬ）を加えて白色固体を沈殿させ、これを濾過および乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｃ（１．４５ｇ）を収率７７．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．０［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（６１９．８８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１．０９ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｃ（１．４５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に順に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｄ（１．１８ｇ）を収率８８．８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４６ｄ（８１８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（６．５６ｇ、５７．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ４６ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
上記粗生成物４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ４６ｅ、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（６８９．１２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（８ｍＬ）に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃で４時間連続撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４６ｆ（１．１ｇ）を収率９６．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．０［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４６ｆ（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（１．９６ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（４３０．１４ｍｇ、５１３．６８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（４７９．３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．１８ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回（１００ｍＬ×３）抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４６ｇ（４００ｍｇ）を収率３１．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．９［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４６ｇ（３００ｍｇ、６０６．８３μｍｏｌ）および水酸化カリウム（６８．１０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に順に加えた後、過酸化水素（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間連続撹拌した後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて淡黄色固体を沈殿させ、希塩酸で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）により精製し、６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４６（２００ｍｇ）を収率６４．６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．１［Ｍ－１６］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．６２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例４７〕
６－（４－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４６（５０ｍｇ、９７．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、三臭化ホウ素（５ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、室温で２時間反応させた。反応完了後、氷水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、液体クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４７（１５ｍｇ）を収率３０．９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ－１６］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１３（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例４８〕
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（２－メトキシフェニル）アセトニトリル ４８ａ（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（１．８１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（１．０６ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、４０分間撹拌し、７０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｂ（１．７ｇ）を収率７９．１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．０［Ｍ－９９］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（２８３．７５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｂ（０．８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で一晩反応させた。反応溶液に多量の水を加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｃ（４００ｍｇ）を収率４７．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．０［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（３０２．０２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｃ（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合溶液に加え、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（１８８．１０ｍｇ、６５７．８８μｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）およびリン酸カリウム（２７９．３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム（１５．０７ｍｇ、１１９．６１μｍｏｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｄ（３６６ｍ）を収率９９．６％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ４８ｄ（３６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ４８ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（２８３．１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、上記粗生成物４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ４８ｅおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６６．３７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃で２時間連続撹拌した。反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４８ｆ（３６０ｍｇ）を収率７０．８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．０［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４８ｆ（３６０ｍｇ、８４０．５６μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（６４１．５８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（１４０．７７ｍｇ、１６８．１１μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１５６．８９ｍｇ、３３６．２２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（７１３．７０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４８ｇ（１６０ｍｇ）を収率３８．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．１［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ４８ｇ（１６０ｍｇ、３２３．６４μｍｏｌ）および水酸化カリウム（３６．３２ｍｇ、６４７．２８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に順に加えた後、過酸化水素（０．５ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間連続撹拌した後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて淡黄色固体を沈殿させ、希塩酸で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４８（９０ｍｇ）を収率５４．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．１［Ｍ－１６］
〔実施例４９〕
６－（４－アミノ－４－（２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－（２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（２－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４８（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かし、三臭化ホウ素（４８８．９２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応完了後、反応溶液にジクロロメタン（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えて抽出した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、液体クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ、内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（２－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ４９（３ｍｇ）を収率１５．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．０［Ｍ－１６］
〔実施例５０〕
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（３－メトキシフェニル）アセトニトリル ５０ａ（２ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（３．６２ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶かし、６０％水素化ナトリウム（２．１７ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、４０分間撹拌し、７０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｂ（３．８ｇ）を収率８８．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．０［Ｍ－９９］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（７０９．３７ｍｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｂ（２．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、過酸化水素（２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加えて黄色固体を沈殿させ、濾過した後、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｃ（１．７ｇ）を収率８０．４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．０［Ｍ－５５］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（１．２８ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｃ（１．７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（６ｍＬ）と水（９ｍＬ）との混合溶液に加え、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（７９９．４３ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）およびリン酸カリウム（１．１９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム（６４．０５ｍｇ、５０８．３６μｍｏｌ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｄ（１．０ｇ）を収率６４．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４．１［Ｍ－７２］
（ステップ４）
４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート ５０ｄ（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（５ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ５０ｅを得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－４－アミン ５０ｅ（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル １ｄ（３７５．８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５１．８２ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃で４時間連続撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５０ｆ（５５０ｍｇ）を収率８８．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．０［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５０ｆ（０．５５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸 １ｇ（９８０．１９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２１５．０７ｍｇ、２５６．８４μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（２３９．７０ｍｇ、５１３．６８μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１．０９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）により精製し、６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５０ｇ（２９０ｍｇ）を収率４６．０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７．１［Ｍ－１６］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル ５０ｇ（２９０．００ｍｇ、５８６．６０μｍｏｌ）および水酸化カリウム（６５．８３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に順に加えた後、過酸化水素（１ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間連続撹拌した後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加えて淡黄色固体を沈殿させ、希塩酸で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した後、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド ５０（２１０ｍｇ）を収率７０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９５．１［Ｍ－１６］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例５１〕
６－（４－アミノ－４－（３－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
６－（４－アミノ－４－（３－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－（３－メトキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５０（８０ｍｇ、１５６．１３μｍｏｌ））をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、氷浴中で三臭化ホウ素（５ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を徐々に滴下し、室温で２時間反応させた。反応溶液に氷水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、液体クロマトグラマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；内径２５０×２１．２ｍｍ；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（３－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５１（１５ｍｇ）を収率１９．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ－１６］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ７．５７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例５２〕
６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－カルボニトリル
室温で、水酸化カリウム（１．３１ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－カルボニトリル５２ａ（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、ＷＯ２００３０４２１７４に従って自己調製）を含むターシャリーブタノール溶液（２０ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－カルボキサミド５２ｂ（３００ｍｇ）を９９．１％の収率で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン
水酸化カリウム（２９３．１９ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－カルボキサミド５２ｂ（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合溶液に加え、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（２４９．００ｍｇ、８７０．８９μｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン５２ｃ（２００ｍｇ）を収率７４．７７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン
炭素上のパラジウム（７２．６６ｍｇ、５２０．９５μｍｏｌ）を、１－ベンジル－４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン５２ｃ（２００ｍｇ、８６８．２５μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２０ｍＬ）に加え、水素ガス置換を行い、室温で３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン５２ｄ（１２１．７ｍｇ）を収率９９．９６％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル１ｄ（２２４．３２ｍｇ、８６７．８９μｍｏｌ）、４－シクロプロピルピペリジン－４－アミン５２ｄ（１２１．７ｍｇ、８６７．８９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３６．５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）に順に加え、１００℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液はＣ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で、６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５２ｅ（１８０ｍｇ）に収率５７．２６％で分離された。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５．０［Ｍ－１６］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５２ｅ（９０ｍｇ、２４８．４６μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（１６５．９４ｍｇ、８６９．６２μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（２０．８１ｍｇ、２４．８５μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（２３．１９ｍｇ、４９．６９μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５８．２２ｍｇ、７４５．３９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって精製し、６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５２ｆ（１５ｍｇ）を１４．０９％の収率で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ－１６］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム（７．００ｍｇ、１７５．１０μｍｏｌ）を、６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５２ｆ（１５ｍｇ、３５．０２μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２ｍＬ）に加え、その後過酸化水素（０．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５２（２．０４ｍｇ）を収率１３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，３Ｈ），７．５７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．４３－０．６５（ｍ，４Ｈ）。

