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CN113272305A - 吲哚ahr抑制剂及其用途 - Google Patents

吲哚ahr抑制剂及其用途 Download PDF

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CN113272305A
CN113272305A CN201980076086.7A CN201980076086A CN113272305A CN 113272305 A CN113272305 A CN 113272305A CN 201980076086 A CN201980076086 A CN 201980076086A CN 113272305 A CN113272305 A CN 113272305A
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CN
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iii
cancer
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acceptable salt
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CN201980076086.7A
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A·C·卡斯特罗
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Ekina Oncology
Original Assignee
Ekina Oncology
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Abstract

本发明提供了用作AHR的抑制剂的化合物、其组合物及其使用方法。

Description

吲哚AHR抑制剂及其用途
背景技术
芳烃受体(AHR)是一种转录因子，在没有配体的情况下，它以非活性状态存在于与HSP90结合的细胞质中。在配体结合时，AHR易位至细胞核，在细胞核中它与ARNT二聚，形成功能性转录因子。AHR/ARNT结合许多基因的启动子(其中它调节基因转录)中的二噁英应答元件(DRE)。由AHR调控的最充分论证的基因是细胞色素P450基因Cyp1b1和Cyp1a1，其中AHR的活化极大地增加了这些基因的表达。因此，Cyp1b1和Cyp1a1 mRNA水平是AHR活化的选择性读数(在穆雷(Murray)等人，2014中进行了综述)。
存在许多活化受体的AHR的外源性激动剂和内源性激动剂。最佳表征的外源性配体类别是二噁英。待被表征的第一内源性配体之一是犬尿氨酸，其由TDO(奥皮茨(Opitz)2011)或IDO(莫兹里奇(Mezrich)2010)产生。犬尿氨酸是IDO/TDO途径中的稳定代谢物并且是色氨酸降解的产物。如通过多种细胞类型中Cyp1a1和/或Cyp1b1 mRNA水平的升高所测量的，犬尿氨酸已经显示出活化AHR，以及其他DRE驱动的基因。
AHR活化通过直接作用于肿瘤细胞和间接通过引起免疫抑制，因此不允许身体自身的免疫系统攻击肿瘤而具有促肿瘤作用。例如，通过多个配体的AHR活化导致FoxP3的表达增加，并且导致CD4+T细胞向被称为Foxp3+T调节细胞(Treg)的抑制亚群极化。这些T-reg细胞抑制活化的T细胞的增殖(舟竹(Funatake)2005，其他参考文献)。有趣的是，犬尿氨酸已经显示出通过AHR诱导免疫抑制性Treg。犬尿氨酸不影响在无AHR的T细胞中或在添加AHR拮抗剂时T-reg的产生(莫兹里奇)。除T-reg外，AHR活化还导致抑制性Tr1 T细胞的扩增(甘地(Gandhi)2010)。研究还已经表明，IDO的表达通过肿瘤细胞和T细胞中AHR活化调节，导致增加的免疫抑制(沃格尔(Vogel))。AHR在免疫抑制性髓样细胞中可能也具有作用(阮(Nguyen)2013)。免疫抑制通常与高水平的抗炎细胞因子有关，并且有证据表明AHR参与许多这些细胞因子，如IL-10的活化(甘地2010，瓦格格(Wagage)2014)。
对开发用于治疗与AHR相关的疾病、病症和病况的AHR抑制剂仍然存在未满足的需求。
发明内容
现在已经发现，本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可有效地作为AHR的抑制剂。此类化合物具有通式I：
Figure BDA0003072482170000021
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义和描述。
本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗与AHR相关的多种疾病、病症或病况。此类疾病、病症或病况包含本文所述的那些。
本发明提供的化合物也可用于研究生物学和病理学现象中的AHR；研究细胞内信号转导通路；以及新的AHR抑制剂的体外或体内比较评价。
具体实施方式
1.本发明化合物的一般描述：
在某些实施例中，本发明提供了AHR的抑制剂。在一些实施例中，这样的化合物包含式I的那些：
Figure BDA0003072482170000022
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
Figure BDA0003072482170000023
Figure BDA0003072482170000031
在化合价允许时，每个p独立地为0、1或2；
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地是氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或者同一氮上的两个R与其中间原子一起形成除了氮之外还具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-7元饱和的、部分不饱和的或芳环；
每个Rx、Ry和Rz独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
相邻原子上的两个Rz与其中间原子一起形成3-7元饱和的、部分不饱和的或芳环，其具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或者：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n各自独立地为1、2、3、4或5；
环B不存在或者为4-8元饱和的或部分不饱和的碳环；苯基、7-10元双环部分不饱和的或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和的或芳香族三环；
环C是苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或杂芳环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环；
L1是共价键或任选取代的C1-6元直链或支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地被-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S取代；和
-Cy-是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族单环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A是
Figure BDA0003072482170000041
时，环B不是
Figure BDA0003072482170000042
Figure BDA0003072482170000043
和/或环C不是
Figure BDA0003072482170000044
和/或R1不是
Figure BDA0003072482170000045
Figure BDA0003072482170000046
如上面一般定义的，环A选自：
Figure BDA0003072482170000051
本领域普通技术人员将容易地理解和意识到存在环A的多个取向。例如，并且为了清楚起见，当环A被选择为
Figure BDA0003072482170000052
时，可以设想这样的实施例，其中环A在式I中被取向为
Figure BDA0003072482170000053
因此，这两种取向被本发明预期。
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是L1不是-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A是
Figure BDA0003072482170000061
时，L1不是-NHCH2CH2-。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括以上一般描述的那些，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用的，除非另有说明，否则应适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素按照元素周期表CAS版化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)第75版来鉴定。此外，有机化学的一般原理在“有机化学(Organic Chemistry)”，托马斯·索雷尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：史密斯(Smith,M.B.)和马奇(March,J.)，约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001中描述，其全部内容通过引用据此并入。
如本文使用的术语“脂族”或“脂族基团”是指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链的取代或未取代的烃链，或完全饱和的或含有一或多个不饱和单元但不是芳香族的单环烃或双环烃(本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，其具有单个连至分子其余部分的连接点。除非另有说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在另一些实施例中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在又一些实施例中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元但不是芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连至分子其余部分的连接点。合适的脂族基团包含但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基和它们的混杂物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基基团。示例性的低级烷基基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基基团。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的术语“不饱和的”是指部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地为1-6、1-4、1-3、1-2或2-3。取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子被取代基取代的聚亚甲基基团。合适的取代基包含下面针对取代的脂族基团所描述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基基团。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基基团，其中一或多个氢原子被取代基取代。合适的取代基包含下面针对取代的脂族基团所描述的那些。
如本文所使用的，术语“亚环丙基”是指具有以下结构的二价环丙基基团：
Figure BDA0003072482170000071
如本文所使用的，术语“亚环丁基”是指具有以下结构的二价环丁基基团：
Figure BDA0003072482170000072
如本文所使用的，术语“氧杂环丁烷基”是指具有以下结构的二价氧杂环丁烷基基团：
Figure BDA0003072482170000073
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环或双环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
单独使用或作为较大部分的一部分如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共五至10个环成员的单环和双环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳环体系，其包含但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，它们可以带有一或多个取代基。在如本文使用的术语“芳基”的范围还包含其中芳环与一或多个非芳环稠合的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团，其具有5至10个环原子，优选地5、6或9个环原子；具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子；并且除了碳原子之外，还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚啉嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包含其中杂芳环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中自由基或连接点在杂芳环上。非限制性的示例包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环或双环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族基”互换使用，其中任何术语包含任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环自由基”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用，并且是指稳定的5至7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除了碳原子之外，还具有一或多个，优选地一至四个如上所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基上，这导致稳定的结构，并且任何环原子可以任选地被取代。这种饱和的或部分不饱和杂环自由基的示例包含但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环自由基”在本文中可互换使用，并且也包含其中杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，如吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点在杂环基环上。杂环基基团可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地任选地被取代。
如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含如本文定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都是指指定部分的一或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，该取代基可以在每个位置处相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用的术语“稳定的”是指化合物当经受允许它们的生产、检测以及在某些实施例中它们的回收、纯化和用于本文公开的一或多个目的的条件时基本上没有改变。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R°取代；-CH＝CHPh，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以被如下定义的取代，并且独立地是氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环，或者，尽管有上述定义，但两个独立出现的R°与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。
R°(或通过两个独立出现的R°与其中间原子形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0- 2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未取代的或在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每次独立出现的R*选自氢、可以如下定义取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环。与“任选取代的”基团的相邻可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每次独立出现的R*选自氢、可被如下定义取代的C1-6脂族基，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包含
Figure BDA0003072482170000101
Figure BDA0003072482170000102
或
Figure BDA0003072482170000103
其中每个
Figure BDA0003072482170000104
独立地是氢、可被如下定义取代的C1-6脂族基、未取代的OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环，或者尽管有上述定义，但两个独立出现的
Figure BDA0003072482170000105
与它们的中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或芳基单环或双环。
Figure BDA0003072482170000106
的脂族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未取代的或在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳环。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在药学科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)1977,66,1-19(其通过引用并入本文)中详细地描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当的碱的盐包含碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。当合适时进一步的药学上可接受的盐包含无毒的铵、季铵和使用抗衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含该结构的所有异构体(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，每个不对称中心的R构型和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物属于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。此外，除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(包含用氘或氚替换氢，或用富含13C或14C的碳替换碳)都在本发明的范围内。这些化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
3.示例性实施例的描述：
在某些实施例中，本发明提供了AHR的抑制剂。在一些实施例中，这样的化合物包含式I的那些：
Figure BDA0003072482170000121
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
Figure BDA0003072482170000122
在化合价允许时，每个p独立地为0、1或2；
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地是氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或者同一氮上的两个R与其中间原子一起形成除了氮之外还具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-7元饱和的、部分不饱和的或芳环；
每个Rx、Ry和Rz独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
相邻原子上的两个Rz与其中间原子一起形成3-7元饱和的、部分不饱和的或芳环，其具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或者：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n各自独立地为1、2、3、4或5；
环B不存在或者为4-8元饱和的或部分不饱和的碳环；苯基、7-10元双环部分不饱和的或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和的或芳香族三环；
环C是苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或杂芳环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环；
L1是共价键或任选取代的C1-6元直链或支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地被-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S取代；和
-Cy-是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族单环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族双环。
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A是
Figure BDA0003072482170000131
时，环B不是
Figure BDA0003072482170000141
Figure BDA0003072482170000142
和/或环C不是
Figure BDA0003072482170000143
和/或R1不是
Figure BDA0003072482170000144
Figure BDA0003072482170000145
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是L1不是-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A是
Figure BDA0003072482170000146
时，L1不是-NHCH2CH2-。
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是该化合物不同于：
Figure BDA0003072482170000147
Figure BDA0003072482170000148
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000151
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000152
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000153
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000154
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000155
在一些实施例中，所提供的化合物不同于
Figure BDA0003072482170000156
