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JP7320595B2 - インターロイキン－１活性の阻害剤としてのスルホンイミドアミド化合物 - Google Patents

インターロイキン－１活性の阻害剤としてのスルホンイミドアミド化合物 Download PDF

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JP7320595B2
JP7320595B2 JP2021502987A JP2021502987A JP7320595B2 JP 7320595 B2 JP7320595 B2 JP 7320595B2 JP 2021502987 A JP2021502987 A JP 2021502987A JP 2021502987 A JP2021502987 A JP 2021502987A JP 7320595 B2 JP7320595 B2 JP 7320595B2
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月２０日に出願された米国特許出願第６２／７０１，３１３号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
本開示は、新規のスルホンイミドアミド化合物及び関連化合物、ならびにＩＬ－１β及びＩＬ－１βなどのサイトカインの調節、ＮＬＲＰ３の調節、又はＮＬＲＰ３又は炎症性の関連成分の活性化の阻害に応答する疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、ピリンドメイン含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症プロセスの構成要素であり、その異常な活性化はクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）などの遺伝性疾患、多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症などの複合病において病原性である。
ＮＬＲＰ３は、特定の炎症シグナルを感知する細胞内受容体タンパク質である。活性化されると、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化及びリクルートドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連の斑点状タンパク質に結合する。ＮＬＲＰ３－ＡＳＣ複合体は重合してＡＳＣスペックとして知られる大きな凝集体を形成する。重合したＮＬＲＰ３－ＡＳＣは次にシステインプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。これはカスパーゼ－１の活性化をもたらし、カスパーゼ－１は炎症誘発性サイトカインＩＬ－１β及びＩＬ－１８を切断してそれらの活性型をもたらし、パイロトーシスとして知られる一種の炎症性細胞死を媒介する。ＡＳＣスペックは、カスパーゼ－８をリクルートして活性化することもでき、これはプロＩＬ－１β及びプロＩＬ－１８をプロセシングしてアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
カスパーゼ－１はｐｒｏ－ＩＬ－１βとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して活性型に変換し、細胞から分泌される。活性型カスパーゼ－１はまた、ガスデルミン－Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。そのパイロトーシス細胞死経路の制御を通して、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３３及び高移動度グループボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）などのアラーミン分子の放出を媒介する。カスパーゼ－１はまた、細胞内ＩＬ－１Ｒ２を切断し、その分解をもたらし、ＩＬ－１αが遊離することを可能にする。ヒト細胞において、カスパーゼ－１はまた、ＩＬ－３７のプロセシング及び分泌を制御し得る。細胞骨格及び解糖経路の成分のような他の多くのカスパーゼ－１基質は、カスパーゼ－１依存性の炎症に寄与し得る。
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは、細胞外環境に放出され、カスパーゼ－１を活性化し、カスパーゼ－１基質の処理を誘導し、炎症を伝播することができる。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化に由来する活性サイトカインは、炎症の重要な駆動因子であり、他のサイトカイン経路と相互作用して、感染や傷害に対する免疫応答を形成する。例えば、ＩＬ－１βシグナル伝達は、炎症誘発性サイトカインＩＬ－６及びＴＮＦの分泌を誘導する。ＩＬ－１β及びＩＬ－１８はＩＬ－２３と相乗作用して、メモリーＣＤ４ Ｔｈ１７細胞及びＴ細胞受容体結合の非存在下でのγδＴ細胞によるＩＬ－１７産生を誘導する。ＩＬ－１８及びＩＬ－１２はまた、相乗的に作用して、メモリーＴ細胞及びＴｈ１応答を駆動するＮＫ細胞からのＩＦＮ－γ産生を誘導する。
他の細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）もまた、インフラマソームを形成することができる。これらには、ＮＬＲＰ１やＮＬＲＣ４などの他のＮＬＲファミリーメンバーや、メラノーマ２（ＡＩＭ２）には存在しない二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）センサー、インターフェロン、ガンマ誘導性タンパク質１６（ＩＦＩ１６）などの非ＮＬＲ ＰＲＲが含まれる。ＮＬＲＰ３依存性ＩＬ－１βプロセシングはまた、カスパーゼ－１１の下流の間接的な非標準的経路によっても活性化され得る。
遺伝性ＣＡＰＳ疾患である、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群、及び新生児期発症多臓器性炎症性疾患は、ＮＬＲＰ３の機能獲得型変異によって引き起こされるため、ＮＬＲＰ３は炎症プロセスの重要な構成要素として定義される。ＮＬＲＰ３はまた、特に２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満及び痛風などの代謝疾患を含む、多くの複合病の病因にも関与している。
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３の役割が明らかになりつつあり、肺疾患もまたＮＬＲＰ３の影響を受けることが示されている。さらに、ＮＬＲＰ３は、肝臓病、腎臓病及び老化の発症において役割を果たす。これらの関連性の多くは、構成的ＮＬＲＰ３活性化を有するマウスを用いて定義されたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化についての洞察も存在している。２型糖尿病において、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着は、ＮＬＲＰ３及びＩＬ－１βシグナル伝達を活性化し、細胞死及び炎症をもたらす。
改良された薬理学的及び／又は生理学的及び／又は物理化学的特性を有する化合物及び医薬組成物、及び／又は既知の化合物及び医薬組成物の有用な代替物を提供する必要性がある。
本開示は、式（Ｉ）
Figure 0007320595000001
（式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである（例えば、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、及び（Ｉ－６）に関して記載されているようなもの））の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ）
Figure 0007320595000002
（式中、
Ｒ１は、下記（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）：Ｒ１は、下記式
Figure 0007320595000003
（式中、
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の単環ピラゾールであるか；又は
（ｉｉ）：Ｒ１は、下記式
Figure 0007320595000004
（式中、
（ｉｉ－ａ）：Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合には、場合により、２つの置換基が、それらが結合している原子とともに環を形成していてもよく；
Ｒ１ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
（ｉｉ－ｂ）：Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合には、場合により、２つの置換基が、それらが結合している原子とともに環を形成していてもよく；
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の縮合ピラゾールである
であり；
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合には、場合により、２つの置換基が、それらが結合している原子とともに環を形成していてもよく；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２１ａ、及びＲ２２ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２１ｂ、及びＲ２２ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体又は互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－１）
Figure 0007320595000005
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、下記：
Figure 0007320595000006
（式中、
Ｒ１ｗは、：Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂｓ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－２）
Figure 0007320595000007
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、下記：
Figure 0007320595000008
からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、
Figure 0007320595000009
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ、及びＲ２ｎは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－３）
Figure 0007320595000010
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｄ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
Figure 0007320595000011
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
Figure 0007320595000012
であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ及びＲ２０ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は：Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－４）
Figure 0007320595000013
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000014
からなる群から選択され：
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリール以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－５）
Figure 0007320595000015
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000016
からなる群から選択され：
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、及び以下
Figure 0007320595000017
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は５員ヘテロアリールであり、前記３－７員ヘテロシクリル及び５員ヘテロアリールは、前記３－７員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリール上の炭素において窒素と結合しており、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－６）
Figure 0007320595000018
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000019
からなる群から選択され：
Ｒ２は、
Figure 0007320595000020
であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、本開示の１種又は２種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載されたその任意の変形物、表１の化合物番号１－２１０の１種又は２種以上、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、本開示の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載されたそれらの任意のバリエーション、表１の化合物番号１－２１０の１種以上、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を有効量投与する工程を含む、疾患を処置する方法を提供し、それにより、必要とする対象の疾患を処置する方法を提供する。
本開示は、それによって必要とされる対象の疾患を処置するために、本開示の１つ以上の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、疾患を処置する方法を提供する。
本開示は、本開示の１種又は複数の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載されたその任意の変形物、表１の化合物番号１－２１０の１種又は複数の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又はそれらの１種又は複数の医薬組成物を提供し、それらを必要とする対象の疾患の処置に使用するための本開示の１種又は複数の医薬組成物を提供する。
本開示は、本開示の１種又は２種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載されたその任意の変形物、表１の化合物番号１－２１０の１種又は２種以上、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の使用を、必要とする対象の疾患の処置を提供する。
本開示は、それを必要とする被験体における疾患の処置のための本開示の１つ以上の医薬組成物の使用を提供する。
本開示は、本開示の１種又は２種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載されているその任意の変形物、表１の化合物番号１－２１０の１種又は２種以上、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の使用を、疾患の処置のための医薬の製造における使用を提供する。
本開示は、疾患の処置のための医薬の製造における本開示の１種以上の医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患は、インフラマソーム阻害に応答する。
いくつかの実施形態において、疾患は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答する。
いくつかの実施形態において、疾患は、免疫系、肝臓、肺、皮膚、循環器系、腎系、消化管、呼吸器系、内分泌系、中枢神経系の疾患であるか、又は癌又は他の悪性腫瘍であるか、又は病原体によって引き起こされるか、又は病原体と関連している。
開示は、生物学的標的を、本開示の１種以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、本明細書に詳細に記載された任意のその変形物、表１の化合物番号１－２１０の１種以上、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体に曝露する工程からなる生物学的標的の活性を調節する方法を提供する。
本開示は、生物学的標的を本開示の１つ以上の医薬組成物に曝す工程からなる生物学的標的の活性を調節する方法を提供する。
生物学的標的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ－６、ΙＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３及びＴｈ１７細胞からなる群から選択されてもよい。
定義
本開示において使用される以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。用語が欠落している場合、当業者に公知の従来の用語が優先される。
また、本明細書の本文、スキーム、実施形態、及び表に記載されている炭素及びヘテロ原子は、原子価を満足するのに十分な数の水素原子を有すると仮定されていることにも注意すべきである。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、本明細書に一般的に例示されるような、又は本開示の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一般に、「置換された」という用語は、所定の構造中の水素原子を所定の置換基で置換することを意味する。本開示によって想起される置換基の組み合わせは、典型的には、安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。
本明細書で使用されるように、「含む」、「含有する」、及び「構成する」という用語は、その開放的で非限定的な意味で使用される。
本開示で使用されるような冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象の１つ又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すことができる。一例として、「ある要素」は、１つの要素を意味してもよいし、１つ以上の要素を意味してもよい。
本開示で使用される「及び／又は」という用語は、特に記載がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する場合がある。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられた量的表現のいくつかは、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かにかかわらず、本明細書で与えられるすべての量は、実際の与えられた値を指すことを意味し、また、そのような与えられた値についての実験及び／又は測定条件による等価物及び近似値を含む、当技術分野の通常の熟練度に基づいて合理的に推論され、そのような与えられた値への近似値を指すことを意味することが理解される。収率が百分率として与えられる場合は常に、そのような収率は、特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関してその収率が与えられる実体の質量を指す。濃度がパーセンテージで示されているものは、別段の表示がない限り、質量比を示している。
「患者」又は「被験者」は、哺乳類及び非哺乳類の両方を包含することができる。哺乳類の例としては、マンマリアクラスの任意のメンバーを含むことができるが、これらに限定されない：ヒト；チンパンジー、サル、ヒヒ、又はアカゲザルのような非ヒト霊長類、及び他の類人猿及びサルの種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような農場動物；ウサギ、イヌ、及びネコのようなコンパニオン動物；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物；及びそのようなものが挙げられる。非哺乳類の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。「患者」又は「被験者」は、ヒト及び動物の両方を含むことができる。いくつかの実施形態において、患者又は被験者はヒトである。
用語「阻害剤」は、特定の生物学的活性を阻害する、又はそうでなければ妨害する化合物、薬剤、酵素、又はホルモンなどの分子を指す場合がある。
１つ以上の化合物又は医薬組成物に関連して使用される場合、「有効量」又は「処置上有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供するのに十分な量の１つ以上の化合物又は医薬組成物を指すことができる。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、又は生物学的システムの他の任意の所望の改変であり得る。例えば、処置的使用のための「有効量」は、臨床的に有意な疾患の減少を提供するために必要な、本明細書に開示されているような、１種以上の化合物、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体からなる医薬組成物の量であってもよい。個々の場合における適切な「有効量」は、日常的な実験を用いて当業者が決定し得る。したがって、「有効量」という表現は、一般に、活性物質が処置効果を有する量を指すことができる。本実施形態では、活性物質は、インフラマソームの阻害剤であってもよい。
本明細書で使用されるように、用語「処置」又は「処置」は、疾患の発症を延期すること、疾患の発症を防止すること、及び／又は発症するか又は発症すると予想されるそのような症状の重症度を軽減することを意味する。したがって、これらの用語は、既存の疾患の症状を改善すること；追加の症状を予防すること；症状の根本的な原因を改善又は予防すること；疾患を抑制すること、例えば、疾患の発生を阻止すること；疾患を緩和すること；疾患の退行を引き起こすこと；疾患によって引き起こされた症状を緩和すること；又は疾患の症状を停止又は緩和することを含み得る。
「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」という用語は、生物学的に、又はそうでなければ望ましくないものではない材料を指すことがあり、材料は、実質的に望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる組成物のいずれかの成分と劇症的な方法で相互作用することなく、個人に投与することができ、その材料は、その組成物のいずれかの成分と相互作用してもよい。
本開示で使用されるように、「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、材料、組成物又はビヒクル（液体又は固体充填剤など）、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を意味し得る。本開示の医薬製剤（例えば、１種以上の化合物）、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体であり、１つの器官又は体の一部分から、被験体の別の器官又は体の一部分へ運ぶこと、又は輸送することに関与する。担体は、適合性及び所望の投与形態の放出プロファイル特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤、噴霧乾燥分散液などを含むことができる。例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａを参照のこと。
本明細書で使用される「ＩＣ５０」という用語は、測定可能な活性、表現型又は応答、例えば腫瘍細胞などの細胞の増殖又は増殖が５０％阻害される濃度を指すことができる。ＩＣ５０値は、適切な用量反応曲線から、例えば目視によって、又は適切なカーブフィッティングもしくは統計ソフトウェアを使用することによって推定することができる。より正確には、ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて決定されてもよい。
本開示で使用される「投与される」、「投与」、又は「投与する」という用語は、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は本開示の医薬組成物を被験体に直接投与することのいずれかを指すことができる。
本明細書で使用されるように、「アルキル」は、１－１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和鎖を意味してもよい。代表的な飽和アルキル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル等の長鎖アルキル基や、ヘプチル、オクチル等の長鎖アルキル基。アルキル基は、非置換型又は置換型であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖又は分枝鎖であり得る。本明細書中で使用する場合、「低級アルキル」とは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用されるように、「アルケニル」は、２－１２個の炭素原子を含む非分枝状又は分岐状の炭化水素鎖を含むことができる。「アルケニル」基は、少なくとも１つの二重結合を有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、又は他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例としては、エチレン、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）－ペンテニル等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、非置換型又は置換型であり得る。本明細書中で定義するアルケニルはまた、分枝鎖又は直鎖であり得る。
本明細書で使用されるように、「アルキニル」は、２－１２個の炭素原子を含む、分岐していない又は分岐した不飽和炭化水素鎖を含むことができる。「アルキニル」基は少なくとも１つの三重結合を有する。アルキニル基の三重結合は、非共役であるか、又は他の不飽和基に共役することができる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４－メチル－１－ブチニル、４－プロピル－２－ペンチニル、４－ブチル－２－ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換型又は置換型であり得る。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
用語「ハロアルキル」とは、前記で定義されているように、１つ以上のハロラジカルによって置換されているアルキルラジカルを指す：例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル。
１，２－ジブロモエチルなど。
本明細書に記載された環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と併せて使用される「環原子（annular atoms）」という用語は、系内に存在する環内原子（ring atoms）の総数を指す。したがって、「環原子」には、環に結合している置換基に存在する原子は含まれない。したがって、「環原子」の数は、縮合環に存在するすべての原子を含む。例えば、２－インドリル環
Figure 0007320595000021
は、５員ヘテロアリールと考えられるが、９個の環原子を含むヘテロアリールでもある。別の例では、ピリジンは、６員ヘテロアリールと考えられ、６個の環原子を含むヘテロアリールである。
「シクロアルキル」とは、例えば３－２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル）を有する単一の飽和全炭素環を意味し、例えば３－１５個の環炭素原子、例えば３－１５個の環炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環式システム（「二環式シクロアルキル」）のような縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含み、飽和していてもよい。「シクロアルキル」は、前記で定義されているように、シクロアルキル環が、１つ以上のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基と融合している環系を含み、ここで、付着点がシクロアルキル環上にあり、そのような実施形態では、言及されている炭素原子の数は、付着点を含むシクロアルキル環中の炭素数を指定し続ける。シクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル
Figure 0007320595000022
２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）
Figure 0007320595000023
９－フルオレニル
Figure 0007320595000024
等が挙げられる。上述したように、シクロアルキル環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は環原子が６個のＣ６シクロアルキル環であり、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は環原子が９個のＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは環原子数１３のＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは環原子数１０のＣ６シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、
Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１２個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは
３－７個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、
Ｃ３－Ｃ９シクロアルキルは、３－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは
３－８個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、
Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは３－７個の環原子を有する。
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルケニル」は、部分的に飽和した、単環式、融合した、又はスピロ多環式の、環当たり３－１８個の炭素原子を有する全炭素環を指してもよく、少なくとも１つの二重結合を含む。「シクロアルケニル」は、前記で定義されているように、シクロアルケニル環が、１つ以上のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基と融合している環系を含み、ここで、付着点がシクロアルケニル環上にあり、そのような実施形態において、言及されている炭素原子の数は、付着点を含むシクロアルケニル環中の炭素の数を指定し続ける。シクロアルケニル環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。シクロアルケニルの例としては、１－シクロヘキサ－１－エニル、シクロペンタ－１－エニル等が挙げられる。
いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは３－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルケニルは３－７個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ９シクロアルケニルは、３－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニルは、３－８個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ７シクロアルケニルは、３－７個の環原子を有する。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香環又は環の少なくとも１つが芳香族である複数の縮合全炭素環系を指す。例えば、いくつかの実施形態において、アリール基は、５－２０個の環炭素原子、５－１４個の環炭素原子、又は５－１２個の環炭素原子を有する。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、前記で定義されているように、アリール環が、１つ以上のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基と融合している環系を含み、ここで、付着点がアリール環上にあり、そのような実施形態において、言及されている炭素原子の数は、付着点を含むアリール環中の炭素原子の数を指定し続ける。アリール基の例としては、以下が挙げられる：フェニル、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）：
Figure 0007320595000025
上述したように、アリール環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、フェニルは６個の環原子を有するＣ６アリールであり、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は９個の環原子を有するＣ６アリールである。
いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１４個の環原子を有するＣ６－アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１０個の環原子を有するＣ６アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１２個の環原子を有するＣ６アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６個の環原子を有するＣ６アリールである。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」とは、単一の飽和又は部分的に不飽和の非芳香族環又は非芳香族多重環系であって、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（酸素、窒素及び硫黄から選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子）を有するものを意味する。特に指定しない限り、ヘテロシクリル基は、５個から約２０個の環原子、例えば５個から約１５個の環原子、例えば５個から約１０個の環原子を有する。したがって、用語は、約１から約６個の環炭素原子を有する単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）と、環中の酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１から約３個の環ヘテロ原子とを含む。本用語はまた、約４から約９個の環炭素原子と、環中の酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１から約３個の環ヘテロ原子とを有する単一の飽和又は部分的に不飽和の環（例えば、５、６、７、８、９、又は１０員環）を含む。前記で定義されているようなヘテロシクリル環が、１つ以上のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基と融合されており、ここで、付着点がヘテロシクリル環上にあり、そのような実施形態において、言及されている環状部材の数は、付着点を含むヘテロシクリル環中の環原子の数を指定し続けている。複素環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。複素環基の例としては、ピペリジニル（６員環原子を有する６員環複素環）、アゼパニル（７員環原子を有する７員環複素環）、３－クロマニル（６員環原子を有する１０員環複素環）などが挙げられる。
いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－７個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－６員ヘテロシクリルは、３－６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－５員ヘテロシクリルは、３－５個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－５員ヘテロシクリルは、３－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１２個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１０個の環原子を有する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される、環中に炭素以外の少なくとも１つの原子を有する単一の芳香族環を意味し、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する複数の縮合環系をも含む。したがって、用語は、約１－約６個の環炭素原子と、環中の酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１－４個の環ヘテロ原子とからなる単一のヘテロアリール環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在することができるが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、前記で定義されているように、ヘテロアリール環が、１つ以上のシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアリール基、アリール基又はヘテロアリール基と融合している環系を含み、ここで、付着点がヘテロアリール環上にあり、そのような場合、付点を含むヘテロアリール環内の環状部材の数を指定し続けている。ヘテロアリール環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、ピリジンは、６個の環原子を有する６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５－１５個の環原子を有する５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５－６員環のヘテロアリールであり
５－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５－６員環原子を有する５－６員環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５－１２個の環原子を有する５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５－１５個の環原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－８個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－１２個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、６－１５個の環原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、６－１０個の環原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、６－１４個の環原子を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－１３個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－１２個の環原子を有する。
本明細書で使用されるような数値範囲は、連続した整数を含むことができる。例えば、「０から５まで」と表される範囲は、０、１、２、３、４及び５を含むであろう。
本明細書で使用されるように、用語「不置換」は、指定された基が、記載された部位（例えば、水素によって価数が満たされる部位）を超えて置換基を持たないことを意味してもよい。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を意味する。また、本明細書では、Ｃ（Ｏ）又はＣ＝Ｏと略記することもできる。
本開示は、本明細書に記載されているような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体、ならびに本明細書に記載されているような１種以上の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体からなる医薬組成物に向けられている。
本開示は、本明細書に記載されているような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、プロドラッグ、又は互変異性体に向けられている。「塩」、「水和物」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」、「エステル」などの用語の使用は、開示された化合物のエナンチオマー、異性体、プロドラッグ、回転異性体、互変異性体、位置異性体、又はラセミ体の塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、又はエステルに等しく適用されることを意図している。
すべての異性体の形態が、それらの混合物を含む本開示の範囲内に含まれることが理解されるべきである。用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す場合がある。構造的な違いは、構成（幾何学的異性体又は位置的異性体）又は偏光の平面を回転させる能力（立体異性体）にある場合がある。立体異性体に関して、本開示の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在してもよい。本開示の化合物の個々の異性体は、例えば、他の異性体から実質的に遊離していてもよく、又は、例えば、ラセミ体として、又は他のすべての、又は他の選択された異性体と、アドミックスされていてもよい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥもしくはＺ配置、又はシスもしくはトランス配置、又は前記のいずれかの混合物であってもよい。開示されたアッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋な形態、又は立体化学又は構成（例えば、幾何学的又は位置的異性体）の点で他の形態のために収集されたデ－タを反映してもよい。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。「立体異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合結合連結性を共有するが、三次元構造が異なる化合物の集合を指す場合がある。用語「立体異性体」は、この化合物のセットの任意のメンバ－を指すことができる。例えば、立体異性体は、エナンチオマー又はジアステレオマーであってもよい。本開示の化合物のすべての立体異性体の形態、及びラセミ混合物を含むその混合物が、本開示の一部を形成することが意図される。
用語「エナンチオマー」は、互いの非スーパーインポーズ可能な鏡像である一対の立体異性体を指す場合がある。用語「エナンチオマー」は、この一対の立体異性体の単一のメンバーを指すことができる。用語「ラセミ」は、一対のエナンチオマーの１：１混合物を意味してもよい。本明細書に開示される各化合物は、立体化学が特に示されない限り、化合物の一般構造に適合するすべてのエナンチオマー（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）を含んでいてもよい。化合物は、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形態、又は立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。本開示のキラルセンターは、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告で定義されているようなＳ又はＲ構成を有していてもよい。提示されたいくつかの例では、合成経路は、単一のエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物を生成してもよい。本開示のいくつかの実施形態において、本開示の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、（Ｓ）エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、（＋）又は（－）エナンチオマーであってもよい。
用語「ジアステレオマー」は、単結合を中心とした回転によって重ね合わせることができない立体異性体の集合を指す場合がある。例えば、シス二重結合及びトランス二重結合、二環式環系上でのエンド置換及びエクソ置換、及び相対配置が異なる複数の立体形成中心を含む化合物は、ジアステレオマーであると考えてよい。用語「ジアステレオマー」は、この化合物のセットの任意のメンバーを指すことができる。提示されたいくつかの例において、合成ルートは、単一のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物を生成してもよい。本開示は、本明細書に記載された化合物のジアステレオマーを含んでもよい。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に記載された化合物の優勢に１つのエナンチオマーを提供するために濃縮されてもよい。エナンチオマーが濃縮された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーの少なくとも６０モル％、より好ましくは少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、又はさらに好ましくは１００モル％のエナンチオマーを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、１つのエナンチオマーを濃縮した本明細書に記載の組成物は、他のエナンチオマーを実質的に含まないものであってもよく、ここで実質的に含まないということは、問題の物質が、他のエナンチオマーの量と比較して、例えば医薬組成物又は化合物混合物中で、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を構成することを意味してもよい。例えば、医薬組成物又は化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマー及び２グラムの第２のエナンチオマーを含む場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマー及び２モルパーセントの第２のエナンチオマーのみを含むと言われる。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示された化合物の１種のジアステレオマーを優勢に提供するために濃縮されてもよい。ジアステレオマーが濃縮された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーの少なくとも６０モル％、より好ましくは少なくとも７５、少なくとも８０、少なくとも８５、少なくとも９０、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８、少なくとも９９、少なくとも９９．５、又はさらに好ましくは１００モル％のジアステレオマーを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、１つのジアステレオマーを濃縮した本明細書に記載の組成物は、他のジアステレオマーを実質的に含まないものであってもよく、ここで実質的に含まないということは、問題の物質が、例えば医薬組成物又は化合物混合物中の他のジアステレオマーの量と比較して、１０％未満、又は５％未満、又は４％未満、又は３％未満、又は２％未満、又は１％未満を構成していることを意味してもよい。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分画結晶化などの当業者に周知の方法によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することによって分離できる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。また、本開示の化合物の一部は、アトロプ異性体又はロタメリック形態であってもよく、本開示の一部とみなされる。
本開示の化合物は、それらの互変異性体の形態（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）で存在してもよい。全てのそのような互変異性型は、本開示の一部として本明細書中で企図される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示に含まれる。また、ここに記載のスルホンイミドアミジルウレアは互変異性体を有することにも留意すべきである。本明細書では、構造が一つの形態として図示されているが、互変異性体は平衡状態で存在し得ることに留意されたい。例えば、
Figure 0007320595000026
は互変異性体である。各化合物についてのすべての互変異性体の形態が包含されるが、各化合物について１つの互変異性体の形態のみが表現されてもよく、それは大互変異性体の形態又は小互変異性体の形態であってもよい。