〔実施例５３〕
２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
２－（４－アミノ－４フェニルピペリジン－１－イル）－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を４－フェニルピペリジン－４－アミン２７ｂ（３１８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（５ｍＬ）に加え、３０秒間撹拌し、５－ブロモ－２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル２２ｃ（４６４．５３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱し、一晩反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、２－（４－アミノ－４フェニルピペリジン－１－イル）－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５３ａ（５０ｍｇ）を収率６．９８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８０．２［Ｍ－１６］
（ステップ２）
２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５３ａ（５０ｍｇ、１２５．８６μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（８４．０６ｍｇ、４４０．５１μｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（１０．５４ｍｇ、１２．５９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１１．７５ｍｇ、２５．１７μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８０．１５ｍｇ、３７７．５８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を行い、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によって精製し、２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５３ｂ（５０ｍｇ）を収率８５．７４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．１［Ｍ－１６］
（ステップ３）
２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム（２１．５８ｍｇ、５３９．５４μｍｏｌ）を、２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５３ｂ（５０ｍｇ、１０７．９１μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（３ｍＬ）に加え、その後過酸化水素（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、２－（４－アミノ－４－フェニルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５３（１３．１４ｍｇ）を収率２５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８１．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）。

〔実施例５４〕
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）プロパノエートメチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４７３．６５ｍｇ、５１７．２５μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５９８．５８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０１ｇ、３１．０３ｍｍｏｌ）および４－ブロモピリミジン－２－アミン５４ａ（１．８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（３０ｍＬ）に加え、アルゴンガス置換を行い、その後３－メルカプトプロパノエートメチルを加え、一度アルゴンガス置換を行い、８５℃に加熱し、３時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：装置Ａ）によって精製し、３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）プロパノエートメチル５４ｂ（２．１ｇ）を収率９５．１９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１４．１［Ｍ＋１］
（ステップ２）
２－アミノピリミジン－４－チオラートナトリウム
室温で、メチル酸ナトリウム（５０６．６２ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、メチル３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）プロパノエート５４ｂ（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（６ｍＬ）に加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、２－アミノピリミジン－４－チオラートナトリウム５４ｃ（６７０ｍｇ）を収率９６．０８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２８．１［Ｍ＋１］
（ステップ３）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
２－アミノピリミジン－４－チオラートナトリウム５４ｃ（１２０ｍｇ、８０４．５６μｍｏｌ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィナミド３９ｅ（３４０．７８ｍｇ、６４３．６５μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７３．６８ｍｇ、８０．４６μｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９３．１１ｍｇ、１６０．９１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１１．９５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に加え、アルゴンガス置換を行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に水２０ｍＬを加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ｂ）によってさらに分析および精製し、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド５４ｄ（１４０ｍｇ）を収率３７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
濃塩酸（１７．７３ｍｇ、４８６．３６μｍｏｌ）を、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１’－（３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－５－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド５４ｄ（７０ｍｇ、１２１．５９μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（３ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５４ｅ（５７ｍｇ）を収率９９．４２％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７２．２［Ｍ＋１］
（ステップ５）
（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピぺリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム（２４．１８ｍｇ、６０４．４０μｍｏｌ）を、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５４ｅ（５７ｍｇ、１２０．８８μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（３ｍＬ）に加え、その後過酸化水素（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１・２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、（Ｓ）－６－（５－アミノ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，４’－ピペリジン］－１’－イル）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５４（７．２ｍｇ）を収率１２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．４８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝１４．９，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．６５－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．４８（ｍ，１Ｈ）．
〔実施例５５〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素化ナトリウム（３．５６ｇ、８８．８８ｍｍｏｌ）を、２－（ピリジン－３－イル）アセトニトリル５５ａ（３ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルビス（２－クロロエチル）カルバメート（６．７６ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）の溶液に加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム４０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって、さらに分析および精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５５ｂ（６．６ｇ）を収率９０．４４％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（７８１．０５ｍｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸塩５５ｂ（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１２ｍＬ）に加え、過酸化水素（５ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応完了後、反応溶液に水１０ｍＬを加え、１時間連続して撹拌し、その後濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５５ｃ（１．８ｇ）を収率８４．６９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．２４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５５ｃ（８００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液（１２ｍＬ）と水（１２ｍＬ）とに加え、室温で一晩反応させた。反応完了後、反応溶液に重炭酸ナトリウム溶液４０ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸塩５５ｄ（７２６ｍｇ）を収率９９．９１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５５ｄ（１５０ｍｇ、５４０．８１μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に加え、室温で４０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン５５ｅ（９５．８６ｍｇ）を収率１００．００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１４．８６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル１ｄ（１２５．９４ｍｇ、４８７．２５μｍｏｌ）を、４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－アミン５５ｅ（９５ｍｇ、５３５．９８μｍｏｌ）を含むＮ－メチルピロリドン溶液（５ｍＬ）に加え、１１０℃に加熱し、１時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮して、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０－４５ｍｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－ｙｌ）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５５ｆ（１３０ｍｇ）を収率６６．８３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．０［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピぺリジン－１イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５５ｆ（１３０ｍｇ、３２５．６１μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（２４８．５３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５４．５３ｍｇ、６５．１２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（６０．７８ｍｇ、１３０．２５μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２０７．４５ｍｇ、９７６．８４μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１１０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５５ｇ（１０ｍｇ）を収率６．６０％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）および過酸化水素（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５５ｇ（１０ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１ｍＬ）に順に加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５５（２．１９ｍｇ）を収率２１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．３７（ｍ，２Ｈ）。