如以上一般定义的，R1是R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2。在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是R。在一些实施例中，R1是-C(O)R。在一些实施例中，R1是-C(O)OR。在一些实施例中，R1是-SO2R。在一些实施例中，R1是-C(O)N(R)2。在一些实施例中，R1是-SO2RN(R)2。在一些实施例中，R1是氢。在一些实施例中，R1是氘。在一些实施例中，R1是选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施例中，R1选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，每个Rx独立地是R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或者同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，每个Rx是相同的。在一些实施例中，每个Rx是不同的。在一些实施例中，Rx是氢。在一些实施例中，Rx是R。在一些实施例中，Rx是卤素。在一些实施例中，Rx是氰基。在一些实施例中，Rx是硝基。在一些实施例中，Rx是-OR。在一些实施例中，Rx是-SR。在一些实施例中，Rx是-N(R)2。在一些实施例中，Rx是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rx是-C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rx是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rx是-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rx是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rx是-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Rx是-N(R)SO2R。在一些实施例中，Rx是-SO2RN(R)2。在一些实施例中，Rx是-C(O)R。在一些实施例中，Rx是-C(O)OR。在一些实施例中，Rx是-CO(O)R。在一些实施例中，Rx是-S(O)R。在一些实施例中，Rx是-SO2R。在一些实施例中，同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，Rx是氢。在一些实施例中，Rx是氘。在一些实施例中，Rx是选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施例中，Rx选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，每个Ry独立地是R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或者同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，每个Ry是相同的。在一些实施例中，每个Ry是不同的。在一些实施例中，Ry是氢。在一些实施例中，Ry是R。在一些实施例中，Ry是卤素。在一些实施例中，Ry是氰基。在一些实施例中，Ry是硝基。在一些实施例中，Ry是-OR。在一些实施例中，Ry是-SR。在一些实施例中，Ry是-N(R)2。在一些实施例中，Ry是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Ry是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Ry是-C(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry是-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Ry是-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Ry是-N(R)SO2R。在一些实施例中，Ry是-SO2RN(R)2。在一些实施例中，Ry是-C(O)R。在一些实施例中，Ry是-C(O)OR。在一些实施例中，Ry是-CO(O)R。在一些实施例中，Ry是-S(O)R。在一些实施例中，Ry是-SO2R。在一些实施例中，同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S。在一些实施例中，Ry是氢。在一些实施例中，Ry是氘。在一些实施例中，Ry是选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施例中，Ry选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，每个Rz独立地是R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或者相邻原子上的两个Rz与其中间原子一起形成3-7元饱和的、部分不饱和的或芳环，其具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施例中，Rz是氢。在一些实施例中，Rz是R。在一些实施例中，Rz是卤素。在一些实施例中，Rz是氰基。在一些实施例中，Rz是硝基。在一些实施例中，Rz是-OR。在一些实施例中，Rz是-SR。在一些实施例中，Rz是-N(R)2。在一些实施例中，Rz是-C(O)N(R)OR。在一些实施例中，Rz是-N(R)C(O)R。在一些实施例中，Rz是-C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz是-N(R)C(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz是-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，Rz是-OC(O)N(R)2。在一些实施例中，Rz是-N(R)SO2R。在一些实施例中，Rz是-SO2RN(R)2。在一些实施例中，Rz是-C(O)R。在一些实施例中，Rz是-C(O)OR。在一些实施例中，Rz是-CO(O)R。在一些实施例中，Rz是-S(O)R。在一些实施例中，Rz是-SO2R。在一些实施例中，Rz是氢。在一些实施例中，Rz是氘。在一些实施例中，Rz是选自C1-6脂族基的任选取代的基团。在一些实施例中，相邻原子上的两个Rz与其中间原子一起形成3-7元饱和的、部分不饱和的或芳环，其具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；在一些实施例中，Rz选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，p是0、1或2。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，n是1、2、3、4或5。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，m是1、2、3、4或5。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。在一些实施例中，m是5。在一些实施例中，m选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，环B不存在或为4-8元饱和的或部分不饱和的碳环；苯基、7-10元双环部分不饱和的或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和的或芳香族三环。在一些实施例中，环B不存在。在一些实施例中，环B是4-8元饱和的或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，环B是7-10元双环部分不饱和的或芳香族碳环。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和的或芳香族三环。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。在一些实施例中，环B是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环。在一些实施例中，环B是苯基。在一些实施例中，环B是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚啉嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，环B选自下表1中描述的那些。
如上面一般定义的，环C是苯基，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或杂芳环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环。在一些实施例中，环C是苯基。在一些实施例中，环C是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或杂芳环。在一些实施例中，环C是具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环。在一些实施例中，环C是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚啉嗪基、嘌呤基、萘啶基或蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。在一些实施例中，环C选自下表1中描述的那些。
如以上一般定义的，L1是共价键或任选取代的C1-6元直链或支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地被-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S取代。在一些实施例中，L1是共价键。在一些实施例中，L1是任选取代的C1-6元直链或支链二价烃链。在一些实施例中，L1是-Cy-。在一些实施例中，L1是亚苯基、亚杂环基、亚杂芳基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或氧杂环丁烷基。在一些实施例中，L1是-NR-。在一些实施例中，L1是-N(CH2)2-。在一些实施例中，L1选自下表1中描述的那些。
在一些实施例中，-Cy-是亚苯基、亚杂环基、亚杂芳基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和氧杂环丁烷基。在一些实施例中，-Cy-选自：
Figure BDA0003072482170000191
Figure BDA0003072482170000192
其中X是选自氮、氧或硫的杂原子。在一些实施例中，-Cy-选自下表1中描述的那些。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、I-t和I-u中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000193
Figure BDA0003072482170000201
Figure BDA0003072482170000202
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o、II-p、II-q、II-r、II-s、II-t和II-u中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000203
Figure BDA0003072482170000211
Figure BDA0003072482170000221
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i、III-j、III-k、III-l、III-m、III-n、III-o、III-p、III-q、III-r、III-s、III-t、III-u、III-v、III-w、III-x、III-y、III-z、III-aa、III-bb、III-cc、III-dd、III-ee、III-ff、III-gg、III-hh、III-ii、III-jj和III-kk中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000222
Figure BDA0003072482170000231
Figure BDA0003072482170000241
Figure BDA0003072482170000251
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、IV-i、IV-j、IV-k、IV-l、IV-m、IV-n、IV-o、IV-p和IV-q中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000252
Figure BDA0003072482170000261
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k和V-l中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000271
或其药学上可接受的盐；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j和VI-k中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000281
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式VII-a、VII-b、VII-c、VII-d、VII-e、VII-f、VII-g、VII-h、VII-i和VII-j中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000282
Figure BDA0003072482170000291
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式VIII-a、VIII-b、VII-c、VIII-d、VIII-e、VIII-f、VII-g、VIII-h、VIII-i、VIII-j、VIII-k、VIII-l、VIII-m、VIII-n、VIII-o、VIII-p、VIII-q和VIII-r中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000292
Figure BDA0003072482170000301
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式IX-a、IX-b、IX-c、IX-d、IX-e、IX-f、IX-g、IX-h、IX-i、IX-j、IX-k、IX-l、IX-m、IX-n、IX-o、IX-p、IX-q、IX-r、IX-s和IX-t中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000311
Figure BDA0003072482170000321
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供一种选自式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i、X-j、X-k、X-l、X-m、X-n、X-o、X-p、X-q、X-r、X-s、X-t和X-u中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000322
Figure BDA0003072482170000331
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种选自式XI-a、XI-b、XI-c和XI-d中任一种的化合物：
Figure BDA0003072482170000341
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；其中每个变量如本文所定义，并且在上文式I的实施例中描述，或者在本文的实施例中单独和组合地描述。
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A是
Figure BDA0003072482170000342
时，环B不是
Figure BDA0003072482170000343
Figure BDA0003072482170000344
和/或环C不是
Figure BDA0003072482170000345
和/或R1不是
Figure BDA0003072482170000346
Figure BDA0003072482170000347
在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是L1不是-NHCH2CH2-。在一些实施例中，本发明提供了式I的化合物，条件是当环A为
Figure BDA0003072482170000351
时，L1不是-NHCH2CH2-。
本发明的示例性化合物在下表1中阐述：
表1.示例性的式I化合物
Figure BDA0003072482170000352
Figure BDA0003072482170000361
Figure BDA0003072482170000371
Figure BDA0003072482170000381
Figure BDA0003072482170000391
Figure BDA0003072482170000401
Figure BDA0003072482170000411
Figure BDA0003072482170000421
Figure BDA0003072482170000431
Figure BDA0003072482170000441
Figure BDA0003072482170000451
Figure BDA0003072482170000461
在某些实施例中，本发明提供了选自上表1中描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。
4.用途、制剂和施用以及药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，其包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯或酯的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。本发明的组合物中化合物的量能够有效地可测量地抑制生物样品或患者中的AHR。在某些实施例中，本发明的组合物中化合物的量能够有效地可测量地抑制生物样品中或患者中的AHR。在某些实施例中，本发明的组合物被配制成用于施用给需要这种组合物的患者。在一些实施例中，本发明的组合物被配制成用于口服施用给患者。
如本文使用的术语“患者”是指动物，优选地哺乳动物，并且最优选地是人。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒的载体、佐剂或媒介物。可以用于本发明的组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”是指当施用给接受者时能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其他衍生物。
本发明的组合物可以经口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或通过植入的贮库施用。如本文使用的术语“胃肠外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物通过口服、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备可注射剂，天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式)也适用。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于药学上可接受的剂型的制剂(包含乳液和悬浮液)中的类似分散剂。其他常用的表面活性剂(如吐温、司班和其他乳化剂)或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可以用于制剂的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型(包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液)口服施用。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服用途时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，本发明的药学上可接受的组合物可以以直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗的目标包含通过局部应用容易到达的区域或器官，包含眼睛、皮肤或下肠道的疾病时。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。
用于下肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制成合适的软膏，该软膏含有悬浮或溶解在一或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制成合适的洗剂或霜剂，其含有悬浮或溶解在一或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科用途，所提供的药学上可接受的组合物可以被配制成含有或不含有防腐剂(如苯扎氯铵)的在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选地被配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液。可替代地，对于眼科用途，可将药学上可接受的组合物配制成软膏如凡士林。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入施用。这种组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，以盐水溶液的形式制备。
最优选地，本发明的药学上可接受的组合物被配制成用于口服施用。这种制剂可以在有食物或没有食物的情况下施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下施用。在其他实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在有食物的情况下施用。
可以与载体材料结合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用方式而变化。优选地，所提供的组合物应该被配制成使得0.01-100mg/kg体重/天的剂量的抑制剂可以被施用给接受这些组合物的患者。
还应当理解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包含所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。本发明的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
在本发明中用作AHR的抑制剂的化合物的活性可以在体外或体内测定。可以使用肥胖或代谢综合征的动物模型，例如啮齿动物或灵长类动物模型，对本发明的化合物的功效进行体内评估。可以使用例如从表达AHR的组织中分离的细胞系进行基于细胞的测定。此外，可以执行基于生物化学或机制的测定，例如使用纯化蛋白质的转录测定、印迹法、RT-PCR等。体外测定包含确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明的化合物处理细胞的后续功能结果的测定。替代的体外测定对抑制剂结合至细胞内的蛋白质或核酸分子的能力进行定量。可以通过在结合、分离抑制剂/目标分子复合物和测定结合的放射性标记的量前放射性标记抑制剂来测量抑制剂结合。可替代地，抑制剂结合可以通过运行竞争实验来确定，其中新的抑制剂与结合至已知放射性配体的纯化的蛋白质或核酸一起孵育。用于测定在本发明中用作AHR的抑制剂的化合物的详细条件在下面的实例中给出。上述测定是示例性的，并且不旨在限制本发明的范围。本领域技术人员可以理解，可以对常规测定进行修改，以开发获得相同结果的等效测定。
如本文所使使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在一或多种症状已经出现后施用治疗。在其他实施例中，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前向易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。在症状已经消失后也可以继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效地用于治疗或减轻代谢病症或病况、癌症、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染(例如疟疾)、自身免疫性病症、神经退行性或神经性病症、精神分裂症、骨相关病症、肝病或心脏病症的严重程度的任何量和任何施用途径来施用。
在一些实施例中，根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗与AHR相关的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。
根据受试者的物种、年龄和一般情况、感染的严重程度、特定药剂、其施用方式等，所需的确切量将随受试者而变化。本发明的化合物优选地被配制成剂量单位形式，以便于施用和剂量的均匀性。如本文所使用的表述“剂量单位形式”是指适于待治疗的患者的物理上离散的药剂单位。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所施用的特定化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域中熟知的类似因素。如本文使用的术语“患者”是指动物，优选地哺乳动物，并且最优选地是人。
根据所治疗的感染的严重程度，本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻喷雾等被施用于人和其他动物。在某些实施例中，本发明的化合物可以每天一或多次以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg，并且优选地约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平口服或胃肠外施用，以获得所需的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包含合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸被用于制备可注射剂。
可注射制剂可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂被灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前被溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明的化合物的效果，通常期望减慢化合物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。可注射的贮库形式通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成该化合物的微胶囊基质来制备。根据化合物与聚合物的比率和所使用的特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的示例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂也是通过将化合物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备的。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地为栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软填充的明胶胶囊和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以是它们仅或优选地在肠道的某个部位释放(任选地以延迟的方式释放)活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的示例包含聚合物物质和蜡。相似类型的固体组合物也可以用作软填充的明胶胶囊和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
活性化合物也可以是具有一或多种上述赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳如肠溶衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣来制备。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如通常的实践，这种剂型还可以包括除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包括缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且也可以是它们仅或优选地在肠道的某个部位释放(任选地以延迟的方式释放)活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的示例包含聚合物物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂(如可能需要)混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。此外，本发明预期使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可以用来增加化合物在皮肤上的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
用途和治疗方法