本開示は、本明細書に開示された化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。「薬学的に許容される塩」は、ヒト又は家畜における使用が許容され、生物学的に又は他の方法では望ましくない遊離形態の生物学的有効性及び特性を保持するそれらの塩を指すことができる。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、以下のものが含まれ得る：水溶性及び水不溶性の塩、例えば、アセテート、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、重硫酸塩、ビタルトレート、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデテートカルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩などが挙げられる。クラブラリ酸塩、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フィウナレート、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、セチオネート、乳酸塩。ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデラート、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカテート、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、１，１－メチレンビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート。アインボネート、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ピクレート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアレート、サブアセテート、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート、タンニン酸塩、タルトレート、テオクレート、トシル酸塩、トリエチヨード、及びバレレートの塩。
薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでもよい。「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的に又は他の方法では好ましくないもの、例えば、無機酸で形成されていてもよいが、これらに限定されない以下のものを指すことができる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の有機酸、及び酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳－１０－スルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、ヒプール酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－Ｌ、５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、Ｌ－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸。ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パーム酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸など。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を意味してもよく、生物学的に又は他の方法では好ましくない。これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。無機塩としては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基に由来する塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベンズアミン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等がある。
本開示は、本明細書に開示された化合物の双性イオンを含んでもよい。「双性イオン」とは、正の電荷を持つ基と負の電荷を持つ基の両方を持つが、全体的には電荷を持たない、すなわち、分子内で＋と－の電荷が均衡している分子を指す場合がある。例として、本開示の化合物は、プロトン化されたアミノ基及び脱プロトン化された硫酸基を含んでいてもよい。
本開示の化合物は、溶媒和物として存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す場合がある。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであってもよい。好適な溶媒の例としては、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＡｃＯＨなどが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物は、可変量の水を含む組成物と同様に、化学量論的量の水を含む組成物を含んでもよい。
本明細書に記載の化合物は、さらに、薬学的に許容されるすべての同位体標識化合物を含む。「同位体的に」又は「放射標識された」化合物は、１つ又は複数の原子が、自然界に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換又は置換された化合物であってもよい。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物において、水素原子は、１つ以上の重水素又はトリチウムで置換又は置換されている。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用であり得る。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈと炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さと検出手段の準備ができているという観点から、この目的のために特に有用である可能性がある。重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体で置換することは、より高い代謝安定性、例えば、生体内半減期の増加、又は用量要件の減少などの結果として、ある種の処置上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況では好ましいかもしれない。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子からなる。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子を、重水素で置き換えるか、又は置換してもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の重水素原子を含む。本明細書に記載された化合物に組み込まれ得る適切な同位体は、２Ｈ（重水素を表すＤとも記載される）、３Ｈ（トリチウムを表すＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉを含むが、これらに限定されない。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射性同位体の置換は、陽電子放射トポグラフィ（ＰＥＴ）研究に有用である。
本明細書に開示された化合物の同位体標識化合物は、一般に、本明細書に開示されたスキーム及び／又は実施形態に開示されたものと類似した手順に従って、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製することができる。
化合物
本開示は、式（Ｉ）
Figure 0007320595000027
(式中、置換基は、本明細書に記載されている通りである（例えば、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、及び（Ｉ－６）に関して記載されているようなもの）) の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
一態様においては、式（Ｉ）
Figure 0007320595000028
（式中：
Ｒ１は、下記（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）：Ｒ１は、下記式
Figure 0007320595000029
の単環ピラゾールであって、
ここで、Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、 Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；又は
（ｉｉ）：Ｒ１は、式
Figure 0007320595000030
の縮合ピラゾールであり、
ここで、（ｉｉ－ａ）は：Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、１つ又は複数の置換基、又は存在する場合には２つの置換基で置換され、それらが結合している原子とともに環を形成していてもよく；そして
Ｒ１ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏｒ７ａ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
（ｉｉ－ｂ）：Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成するしていてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、
Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリール；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている；
であり、
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、存在する場合には、場合により、２つの置換基が、それらが結合している原子とともに環を形成していてもよく；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２１ａ及びＲ２２ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２１ｂ、及びＲ２２ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールでる；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体又は互変異性体が提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、表１Ｘの化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体及び互変異性体以外のものである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物などの本明細書の化合物は、表１Ｘの化合物Ｎｏｓ．１ｘ－３０ｘの１種又は２種以上から選択される化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体以外のものである。いくつかの実施形態において、本開示の化合物、及び本明細書に記載の化合物を使用する方法は、表１Ｘに記載の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を含む、式（Ｉ）の化合物のいずれかを包含する。
Figure 0007320595000031
Figure 0007320595000032
一態様においては、Ｒ２が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１が、場合により本明細書で詳細に記載される通りに置換された単環ピラゾールである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物又は誘導体が提供される。一変形例において、化合物は、表１Ｘの化合物Ｎｏｓ．１ｘ－３０ｘ、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体から選択される１つ以上の化合物以外のものである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合により本明細書で詳述するように置換された４－ピラゾリルである（ただし、Ｒ１は、１，３－ジメチルピラゾール－４－イル以外のものである）。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、本明細書で詳細に記載されるように任意に置換されている４－ピラゾリルである（ただし、化合物は、表１の化合物１ｘ、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体以外のものである）。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合により本明細書で詳述するように置換された３－ピラゾリルである（ただし、化合物は、表１Ｘの化合物Ｎｏｓ．２ｘ－３０ｘ、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体から選択される１つ以上の化合物以外のものである）。
いくつかの実施形態において、Ｒ１００は、Ｈ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、非置換であるか、又はＣ６アリールで置換されている。一変形例において、Ｒ１００はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、
Figure 0007320595000033
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１５ｂＲ１６ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１５ｂＲ１６ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ及びＲ２０ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ｂ、及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１５ｂＲ１６ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。一変形例において、Ｒ２ａはＨ又はＦである。別の変形例において、Ｒ２ａはＨである。別の変形例において、Ｒ２ａはＦである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000034
であり、以下：
Figure 0007320595000035
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000036
である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｘ３はＣＲ２ｃであり；Ｘ４はＣＲ２ｄであり；Ｘ５はＣＲ２ｅである。一変形例において、各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
Figure 0007320595000037
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ３はＣＲ２ｃであり；Ｘ４はＣＲ２ｄであり；Ｘ５はＣＲ２ｅであり：
Ｒ２ｂとＲ２ｃは、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
Figure 0007320595000038
からなる群から選択される。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ３はＣＲ２ｃであり；Ｘ４はＣＲ２ｄであり；Ｘ５はＣＲ２ｅであり：
Ｒ２ｂとＲ２ｃは、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ｅとＲ２ｆは、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、ＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ｄは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
Figure 0007320595000039
からなる群から選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
Figure 0007320595000040
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000041
であり、Ｘ３はＣＲ２ｃであり；Ｘ４はＣＲ２ｄであり；Ｘ５はＣＲ２ｅであり；Ｒ２は、
Figure 0007320595000042
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000043
であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣＲ２ｄである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ５はＣＲ２ｅである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｘ５はＮである。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ２は、
Figure 0007320595000044
からなる群から選択される。
一様態においては、Ｒ２が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１が、下記式：
Figure 0007320595000045
(式中、Ｒ１ｗ、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、離散的な置換基である) の単環ピラゾールである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物又は誘導体が提供される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
一態様においては、Ｒ２が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１が、式
Figure 0007320595000046
（式中、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙが、それらが結合している原子とともに縮合環を形成しているか、又はＲ１ｘ及びＲ１ｙが、それらが結合している原子とともに縮合環を形成しているかのいずれであってもよい）
の縮合ピラゾールである、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物又は誘導体が提供される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、場合により、存在する場合には、置換基のうちの２つが、それらが結合している原子とともに、環を形成していてもよく；Ｒ１ｘは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されており、又は、場合により、存在する場合には、置換基のうちの２つが、それらが結合している原子とともに、環を形成していてもよく；Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子と共に、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態においては、Ｒ２が、本明細書で定義される通りであり、Ｒ１が、以下：
Figure 0007320595000047
（式中、
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏｒ７ａ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子と共に、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；またＲ１ｇ及びＲ１ｈが、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、代謝物又は誘導体が提供される。
本開示は、式（Ｉ－１）
Figure 0007320595000048
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
Figure 0007320595000049
（式中、
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－２）
Figure 0007320595000050
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
Figure 0007320595000051
からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、及び以下
Figure 0007320595000052
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－３）
Figure 0007320595000053
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｄ、－Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
Figure 0007320595000054
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 0007320595000055
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子と共に、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ及びＲ２０ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－４）
Figure 0007320595000056
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000057
からなる群から選択され：
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－５）
Figure 0007320595000058
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000059
からなる群から選択され：
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、及び以下
Figure 0007320595000060
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は５員ヘテロアリールであり、前記３－７員ヘテロシクリル及び５員ヘテロアリールは、３－７員ヘテロシクリル又は５員ヘテロアリール上の炭素において窒素と結合しており、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、又は５員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は非置換である）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉ－６）
Figure 0007320595000061
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000062
からなる群から選択され：
Ｒ２が、
Figure 0007320595000063
であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４ａ、Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ及びＲ１８ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ及びＲ１８ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000064
からなる群から選択され：
Ｒ１ｚは、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈは、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は非置換である；Ｄ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１００はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１００はＣ１－Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、非置換であるか、又はＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１００は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、非置換であるか、又はＣ６アリールで置換されている。
前記のように、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは、６個の環原子を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１又は２個の窒素を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１個の窒素を含む６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、２個の窒素を含む６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、６員ヘテロアリールは
Figure 0007320595000065
（式中、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎである）
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換又は置換の６員ヘテロアリールであり、前記６員ヘテロアリールは、
Figure 0007320595000066
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６アリール、－ＯＲ２３ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－ＣＮ、及び－ＮＲ２３ａＲ２４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ６アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１４個の環原子を有するＣ６－アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１０個の環原子を有するＣ６アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６－１２個の環原子を有するＣ６アリールである。いくつかの実施形態において、アリール環は、６個の環原子を有するＣ６アリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、
Figure 0007320595000067
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000068
（式中、Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲ２ｎである）
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、又はＣ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＣ６アリールで置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１２個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－９個の環原子を有するＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－１４個の環原子を有するＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－９個の環原子を有するＣ３－Ｃ９シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－８個の環原子を有するＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－１４個の環原子を有するＣ３－Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－１４個の環原子を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－１０個の環原子を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－７個の環原子を有するＣ３－Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ５シクロアルキル、Ｃ６シクロアルキル、又はＣ７シクロアルキルである。
シクロアルキル基の例としては、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル
Figure 0007320595000069
２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）、及び
Figure 0007320595000070
９－フルオレニル
Figure 0007320595000071
等が挙げられる。上述したように、シクロアルキル環は、環原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は、環原子が６個のＣ６シクロアルキル環であり、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、環原子が９個のＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、環原子が１３個のＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、環原子が１０個のＣ６シクロアルキル環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換又は置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルであり、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、
Figure 0007320595000072
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ６アリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－７員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－７個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１２個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、３－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、３－６員ヘテロシクリルは、３－６個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、３－５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、３－５員ヘテロシクリルは、３－５個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、３－５員ヘテロシクリルは、３－９個の環原子を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換又は置換の３－７員ヘテロシクリルであり、前記３－７員ヘテロシクリルは、
Figure 0007320595000073
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つ以上のＣ１－Ｃ６アルキルで置換された３－７員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－８個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－９個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、５員ヘテロアリールは、５－１２個の環原子を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１又は２個の窒素を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１個の窒素を含む５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、２個の窒素を含む５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、非置換又は置換の５員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリールは、
Figure 0007320595000074
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、オキソ、及び－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換された５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、下記
Figure 0007320595000075
からなる群から選択される５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000076
であり、Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つがＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ６及びＸ７のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態において、Ｘ６及びＸ７はＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－ＮＲ２ｇＲ２ｈである。前記のように、各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２ｇはＨであり、Ｒ２ｈはＤ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は
Figure 0007320595000077
（式中、Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ２ａであり；Ｘ３は、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ２ｅである）
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000078
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＲ２ａである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－ＣＯＲ３ｂである。いくつかの場合において、Ｒ２ａは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、又は－ＣＯＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000079
である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000080
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000081
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ２ｃであり、Ｘ４は、ＣＲ２ｄであり、Ｘ５はＣＲ２ｄである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される。いくつかの場合において、各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される。いくつかの場合において、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆのうちの２個は、それぞれ独立して、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される。いくつかの場合において、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ及びＲ２ｆのうちの３個は、それぞれ独立して、ハロゲン及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000082
である。いくつかの場合において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｆは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの場合において、Ｒ２ｄは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 0007320595000083
である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ４は、ＣＲ２ｄであり、Ｘ５は、ＣＲ２ｄである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ２ｃであり、Ｘ４は、Ｎであり、Ｘ５は、ＣＲ２ｄである。いくつかの実施形態において、Ｘ３は、ＣＲ２ｃであり、Ｘ４は、ＣＲ２ｄであり、Ｘ５は、Ｎである。
上述のように、Ｒ１は、
Figure 0007320595000084
からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000085
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000086
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000087
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子と一緒になって３－７員ヘテロシクリルを形成することはない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子と一緒になってＣ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成することはない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｙ及びそれが結合している原子は、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｗのいずれか、又はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は
３－７員ヘテロシクリルを形成することはない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙのうち少なくとも１つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙのうちの１つは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、Ｈ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｙは、Ｈ又はＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙが、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリルを形成するとき、Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは隣接している。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘとＲ１ｙが、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０－シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成するとき、Ｒ１ｘとＲ１ｙは隣接している。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｘとＲ１ｙが、それらが結合している原子とともに、５－６員環のアリール又はヘテロアリールを形成するとき、Ｒ１ｘとＲ１ｙは隣接している。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｚはＨである。
上述したように、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000088
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000089
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000090
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000091
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000092
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000093
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000094
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000095
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000096
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000097
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000098
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000099
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000100
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000101
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000102
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000103
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000104
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000105
である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007320595000106
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000107
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000108
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000109
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000110
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000111
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000112
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000113
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000114
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000115
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000116
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000117
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は
Figure 0007320595000118
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000119
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下：
Figure 0007320595000120
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、 －ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうち少なくとも１つがＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方がＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方がＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方がＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方がＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈはＨである。
本開示の化合物は、塩基性アミノ基を含むことができる。酸性部分も有することができる本開示の化合物への塩基性アミノ基の組み込みは、正味のゼロ電荷を有する双性イオンとして存在すると予想される。双性イオン性化合物は、弱有機酸とは異なる物理化学的特性を有することができる。特に、ｉｎ ｖｉｖｏでの分布容積の増加ならびに血漿タンパク質結合の低下があり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの少なくとも１つは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうち少なくとも１つは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは、窒素を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうち少なくとも１つがＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ１ｂは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうち少なくとも１つがＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの両方がＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃはＨであり、Ｒ１ｄは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃはＨであり、Ｒ１ｄは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｆは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅはＨであり、Ｒ１ｆは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうち少なくとも１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立してＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇはＨであり、Ｒ１ｈは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうち少なくとも１つがＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方がＨ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇはＨであり、Ｒ１ｈは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルは、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、３－７員ヘテロシクリルは窒素を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうち少なくとも１つがＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈのうちの１つはＨ以外である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈの両方がＨ以外である。
本開示は、式が式（Ｉ）：
Figure 0007320595000121
（例えば、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、及び（Ｉ－６）である化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式が式（Ｉａ）：
Figure 0007320595000122
である化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
本開示は、式（Ｉｂ）：
Figure 0007320595000123
である化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒ１００は、Ｈである；
ｂ）Ｒ１は、
Figure 0007320595000124
である；
ｃ）Ｒ２は、
Figure 0007320595000125
である；及び
ｄ）Ｘ２はＣＨ又はＣＦである
のうちの１つ、２つ、又は３つを有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の特徴：
ａ）Ｒ１００は、Ｈである；
ｂ）Ｒ１は、
Figure 0007320595000126
である；
ｃ）Ｒ２は、
Figure 0007320595000127
である；及び
ｄ）Ｘ３はＣＲ２ｃであり、Ｘ４はＣＲ２ｄであり、Ｘ５はＣＲ２ｄである
のうちの１つ、２つ、又は３つを有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。
代表的な化合物を表１に示す。個々のエナチオマ－及びジアステレオマーは、化合物番号及び化合物名によって下の表に含まれており、それらの対応する構造は、それらから容易に決定することができることが理解される。場合によっては、エナンチオマー又はジアステレオマーは、それぞれの特性、たとえば、キラルＨＰＬＣでの保持時間又はその生物活性によって識別され、キラル中心の絶対立体配置は任意に割り当てられる。
Figure 0007320595000128
Figure 0007320595000129