〔実施例５６〕
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素化ナトリウム（１．３６ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）を、２－（ピリジン－４－イル）アセトニトリル５６ａ（１．５ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）にバッチで加え、６０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム４０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によってさらに分析および精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｂ（１．６５ｇ）を収率５９．１８％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８８．２［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（６４４．３７ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｂ（１．６５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド溶液（１５ｍＬ）に加え、過酸化水素（５ｍＬ）と共にゆっくりと滴下し、熱を激しく放出させた。反応溶液を氷水で部分的に冷却し、室温で１時間反応させてもよい。反応完了後、大量の固体を沈殿させ、濾過して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｃ（１．０８ｇ）を収率６１．５９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０６．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水酸化カリウム（８９２．９９ｍｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－カルバモイル－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｃ（１．０８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２．５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に加え、水浴中で１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（７５８．４１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｄ（９８０ｍｇ）を収率９９％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．２［Ｍ＋１］
（ステップ４）
４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート５６ｄ（２５０ｍｇ、９０１．３５μｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に加え、室温で４０分間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－アミン５６ｅ（１５９．７６ｍｇ）を収率１００．００％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７８．１［Ｍ＋１］
（ステップ５）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８６．１１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－アミン５６ｅ（１６０ｍｇ、９０２．７０μｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（３ｍＬ）に加え、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル１ｄ（１９４．４３ｍｇ、７５２．２５μｍｏｌ）を加え、８０℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５６ｆ（２７４ｍｇ）を収率９１．２３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋１］
（ステップ６）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピぺリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５６ｆ（１２２ｍｇ、３０５．５８μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（２９１．５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（５１．１８ｍｇ、６１．１２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（５７．０４ｍｇ、１２２．２３μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１９４．６８ｍｇ、９１６．７３μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１００℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５６ｇ（６０ｍｇ）を収率４２．２％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６５．１［Ｍ＋１］
（ステップ７）
６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）および過酸化水素（０．５ｍＬ）を、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５６ｇ（６０ｍｇ、１２８．９４μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（１ｍＬ）に順に加え、室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ； ２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５６（１６．２２ｍｇ）を収率２６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８３．１［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，３Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．７８（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ）。

〔実施例５７〕
６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
３－フェニルピペリジン－４－アミン
トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－カルボキシレート５７ａ（３５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、特許ＷＯ２０１９１６９１５３に従って自己調製）をジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に加え、室温で４０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、３－フェニルピペリジン－４－アミン５７ｂ（２２３．２１ｍｇ）を９９％の収率で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７．１［Ｍ＋１］
（ステップ２）
６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４００．０３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、３－フェニルピペリジン－４－アミン５７ｂ（２２３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に加え、３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル１ｄ（２００ｍｇ、７７３．８１μｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ_１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５７ｃ（１８０ｍｇ）を収率５８．４１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５７ｃ（１８０ｍｇ、４５１．９７μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（３４４．９８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（７５．６９ｍｇ、９０．３９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（８４．３６ｍｇ、１８０．７９μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２８７．９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合溶液に順に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１２０℃に加熱し、一晩反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィーカラム（Ｃ_１８分離カラム２０～４５μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）上で分離し、６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５７ｄ（２１ｍｇ）を収率１０．０１％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６４．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５７ｄ（２１ｍｇ、４５．２２μｍｏｌ）を含むメタノール溶液（２ｍＬ）に加え、過酸化水素（０．５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、液相クロマトグラフィー精製（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－３－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５７（３．６ｍｇ）を収率１６．５％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．１［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝２０．８，８．０Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝１３．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ）。