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中AHR的方法，包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文使用的术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其他体液或其提取物。
抑制生物样品中的酶对于本领域技术人员已知的多种目的是有用的。这种目的的示例包含但不限于生物测定、基因表达研究和生物靶鉴定。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者中AHR的方法，包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
所提供的化合物是AHR的抑制剂，并且因此可用于治疗一或多种与AHR的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗AHR介导的病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
如本文所使用的，术语“AHR介导的”病症、疾病和/或病况是指已知AHR或其突变体在其中起作用的任何疾病或其他有害病况。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一或多种疾病或者减轻其严重程度，已知AHR或其突变体在所述疾病中起作用。
AHR介导的病症在本领域中已被很好地确定。如本文所述的AHR和AHR介导的病症、疾病和/或病况之间的联系在相关领域中已被很好地确定。例如，参见：乌特霍夫(Uyttenhove)等人，“基于吲哚胺2,3-双加氧酶对色氨酸的降解的肿瘤免疫抵抗机制的证据(Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophandegradation by indoleamine 2,3-dioxygenase)”《自然医学(Nature Medicine)》，2003年第9(10)卷，1038；穆雷等人，“癌症中AH受体配体的敌友关系(AH RECEPTOR LIGANDS INCANCER:FRIEND AND FOE)”《自然癌症评论(Nat.Rev.Cancer)》，2014年12月，第14(12)卷，第801页-第814页；莫恩(Moon)等人，“靶向癌症中的吲哚胺2,3-双加氧酶途径(Targetingthe indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer)”《癌症免疫疗法杂志(J.ImmunoTherapy of Cancer)》2015年第3卷，第51页；石田(Ishida)等人，“芳烃受体的活化促进透明细胞肾细胞癌的侵袭并与不良的预后和吸烟有关(Activation of aryl hydrocarbonreceptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and isassociated with poor prognosis and cigarette smoke)”《国际癌症杂志(Int.J.Cancer)》2015年7月第15卷，第137(2)期，第299页-第310页；石田等人，“芳烃受体途径的活化通过上调MMP的表达增强癌细胞侵袭并与上尿路尿路上皮癌的不良预后相关(Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cellinvasion by upregulating the MMP expression and is associated with poorprognosis in upper urinary tract urothelial cancer)”《致癌作用(Carcinogenesis)》2010年2月第31(2)卷，第287页-第295页。苏(Su)等人，“芳烃受体的核易位对于非小细胞肺癌的预示价值(Prognostic value of nuclear translocation ofaryl hydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer)”《抗癌研究(Anticancer Res.)》2013年9月，第33(9)卷，第3953页-第3961页；彭(Peng)等人，“芳烃受体途径活化可能通过c-Jun依赖性诱导基质金属蛋白酶-9来增强胃癌细胞的侵袭性(Arylhydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cellinvasiveness likely through a c-Jun-dependent induction of matrixmetalloproteinase-9)”《BMC细胞生物学(BMC Cell Biol.)》2009年4月第16卷；第10页-第27页；金(Jin)等人，“芳烃受体活化降低流感病毒感染期间树突状细胞功能(ArylHydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function duringInfluenza Virus Infection)”《毒理科学(Toxicol Sci.)》2010年8月，第116(2)卷，第514页-第522页；海德(Head)等人，“芳烃受体是抗病毒免疫的调节剂(The aryl hydrocarbonreceptor is a modulator of anti-viral immunity)”《生化药理学(Biochem.Pharmacol.)》2009年2月第15卷；第77(4)期，第642页-第53页；金等人，“在气道病毒感染期间芳烃受体在CD11c+细胞的功能中作用的新见解(New insights into therole of the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c+cells duringrespiratory viral infection)”《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》2014年6月，第44(6)卷，第1685-98页；阮等人，“芳烃受体和犬尿氨酸：在自身免疫性疾病研究中的最新进展(Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine:recent advances in autoimmunedisease research)”《免疫学前沿(Front Immunol.)》2014年10月，第29卷，第5期，第551页；埃瑟(Esser)等人，“免疫中的芳烃受体(The aryl hydrocarbon receptor inimmunity)”《免疫学趋势(Trends in Immunology)》，第30卷，第9期。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况是增殖性疾病，如癌症、炎性病症或病毒感染。
在某些实施例中，本发明提供了一种治疗癌症或另一种增殖性病症的方法，包括向患有癌症或另一种增殖性病症的患者施用本发明的化合物或组合物。在某些实施例中，治疗癌症或另一种增殖性病症的方法包括向哺乳动物施用本发明的化合物和组合物。在某些实施例中，哺乳动物是人。
如本文所使用的，术语“抑制癌症”和“抑制癌细胞增殖”是指抑制癌细胞的生长、分裂、成熟或存活，和/或通过细胞毒性、养分耗尽或诱发细胞凋亡引起癌细胞死亡，个别地或整体上与其他癌细胞一起。
含有癌细胞(所述癌细胞的增殖被本文所述的化合物和组合物抑制并且本文所述的方法可用于针对所述癌细胞)的组织的示例包含但不限于乳腺、前列腺、大脑、血液、骨髓、肝脏、胰腺、皮肤、肾、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、垂体、胸腺、视网膜、葡萄膜、结膜、脾、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾液腺、肾上腺、咽喉、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症是黑色素瘤、脂肪肉瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、淋巴瘤或结肠癌。在某些实施例中，癌症是原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
本发明的化合物可用于治疗选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、子宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、MYD88驱动的病症、DLBCL、ABC DLBCL、IL-1驱动的病症、惰性多发性骨髓瘤的阴燃或白血病的增生性疾病。
在一些实施例中，癌症包含但不限于白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性成髓细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如霍奇金病或非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链疾病和实体瘤如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆斯肿瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也被称为成胶质细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
在一些实施例中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也被称为成胶质细胞瘤)、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞型星形细胞瘤、II级-低级别星形细胞瘤、III级-间变性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、混合性胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施例中，癌症是在儿童中比在成人中更经常发现的类型，如脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、幼年毛细胞型星形细胞瘤(JPA)、髓母细胞瘤、视神经胶质瘤、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施例中，患者是成年人。在一些实施例中，患者是儿童或儿科患者。
在另一个实施例中，癌症包含但不限于间皮瘤、肝胆管(肝和胆管)癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区域癌、胃癌、胃肠(胃、结肠直肠和十二指肠)癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性髓性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或一或多种前述癌症的组合。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织及骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是实体瘤，如肉瘤、癌或淋巴瘤。实体瘤一般包括通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌(colorectal carcinoma)或结肠直肠癌(colorectal cancer)；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织及骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；间变性甲状腺癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠直肠癌(colorectal carcinoma)、结肠直肠癌(colorectal cancer)、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌(ovarian cancer)、卵巢上皮癌、卵巢癌(ovarian carcinoma)、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、间变性甲状腺癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或髓母细胞瘤。
在一些实施例中，所述癌症是肝细胞癌(HCC)。在一些实施例中，癌症是肝母细胞瘤。在一些实施例中，所述癌症是结肠癌。在一些实施例中，癌症是直肠癌。在一些实施例中，所述癌症是卵巢癌(ovarian cancer)或卵巢癌(ovarian carcinoma)。在一些实施例中，所述癌症是卵巢上皮癌。在一些实施例中，所述癌症是输卵管癌。在一些实施例中，所述癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施例中，所述癌症是子宫乳头状浆液性癌(UPSC)。在一些实施例中，所述癌症是肝胆管癌。在一些实施例中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施例中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施例中，癌症是骨肉瘤。在一些实施例中，所述癌症是间变性甲状腺癌。在一些实施例中，所述癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施例中，所述癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施例中，所述癌症是胰腺腺癌。在一些实施例中，癌症是胶质瘤。在一些实施例中，所述癌症是恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)。在一些实施例中，所述癌症是神经纤维瘤病-1相关的MPNST。在一些实施例中，癌症是瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在一些实施例中，癌症是髓母细胞瘤。
在一些实施例中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑及脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、未知原发癌、中枢神经系统癌症、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)，慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏病、肝细胞癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、副鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中度分化型松果体实质性肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性颈部鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、原发灶不明的儿童异常癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或威尔姆斯肿瘤。
根据本发明的化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病，导致例如组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包含任何类型或起因的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应被理解为包括对例如小于4或5岁的表现出喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴儿”的受试者的治疗，此为主要医疗问题的确立的患者类别且现在常被鉴定为初期或早期哮喘患者。
在哮喘的治疗中的预防性疗效将通过症状性发作(例如急性哮喘发作或支气管收缩发作)的降低的频率或严重程度、肺功能的改善或改善的气道高反应性来证明。其可以进一步体现在对其他对症疗法，如用于或意图在症状发作时限制或中止所述症状发作的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的需求减少。哮喘的预防益处可能尤其在易于“早间发作”的受试者中明显。“早间发作”为公认的哮喘综合征，是相当大百分比的哮喘患者中常见的，并且其特征在于例如在上午约4点至6点之间哮喘发作，即哮喘在通常离任何预先施用的对症哮喘疗法相当远的时间点发作。
本发明的化合物可以用于本发明可适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病况，并且包含急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道病或肺部病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿，以及由于其他药物疗法(特别是其他吸入的药物疗法)引起的气道高反应性的恶化。本发明也适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或肺结核样支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包含任何类型或起源的尘肺(一种炎性的、通常为职业性的肺部疾病，经常伴有气道阻塞，无论是慢性的还是急性的，并且由反复吸入灰尘引起)，包含例如铝质沉着病、碳末沉着症、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、铁质沉着病、硅沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
关于它们的抗炎活性，特别是与对嗜伊红细胞活化的抑制有关的抗炎活性，本发明的化合物还可以用于治疗嗜伊红细胞相关病症，例如嗜伊红细胞增多症，尤其气道的嗜伊红细胞相关病症(例如涉及肺组织的病理性嗜伊红细胞渗入)，包含高嗜伊红细胞增多症，因为其影响气道和/或肺，以及例如伴随或与吕弗勒氏综合征同时的气道的嗜伊红细胞相关病症、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包含热带嗜伊红细胞增多症)、支气管肺曲霉病、结节性多动脉炎(包含查格-施特劳斯综合征)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜伊红细胞相关病症。
本发明的化合物还可以用于治疗皮肤的炎性或过敏性病况，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、寻常痤疮和其他皮肤炎性或过敏性病况。
本发明的化合物还可以用于治疗其他疾病或病况，如具有炎性成分的疾病或病况，例如治疗眼睛的疾病和病况，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎，影响鼻子的疾病包含过敏性鼻炎，和其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病因的炎性疾病，包含自身免疫血液学病症(例如溶血性贫血、再生病症性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉牙肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、齿根骨膜炎、透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病、格雷夫斯病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性超敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥综合征、干燥性角结膜炎和春季角结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身性幼年特发性关节炎、低温蛋白相关周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(有和无肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或微小病变肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位症、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病，慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、白塞病、色素失禁症、佩吉特病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管性和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜伊红细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、硅石诱发的疾病、COPD(损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减轻)、肺部疾病、囊性纤维化，酸诱导的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与系统性硬化有关的肌肉炎症、皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔藓、1型糖尿病或2型糖尿病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)、低温蛋白相关周期性综合征(CAPS)或骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(包含克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自干燥综合征、过敏性病症、骨关节炎、眼部病况，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎，以及影响鼻子的疾病，包含过敏性鼻炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎性疾病选自接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症和其他皮肤炎性或过敏性病况。
在某些实施例中，所提供的化合物可用于治疗病毒感染、疾病或病况。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗病毒疾病的方法，所述病毒疾病选自逆转录病毒疾病，如HIV-1、HIV-2、人类T细胞白血病病毒-I(HTLV-I)、HTLV-II、HTLV-III、猿猴免疫缺陷病毒(SIV)、淋巴结病相关病毒(LAV-2)、猿猴T淋巴营养病毒-I(STLV-I)、STLV-II、STLV-III、猿猴B淋巴营养(SBL)病毒、长臂猿白血病病毒(GALV)、牛白血病病毒(BLV)、马传染性贫血病毒(EIAV)、猫白血病病毒(FELV)、鼠白血病病毒(MuLV)、禽白血病病毒(ALV)；其他病毒感染，如嗜肝病毒科(乙型肝炎)；疱疹病毒科(单纯疱疹I、单纯疱疹II、水痘-带状疱疹、EB病毒和巨细胞病毒)；细小病毒科(人细小病毒B-19)；乳多空病毒科(人乳头瘤病毒1-60型，JC和BK病毒)；痘病毒(重型天花、轻型天花、痘苗、猴痘、牛痘、副牛痘或挤奶者结节病毒、副痘病毒或ORF病毒、传染性软疣)以及癌症、淋巴瘤和其他白血病。
联合疗法
根据待治疗的特定病况或疾病，通常被施用以治疗该病况的另外的治疗剂可以与本发明的化合物和组合物联合施用。如本文所使用的，通常被施用以治疗特定疾病或病况的另外的治疗剂被称为“适合于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，将所提供的化合物或其组合物与另一种抗癌剂、细胞毒素或化疗剂组合施用给有需要的患者。
在某些实施例中，与本发明的化合物或组合物组合使用的抗癌剂或化疗剂包含但不限于二甲双胍、苯乙双胍、丁福明、伊马替尼、尼洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼、卡非佐米、盐孢菌酰胺A、视黄酸、顺铂、卡铂、奥沙利铂、二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、脱氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、他氟泊苷、紫杉醇、多西他赛、伊立替康、拓扑替康、安吖啶、放线菌素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、普卡霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、美法仑、白消安、卡培他滨、培美曲塞、埃坡霉素、13-顺式视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯基嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫代鸟嘌呤、白蛋白结合型紫杉醇、
Figure BDA0003072482170000611
放线菌素D、
Figure BDA0003072482170000612
Figure BDA0003072482170000613
阿地白介素、阿仑单抗、ALIMTA、阿利维甲酸、
Figure BDA0003072482170000614
Figure BDA0003072482170000615
全反式维甲酸、α干扰素、六甲蜜胺、氨甲喋呤、氨磷汀、氨鲁米特、阿那格雷、
Figure BDA0003072482170000616
阿那曲唑、阿糖胞苷、Ara-C、
Figure BDA0003072482170000617
Figure BDA0003072482170000618
三氧化二砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶、ATRA、
Figure BDA0003072482170000619
阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、
Figure BDA00030724821700006110
比卡鲁胺、BiCNU、
Figure BDA00030724821700006111
博来霉素、硼替佐米、白消安、
Figure BDA00030724821700006112
C225、甲酰四氢叶酸钙、
Figure BDA00030724821700006113
喜树碱-11、卡培他滨、CaracTM、卡铂、卡莫司汀、卡莫司汀粉片、
Figure BDA00030724821700006114
CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、
Figure BDA00030724821700006115
西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、嗜橙菌因子、克拉屈滨、可的松、
Figure BDA00030724821700006116
CPT-11、
Figure BDA00030724821700006117
Figure BDA00030724821700006118
达卡巴嗪、达克金、放线菌素D、α达贝泊汀、达沙替尼、道诺霉素、柔红霉素盐酸盐、柔红霉素脂质体、