Figure 0007320595000130

Figure 0007320595000131

Figure 0007320595000132

Figure 0007320595000133

Figure 0007320595000134

Figure 0007320595000135

Figure 0007320595000136

Figure 0007320595000137

Figure 0007320595000138

Figure 0007320595000139

Figure 0007320595000140

Figure 0007320595000141

Figure 0007320595000142

Figure 0007320595000143

Figure 0007320595000144

Figure 0007320595000145

Figure 0007320595000146

Figure 0007320595000147

Figure 0007320595000148

Figure 0007320595000149

Figure 0007320595000150

Figure 0007320595000151

Figure 0007320595000152
いくつかの実施形態において、提供されるのは、表１の化合物番号１－２１０から選択される化合物、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体である。いくつかの実施形態において、提供されるのは、表１の化合物番号１－１５８から選択される化合物、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体である。いくつかの実施形態では、表１の化合物番号１５９－１５８から選択される化合物、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体が提供される。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号１－１５８、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号１－３９、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号３７、６０、６８－６９、７２－７３、１０２－１０３及び１５９－１７０、又は塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、又は互変異性体。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号１７１－１８９、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号１９０－２０２、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体から選択される。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物番号２０３－２１０、又はそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、又は互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000153
Figure 0007320595000154
いくつかの実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000155
Figure 0007320595000156
本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000157
本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000158
本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000159
本開示は、以下からなる群から選択される化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、及びそれらの互変異性体を提供する：
Figure 0007320595000160
化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準化学を含む様々な方法で製造することができる。適切な合成経路は、本明細書に与えられたスキームに示されている。
本明細書に開示された化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されているように、有機合成の技術分野で知られている方法によって調製することができる。本明細書に記載されたスキームにおいて、一般的な原理又は化学に基づいて、必要に応じて、敏感な基又は反応性基のための保護基が採用されることは、よく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ 及び Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）．これらの群は、当技術に熟練した者には容易に明らかな方法を用いて、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択工程、反応条件及びその実行順序は、本明細書に開示されている化合物の調製と一致しているものとする。
当業者であれば、本明細書に開示された化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの立体異性体として存在することができる。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体（合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマー又はジアステレオマーとして望まれる場合、立体特異的合成によって又は最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によってそれを取得してもよい。例えば、本開示のエナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋なキラルビルディングブロックを用いて調製することができる。或いは、最終化合物のラセミ混合物又は高度中間体のラセミ混合物は、所望のエナンチオマー的に純粋な中間体又は最終化合物を得るために、本明細書に記載されているようなキラル精製を受けることができる。高度な中間体がその個々のエナンチオマーに精製される実施形態では、各個々のエナンチオマーは、本開示の最終的なエナンチオマー的に純粋な化合物を得るために別々に実施することができる。最終製品、中間体、又は出発物質の分解は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって影響を受けることができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作られてもよいし、公知の有機、無機、及び／又は酵素プロセスを用いて合成されてもよい。
化合物の調製
一例として、本開示の化合物は、本開示の化合物を組み立てるシーケンスの例を含む一般スキーム１及び２に概説される工程に従うことによって合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告されている文献中の公知の手順によってもしくは説明の通りに製造する。好ましい方法は、本明細書に記載された方法を含むが、これらに限定されない。
一般スキーム１
Figure 0007320595000161
式Ｉ（化合物Ｆ）は、一般的なスキーム１に概説された一般的な手順に従って調製することができる。一般スキーム１において、ＰＧＧ１は保護基である。スルホンアミド（Ａ）を保護して、保護されたスルホンアミド（Ｂ）を得る。保護されたスルホンアミド（Ｂ）は、活性化（すなわち、デオキシクロロ化又は触媒作用）及びアンモニア源（又はアミンでＲ１００－を得ることができる－図示せず）との反応による処理を経て、保護されたスルホンイミド（Ｃ）に変換される。保護されたスルホンイミド（Ｃ）をイソシアネート（Ｄ）と反応させ、化合物（Ｅ）を得る。次いで、化合物（Ｅ）を脱保護して化合物（Ｆ）を得る。
一般スキーム２
Figure 0007320595000162
式Ｉ（化合物Ｌ）はまた、一般的なスキーム２に概説された一般的な手順に従って調製することができる。一般スキーム２において、ＰＧＧ２は保護基であり、ＬＧ１は離脱基（通常、反応性種として活性化され得るハロゲン、すなわちリチウム－ハロゲン交換を介して）である。化合物（Ｇ）及び化合物（Ｈ）の反応に続いて、活性化及びアンモニア源（図示）又は第一級アミン（置換Ｎ－Ｒ１００については、図示せず）での処理を行うと、保護されたスルホンイミド（Ｉ）が得られる。次いで、化合物（Ｋ）を脱保護して化合物（Ｌ）を得る。
一般的なスキーム３は、Ｒ１部位の代表的な合成を示す。
一般スキーム３
Figure 0007320595000163
一般的なスキーム３は、化合物（Ｒ）又はその塩もしくは溶媒和物の調製を示す。一般スキーム３において、Ｘ１は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロ）、スルホネート（例えば、ノシル酸塩、トシル酸塩、又はメシル酸塩）、硝酸塩、リン酸塩、又は他の適当な離脱基であり、ＰＧＮ１は、アミノ保護基である。
化合物（Ｍ）を保護して化合物（Ｎ）を得る。次いで、化合物（Ｎ）をアルキル化して化合物（Ｏ）を形成し、例えば光延反応を行う。化合物（Ｏ）は脱保護と環化を経て化合物（Ｐ）を形成する。次いで、化合物（Ｐ）をスルホン化試薬と反応させて化合物（Ｑ）を生成させる。次いで、化合物（Ｑ）を酸化（すなわち塩素化を介して）し、次いでアンモニア源と反応させて化合物（Ｒ）を形成する。或いは、化合物（Ｐ）を臭素化して、一般スキーム２の化合物（Ｇ）のような出発物質を与えてもよい。
一般スキーム４
Figure 0007320595000164
式Ｉ（化合物Ｘ）は、一般的なスキーム４に概説された一般的な手順に従って調製することができる。塩化スルホニル（Ｓ）は、還元を経てスルフィン酸メチルエステル（Ｔ）に変換され、次いで塩化スルフィニルが形成され、その後エステル化される。スルフィン酸メチルエステル（Ｔ）は、アミン源（soure）（ＬｉＨＭＤＳなど）との反応を経てスルフィンアミド（Ｕ）に変換され、次いで加水分解される。スルフィンアミド（Ｕ）をイソシアネート（Ｖ）と反応させて化合物（Ｗ）を得る。次いで、化合物（Ｗ）を酸化的塩素化を経てスルホンイミド（Ｘ）に変換し、次いでアミン源又はアンモニア源と反応させて、化合物（Ｗ）をスルホンイミド（Ｘ）に変換する。
医薬品組成物
開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びその互変異性体は、それ自体を独立して使用することができるが、一般に、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びその互変異性体（有効成分）が、薬学的に許容されるアジュバント又は担体と関連している医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬組成物の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８”に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態において、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、水和物の形態である。
投与形態に応じて、医薬組成物は、約０．０５から約９９重量％（重量％）、より具体的に約０．０５から約８０重量％、さらに具体的に約０．１０から約７０重量％、よりさらに具体的に約０．１０から約５０重量％の、１つ又は複数の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、水和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体からなり、すべての重量％は組成物の総量に基づく。
本開示はまた、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体からなる医薬組成物を、薬学的に許容される担体と関連させて、本明細書で定義されているように提供する。
本開示はさらに、本開示の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、薬学的に許容されるアジュバント又は担体と本明細書で定義されているように混合することからなる。本開示の医薬組成物はまた、従来の混合、造粒又はコーティングの方法に従って調製することができる。
本開示の医薬組成物は、１つ又は複数の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化した、処置上有効な量からなることができる。また、以下の薬学的に許容される担体として機能し得る材料の例としては、製剤化者の判断により、医薬組成物中に存在し得る：乳糖、グルコース、ショ糖等の糖類；コーンスターチ、馬鈴薯澱粉等の澱粉類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体；粉末状のトラガカンス；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター、座薬用ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油等の油類；プロピレングリコール等のグリコール類、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の互換性のある潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香料、防腐剤、及び酸化防止剤。
意図された投与様式に応じて、開示された医薬組成物は、固体、半固体又は液体の投与形態、例えば、注射剤、錠剤、坐薬、丸薬、時間放出カプセル、エリキシル、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体、懸濁液、又はそれらのような形態であり得、時に単位用量で、従来の医薬慣行と一致している。これらのモードは、経口投与、経鼻投与、非経口投与（静脈内投与（ボーラス及び輸液の両方）、筋肉内投与、又は皮下注射による）、経皮投与、膣投与、頬部投与、直腸投与、又は局所投与（粉末、軟膏、又は滴下による）のような全身投与又は局所投与を含むことができる。これらのモードはまた、膀胱内、腹腔内、経口又は鼻腔内スプレーとして、又は吸入のための液体エアロゾル又は乾燥粉末医薬組成物としてもよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体からなる開示の医薬組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体からなる開示の医薬組成物は、静脈内投与のためのものである。
経口投与用の固形製剤としては、カプセル剤、錠剤、錠剤、粉末、顆粒剤などが挙げられる。このような固形剤形において、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体は、以下のような少なくとも１種の不活性で薬学的に許容される賦形剤又は担体と混合されてもよい：希釈剤、充填剤又は拡張剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶液遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、乳化剤又は分散剤、及び／又は１種以上の開示された化合物の吸収を促進する剤、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、カプセル、錠剤、丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。
また、乳糖や乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟包装や硬包装のゼラチンカプセルの充填剤として、同様のタイプの固形医薬組成物を使用してもよい。
錠剤、ドラージ剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤の固形剤形は、医薬製剤化技術においてよく知られている腸溶性コーティング剤などのコーティング剤やシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、また、それらは、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、腸管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意に、遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
開示された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体は、また、本明細書に記載されているように、１種以上の賦形剤とマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、ドラージ剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び薬学的製剤化技術でよく知られている他のコーティングのようなコーティング及びシェルで調製することができる。このような固形剤形において、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体は、ショ糖、ラクトース又はデンプンのような少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースのような打錠潤滑剤及び他の打錠補助剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤、丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでいてもよく、また、それらは、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、腸管の特定の部分でのみ、又は優先的に、任意に、遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例は、高分子物質及びワックスを含むことができる。
経口投与用の液体製剤は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含むことができる。開示された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体に加えて、液体製剤は、例えば、以下のような当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含んでもよい：水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物、また、口腔用医薬組成物には、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料などのアジュバントを含有させることができる。
注射可能な医薬組成物、例えば、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体からなる無菌注射可能な水性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方することができる。本発明の無菌注射可能な医薬組成物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能な溶液、懸濁液又はエマルジョンであってもよい。採用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル溶液、１％リドカイン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。加えて、減菌済みの不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として従来通り採用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激の不揮発性油も採用することができる。また、注射剤組成物には、オレイン酸等の脂肪酸が使用される。
注射可能な医薬組成物は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌可能な注射媒体に溶解又は分散させることができる滅菌可能な固形医薬組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
１つ以上の開示された化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の効果を延長するために、１つ以上の開示された化合物、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体の皮下注射又は筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい場合がある。このことは、水難溶性の結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。開示された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の吸収率は、次いで、その溶解率に依存し、それは、結晶サイズ及び結晶形態に依存してもよい。或いは、非経口的に投与された１種以上の開示された化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体の吸収の遅延は、１種以上の開示された化合物及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成されてもよい。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体とポリマーとの比率、及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、１つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体の放出速度を制御することができる。他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射可能な医薬組成物はまた、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に巻き込むことによって調製されてもよい。
直腸又は膣投与のための医薬組成物は、１種以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を、以下のような適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができる坐薬であってもよい：ココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤用ワックスであって、常温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融し、開示されている１つ以上の化合物を放出するもの、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及び互変異性体。
開示された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体は、脂肪性エマルジョン又は懸濁液から調製することができる坐剤としても製剤化することができ；担体としてプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用する。
開示された１種以上の化合物の局所又は経皮投与のための投与形態、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチを含む。開示された１種以上の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体は、薬学的に許容される担体、及び必要に応じて必要とされる防腐剤又は緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用医薬組成物、点耳薬などもまた、本開示の範囲内であると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、開示された１種又は２種以上の化合物に加えて、薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及びそれらの互変異性体、動物性及び植物性の油脂、油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカンス、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛などの賦形剤、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。
一つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体はまた、一つ以上の開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶解物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ及びそれらの互変異性体、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末などの賦形剤、又はこれらの物質の混合物に加えて、含有することができる外用粉体及びスプレーとしての使用のために処方されてもよい。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素などの慣用的な推進剤を含むことができる。
経皮吸収型パッチには、体内への化合物の制御された送達を提供するという付加的な利点がある。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分注することにより製造することができる。吸収増強剤はまた、開示された１つ以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の皮膚を横切るフラックスを増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は開示された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することができる。
本開示の医薬組成物はまた、液体エアロゾル又は吸入可能な乾燥粉末として送達されるように製剤化されてもよい。液体エアロゾル医薬組成物は、末端気管支及び呼吸器気管支に送達され得る粒子サイズに主にネブリングされてもよい。液体エアロゾル及び吸入可能な乾燥粉末医薬組成物は、末梢気管支に至るまで、そして最終的には実質組織に送達されてもよい。
本開示のエアロゾル化された医薬組成物は、ジェット、振動多孔質プレート又は超音波ネブライザーのようなエアロゾル形成装置を用いて送達されてもよく、このような装置は、１－５μｍの間に優勢に質量媒体平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするように選択される。さらに、医薬組成物は、バランスのとれた浸透圧イオン強度及び塩化物濃度を有していてもよく、開示された１種以上の化合物の有効量を送達することができる最小のエアロゾル化可能な体積、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を有していてもよい。さらに、エアロゾル化された医薬組成物は、気道の機能を否定的に損なうことがなく、望ましくない副作用を引き起こすこともない。
本開示のエアロゾル医薬組成物の投与に適したエアロゾル化装置としては、例えば、ジェット式、振動多孔板式、超音波ネブライザー、及び通電式乾燥粉末吸入器が挙げられ、これらの装置は、本開示の医薬組成物を１－５ｐｍの範囲の大きさのエアロゾル粒子径に優勢にネブレーションすることができる。本出願において優勢とは、生成された全てのエアロゾル粒子の少なくとも７０％、しかし任意に９０％以上が１－５μｍの範囲であることを意味する。ジェットネブライザは、空気圧で液体をエアゾール状の液滴に分解するものである。振動多孔質プレートネブライザーは、急速に振動する多孔質プレートによって生成されたソニック真空を使用して、多孔質プレートを介して溶媒の液滴を押し出すために動作する。超音波ネブライザーは、圧電結晶が液体を小さなエアゾール液滴にせん断することで動作する。次のようなさまざまな適切なデバイスを利用できる：例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ及びＡｅｒｏＤｏｓｅ振動多孔質プレートネブライザー（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｌｎｉａ），Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ７ネブライザー（Ｍｅｄｉｃ－Ａｉｄ Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ），ＰａｒｉＬＣ７及びＰａｒｉＬＣ Ｓｔａｒ７ジェットネブライザー（Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、エアロソニック（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びμＬｔｒａＡｉｒｅ７（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌ．）超音波ネブライザー。
使用方法
開示された化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、ならびに組成物は、本明細書で論じられるように、医薬品として有用であり得る。
本開示は、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の有効量を投与する工程を含む、疾患を処置するための方法を提供し、それにより、疾患を必要とする対象の疾患を処置する方法を提供する。
本開示は、本開示の１つ以上の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、疾患を処置するための方法を提供し、それにより、疾患を必要としている対象において疾患を処置する方法を提供する。
本開示は、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又はそれらの１種以上の医薬組成物を提供し、それらを必要とする対象の疾患の処置に使用するための本開示の医薬組成物を提供する。
本開示は、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の、それを必要とする対象における疾患の処置のための使用を提供する。本開示はまた、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の使用を、必要とする対象における疾患の処置のために提供し、ここで、疾患は、インフラマソーム阻害に応答性である。
本開示は、それを必要とする対象における疾患の処置のための本開示の１種以上の組成物の使用を提供する。本開示はまた、本開示の１つ以上の組成物を、その必要とする対象における疾患の処置のために使用することを提供し、ここで、疾患は、インフラマソーム阻害に応答性である。
本開示は、本開示の１種又は２種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の、疾患の処置のための医薬の製造における使用を提供する。本開示はまた、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の使用を、インフラマソーム阻害に応答性のある疾患の処置のための医薬の製造において提供する。
本開示は、疾患の処置のための医薬の製造における本開示の１つ以上の組成物の使用を提供する。本開示はまた、本開示の１種以上の組成物を、インフラマソーム阻害に応答性のある疾患の処置のための医薬の製造において使用することを提供する。
本開示は、本開示の１種又は２種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の、疾患の処置のための医薬としての使用を提供する。
本開示は、疾患の処置のための医薬としての本開示の１種又は２種以上の組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患は、インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである。いくつかの実施形態において、疾患は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである。
いくつかの実施形態によれば、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は医薬組成物は、ＮＬＲＰ３の特定の阻害剤として有用である。
いくつかの実施形態において、疾患は、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３、及びＴｈ１７細胞のうちの１つ以上の調節に応答性である。いくつかの実施形態において、疾患は、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の１つ以上の調節に応答性である。
いくつかの実施形態において、調節は、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、及びＩＬ－３３のうちの１つ以上の阻害である。いくつかの実施形態において、調節は、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８のうちの１つ以上の阻害である。
いくつかの実施形態において、Ｔｈ１７細胞の調節は、ＩＬ－１７の産生及び／又は分泌の阻害によるものである。
いくつかの実施形態において、疾患は、免疫系、心血管系、内分泌系、胃腸管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、疾患又は病態であり、がん又は他の悪性病変であり、及び／又は病原体によって引き起こされるか、又はそれと関連している。
疾患の広範なカテゴリに従って定義された一般的な実施形態は、相互に排他的ではないことが理解されるであろう。この点において、任意の特定の疾患は、本明細書に開示された一般的な実施形態のうちの１つ以上に従って分類され得る。非限定的な例としては、自己免疫疾患であり、内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病がある。
いくつかの実施形態において、疾患は免疫系のものである。いくつかの実施形態において、疾患は、炎症性疾患又は自己免疫性疾患である。
いくつかの実施形態において、疾患は肝臓のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は肺のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は皮膚のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は心臓血管系のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は、癌、腫瘍又は他の悪性腫瘍である。本明細書で使用されるように、癌、腫瘍、及び悪性腫瘍は、異常又は異常な細胞増殖、分化、及び／又は移動を特徴とする、異常又は異常な細胞増殖、分化、及び／又は移動を伴う疾患、又は疾患に関連する細胞又は組織を指し、この疾患は、しばしば、腫瘍形成、腫瘍マーカーの発現、腫瘍抑制剤発現又は活性の損失、及び／又は異常又は異常な細胞表面マーカーの発現に関連する１つ以上の遺伝子変異又は他の遺伝的変化を含む異常又は異常な分子表現型を伴うことを特徴とする。いくつかの実施形態において、癌、腫瘍、及び悪性腫瘍は、これらに限定されないが、肉腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、芽球腫、グリオーマ、癌、メラノーマ、及び転移性癌を含むことができる。がん、腫瘍及び悪性病変のより包括的なリストは、その全体を参照として本明細書に援用する、国立がん研究所のウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｙｐｅｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔに見出され得る。
いくつかの実施形態において、疾患は腎系のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は胃腸管の疾患である。
いくつかの実施形態において、疾患は呼吸器系のものである。
いくつかの実施形態において、疾患は内分泌系のものである。
いくつかの実施形態において、疾患、疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。
いくつかの実施形態において、疾患は病原体によって引き起こされるか、又は病原体と関連している。病原体は、ウイルス、細菌、原生生物、寄生虫もしくは真菌、又は哺乳類に感染することができる任意の他の生物であり得るが、これらに限定されない。
ウイルスの非限定的な例としては、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、チクングニアウイルス、ロス川ウイルスなどのアルファウイルス、デングウイルス、ジカウイルス、パピローマウイルスなどのフラビウイルスなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
病原性細菌の非限定的な例としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：黄色ブドウ球菌、ヘリコバクターピロリ、アントラシス菌、百日咳菌、コリネバクテリウム ディプテリア、クロストリジウム テタニ、クロストリジウム ボツリヌス菌、肺炎球菌、膿疱性連鎖球菌、リステリア モノサイトゲネス、ヘモフィラス インフルエンザ、パスツレイア マルチシダ、赤痢症重症菌、結核菌、レプラエ菌 肺炎マイコプラズマ、マイコプラズマ ホミニス、ミネンチス菌、淋菌、リケッチア リケッチイ、レジオネラ ニューモフィラ、肺炎クレブシエラ、緑膿菌 プロピオンバクテリウム アクネス、トレポネーマ パリダム、クラミジア トラコマティス、ビブリオ コレラ、サルモネラ チフス、サルモネラ チフス、ボレリア ブルグドルフェリ、イエシニア ペスティス。
原生生物の非限定的な例としては、これらに限定されないが、マラリア原虫、バベシア、ジアルジア、エントアメーバ、リーシュマニア、及びトリパノソーマが挙げられる。
蠕虫の非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、システィサイム、ラウンドワーム、サナダムシ及びフリュークを含む蠕虫類が挙げられる。
菌類の非限定的な例としては、これらに限定されないが、カンジダ種及びアスペルギルス種が挙げられる。
疾患は、以下からなるグループから選択される：クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）を含む構成的炎症、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）；自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロネートキナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高免疫グロブリン血症Ｄ及び周期性発熱症候群（Ｈ ＩＤＳ）、インターロイキン１受容体（ＤＩＲＡ）アンタゴニストの欠損症、マジェド症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びニキビ（ＰＡＰＡ）、Ａ２０のハプロイン不全（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２－関連抗体欠損及び免疫異常（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２－関連自己炎症、抗体欠損及び免疫異常（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴うシデロバティック貧血、周期的発熱、及び発育遅延（ＳＩＦＤ）、スウィート症候群；慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎、にきび、膿疱症、骨粗鬆症、骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群及びシュニッツラー症候群を含む自己免疫疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、アスベスト症、珪肺症、嚢胞性線維症を含む呼吸器疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷を含む中枢神経系疾患、代謝性疾患（２型糖尿病、動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風など）、眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ぶどう膜炎、ドライアイなどの眼疾患、腎臓疾患（慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症など）、非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝疾患を含む肝臓疾患；接触過敏症、日焼けを含む皮膚の炎症反応；変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎、成人型スティル病、再発性多発性軟骨炎を含む関節の炎症反応、アルファウイルス（チクングニア、ロス川）、フラビウイルス（デング熱、ジカウイルス）、インフルエンザ、ＨＩＶを含むウイルス感染症；膿疱性ヒドラデン炎（ＨＳ）及びその他の嚢胞を引き起こす皮膚疾患；肺がん転移、膵臓がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病を含むがん。多発性筋炎；脳卒中；心筋梗塞；移植片対宿主病；高血圧；大腸炎；蠕虫感染症；細菌感染症；腹部大動脈瘤；創傷治癒；うつ病、心理的ストレス；ドレスラー症候群を含む心膜炎；虚血再灌流傷害、よびＮＬＲＰ３の生殖細胞変異又は体細胞性非サイレント変異を有することが決定されている任意の疾患。
いくつかの実施形態において、疾患は、クライオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）である。
いくつかの実施形態において、疾患はアテローム性動脈硬化症である。
記載されたそれらの非限定的な一例において、処置されている疾患は、ＮＡＳＨである。ＮＬＲＰ３のインフラマソーム活性化は、ＮＡＳＨにおける炎症性リクルートの中心であり、ＮＬＲＰ３の阻害は肝線維化の予防と逆転の両方の可能性がある。本開示の１種以上の化合物、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は本開示の医薬組成物は、肝臓組織におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を遮断することにより、肝臓炎症の組織学的な減少、マクロファージ及び好中球のリクルートの減少、及びＮＦ－κΒ活性化の抑制を引き起こすことができる。ＮＬＲＰ３の阻害は、プロＩＬ－１βの肝発現を低下させ、肝及び循環ＩＬ－１β、ＩＬ－６及びＭＣＰ－１レベルを正常化し、それによって疾患の処置を補助することができる。
記載されたもののさらなる非限定的な例では、処置される疾患は、重度のステロイド抵抗性（ＳＳＲ）喘息である。呼吸器感染症は、ＳＳＬ喘息を促進するＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ－１／ＩＬ－１βシグナル伝達軸を肺内で誘導する。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロカスパーゼ－１を動員し、活性化して、ＩＬ－１β応答を誘導する。したがって、ＮＬＲＰ３インフラマソームにより誘導されるＩＬ－β応答は感染の制御において重要ではあるが、過剰な活性化は異常な炎症をもたらし、ＳＳＲ喘息及びＣＯＰＤの病因と関連している。特定の疾患プロセスを標的とする１種以上の化合物、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物の投与は、ステロイド又はＩＬ－１βを用いて炎症反応を非特異的に阻害するよりも処置的に魅力的である。ＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ－１ ／ＩＬ－１βシグナル伝達軸を、１つ以上の化合物、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、水和物、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は本開示の医薬組成物で標的化することは、したがって、ＳＳＲ喘息及び他のステロイド抵抗性炎症状態の処置に有用であるかもしれない。
記載されたもののさらなる非限定的な例では、処置されている疾患はパーキンソン病である。パーキンソン病は最も一般的な神経変性運動疾患であり、疾患の病理学的特徴である、誤って折り畳まれたα－シヌクレイン（Ｓｙｎ）のレビー小体への蓄積を伴う、ドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失を特徴とする。この疾患の初期には慢性ミクログリア神経炎症を見出すことができ、これが病理を推進すると提唱されている。
パーキンソン病の進行にはミクログリアのＮＬＲＰ３が中心的な役割を果たしていることが示唆されている。ＮＬＲＰ３インフラナソームは、Ｓｙｋキナーゼ依存性のメカニズムを介してフィブリラーＳｙｎによって活性化され、また、ドーパミン変性の初期段階でＳｙｎ病理が存在しない場合にも発生し、神経細胞の損失を駆動する。本開示の１種以上の化合物、又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物は、フィブリラーＳｙｎ又はミトコンドリア機能不全によるＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化をブロックし、それにより、ニグロストリアドーパミン系の効果的な神経保護を付与し、パーキンソン病の処置を補助することができる。
いくつかの実施形態において、方法は、以下を含むがこれらに限定されない疾患を処置する：細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸管過形成、がん、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝臓病、肝線維症、肝性ステアトーシス、脂肪肝疾患、痛風、狼瘡、狼瘡腎炎、クローン病、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）。
いくつかの実施形態において、疾患は、以下からなる群から選択される：ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪肝炎）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）；ＣＡＰＳ（クリオピリン関連周期性症候群）；ＩＰＦ（特発性肺線維症）；ＭＩ（Ｒ／Ｉ）（心筋梗塞及び再灌流傷害）；痛風；Ｉ／Ｏ（免疫腫瘍学）；喘息；ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、腎線維症；成人発症スティル病；全身性若年性特発性関節炎；腫瘍壊死因子受容体関連周期症候群（ＴＲＡＰＳ）；コルキシン抵抗性家族性地中海熱（ＦＭＦ）；高ＩｇＤ症候群（ＨＩＤＳ）／メバロネートキナーゼ欠乏症（ＭＫＤ）；外傷性脳損傷；パーキンソン病、中等度から重度の炎症性にきび；急性非直腸性非感染性ぶどう膜炎（ＮＩＵ）；ＡＤ（アルツハイマー病）；ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；セプシス；ＭＳ（多発性硬化症）；ベーチェット病；クローン病；ＲＡ（関節リウマチ）；びらん性変形性関節炎；Ｔ１Ｄ（１型糖尿病）；Ｔ２Ｄ（２型糖尿病）、肥満；骨粗鬆症；嚢胞性線維症；アルコール性肝疾患；老化；ＨＣＣ（肝細胞癌）；うつ病；子宮内膜症；稀な潰瘍性皮膚疾患である壊疽性膿皮症（「ＰＧ」）；狼瘡、狼瘡性腎炎；てんかん；虚血性脳卒中；難聴；鎌状赤血球症；ＳＬＥ（全身性狼瘡エリテマトーデス）；及び脊髄損傷。
いくつかの実施形態において、疾患は、狼瘡、狼瘡性腎炎、クライオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、痛風、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、アテローム性動脈硬化症、クローン病、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患は痛風である。
いくつかの実施形態において、疾患は狼瘡である。
いくつかの実施形態において、疾患は腎炎である。
いくつかの実施形態において、疾患はクローン病である。
いくつかの実施形態において、疾患はＩＢＤ（炎症性腸疾患）である。
いくつかの実施形態において、疾患は、ＭＤＳ（骨髄異形成症候群）である。
いくつかの実施形態において、疾患はＭＰＮ（骨髄増殖性新生物）である。
本明細書に記載された処置的用途のために、投与される投与量は、もちろん、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は採用される医薬組成物、投与様式、所望の処置及び示された疾患によって異なるであろう。例えば、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体の１日投与量は、吸入した場合、体重１キログラム（μｇ／ｋｇ）あたり約０．０５マイクログラムから体重１キログラム（μｇ／ｋｇ）あたり約１００マイクログラムまでの範囲であり得る。代替的に、本開示の１つ以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体を経口投与する場合、本開示の１つ以上の化合物の１日投与量は、体重１キログラム（μｇ／ｋｇ）あたり約０．０１マイクログラムから体重１キログラム（ｍｇ／ｋｇ）あたり約１００ミリグラムの範囲であってもよい。
しかしながら、本開示の１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、ならびに本開示の医薬組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。任意の特定の患者のための特定の処置上有効な用量レベルは、処置されている疾患及び疾患の重症度；採用された特定の化合物の活性；採用された特定の医薬組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別及び食事；採用された特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄率；処置の持続時間；採用された特定の化合物との組み合わせ又は偶然に使用される薬物；及び医療技術でよく知られているような要因を含む様々な要因に依存するであろう。当技術分野における通常の技術を有する医師又は獣医師は、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は本明細書に開示された医薬組成物の処置的に有効な量を容易に決定し、処方することができ、疾患の進行を処置し、対抗し、又は阻止するために必要である。
併用療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は医薬組成物は、独立して使用されてもよく、又は公知の処置剤又は医薬組成物と一緒に、又は結合して投与されてもよく、又は組み合わせて使用されてもよい。接合投与又は併用投与は、先に投与された化合物又は医薬組成物が体内で有効である間に、第２の化合物又は医薬組成物が投与されるような、２つ以上の異なる化合物又は医薬組成物の投与の任意の形態を指すことができる。例えば、異なる化合物又は医薬組成物は、同一の剤形で、又は別個の剤形で、同時に、順次、又は処置の個々の成分を別々に投与することによって投与することができる。いくつかの実施形態において、異なる化合物又は医薬組成物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与することができる。したがって、そのような処置を受ける個人は、異なる化合物又は医薬組成物の複合効果から利益を得ることができる。
いくつかの実施形態において、本開示の方法又は用途において、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物が、１種以上の他の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物と組み合わされて使用される。特定のそのような実施形態において、本明細書に記載された１つ以上の疾患を処置するための方法において、１つ以上の他の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、それらの異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本開示の医薬組成物の組み合わせが使用される。
いくつかの実施形態において、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本明細書で提供される医薬組成物、又は他の公知の医薬又は医薬組成物と１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、その異性体、プロドラッグ、及び互変異性体、又は本明細書で提供される医薬組成物との組み合わせは、本開示の方法及び用途において有用な医薬組成物及び医薬組成物に製剤化されている。本開示はまた、本明細書に記載された１つ以上の疾患を処置するためのそのような組み合わせの使用を提供する。
本開示のいくつかの実施形態において、１種以上の化合物、及び薬学的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、異性体、プロドラッグ、及びそれらの互変異性体、又は本開示の医薬組成物は、処置下投与量で投与され、ここで、処置下投与量とは、独立して投与された場合には、本明細書に記載された疾患の１つを処置するのに不十分であろう量のことである。
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態において、以下の実施形態Ｉである：
実施形態Ｉ－１。式（Ｉ）
Figure 0007320595000165
（式中：
Ｒ１００は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲ３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ３ｂＲ４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｂ、－ＮＲ３ａＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－ＮＲ３ａＣ（Ｏ）ＮＲ４ａ、－ＮＲ３ａＳ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
Figure 0007320595000166
（式中、
Ｒ１ｗは、Ｈ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５ｂＲ６ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、－ＮＲ５ａＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）Ｒ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、－ＮＲ５ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ａ、－ＮＲ５ａＳ（Ｏ）２Ｒ６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｗ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子とともに、３－７員ヘテロシクリル又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ｘ及びＲ１ｙは、それらが結合している原子と共に、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員アリール又はヘテロアリールを形成してもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ９ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ９ｂＲ１０ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ９ｂ、－ＮＲ９ａＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）Ｒ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、－ＮＲ９ａＣ（Ｏ）ＮＲ１０ａ、及び－ＮＲ９ａＳ（Ｏ）２Ｒ１０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、Ｃ６アリール、及び－ＮＲ２ｇＲ２ｈからなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、及びＣ６アリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ２１ａ、Ｒ２２ａ、Ｒ２３ａ、及びＲ２４ａは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３ｂ、及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２。Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、
Figure 0007320595000167
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４が、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５が、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７が、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎが、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２０ａ、及びＲ２１ａが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、及びＲ２１ｂが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３。Ｒ１が、
Figure 0007320595000168
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体、もしくは互変異性体。
実施形態Ｉ－４。Ｒ１が、以下：
Figure 0007320595000169
からなる群から選択され：
Ｒ１ｚが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ７ａ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ７ｂＲ８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ７ｂ、－ＮＲ７ａＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＯＲ８ａ、－ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ８ａ、－ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１１ａ、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールから選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、及びＲ１ｈのうちの２つの基が、存在する場合、それらが結合している原子と共に、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１３ｂＲ１４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ｂ、－ＮＲ１３ａＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、－ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａ、及び－ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
２つのジェミナルな基Ｒ１ａ及びＲ１ｂ；Ｒ１ｃ及びＲ１ｄ；Ｒ１ｅ及びＲ１ｆ；又はＲ１ｇ及びＲ１ｈが、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、及びＲ１４ａが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ｂ及びＲ１４ｂが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５。Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、５員ヘテロアリール、－ＮＲ２ｇＲ２ｈ、
Figure 0007320595000170
からなる群から選択され；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３－７員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２３ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２３ｂＲ２４ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｒ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＯＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＣ（Ｏ）ＮＲ２４ａ、－ＮＲ２３ａＳ（Ｏ）２Ｒ２４ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ２が、Ｎ又はＣＲ２ａであり；
Ｘ３が、Ｎ又はＣＲ２ｃであり；
Ｘ４が、Ｎ又はＣＲ２ｄであり；
Ｘ５が、Ｎ又はＣＲ２ｅであり；
Ｘ６及びＸ７が、それぞれ独立してＮ又はＣＲ２ｎであり、前記Ｘ６及びＸ７のうちの少なくとも１つがＮであり；
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）Ｒ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、－ＮＲ１５ａＣ（Ｏ）ＮＲ１６ａ、又は－ＮＲ１５ａＳ（Ｏ）２Ｒ１６ａであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
隣接する２つのＲ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＲ１７ａ、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１７ｂＲ１８ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ｂ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＮＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＳ（Ｏ）２Ｒ１８ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリール；又は
隣接する２つのＲ２ｊ、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｍ及びＲ２ｎが、それらが結合している原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ２ｇ及びＲ２ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、オキソ、－ＯＲ２１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２１ｂＲ２２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ｂ、－ＮＲ２１ａＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）Ｒ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＯＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＣ（Ｏ）ＮＲ２２ａ、－ＮＲ２１ａＳ（Ｏ）２Ｒ２２ａ、－（ＣＨ２）１－４Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ１８ａ、Ｒ１９ａ、Ｒ２０ａ、及びＲ２１ａが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ１５ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１８ｂ、及びＲ２１ｂが、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－４の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－６。Ｒ２が、
Figure 0007320595000171
である、実施形態Ｉ－４又はＩ－５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－７。Ｒ１００がＨである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－６のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－８。Ｒ２が
Figure 0007320595000172
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－９。Ｘ２がＣＲ２ａである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１０。Ｘ２がＮである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１１。Ｒ２ａが、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１２。Ｒ２ａが、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、又は－ＣＯＯＨである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１３。Ｒ２が
Figure 0007320595000173
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－９及びＩ－１１～Ｉ－１２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１４。Ｒ２が
Figure 0007320595000174
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－９及びＩ－１１～Ｉ－１２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１５。Ｒ２が
Figure 0007320595000175
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１６。Ｘ３がＣＲ２ｃであり、Ｘ４がＣＲ２ｄであり、Ｘ５がＣＲ２ｄである、実施形態Ｉ－１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１７。各Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態Ｉ－１５～Ｉ－１６のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１８。Ｒ２が
Figure 0007320595000176
である、実施形態Ｉ－１５～Ｉ－１７のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－１９。Ｒ２が
Figure 0007320595000177
である、実施形態Ｉ－１５～Ｉ－１８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２０。Ｘ３がＮであり、Ｘ４がＣＲ２ｄであり、Ｘ５がＣＲ２ｄである、実施形態Ｉ－１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２１。Ｘ３がＣＲ２ｃであり、Ｘ４がＮであり、Ｘ５がＣＲ２ｄである、実施形態Ｉ－１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２２。Ｘ３がＣＲ２ｃであり、Ｘ４がＣＲ２ｄであり、Ｘ５がＮである、実施形態Ｉ－１５の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２３。Ｒ１が
Figure 0007320595000178
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２４。Ｒ１が
Figure 0007320595000179
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２５。Ｒ１が
Figure 0007320595000180
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２６。Ｒ１が
Figure 0007320595000181
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２７。Ｒ１が
Figure 0007320595000182
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２８。Ｒ１が
Figure 0007320595000183
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－２９。Ｒ１が
Figure 0007320595000184
である、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３０。Ｒ１が、
Figure 0007320595000185
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３１。Ｒ１が、
Figure 0007320595000186
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３２。Ｒ１が、
Figure 0007320595000187
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体
実施形態Ｉ－３３。Ｒ１ｚがＨである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－３２のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３４。Ｒ１が、
Figure 0007320595000188
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３５。Ｒ１が、
Figure 0007320595000189
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３６。Ｒ１が、
Figure 0007320595000190
からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３７。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５、Ｉ－２７及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３８。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５及びＩ－２９～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－３９。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３、Ｉ－２５、Ｉ－２８、及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４０。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１１ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２、Ｉ－２５、及びＩ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４１。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５、Ｉ－２７及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４２。Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５、Ｉ－２７及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４３。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５及びＩ－２９～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４４。Ｒ１ｃ及びＲ１ｄが、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、および－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２５及びＩ－２９～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４５。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３、Ｉ－２５、Ｉ－２８、及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４６。Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２３、Ｉ－２５、Ｉ－２８、及びＩ－３０～Ｉ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４７。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－Ｐ（Ｏ）Ｒ１１ｂＲ１２ｂ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２、Ｉ－２５、及びＩ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４８。Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、Ｈ、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、又は３－７員ヘテロシクリルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａ以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；前記３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又は－ＮＲ１１ａＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）Ｒ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１２ａ、－ＮＲ１１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１２ａ、及び－ＮＲ１１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１２ａからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されている、実施形態Ｉ－１～Ｉ－２２、Ｉ－２５、及びＩ－３３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－４９。３－７員ヘテロシクリルが窒素を含む、実施形態Ｉ－４１～Ｉ－４８のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５０。化合物が下記式：
Figure 0007320595000191
のものである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５１。化合物が下記式：
Figure 0007320595000192
のものである、実施形態Ｉ－１～Ｉ－４９のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５２。化合物が以下：
Figure 0007320595000193
Figure 0007320595000194

からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５３。化合物が以下：
Figure 0007320595000195
Figure 0007320595000196

からなる群から選択される、実施形態Ｉ－１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－５４。実施形態Ｉ－１～Ｉ－５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
実施形態Ｉ－５５。インフラマソームの阻害に応答する疾患を処置する方法であって、前記疾患を必要とする被験者に、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５３のいずれかの化合物の有効量を投与し、それによって前記疾患を処置することからなる方法。
実施形態Ｉ－５６。実施形態Ｉ－５５の方法であって、前記疾患が、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである方法。
実施形態Ｉ－５７。実施形態Ｉ－５４～Ｉ－５５のいずれかの方法であって、前記疾患が、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－１α、ＩＬ－３７、ＩＬ－２２、ＩＬ－３３、及びＴｈ１７細胞の１つ以上の調節に応答する方法。
実施形態Ｉ－５８。実施形態Ｉ－５４～Ｉ－５５のいずれかの方法であって、前記疾患が、ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の１つ以上の調節に応答する方法。
実施形態Ｉ－５９。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が免疫系の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６０。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、疾患が、炎症性の疾患、疾患又は病態であるか、又は自己免疫性の疾患、疾患又は病態である方法。
実施形態Ｉ－６１。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、疾患が肝臓の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６２。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が肺の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６３。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が皮膚の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６４。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が心臓血管系の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６５。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が癌、腫瘍又は他の悪性腫瘍である方法。
実施形態Ｉ－６６。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が腎系の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６７。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が胃腸管の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６８。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が呼吸器系の疾患である方法。
実施形態Ｉ－６９。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が内分泌系の疾患である方法。
実施形態Ｉ－７０。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、前記疾患が中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である方法。
実施形態Ｉ－７１。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、疾患が、構成性炎症、クライオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児発症多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロネートキナーゼ欠乏症（ＭＫＤ）、高免疫グロブリン血症Ｄ、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体（ＤＩＲＡ）アンタゴニスト欠損症、マジェド症候群、化膿性関節炎、壊疽性膿皮症及びにきび（ＰＡＰＡ）、Ａ２０のハプロイン不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠乏及び免疫異常（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全を伴う筋芽球性貧血、周期的発熱、発達遅延（ＳＩＦＤ）、スウィート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎、にきび、膿疱症、骨粗鬆症、骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、呼吸器疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、アスベスト症、珪肺症などの自己免疫疾患、嚢胞性線維症、中枢神経系疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、代謝性疾患、２型糖尿病、動脈硬化症、肥満、痛風、疑似痛風、眼疾患、眼球上皮の疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）角膜感染症、ぶどう膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸塩腎症、糖尿病性腎症、肝臓病、非アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝疾患、皮膚の炎症反応、接触過敏症、日焼け、関節の炎症反応、変形性関節症、全身性若年性特発性関節炎 成人発症スティル病、再発性多発性軟骨炎、ウイルス感染症、アルファウイルス感染症、チクングンヤウイルス感染症、ロス川ウイルス感染症、フラビウイルス感染症、デングウイルス感染症、ジカウイルス感染症、インフルエンザ、ＨＩＶ感染症、汗腺炎膿瘍（ＨＳ）、嚢胞性皮膚疾患、がん、肺がん転移、膵臓がん、胃がん、骨髄異形成症候群、白血病、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、蠕虫感染症、細菌感染症、腹部大動脈瘤、創傷治癒、うつ病、心理的ストレス、心膜炎、ドレスラー症候群、虚血性再灌流疾患、及びＮＬＲＰ３における生殖細胞系列又は体細胞非サイレント変異が個体にあると判断された任意の疾患からなる群から選択される方法。
実施形態Ｉ－７２。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、疾患が、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、腸管過形成、癌、メタボリックシンドローム、肥満、関節リウマチ、肝臓病、肝性ステアトーシス、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される方法。
実施形態Ｉ－７３。実施形態Ｉ－６８の方法であって、疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である方法。
実施形態Ｉ－７４。実施形態Ｉ－５５～Ｉ－５８のいずれかの方法であって、疾患が、狼瘡、狼瘡性腎炎、クライオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、痛風、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、アテローム性動脈硬化症、クローン病、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）からなる群から選択される方法。
実施形態Ｉ－７５。医薬として使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－７６。インフラマソームの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体。
実施形態Ｉ－７７。インフラマソームの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、実施形態Ｉ－１～Ｉ－５３のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体、又は互変異性体の使用。
実施形態Ｉ－７８。医薬として使用するための、実施形態Ｉ－５４の医薬組成物。
実施形態Ｉ－７９。インフラマソームの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、実施形態Ｉ－５４の医薬組成物。
実施形態Ｉ－８０。インフラマソームの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、実施形態Ｉ－５４の医薬組成物の使用。
実施例
以下の実施例は、本開示を例示するために提供され、それらを限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例において、他に別段の記載がない限り、全ての部及び百分率は、重量部及び重量百分率である。実施例中の略語を以下に記す。
略語：
Figure 0007320595000197
キラルＨＰＬＣ分析法：
方法Ａ－
カラム：キラルセル ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを２分で５％から４０％まで上げ、１．２分で４０％をキープし、その後０．８分でＢの５％をキープする。
流量：４ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｂ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
アイソクラティック：４０％ Ｂ
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１００バール
方法Ｃ－
カラム：キラルパック ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを４分で５％から４０％まで上げ、２．５分で４０％をキープし、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｄ－
カラム：キラルパック ＩＣ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５分で５％から４０％まで上げ、２．５分で４０％をキープし、その後２．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｅ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを２分で５％から４０％まで上げ、１．２分で４０％をキープし、その後０．８分でＢの５％をキープする。
流量：４ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｆ－
カラム：キラルパック ＩＣ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
アイソクラティック：４０％ Ｂ
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１００バール
方法Ｇ－
カラム：セルロース ２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
アイソクラティック：４０％ Ｂ
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｈ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：ＣＯ２中で４０％のメタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｉ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：ＣＯ２中で４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｊ－
カラム：キラルセル ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５分で５％から４０％まで上げ、０．５分で４０％をキープし、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｋ－
カラム：キラルセル ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５分で５％から４０％まで上げ、２．５分で４０％をキープし、その後２．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｌ－
カラム：キラルパック ＩＣ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：ＣＯ２中で４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｍ－
カラム：キラルセル ＯＤ－３ １５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５．５分で５％から４０％まで上げ、３分で４０％をキープし、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１００バール
方法Ｎ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５分で５％から４０％まで上げ、２．５分で４０％をキープし、その後２．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｏ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５．５分で５％から４０％まで上げ、３分で４０％をキープし、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
背圧：１００バール
方法Ｐ－
カラム：セルロース ２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）
アイソクラティック：４０％ Ｂ
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｑ－
カラム：キラルセル ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５分で５％から４０％まで上げ、０．５分で４０％から５％まで下げ、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ ｐｓｉ
方法Ｒ－
カラム：キラルセル ＯＪ－Ｈ１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，５μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ ＤＥＡ）
アイソクラティック：４０％ Ｂ
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１００バール
方法Ｓ－
カラム：キラルパック ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：Ｂを５．５分で５％から４０％まで上げ、３分で４０％をキープし、その後１．５分でＢの５％をキープする。
流量：２．５ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１００バール
方法Ｔ－
カラム：シラセルＯＸ、５０ｘ４．６ｍｍ、内径３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）
勾配：３０％Ｂでアイソクラティック
流量：４ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１２０バール
方法Ｕ－
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、５０ｘ４．６ ｍｍ、Ｉ．Ｄ．３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）
勾配：３５％Ｂでアイソクラティック
流量：４ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１２０バール
方法Ｖ－
カラム：シラセルＯＸ、５０ｘ４．６ｍｍ、内径３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：メタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）
勾配：４０％Ｂでアイソクラティック
流量：４ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１２０バール
方法Ｗ－
コラム：ＷｈｅｌｋＯ－１（ｓ，ｓ）、１００ｘ４．６ ｍｍ、Ｉ．Ｄ．３μｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．１％ＮＨ４ＯＨ）
勾配：３０％Ｂでアイソクラティック
流量：４ ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ＡＢＰＲ：１２５バール
合成例
実施例Ａ
臭素化ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンの合成：（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン
工程１－１－アセチル－１，２－ジヒドロ－ピラゾール－３－オンの合成：
Figure 0007320595000199
ピリジン（３００ ｍＬ）中の１，２－ジヒドロピラゾール－３－オン（５０．０ ｇ、６００ ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱した。この溶液に、ピリジン（１００ ｍＬ）中の無水酢酸（６１．２ ｇ、６００ ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけてゆっくりと加えた。反応物を９５℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を濃縮して空冷し、暗赤色の油を得、これを ＭｅＯＨ（１５０ ｍＬ）で濾過して １－アセチル－１，２－ジヒドロピラゾール－３－オン（５４．０ ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），２．４５（オーバーラップ、３Ｈ）．
工程２－（Ｓ）－１－（３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成：
Figure 0007320595000200
ＴＨＦ（４００ ｍＬ）中の１－アセチル－１，２－ジヒドロピラゾール－３－オン（３４．７ ｇ、２８０ ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（２４．９ ｇ、４２０ ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２の雰囲気下で０℃まで冷却した。混合物にＤＩＡＤ（８４．８ ｇ、４２０ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌した後、（Ｒ）－オキシラン－２－イルメタノール（２５．２ｇ、３４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブクオで濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製し、白色固体として（Ｓ）－１－（３－（３－（オキシラン－２－イルメトキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３４．８ ｇ、収率６８％）を得た。６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
工程３－（Ｒ）－１－（３－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンの合成：
Figure 0007320595000201
ＡｃＯＨ（３４．２ｇ，５７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（３－（オキシラン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（３４．８ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＣｌ（１３．１ｇ，３１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ ｍＬ）と水（２００ ｍＬ）の間で分割し、室温で一晩撹拌した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ ｍＬ）、ブライン（１００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、空中で濃縮して、粗（Ｒ）－１－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オンを無色油として得て、これを精製することなく、次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５０（オーバーラップ、３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂｓ［１，３］オキサジン－６－オールの合成：
Figure 0007320595000202
（Ｒ）－１－（３－（３－クロロ－２－ヒドロキシプロポキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オン（粗製、１９０ミリモル）とＫ２ＣＯ３（７８．７ｇ，５７０ミリモル）の混合物 ＤＭＦ（４００ ｍＬ）中、１３５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．８ ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５－（Ｓ）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オールの合成：
Figure 0007320595000203
ＭｅＣＮ（２００ ｍＬ）中の（Ｓ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．８ ｇ，９１．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の雰囲気下、０℃でＮＢＳ（１７．９ ｇ，１００．６ ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ ｍＬ）、ブライン（１００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）でトリツアレートし、濾過して（Ｓ）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１１．３ ｇ、収率 ５７％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンの合成：
Figure 0007320595000204
（Ｓ）－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１２．２ ｇ，５５．７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ ｍＬ）中の溶液に、室温でＮ２雰囲気下でＮａＨ（鉱油６０％，２．７ ｇ，６６．８ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（９．５ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を水（２００ ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１，１００ ｍＬ）でトリツアレートし、濾過して（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（９．５ ｇ、収率 ７３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成：
Figure 0007320595000206
６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．０ ｇ，４．９ ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，２．４ ｍＬ，５．９ ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２の下でゆっくりと加えた。２時間冷却しながら撹拌した後、ＴＢＳＯＴｆ（１．６ ｇ，５．９ ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ ｍＬ）で急冷し、得られた溶液を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で直接精製してＮ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（６１０ ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000207
乾燥ＣＨＣｌ３（３．０ ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣｌ２（３６３ ｍｇ，１．１ ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でトリエチルアミン（１２５ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、直ちに黄色の懸濁液を形成した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（３１６ｍｇ）の溶液を加えた。乾燥ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１．０ミリモル）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、ＮＨ３ガスを０℃で１０分間バブリングした。その後、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、その時点で濃縮して乾燥させた。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏと混合）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000208
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（～１．０ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）中の懸濁液を８０℃で撹拌し、透明な溶液を得た。ＭｅＯＮａ（５４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥させ、残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）と共蒸発させた。残留固体をＭｅＣＮ（５ ｍＬ）に懸濁し、室温で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１９９ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を濾過した。この固体を乾燥して、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程４－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１）
Figure 0007320595000209
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４０ ｍｇ，０．０８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）中の溶液に、室温でＨＣｌ／ジオキサン（２ Ｍ，２ ｍＬ）を添加した。２時間後、反応物を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）でまず精製し、粗生成物を得た。次いで、粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４．６ ｍｇ、収率 １５％、エナンチオマーの混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２
（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５、１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成：
Figure 0007320595000211
（Ｓ）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２．０ ｇ，８．６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）中の懸濁液に、室温でＥｔ３Ｎ（２．１ ｇ，２１．５ ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＯＴｆ（３．０ ｇ，１１．２ ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、逆相カラム（５％ ～ ９５％ ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、黄色固体として（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（２．６ ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000212
ＣＨＣｌ３（１５ ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣｌ２（１．８ ｇ，５．５ ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温でＥｔ３Ｎ（８６０ ｍｇ，８．６ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ＣＨＣｌ３（５ ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．６ ｇ，４．６ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いでＮＨ３（ガス）を５分間バブリングした。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、濃縮して乾燥させた。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９２０ｍｇ，Ｐｈ３ＰＯと混合）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000213
（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（１１０ ｍｇ，Ｐｈ３ＰＯと混合）のＴＨＦ（２ ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＯＮａ（１９ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（７５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、前記懸濁液に水（０．５ ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４５ｍｇ、純度：６２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例２）の合成：
Figure 0007320595000214
（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（４５ ｍｇ、純度：６２％）の懸濁液にＭｅＯＨ（０．５ ｍＬ）を加えた。５ ｍＬ）を室温でＨＣｌ／ジオキサン（２ Ｍ，２ ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相カラム（Ｈ２Ｏ中５－９５％ＭｅＣＮ）で精製して、（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（７ｍｇ、収率２１％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），２．８６－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３
Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000215
表題化合物を、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（実施例１）の一般的手順を使用して調製した。具体的には、Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの調製のために記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物としてＮ’－（（１，２，３．５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１）を、工程３で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを５－フルオロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼンに置換することにより、実施例１と同様の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４
Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000216
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順を用いて、表題化合物を調製した。Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの調製のために記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物としてＮ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１）を、工程３で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを４－フルオロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置換することにより、実施例１と同様の方法で製造することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例５
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000217
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドの調製のために記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物としてＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６を調製した。７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例６）は、工程１で６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドに置き換えることにより、立体異性体の混合物として表題化合物を得ることができた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミドの合成：
Figure 0007320595000219
ＴＨＦ（２８ ｍＬ）中の６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．５ ｇ，６．５ ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で撹拌した溶液を、水素化ナトリウム（６０％，０．３１ ｇ，７．８ ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（２．３ ｇ，８．４ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ ｍＬ）を添加して急冷した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して無色の半固体残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。クリ－ンな画分を組み合わせて、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１．１５ ｇ，５１ ％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000220
窒素下、０℃でＣＨＣｌ３（１２ ｍＬ）中で撹拌したトリフェニルホスフィンジクロリド（１．１６ ｇ，３．５ ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ ｍＬ，３．８ ｍｍｏｌ）で５分間処理した。氷浴を除去し、混合物を１５分間撹拌した（白色の懸濁液が形成された）．混合物を０℃まで冷却した後、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を２０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１，４ジオキサン中のアンモニア（２０ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液で処理した。混合物を３０分間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で処理した後、混合物を水のみが残るまで濃縮した；得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラム（０－１００％，ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の生成物を含む画分は、トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていた。画分を合わせ、濃縮して白色の固体を得た。この固体をヘキサン（２０ ｍＬ）中の２０％ＥｔＯＡｃの溶液で処理し、超音波処理し、沈殿物が形成される前に２０分間静置した。懸濁液を濾過し（固体はトリフェニルホスフィンオキシドと判定された）、濾液を濃縮して乾燥させ、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチジメチルシリル）－６，６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（８５０ ｍｇ）をトリフェニルホスフィンオキシドで汚染して得た。これ以上の精製を行うことなく、材料を進めた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000221
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４００．０ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ，３０％ ｗ／ｗ）をＤＭＦ（４ ｍＬ）中で窒素下０℃で撹拌した溶液をＮａＨ（６０％，１８ ｍｇ，０．４５ ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ Ｘ ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨで希釈し、超音波処理し、２時間静置した。懸濁液を濾過した後、濾過ケーキを追加のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて乾燥させ、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１８０ ｍｇ）をトリフェニルホスフィンオキサイドで汚染して得た。これ以上の精製を行うことなく、材料を進めた。ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例６）：
Figure 0007320595000222
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１８０ ｍｇ，０．０７ ｍｍｏｌ）の溶液を１，４ジオキサン（２ ｍＬ，６．６ ｍｍｏｌ）中で撹拌した。０７ ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（２ ｍＬ）中で撹拌した後、４Ｎ塩酸（２ ｍＬ，６．６ ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。氷浴を除去し、混合物を１５分間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（３０ ｍＬ）で希釈し、超音波をかけ、３０分間静置した後、ろ過した。濾液を濃縮して乾燥させた後、得られた固体をエチルエーテル（２０ ｍＬ）に懸濁させ、超音波処理して濾過した。白いフィルターケーキはトリフェニルホスフィンオキシドであり、濾液は残りのトリフェニルホスフィンオキシド及び他の副生成物と共に所望の生成物を含んでいた）．濾液を濃縮した後、エチルエーテルトリチュレーションをさらに２回繰り返した。最後のトリチュレーションの濾液を濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（５ ｍＬ）で希釈し、わずかな懸濁液を得た。懸濁液を０．４５Ａシリンジフィルターで濾過し、濾液をＰｒｅｐ－ＬＣＭＳ（０５－９５％ＡＣＮ，０．１％ ＮＨ４Ｃｌ）で精製した。画分を回収し、濃縮してＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを白色固体として得た（６ ｍｇ、立体異性体の混合物）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例７及び実施例８
（Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１と工程２．これら２つの工程は、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順と同様であった。
Figure 0007320595000224
（Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（８０ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、未知の絶対立体化学の２つの異性体を白色固体として得た。
ピーク１，２１．４ ｍｇ、収率２７％ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２，１８．１ｍｇ、収率２３％ １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000226
Ｎ２雰囲気下、乾燥ＣＨＣｌ３（４．５ ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンジクロリド（１．２ ｇ，３．５ ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（０．４２ ｇ，４．２ ｍｍｏｌ）を加えた．反応混合物を室温で１０分間撹拌した（白色の懸濁液が形成された）．次いで、反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＣＨＣｌ３（３．５ ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンアミド（０．４４ ｇ，１．４ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を１時間かけて１０℃まで温め、０℃まで冷却し、ＴＨＦ中のメタナミン（３ ｍＬ，６．９ ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温まで２時間かけて暖めた。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０－１００％ＥｔＯＡｃ，ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨ）で精製して、トリフェニルホスフィンオキシド不純物を有するＮ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（０．２５ ｇ，－８５％ ｗ／ｗ）を得た。この材料は、追加の精製を行わずに次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000227
Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（０．２５ ｇ，～０．６４ ｍｍｏｌ，～８５％ ｗ／ｗ）のＣＨ３ＣＮ（３ ｍＬ）中の溶液を１０℃に冷却した溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．９ ｍＬ，３．８ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１，４－ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．９ ｍＬ，３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ ａｑ．ＮＨ３）により精製して、Ｎ’－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（７８ｍｇ、収率）を得た：４８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例９）：
Figure 0007320595000228
０℃に冷却したＤＭＦ（１ ｍＬ）中のＮ’－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４４ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％，８．１ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（４１ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）を１部添加し、氷水浴を除去した。反応混合物を室温で６２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで急冷し、ろ過し、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／１０ ｍＭ ａｑ．ＮＨ３）で精製した。ＮＨ３）にＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９．２ ｍｇ、収率１１ ％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000229
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドを、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６の調製のために記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物として調製した。７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例６）は、工程１で６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンイミドに置き換えることにより、立体異性体の混合物として表題化合物を得ることができた。ＭＳ：ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１及び実施例１２
Ｎ’－ベンジル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミド及びＮ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミド）
工程１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィネートの合成
Figure 0007320595000231
水（６ ｍＬ）に亜硫酸ナトリウム（１．４ ｇ，２ Ｅｑ．１１ ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．９３ ｇ，２ Ｅｑ．１１ ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）に１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホニルクロリド（１．０ ｇ，１ Ｅｑ．５．５ ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。エタノール（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間還流させた後、反応混合物が熱いうちに上清を分離した。残渣にエタノール（１００ ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、ろ過した。濾液を合わせ、減圧下でエタノールを除去して白色の固体を得た。
得られた固体をクロロホルム（１０ ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．８６ ｇ，０．５３ ｍＬ，１．３ Ｅｑ．７．２ ｍｍｏｌ）をＮ２下０ ｏＣで滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した（溶液Ａ）．別のフラスコに、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のＴＥＡ（１．７ ｇ，２．３ ｍＬ，３ Ｅｑ．１６ ｍｍｏｌ）、メタノール（０．８９ ｇ，１．１ ｍＬ，５ Ｅｑ．２８ ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、溶液ＡをＮ２下でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０－１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、メチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィネート（５０３ｍｇ，５６％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）σ ７．９３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２及び３－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミドの合成：
Figure 0007320595000232
無水ＴＨＦ（３ ｍＬ）中のメチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィネート（４００ ｍｇ，１ Ｅｑ．２．５ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の下でＬＨＭＤＳ（６２７ ｍｇ，３．７ ｍｍｏｌ，１．５ Ｅｑ．３．７５ ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の１ Ｍ）を加えた。反応物を室温に温め、２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１ｍＬを加え、さらに１時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）を加え、得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を留去して、粗１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（３６３ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。生成物は、追加の精製を行わずに次の工程で使用した。
前記のようにして得られた１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（３６３ｍｇ，１当量２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（４９５ ｍｇ，１ Ｅｑ．２．５ ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＨ（０．２ ｇ，２ Ｅｑ．５．００ ｍｍｏｌ，６０％重量）を室温で加えた。混合物を１時間撹拌した後、１ ｍＬ ＭｅＯＨで急冷した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（１９０ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）σ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，４Ｈ），２．７３（ｔ，４Ｈ），１．９５（ｔ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
Ｎ’－ベンジル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミドの合成
工程４－Ｎ－ベンジル－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミドの合成
Figure 0007320595000233
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（５０．０ ｍｇ，１ Ｅｑ．１４５ μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（２９．１ ｍｇ，１．５ Ｅｑ．２１８ μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した後、ベンジルアミン（３１．１ ｍｇ ３２ μＬ，２ Ｅｑ．２９０ μｍｏｌ）をＮ２下で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（１０ ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０－１００％，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０－１０％）で精製し、Ｎ’－ベンジル－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミド（３５ ｍｇ，５４％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミドの合成
Figure 0007320595000234
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルフィンアミド（５０．０ ｍｇ，１ Ｅｑ．１４５ μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１ ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（２９．１ ｍｇ，１．５ Ｅｑ．２１８ μｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した後、ＨＭＤＳ（４６．９ ｍｇ，６１ μＬ，２ Ｅｑ．２９０ μｍｏｌ）をＮ２下で滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－スルホンイミド（４ｍｇ，８％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３及び実施例１４
（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000236
３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．１ ｇ，５．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４ ｍＬ，５．９ ｍｍｏｌ，２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を－７８℃で滴下添加し、この温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１．８ ｇ，５．９ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ ｍｇ，５．９ ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。次いで、ＮＨ３ガスを５分間バブリングし、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（７１６ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４３－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１１－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，２Ｈ）．
工程２－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000237
ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（７１６ ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（９６ ｍｇ，１．８ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（３７５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３７０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ）－Ｎ－（（１．２，３，５，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000238
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３５０ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、白色固体として未知の絶対立体化学の２つの異性体Ｒ）－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを得た（ピーク１，８０ｍｇ、収率２３％、ピーク２，１５０ｍｇ、収率４３％）．
工程４－（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１３及び実施例１４）：
Figure 0007320595000239
ピーク１から採取した材料（８０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、２滴のメチルスルホン酸を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で精製し、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２．２ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．１７－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２から採取した材料（８０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ ｍＬ）溶液に、２滴のメチルスルホン酸を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾取し、乾燥して、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１５
（６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成
Figure 0007320595000241
ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．０ ｇ，４．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（１．８ ｍＬ，４．３ ｍｍｏｌ，２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を滴下添加し、この温度で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１．３ ｇ，４．３ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ ｍｇ，４．５ ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。この混合物にＮＨ３ガスを１０分間バブリングし、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４００ｍｇ、収率２０ ％）を得た．
工程２－（６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000242
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（１００ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（１３ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコに、ＴＨＦ（３ ｍＬ）中の４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルアニリン（４９ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７５ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２９ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）を０℃で１部ずつ加えた。Ｎ２下で室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。この濾液を前記ナトリウム塩懸濁液に添加した。新しい反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４９ｍｇ，３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６９６．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１５）：
Figure 0007320595000243
（６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（８０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（６滴）を加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３２ ｍｇ，５９ ％、混合ジアステレオマー）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１６
（６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．
Figure 0007320595000244
（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順を用いて表題化合物を調製し、混合物の立体異性体を得た。（６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの調製のために記載された一般的な手順を用いて、ジアステレオマーの混合物として（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３．５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１７）を、工程２で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを５－フルオロ－２－イソシアナト－１，３－ジイソプロピルベンゼンに置き換えることにより、実施例１と同様の方法で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１７
（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
工程１－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメートの合成：
Figure 0007320595000246
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（５７０ ｍｇ，１．７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．８ ｍＬ，１．９ ｍｍｏｌ，２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅｓ）を－７８℃で滴下添加し、この温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のＴｒＮＳＯ（５７３ ｍｇ，１．９ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。この混合物にＮＨ３ガスを５分間バブリングし、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートの合成：
Figure 0007320595000247
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（２００ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の溶液にＭｅＯＮａ（２１ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（３７５ ｍｇ，１．７ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１１０ ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
工程３－（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１７）の合成：
Figure 0007320595000248
ＤＣＭ（５ ｍＬ）中の（（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１１０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸２滴を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ４でｐＨ＝８に調整した。混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して粗生成物を得た。粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製し、（（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（３，８ｍｇ、収率６％、ジアステレオ異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，３Ｈ）１．９６－１．８３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．実施例１８
実施例１８
（６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000250
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（８３ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（２８ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２０分間撹拌し、ナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコに、ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１９１ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２ ｍＬ，１．１ ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１００ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をアイスバスで１部ずつ加えた。反応混合物を７０℃でＮ２下で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を前記ナトリウム塩懸濁液に加えた。新しい反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮して、（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（粗製）を得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ６９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－（６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１８）：
Figure 0007320595000251
（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（粗）のＤＣＭ（２ ｍＬ）溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（０．８８ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０５ ｍＬ，０．８８ ｍｍｏｌ）を ０℃で加えた。この温度で５分間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ（３ ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、（６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３ｍｇ、収率２％、ジアステレオ異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１９及び実施例２０
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000253
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２００ ｍｇ，０．４ミリモル）の溶液に ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＭｅＯＮａ（２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（７５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を加えた。ｔ得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、逆相により精製した。カラム（ＭｅＣＮ ／ Ｈ２Ｏ）で（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２４０ ｍｇ、収率８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000254
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４６０ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、絶対立体化学が不明な２つの異性体（ピーク１，２００ｍｇ；ピーク２，２２７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１９及び実施例２０）：
Figure 0007320595000255
前記ピーク１の材料（１００ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液に、０℃で ＭｅＳＯ３Ｈを加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。析出物を濾過で回収し、水（２ｍＬ），ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２７ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２からの材料を同様に脱保護して単離し、白色の固体を得た。（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２１及び実施例２２
（Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000256
（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順を用いて表題化合物を調製し、混合物の立体異性体を得た。工程２で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを４－フルオロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１３及び実施例１４）の調製に記載された一般的な手順を用いて、（Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及びＲ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。キラル分取ＰＬＣ精製後、絶対立体化学が不明な２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物２２
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物２１
実施例２３及び実施例２４
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000258
（６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２８０ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、未知の絶対立体化学の２つの異性体（ピーク１，１３５ ｍｇ；ピーク２，８０ ｍｇ）を黄色固体として得た；（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．
工程－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例２３及び実施例２４）：
Figure 0007320595000259
前記ピーク１から採取した材料の溶液（１３５ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のＭｅＳＯ３Ｈ（６滴）を０℃で加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４０ ｍｇ、収率４６％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２についても同様にして、白色の固体を得た。ピーク２からの材料を同様の方法で脱保護し、単離して、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２５及び実施例２６
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート：
Figure 0007320595000261
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－Ｎ－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－ト：ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメート（１．０ ｇ，１．３ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、絶対立体化学的に未知の２つの異性体を白色固体として得た（ピーク１，４１０ ｍｇ、収率４１％；ピーク２，４５０ ｍｇ、収率４５％）．
工程２－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例２５及び実施例２６）：
Figure 0007320595000262
メタンスルホン酸（３滴）の添加 前記ピーク１の材料（２００ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（３ ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸を３滴添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾取し、乾燥して（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１７．０ ｍｇ，収率１５％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
前記ピーク２からの材料を同様の方法で脱保護し、単離して白色固体を得た。（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２７及び実施例２８
Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000263
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２，６－ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの調製に記載された一般的な手順を用いて調製した（実施例２５及び実施例２６）．キラル分取ＨＰＬＣ後、絶対立体化学が不明な２つの異性体が白色固体として単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０７（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．０８（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例２９
Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド
工程１－７－ブロモ－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾールの合成：
Figure 0007320595000265
２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（２．０ ｇ，１８．２ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（３．９ ｇ，２１．８ ｍｍｏｌ）を０℃で分量添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、白色固体として３ ７－ブロモ－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（２．４ ｇ、収率 ７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２－４－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成（実施例２９）：
Figure 0007320595000266
これらの３つの工程は、（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順と同様であり、表題化合物を白色固体として得ることができた。
Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドは、工程１において、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを７－ブロモ－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾールに置き換えることにより、（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１７）の調製に記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物として調製された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０６（ｂｒｓ，Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３０
Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順を用いて表題化合物を調製し、混合物の立体異性体を得た。工程１で（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメートを３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンに置き換えることにより、（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１７）の調製に記載された一般的な手順を用いて、エナンチオマーの混合物としてＮ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３１及び実施例３２
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000269
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（７２０ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、ＭｅＯＮａ（８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２０分間撹拌して、ナトリウム塩懸濁液を得た。
次に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－フルオロ－８－イソシアネート－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（粗製、約１．５ミリモル）の溶液を前記のナトリウム塩懸濁液に加えた．新しい反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮して、（６Ｓ）－Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000270
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
（６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２１０ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、絶対立体化学的に未知の２つの異性体を黄色固体として得た（ピーク１，６０ ｍｇ；ピーク２，１２０ ｍｇ）．
工程３－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例３１及び実施例３２）：
Figure 0007320595000271
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
前記ピーク１の材料（６０ ｍｇ，０．０９ ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（４ ｍＬ）中の溶液に ＭｅＳＯ３Ｈ（３滴）を ０℃で加えた。この温度で０．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。析出物を濾過により回収し、水（２ ｍＬ），ＤＣＭ（２ ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて白色固体（１６ ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
前記ピーク２からの材料を同様の方法で脱保護し、単離して白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｏｖｅｒｌａｐ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３３及び実施例３４
（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
工程１及び工程２－（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンの合成：
Figure 0007320595000273
ピリジン（４０ ｍＬ）中の（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（５．０ ｇ，３５．７ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４４ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２０．２ ｇ，７１．４ ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－１０ ｏＣでゆっくりと加えた。混合物を－１０℃で２時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジメチルアミン（２０ｍＬ、水中３３％）の溶液を添加し、得られた反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（８５０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。
工程３－（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000274
ＮＢＳ（１．１ ｇ，６．１ ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（８５０ ｍｇ，５．１ ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で部分的に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（７７０ｍｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
工程４－（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000275
ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（５７０ ｍｇ，２．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，１．０ ｍＬ，２．５ ｍｍｏｌ）を滴下添加し、同温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（７８０ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。さらに １０ 分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７８ ｍｇ，２．６ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を ２０ 分間撹拌した。この混合物をＮＨ３ガスで５分間バブリングし、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３３０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－７－（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例３３及び実施例３４）：
Figure 0007320595000276
（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：これら３つの工程は、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順と同様であった。