〔実施例５８〕
６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド

（ステップ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート
３－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル１ｄ（１５０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート５８ａ（１３３ｍｇ、５８０μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３８５μＬ）をＮ－メチルピロリドン（３ｍＬ）に加え、アルゴンガス置換を行い、１００℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって、さらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート５８ｂ（２５０ｍｇ）を収率９６％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４９．９［Ｍ＋１］
（ステップ２）
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート５８ｂ（２５０ｍｇ、５５５μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸１ｇ（４２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、メタンスルホナート（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（９３ｍｇ、１１１μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（１０４ｍｇ、２２２μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）との混合溶液に加え、アルゴンガス置換を３回行い、１３０℃に加熱し、２４時間反応させた。反応完了後、反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：系Ａ）によって、さらに分離および精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート５８ｃ（２５０ｍｇ）を収率８７％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６．２［Ｍ＋１］
（ステップ３）
６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（２，３－ジクロロフェニル）－４－シアノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－エチルピペリジン－４－イル）カルバメート５８ｃ（２５０ｍｇ、４８４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５８ｄ（１４０ｍｇ）を収率６９％で得て、これを精製せずに次の反応に直接使用した。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．１［Ｍ＋１］
（ステップ４）
６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド
６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル５８ｄ（１４０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）および水酸化カリウム（３８ｍｇ、６７３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に順に加え、その後過酸化水素（３０％、１ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温で１時間連続して撹拌した。反応完了後、少量の水を加えて淡黄色の固体を析出させ、濾過して固体を得て、液相分離（分離カラム：ＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ内径；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ_２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を行い、６－（４－アミノ－４－エチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－カルボキサミド５８（１５ｍｇ）を収率１０．３％で得た。

ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．９［Ｍ＋１］
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ７．５７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

〔生物学的評価〕
〔試験例１ ＳＨＰ２に関する本発明の化合物のアロステリック阻害活性の測定〕
インビトロでの組換えヒト全長ＳＨＰ２の活性に対する本発明の化合物の阻害の程度を測定するために、以下の手法を使用した。ＳＨＰ２は、ＳＨＰ２のＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインにジ－チロシル－リン酸化ペプチドが結合することによって、アロステリックに活性化された。後者の活性化ステップはＳＨＰ２の自己阻害性インターフェース放出をもたらし、その後、基質認識および反応触媒作用のために使用され得るＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性化する。

実験プロセスは以下のように簡潔に記載した：試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して貯蔵溶液を調製した。反応は、３８４ウェルＳｍａｌｌ ＶｏｌｕｍｅＴＭ ＨｉＢａｓｅマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，７８４０７５）中で行った。最初に、ＳＨＰ２（ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、Ｐ３８－２０Ｇ－１０ｕｇ）およびＳＨＰ－２活性化ペプチド（ＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２）ＢＰＳ、７９３１９－１）を、最終濃度がそれぞれ０．５ｎＭおよび０．５ｕＭになるまでウェルに加えた。その後、試験すべき化合物を０．００００４～１０ｕＭの濃度範囲で加え、２５℃で６０分間インキュベートした。その後、ＤｉＦＭＵＰ（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｄ６５６７）を反応物に加え、２５℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）を用いて、それぞれ３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励起および発光波長で読み取りを行った。コントロール群（０．１％ ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較して、それぞれの濃度における化合物の阻害率パーセンテージを算出し、化合物濃度－阻害率の対数値を用いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアによる非線形回帰解析を行うことにより、化合物のＩＣ_５０値を求め、表１に示した。

結論：表１から、本発明の化合物は、ＳＨＰ２酵素に対して好ましいアロステリック阻害効果を有することが分かる。

備考：ＳＨＰ－０９９（ＷＯ２０１５１０７４９３に従って調製）の構造は以下のとおりである：

〔試験例２ ＮＣＩ－Ｈ２３細胞増殖の阻害に対する本発明の化合物の測定〕
ＮＣＩ－Ｈ２３細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定するために、以下の手法を用いた。ＮＣＩ－Ｈ２３細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を含む）はＣｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞の活性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。

実験方法はキット指示書のステップに従って操作したが、方法は以下のように簡潔に記載した。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの貯蔵溶液を調製し、その後試験試料として調製した培地に希釈した。試験化合物の最終濃度は１０，０００ｎＭから１．５２ｎＭであった。対数期の細胞を９６ウェル細胞培養皿に１ウェルあたり１，０００細胞を接種し、３７℃の５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩培養した後、試験化合物をインキュベーターに加えて１２０時間培養を続けた。培養後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出溶液を各ウェルに加え、５分間振盪し、その後１０分間放置した。その後、発光モードを使用して、マイクロプレートリーダー上のサンプルの各ウェルの発光値を読み取った。コントロール群（０．３％ ＤＭＳＯ）の数値と比較して、それぞれの濃度における化合物の阻害率パーセンテージを算出し、化合物濃度－阻害率の対数値を用いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアによる非線形回帰解析を行うことにより、細胞増殖を阻害する化合物のＩＣ_５０値を得て、表２に示した。