Figure BDA00030724821700006119
地塞米松、地西他滨、
Figure BDA00030724821700006120
地尼白介素、毒素连接物、DepoCytTM、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞松、右雷佐生、DHAD、DIC、Diodex、多西他赛、
Figure BDA00030724821700006121
多柔比星、多柔比星脂质体、DroxiaTM、DTIC、
Figure BDA00030724821700006122
EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、
Figure BDA00030724821700006123
表阿霉素、α依泊汀、爱必妥、厄洛替尼、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、雌莫司汀、阿米福汀、
Figure BDA00030724821700006124
依托泊苷、磷酸依托泊苷、
Figure BDA0003072482170000621
依维莫司、
Figure BDA0003072482170000622
依西美坦、
Figure BDA0003072482170000623
非格司亭、氟尿苷、
Figure BDA0003072482170000624
氟达拉滨、
Figure BDA0003072482170000625
氟尿嘧啶、氟尿嘧啶(霜剂)、氟甲睾酮、氟他胺、亚叶酸、
Figure BDA0003072482170000626
氟维司群、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、奥佐米星、GemzarGleevecTM、
Figure BDA0003072482170000627
粉片、GM-CSF、戈舍瑞林、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、
Figure BDA0003072482170000628
地塞米松、
Figure BDA0003072482170000629
六甲蜜胺、HMM、
Figure BDA00030724821700006210
Hydrocort
Figure BDA00030724821700006211
氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可的松、羟基脲、替伊莫单抗、替伊莫单抗、连接螯合剂、
Figure BDA00030724821700006212
Idarubicin
Figure BDA00030724821700006213
IFN-α、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼、咪唑甲酰胺、干扰素α、干扰素α-2b(PEG缀合物)、干扰素-2、干扰素-11、
Figure BDA00030724821700006214
(干扰素α-2b)、
Figure BDA00030724821700006215
伊立替康、异维甲酸、伊沙匹隆、IxempraTM、
Figure BDA00030724821700006216
Figure BDA00030724821700006217
拉帕替尼、L-天门冬酰胺酶、LCR、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、瘤可宁、LeukineTM、亮丙瑞林、长春新碱、LeustatinTM、脂质体Ara-C、液体
Figure BDA00030724821700006218
洛莫司汀、L-PAM、L-溶肉瘤素、
Figure BDA00030724821700006219
Lupron
Figure BDA00030724821700006220
Maxidex、二氯甲基二乙铵、二氯甲基二乙铵盐酸盐、
Figure BDA00030724821700006221
甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、MesnexTM、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、甲泼尼龙、
Figure BDA00030724821700006222
丝裂霉素、丝裂霉素C、米托葸醌、
Figure BDA00030724821700006223
MTC、MTX、
Figure BDA00030724821700006224
氮芥、
Figure BDA00030724821700006225
MylocelTM、
Figure BDA00030724821700006226
奈拉滨、
Figure BDA00030724821700006227
NeulastaTM、
Figure BDA00030724821700006228
尼洛替尼、尼鲁米特、
Figure BDA00030724821700006229
氮芥、
Figure BDA00030724821700006230
罗米司亭、奥曲肽、醋酸奥曲肽、奥法木单抗、
Figure BDA00030724821700006231
Figure BDA00030724821700006232
OnxalTM、奥普瑞白介素、
Figure BDA00030724821700006233
奥沙利铂、紫杉醇、蛋白结合紫杉醇、帕米膦酸盐、帕尼单抗、
Figure BDA00030724821700006234
帕唑帕尼、
Figure BDA00030724821700006235
PEG干扰素、培门冬酶、培非格司亭、PEG-INTRONTM、PEG-L-天冬酰胺酶、PEMETREXED、喷司他丁、苯丙氨酸氮芥、
Figure BDA00030724821700006236
泼尼松龙、强的松、
Figure BDA00030724821700006237
甲基苄肼、
Figure BDA00030724821700006238
具有卡莫司汀植入物的Prolifeprospan20、
Figure BDA00030724821700006239
雷洛昔芬、
Figure BDA00030724821700006240
利妥昔单抗、
Figure BDA00030724821700006241
(干扰素α-2a)、罗米司亭、
Figure BDA00030724821700006242
红比霉素盐酸盐、
Figure BDA00030724821700006243
Sandostatin
Figure BDA00030724821700006244
沙格司亭、
Figure BDA00030724821700006245
索拉非尼、SPRYCELTM、STI-571、链脲霉素、SU11248、舒尼替尼、
Figure BDA00030724821700006246
他莫昔芬、
Figure BDA00030724821700006247
Figure BDA00030724821700006248
替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、TESPA、沙利度胺、
Figure BDA00030724821700006249
硫鸟嘌呤、Thioguanine
Figure BDA00030724821700006250
硫代磷酰胺、
Figure BDA00030724821700006251
噻替派、
Figure BDA00030724821700006252
拓扑替康、托瑞米芬、
Figure BDA00030724821700006253
托西莫单抗、曲妥珠单抗、
Figure BDA0003072482170000631
维甲酸、TrexallTM、
Figure BDA0003072482170000632
TSPA、
Figure BDA0003072482170000633
VCR、VectibixTM、
Figure BDA0003072482170000634
ViadurTM、
Figure BDA0003072482170000635
长春碱、硫酸长春碱、Vincasar
Figure BDA0003072482170000636
长春新碱、长春瑞滨、酒石酸长春瑞滨、VLB、VM-26、伏立诺他、Votrient、VP-16、
Figure BDA0003072482170000637
ZevalinTM、
Figure BDA0003072482170000638
Figure BDA0003072482170000639
唑来膦酸、Zolinza、
Figure BDA00030724821700006310
或上述任何的组合。
在某些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以与如本文所述的化合物一起施用，用于治疗如本文所述的增殖性病症。如本文所使用的，术语“免疫肿瘤学药剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者中的免疫应答的药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂与如本文所述化合物的施用在治疗癌症中具有协同作用。
在一些实施例中，如本文所述的化合物在施用免疫肿瘤学药剂之前顺序施用。在一些实施例中，如本文所述的化合物与免疫肿瘤学药剂同时施用。在一些实施例中，如本文所述的化合物在施用免疫肿瘤学药剂后顺序施用。
在一些实施例中，如本文所述的化合物可以与免疫肿瘤学药剂共配制。
免疫肿瘤学药剂可以是例如小分子药物、抗体或生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的示例包含但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施例中，抗体是单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是(i)对T细胞的刺激(包含共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包含共抑制)信号的拮抗剂，两者均导致扩增抗原特异性T细胞应答。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包含B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，其包含CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫应答的细胞因子。
在一些实施例中，如本文所述的化合物和免疫肿瘤学药剂的组合可以刺激T细胞应答。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是：(i)抑制T细胞活化的蛋白的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白的激动剂，如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上活化性受体的激动剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是KIR的拮抗剂，如利利鲁单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的药剂，包含但不限于CSF-1R拮抗剂，如CSF-1R拮抗剂抗体，包含RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂、通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂、拮抗剂和一或多种全身性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂、克服肿瘤微环境内不同免疫抑制途径(例如阻断抑制性受体接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Treg(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达珠单抗)或通过离体抗-CD25珠耗竭)、抑制代谢酶如IDO，或逆转/防止T细胞能量或衰竭)的药剂和触发肿瘤部位的先天免疫活化和/或炎症的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施例中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施例中，拮抗性CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹单抗)或曲美木单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是PD-1拮抗剂。在一些实施例中，通过输注施用PD-1拮抗剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是特异性地结合至程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。在一些实施例中，拮抗性PD-1抗体是OPDIVO(纳武单抗)、KEYTRUDA(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂可以是匹地利珠单抗(CT-011)。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是一种重组蛋白，其由与IgG1的Fc部分(被称为AMP-224)融合的PD-L2的胞外结构域(B7-DC)组成。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是PD-L1拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂是拮抗性PD-L1抗体。在一些实施例中，PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、德瓦鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是LAG-3拮抗剂。在一些实施例中，LAG-3拮抗剂是拮抗性LAG-3抗体。在一些实施例中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施例中，CD137(4-1BB)激动剂是激动性CD137抗体。在一些实施例中，CD137抗体是乌瑞芦单抗(urelumab)或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是GITR激动剂。在一些实施例中，GITR激动剂是激动性GITR抗体。在一些实施例中，GITR抗体是BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是IDO拮抗剂。在一些实施例中，IDO拮抗剂是INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚莫德或NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是OX40激动剂。在一些实施例中，OX40激动剂是激动性OX40抗体。在一些实施例中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是OX40L拮抗剂。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是拮抗性OX40抗体。在一些实施例中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是CD40激动剂。在一些实施例中，CD40激动剂是激动性CD40抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是CD40拮抗剂。在一些实施例中，CD40拮抗剂是拮抗性CD40抗体。在一些实施例中，CD40抗体是卢卡木单抗或达西珠单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是CD27激动剂。在一些实施例中，CD27激动剂是激动性CD27抗体。在一些实施例中，CD27抗体是伐立鲁单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是MGA271(至B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、阿仑单抗、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、德瓦鲁单抗、IDO抑制剂(epacadostat)、依帕珠单抗、IDO抑制剂(indoximod)、奥英妥珠单抗、伊特鲁单抗、伊匹单抗、伊沙妥昔单抗、帕博利珠单抗、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥卡拉珠单抗、奥法木单抗、奥拉他单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、利妥昔单抗、曲美木单抗、沙马组单抗或替西木单抗。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可以释放活化的肿瘤反应性T细胞，并已在临床试验中显示出在越来越多的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤反应，包含一些传统上未被认为对免疫疗法敏感的肿瘤类型。参见，例如，冈崎(Okazaki,T.)等人(2013)《自然免疫学(Nat.Immunol.)》14,1212-1218；邹(Zou)等人(2016)《科学转化医学(Sci.Transl.Med.)》8。抗PD-1抗体纳武单抗(百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)
Figure BDA0003072482170000661
也被称为ONO-4538、MDX1106和BMS-936558)已显示出改善患有RCC的患者的总体生存率的潜能，这些患有RCC的患者在先前的抗血管生成疗法期间或之后已经经历疾病进展。
在一些实施例中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的凋亡。可以用于本发明的经批准的免疫调节治疗剂包含泊马度胺(赛尔基因(Celgene)
Figure BDA0003072482170000662
)；来那度胺(赛尔基因
Figure BDA0003072482170000663
)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(利奥制药(LEO Pharma)
Figure BDA0003072482170000664
)。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是癌症疫苗。在一些实施例中，癌症疫苗选自西普鲁塞-T(丹德里昂/瓦伦特制药(Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)
Figure BDA0003072482170000665
)，其已经被批准用于治疗无症状的或最低症状性转移性去势抗性(激素难治性)前列腺癌；和溶瘤病毒(talimogene laherparepvec)(博威/安进(BioVex/Amgen)
Figure BDA0003072482170000666
)，以前被称为T-VEC)，一种被批准用于治疗黑色素瘤中不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的经基因修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自溶瘤病毒疗法，如溶瘤病毒(pexastimogene devacirepvec)(思拉金(SillaJen)/以前为杰尼瑞斯生物治疗剂(Jennerex Biotherapeutics)PexaVec/JX-594)，一种被工程改造以表达GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型痘苗病毒，用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)；溶瘤病毒(pelareorep)(溶瘤生物科技(Oncolytics Biotech)
Figure BDA0003072482170000667
)，一种呼吸道肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)的变体，其在多种癌症中不会在非RAS活化的细胞中复制，所述癌症包含结肠直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT00861627)；溶瘤病毒(enadenotucirev)(皮斯欧(PsiOxus)NG-348，以前被称为ColoAd1)，一种被工程改造以表达对T细胞受体CD3蛋白质具有特异性的全长CD80和抗体片段的腺病毒，在卵巢癌(NCT02028117)、转移性或晚期上皮肿瘤，如在结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102(塔格瓦(Targovax)/以前为奥可斯(Oncos))，一种被工程改造以表达GM-CSF的腺病毒，在黑色素瘤(NCT03003676)和腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)中；GL-ONC1(雷德兰兹(Genelux GmbH)GLV-1h68/GLV-1h153)，被工程改造以表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖苷酶或β-gal/人碘化钠同向转运体(hNIS)的痘苗病毒，分别在腹膜癌病(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT02759588)中研究；或CG0070(格尔登基因系统(Cold Genesys))，一种被工程改造以表达GM-CSF的腺病毒，在膀胱癌(NCT02365818)中。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自JX-929(思拉金/以前为杰尼瑞斯生物治疗剂)，一种被工程改造以表达胞嘧啶脱氨酶的TK和痘苗生长因子缺陷型痘苗病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(塔格瓦/以前为奥可斯)，一种靶向难以治疗的RAS突变的肽基免疫治疗剂；和TILT-123(TILT生物治疗(TILTBiotherapeutics))，一种被命名为Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20的工程改造的腺病毒；和VSV-GP(维拉治疗剂(ViraTherapeutics))，一种被工程改造以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可以被进一步工程改造以表达经设计以提高抗原特异性CD8+T细胞应答的抗原。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是被工程改造以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。被工程改造以表达这种嵌合抗原受体的T细胞被称为CAR-T细胞。
已经构建了CAR，其由可以来源于天然配体的结合结构域、来源于对细胞表面抗原特异性的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)组成，所述单链可变片段被融合到作为T细胞受体(TCR)的功能末端的内结构域，如来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域，其能够在T淋巴细胞中生成活化信号。在抗原结合时，这种CAR连接到效应细胞中的内源性信号传导通路，并且产生类似于由TCR复合物启动的活化信号。
例如，在一些实施例中，CAR-T细胞是在美国专利8,906,682(6月；其全部内容通过引用据此并入)中描述的那些之一，该美国专利公开了CAR-T细胞，其被工程改造以包括具有抗原结合结构域(如结合至CD19的结构域)的胞外结构域，其与T细胞抗原受体复合物ζ链(如CD3ζ)的胞内信号传导结构域融合。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。目前正在进行200多项在各种适应症中使用CAR-T的临床试验。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在一些实施例中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关的孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是一种转录因子，在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子亚群的分化和维持，以及表达IL-17的先天免疫细胞亚群如NK细胞的分化中起关键作用。在一些实施例中，RORγt的活化剂是LYC-55716(利赛拉(Lycera))，其目前正在用于治疗实体瘤的临床试验中进行评价(NCT02929862)。
在一些实施例中，免疫刺激剂是toll样受体(TLR)的激动剂或活化剂。TLR的合适的活化剂包含TLR9的激动剂或活化剂，如SD-101(德纳维(Dynavax))。SD-101是一种免疫刺激性CpG，其目前正在针对B细胞、滤泡和其他淋巴瘤(NCT02254772)进行研究。可以用于本发明的TLR8的激动剂或活化剂包含正在研究用于头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)的莫托莫德(维替斯制药(VentiRx Pharmaceuticals)VTX-2337)。
可以用于本发明的其他免疫肿瘤学药剂包含乌瑞芦单抗(百时美施贵宝BMS-663513)，一种抗CD137单克隆抗体；伐立鲁单抗(塞德斯医疗(CelldexTherapeutics)CDX-1127)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(百时美施贵宝)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(依奈特制药(Innate Pharma)、百时美施贵宝公司IPH2102/BMS-986015)，一种抗KIR单克隆抗体；莫利珠单抗(依奈特制药、阿斯利康(AstraZeneca)IPH2201)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德西昔单抗(吉利德科学(Gilead Sciences)GS-5745)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(默克(Merck&Co.))，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施例中，免疫刺激剂选自埃罗妥珠单抗、米法莫肽、toll样受体的激动剂或活化剂和RORγt的活化剂。