（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに、４－フルオロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－インダセンに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３１及び実施例３２）の調製に記載された一般的な手順を用いて調製した。分取ＨＰＬＣ後、絶対立体化学が不明な２つの異性体が白色固体として単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３５及び実施例３６
（Ｒ，６Ｓ）－６－（（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（２－フルオロエチル）カルバメ－トの合成
Figure 0007320595000278
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメート（５．０ ｇ，２０．９ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）を、Ｎ ２の雰囲気下、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％，１．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、１－ブロモ－２－フルオロエタン（３．２ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカフラッシュカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（２－フルオロエチル）カルバメート（４．０ ｇ、収率 ６６％）を白色固体として得た。
工程２－６－（Ｒ，６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例３５及び実施例３６）：
Figure 0007320595000279
（Ｒ，６Ｓ）－６－（（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：これら５工程は、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの一般的な手順と同様であった。
工程２において、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（２－フルオロエチル）カルバメートに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３３及び実施例３４）の調製に記載された一般的な手順で（Ｒ，６Ｓ）－６－（（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３６７（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３７
８－（３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸
工程１－８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンの合成
Figure 0007320595000281
１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（５００ ｍｇ，２．９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（５３０ ｍｇ，３．０ ｍｍｏｌ）を０℃で１部ずつ加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ中の０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（５７０ｍｇ、収率７８％）を赤色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，４Ｈ）．
工程２－メチル－８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000282
８－ブロモ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（５７０ ｍｇ，２．３ ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（４６０ ｍｇ，４．５ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ ｍＬ）中の混合物を、ＣＯ雰囲気下、７５℃で１６時間撹拌した（バル－ン）．反応混合物を濃縮し、シリカフラッシュカラム（ＰＥ中０％－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、赤色固体としてメチル－８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレート（４１０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．８２（ｓ，５Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，４Ｈ）．
工程３－メチル８－（３－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000283
Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３００ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（４１ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ナトリウム塩懸濁液を得た。
別のフラスコに、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中のメチル－８－アミノ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレート（１５７ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１３７ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（６２ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）を０℃で１回に分けて加えた。Ｎ２の下で室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。この濾液を前記ナトリウム塩懸濁液に添加した。新しい反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮し、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、メチル８－（３－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレート（３１０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
工程４－８－（３－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸の合成：
Figure 0007320595000284
ＤＭＳＯ（５ ｍＬ）中のメチル８－（３－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボキシレート（２００ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１６０ ｍｇ，１．４ ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ ｍＬ）に注ぎ、２ Ｍ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃをブライン（２０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して８－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸（１９０ ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－８－（３－（３－（アミノ（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－イル）（オキソ）－λ６－スルファネイリデン）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸の合成（実施例３７）：
Figure 0007320595000285
８－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸（１９０ ｍｇ、粗）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈを２滴加えた。この温度で５分間撹拌した後、反応液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた溶液をＤＣＭ（１０ ｍＬ ｘ２）で洗浄し、水相を２ Ｍ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）により精製し、８－（３－（３－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－カルボン酸（２６ｍｇ、収率２０％、立体異性体の混合物）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例３８及び実施例３９
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
工程１－（Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジンの合成：
Figure 0007320595000287
（Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンを、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンと同様にして、ジメチルアミンの代わりに３－メトキシアゼチジンを置換して調製した。
工程２－（Ｓ）－３－ブロモ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンの合成：
Figure 0007320595000288
（Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（３３５ ｍｇ，１．６ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（３００ ｍｇ，１．７ ｍｍｏｌ）を１分位添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥させ、（Ｓ）－３－ブロモ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（４４０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（６Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000289
（Ｓ）－３－ブロモ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（４４０ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．６ ｍＬ，１．５ ｍｍｏｌ，２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を－７８℃で滴下添加し、この温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（４６６ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。この混合物にＮＨ３ガスを５分間バブリングし、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ ｍＬ）で急冷し、濃縮して乾燥させた。残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、（６Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３３６ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000290
（６Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２７６ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＮａ（４２ ｍｇ，０．８ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１０４ ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２８３ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７２９．６（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000291
（６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３３０ ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、絶対立体化学的に未知の２つの異性体を白色固体として得た（ピーク１，１３２ ｍｇ、収率４０ ％；ピーク２，１７１ ｍｇ、収率５１ ％）．ピーク１，１３２ ｍｇ、収率４０ ％；ピーク２，１７１ ｍｇ、収率５１ ％）．
工程６－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例３８及び実施例３９）：
Figure 0007320595000292
前記ピーク１の材料（１３２ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（３ ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸を ２ 滴加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を濃縮して乾燥させ、逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、白色固体（単一の未知の立体異性体）として（７２ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
前記ピーク２からの材料を同様に脱保護して単離し、白色固体（単一の未知の立体異性体）（７２ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４０及び実施例４１
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000293
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドをｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメ－トに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３１及び実施例３２）の調製に記載した一般的な手順で調製した。分取ＨＰＬＣ後、絶対立体化学が不明な２つの異性体が白色固体として単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４２及び実施例４３
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000294
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（６Ｓ）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３１及び実施例３２）の調製に記載した一般的な手順で調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物４３
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物４２
実施例４４及び実施例４５
（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000295
工程１－（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イルトリフルオロメタンスルホン酸の合成：
Figure 0007320595000296
Ｔｆ２Ｏ（４０．４ ｇ，１４２．８ ｍｍｏｌ）をピリジン／ＤＣＭ（２０ ｍＬ／８０ ｍＬ）中の（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－オール（１０．０ ｇ，７１．４ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８８ ｍｇ，０．７ ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、－１０℃でＮ２の雰囲気下で行った。２時間後、混合物をシリカカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）で精製し、（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１２．１ ｇ、収率６２％）を黄色油として得た。
工程２－（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンの合成：
Figure 0007320595000297
（Ｒ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イルトリフルオロメタンスルホン酸（１２．１ ｇ，４４．５ ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（３３％ ｉｎ ｗａｔｅｒ，２０ ｍＬ）のＭｅＯＨ（２０ ｍＬ）中の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（０－６０％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（１，１ｇ、収率１５％）を黄色固体として得た。
工程３－（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミンの合成：
Figure 0007320595000298
ＮＢＳ（１．７ ｇ，１１．２ ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（１．７ ｇ，１０．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で室温で部分的に添加した。２時間後、反応物を濾過し、濾液を逆相カラム（５％－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（１，９ｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。
工程４－（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000299
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．０ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－アミン（１．４ ｇ，５．７ ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、－７８℃で反応させた。１時間後、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（２．３ ｇ，７．４ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０７ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した後、ＮＨ３ガスを５分間バブリングした。得られた溶液を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣を逆相カラム（５％－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１，１ｇ、収率：３９％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000300
ＭｅＯＮａ（７３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、反応物を４５℃で２０分間加熱し、ナトリウム塩懸濁液を得た。反応物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中の４－フルオロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（粗製、－１．４ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１６時間後、反応物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（５％－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４５０ｍｇ、収率５２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７０５．７（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000301
（６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４５０ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離して、未知の絶対立体化学的異性体を得た。６ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、絶対立体化学的に未知の２つの異性体を白色固体として得た（ピーク１，１６０ ｍｇ；ピーク２，２１０ ｍｇ）．
工程７－（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例４４及び実施例４５）：
Figure 0007320595000302
ピーク１の材料（１６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（３滴）を０℃で添加した。３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（２ｍＬ），ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６８ｍｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２からの材料を同様の方法で脱保護し、単離して、（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを送達した。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４６及び実施例４７
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000303
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］ オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程３で（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－イル）（２－フルオロエチル）カルバメ－トに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例４４及び実施例 ４５）の調製に記載された一般的な手順で調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．７０－４．２１（ｍ，７Ｈ），２．８３－２．６２（ｍ，１０Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．４５（ｍ，５Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１０Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例４８及び実施例４９
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000304
工程４において、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３８及び実施例３９）の調製に記載された一般的な手順を用いて、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５０及び実施例５１
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000305
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000306
ＭｅＯＮａ（８１ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミジモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメ－ト（５７３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２３４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（５－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミジモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバミン酸塩（５００ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－３－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－ト及びｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－ト：
Figure 0007320595000307
ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミドイミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－ト（５００ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、白色固体として未知の絶対立体化学の２つの異性体を得た（ピーク１，２０１ｍｇ、収率４０％；ピーク２，２００ｍｇ、収率４４％）．
工程３－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－｛（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル｝－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例５０及び実施例５１）：
Figure 0007320595000308
ピーク１の材料（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（５滴）を室温で加えた。３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して反応物をｐＨ＝８に調整した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（０－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、粗生成物を得た。粗物質をさらに分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として送達した。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２の材料（１７１ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（２滴）を室温で加えた。１０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ＝８に調整した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（８６ ｍｇ，収率６７％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例５２及び実施例５３
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000309
工程１－（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成
Figure 0007320595000310
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．５ ｍＬ，３．８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（９００ ｍｇ，３．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で滴下添加した。３０分後、ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１．２ ｇ，３．８ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。さらに１０分間撹拌した後、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５３ ｍｇ，４．２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した後、ＮＨ３ガスを５分間バブリングした。得られた溶液を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、粗残渣を逆相カラム（０－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製して、（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（８００ｍｇ、収率：４４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．５（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－（６Ｓ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成
Figure 0007320595000311
ＭｅＯＮａ（４３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。２０分間撹拌した後、ナトリウム塩の懸濁液が形成されていた。
別のフラスコに、２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－アミン（２０８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ ｍｇ，１．５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（９８ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）を１部ずつ加え、Ｎ２の雰囲気下、０℃で反応させた。５分後、反応物を室温まで温め、１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をナトリウム塩懸濁液に加えた。１６時間後、反応物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（５－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ））で精製し、（６Ｓ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２４４ｍｇ、収率：６５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７０９．７（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000312
（６Ｓ）－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２４４ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣで分離し、黄色固体として未知の絶対立体化学の２つの異性体を得た（ピーク１，１４０ ｍｇ；ピーク２，１２０ ｍｇ）．
工程４－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－｛（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル｝－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例５２及び実施例５３）：
Figure 0007320595000313
メタンスルホン酸（６滴）を、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のピーク１（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）からの材料の溶液に加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をｐＨ＝８に調整した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を逆相カラム（０－９５％ＭｅＣＮ ｉｎ Ｈ２Ｏ）で精製し、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６３ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．０９（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２からの材料を同様に脱保護し、単離して、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例５４及び実施例５５
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000314
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で１－ブロモ－２－フルオロエタンを１－ブロモ－２－メトキシエタンに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－６－（（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３５及び実施例３６）の調製に記載した一般的な手順で調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｏｖｅｒｌａｐ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例５６及び実施例５７
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000315
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000316
ジオキサン（８ ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルエタナミン（９００ ｍｇ，４．６ ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８ ｍＬ）中のＮａＯＨ（９１０ ｍｇ，２２．８ ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（１．１ ｇ，５．０ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。５分後、反応物を室温に温め、さらに３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（１．０ ｇ、収率７９％）を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－６－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例５６及び実施例５７）：
Figure 0007320595000317
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程２で（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－６－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－トに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３３及び実施例３４）の調製に記載した一般的な手順で調製した。ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣの後、絶対立体化学が未知の２つの異性体が分離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例５８及び実施例５９
（Ｒ，６Ｓ）－６－アミノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000318
（Ｒ，６Ｓ）－６－アミノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，６Ｓ）－６－アミノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で１－ブロモ－２－フルオロエタンをブロモ（メトキシ）メタンに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－６－（（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ．６Ｓ）－６－（（２－フルオロエチル）アミノ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例３５及び実施例３６）の調製に記載した一般的な手順で調製した。分取ＨＰＬＣの後、未知の絶対立体化学の２つの異性体が単離された。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３２－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６０
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000319
工程１－Ｎ－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルフィンアミドの合成：
Figure 0007320595000320
３－ブロモ－４，５，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３００ ｍｇ，１．４９ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の溶液にｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．７２ ｍＬ，１．７９ ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。１時間後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（５４７ ｍｇ，１．７９ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を２５分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。２０分後、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ０－１００％）で精製し、Ｎ－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルフィンアミド（１３０ ｍｇ，２０．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000321
０℃でＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＮ－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルフィンアミド（１３０ ｍｇ，０．３０４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３８ μＬ，０．３９５ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、アンモニア（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．３ ｍＬ）を加えた。反応物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した。水（２０ ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（１３５ ｍｇ，１００ ％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程３－４－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドの合成（実施例６０）：
Figure 0007320595000322
Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドアミド（１３５ ｍｇ，０．３０５ ｍｍｏｌ）と４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（６０．８ ｍｇ，０．３０５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％，１８ ｍｇ，０．４５８ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を開始した。５分後、反応物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で留去し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドを得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
粗物質を無水ＤＣＭ（２ ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（５８．６ ｍｇ，３９．６ μＬ，０．６１０ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３０分後、トルエン（１０ ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。粗残渣をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（１６ｍｇ、収率：１３％－エナンチオマーの混合物として）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６１及び実施例６２
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000323
工程１－エチル－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000324
ＤＭＦ（３５ ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレートエチル（５．０ ｇ，３５．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－１－プロパノール（９．９ ｇ，７１．３ ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４．８ ｇ，１０７ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０－３５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（４ｇ、収率５６％）を無色の油状物として得た。位置異性体は精製中に廃棄された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １９８．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－ ３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オールの合成：
Figure 0007320595000325
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（４．０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで急冷した。反応物を室温に温め、１０分間撹拌した後、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（３ｇ、収率９５％）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １５６．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000326
３－（５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（１．７ ｇ，１０．９ ｍｍｏｌ）のリン酸（３０ ｍＬ，５４．４ ｍｍｏｌ）中の溶液を１３０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（４０ ｍＬ）で反応物を急冷した。得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン（４００ｍｇ粗）を無色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １３９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－３－ブロモ－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000327
４，６，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン（６５０ ｍｇ，４．７ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（９２１ ｍｇ，５．２ ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（２０ ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として３－ブロモ－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン（９００ｍｇ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１６．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000328
３－ブロモ－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン（２００ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．４ ｍＬ，１．０ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下添加した。７８℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（３１０ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、氷浴に入れた。反応物を水（５ ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中５％メタノール）で精製し、Ｎ－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルフィンアミド（１８０ ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
Ｎ－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルフィンアミド（１８０ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０ ℃で滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＮＨ３ガスを１０分間バブリングし、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１６０ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程６－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000329
Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１６０ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（２３ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（８４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、混合物を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０－５％メタノール）で精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１６０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１０Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，８Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ）．
工程７－（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000330
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（１６０ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；５０ ｍＬ ／ ｍｉｎ）を用いて精製し、共に（Ｒ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（ピーク１，８０ ｍｇ、収率５０％）と（Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（ピーク２，６５ ｍｇ、収率４０％）を薄黄色の固体とし得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。ＭＳ：ｍ／ｚ ６８０．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程８－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例６１及び実施例６２）：
Figure 0007320595000331
ピーク１の材料（８０ ｍｇ，０．１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ ｍＬ）溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈ（５９ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ ３５－６５％ ／（０．０４％ ＮＨ４ＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３）を水に溶かして）に（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ａ，１．５５分、５．１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
前記ピーク２からの材料を同様の方法で脱保護し、単離して、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ａ，１．６９分、１４．４ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６３
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニア：
Figure 0007320595000332
工程１－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニアの合成（実施例６３）：
Figure 0007320595000333
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０ ｍｇ，０．０２ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（ＤＭＦ中の１Ｍ，６０ μＬ）及びシアノゲンブロマイド（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，３０ μＬ）を室温で荷電した。３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ３ ５０ ｍＬを添加した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％水性ＮＨ４ＯＨ中の５％－５０％ＡＣＮ）で直接精製し、所望の化合物（４．５ ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７２ Ｈｚ，３Ｈ），４．４０ － ４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１０ － ３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０５ － １．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６４、実施例６５、実施例６６及び実施例６７
（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000334
Ｓｔｅｐ １ － Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２－ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｅ－１，４－ｄｉｏｌ：
Figure 0007320595000335
ＴＨＦ（２００ ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８．９ ｇ，２３４．６ ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（２００ ｍＬ）中の２－メチルコハク酸（１０ ｇ，７５．７ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、Ｎａ２ＳＯ４の飽和水溶液をゆっくりと加えて反応物を急冷した。混合物を濾過し、有機相を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２－メチルブタン－１，４－ジオール（６．５ ｇ、収率８２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．４３（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２－２－メチルブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸の合成：
Figure 0007320595000336
２－メチルブタン－１，４－ジオール（６ ｇ，５７．６ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ ｍＬ，２８８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１１．５ ｍＬ，１４８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温まで温めた。１６時間後、反応物をＤＣＭ（１５０ ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ ｍＬ×２）、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して２－メチルブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸塩（１４．６ ｇ、収率９７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン及び６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000337
ＤＭＦ（５２ ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－５－オール（１．３ ｇ，１５．６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（７．５ ｇ，５４．１ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。次いで、２－メチルブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸塩（４．８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でさらに１２時間撹拌し続けた。合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（３００ｍｇ、収率１３％）及び６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１９０ｍｇ、収率８％）を共に無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４－３－ブロモ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000338
７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１．２ ｇ，７．９ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２６ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．４ ｇ，７．９ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を留去し、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中の０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として３－ブロモ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１．６ ｇ、収率：８８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３０．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000339
３－ブロモ－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（２００ ｍｇ，０．８７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，０．４ ｍＬ，０．９５ ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。この温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（２９１ ｍｇ，０．９５ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。次いで、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。ＮＨ３ガスを０℃で１０分間バブリングし、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配）で精製した。石油エーテル中の０－８０％ＥｔＯＡｃ）を用いて、白色固体として７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２５０ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４８－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程６－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000340
７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（１５０ ｍｇ，０．３２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（３４ ｍｇ，０．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（７６ ｍｇ，０．３８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌を続けた。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
工程７－ Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５、１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000341
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２００ ｍｇ，０．３０ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ ｍＬ）中の溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈ（１０滴）を加えた。０．５時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０－１％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１００ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程７－（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ．７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５．６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例６４、実施例６５、実施例６６及び実施例６７）：
Figure 0007320595000342
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１６０ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ａｄ（２５０ ｍｍ＊５０ ｍｍ，１０ ｕｍ））；超臨界 ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）＝４０／４０，８０ ｍＬ／ｍｉｎ））で分離し、ピーク１（方法Ｂ，３．０４分、１７ｍｇ、収率：１１％）、ピーク２（方法Ｂ，３．４５分、１６．１ｍｇ、収率：１０％）を得た；及び、ピーク３とピーク４の５０ｍｇ混合物をＳＦＣ（セルロース－２（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）＝４０／４０，７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、ピーク３（方法Ｂ，４．６３分、２２．３ｍｇ、収率１４％）とピーク４（方法Ｂ，４．６６分、２３．８ｍｇ、収率１５％）を得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：：δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物６４
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．化合物６６
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物６５
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物６７
実施例６８
Ｒ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニア：
Figure 0007320595000343
工程１で（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例６３）．の調製に記載された一般的な手順でＲ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアンモニアを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７２ Ｈｚ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４３ － ４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２ － ２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｈ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｐ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例６９
（Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミドアンモニア
Figure 0007320595000344
（Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例６３）の調製に記載した一般的な手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４２ － ４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０ － ２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０ － ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００ － １．７９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例７０及び実施例７１
（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：：
Figure 0007320595000345
工程１－２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチルタナミンの合成：
Figure 0007320595000346
ＴＨＦ（２０ ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％，６６０ ｍｇ，１６．４８ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメ－ト（１．５９ ｇ，９．０６ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で滴下して加えた。混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の６－クロロ－２，４－ジイソプロピル－３－ニトロピリジン（２ ｇ，８．２４ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０－１０％ＭｅＯＨ）で精製し、２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチルエタナミン（３８０ｍｇ、収率１７％）を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000347
２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）－Ｎ－メチルエタナミン（３８０ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２７３ ｍｇ，２．７ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．４ ｍＬ）中の溶液にジ－ｔｅｒｔ－ブチルカ－ボネート（３５４ ｍｇ，１．６２ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応物を濃縮した。粗残渣をＴＬＣ（シリカ、石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－ト（３８５ｍｇ、収率７５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，２１Ｈ）
工程３－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000348
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－ト（３８５ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％ Ｐｄ（１１８ ｍｇ，１．１１ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の液体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－ト（３３５ｍｇ、収率：９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，１２Ｈ）
工程４－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000349
無水ＴＨＦ（３．７ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメ－ト（２６０ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ ｍＬ，１．１１ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリホスゲン（１１０ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）カルバメ－ト（メチル）（２７９ｍｇ、収率９９％）を得た。
工程５－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメートの合成：
Figure 0007320595000350
ＴＨＦ（１３ ｍＬ）中のＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２１９ ｍｇ，０．４９ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＯＮａ（４０ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（８ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２７９ ｍｇ，０．７４ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中５％メタノール）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（２２６ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ８４４．３（Ｍ＋Ｎａ＋）
工程６－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000351
ＤＣＭ（１３ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバミン酸塩（２２６ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈ（１０滴）を加えた。１時間後、反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整した。反応物を濾過し、濃縮した。粗残渣をＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０４ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程７－（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例７０及び実施例７１）：
Figure 0007320595000352
Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０４ ｍｇ，０．２２ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｓ，５．９２分、ピーク１，２８．８ｍｇ、収率２７％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｓ，６．５１分、ピーク２，２７．４ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例７２及び実施例７３
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ ピリミジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［ １，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000353
工程－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ’－トリチルスルファミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000354
ＴＨＦ（３２ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４－カルボキシレート（２．０ ｇ，６．６２ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴下してｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中０．５Ｍ，２．９１ ｍＬ，７．２８ ｍｍｏｌ）を添加した。７８℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１４ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（２．２２ ｇ，７．２８ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃で１０分間撹拌した。次いで、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８ ｍＬ，７．０７ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、０℃で０．５時間撹拌した。ＮＨ３ガスを０℃で１０分間バブリングし、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１，１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固体を水（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１，１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ’－トリチルスルファミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１．９ ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５６６．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000355
ＴＨＦ（５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１２０ ｍｇ，０．２２ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＣＨ３ＯＮａ（１８ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（８８ ｍｇ，０．４４ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１．５％ メタノール ｉｎ ＤＣＭ）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１２０ ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000356
ＤＣＭ（９ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（１２０ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＳＯ３Ｈ（７８ ｍｇ，０．８１ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中１０％メタノール）で精製し、Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（６５ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドアミド（実施例７２及び実施例７３）
Figure 0007320595000357
キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７５／２５；６０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いてＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（６５ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）を分離し、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，３．６５分、ピーク１，２９．１ｍｇ、収率４４％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ ピリミジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｃ，４．４７分、ピーク２，３１．４ ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例７４、実施例７５、実施例７８及び実施例７９
（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド 及び（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000358
工程１－４－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000359
工程４で７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピンを６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピンに置き換えることにより、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例６４、実施例６５、実施例６６及び実施例６７）の調製に記載された一般的な手順でＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程５－（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド及び（Ｓ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．（実施例７４、実施例７５、実施例７８、実施例７９）
Figure 0007320595000360
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１５０ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０ ｍＬ／ｍｉｎで５０／５０）で分離し、ピーク３（方法Ｂ，５．３２分、２１．１ｍｇ、収率１４％）、ピーク４（方法Ｂ，７．５５分、２２．５ｍｇ、収率１５％）及びピーク１とピーク２の混合物５０ｍｇ（ＳＦＣ（ｒｅｇｉｓ（ｓ，ｓ）ｗｈｅｌｋ－ｏ１（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝７０ ｍＬ／ｍｉｎで４０／４０）で分離してピーク１（方法Ｂ，３．３２分、２０．２ｍｇ、収率１３％）とピーク２（方法Ｂ，３．４９分、１８．７ｍｇ、収率１２％）の混合物を得た。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７５
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７４
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７８
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ ４３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７９
実施例７６及び実施例７７
Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000361
工程１－３－ブロモ－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジンの合成：
Figure 0007320595000362
６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．２７ ｇ，８．３４ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（１．４９ ｇ，８．３４ ｍｍｏｌ）を１部ずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３－ブロモ－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．６３ ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．
工程２－６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000363
３－ブロモ－６，６－ジメチル－５，７－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン（１．０ ｇ，４．３３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ ｍＬ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．９ ｍＬ，４．７６ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下添加した。１時間後、ＴＨＦ（１５ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１．４５ ｇ，４．７６ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れた。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５４ ｍＬ，４．７６ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＮＨ３ガスを０℃で１０分間バブリングした。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９６０ｍｇ、収率：４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ），７．２０－７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１２－７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．
工程３－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000364
ＴＨＦ（８ ｍＬ）中の２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－アミン（４００ ｍｇ，１．９２ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ ｍＬ，２．８８ ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリホスゲン（１７０ ｍｇ，０．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン（４００ｍｇ、収率８９％）を黄色油として得た。
６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４００ ｍｇ，０．８５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（６９ ｍｇ，１．２７ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。１５分後、３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン（３９７ ｍｇ，１．６９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル中の５０％酢酸エチル）で精製し、Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４３０ ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝７．４６－７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，９Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，１０Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，７Ｈ）．
工程４－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000365
Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３８０ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（０．１７ ｍＬ，２．６９ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３００ ｍｇ ｃｒｕｄｅ，ｐｕｒｉｔｙ：８０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと、（Ｓ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例７６及び実施例７７）：
Figure 0007320595000366
Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２４０ ｍｇ，０．５２ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝３０／７０；６５ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離し、（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｄ，４．０７分、ピーク１，３６．４ｍｇ、収率１５％）と（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｄ，４．４６分、ピーク２，３９．２ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．９６（ｍ，１８Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７６
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．１５－０．９４（ｍ，１８Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ４６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物７７
実施例８０及び実施例８１