表２から、本発明の化合物は、ＮＣＩ－Ｈ２３に対して好ましい阻害効果を有することが分かる。

備考：ＲＭＣ－４５５０（ＷＯ２０１８０１３５９７に従って調製した）の構造は以下の通りである：

〔試験例３ ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖の阻害に対する本発明の化合物の測定〕
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖に対する本発明の化合物の効果を測定するために、以下の手法を用いた。ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を含む）はＣｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを含むＲＰＭＩ １６４０培地中で培養した。細胞の活性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、品番：Ｇ７５７３）によって測定した。

実験方法はキット指示書のステップに従って操作したが、方法は以下のように簡潔に記載した。試験化合物を最初にＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの貯蔵溶液を調製し、その後試験試料として調製した培地に希釈した。試験化合物の最終濃度は１０，０００ｎＭから１．５２ｎＭであった。対数期の細胞を９６ウェル細胞培養皿に１ウェルあたり１，０００細胞を接種し、３７℃の５％ＣＯ_２インキュベーターで一晩培養した後、試験化合物をインキュベーターに加えて１２０時間培養を続けた。培養後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ検出溶液を各ウェルに加え、５分間振盪し、その後１０分間放置した。その後、発光モードを使用して、マイクロプレートリーダー上のサンプルの各ウェルの発光値を読み取った。コントロール群（０．３％ ＤＭＳＯ）の数値と比較して、それぞれの濃度における化合物の阻害率パーセンテージを算出し、化合物濃度－阻害率の対数値を用いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアによる非線形回帰解析を行うことにより、細胞増殖を阻害する化合物のＩＣ_５０値を得て、表３に示した。

表３から、本発明の化合物がＮＣＩ－Ｈ３５８に対して好ましい阻害効果を有することがわかる。

〔試験例４ 薬物動態学的試験〕
（１．実験目的）
ＩＣＲマウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、本発明の化合物５および化合物６を胃内注入により投与したマウスの血漿中における異なる時点での薬剤濃度を測定し、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態学的特性を研究した。

（２．実験溶液）
２．１ 実験薬剤および動物：
化合物５および化合物６
ＩＣＲマウス、雄、２９．０ｇ～３３．８ｇ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した。

２．２ 薬剤の調製
適正量の薬剤を秤量し、適正量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む）を加え、ボルテックスし、１ｍｇ／ｋｇ懸濁液中に超音波調製した。

２．３ 投与
試験された各化合物の胃内投与群（各群９匹）のＩＣＲマウスを一晩絶食させ、その後、胃内投与（ＰＯ、投与量は１ｍｇ／ｋｇ、および投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ）により投与し、投与４時間後に食餌を与えた。

（３．操作）
投与前および投与０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後および２４時間後に頚静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いた。採取した血液サンプルを氷上に置き、遠心分離（遠心分離条件：１，５００ｇ、１０分）により血漿を分離した。採取した血漿サンプルを分析前に－４０℃～－２０℃で保存した。

胃内投与後のマウス血漿中の試験された化合物の含有量を測定するために、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用した。
（４．薬物動態学的パラメータの結果）
本発明の化合物の薬物動態学的パラメータを表４に示した。

結論：本発明の化合物５および化合物６は高血中濃度および曲線下面積を有し、良好な薬物動態学的特性を有する。

〔試験例５ マウスにおける薬物動態学的試験〕
（１．実験目的）
ＩＣＲマウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、本発明の化合物２７を胃内注入により投与したマウスの血漿中における異なる時点での薬剤濃度を測定し、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態学的特性を研究した。

（２．実験溶液）
２．１ 実験薬剤および動物：
化合物２７
ＩＣＲマウス、雄、２９．０ｇ～３３．８ｇ、Beijing Charles River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.から購入した。

２．２ 薬剤の調製
適正量の薬剤化合物２７を秤量し、適正量のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む）を加え、ボルテックスし、０．５ｍｇ／ｋｇ懸濁液中に超音波調製した。

２．３ 投与
試験された各化合物の胃内投与群（各群９匹）のＩＣＲマウスを一晩絶食させ、その後、胃内投与（ＰＯ、化合物２７の投与量は５ｍｇ／ｋｇ、および化合物２７の投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ）により投与し、投与４時間後に食餌を与えた。

（３．操作）
投与前および投与０．０８３時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、および２４時間後に頚静脈から約０．２ｍＬの血液を採取し、抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いた。採取した血液サンプルを氷上に置き、遠心分離（遠心分離条件：１，５００ｇ、１０分）により血漿を分離した。採取した血漿サンプルを分析前に－４０℃～－２０℃で保存した。

胃内投与後のマウス血漿中の試験すべき化合物の含有量を測定するために、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用した。

〔４．薬物動態学的パラメータの結果〕
本発明の化合物の薬物動態学的パラメータを表５に示した。

結論：本発明の化合物２７は高血中濃度および曲線下面積を有し、良好な薬物動態学的特性を有する。

〔試験例６ ＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍担癌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの皮下移植腫瘍における本発明の化合物の増殖阻害効果の試験〕
（１．実験目的）
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株を皮下移植したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの動物モデルにおいて、実施例２７の化合物の抗腫瘍効果および安全性を評価すること
（２．対象の調製）
ＤＭＡを加えた溶媒コントロール群：Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５：生理食塩水＝５：１０：８５（ｖ／ｖ／ｖ）；
おおよその量の実施例２７化合物を秤量し、おおよその量のＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）を加えて化合物を完全に溶解させ、その後、Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５および生理食塩水（ＤＭＡ：Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５：生理食塩水＝５：１０：８５（ｖ／ｖ／ｖ））を順に加え、ボルテックスによって均一に混合し、構成濃度は３ｍｇ／ｍＬであった。