在一些实施例中，免疫刺激性治疗剂是重组人白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已经在临床上作为用于黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)以及白血病(NCT02689453)的疗法进行了测试。在一些实施例中，免疫刺激剂是重组人白细胞介素12(rhIL-12)。在一些实施例中，基于IL-15的免疫治疗剂是异二聚体IL-15(诺华/阿多姆(Novartis/Admune)hetIL-15)，一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链(IL15:sIL-15RA)复合的内源性IL-15的合成形式组成的融合复合物，其已经在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌(NCT02452268)的1期临床试验中进行了测试。在一些实施例中，重组人白细胞介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(新药(Neumedicines,Inc.))、NCT02544724或NCT02542124。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自在杰瑞·L·亚当斯(Jerry L.Adams)等人，“小分子在免疫肿瘤学中的巨大机会(Big opportunities for small molecules inimmuno-oncology)”《癌症疗法(Cancer Therapy)》2015年，第14卷，第603页-第622页(其全部内容通过引用并入本文)中描述的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自在杰瑞·L·亚当斯等人的表1中所述的示例。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是靶向免疫肿瘤靶的小分子，所述免疫肿瘤靶选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中所列的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是选自杰瑞·L·亚当斯等人的表2中所列的那些中的小分子药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自在彼得·L·图古德(Peter L.Toogood)，“小分子免疫肿瘤学治疗剂(Small molecule immuno-oncology therapeutic agents)”《生物有机与药物化学快报(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)》2018年，第28卷，第319页-第329页(其全部内容通过引用并入本文)中描述的小分子免疫肿瘤学药剂。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是如在彼得·L·图古德中所述的靶向途径的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂选自在桑德拉·L·罗斯(Sandra L.Ross)等人，“双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000691
抗体构建体可以介导旁观者肿瘤细胞杀伤(BispecificT cell engager
Figure BDA0003072482170000692
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling)”《美国公共科学图书馆：综合(PLoS ONE)12(8):e0183390》(其全部内容通过引用并入本文)中描述的那些。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000693
抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000694
抗体构建体是CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000695
抗体构建体是EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000696
抗体构建体活化T细胞。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000697
抗体构建体活化T细胞，T细胞释放细胞因子，诱导旁观者细胞上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS的上调。在一些实施例中，双特异性T细胞接合物
Figure BDA0003072482170000698
抗体构建体活化T细胞，T细胞导致诱导的旁观者细胞裂解。在一些实施例中，旁观者细胞在实体瘤中。在一些实施例中，被裂解的旁观者细胞接近于
Figure BDA0003072482170000699
)活化的T细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施例中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂是将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)直接连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
在某些实施例中，2种或更多种治疗剂的组合可以与本发明的化合物一起施用。在某些实施例中，3种或更多种治疗剂的组合可以与本发明的化合物一起施用。
本发明的抑制剂还可以组合的药剂的其他示例包含但不限于：维生素和营养补充剂、癌症疫苗、用于中性粒细胞减少症的治疗剂(例如G-CSF、非格司亭、来格司亭)、用于血小板减少症的治疗剂(例如输血、促红细胞生成素)、PI3激酶(PI3K)抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、CPT1抑制剂、AMPK活化剂、PCSK9抑制剂、SREBP位点1蛋白酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组胺受体拮抗剂、大麻素类、苯二氮卓类或抗胆碱能药)、用于阿尔茨海默病的治疗剂如
Figure BDA0003072482170000701
和
Figure BDA0003072482170000702
用于帕金森病的治疗剂，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β干扰素(例如
Figure BDA0003072482170000703
和
Figure BDA0003072482170000704
)、
Figure BDA0003072482170000705
和米托蒽醌；用于哮喘的治疗剂，如沙丁胺醇和
Figure BDA0003072482170000706
用于治疗精神分裂症的药剂，如奥氮平片、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑和抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，如β阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂和他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂和烟酸；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒药剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病药剂和生长因子；用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白；和抗糖尿病药剂如双胍类(二甲双胍、苯乙双胍、丁福明)、噻唑烷二酮类(罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮)、磺酰脲类(甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特)、格列奈类(瑞格列奈、那格列奈)、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇、阿卡波糖)、肠促胰岛素模拟物(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁泰)、胃抑制肽类似物、DPP-4抑制剂(维达列汀、西格列汀、沙格列汀、利拉列汀、阿格列汀)、胰淀素类似物(普兰林肽)以及胰岛素和胰岛素类似物。
在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的组合物与反义药剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用本发明的化合物和一或多种另外的治疗剂来治疗炎性疾病、病症或病况的方法。这种另外的治疗剂可以是小分子或重组生物药剂，并且包含例如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(NSAIDS)如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003072482170000707
和塞来昔布、秋水仙碱
Figure BDA0003072482170000708
皮质类固醇如泼尼松、泼尼松龙、甲基强的松龙、氢化可的松等，丙磺舒、别嘌呤醇、非布索坦
Figure BDA0003072482170000709
柳氮磺吡啶
Figure BDA00030724821700007010
抗疟药如羟氯喹
Figure BDA00030724821700007011
和氯喹
Figure BDA00030724821700007012
甲氨蝶呤
Figure BDA00030724821700007013
金盐如硫代葡萄糖金
Figure BDA00030724821700007014
硫代苹果酸金
Figure BDA00030724821700007015
和金诺芬
Figure BDA00030724821700007016
D青霉胺(
Figure BDA00030724821700007017
或
Figure BDA00030724821700007018
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00030724821700007019
环磷酰胺
Figure BDA0003072482170000711
苯丁酸氮芥
Figure BDA0003072482170000712
环孢菌素
Figure BDA0003072482170000713
来氟米特
Figure BDA0003072482170000714
和“抗TNF”药剂如依那西普
Figure BDA0003072482170000715
英夫利昔单抗
Figure BDA0003072482170000716
戈利木单抗
Figure BDA0003072482170000717
赛妥珠单抗
Figure BDA0003072482170000718
和阿达木单抗
Figure BDA0003072482170000719
“抗IL-1”药剂如阿那白滞素
Figure BDA00030724821700007110
和利纳西普
Figure BDA00030724821700007111
卡那单抗
Figure BDA00030724821700007112
抗Jak抑制剂如托法替尼、抗体如利妥昔单抗
Figure BDA00030724821700007113
“抗-T细胞”药剂如阿贝西普
Figure BDA00030724821700007114
“抗-IL-6”药剂如托珠单抗
Figure BDA00030724821700007115
双氯芬酸、可的松、透明质酸(
Figure BDA00030724821700007116
或
Figure BDA00030724821700007117
)、单克隆抗体如他那珠单抗、抗凝血剂如肝素(
Figure BDA00030724821700007118
或
Figure BDA00030724821700007119
)和华法林
Figure BDA00030724821700007120
止泻剂如地芬诺酯
Figure BDA00030724821700007121
和洛哌丁胺
Figure BDA00030724821700007122
胆汁酸结合剂如消胆胺、阿洛司琼
Figure BDA00030724821700007123
鲁比前列酮
Figure BDA00030724821700007124
泻药如氧化镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00030724821700007125
Figure BDA00030724821700007126
和
Figure BDA00030724821700007127
抗胆碱能药或抗痉挛药如双环胺
Figure BDA00030724821700007128
Figure BDA00030724821700007129
β-2激动剂如沙丁胺醇(
Figure BDA00030724821700007130
HFA、
Figure BDA00030724821700007131
HFA)、L-沙丁胺醇
Figure BDA00030724821700007132
间羟异丙肾上腺素
Figure BDA00030724821700007133
醋酸吡布特罗
Figure BDA00030724821700007134
硫酸特布他林
Figure BDA00030724821700007135
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00030724821700007136
和福莫特罗
Figure BDA00030724821700007137
抗胆碱能药剂如异丙托溴铵
Figure BDA00030724821700007138
和噻托溴铵
Figure BDA00030724821700007139
吸入性皮质类固醇如二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00030724821700007140
和
Figure BDA00030724821700007141
)、曲安奈德
Figure BDA00030724821700007142
莫米松
Figure BDA00030724821700007143
布地奈德
Figure BDA00030724821700007144
以及氟尼缩松
Figure BDA00030724821700007145
色甘酸钠
Figure BDA00030724821700007146
甲基黄嘌呤如茶碱
Figure BDA00030724821700007147
和氨茶碱(aminophylline)，IgE抗体如奥马珠单抗
Figure BDA00030724821700007148
核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定
Figure BDA00030724821700007149
阿巴卡韦
Figure BDA00030724821700007150
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA00030724821700007151
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00030724821700007152
去羟肌苷
Figure BDA00030724821700007153
恩曲他滨
Figure BDA00030724821700007154
拉米夫定
Figure BDA00030724821700007155
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00030724821700007156
司他夫定
Figure BDA00030724821700007157
和扎西他滨
Figure BDA00030724821700007158
非核苷类逆转录酶抑制剂如地拉韦定
Figure BDA00030724821700007159
依法韦仑
Figure BDA00030724821700007160
奈韦拉平
Figure BDA00030724821700007161
和依曲韦林
Figure BDA00030724821700007162
核苷酸逆转录酶抑制剂如替诺福韦
Figure BDA00030724821700007163
蛋白酶抑制剂如安普那韦
Figure BDA00030724821700007164
阿扎那韦
Figure BDA00030724821700007165
地瑞那韦
Figure BDA00030724821700007166
夫沙那韦
Figure BDA00030724821700007167
茚地那韦
Figure BDA00030724821700007168
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA00030724821700007169
奈非那韦
Figure BDA00030724821700007170
利托那韦
Figure BDA00030724821700007171
沙奎那韦(
Figure BDA00030724821700007172
或
Figure BDA00030724821700007173
)和替拉那韦
Figure BDA00030724821700007174
进入抑制剂如恩夫韦肽
Figure BDA00030724821700007175
和马拉维若
Figure BDA00030724821700007176
整合酶抑制剂如雷特格韦
Figure BDA00030724821700007177
多柔比星
Figure BDA00030724821700007178
长春新碱
Figure BDA00030724821700007179
硼替佐米
Figure BDA00030724821700007180
和地塞米松
Figure BDA00030724821700007181
与来那度胺
Figure BDA00030724821700007182
联合，或其任意组合。
在一些实施例中，所提供的化合物与抗病毒药剂联合施用，所述抗病毒药剂包含例如阿昔洛韦、喷昔洛韦、西多福韦、碘苷、齐多夫定、利巴韦林、金刚胺、膦甲酸、地达诺新、阿昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、扎西他滨、金刚乙胺、卡拉洛韦、法米洛韦、阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、齐多夫定、齐多夫定-拉米夫定、TRIZIVIR(齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦)、EPZICOM(阿巴卡韦-拉米夫定)、TRUVADA(替诺福韦-恩曲他滨)、依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦定、安普那韦、阿扎那韦、夫萨那韦、茚地那韦、洛匹那韦-利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。在一些实施例中，抗病毒药剂为抗流感药剂，包含例如金刚乙胺、金刚胺、奥司他韦和扎那米韦。
那些另外的药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开施用，作为多次给药方案的一部分。可替代地，那些药剂可以为单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分施用，那么两种活性剂可以同时、依次或在彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在五小时以内)提供。
如本文所使用的，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明的化合物可以与另一治疗剂以单独的单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次施用。因此，本发明提供了一种包括本发明的化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的所提供的化合物和另外的治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的宿主和特定施用模式变化。优选地，本发明的组合物应被配制成使得可以每天施用0.01-100mg/kg体重的剂量的本发明组合物。
在包括另外的治疗剂的那些组合物中，所述另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同起作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，每天可施用0.01-100μg/kg体重的剂量的另外的治疗剂。
本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量将不超过在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，本发明所公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供了一种包括本发明的化合物和一或多种另外的治疗剂的组合物。治疗剂可以连同本发明的化合物一起施用，或者可以在施用本发明的化合物之前或之后施用。在下文中进一步详细描述适合的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用本发明的化合物。在其他实施例中，可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I的化合物。
在一些实施例中，本发明提供了一种药物，其包括至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
举例
如在以下实例中所描述，在某些示例性的实施例中，根据以下通用程序来制备化合物。应当理解，尽管通用方法描述本发明的某些化合物的合成，但以下通用方法和本领域普通技术人员已知的其他方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每一种的子类和种类。
实例1A
DRE-荧光素酶报告基因测定
AHR结合至处于其活化的基因上游的二噁英响应元件(DRE)。AHR活性的一种量度是处于一或多个DRE元件下游的如荧光素酶的报告基因的活化。荧光素酶活性将反映表达his报告基因的细胞中AHR的活化和抑制。
将用DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠类细胞系在培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其他平板)中且在CO2孵育箱中在37℃下孵育过夜。同样，将用DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的人HepG2或其他人细胞系在培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其他平板)中且在CO2孵育箱中在37℃下孵育过夜。
次日，在有或无AHR拮抗剂的情况下添加AHR活化配体，如TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、FICZ(6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配体。
将细胞孵育4小时、15小时或24小时或另一时间点，并且然后裂解以用于测定荧光素酶活性，作为AHR活化或抑制的读数。将荧光素酶用如普洛麦格(Promega)荧光素酶试剂盒的商业试剂盒或提供用于测量荧光素酶活性的荧光素底物的任何试剂盒或试剂测量。仅仅添加活化配体的荧光素酶的水平为最大信号，而无配体的荧光素酶为最小信号。IC50值被确定为抑制一半荧光素酶活性的浓度。
在一些实施例中，化合物具有5-20μM的IC50。在一些实施例中，化合物的IC50≤5μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.01μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.001μM。
实例1B
DRE-荧光素酶报告基因测定(替代方法)
AHR结合至处于其活化的基因上游的二噁英响应元件(DRE)。AHR活性的一种量度是处于一或多个DRE元件下游的如荧光素酶的报告基因的活化。荧光素酶活性将反映表达his报告基因的细胞中AHR的活化和抑制。
将用DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的鼠类Hepa1-6或Hepa-1c1c7或其他鼠类细胞系在培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其他平板)中且在CO2孵育箱中在37℃下孵育过夜，或在涂铺时添加化合物和激动剂。同样，将用DRE-荧光素酶报告基因稳定或短暂转染的人类HepG2或其他人类细胞系在培养基中涂铺在平板(96孔、384孔或其他平板)中且在CO2孵育箱中在37℃下孵育过夜，或在涂铺时添加化合物和激动剂。
在涂铺细胞时或在孵育过夜后，在有或无AHR拮抗剂的情况下添加AHR活化配体，如TCDD、犬尿氨酸、ITE(2-(1H-吲哚-3-基羰基)-4-噻唑甲酸甲酯)、VAF347、BNF(β-萘黄酮)、FICZ(6-甲酰基吲哚并(3,2-b)咔唑或其他AHR配体。
将细胞孵育4小时、15小时或24小时或另一时间点，并且然后裂解以用于测定荧光素酶活性，作为AHR活化或抑制的读数。将荧光素酶用如普洛麦格荧光素酶试剂盒的商业试剂盒或提供用于测量荧光素酶活性的荧光素底物的任何试剂盒或试剂测量。仅仅添加活化配体的荧光素酶的水平为最大信号，而无配体的荧光素酶为最小信号。IC50值被确定为抑制一半荧光素酶活性的浓度。所测定的化合物和其IC50值在下表2中示出。
在一些实施例中，化合物具有5-20μM的IC50。在一些实施例中，化合物的IC50≤5μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.1μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.01μM。在一些实施例中，化合物的IC50≤0.001μM。
如通过以上测定获得的本发明的某些化合物的活性阐述于下表2中。
在表2中，IC50值被报告为A、B、C和D，其中A表示<0.5μM的IC50；B表示在0.5μM至1.0μM之间的IC50；并且C表示在1.0μM至1.5μM之间的IC50；并且D表示>1.5μM的IC50。
表2.根据实例1B测定的所选化合物的IC50值。
Figure BDA0003072482170000741
Figure BDA0003072482170000751
实例1C
小鼠药物动力学研究
AHR抑制剂的制剂经静脉内或经由管饲法口服施用至CD-1小鼠。通常，在给药后0.167小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时和24小时，收集血液并通过离心处理成血浆，并且存储在-80℃下，直到分析。
在用乙腈进行蛋白质沉淀之前，添加内标至每个样品。沉淀通过皮瑞(Phree)磷脂去除滤板过滤并通过LC/MS/MS分析样品。在通常1.0ng/mL至3000ng/mL的血浆中制成标准曲线，并且以与样品相同的方式处理。通常在装配有分析型UPLC柱的合适的LC/MS/MS系统上进行样品分析，并且在30-95％含0.1％甲酸(v/v)的ACN:含0.1％甲酸(v/v)的水的梯度下从分析型柱洗脱化合物。通过MRM，以正离子模式进行测试化合物和内标的质谱检测。通过Phoenix WinNonlin软件(密苏里州圣路易斯的法沙(Pharsight,St.Louis,MO))经由非隔室分析来分析每种化合物的药物动力学。
实例1D
体外小鼠肝脏S9代谢稳定性测定