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000367
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、２つの所望の異性体ピーク１（方法Ｕ，０．６０分）及びピーク２（方法Ｕ，１．１７分）を白色固体として送達するために、キラル分取ＨＰＬＣ（ＴＢＳ保護基の脱保護が精製プロセス中に起こる）によってＮ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドのラセミ混合物を分離することによって調製された。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１１ － ４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），１．９９ － １．８６（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０８ － ４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），１．９８ － １．８６（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８２及び実施例８３
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000368
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000369
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ’－トリチルスルファミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）カルバメ－ト（１．２ ｇ，２．０９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃の氷浴中でＭｅＯＮａ（２２６ ｍｇ，４．１８ ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、４－フルオロ－８－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１．０２ ｇ，４．７０ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０－９％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（８－フルオロ－１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバメ－ト（６１０ ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２９－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．２５（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．７９（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，７Ｈ），２．１３－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－（６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000370
ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｓ）－３－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－６－イル）（メチル）カルバミン酸塩（１５０ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（０．０６ ｍＬ，０．９４ ｍｍｏｌ）を添加した。２７ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ ｍＬ）に０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（０．０６ ｍＬ，０．９４ ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応液が塩基性になるまでＮａＨＣＯ３（固体）とＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ，１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、（６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（４４ｍｇ、収率．白色固体として３６％）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例８２及び実施例８３）：
Figure 0007320595000371
（６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１１０ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；６０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｅ，２．１６分、ピーク１，３７．８ｍｇ、収率３２％）と（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｅ，２．３２分、ピーク２，３０．９ｍｇ、収率：２６％）を用いて、（方法Ｅ，２．３２分、ピーク２，３０．９ｍｇ、収率２６％）は白色固体となった。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，４Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８４及び実施例８５
（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000372
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000373
６－クロロ－２，４－ジイソプロピル－３－ニトロピリジン（５００ ｍｇ，２．０６ ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）メチル）カルバメ－ト（７２６ ｍｇ，２．６８ ｍｍｏｌ），Ｋ３ＰＯ４（１．３ ｇ，６．１８ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ ｍＬ）及び水（０．５ ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下でＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（１３８ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水（５０ ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）メチル）カルバメ－ト（４４０ｍｇ、収率６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，１２Ｈ）．
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000374
ＥｔＯＨ（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－ニトロピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－ト（４４０ ｍｇ，１．２５ ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１３３ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で室温で撹拌した。２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）カルバメ－ト（３００ｍｇ、収率７５％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
工程３－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000375
ｔｅｒｔ－ブチル（（５－アミノ－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－ト（３００ ｍｇ，０．９３ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ ｍＬ，１．８７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリホスゲン（７０ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）カルバメ－ト（３００ｍｇ、収率９３％）を黄色油として得た。
工程４－ｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000376
Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（３００ ｍｇ，０．６７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＭｅＯＮａ（７３ ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－イソシアナト－４，６－ジイソプロピルピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメ－ト（２８１ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、得られた混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル（２６０ｍｇ、収率４９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000377
ｔｅｒｔ－ブチル（（４，６－ジイソプロピル－５－（３－（Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）ウレイド）ピリジン－２－イル）メチル）カルバミン酸メチル（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈ（１２１ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調整し、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、１０％メタノールｉｎＤＣＭ）で精製し、Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９０ｍｇ、収率：７９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと、（Ｒ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例８４及び実施例８５）：
Figure 0007320595000378
Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０５ ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて精製し、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｆ，５．４３分、ピーク１，１９ｍｇ、収率１７％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－（（メチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｆ，７．２６分、ピーク２，１７．３ｍｇ、収率１５％）を薄黄色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．４６－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例８８、実施例８９、実施例９０及び実施例９１
（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ．７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000379
工程１－２－（ベンジルオキシ）コハク酸ジエチルの合成：
Figure 0007320595000380
ＥｔＯＡｃ（４６０ ｍＬ）中のリンゴ酸ジエチル（３５ ｇ，１８４ ｍｍｏｌ）とＡｇ２Ｏ（８５．３ ｇ，３６８．１ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｎＢｒ（３１．５ ｇ，１８４．０ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。暗い環境下で室温で１２時間撹拌しながら反応を行った。反応混合物をセライトの短いパッド上で濾過した。濾液を濃縮し、無色油として２－（ベンジルオキシ）コハク酸ジエチル（５０ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．８３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０９（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，６Ｈ）．
工程２－２－ベンジルオキシブタン－１，４－ジオールの合成：
Figure 0007320595000381
ＴＨＦ（３８１ ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１０．２ ｇ，２６７．６ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（９６ ｍＬ）中のジエチル２－（ベンジルオキシ）コハク酸（３０ ｇ，１０７．０ ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、１２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水（１２ ｍＬ），１５％水性ＮａＯＨ（１２ ｍＬ）、最後に追加の水（３６ ｍＬ）で連続的に急冷した。混合物を濾過し、濃縮して２－ベンジルオキシブタン－１，４－ジオール（１５ｇ、収率７１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．７７（ｍ，２Ｈ）
工程３－２－（ベンジルオキシ）ブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸の合成：
Figure 0007320595000382
２－ベンジルオキシブタン－１，４－ジオール（１０ ｇ，５０．９ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４．ｍＬ，１７３．１ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０８ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（９．６ ｍＬ，１２４．０ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（８０ ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して２－（ベンジルオキシ）ブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸塩（１７．５ｇ、収率９７％）を褐色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．７５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程４－７－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン及び６－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000383
ＤＭＦ（２００ ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－５－オール（５５ ｇ，６５．４ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（３１．６ ｇ，２２９ ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（５０ ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）ブタン－１，４－ジイルジメタンスルホン酸（２７．７ ｇ，７８．５ ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１３０℃でさらに１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（５，７ｇ、収率３６％）と６－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（７２０ｍｇ、収率５％）を無色油として得た。
７－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．２９（ｍ，６Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ）．
６－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，２Ｈ）．
工程５－ ５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－７－オールの合成：
Figure 0007320595000384
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の７－ベンジルオキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン（３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％湿ったパラジウムを加えた。（１．５ ｇ，１．４ ｍｍｏｌ）炭素上で、混合物をＨ２雰囲気（４５ ｐｓｉ）下で５０℃で撹拌した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、セライトの短いパッドで濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－オール（１．４ ｇ、収率７５％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000385
５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－オール（１．５ ｇ，９．７ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１．８ ｍＬ，２８．９ ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．５ ｇ，１９．５ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、反応混合物をセライトの短いパッドの上で濾過した。セライトパッドをＥｔＯＨ（２ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１．２５ ｇ、収率７６％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，２Ｈ）．
工程７－３－ブロモ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000386
７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１．１３ ｇ，６．７ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２４ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．２ ｇ，６．７ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として３－ブロモ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（１．３８ ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，２Ｈ）．
工程８－７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000387
３－ブロモ－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（６００ ｍｇ，２．４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．２ ｍＬ，３．０ ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１ 時間後、ＴｒｔＮＳＯ（８９０ ｍｇ，２．９ ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（２ ｍＬ）溶液を滴下した。反応物は－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。２０分後、ＮＨ３ガスを混合物に１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２００ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程９－Ｎ－（（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000388
７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（６５７ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＯＮａ（１０９ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中の４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（５３６ ｍｇ，２．７ ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（６０５ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ７１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程１０－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000389
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－Ｎ’－トリチル－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（６０５ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＭｅＳＯ３Ｈ（０．０６ ｍＬ，０．９ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ＝８になるように反応物を塩基化した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１９１ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程１１－（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド，（Ｒ．７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド，（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３．５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド及び（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例８８、実施例８９、実施例９０、実施例９１）：
Figure 0007320595000390
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２１２ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、ピーク３（方法Ｇ，４．７１分、３３１．５ ｍｇ、収率１５％）、ピーク４（方法Ｇ，７．６４分、３４．８ ｍｇ、収率１６％）を得た；及び、ピーク１とピーク２の８４ｍｇ混合物をＳＦＣ（セルロース－２（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ，Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、ピーク１（方法Ｈ，３．６８分、３５ｍｇ、収率１７％）とピーク２（方法Ｈ，４．７８分、３０．４ｍｇ、収率１４％）を得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物９０
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物９１
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，４Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物８８
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，４Ｈ），ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物８９
実施例８６、実施例８７、実施例９２及び実施例９３
（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド及び（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000391
工程１－６－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000392
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドは、工程５において、７－（ベンジルオキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンを６－（ベンジルオキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンに置き換えることにより、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例８６、実施例８７、実施例９２及び実施例９３）の調製のために記載された一般的な手順を用いて調製した。
工程７－（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ．６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５．６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド及び（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例８６、実施例８７、実施例９２及び実施例９３）：
Figure 0007320595000393
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１０３ ｍｇ，０．２３ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５０／５０；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて分離し、ピーク１（方法Ｉ，２．９５分、１４．９ｍｇ、収率：１４％）、ピーク２（方法Ｉ，３．６９分、１４ｍｇ、収率：１３％）、ピーク３（方法Ｉ，４．５９分、１５．９ｍｇ、収率：１４％）及びピーク４（方法Ｉ，８．４６分、１８ｍｇ、収率：１７％）をすべて白色固体とし得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物８６
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物８７
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物９２
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物９３
実施例９４
Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000394
工程１（エナンチオマーの混合物）で（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０５ － ３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９５
（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－（（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミド：
Figure 0007320595000395
工程１－（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミドの合成（実施例９５）：
Figure 0007320595000396
塩化アセチル（２．１ ｍｇ，１．９ μＬ，２６ μｍｏｌ）をピリジン（１．０ ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（１０ ｍｇ，２４ μｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、０℃で行った。１時間後、トルエン（１０ ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（Ｎ－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミドを得た（２．０ ｍｇ、収率１８％－未知の立体異性体として）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９６及び実施例９７
（Ｒ）－Ｎ’－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１－（２．２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000397
工程３において、ヨ－ドエタンを１，１－ジフルオロ－２－ヨ－ドエタンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例９８及び実施例９９）の調製のために記載された一般的な手順を用いて、（Ｒ）－Ｎ’－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及びＳ）－Ｎ’－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。分取ＨＰＬＣ及びキラル分取ＳＦＣ（工程６）の後、絶対立体化学未知の２つの異性体を、ピーク１（方法Ｔ，０．４９分）及びピーク２（方法Ｔ，０．７８分）を単離した。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．５２ － ５．９８（ｍ，１Ｈ），４．５６ － ４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９ － ２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７ － ０．９６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１９．３ Ｈｚ，２Ｈ），６．４６ － ６．０３（ｍ，１Ｈ），４．５６ － ４．２１（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｐ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５ － ２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３２ － ０．８８（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例９８及び実施例９９
（Ｓ）－Ｎ’－（（１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１－エチル－３．５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000398
工程１：３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの合成：
Figure 0007320595000399
ヒドラジン（３３０ ｍｇ，１０ ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ ｍＬ）中の２，６－ジメチルヘプタン－３，５－ジオン（１．６ ｇ，１０ ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。２時間後、反応物をブクオで濃縮し、３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．５ ｇ，１０ ｍｍｏｌ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２：３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成：
Figure 0007320595000400
３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１．５ ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）を濃硝酸（３．２ ｍＬ）及び濃硫酸（２．４ ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃で加熱した。１０時間後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ブライン、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして空中で濃縮して、３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．６ ｇ，８．４ ｍｍｏｌ、収率：８４％）を得、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３：１－エチル－３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの合成：
Figure 0007320595000401
ＤＭＦ（３０ ｍＬ）中の３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．２ ｇ，６．２ ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（９４０ ｍｇ，６．８ ｍｍｏｌ）の混合物にヨードエタン（１．１ ｇ，６．８ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で加熱して反応させた。４時間後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機物を水（３×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して空孔で１－エチル－３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ ｇ，６．０ ｍｍｏｌ、収率９６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４：１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000402
酢酸（８０ ｍＬ）中の１－エチル－３，５－ジイソプロピル－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１．５ ｇ，６．０ ｍｍｏｌ）と亜鉛（１．２ ｇ，１８．０ ｍｍｏｌ）の混合物に、濃縮塩酸（１．５ ｍＬ）を室温で加えた。１５分後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１－１０％ＭｅＯＨ）で精製し、１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１．１ ｇ，５．０ ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５：１－エチル－４－イソシアナト－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾールの合成：
Figure 0007320595000403
ＴＨＦ（８ ｍＬ）中の１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３６１ ｍｇ，１．７ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０１ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）の溶液にトリホスゲン（１７７ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で加熱した。１時間後、反応物を濾過し、そして空中で濃縮し、１－エチル－４－イソシアナト－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（３７５ ｍｇ，１．７ ｍｍｏｌ，１００％収率）を得、それ以上の精製を行わずに次の工程で直ちに使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６：（Ｓ）－Ｎ’－（（１－エチル－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１－エチル－３．５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例９８及び実施例９９）：
Figure 0007320595000404
室温で、ＮａＨ（鉱油中６０％，４６ ｍｇ，１．８ ｍｍｏｌ）を、Ｎ’－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（３９７ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）及び１－エチル－４－イソシアナト－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール（２００ ｍｇ，０．９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）中の溶液に加えた。１０分後、反応物を０℃まで冷却した。水（０．５ ｍＬ）を加え、反応物をブクオで濃縮した。粗残渣にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をジオキサン（２ｘ）で共蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ）及びキラルＳＦＣ（キラルセルＯＸ（１５０ ｘ ２１ ｍｍ，５ ｕｍ）、メタノール／ｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、ピーク１（（方法Ｖ，０．４５分、２０ ｍｇ、収率：５．２％）及びピーク２（（方法Ｖ，０．６７分、２０ ｍｇ、収率５．２％）を得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．４４ － ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．４４ － ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｈ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，５Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１００及び実施例１０１
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000405
工程１－３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジンの合成；
Figure 0007320595000406
ＭｅＣＮ（６ ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン（１９０ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（２４１ ｍｇ，１．３６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中０－９％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン（２６０ ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000407
３－ブロモ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン（２６０ ｍｇ，１．１９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．５ ｍＬ，１．３１ ｍｍｏｌ）を－７８℃でＮ２雰囲気下で滴下で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（４００ ｍｇ，１．３１ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物は－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ ｍＬ，１．３１ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。３０分後、ＮＨ３ガスを混合物に１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中、０－８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミド（３００ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７－７．４０（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，６Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ）．
工程３－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000408
Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（２００ ｍｇ，０．４３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（２６ ｍｇ，０．４８ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（１０４ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で急冷し、濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドを白色固体として得た（２２０ｍｇ，収率７７％）を白色固体として得た。
工程４－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000409
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（２２０ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（６滴）を加えた。反応物を室温まで温めた。１時間後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１％ ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）で精製し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミド（８０ ｍｇ，収率４０％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドの合成（実施例１００及び実施例１０１）：
Figure 0007320595000410
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３ ］チアジン－３－スルホンイミドアミド（８０ ｍｇ，０．１９ミリモル）をキラルＳＦＣ（キラルパック ＡＳ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（ピーク１，２５ ｍｇ、純度７０％）を得て、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，４．２１分、ピーク２，１７．２ｍｇ、収率２２％）を得た。ピーク１をキラルＳＦＣ（キラルパック ＡＤ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／４０；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）でさらに精製して、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｃ，３．９７分、ピーク１，１４．４ ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．７３－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０２及び実施例１０３
（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］ オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000411
工程１－Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000412
Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（２００ ｍｇ，０．４５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＯＮａ（３７ ｍｇ，０．６７ ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン（１５９ ｍｇ，０．６８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で急冷し、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９９ ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000413
Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｎ－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９９ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（０．０１ ｍＬ，０．１５ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３と希釈ＤＣＭ（１０ ｍＬ）で塩基性化した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－｛（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル｝－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２．４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１０２及び実施例１０３）：
Figure 0007320595000414
Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６０ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（キラルパック ＯＪ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ）、超臨界 ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；６０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｊ，２．５７分、ピーク１，９ｍｇ、収率１５％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｊ，２．７４分、ピーク２，１５．７ ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．００（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０４：
（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニア：
Figure 0007320595000415
工程１－（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－）の合成 イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニア（実施例１０４）：
Figure 0007320595000416
臭化シアノゲン（ジクロロメタン中１Ｍ，３０μＬ，３０μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ ｍＬ）中の（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミド（１０ ｍｇ，０．０２ ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ ｍＬ）を加え、得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（５－５０％ ＡＣＮ ｉｎ ０．１％ ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）で直接精製した。１％ ＮＨ４ＯＨ（ａｑ））で精製し、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、アンモニア（４．５ ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７２ － ４．０８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，１５．２，７．９ Ｈｚ，８Ｈ），２．１０ － １．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１０５、実施例１０６、実施例１０９及び実施例１１０
（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド．Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ．７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000417
工程１－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－オールの合成：
Figure 0007320595000418
７－（ベンジルオキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン（７．２ ｇ，２９．４７ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７２ ｍＬ）中の溶液に、炭素上の１０％Ｐｄ（３．６ ｇ，３．３８ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で５０℃で９６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－オール（４．１１ ｇ、収率：９１％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１２（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イルメタンスルホン酸の合成：
Figure 0007320595000419
５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－オール（３．８１ ｇ，２４．７１ ｍｍｏｌ）のピリジン（３８ ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＭｓＣｌ（３．９４ ｇ，３４．４ ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応物を濃縮し、水（５０ ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で死滅させ、濃縮して５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イルメタンスルホン酸塩（５．７ ｇ、収率：９９％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３２．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－ｔｅｒｔ－ブチル（５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000420
ＤＭＦ（２５ ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イルメタンスルホン酸塩（２．３６ ｇ，１０．１６ ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（１．８８ ｇ，２８．８９ ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １７９．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
反応混合物に、炭素上の１０％Ｐｄ（１．３９ｇ，１３．０４ミリモル），Ｂｏｃ２Ｏ（３．３３ｇ，１５．２４ミリモル）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣に水（１０ ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ ｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラム（０－５０％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｐｅｔｒｏｌｕｍｎ ｅｔｈｅｒ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバミン酸塩（２．４５ ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ １９７．９（Ｍ－５６＋Ｈ＋）．
工程４－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000421
ＭｅＣＮ（５０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－ト（２．４５ ｇ，９．６７ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＢＳ（２．０７ ｇ，１１．６１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中の０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－ト（２，７８ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．８（Ｍ－５６＋Ｈ＋）．
工程５－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000422
ＤＭＦ（２５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－ト（２．７８ ｇ，８．３５ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，０．６７ ｇ，１６．７１ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＭｅＩ（２．６ ｍＬ，４１．７７ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応物を水（１００ ｍＬ）に注いだ。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中０－３３％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバミン酸塩（２．２５ ｇ、収率：７８％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８９．８（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000423
ＴＨＦ（１０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバメ－ト（７４０ ｍｇ，２．１４ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，１．０６ ｍＬ，２．６４ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、ＴＨＦ（１．８４ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（７８３ ｍｇ，２．５６ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ ｍＬ，２．５７ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。２０分後、ＮＨ３ガスを１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中の０－７０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－ト（４３０ ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ６１０．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程７－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバメ－トの合成：
Figure 0007320595000424
ＭＦ（３ ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）カルバメ－ト（３３０ ｍｇ，０．５６ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＭｅＯＮａ（４６ ｍｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２２４ ｍｇ，１．１２ ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（９ ｍＬ）に滴下添加した。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ ｉｎ Ｐｅｔｒｏｌａｍｕｎｎｅｔｅｒ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバメ－ト（３１６ｍｇ、収率．７２％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ８０９．３（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程８－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000425
ＤＣＭ（２０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチルスルファミミドイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－７－イル）（メチル）カルバミン酸塩（３２０ ｍｇ，０．４１ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（１６滴）を添加した。反応物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ＝８に調整した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１１７ｍｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程９－（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ．７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド及び（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例１０５、実施例１０６、実施例１０９、実施例１１０）：
Figure 0007320595000426
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１５４ ｍｇ，０．３５ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ｍｍ，１０ ｕｍ）；Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ０．１％ ＥｔＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離して（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｉ，２．９６分、ピーク１，２２．４ｍｇ、収率１４％）を白色固体、（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｉ，４．７６分、ピーク４，１５．９ｍｇ、収率１０％）を白色固体、（７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（ピーク２と３の混合物、７６ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。（７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（ピーク２と３の混合物、７６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（キラルパック ＯＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ０．１％ ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝７０／３０；５０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｋ，４．７５分、ピーク２，１５．６ｍｇ、収率２１％）と（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｋ，４．９１分、ピーク３，１１ｍｇ、収率１４％）は白色固体となった。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１０５
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．０５（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１０９
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１１０
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．０３（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１０６
実施例１０７及び実施例１０８
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000427
工程１－３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成：
Figure 0007320595000428
ＤＣＭ（３３ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６，７－ジヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（５Ｈ）－カルボキシレート（３．０ ｇ，９．９３ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（６．６ ｍＬ，８８．５６ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をコンセト化して乾燥させた。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ ｍＬ）を粗残渣に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ ｍＬ）、食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して３－ブロモ－４，５，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．６７ ｇ、収率：８３％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程２－３－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成：
Figure 0007320595000429
ＤＭＦ（２１ ｍＬ）中のＮａＨ（６０％鉱油、５５４ ｍｇ，１３．８６ ｍｍｏｌ）の溶液に３－ブロモ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．４ ｇ，６．９３ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０ ℃で加えた。３０分後、ＭｅＩ（０．８６ ｍＬ，１３．８６ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温まで温めた。１６時間後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（１００ ｍＬ）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として３－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．３ ｇ、収率：８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，２Ｈ）．
工程３－４－メチル－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000430
３－ブロモ－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．１ ｇ，５．０９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，２．５ ｍＬ，６．２９ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下して加えた。１時間後、ＴＨＦ（４ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１．８６ ｇ，６．１１ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ ｍＬ，６．１９）を０℃で滴下添加した。２０分後、ＮＨ３ガスを１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４－メチル－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（４８０ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４６－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，２Ｈ）．
工程４－５－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000431
工程３でＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドを４－メチル－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（実施例１００及び実施例１０１）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程６－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドと、（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドの合成（実施例１０７及び実施例１０８）：
Figure 0007320595000432
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミドアミド（１００ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ ｍｍ ＊ ５０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７０／３０；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，３．２０分、ピーク１，２７．２ｍｇ、収率２７％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，３．３７分、ピーク２，３０．４ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２１（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，４Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１１
（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミドアンモニア：
Figure 0007320595000433
工程１の（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｒ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製に記載された一般的な手順を用いて（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドアミドアンモニアを調製した（単一の未知の立体異性体）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．７２ － ４．０８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝３０．２，１５．２，７．９ Ｈｚ，８Ｈ），２．１０ － １．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１２
（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニア：
Figure 0007320595000434
工程１で（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドに置き換えて（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製に記載された一般的な手順で（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニアを調製した。単一の未知の立体異性体．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１ － ４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．８６ － ２．５９（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１３及び実施例１１４
（Ｓ）－Ｎ’－（１－（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000435
工程３において、ヨードエタンを（ブロモメチル）シクロプロパンで置換することにより、（Ｒ）－Ｎ’－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例９６及び実施例９７）の調製に記載された一般的な手順を用いて、（Ｓ）－Ｎ’－（（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１－（シクロプロピルメチル）－３，５－ジイソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。分取ＨＰＬＣ及び分取ＳＦＣ（工程６）の後、絶対立体化学未知の２つの異性体を、ピーク１（方法Ｔ，１．０２分）及びピーク２（方法Ｔ，１．７４分）を単離した。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．５０ － ４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８２ － ２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２８ － ２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．１ Ｈｚ，７Ｈ），０．５６ － ０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３８ － ０．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．４５ － ４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０ － ２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１６ － ０．９９（ｍ，７Ｈ），０．５４ － ０．３８（ｍ，２Ｈ），０．３０（ｄｔ，Ｊ＝４．９，２．９ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１５及び実施例１１６
Ｎ－（（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミドとＮ－（（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミド：
Figure 0007320595000436
工程１－Ｎ－（（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミドとＮ－（（Ｒ．６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミドの合成（実施例１１５及び実施例１１６）：
Figure 0007320595000437
（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１８０ ｍｇ，０．４１７１ ｍｍｏｌ）の溶液にジクロロメタン（８ ｍＬ）を加えた。４１７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ ｍＬ）に加え、０℃でトリエチルアミン（１．１６ ｍＬ，８．３４３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．３９ ｍＬ，４．１７１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温までゆっくりと温めた。１．５時間後、トリメチルアミン（１．１６ ｍＬ，８．３４３ ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．３９ ｍＬ，４．１７１ ｍｍｏｌ）を追加添加した。１．５時間撹拌した後、所望の生成物を提供するために、反応混合物を直接フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１００％ジクロロメタン、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．６／０．６））の勾配）に供した。この材料をさらにキラルＳＦＣ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｍｏｒｔｏｎ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）カラムからの２．１ ｘ ２５．０ ｃｍ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ０－１、及び１００バ－ル、２５℃で０．２５％水酸化アンモニウムを含むＣＯ２及び４５％エタノールからなるアイソクラティック法）で精製してＮ－（（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミド（ピーク１、方法Ｗ，１，３分、３２ｍｇ、収率１６％）．とＮ－（（Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－メトキシ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドイル）アセトアミド（ピーク２、方法Ｗ，２．分、１３ｍｇ、収率７％）．を得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５７ － ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９９ － １．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１１６
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７９ － ７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，４Ｈ），２．０３ － １．８８（ｍ，７Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１１５
実施例１１７及び実施例１１８
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000438
工程１－エチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテートとエチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテートの合成：
Figure 0007320595000439
ＤＣＭ（３００ ｍＬ）中のエチル２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテート（１０．０ ｇ，６４．８６ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１１ ｇ，１２９．７３ ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（３．２１ ｇ，１６．８６ ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、エチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテートとエチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（１２ ｇ、収率７７．６％）の混合物を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノールと２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノールの合成
Figure 0007320595000440
ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５．２ ｇ，１５１．０８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ ｍＬ）中のエチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテート及びエチル２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセテート（１２ ｇ，５０．３６ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ４をゆっくりと添加して反応物を急冷した。混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過により固形物を除去し、濾液を濃縮して乾燥させ、２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノールと２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノールの混合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した（７ｇの粗製）．ＭＳ：ｍ／ｚ １９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾールと、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾールの合成：
Figure 0007320595000441
２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノールと２－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）エタノール（７ ｇ，３５．６７ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油６０％，２．１ ｇ，５３．５ ｍｍｏｌ）を加え、１－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタノールを加えた。３０分後、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２２．３ ｇ，１０７．０１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温めた。３２時間後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－３０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾールと１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール（４．８ｇ、収率４１％）の混合物を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－２－（２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エタノールの合成：
Figure 0007320595000442
１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（２－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール（４．８ ｇ，７．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で濃縮ＨＣｌ（７．０ ｍＬ，８４ ｍｍｏｌ）を加えた。８ ｇ，７．４ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ ｍＬ）中に０℃で濃縮ＨＣｌ（７．０ ｍＬ，８４ ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を３０℃まで温めた。１６時間後、反応物を濃縮して乾燥させた。粗残渣に飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、溶液をｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）で精製し、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エタノール（２ｇ、収率８６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１２．４５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７４（ｍ，２Ｈ）．
工程５－２－（２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エチル）メタンスルホン酸エステルの合成：
Figure 0007320595000443
ＤＣＭ（６０ ｍＬ）中の２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エタノール（２．０ ｇ，１２．８１ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．３ ｍＬ，３８．４２ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．０ ｍＬ，１２．８１ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（２ ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％ ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）で精製し、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩（１．１ ｇ、収率：２６％）を無色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程６－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000444
ＤＭＦ（１８ ｍＬ）中の２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エトキシ）エチルメタンスルホン酸塩（１．１ ｇ，４．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，２２６ ｍｇ，５．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。１２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン（４８０ｍｇ、収率７０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９８（ｍ，２Ｈ）．
工程７－３－ブロモ－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピンの合成：
Figure 0007320595000445
４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン（４８０ ｍｇ，３．４７ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ ｍＬ）溶液にＮＢＳ（６１８ ｍｇ，３．４７ ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として３－ブロモ－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン（４２０ｍｇ、収率：５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程８－ Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］ ［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000446
３－ブロモ－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン（２００ ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．４１ ｍＬ，１．０１ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下して加えた。１時間後、ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（３１０ ｍｇ，１．０１ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物は－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１１ ｍＬ，０．９９ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。３０分後、ＮＨ３ガスを混合物に１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２００ｍｇ，収率３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４２－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，６Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．５（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ，２Ｈ）．