（３．実験動物）
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６～７週齢（腫瘍細胞を接種した時のマウスの週齢）、１２匹、Jiangsu GemPharmatechから購入した。

（４．細胞培養）
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、１０％ウシ胎児血清、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。指数増殖期のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を集め、ヌードマウスの皮下腫瘍接種に適した濃度までＰＢＳに再懸濁した。

（５．動物のモデル化およびランダムな群分け）
１２匹の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの背中の右側に約３×１０^６のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１００ｍｍ^３から２００ｍｍ^３に達すると、各群の６匹のマウスで腫瘍の大きさに従ってマウスをランダムに分けた。各群の動物は、動物の重量に応じて１日１回（ｑｄ）対象を与えられ、以下の表に従って毎日一定の時刻に、１０日間連続で経口（ｐｏ）投与し、毎日の重量を記録した。

（６．動物への投与および観察）
腫瘍接種後、通常のモニタリングには、腫瘍の増殖への効果、ならびに動物の正常な行動（具体的には実験動物のモビリティ、摂食および飲水、体重増加または減少、眼、被膜（coat）および他の異常）に対する治療が含まれた。

相対腫瘍体積（ＲＴＶ）、相対腫瘍阻害率（Ｔ／Ｃ）および腫瘍阻害率（ＩＲ）の計算式は以下の通りであった：
（１）ＴＶ（腫瘍体積）＝１／２×ａ×ｂ^２、ここで、ａおよびｂは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅を表す；
（２）ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０、ここで、Ｖ_０は群分け投与時に測定された腫瘍体積（つまりｄ０）、Ｖ_ｔは各測定における腫瘍体積である；
（３）相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ×１００％、ここで、Ｔ_ＲＴＶは治療群のＲＴＶであり、Ｃ_ＲＴＶはコントロール群のＲＴＶである；
（４）腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ（％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％；ここで、ＴおよびＣは、特定の時点における治療群およびコントロール群の相対腫瘍体積である。

（７．結果）

３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、本発明の実施例２７の化合物はＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに対して明らかな増殖阻害効果を有しながらも、体重の明らかな変化はなく、高い安全性を有する。

Claims (35)

1. 一般式（ＡＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   
   式中：
   Ｙは、化学結合または－Ｓ－から選択され；
   Ｚが－ＮＨ－から選択される場合、Ｖは－Ｎ－もしくは－ＣＨ－から選択され；または、Ｚが－Ｏ－から選択される場合、Ｖは－Ｎ－から選択され；
   ＱおよびＴはそれぞれ独立してＮまたはＣＨから選択され；ここで、ＱおよびＴのうち少なくとも１つは、Ｎから選択され；
   環Ａは、アリール、ヘテロアリールまたは二環式縮合環から選択され、ここで、前記アリールは単環式アリールであり、前記ヘテロアリールは５～６員の単環式ヘテロアリールであり；
   Ｒ^１は、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   Ｒ^２は、シアノ、テトラゾリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
   Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、４～１１員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２原子を内部に含み、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ_２Ｒ^５、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５、－ＣＨ_２ＯＲ^５、＝Ｏ、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＳＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５ もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０ もしくは－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   または、Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、以下の基を形成しており：
   

   

   
   

   

   
   は単結合または二重結合であり；
   

   

   
   が単結合を表す場合、ＧおよびＭはそれぞれ独立してＮまたはＣＲ^ｊから選択され；
   

   

   
   が二重結合を表す場合、ＧおよびＭはそれぞれ独立してＣから選択され；
   環Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
   Ｅは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐ、ＯまたはＳから選択され；
   Ｆは、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｑから選択され；
   Ｅが（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐから選択されるという条件で、ｐは１であり、ｑは１であり；または、ｐは２であり、ｑは０であり；ＥがＮＲ^ｋ、ＯもしくはＳから選択される場合、ｑは１であり；
   Ｊは、ＣＲ^ｐＲ^ｑから選択され；
   Ｋは、ＮＲｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｒ、ＯまたはＳから選択され；
   ｒは、０または１であり；
   Ｒ^ｍ、Ｒ^ｎ、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは、同一であるか、もしくは異なっており、それぞれ独立してＲ^Ａから選択され；
   または、Ｒ^ｐおよびＲ^ｑは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｒ^Ｂを形成しており；
   Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、同一であるか、もしくは異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキルもしくは－ＯＲ^５から選択され、ここで、前記アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルもしくは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   または、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらと結合している炭素原子と共に、Ｒ^Ｂを形成しており；
   Ｒ^ｇは、同一であるか、もしくは異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５ もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルもしくは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   または、２つのＲ^ｇは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成しており；
   Ｒ^ｊおよびＲ^ｋは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子またはアルキルから選択され；
   Ｒ^Ａは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シクロアルキルまたは－ＮＲ^６Ｒ^７の置換基によって任意でさらに置換されており；
   Ｒ^Ｂは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して３～１０員シクロアルキルまたは３～１０員ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、＝Ｏ、－ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＳＯ_２Ｒ^５、－ＮＲ^６Ｒ^７、－ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０ もしくは－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   または、Ｒ^６およびＲ^７は、それらと結合しているＮ原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２原子を内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルもしくはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
   ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
   ｎは、０、１、２、３または４から選択され；
   ｐは、１または２から選択される。
2. 前記二環式縮合環は、アリールまたはヘテロアリールと、単環式ヘテロシクリルまたは単環式シクロアルキルとの縮合環であり；
   Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、それらと結合しているＮ原子と共に、５～１１員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳまたはＳＯ _２ 原子を内部に含み、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ _２ Ｒ ^５ 、－ＣＨ（ＯＨ）Ｒ ^５ 、－ＣＨ _２ ＯＲ ^５ 、＝Ｏ、－ＯＲ ^５ 、－ＳＲ ^５ 、－ＳＯＲ ^５ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^５ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^５ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^５ 、－ＳＯ _２ Ｒ ^５ 、－ＮＲ ^６ Ｒ ^７ 、－ＳＯ _２ ＮＲ ^６ Ｒ ^７ 、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、－ＮＨＳＯ _２ Ｒ ^５ または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^６ Ｒ ^７ から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^８ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^８ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ^８ 、－ＳＯ _２ Ｒ ^８ 、－ＮＲ ^９ Ｒ ^１０ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^９ Ｒ ^１０ 、－ＳＯ _２ ＮＲ ^９ Ｒ ^１０ または－ＮＲ ^９ Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１０ から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
3. 一般式（ＡＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   
   式中：環Ａ、ｍ、ＺおよびＲ^１～Ｒ^４は、請求項１と同一に定義される。
4. 一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   
   式中：環Ａ、Ｙ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、請求項１と同一に定義される。
5. 一般式（ＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
   