CD-1小鼠肝脏S9购自康宁(Corning)或西诺科技公司(XenoTech LLC)或百瑞生物公司(BioreclamationIVT,LLC)或无锡(WuXi)制备。细胞在使用前在-80℃下存储在冷冻机中。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、6-磷酸葡萄糖(G6P)、来自酵母的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PDH)、尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸三钠盐(UDPGA)和3'-磷酸腺苷5'-磷酰硫酸锂盐水合物(PAPS)可购自西格玛(Sigma)。
将化合物在DMSO中稀释以制备10mM储备溶液。将5μL的此储备溶液(10mM，DMSO)用45μL的DMSO和450μL的50％甲醇/水稀释以制备中间储备溶液(100μM，45％MeOH，10％DMSO)。将50μL的中间储备溶液用450μL的100mM磷酸盐缓冲液稀释以制备最终储备溶液(10μM，4.5％MeOH，1％DMSO)。将10μL的最终储备溶液添加至90μL的肝脏S9系统(最终浓度为1μM，0.45％的MeOH，0.1％的DMSO)。
将测试化合物与1μM的肝脏S9(从多个供体汇集)在1mg/mL S9蛋白质的NADPH再生系统、UDPGA和PAPS存在下在37℃下孵育。取出时间样品(0和60分钟)并且立即与含有内标(IS)的冷乙腈混合。通过LC/MS/MS分析样品并且基于分析物/IS的峰面积比率来评估测试化合物的消失(无标准曲线)。注射所有样品并使用LC-MS/MS分析。利用以下等式，将分析物/内标峰面积比率转化成剩余百分比(剩余％)：60分钟的剩余％＝(60分钟的分析物与IS的峰面积比率/t＝0的分析物与IS的峰面积比率)×100％。
实例1E
体内小鼠肝脏和脾脏Cyp1a1调节测定
从上海灵畅生物科技有限公司(Shanghai Lingchang Biological TechnologyCo.,Ltd)或其他经认证的供货商购得6-8周龄的重约18-20g的雌性C57BL/6小鼠，并且用于研究中。动物管理、饲养和健康状况均符合动物福利准则。VAG539(30mg/kg，口服)用作AHR激动剂，并且在合适的媒介物(通常0.5％甲基纤维素)中配制测试化合物。
将C57BL/6小鼠(每组n＝3)用单独的AHR激动剂或用AHR激动剂和测试化合物处理。在处理后4小时或10小时处死动物，接着收集动物的肝脏和脾脏并且随后通过qPCR分析。通过根据以下比较mCYP1A1和mGAPDH计数(ct)来确定归一化的cyp1a1的诱发倍数：归一化的倍数＝2-ΔΔCt。根据以下计算抑制百分比：
Figure BDA0003072482170000771
实例1F
T细胞研究
在经由ficoll密度梯度离心从人供体的血液分离PBMC后，通过CD3阴性选择来分离人T细胞。在存在或不存在化合物下将一百万个T细胞用25μL的CD3/CD28四聚体(思坦细胞(Stemcell))活化24小时，然后去除培养基并且存储在-80℃下供随后细胞因子分析。然后将细胞用PBS洗涤2次，之后根据制造商关于RNAeasy微型试剂盒(凯杰(Qiagen))的说明书分离RNA。
使用VILO-IV RT主混合物(赛默飞世尔(Thermofisher))将RNA转化成cDNA，并且进行q-RT-PCR以确定IL-22(Hs01574154_m1)、Cyp1a1(Hs01054797_g1)和GAPDH(Hs00266705_g1)的水平。使用ddCT法分析数据，其中首先将每个样品相对于GAPDH管家基因归一化，接着相对于对照处理归一化。
利用中尺度发现(MSD)平台(K15067L-2)和MSD分析软件，根据制造商的说明书，确定细胞因子水平。
如通过基因表达和细胞因子产生所测量的，CD3/CD28活化的T细胞经AHR活化。用AHR抑制剂处理导致抑制cyp1a1和IL22基因表达和细胞因子IL-22产生。AHR抑制还增加促炎性细胞因子IL-2的产生。
实例1G
AHR拮抗剂和检查点抑制剂抗PD-1在Balb/c小鼠中的小鼠结肠直肠癌模型CT26中的功效研究
CT26是从ATCC获得的鼠类结肠癌细胞系。在补充有10％FBS的RPMI中培养CT26细胞。将在100μl的PBS中的5×105个CT26细胞皮下植入6-8周龄雌性Balb/c小鼠中。功效研究的给药在植入4天后开始：AHR拮抗剂口服给药，每天(QD)10mg/kg，持续3周。抗PD-1(百西尔(BioXcell)RMP1-14)以10mg/kg一周两次，腹膜内(IP)给与，共计五剂。通过每2-3天进行卡尺测量来监测肿瘤，并且每周测量体重三次。
实例1H
AHR拮抗剂和检查点抑制剂抗PD-1在C57BL/6小鼠中的小鼠黑色素瘤模型B16-IDO中的功效研究
B16-IDO是经工程改造以过度表达IDO1的鼠类黑色素瘤细胞系(霍尔姆加德(Holmgaard)，2015细胞通讯(Cell Reports))。在补充有10％FBS的DMEM中培养B16-IDO细胞。将在50μl的PBS中2×105个B16-IDO细胞皮内植入6-8周龄的雌性C57BL/6小鼠中。功效研究的给药在植入7天后开始：AHR拮抗剂I-70口服给药，每天(QD)10mg/kg，持续2周。每个第3天以250μg/小鼠腹膜内(IP)施用抗PD-1(百西尔RMP1-14)，总计五剂。通过每2-3天进行卡尺测量来监测肿瘤，并且每周测量体重三次。
实例2
化合物I-1的合成
Figure BDA0003072482170000781
合成方案：
Figure BDA0003072482170000791
步骤1：N-[(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003072482170000792
向在DCM(100mL)中的4-异丙基-3H-吡唑-3-胺(9g，71.90mmol，1当量)的溶液中添加N-(硫代氧亚甲基)氨基甲酸乙酯(7.54g，57.52mmol，6.80mL，0.8当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。在浓缩后，向残余物中添加PE/EtOAc(10/1，150mL)，并在20℃下搅拌2h。过滤悬浮液，并且滤饼用PE/EtOAc(10/1，30mLx2)洗涤，在真空中干燥，以得到作为黄色固体的N-[(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(12g，42.13mmol，58.6％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.47(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.92-2.78(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 257.2[M+H]+。
步骤2：8-异丙基-2-硫代氧基-1H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮
Figure BDA0003072482170000793
向在MeCN(300mL)中的N-[(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(12g，42.13mmol，1当量)的悬浮液中添加K2CO3(17.47g，126.40mmol，3当量)。混合物在85℃下搅拌12h。混合物用水(200mL)稀释，并用AcOH将pH调节至7-8。蒸发溶剂，并将残余物悬浮在水(500mL)中。滤出固体，用水(30mL×2)洗涤并干燥，以得到作为白色固体的8-异丙基-2-硫代氧基-1H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(8.5g，38.41mmol，91.2％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.83(s,1H),3.04(td,J＝6.9,13.9Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 211.1[M+H]+。
步骤3：2-溴-8-异丙基-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮
Figure BDA0003072482170000801
向冷却至0℃的在48％HBr水溶液(100mL)中的8-异丙基-2-硫代氧基-1H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(0.9g，4.07mmol，1当量)的溶液中滴加在48％HBr水溶液(20mL)中的Br2(1.30g，8.13mmol，419.26μL，2当量)的溶液。将混合物在0℃下搅拌10min。将混合物倒入冰冷的H2O(200mL)中，用饱和的Na2CO3水溶液中和至pH＝7-8。用EtOAc(150mLx3)提取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的2-溴-8-异丙基-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(1g，2.76mmol，67.9％产率，71％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93(br s,1H),3.23-3.07(m,1H),1.36-1.23(m,6H)；ES-LCMS m/z 257.0,259.0[M+H]+。
步骤4：2,4-二氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003072482170000802
2-溴-8-异丙基-3H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-酮(900mg，2.49mmol，1当量)、Et3N.HCl(1.03g，7.46mmol，3当量)和POCl3(141.5g，922.83mmol，85.76mL，371.28当量)的溶液在110℃下搅拌12h。将混合物浓缩。向残余物中添加DCM(20mL)，然后倒入冰冷的水(50mL)中。用DCM(50mLx2)提取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003072482170000803
20g的
Figure BDA0003072482170000804
硅胶快速柱，洗脱剂为0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度30mL/min，TLC：(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.5))纯化，以得到作为黄色油状物的2,4-二氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(650mg，2.25mmol，90.5％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.17(s,1H),3.25(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 231.1,233.1[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170000811
向在CH3CN(20mL)中的2,4-二氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(650mg，2.25mmol，1当量)的溶液中添加DIEA(872.48mg，6.75mmol，1.18mL，3当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(419.12mg，2.25mmol，1当量)。将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物浓缩。粗物质在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝10/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.5)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(700mg，1.81mmol，80.5％产率，98.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.84(br s,1H),7.81(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),4.83(br s,1H),3.29(dd,J＝4.9,15.4Hz,1H),3.20(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),3.04-2.83(m,3H),2.33-2.19(m,2H),1.30(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 381.2[M+H]+。
步骤6：4-[8-异丙基-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(I-1)
Figure BDA0003072482170000812
在N2气氛下，向在1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80mg，207.10μmol，1当量)、(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)硼酸(158.38mg，1.04mmol，5当量)的混合物中添加Cs2CO3(202.43mg，621.31μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM(16.91mg，20.71μmol，0.1当量)。对混合物进行辐照，并在微波下在110℃下搅拌0.5h。将混合物浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1，Rf＝0.3)纯化粗物质，以得到粗残余物，其通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％-95％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的4-[8-异丙基-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-1-甲基-吡啶-2-酮(17.55mg，35.67μmol，17.2％产率，99.6％纯度，HCl，旋光度：[α]22.1 D＝+11.553(MeOH，c＝0.034g/100mL))。1HNMR(400MHz,CD3OD+Na2CO3)δppm 7.97(s,1H),7.69(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.36(dt,J＝2.7,4.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.1Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),4.81-4.77(m,1H),3.59(s,3H),3.29-3.20(m,2H),3.14-2.83(m,3H),2.36(br s,1H),2.31-2.15(m,1H),1.40(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 454.2[M+H]+。
实例3
化合物I-2的合成
Figure BDA0003072482170000821
合成方案：
Figure BDA0003072482170000822
步骤1：4-(5-溴-2-吡啶基)吗啉
Figure BDA0003072482170000831
在N2气氛下，将在DMF(10mL)中的5-溴-2-氯-吡啶(850mg，4.42mmol，1当量)、吗啉(577.21mg，6.63mmol，583.04μL，1.5当量)和Cs2CO3(4.32g，13.25mmol，3当量)的混合物在120℃下搅拌12h。将混合物过滤并浓缩。残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)上纯化，以得到作为白色固体的4-(5-溴-2-吡啶基)吗啉(420mg，1.64mmol，37.2％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),3.79(d,J＝5.1Hz,4H),3.44(d,J＝4.9Hz,4H)；ES-LCMS m/z 243.0,245.1[M+H]+。
步骤2：4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉
Figure BDA0003072482170000832
在N2气氛下，将在1,4-二噁烷(6mL)中的4-(5-溴-2-吡啶基)吗啉(370mg，1.45mmol，1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(403.89mg，1.59mmol，1.1当量)、KOAc(425.70mg，4.34mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM(118.08mg，144.59μmol，0.1当量)的混合物在100℃下搅拌2h。将混合物过滤并浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003072482170000833
12g
Figure BDA0003072482170000834
硅胶快速柱，洗脱剂为0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度40mL/min，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)纯化，以得到作为黄色固体的4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉(380mg，1.18mmol，81.5％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.53(d,J＝1.0Hz,1H),7.82(dd,J＝1.7,8.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),3.80-3.77(m,4H),3.56(d,J＝5.1Hz,4H),1.28-1.23(m,12H)；ES-LCMS m/z 291.2[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[8-异丙基-2-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-2)
Figure BDA0003072482170000841
在N2气氛下，将(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，258.88μmol，1当量)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]吗啉(250.39mg，776.64μmol，3当量)、Cs2CO3(253.04mg，776.64μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(18.94mg，25.89μmol，0.1当量)的混合物放入到微波管中的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中。将密封管在110℃在微波下加热1h。过滤并浓缩反应混合物，以得到残余物，将残余物用制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，得到黄色固体。固体通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-异丙基-2-(6-吗啉基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(50.7mg，87.18μmol，33.7％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.95(dd,J＝2.1,9.7Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.48(d,J＝9.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.0Hz,1H),7.01-6.95(m,1H),4.86-4.78(m,1H),3.92-3.86(m,4H),3.79-3.73(m,4H),3.32-3.24(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.44-2.36(m,1H),2.35-2.23(m,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 509.3[M+H]+。
实例4
化合物I-3的合成
Figure BDA0003072482170000842
合成方案：
Figure BDA0003072482170000851
步骤1：(3R)-N-[8-异丙基-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-3)
Figure BDA0003072482170000852
在N2气氛下，将(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，181.22μmol，1当量)、(5-甲氧基-3-吡啶基)硼酸(83.15mg，543.65μmol，3当量)、Cs2CO3(177.13mg，543.65umol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(13.26mg，18.12μmol，0.1当量)的混合物放入到微波管中的1,4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中。将密封管在110℃在微波下加热30min。将混合物过滤并浓缩。残余物用制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.6)纯化，以得到残余物，残余物用制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-异丙基-2-(5-甲氧基-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(25.42mg，48.28μmol，26.6％产率，100％纯度，2HCl，旋光度([α]23.2 D＝+35.783，(MeOH，c＝0.059g/100mL)))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.28(s,1H),8.95(d,J＝1.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),4.88(m,1H),4.10(s,3H),3.32(m,2H),3.08-2.89(m,3H),2.39(m,1H),2.35-2.23(m,1H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 454.3[M+H]+。
实例5
化合物I-4的合成
Figure BDA0003072482170000861
合成方案：
Figure BDA0003072482170000862
步骤1：(3R)-N-[8-(氨基甲基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-4)
Figure BDA0003072482170000863
向在MeOH(10mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-腈(100mg，218.17mmol，1当量)的溶液中添加雷尼镍和NH3·H2O(27.31mg，218.17mmol，30.01mL，28％纯度，1当量)。在H2气氛(15psi)下，将混合物在60℃下搅拌2h。过滤混合物，用MeOH(10mL)洗涤。浓缩滤液，以得到残余物，残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5mm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，7min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-(氨基甲基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(25mg，46.48mmol，21.3％产率，100％纯度，3HCl，旋光度([α]23.9 D＝+30.552，(MeOH，c＝0.040g/100mL)))。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),8.82-8.74(m,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.94(m,1H),4.87-4.82(m,1H),4.38(s,2H),3.30-3.26(m,1H),3.18-2.91(m,3H),2.40(m,1H),2.35-2.22(m,1H)；ES-LCM S m/z 412.2[M-NH3+H]+。
实例6
化合物I-5的合成
Figure BDA0003072482170000871
合成方案：
Figure BDA0003072482170000872
步骤1：(3R)-N-[2-[5-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-5)
Figure BDA0003072482170000873
向在1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，155.33mmol，1当量)和[5-(二甲基氨基)-3-吡啶基]硼酸(51.56mg，310.65mmol，2.0当量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(11.37mg，15.53mmol，0.1当量)和Cs2CO3(151.83mg，465.98mmol，3.0当量)。用N2吹扫混合物1min，并在微波下在110℃下搅拌0.5h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩，以得到残余物，残余物通过制备型TLC(TLC：PE/EtOAc＝1/2，Rf＝0.29)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：40％-70％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-[5-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(49.05mg，85.08vmol，54.8％产率，99.9％纯度，3HCl，旋光度([α]23.0 D＝+58.214，(MeOH，c＝0.099g/100mL)))。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.77(s,1H),8.58(br s,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.96-6.88(m,1H),4.77(m,1H),3.31(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.12(s,6H),3.03-2.83(m,3H),2.41-2.31(m,1H),2.30-2.17(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 467.3[M+H]+。