工程９－Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000447
Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド（１００ ｍｇ，０．２２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＭｅＯＮａ（２４ ｍｇ，０．４４ ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（５２ ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、ＭｅＯＨ（１ ｍＬ）を加え、反応物を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１００ｍｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。
工程１０－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000448
Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－Ｎ’－トリチル－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（２００ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ ｍＬ）中の溶液に、０℃でＭｅＳＯ３Ｈ（６滴）を加えた。添加後、反応物を室温まで温めた。１時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して反応物をｐＨ＝８に調整した。反応物を濃縮して乾燥させ、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－２％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１００ｍｇ、収率：７９％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程１１－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドと、（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成（実施例１１７及び実施例１１８）：
Figure 0007320595000449
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（１００ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（キラルパック ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ５０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｅ，２．３０分、ピーク１，１２．９ｍｇ、収率１２％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，７，８－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ｄ］［１，４］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｅ，２．９２分、ピーク２，１１．８ｍｇ、収率１１％）は白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１１９及び実施例１２０
（Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000450
工程１－４－（５－フルオロ－２－イソシアナト－３－イソプロピルフェニル）－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 0007320595000451
４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）アニリン（ＷＯ２０１９００８０２５で報告されているように合成、２４０ ｍｇ，０．９２ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５ ｍＬ，２．４９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリホスゲン（１０９ ｍｇ，０．３７ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。シリカゲルパッドをＴＨＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。４－（５－フルオロ－２－イソシアナト－３－イソプロピルフェニル）－２－メトキシピリジンを含む濾液を、次の工程でＴＨＦ溶液として直接使用した。
工程２－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000452
Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、工程１で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを４－（５－フルオロ－２－イソシアナト－３－イソプロピルフェニル）－２－メトキシピリジンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０２及び実施例１０３）の調製に記載された一般的な手順を用いて調製した。
工程３－（Ｓ）－Ｎ’－｛（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル｝－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１１９及び実施例１２０）：
Figure 0007320595000453
Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１０７ ｍｇ，０．２２ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；８０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［ １，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｌ，３．６３分、ピーク１，３２ ｍｇ、収率２９％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（４－フルオロ－２－イソプロピル－６－（２－メトキシピリジン－４－イル）フェニル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［ １，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｌ，６．８８分、ピーク２，３８ ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１８－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１６－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，３Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３８－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１２１
（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニア：
Figure 0007320595000454
工程１で（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製について説明した一般的な手順を使用して（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニアを調製した（単一の未知の立体異性体）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７ － ４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝４．３，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８７ － ２．６１（ｍ，８Ｈ），２．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３ － １．８１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１２２
（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニア：
Figure 0007320595000455
工程１で（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製について説明した一般的な手順を使用して（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニアを調製した（単一の未知の立体異性体）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５１ － ４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８ － ４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．４，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７２ － ２．５７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．０１ － １．８４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１２３
（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアンモニア：
Figure 0007320595000456
工程１の（Ｓ，６Ｓ）－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドに置き換えることにより、（Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－シアノ－６－（ジメチルアミノ）－Ｎ’－（（８－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０４）の調製に記載された一般的な手順を用いて（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ－シアノ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミドアンモニアを調製した（単一の未知の立体異性体）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．４４ － ４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２６ － ４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．０２ － １．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１２４及び実施例１２５
（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド、及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド：
Figure 0007320595000457
工程１－Ｎ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000458
７－ブロモ－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（２００ ｍｇ，１．０６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．５１ ｍＬ，１．２７ ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃でＮ２雰囲気下で加えた。１時間後、ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（３８８ ｍｇ，１．２７ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物は－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１５ ｍＬ，１．３３ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。２０分後、ＮＨ３ガスを混合物に１０分間バブリングした。反応物を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０－２％ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（１４０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，６Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ）．
工程２－３－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000459
工程３でＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドをＮ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１００及び実施例１０１）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミドを調製した。
工程４－（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド、及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成（実施例１２４及び実施例１２５）：
Figure 0007320595000460
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（５３ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（キラルセル ＯＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；５０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（方法Ｍ，５．７１分、ピーク１，４．８ｍｇ、収率９％）と（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（方法Ｍ，６．０７分、ピーク２，６．３ｍｇ、収率 １１％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１２６、実施例１２７、実施例１２８及び実施例１２９
（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドと（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１．５－イル）カルバモイル）との混合物．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000461
工程１－メチレン－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンの合成：
Figure 0007320595000462
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１８．５ ｇ，５１．８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．０ Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，４１．４ ｍＬ，４１．４８ ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下して加えた。２時間後、８－ニトロ－３，５，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ｓ－インダセン－１－オン（４．５ ｇ，２０．７ ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２７ ｍＬ）に滴下添加した。添加後、反応物を室温まで温めた。１６時間後、反応物を水（８０ ｍＬ）で急冷した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体としてメチレン－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２．１ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，６Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ）．
工程２－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000463
ＥｔＯＨ（１４７ ｍＬ）中のメチレン－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（２．１ ｇ，９．７６ ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ（１．０４ ｇ，０．９８ ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下（１５ ｐｓｉ）で室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（８００ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．６１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３－８－イソシアナト－１－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンの合成：
Figure 0007320595000464
３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（３０６ ｍｇ，１．６３ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１ ｍＬ，４．４１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（１９４ ｍｇ，０．６５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。シリカゲルパッドをＴＨＦ（５ｍＬ×３）で洗浄した。８－イソシアナト－１－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを含む濾液を、次の工程でＴＨＦ溶液として直接使用した。
工程４－５－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000465
工程１で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを８－イソシアナト－１－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０２及び実施例１０３）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程６－（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ）－Ｎ’－（（Ｒ）－３－メチル－１。２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１２６、実施例１２７、実施例１２８及び実施例１２９）：
Figure 0007320595000466
Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１１６ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（キラルパック ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ５０ ｍｍ，１０ ｕｍ）、超臨界 ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，２．５８分、ピーク１，７ ｍｇ、収率６％）、ミド（方法Ｉ，２．５８分、ピーク１，７ ｍｇ、収率６％），（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，３．３０分、ピーク２，７ ｍｇ、収率６％），（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，３．８６分、ピーク３，９ ｍｇ、収率７％）、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，４．３２分、ピーク４，８ ｍｇ、収率６％）はすべて白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１３０、実施例１３１、及び実施例１３２
（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５．６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000467
工程１－８－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000468
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドは、（Ｓ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ，７Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｓ，７Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ，７Ｒ）－Ｎ’－｛（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル｝－７－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（実施例１０５、実施例１０６、実施例１０９及び実施例１１０）の調製のために記載された一般的な手順を用いて、工程１において、７－（ベンジルオキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンを６－（ベンジルオキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピンに置換することにより調製した。
工程９－（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５．１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７．８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド、及び（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミドの合成（実施例１３０、実施例１３１、及び実施例１３２）：
Figure 0007320595000469
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（７２ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，５ ｕｍ），により分離され、（Ｓ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｎ，６．５６分、ピーク１，１１．２ｍｇ、収率１６％），（Ｒ，６Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｎ，７．１１分、ピーク２，２．９ｍｇ、収率４％）、及び（６Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゼピン－３－スルホンイミド（方法Ｎ，７．３７分、ピーク３，４．３ｍｇ、収率６％）をすべて白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９２－１．８６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９２－１．８６（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１３３及び実施例１３４
（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ）－４．４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド：
Figure 0007320595000470
工程１－６’，７’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［［１，３］ジチオラン－２，４’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］の合成：
Figure 0007320595000471
ＤＣＭ（１６８ ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－オン（４．０ ｇ，２９．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で１，２－エタンジチオール（３．７ ｍＬ，４４．０ ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素酢酸錯体（６．１ ｍＬ，４３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応物を水（２００ ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、６’，７’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［１，３］ジチオラン－２，４’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］を得た。４．２ ｇ、収率６７％）を淡黄色のオイルとして使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成：
Figure 0007320595000472
ＤＣＭ（４６ ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチル－２，４－イミダゾリジンジオン（２３．０ ｇ，８０．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＨＦ－ピリジン滴下（３８ ｍＬ，４２１．８ ｍｍｏｌ）を加え、次いで６’，７’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［［１，３］ジチオラン－２，４’－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン］（４．２ ｇ，１９．８ ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応物を０℃に温め、さらに１時間撹拌した。反応物を水（１００ ｍＬ）で急冷した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３，１３ｇ、収率：６７％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２３６．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－４，４－ジフルオロ－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000473
３－ブロモ－４，４－ジフルオロ－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニン（４００ ｍｇ，１．６９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．８４ ｍＬ，２．１ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下添加した。１時間後、ＴＨＦ（８ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（６１８ ｍｇ，２．０２ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物は－７８℃で２０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ ｍＬ，２．１２ ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、ＮＨ３ガスを１０分間バブリングした。得られた溶液を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４，４－ジフルオロ－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（３１５ ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝７．４３－７．３９（ｍ，６Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ５０１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程４－５ － ４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７の合成－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000474
工程３でＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドを４，４－ジフルオロ－Ｎ’－トリチル－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１００及び実施例１０１）の調製に記載された一般的な手順を用いて４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドを調製した。
工程６－（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド、及び（Ｒ）－４．４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミドの合成（実施例１３３及び実施例１３４）：
Figure 0007320595000475
４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（７８ ｍｇ，０．１８ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（キラルパック ＡＳ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）、超臨界 ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，３．３１分、ピーク１，１１．１ｍｇ、収率１４％）と（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－スルホンイミド（方法Ｃ，３．５５分、ピーク２，１４．５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１３５、実施例１３６、実施例１３７及び実施例１３８
（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド．Ｒ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－６．６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000476
工程１－２－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000477
工程３で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを８－イソシアナト－１－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置き換えることにより、（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例７６及び実施例７７）の調製に記載された一般的な手順を用いて６，６－ジメチル－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程３－（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１３５、実施例１３６、実施例１３７及び実施例１３８）：
Figure 0007320595000478
６，６－ジメチル－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９５ ｍｇ，０．２１ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４０／６０；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｏ，５．５８分、ピーク１，１７．８ ｍｇ、収率１９％），（Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｏ，６．２８分、ピーク２，１２．９ ｍｇ、収率１３％），（Ｒ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｏ，７．６７分、ピーク３，１８．４ ｍｇ、収率１９％），（Ｒ）－６，６－ジメチル－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｏ，８．３９分、ピーク４，１２．７ ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１３９及び実施例１４０
（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000479
工程１－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000480
ＤＣＭ（３００ ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３（２Ｈ）－オン（２０．０ ｇ，２３８ ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（３７ ｍＬ，２６７ ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＤＣＭ（１００ ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（５７．１１ ｇ，２６２ ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残渣を水（１００ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）で精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．８ ｇ、収率６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１０．９２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
工程２－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの合成：
Figure 0007320595000481
ＭｅＣＮ（５６ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．８ ｇ，１５．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温でＫ２ＣＯ３（４．２ ｇ，３０．４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で加熱した。１時間後、２－ブロモ－２－メチルプロパノエートエチル（３．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３．１ ｇ、収率：６８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３－２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－１－オールの合成：
Figure 0007320595000482
ＴＨＦ（９０ ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２ ｇ，３１．１７ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３．１ ｇ，１０．３９ ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下し、窒素雰囲気下で添加した。添加後、反応混合物を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。飽和水性Ｎａ２ＳＯ４を添加して反応物を急冷した。得られた混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。固形物を濾過により除去し、濾液を濃縮して２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－１－オール（１．５ ｇ、収率９２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．
工程４－ ２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピルメタンスルホン酸の合成：
Figure 0007320595000483
２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－１－オール（１．１ ｇ，７．０４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９３ ｍＬ，２１．１３ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ ｍＬ）中のスチリル溶液に、ＭｓＣｌ（０．５ ｍＬ，７．０４ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。１時間後、水（１０ ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨ）で精製し、２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピルメタンスルホン酸塩（６００ｍｇ、収率１４％）を黄色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾールの合成：
Figure 0007320595000484
２－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）オキシ）－２－メチルプロピルメタンスルホン酸塩（５００ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％，３８ ｍｇ，０．９５ ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温まで温め、さらに１２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（１８０ｍｇ、収率５０％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）．
工程６－７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾールの合成：
Figure 0007320595000485
２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（１５０ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ ｍＬ）溶液に、０℃でＮＢＳ（１９３ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（１２０ｍｇ、収率：５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
工程７－２，２－ジメチル－Ｎ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000486
７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール（１２０ ｍｇ，０．５５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ Ｍ，０．３ ｍＬ，０．６１ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下して加えた．３０分後、ＴＨＦ（１ ｍＬ）中のＴｒｔＮＳＯ（１８６ ｍｇ，０．６１ ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物は－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃の氷浴に入れ、さらに１０分間撹拌した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、ＮＨ３ガスを１０分間バブリングした。得られた溶液を室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０－８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として２，２－ジメチル－Ｎ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（１２０ｍｇ，収率５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
工程８－９－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成：
Figure 0007320595000487
工程３でＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドを２，２－ジメチル－Ｎ’－トリチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミドに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１００及び実施例１０１）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドを調製した。
工程１０－（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成（実施例１３９及び実施例１４０）：
Figure 0007320595000488
Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（６０ ｍｇ，０．１４ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ セルロース ２（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド（方法Ｐ，４．３１分、ピーク１，２１．５ ｍｇ、収率３６％）と（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド（方法Ｐ，４．９１分、ピーク２，１７．５ ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１４１及び実施例１４２
（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000489
工程１－３－イソシアナト－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデンの合成：
Figure 0007320595000490
２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－アミン（ＷＯ２０１９０２３１４７，２０ ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３ ｍＬ，０．１９ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ ｍＬ）中の溶液に、トリホスゲン（１９ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間後、反応混合物をセライトの短いパッド上で濾過した。セライトパッドをＴＨＦ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、３－イソシアナト－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン（２０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色油として得た。
工程２－３－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成．：
Figure 0007320595000491
工程１で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを３－イソシアナト－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０２及び実施例１０３）の調製に記載された一般的な手順を用いてＮ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、及び（Ｓ）－Ｎ’－（（２．４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１４１及び実施例１４２）：
Figure 0007320595000492
Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドをキラル（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ｍｍ，１０ ｕｍ）；Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｃ，３．６５分、ピーク１，１ｍｇ、収率９％）と（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロブタ［ｆ］インデン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｃ，３．８７分、ピーク２，１．１ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１４３、実施例１４４、実施例１４５、及び実施例１４６
（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド．（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド．Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（Ｓ）－３－メチル－１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド：
Figure 0007320595000493
工程１－２－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000494
工程２で４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを８－イソシアナト－１－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置き換えることにより、（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド（実施例１２４及び実施例１２５）の調製に記載された一般的な手順でＮ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミドを調製した。
工程３－（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド．（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド、（Ｒ）－Ｎ’－（（Ｒ）－３－メチル－１．２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６．７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドの合成（実施例１４３、実施例１４４、実施例１４５及び実施例１４６）：
Figure 0007320595000495
Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（２００ ｍｇ，０．５０ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（キラルセル ＡＤ（２５０ ｍｍ＊３０ ｍｍ，５ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６５／３５；５０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミドアミド（方法Ｑ，５．２５分、ピーク１，４ｍｇ、収率２％），（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（方法Ｑ，５．３８分、ピーク２，５ｍｇ、収率２．５％）．，（（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（方法Ｑ，５．５３分、ピーク３，３ｍｇ、収率１．５％）及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－スルホンイミド（方法Ｑ，５．６７分、ピーク４，５ｍｇ、収率２．５％）はすべて白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２２－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１４７、実施例１４８、実施例１４９、及び実施例１５０
（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１ ２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１ ２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000496
工程１－２ －（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６の合成，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド：
Figure 0007320595000497
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドは、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１２６、実施例１２７、実施例１２８及び実施例１２９）の調製に記載された一般的な手順を用いて、工程４においてＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドに置き換えて調製した。
工程３－（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１４７、実施例１４８、実施例１４９及び実施例１５０）：
Figure 0007320595000498
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（８０ ｍｇ，０．１８ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，３．０６分、ピーク１，１３．７ｍｇ、収率１７％），（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，４．１９分、ピーク２，６．５ ｍｇ、収率８％），（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｒ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，４．９０分、ピーク３，５．５ ｍｇ、収率７％）、及び（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（（Ｓ）－３－メチル－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｉ，６．０８分、ピーク４，１４ ｍｇ、収率１８％）はすべて白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１５１及び実施例１５２
（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000499
工程１－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミドの合成：
Figure 0007320595000500
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（３ ｇ ２２．５ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．７ ｍＬ，３３．８ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でピバロイルクロリド（３．１ ｍＬ，２４．８ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、水（５０ ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド（４．８ ｇ、収率：９８％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ－（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミドの合成：
Figure 0007320595000501
ＭｅＣＮ（４０ ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド（４．８ ｇ，２２．１ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＢＳ（４．７ ｇ，２６．５ ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応物を減圧下で濃縮し、粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮してＮ－（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド（６．５ ｇ、収率：９９％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ ２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３－７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000502
Ｎ－（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）ピバルアミド（６．５ ｇ，２１．９ ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１００ ｍＬ）に溶解し、１００℃で３６時間加熱した。室温まで冷却した後、水（５０ ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。この固体をＥｔＯＡｃ（２０ ｍＬ×３）で洗浄し、茶色の固体として７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（３．４４ ｇ、収率：７４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程４－７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000503
Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）中の７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（２．７ ｇ，１２．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（２．３ ｇ，１５．３ ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（５．３ ｇ，３８．２ ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ ｇ，１．３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中０－３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ２４１．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程５－４－（７－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 0007320595000504
ＴＨＦ（５ ｍＬ）中の７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－アミン（１５０ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１ ｍＬ，０．７ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリホスゲン（６７ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、トリエチルアミンヒドロキオン化物を除去した。濾液を濃縮して、４－（７－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－メトキシピリジン（１３５ｍｇ，８１％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程６－７－（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000505
工程３でＮ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンを（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－トリチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び４－（７－イソシアナト－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－２－メトキシピリジンに置き換えることにより、（Ｓ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］チアジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１００及び実施例１０１）の調製に記載された一般的な手順を用いて（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程８－（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１５１及び実施例１５２）：
Figure 0007320595000506
（６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（６０ ｍｇ，０．１２ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（キラルセル ＯＪ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ），Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝６０／４０；６０ ｍＬ／ｍｉｎ）で分離し、（Ｓ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｒ，１．８４分、ピーク１，４ ｍｇ、収率５％）と（Ｒ，６Ｓ）－６－メトキシ－Ｎ’－（（７－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｒ，２．２５分、ピーク２，５ ｍｇ、収率５％）を両方とも白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
実施例１５３、実施例１５４、実施例１５５、及び実施例１５６
（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000507
工程１－８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オールの合成：
Figure 0007320595000508
８－ニトロ－３，５，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ｓ－インダセン－１－オン（７．９ ｇ，３６．３７ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４（６．９ ｇ，１８１．８４ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加えた。添加後、反応物を室温まで温めた。１時間後、溶媒をブクオで留去し、粗残渣にＨ２Ｏ（１０ ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール（７．５ｇ、収率９４％）を淡黄色油として得た。
工程２－８－ニトロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセンの合成：
Figure 0007320595000509
８－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－１－オール（７．５ ｇ，３４．２１ ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ ｍＬ）中の溶液を入れたディ－ン－スタ－クトラップを備えたフラスコに、ＴｓＯＨ（３．３ ｇ，１７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ ｍＬ×２）、ブライン（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣をヘキサンでトリチュレ－ションし、淡黄色固体として８－ニトロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン（５．９ ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，２Ｈ）．
工程３－２－ニトロ－１ａ，３，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセノ［１，２－ｂ］オキシレンの合成：
Figure 0007320595000510
８－ニトロ－１，２，３，５－テトラヒドロ－ｓ－インダセン（５．９ ｇ，２９．３２ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で８５％ ｍ－ＣＰＢＡ（９．７ ｇ，３８．１２ ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温まで温めた。１２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ ｍＬ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（８０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として２－ニトロ－１ａ，３，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセノ［１，２－ｂ］オキシレン（４．２ ｇ、収率６６％）を得た。
工程４－４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－２－オールの合成：
Figure 0007320595000511
２－ニトロ－１ａ，３，４，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセノ［１，２－ｂ］オキシレン（４．０ ｇ，１８．４１ ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ ｍＬ）溶液に、室温でＺｎＩ２（８．８ ｇ，２７．６２ ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（９．３ ｇ，１４７．３２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水性６ Ｎ ＨＣｌ（１０ ｍＬ）に注いだ。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－２－オール（３．４ ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，２Ｈ）．
工程５－２－フルオロ－４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンの合成：
Figure 0007320595000512
４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－２－オール（８００ ｍｇ，３．６５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．５０ ｍＬ，１０．９５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で滴下添加した。１時間後、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（５ ｍＬ）を慎重に添加した。有機層をブライン（５０ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色油として２－フルオロ－４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（３７０ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．４５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，２Ｈ）．
工程６－２－フルオロ－１，２，３，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000513
２－フルオロ－４－ニトロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン（３７０ ｍｇ，１．６７ ｍｍｏｌ）と１０％ Ｐｄ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ（１７８ ｍｇ，１．６７ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で室温で撹拌した（１５ ｐｓｉ）．２時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（原油３５０ｍｇ）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６５（ｓ，１ Ｈ），５．６０－５．４４（ｍ，１ Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２ Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ １９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程７－２－フルオロ－４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンの合成：
Figure 0007320595000514
２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－アミン（１５０ ｍｇ，０．７８ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ ｍＬ，０．７８ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ ｍＬ）中の溶液に、室温でトリホスゲン（９３ ｍｇ，０．３１ ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を次の工程で直接使用した。
工程８－９－Ｎ’－（（２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000515
工程３で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを２－フルオロ－４－イソシアナト－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセンに置き換えることにより、（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例７６及び実施例７７）の調製に記載された一般的な手順でＮ’－（（２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。
工程１０－（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド、（Ｓ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１５３、実施例１５４、実施例１５５、及び実施例１５６）：
Figure 0007320595000516
Ｎ’－（（２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［ ５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（１８０ ｍｇ，０．４０ ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２ ／ ＥｔＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝５５／４５；６０ ｍＬ／ｍｉｎ）で精製し、（Ｓ）－Ｎ’－（（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，４．９７分，ピーク ３，ピーク ３，２１．３ ｍｇ，収率１２％），（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｓ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，５．２７分、ピーク４，１０．８ ｍｇ、収率６％）及びＮ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（ピーク１とピーク２の混合物、４４ ｍｇ、収率２４％）を全て白色固体として得た。Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（ピーク１とピーク２の混合物、４４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（キラルセル ＯＪ（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，５ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝７５／２５，６０ ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して（Ｓ）－Ｎ’－（（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，４，１４分、ピーク１，１１．２ ｍｇ、収率２５％）、及び（Ｒ）－Ｎ’－（（（Ｒ）－２－フルオロ－１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，４．７３分、ピーク２，１４ ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５３－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２３－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１５５
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２５－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１５６
ピーク３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１５３
ピーク４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．２３－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１５４
実施例１５７及び実施例１５８
（Ｓ）－Ｎ’－（５－（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１．３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド
Figure 0007320595000517
工程１－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure 0007320595000518
無水酢酸（４０ ｍＬ，５９．２ ｍｍｏｌ）中の２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（４．０ ｇ，２９．６ ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮してＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（３．４ｇ、収率６５％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ １７８．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程２－Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミドの合成：
Figure 0007320595000519
ＤＣＭ（７０ ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（３．４ ｇ，１９．２ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮＢＳ（３．７６ ｇ，２１．１ ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。添加後、反応物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラム（１％ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）で精製し、Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（３．３ ｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
工程３－５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000520
Ｎ－（５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）アセトアミド（３．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５．１５ｇ，１２８．９ｍｍｏｌ）の水（５００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下で９０℃で加熱した。８０時間後、反応混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をろ過し、白色固体を酢酸エチル（６０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）に溶解した。濃縮ＨＣｌを添加してｐＨを２．０に調整した。得られた固体を濾過して、５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．７ ｇ、収率：６２％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１ Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２ Ｈ）．
工程４－５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミンの合成：
Figure 0007320595000521
１，４－ジオキサン（９５ ｍＬ）及び水（１５ ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．７ ｇ，７．９４ ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で２－メトキシピリジン－４－ボロン酸（１．４６ ｇ，９．５３ ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８１ ｍｇ，０．７９ ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．５２ ｇ，２３．８ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中１０－２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１．８ ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５－４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－メトキシピリジンの合成：
Figure 0007320595000522
ＴＨＦ（３０ ｍＬ）中の５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－アミン（１５０ ｍｇ，０．６２ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２６ ｍＬ，１．８６ ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（７４ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で１部添加した。１時間後、反応混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。この濾液に４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－メトキシピリジンを含有させたものを次の工程で直接使用した。
工程６－７－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成：
Figure 0007320595000523
工程１で３－イソシアナト－２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジンを４－（４－イソシアナト－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－２－メトキシピリジンに置き換えて（Ｓ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（２，４－ジイソプロピル－６－メトキシピリジン－３－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］ オキサジン－３－スルホンイミドアミド（実施例１０２及び実施例１０３）の調製に記載された一般的な手順でＮ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３ ］オキサジン－３－スルホンイミドアミドを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程８－（Ｓ）－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド及び（Ｒ）－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］ ［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミドの合成（実施例１５７及び実施例１５８）：
Figure 0007320595000524
Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（９５ ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）はキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ セルロース－２（２５０ ｍｍ ＊ ３０ ｍｍ，１０ ｕｍ）；超臨界 ＣＯ２ ／ ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ４ＯＨ＝４５／５５；７０ ｍＬ／ｍｉｎ）により分離され、（Ｓ）－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，８．４ ｍｇ、収率２６％）及び（Ｒ）－Ｎ’－（（５－（２－メトキシピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）カルバモイル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサジン－３－スルホンイミドアミド（方法Ｇ，１０．２２分、ピーク２，３０．８ ｍｇ、収率３１％）は両方とも白色固体として得られた。各立体異性体には、任意に立体化学を割り当てた。
ピーク１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ピーク２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
生物学的試験方法
略語：
ＰＢＭＣ：末梢血単核球
ＫＣｓ：クッパ－細胞
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＬＰＳ：リポ多糖
ＮＬＲＰ３活性化及び阻害アッセイ
以下のアッセイのいくつかは、一般的な炎症酵素活性化刺激であるナイゲリシンを用いて、ＮＬＲＰ３炎症酵素に対する化合物の阻害活性を決定するために使用した。
実施例Ｂ１：細胞培養
リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞）、単球、樹状細胞からなるヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、健康なドナ－からヒト末梢血から新鮮に単離されたものである。細胞は、ｉＸＣｅｌｌｓ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによるＩＲＢ承認ドナ－プログラムを通して取得され、そこでは細菌及びウイルス感染について全てのドナ－が試験された。細胞は、フィコ－ル勾配遠心分離を用いて末梢血から精製した。
Ｄｉｓｓｅの空間に存在する特殊な肝臓マクロファ－ジであるヒトクッパ－細胞（クッパ－ｃｅｌｌ：ＫＣｓ）は、サムサラサイエンス社が死後に採取した肝臓標本から勾配分離することにより得られた。細胞は、Ｓａｍｓａｒａ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＩＲＢ承認ドナ－プログラムを通して取得し、細菌及びウイルス感染に関して全てのドナ－が陰性であることを試験で確認した。
生物学的実施例 Ｂ２：ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ
新鮮又は凍結保存されたＰＭＢＣをＶ底９６ウェルプレートに０．５－１ｘ１０細胞／ウェルで播種し、ＧｌｕｔａＭＡＸサプリメント、４．５ｇ／Ｌ Ｄ－グルコ－ス、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ），１００ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び０．０５ｍＭのβ－メルカプトエタノールを添加したＲＰＭＩ １６４０培地で５％ＣＯ２で３７℃で一晩インキュベートした。新鮮に単離された又は凍結保存されたＫＣｓ細胞を、０．６－１．５ｘ１０ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで平底９６ウェルプレートに播種し、ＧｌｕｔａＭＡＸサプリメント、ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳとＲＰＭＩ １６４０培地中の３７℃，５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、細胞を１００ ｎｇ／ｍＬのリポ多糖類（ＬＰＳ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）でＦＢＳフリ－のＲＰＭＩ １６４０中で３時間プライミングした。プライミング工程の後、培地を除去し、ＰＢＭＣｓを、ＮＬＲＰ３活性化剤の添加に先立ち、ＦＢＳフリーの培地中で３０分間、試験化合物（０．０００１７－１０ｕＭ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ）のシリアル濃度でプレインキュベートした。細胞を１０ｕＭナイジェリシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ；ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）で１．５時間刺激し、プレートを１，５００ｒｐｍで３分間遠心分離して細胞をペレット化し、上清を新しいプレートに移し、その後の実験に使用した。
サイトカインの測定／ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性の評価
ＥＬＩＳＡアッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに播種した。試験後、上清を除去し、成熟したＩＬ－１β，ＩＬ１８及びＴＮＦα（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ，Ｒ＆Ｄシステムズ社製）のレベルを、製造者の指示に従ってＥＬＩＳＡにより細胞調整培地中で測定した。
実施例Ｂ３：ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏ）アッセイ
化合物で処理した細胞の生存率は、ウェル内の生細胞の数に比例する細胞のＡＴＰ含有量を測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて測定した。これは、ＬＰＳ及びナイジェリシンで刺激し、化合物で処理した細胞におけるＩＬ－１βレベルの減少が、細胞傷害性によるものではなく、インフラマソーム経路の阻害によるものであることを立証するためのカウンタ－スクリ－ニングである。ＮＲＬＰ３インフラマソーム活性化を阻害する化合物は、そうでなければ細胞溶解をもたらすであろうＮＬＲＰ３媒介性ピロプト－シスを遮断することによって、ＬＰＳ及びナイジェリシン刺激細胞の生存率を最終的に増加させる。
実施例Ｂ４：ＴＮＦ－α
ＬＰＳ及びニゲリシン刺激細胞のＴＮＦαレベルをＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）により測定した。インフラマソーム経路選択的化合物は、ＴＮＦα産生を阻害せず、これはＬＰＳ刺激にのみ依存し、ＴＬＲ４／ＮＦκＢ経路を介して進行する。ＴＮＦα産生の測定はまた、ＨＴＲＦ試薬を妨げる化合物を排除するための技術的なカウンタースクリーニングとしても役立つ。したがって、ＩＬ－１β及びＴＮＦαレベルの両方を阻害する化合物は、インフラマソームに対して非選択的であるか、又はＨＴＲＦの読み出しを妨害するかのいずれかについてトリア－ジされる。
アッセイ結果
特定の化合物の結果を以下に示す。下表については、Ａ：＜１００ｎＭ；Ｂ：１００ｎＭ－１μＭ；Ｃ：１－１０μＭ；Ｄ：＞１０μＭ。