   

   
   式中：環Ａ、ｍ、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項１と同一に定義される。
6. Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、４～８員の単環式ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記単環式ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ヘテロアリール、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；ここで、前記メチル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、メシル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピリジニルまたはピリミジニルのうち１つ以上から選択される置換基によって、任意でさらに置換されており；
   Ｒ^５は、請求項１と同一に定義される、
   請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
7. 前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジノメチルベンゾピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニルまたはベンゾオキサゾリルである、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
8. Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、それらと結合しているＮ原子と共に、５～６員の単環式ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記単環式ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ヘテロアリール、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、＝Ｏまたは－ＯＲ ^５ から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；ここで、前記メチル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、メシル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピリジニルまたはピリミジニルのうち１つ以上から選択される置換基によって、任意でさらに置換されている、請求項６または７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
9. Ｒ ^３ およびＲ ^４ は、それらと結合しているＮ原子と共に、ピペリジニルを形成しており、ここで、前記ピペリジニルは、メチル、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ヘテロアリール、－ＣＨ _２ ＮＨ _２ 、－ＣＨ _２ ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ _２ 、＝Ｏまたは－ＯＲ ^５ から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；ここで、前記メチル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは、メシル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピリジニルまたはピリミジニルのうち１つ以上から選択される置換基によって、任意でさらに置換されている、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
10. Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員のスピロヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記スピロヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    Ｒ^５は、請求項１と同一に定義される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
11. 請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記スピロヘテロシクリルは、
    

    

    
    から選択される：
    Ｒ^ａは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立してメチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２または－ＯＲ^５から選択され；
    または、２つのＲ^ａは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成しており；
    ｔは、１、２または３であり；
    Ｒ^５は、請求項１と同一に定義される。
12. Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員の架橋ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記架橋ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    Ｒ^５は、請求項１と同一に定義される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
13. Ｒ^３およびＲ^４は、それらと結合しているＮ原子と共に、７～１１員の縮合ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記縮合ヘテロシクリルは、メチル、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、＝Ｏまたは－ＯＲ^５から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    Ｒ^５は、請求項１と同一に定義される、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
14. 一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
    

    

    
    式中：
    環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｅは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐ、ＯまたはＳから選択され；
    Ｆは、（（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｑから選択され；
    Ｅが（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｐから選択されるという条件で、ｐは１であり、ｑは１であり；または、ｐは２であり、ｑは０であり；ＥがＮＲ^ｋ、ＯもしくはＳから選択される場合、ｑは１であり；
    Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
    Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；
    Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル、アミノＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは－ＯＲ^５から選択され；
    

    

    
    環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^ｋおよびＲ^ｇは、請求項４と同一に定義される。
15. 一般式（ＩＶ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
    

    

    
    式中：
    環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｊは、ＣＲ^ｐＲ^ｑから選択され；
    Ｋは、ＮＲ^ｋ、（ＣＲ^ｐＲ^ｑ）_ｒ、ＯまたはＳから選択され；
    ｒは、０または１であり；
    Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
    Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；
    Ｒ^ｐおよびＲ^ｑはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１～Ｃ_４アルキル、アミノＣ_１～Ｃ_４アルキルまたは－ＯＲ^５から選択され；
    

    

    
    環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^ｋおよびＲ^ｇは、請求項４と同一に定義される。
16. 一般式（Ｖ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩であり、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩:
    

    

    
    式中：
    環Ｂは、フェニル、３～８員シクロアルキル、４～８員ヘテロシクリルまたは５～６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらと結合している原子と共に、３～８員シクロアルキルを形成しており；
    Ｒ^ｍは、アミノ、－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２から選択され；
    Ｒ^ｎは、水素原子、メチルまたは－ＣＨ_２ＯＨから選択され；
    

    

    
    環Ａ、Ｇ、Ｍ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２およびＲ^ｇは、請求項４と同一に定義される。
17. 一般式（ＶＩ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩：
    

    