实例7
化合物I-6的合成
Figure BDA0003072482170000881
合成方案：
Figure BDA0003072482170000882
步骤1：(3R)-N-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-6)
Figure BDA0003072482170000891
向在1,4-二噁烷(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80mg，207.10mmol，1当量)的混合物中添加N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(51.39mg，207.10mmol，1当量)、Cs2CO3(202.43mg，621.30mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(15.15mg，20.71mmol，0.1当量)。将混合物在110℃在微波下搅拌0.5h。过滤反应混合物并在减压下浓缩，以得到残余物，该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(50.43mg，92.63mmol，44.7％产率，99.1％纯度，2HCl，[α]23.2 D＝+117.135(MeOH，c＝0.100g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.82(dd,J＝2.0,9.5Hz,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),7.07-6.98(m,1H),6.97-6.89(m,1H),4.76(s,1H),3.30(s,6H),3.28-3.19(m,2H),3.06-2.82(m,3H),2.42-2.13(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 467.3[M+H]+。
实例8
化合物I-7a、I-7b和I-7c的合成
Figure BDA0003072482170000892
合成方案：
Figure BDA0003072482170000901
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5R)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(I-7a)和2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(5S)-4,5,6,7四氢-1H-吲唑-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(I-7b)
Figure BDA0003072482170000902
向在i-PrOH(5mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(150mg，500.84μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(323.64mg，2.50mmol，436.17μL，5当量)和4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-胺(110.49mg，525.88μmol，1.05当量，2HCl)。将混合物在60℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)显示起始材料已完全消耗，并检测到一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至4/3，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)纯化，以得到通过SFC(柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2OEtOH]；B％：50％-50％)分离的目标物，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(86.21mg，218.14μmol，43.6％产率，99.3％纯度，SFC：Rt＝3.953min，ee＝100.0％和[α]22.7 D＝+2.795，CHCl3，c＝0.103g/100mL)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.48-8.39(m,1H),7.87(s,1H),7.41(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.88-4.75(m,1H),3.35-3.16(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.78(dd,J＝7.5,15.3Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 393.2[M+H]+和作为白色固体的另一种对映异构体(85.9mg，218.89μmol，43.7％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝4.485min，ee＝97.18％和[α]22.8 D＝-5.324，CHCl3，c＝0.113g/100mL)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(td,J＝2.2,9.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.41(s,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(t,J＝8.0Hz,1H),3.36-3.16(m,2H),2.95(t,J＝6.4Hz,2H),2.78(dd,J＝7.7,15.2Hz,1H),2.38-2.16(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 393.2[M+H]+。
实例9
化合物I-8a、I-8b和I-8c的合成
Figure BDA0003072482170000911
合成方案：
Figure BDA0003072482170000912
步骤1：6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺
Figure BDA0003072482170000913
将在吡啶(3.5mL)中的2-溴吡啶-3-胺(1g，5.78mmol，1当量)的溶液加入到Pd(PPh3)4(333.96mg，289.00μmol，0.05当量)中，并将N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.48g，6.94mmol，1.48mL，1.2当量)放入到微波管中，并且然后用N2吹扫1min。在微波(12巴)下，将密封管在160℃下加热2.5h。将混合物浓缩，并且然后加入水(80mL)。将混合物用EtOAc(50mLx3)提取。将合并的水层浓缩，溶解在EtOH(50mL)中。过滤反应混合物，并在压力下浓缩滤液，以得到作为黑色固体的6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(1g，4.27mmol，73.9％产率，80.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.12(dd,J＝1.2,4.9Hz,1H),7.62(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),7.00(dd,J＝4.9,8.1Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),3.24-3.06(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.83-1.69(m,1H)；ES-LCM S m/z 188.1[M+H]+。
步骤2：(8S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(I-8a)和(8R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(I-8b)
Figure BDA0003072482170000921
向在i-PrOH(15mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(150mg，501.35μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(194.38mg，1.50mmol，261.97μL，3当量)和6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(140.81mg，601.62μmol，1.2当量)。将混合物在N2气氛下在60℃搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物以产生残余物，该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.2)上纯化以产生产物，该产物通过手性SFC(柱：YMC CHIRAL Amylose-C(250mm*30mm，5μm；流动相：[0.1％NH3H2OMeOH]；B％：55％-55％)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(30mg，66.65μmol，13.2％产率，98.3％纯度，SFC：Rt＝1.536min，ee＝97.2％和[α]22.7 D＝-37.469，MeOH，c＝0.050g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.56-8.47(m,2H),8.24(d,J＝4.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(dd,J＝5.1,8.1Hz,1H),4.86-4.79(m,1H),3.48(dd,J＝5.3,15.3Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),3.18-2.95(m,3H),2.42(m,1H),2.38-2.23(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCM S m/z 443.2[M+H]+；并且获得作为白色固体的另一种对映异构体(30mg，67.80μmol，13.5％产率，100％纯度，SFC：Rt＝1.724min，ee＝98.2％和[α]22.7 D＝+41.698，MeOH，c＝0.051g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.40(s,1H),8.56-8.46(m,2H),8.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(dd,J＝5.0,8.2Hz,1H),4.85-4.81(m,1H),3.48(dd,J＝5.4,15.2Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),3.18-2.95(m,3H),2.44(m,1H),2.38-2.23(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCM S m/z 443.2[M+H]+。
实例10
化合物I-9的合成
Figure BDA0003072482170000931
合成方案：
Figure BDA0003072482170000932
步骤1：2-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]丙-2-醇(I-9)
Figure BDA0003072482170000933
在N2气氛下在-30℃下，向MeLi(1.4M，10mL，41.20当量)中滴加在THF(10mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮(150mg，339.78μmol，1当量)的溶液。然后将混合物在-5℃--30℃下搅拌10分钟。用H2O(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(15mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini150*25mm*10um；流动相：(0.04％的NH3·H2O+10mM的NH4HCO3)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化。将所需的级分冻干以得到作为白色固体的2-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]丙-2-醇(25.34mg，51.51μmol，15.2％产率，93.0％纯度，[α]23.6 D＝+36.238(MeOH，c＝0.100g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.43-8.38(m,1H),7.94-7.89(m,2H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.41-3.34(m,2H),3.02-2.92(m,3H),2.40-2.32(m,2H),1.76(s,6H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+。
实例11
化合物I-10的合成
Figure BDA0003072482170000941
合成方案：
Figure BDA0003072482170000951
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170000952
向在ACN(30mL)和DCM(30mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(4.50g，19.46mmol，1当量)的溶液中添加NIS(6.57g，29.20mmol，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在50℃搅拌3h。过滤反应混合物，并将滤饼在减压下干燥，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(6g，15.96mmol，82.0％产率，95.0％纯度)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.13(s,1H),8.85(d,J＝2.7Hz,1H),8.33(br d,J＝9.0Hz,1H),8.23(s,1H)；ES-LCMSm/z 358.0[M+H]+。
步骤2：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003072482170000953
将在POCl3(173mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(5.9g，15.70mmol，1当量)的溶液在N2气氛下在130℃下搅拌3h。LC-MS显示剩余40％的起始材料，并检测到42％的期望的化合物。将溶液在N2气氛下在130℃搅拌9h。将混合物浓缩，并且然后加入冰水(100mL)。用EtOAc(100mLx3)提取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.70)上纯化，以得到作为黄色固体的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(5g，9.99mmol，63.6％产率，75.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),8.72(s,2H),8.29(s,1H)；ES-LCMS m/z 375.9[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170000961
将在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(1g，2.00mmol，1当量)、(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(446.38mg，2.40mmol，1.2当量)和DIEA(774.37mg，5.99mmol，1.04mL，3当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下在60℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，该残余物在硅胶柱色谱(从PE/(EtOAc:DCM＝4:1)＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(900mg，1.59mmol，79.8％产率，93.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.54(s,1H),8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.54-8.49(m,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.83(J＝8.1Hz,1H),4.98(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.07-2.94(m,3H),2.42-2.31(m,2H)；ES-LCMS m/z 526.1[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170000971
将在TEA(5mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，265.55μmol，1当量)、CuI(10.11mg，53.11μmol，0.2当量)、Pd(PPh3)4(30.69mg，26.56μmol，0.1当量)和乙炔基(三甲基)硅烷(521.65mg，5.31mmol，735.76μL，20当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下在70℃搅拌5h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(120mg，205.80μmol，77.5％产率，85.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.53(br s,1H),8.07(s,1H),7.89(s,1H),7.48(J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.96(m,1H),3.37(m,1H),3.00(m,3H),2.38(m,2H),0.31(s,9H)；ES-LCMS m/z 496.2[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-[8-乙炔基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170000972
向在MeOH(5mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，171.50μmol，1当量)的溶液中添加K2CO3(71.11mg，514.50μmol，3当量)。将混合物在N2气氛下在15℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)显示检测到一个新的主要斑点。将混合物浓缩，并且然后加入水(10mL)。将混合物用EtOAc(10mLx3)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至10/3，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.25)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-乙炔基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(75mg，164.72μmol，96.1％产率，93.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.54(s,1H),8.59(d,J＝2.9Hz,1H),8.52(J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.82(J＝8.1Hz,1H),4.97(m,1H),3.35(m,2H),3.07-2.93(m,3H),2.45-2.32(m,2H)；ES-LCMS m/z 424.2[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(1H-三唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-10)
Figure BDA0003072482170000981
将在THF(3mL)和MeOH(3mL)中的(3R)-N-[8-乙炔基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(75mg，164.72μmol，1当量)、钠、(2R)-2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-4-羟基-5-氧代-2H-呋喃-3-甲酸酯(39.16mg，197.66μmol，1.2当量)、NaN3(12.85mg，197.66umol，1.2当量)、CuSO4(31.55mg，197.66μmol，1.2当量)和(2R)-2-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-3,4-羟基-2H-呋喃-5-酮(34.81mg，197.66μmol，1.2当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次。将混合物在N2气氛下在20℃搅拌12h。向混合物中添加DMF(2mL)，在减压下浓缩以得到残余物，该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，然后冷干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(1H-三唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(24.65mg，42.81μmol，26.0％产率，100.0％纯度，3HCl，[α]22.3 D＝+24.965(CH3OH，c＝0.050g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.66(s,1H),9.17-9.76(m,1H),8.94(s,1H),8.61(s,1H),8.56(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝7.0Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.98(m,1H),3.31(m,1H),3.07-2.91(m,3H),2.44-2.38(m,1H),2.31-2.27(m,1H)；ES-LCMS m/z 424.1[M+H]+。
实例12
化合物I-11的合成
Figure BDA0003072482170000991
合成方案：
Figure BDA0003072482170000992
步骤1：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙烯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-11)
Figure BDA0003072482170000993
在N2气氛下，向在1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中的(3R)-N-[8-溴-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(320mg，669.01μmol，1当量)的溶液中添加Cs2CO3(653.93mg，2.01mmol，3当量)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(168.63mg，1.00mmol，1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(48.95mg，66.90μmol，0.1当量)。将该混合物脱气并用N2吹扫三次，并在110℃下在微波下搅拌30min。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，用Na2SO4干燥，并将滤液浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙烯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(130mg，286.33μmol，42.8％产率，96.8％纯度，[α]24.7 D＝+6.152，MeOH，c＝0.100g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.80(s,1H),9.39(s,1H),9.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.71(d,J＝2.9Hz,1H),8.50-8.43(m,1H),8.37(s,1H),7.39-7.24(m,2H),7.07-6.89(m,2H),5.98(s,1H),5.11(s,1H),4.86(m,1H),3.15-2.85(m,4H),2.31-2.12(m,5H)；ES-LCMS m/z 440.2[M+H]+。
实例13
化合物I-12的合成
Figure BDA0003072482170001001
合成方案：
Figure BDA0003072482170001002
步骤1：(3R)-N-[2-(苯并咪唑-1-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-12)
Figure BDA0003072482170001003