Figure 0007320595000525
Figure 0007320595000526

Figure 0007320595000527

Figure 0007320595000528

Figure 0007320595000529

Figure 0007320595000530

Figure 0007320595000531
実施例Ｂ５：ＰＭＢＣ ＩＬ－１β ＨＴＲＦアッセイ
細胞培養及びＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ：
ヒト凍結ＰＢＭＣはＳｔｅｍＣｅｌｌｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。細胞を３７℃のウォーターバスで急速に解凍し、１％ピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，２．５ｇ／Ｌグルコース及び５５μＭ ２－メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ １６４０培地からなる新鮮なアッセイ培地に再懸濁した。細胞密度は８．１ ｘ １０５細胞／ｍＬに調整した。細胞懸濁液中に最終濃度１００ｎｇ ／ ｍＬのリポ多糖（Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＩｎｖｉｖｏｇｅｎ Ｕｌｔｒａｐｕｒｅリポ多糖、ｔｌｒｌ－３ｐｅｌｐｓ）を添加することにより、細胞をプライミングした。ＬＰＳを添加した細胞懸濁液３７μＬを３８４ウェルプレートのウェルあたりに播種し、３７℃，５％ＣＯ２で３時間インキュベートした。プライミング後、ＰＢＭＣを、３７℃及び５％ＣＯ２のアッセイ培地中で３０分間、２０点曲線又はビヒクル（ＤＭＳＯ）のために、４０μＭの開始濃度に続いて２倍希釈した試験化合物で連続的に希釈したものでプレインキュベートした。次いで、細胞を１０μＭニゲリシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｌｌｌ－ｎｉｇ－５）で３７℃，５％ＣＯ２で９０分間刺激し、細胞培養上清中のＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路及びＩＬ－１β放出を活性化させた。細胞を１２００ｒｐｍで１分間遠心分離し、４０μＬの上清を新鮮なプレートに移し、ＩＬ－１β分析まで－８０℃で保存した。
ＩＬ－１β ＨＴＲＦアッセイ：
１６μＬの上清を白色３８４ウェルＨＴＲＦプレートに添加し、次いで各ウェルに４μＬのＨＴＲＦカクテルを添加した。プレートを素早く遠心分離し、密封し、室温で一晩インキュベートした。翌日、ＨＴＲＦシグナルをＰｈｅｒａｓｔａｒで読み取り、細胞培養上清中のＩＬ－１βの濃度を得るために、メーカーのプロトコルに基づいて６６５／６２０の比率を算出した。
実施例Ｂ６：ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰスペックアッセイ
細胞培養：
ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰ細胞株は、インフラマソーム活性化アッセイのためにＩｎｖｉｖｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏから購入した。ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰ細胞は、３７．６ｋＤａのＡＳＣ：：ＧＦＰ融合タンパク質を安定的に発現しており、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路の活性化後、顕微鏡によるスペック形成のモニタリングを可能にする。細胞は、ＲＰＭＩ１６４０，２ｍＭ Ｌ－グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１０％熱不活化ウシ胎児血清からなる増殖培地中で、３７℃及び５％ＣＯ２で６００，０００細胞／ｍＬの密度で維持した。細胞を３－４日ごとにパサージュし、最大２０パサージュまでのアッセイに使用した。
ＮＬＲＰ３ インフラマソーム活性化アッセイ：
ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰ細胞を８００ｒｐｍで５分間遠心分離して回収した。細胞培養上清を除去し、ＲＰＭＩ１６４０，２ｍＭ Ｌ－グルタミン、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１０％熱不活化ウシ胎児血清からなるアッセイ用培地に１ｘ１０６細胞／ｍＬの密度で新鮮な培地に細胞を再懸濁した。Ｐｈｏｒｂｏｌ１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒｌ－ｐｍａ）を最終濃度５００ｎｇ／ｍｌの細胞懸濁液に添加し、十分に混合した。３８４ウェルプレートのウェルあたり４０，０００個の細胞を添加し、３７℃，５％ＣＯ２で一晩マクロファ－ジに分化させた。細胞を１μｇ／ｍＬのリポ多糖（大腸菌由来のＩｎｖｉｖｏｇｅｎ超高純度リポ多糖、ｔｌｒｌ－３ｐｅｌｐｓ）をアッセイ培地中で３７℃及び５％ＣＯ２で３時間プライミングした。プライミング後、培地を除去し、ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰ細胞を、４０μＭの開始濃度で連続的に希釈した試験化合物でプレインキュベ－トし、次いで、２０点曲線又はビヒクル（ＤＭＳＯ）を２倍希釈して、３７℃及び５％ＣＯ２のアッセイ培地中で３０分間、２０点曲線又はビヒクル（ＤＭＳＯ）を調製した。次いで、細胞を１０μＭニゲリシン（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ｔｌｒｌ－ｎｉｇ－５）で３７℃，５％ＣＯ２で９０分間刺激し、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソーム経路とスペック形成を活性化させた。刺激後、細胞を４．８％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ＃１５７１０－Ｓ）で固定し、室温で１５分間インキュベートした。次に、細胞を１００ μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、前処理／ブロックバッファ－の存在下で室温で２０分間透過処理しました。次に、細胞を１００ μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、ヘキストの存在下、室温で１時間インキュベートした。ヘキストで染色した後、細胞を１００ μＬのリン酸緩衝生理食塩水で３回洗浄し、ＡＳＣスペック形成のために画像化した。
ＡＳＣ－ＧＦＰスペックのイメージング：
ＴＨＰ－１ ＡＳＣ－ＧＦＰ細胞を４８８及びヘキストチャンネルで画像化した。細胞数にはヘキストチャンネルを使用し、画像化されたフィールド内のＧＦＰ ＡＳＣスペッククの数を識別するために４８８チャンネルを使用した。スペックを有する細胞の割合は、ＧＦＰ陽性スポット数を総細胞数で割って算出した。
追加のアッセイ結果を表Ｂ１－ａ、表Ｂ１－ｂ、及び表Ｂ１－ｃに示す。
Figure 0007320595000532
Figure 0007320595000533

Figure 0007320595000534
Figure 0007320595000535
Figure 0007320595000536

Figure 0007320595000537
Figure 0007320595000538
同等物
本開示は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態と関連して記載されているが、その多くの代替案、修正、及び他のバリエ－ションは、当技術分野の通常の当業者には明らかである。そのようなすべての代替案、修正案及び変形案は、本開示の精神及び範囲内に収まるように意図されている。

Claims (32)

  1. 式（Ｉ－５）
    Figure 0007320595000539
    （式中：
    Ｒ １００ は、Ｈ、Ｃｌ、Ｄ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ３ｂ 、及びＣ １ －Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ ３ａ 、Ｃ ６ アリール、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ １ は、以下：
    Figure 0007320595000540
    からなる群から選択され：
    Ｒ １ｚ は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、及び－ＯＲ ７ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    各Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ 、Ｒ １ｇ 、及びＲ １ｈ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＲ １１ａ 、－ＯＲ １１ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １１ｂ Ｒ １２ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １１ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＲ １１ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １１ｂ Ｒ １２ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １１ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ａ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
    Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ 、Ｒ １ｇ 、及びＲ １ｈ のうちの２つの基は、存在する場合、それらが結合している原子とともに、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル及び３－７員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＲ １３ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １３ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １３ｂ Ｒ １４ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １３ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １３ｂ 、－ＮＲ １３ａ Ｒ １４ａ 、－ＮＲ １３ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ａ 、－ＮＲ １３ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １４ａ 、－ＮＲ １３ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １４ａ 、及び－ＮＲ １３ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １４ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
    ２つのジェミナルな基Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ ；Ｒ １ｃ 及びＲ １ｄ ；Ｒ １ｅ 及びＲ １ｆ ；又はＲ １ｇ 及びＲ １ｈ は、存在する場合、オキソ基を形成していてもよく；
    Ｒ ２ は、５員ヘテロアリール、
    Figure 0007320595000541
    からなる群から選択され；前記５員ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、オキソ、－ＯＲ ２３ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２３ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ ２３ｂ Ｒ ２４ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２３ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ２３ｂ 、－ＮＲ ２３ａ Ｒ ２４ａ 、－ＮＲ ２３ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ａ 、－ＮＲ ２３ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４ａ 、－ＮＲ ２３ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２４ａ 、－ＮＲ ２３ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２４ａ 、－（ＣＨ ２ ） １－４ Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｘ ２ は、Ｎ又はＣＲ ２ａ であり；
    Ｘ ３ は、Ｎ又はＣＲ ２ｃ であり；
    Ｘ ４ は、Ｎ又はＣＲ ２ｄ であり；
    Ｘ ５ は、Ｎ又はＣＲ ２ｅ であり；
    Ｘ ６ 及びＸ ７ は、それぞれ独立してＮ又はＣＲ ２ｎ であり、前記Ｘ ６ 及びＸ ７ のうちの少なくとも１つはＮであり；
    Ｒ ２ａ は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ １５ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ １５ａ Ｒ １６ａ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ａ 、－ＮＲ １５ａ Ｒ １６ａ 、－ＮＲ １５ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ａ 、－ＮＲ １５ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ａ 、－ＮＲ １５ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １６ａ 、又は－ＮＲ １５ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ａ であり、前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル及びＣ ３ －Ｃ １０ シクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ １５ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ｂ 、－ＮＲ １５ａ Ｒ １６ａ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    各Ｒ ２ｂ 、Ｒ ２ｃ 、Ｒ ２ｄ 、Ｒ ２ｅ 、及びＲ ２ｆ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＲ １７ａ 、－ＯＲ １７ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １７ｂ Ｒ １８ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １７ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－ＮＲ １７ａ Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ １７ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １７ｂ Ｒ １８ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １７ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－ＮＲ １７ａ Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ａ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
    隣接する２つのＲ ２ｂ 、Ｒ ２ｃ 、Ｒ ２ｄ 、Ｒ ２ｅ 及びＲ ２ｆ は、それらが結合している原子とともに、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく；前記Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＲ １９ａ 、及びＮＲ １９ａ Ｒ ２０ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    各Ｒ ２ｊ 、Ｒ ２ｋ 、Ｒ ２ｍ 及びＲ ２ｎ は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＲ １７ａ 、－ＯＲ １７ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １７ｂ Ｒ １８ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １７ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－ＮＲ １７ａ Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ６ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、－ＯＲ １７ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １７ｂ Ｒ １８ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １７ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １７ｂ 、－ＮＲ １７ａ Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １８ａ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているか；又は
    隣接する２つのＲ ２ｊ 、Ｒ ２ｋ 、Ｒ ２ｍ 及びＲ ２ｎ は、それらが結合している原子とともに、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールを形成していてもよく、前記Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＲ １９ａ 、及びＮＲ １９ａ Ｒ ２０ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ ３ａ 、Ｒ ７ａ 、Ｒ １１ａ 、Ｒ １２ａ 、Ｒ １３ａ 、Ｒ １４ａ 、Ｒ １５ａ 、Ｒ １６ａ 、Ｒ １７ａ 、Ｒ １８ａ 、Ｒ １９ａ 、Ｒ ２０ａ 、Ｒ ２３ａ 及びＲ ２４ａ は、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル） ２ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ ３ｂ 、Ｒ １１ｂ 、Ｒ １２ｂ 、Ｒ １３ｂ 、Ｒ １４ｂ 、Ｒ １５ｂ 、Ｒ １７ｂ 、Ｒ １８ｂ 、Ｒ ２３ｂ 及びＲ ２４ｂ は、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル） ２ 、－ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ １ －Ｃ ８ アルキル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルケニル、Ｃ ２ －Ｃ ８ アルキニル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ４ －Ｃ ８ シクロアルケニル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールは、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、－Ｎ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル） ２ 、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  2. Ｒ２が、
    Figure 0007320595000542
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  3. Ｘ２がＣＲ２ａであり、Ｒ２ａがＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、又はＣ１－Ｃ６アルキルであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキルが、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ｂ、－ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  4. Ｒ２が
    Figure 0007320595000543
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  5. Ｘ３がＣＲ２ｃであり、Ｘ４がＣＲ２ｄであり、Ｘ５がＣＲ２ｅであり；そして
    各Ｒ ２ｂ 、Ｒ ２ｃ 、Ｒ ２ｄ 、Ｒ ２ｅ 、及びＲ ２ｆ が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ １７ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ アリール、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択され；前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ６ アリール、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＯＲ １７ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｒ １８ａ 、－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １８ａ 、及び－ＮＲ １７ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １８ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  6. Ｘ ３ がＣＲ ２ｃ であり、Ｘ ４ がＣＲ ２ｄ であり、Ｘ ５ がＣＲ ２ｅ であり；そして
    各Ｒ ２ｂ 、Ｒ ２ｃ 、Ｒ ２ｄ 、Ｒ ２ｅ 、及びＲ ２ｆ が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、及び－ＣＮからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  7. Ｘ ３ がＣＲ ２ｃ であり、Ｘ ４ がＣＲ ２ｄ であり、Ｘ ５ がＣＲ ２ｅ であり；
    Ｒ２ｂとＲ２ｃが、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル又は３－７員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＲ１９ａ、及びＮＲ１９ａＲ２０ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    各Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、及びＲ２ｆが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、又は５－６員ヘテロアリールであり；前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ６アリール、及び５－６員ヘテロアリールが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＯＲ１７ａ、－ＮＲ１７ａＲ１８ａ、－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）Ｒ１８ａ、及び－ＮＲ１７ａＣ（Ｏ）ＯＲ１８ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  8. Ｘ ３ がＣＲ ２ｃ であり、Ｘ ４ がＣＲ ２ｄ であり、Ｘ ５ がＣＲ ２ｅ であり；
    Ｒ２ｂとＲ２ｃが、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルが、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２ｅとＲ２ｆが、それらが結合した原子とともに、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成していてもよく；前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｄ、及びＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ２ｄが、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  9. Ｒ２が、
    Figure 0007320595000544
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  10. 各Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ 、Ｒ １ｇ 、及びＲ １ｈ が、存在する場合、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ １１ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－Ｐ（Ｏ）Ｒ １１ｂ Ｒ １２ｂ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １１ｂ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ １１ｂ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）Ｒ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＯＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｃ（Ｏ）ＮＲ １２ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １２ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ６ アリール、３－７員ヘテロシクリル、及び５－６員ヘテロアリールからなる群から選択される、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  11. 各Ｒ １ａ 、Ｒ １ｂ 、Ｒ １ｃ 、Ｒ １ｄ 、Ｒ １ｅ 、Ｒ １ｆ 、Ｒ １ｇ 、及びＲ １ｈ が、存在する場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ １１ａ 、－ＮＲ １１ａ Ｒ １２ａ 、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、及び３－７員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    前記Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル及び３－７員ヘテロシクリルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＯＲ １１ａ 、及び－ＮＲ １１ａ Ｒ １２ａ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｒ １１ａ 及びＲ １２ａ が、それぞれ独立して、各出現において、Ｈ、Ｄ、又はＣ １ －Ｃ ８ アルキルであり；前記Ｃ １ －Ｃ ８ アルキルが、それぞれ独立して、非置換であるか、又はＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、－ＮＨ ２ 、－ＮＨ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル）、及び－Ｎ（Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル） ２ からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  12. Ｒ１が
    Figure 0007320595000545
    であり、Ｒ １ｚ がＨであり、Ｒ １００ がＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  13. Ｒ１が
    Figure 0007320595000546
    であり、Ｒ １ｚ がＨであり、Ｒ １００ がＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  14. Ｒ１が
    Figure 0007320595000547
    であり、Ｒ １ｚ がＨであり、Ｒ １００ がＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  15. Ｒ１が、
    Figure 0007320595000548
    からなる群から選択され、Ｒ １ｚ がＨである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  16. Ｒ１が、
    Figure 0007320595000549
    からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  17. Ｒ１が、
    Figure 0007320595000550
    からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  18. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 0007320595000551
    を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  19. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 0007320595000552
    を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  20. 前記化合物が、
    Figure 0007320595000553
    Figure 0007320595000554

    Figure 0007320595000555

    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  21. 前記化合物が、

    Figure 0007320595000557

    Figure 0007320595000558

    Figure 0007320595000559

    Figure 0007320595000560

    Figure 0007320595000561

    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  22. 前記化合物が、
    Figure 0007320595000562
    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0007320595000563
    Figure 0007320595000564

    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体。
  24. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  25. インフラマソームの阻害に応答する疾患の処置に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記疾患が、免疫系の疾患、肝臓の疾患、肺の疾患、皮膚の疾患、心血管系の疾患、腎系の疾患、胃腸管の疾患、呼吸器系の疾患、内分泌系の疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌、腫瘍、又は他の悪性腫瘍である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 前記疾患が、構成的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高イムノグロブリンＤ血症・周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損症及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全・周期的発熱・発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、接触過敏症、日光皮膚炎、変形性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、腹部大動脈瘤、心膜炎、ドレスラー症候群、及び虚血再灌流障害からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
  28. 前記疾患が、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、肝脂肪症、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、狼瘡、狼瘡性腎炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、パーキンソン病、又はアルツハイマー病である、請求項２５に記載の医薬組成物。
  29. インフラマソームの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１から２３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
  30. 前記疾患が、免疫系の疾患、肝臓の疾患、肺の疾患、皮膚の疾患、心血管系の疾患、腎系の疾患、胃腸管の疾患、呼吸器系の疾患、内分泌系の疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌、腫瘍、又は他の悪性腫瘍である、請求項２９に記載の使用。
  31. 前記疾患が、構成的炎症、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マックル－ウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性寒冷自己炎症性症候群（ＦＣＡＳ）、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損症（ＭＫＤ）、高イムノグロブリンＤ血症・周期熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎・壊疽性膿皮症及び挫瘡（ＰＡＰＡ）、Ａ２０ハプロ不全症（ＨＡ２０）、小児肉芽腫性関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損症及び免疫異常症（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症・抗体欠損症及び免疫異常症（ＡＰＬＡＩＤ）、Ｂ細胞免疫不全・周期的発熱・発育遅延を伴う鉄芽球性貧血（ＳＩＦＤ）、スイート症候群、慢性非細菌性骨髄炎（ＣＮＯ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）及び滑膜炎－挫瘡－膿疱症－骨増殖症－骨炎症候群（ＳＡＰＨＯ）、多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シェーグレン症候群、シュニッツラー症候群、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ステロイド抵抗性喘息、石綿症、珪肺症、嚢胞性線維症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎による脳損傷、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肥満、痛風、偽痛風、眼疾患、眼球上皮疾患、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、角膜感染症、ブドウ膜炎、ドライアイ、腎臓病、慢性腎臓病、シュウ酸腎症、糖尿病性腎症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝疾患、接触過敏症、日光皮膚炎、変形性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スチル病、再発性多発性軟骨炎、化膿性汗腺炎（ＨＳ）、多発性筋炎、脳卒中、心筋梗塞、移植片対宿主病、高血圧、大腸炎、腹部大動脈瘤、心膜炎、ドレスラー症候群、及び虚血再灌流障害からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
  32. 前記疾患が、炎症性腸疾患、セリアック病、大腸炎、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、肝脂肪症、脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、狼瘡、狼瘡性腎炎、痛風、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、高血圧、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、パーキンソン病、又はアルツハイマー病である、請求項２９に記載の使用。
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