    
    式中：
    Ｌ_１は、存在しないか、または－（Ｃ＝Ｏ）－および－（ＣＲ^ｗＲ^ｖ）_ｕ－から選択され、ここで、－（ＣＲ^ｗＲ^ｖ）－のうちいずれか１つは、－Ｎ（Ｒ^ｚ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－および－ＳＯ_２－に、任意でさらに置き換わっており；
    Ｒ^ｗおよびＲ^ｖのそれぞれは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシから選択され；
    Ｒ^ｚのそれぞれは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子またはアルキルから選択され；
    環Ｅは、Ｎを含有する４～１１員の単環式ヘテロシクリル、Ｎを含有する４～１１員の縮合ヘテロシクリルまたはＮを含有する４～１１員の架橋ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記単環式ヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリルまたは架橋ヘテロシクリルは、ハロゲン、アルキル、－ＯＲ^５または＝Ｏから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    環Ｋは、存在しないか、またはシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０または－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    ここで、－Ｌ_１－環Ｋと、－（ＣＨ_２）_Ｗ－ＮＨ_２とは、環Ｅの同一の炭素原子に結合しており；
    ｗは、０、１または２であり；
    ｕは、０、１、２または３であり；
    環Ａ、Ｚ、Ｑ、Ｔ、ｍ、ｎ、Ｒ^１～Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^８～Ｒ^１０は、請求項１と同一に定義される。
18. Ｒ^１は、水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルオキシ、エチニル、エテニル、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、
    請求項１～５および１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または－Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される、
    請求項１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
20. Ｒ^５は、水素原子またはアルキルから選択される、
    請求項１～５および１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
21. 環Ａは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択される、
    請求項１～５および１４～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
22. 環Ｂは、以下から選択される、
    

    

    
    請求項１４～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
23. Ｒ^ｇは、同一であるか、または異なっており、それぞれ独立して水素原子、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、エチニル、エテニル、－ＮＨＣＨ_３または－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択され；
    または、２つのＲ^ｇは、それらと結合している同一の炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏを形成している、
    請求項１４～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
24. 環Ｅは、以下から選択される、
    

    

    
    請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
25. 前記化合物は、以下から選択される、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    請求項１～５、１４～１７および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩。
26. 以下を含む、請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法：
    

    

    
    一般式（Ｉａ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｂ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、さらに、得られた化合物の保護基を任意で除去し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
    式中：
    Ｙは、化学結合から選択され；
    Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
    Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
    Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
    環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、請求項４と同一に定義される。
27. 以下を含む、請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法：
    

    

    
    一般式（Ｉａ）で表される化合物および一般式（Ｉｃ）で表される化合物を、パラジウム触媒の存在下およびアルカリ性条件下でスズキ反応させ、一般式（Ｉｄ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｄ）で表される化合物およびＮＨＲ^３Ｒ^４を、アルカリ性条件下で求核置換反応させ、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；を含み、
    式中：
    Ｙは、化学結合から選択され；
    Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたは－ＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
    Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
    Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
    環Ａ、ｍおよびＲ^１～Ｒ^４は、請求項４と同一に定義される。
28. 請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造するための中間体である、一般式（Ｉａ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体：
    

    

    
    式中：
    Ｘ_１は、脱離基から選択され、ここで、前記脱離基は、ハロゲンまたはＳＯ_２Ｒ^ｔから選択され；
    Ｘ_２は、ハロゲンから選択され；
    Ｒ^ｔは、アルキルから選択され；
    Ｒ^２は、シアノ、テトラゾリル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７から選択され；
    Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、－ＳＯ_２Ｒ^８、－ＮＲ^９Ｒ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０、－ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^１０ もしくは－ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    または、Ｒ^６およびＲ^７は、それらと結合しているＮ原子と共に、３～８員ヘテロシクリルを形成しており、ここで、前記３～８員ヘテロシクリルは、１つ以上のＮ、Ｏ、ＳもしくはＳＯ_２原子を内部に含み、前記３～８員ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルもしくはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されており；
    Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルまたはカルボキシレートから選択される１つ以上の置換基によって、任意でさらに置換されている。
29. 以下を含む、請求項２８に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法：
    

    

    
    一般式（Ｉｅ）で表される化合物のアミノを保護し、一般式（Ｉｆ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｆ）で表される化合物を、パラジウム触媒の作用下でカップリング反応させ、一般式（Ｉｇ）で表される化合物を得る工程；一般式（Ｉｇ）で表される化合物から保護基ＰＧを除去し、一般式（Ｉｈ）で表される化合物を得る工程；ならびに、一般式（Ｉｈ）で表される化合物をハロゲン化反応させ、一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る工程；を含み、
    式中：
    ＰＧは、保護基であり；
    Ｘ_３は、ハロゲンから選択され；
    Ｘ_１、Ｘ_２およびＲ^２は、請求項２８と同一に定義される。
30. ＰＧは、以下である、
    

    

    
    請求項２９に記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体の製造方法。
31. 有効用量の、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
32. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３１に記載の薬学的組成物の、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤の製造における使用。
33. 請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、または請求項３１に記載の薬学的組成物の、ＳＨＰ２によって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
34. ＳＨＰ２によって媒介される前記疾患は、癌、癌転移、心血管疾患、免疫障害、線維症または視覚障害である、請求項３３に記載の使用。
35. ＳＨＰ２によって媒介される前記疾患は、ヌーナン症候群、レオパードスポット症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭部癌、神経芽細胞腫、頭頸部扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽細胞腫から選択される、
    請求項３３または３４に記載の使用。