向在DMF(3mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，182.69μmol，1当量)的溶液中添加苯并咪唑(215.82mg，1.83mmol，10当量)和Cs2CO3(178.57mg，548.06μmol，3当量)。将混合物在微波(1巴)下在130℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并且然后加入EtOAc(30mL)。用水(20mL×3)提取混合物。合并的有机层用5％的LiCl水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％-95％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的(3R)-N-[2-(苯并咪唑-1-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(30mg，60.12μmol，32.9％产率，100％纯度，HCl，[α]22.3 D＝+31.274(MeOH，c＝0.047g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.81(s,1H),8.90-8.81(m,1H),8.05(s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.64-7.54(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝7.1Hz,1H),7.00-6.91(m,1H),4.84-4.80(m,1H),3.35(d,J＝5.4Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.15-2.89(m,3H),2.40(s,1H),2.34-2.22(m,1H),1.46(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCM Sm/z 463.2[M+H]+。
实例14
化合物I-13a、I-13b和I-13c的合成
Figure BDA0003072482170001011
合成方案：
Figure BDA0003072482170001021
步骤1：N-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯。
Figure BDA0003072482170001022
在N2气氛下，向在吡啶(5mL)中的4-氯吡啶-3-胺(1g，7.78mmol，1当量)的混合物中添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g，9.33mmol，1.99mL，1.2当量)和Pd(PPh3)4(179.77mg，155.57μmol，0.02当量)。将混合物在N2气氛下在160℃的微波中搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以除去溶剂。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)提取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从CH2Cl2/MeOH＝100/0至10/1，TLC：CH2Cl2/MeOH＝10/1，Rf＝0.1)上纯化，以得到作为黄色固体的N-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，600.3μmol，7.7％产率，69.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.64(s,1H),8.07(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(d,J＝5.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.03(s,1H),2.90-2.82(m,2H),2.39-2.22(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z 288.3[M+H]+。
步骤2：6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-胺。
Figure BDA0003072482170001031
向在DCM(6mL)中的N-(6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，480.24umol，1当量)的混合物中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，56.25当量)。将混合物在16℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-胺(200mg，464.71μmol，96.8％产率，70.0％纯度，TFA)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.88(s,1H),8.16(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(d,J＝6.6Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.19-3.13(m,2H),2.86(dd,J＝9.0,15.4Hz,1H),2.41-2.35(m,1H),2.17-2.06(m,2H)；ES-LCMS m/z 188.0[M+H]+。
步骤3：(6R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-胺(I-13a)和(6S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-胺(I-13b)
Figure BDA0003072482170001032
向在i-PrOH(10mL)中的6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[3,4-b]吲哚-6-胺(200mg，747.70μmol，1当量)的混合物中添加4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(197.16mg，598.16μmol，0.8当量)和DIEA(483.18mg，3.74mmol，651.18μL，5当量)。将混合物在60℃下搅拌3h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min和SFC柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)纯化；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％)。将所需的级分在减压下浓缩并冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(12.89mg，28.43umol，3.8％产率，97.6％纯度，SFC：Rt＝6.022，ee＝99.400％，[α]23.2 D＝+20.575(MeOH，c＝0.020g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.37(s,1H),8.54(s,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.49-8.45(m,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.44(d,J＝5.1Hz,1H),4.86-4.86(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.14-2.89(m,3H),2.42(d,J＝12.2Hz,1H),2.32-2.21(m,1H),1.39(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 443.3[M+H]+；和作为白色固体的另一种对映异构体(16.05mg，35.35umol，4.7％产率，97.5％纯度，SFC：Rt＝6.671，ee＝98.746％，[α]23.2 D＝-25.506(MeOH，c＝0.020g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.36(s,1H),8.54(s,1H),8.50(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(d,J＝9.8Hz,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),4.87-4.87(m,1H),3.34(d,J＝5.4Hz,1H),3.28-3.21(m,1H),3.15-2.88(m,3H),2.41(d,J＝13.2Hz,1H),2.33-2.19(m,1H),1.39(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z443.3[M+H]+。
实例15
化合物I-14的合成
Figure BDA0003072482170001041
合成方案：
Figure BDA0003072482170001042
步骤1：3-氨基-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003072482170001043
向在MeOH(10mL)中的2-溴-5-甲基-吡啶-3-胺(3g，16.04mmol，1当量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.17g，1.60mmol，0.1当量)和TEA(1.62g，16.04mmol，2.23mL，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用CO吹扫几次。将混合物在50℃下在CO(50psi)下搅拌48h。将混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，从PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.53)，以得到作为棕色固体的3-氨基-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.90(s,1H),6.84(s,1H),3.93(s,3H),2.29(s,3H)；ES-LCMS m/z 167.1[M+H]+。
步骤2：7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇
Figure BDA0003072482170001051
将3-氨基-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，9.03mmol，1当量)和尿素(2.71g，45.13mmol，2.42mL，5当量)的混合物在160℃下搅拌12h。将混合物用水(20mL)和EtOH(30mL)稀释，在20℃下搅拌30min，然后过滤并用水(20mL)和EtOH(30mLx3)洗涤，以得到作为灰色固体的7-甲基吡啶基[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(381mg，1.94mmol，21.44％产率，纯度90％)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.18(br s,2H),8.31(s,1H),7.33(s,1H),2.38(s,3H)；ES-LCMS m/z 178.0[M+H]+。
步骤3：2,4-二氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003072482170001052
将在甲苯(10mL)中的7-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(150mg，762.02μmol，1当量)、DIEA(984.86mg，7.62mmol，1.33mL，10当量)和POCl3(1.17g，7.62mmol，708.14μL，10当量)的混合物在110℃下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到作为黑色固体的2,4-二氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(170mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.98(s,1H),8.07(s,1H),2.70(s,3H)；ES-LCMS m/z 213.9[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-(2-氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001053
将在MeCN(10mL)中的2,4-二氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(90mg，420.46μmol，1当量)、(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(86.14mg，462.51μmol，1.1当量)和DIEA(54.34mg，420.46μmol，73.24μL，1当量)的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，从PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.68)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-(2-氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(74mg，183.05μmol，43.53％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.08(m,2H),4.94-4.83(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.04-2.83(m,3H),2.51(s,3H),2.33-2.24(m,2H)；ES-LCMS m/z 364.1[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-14)
Figure BDA0003072482170001061
将在1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的(3R)-N-(2-氯-7-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(74mg，183.05μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(30.95mg，219.66μmol，1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(13.39mg，18.30μmol，0.1当量)和Cs2CO3(119.28mg，366.09μmol，2当量)在微波(1巴)下在100℃搅拌0.5h。将混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，8min)纯化，以得到作为棕色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-7-甲基-吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(17.82mg，41.41μmol，22.6％产率，98.6％纯度，[α]23.3 D＝+13.629(MeOH，c＝0.071g/100mL))。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.34(s,1H),8.83(d,J＝1.6Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.57-8.48(m,1H),8.05(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.92(m,1H),5.18-5.03(m,1H),3.31(m,1H),3.04-2.95(m,3H),2.64(s,3H),2.45-2.29(m,2H)；ES-LCMS m/z 425.2[M+H]+。
实例16
化合物I-15a、I-15b和I-15c的合成
Figure BDA0003072482170001071
合成方案：
Figure BDA0003072482170001072
步骤1：(3R)-N-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-5-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001073
向在1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，258.88μmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(18.94mg，25.89μmol，0.1当量)和Cs2CO3(253.04mg，776.64μmol，3当量)的悬浮液中添加2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(108.77mg，517.76μmol，2当量)。将混合物在微波下在110℃下搅拌0.5h。将混合物浓缩并添加水(10mL)，用EtOAc(30mL×2)提取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(从纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-5-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(90mg，189.02μmol，73.0％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.19-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.81(d,J＝8.1Hz,1H),4.70(d,J＝2.0Hz,2H),3.84(t,J＝5.5Hz,2H),3.32(dd,J＝5.3,15.5Hz,1H),3.18(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.99-2.91(m,2H),2.86(dd,J＝7.3,15.7Hz,1H),2.39(d,J＝4.2Hz,2H),2.35-2.22(m,2H),1.34(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 429.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-(8-异丙基-2-四氢吡喃-3-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-15a)和(3R)-N-(8-异丙基-2-[(3R)-四氢吡喃-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-15b)
Figure BDA0003072482170001081
向在MeOH(3mL)和EtOAc(3mL)中的(3R)-N-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-5-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，147.01μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(40mg，147.01μmol，10％纯度，1.00当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。将混合物过滤。将滤液浓缩。残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：45％-45％)进一步分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物溶解在MeCN(30mL)和H2O(10mL)中，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(20.33mg，45.85μmol，18.3％产率，97.1％纯度。SFC：Rt＝1.734min，ee＝100％。[α]24.5 D＝-7.141，THF，c＝0.080g/100mL)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(s,1H),4.23(d,J＝8.6Hz,1H),3.96(d,J＝11.0Hz,1H),3.73(t,J＝10.6Hz,1H),3.55-3.43(m,1H),3.30(dd,J＝5.1,15.2Hz,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,1H),3.05-2.82(m,4H),2.35-2.18(m,3H),1.99-1.87(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 431.3[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物溶解在MeCN(30mL)和H2O(10mL)中，然后冻干，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(22.05mg，51.05μmol，20.4％产率，99.7％纯度。SFC：Rt＝2.283min，ee＝100％。[α]24.6 D＝-22.626，THF，c＝0.082g/100mL)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.78(s,1H),4.28-4.20(m,1H),3.97(d,J＝11.5Hz,1H),3.73(t,J＝10.8Hz,1H),3.48(dt,J＝3.5,10.8Hz,1H),3.30(dd,J＝5.3,15.3Hz,1H),3.20(q,J＝7.0Hz,1H),3.04-2.84(m,4H),2.32-2.17(m,3H),1.98-1.86(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.33(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 431.3[M+H]+。
实例17
化合物I-16的合成
Figure BDA0003072482170001091
合成方案：
Figure BDA0003072482170001092
步骤1：(3R)-N-[8-异丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-16)
Figure BDA0003072482170001093
向在DMF(3mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，182.69μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(178.57mg，548.06μmol，3当量)和1H-1,2,4-三唑(126.17mg，1.83mmol，10当量)。将反应混合物在微波下在130℃搅拌1h。过滤反应混合物，并通过1N的HCl水溶液将滤液的pH调节至7-8，并用MeOH(2mL)稀释，以通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：58％-78％，8min)纯化，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：58％-78％，8min)再次纯化以去除残留的DMSO。将所需的级分冻干，以得到作为白色固体的(3R)-N-[8-异丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(24.31mg，52.79μmol，28.9％产率，97.7％纯度，HCl，[α]25.9 D＝+15.468，MeOH，c＝0.053g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),4.84(s,1H),3.30-3.23(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.99-2.87(m,2H),2.40-2.17(m,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 414.2[M+H]+。
实例18
化合物I-17的合成
Figure BDA0003072482170001101
合成方案：
Figure BDA0003072482170001102
步骤1：(3R)-N-[2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001111
将在1,4-二噁烷(3mL)和H2O(1mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(200mg，517.76μmol，1当量)、2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(203.01mg，1.04mmol，2当量)、Pd(dppf)Cl2(37.88mg，51.78μmol，0.1当量)和Cs2CO3(506.09mg，1.55mmol，3当量)放入微波管中，并且然后用N2吹扫1min。将密封管在微波(1巴)下在110℃下加热1h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从纯PE至PE/EtOAc＝3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(90mg，214.31μmol，41.4％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.93(t,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),5.10(dt,J＝2.1,5.0Hz,2H),4.91(dt,J＝1.9,5.0Hz,2H),4.85-4.76(m,1H),3.33(dd,J＝5.0,15.6Hz,1H),3.20(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.99-2.84(m,3H),2.37-2.21(m,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 415.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-(8-异丙基-2-四氢呋喃-3-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-17)
Figure BDA0003072482170001112
向在MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)中的(3R)-N-[2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80mg，190.49μmol，1当量)和NH3·H2O(23.85mg，190.49μmol，26.20μL，28％纯度，1当量)的混合物中添加Pd/C(120mg，10％纯度)。将反应混合物在25℃下在H2气氛(15psi)下搅拌1h。将反应混合物过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的(3R)-N-(8-异丙基-2-四氢呋喃-3-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(29.14mg，63.50μmol，33.3％产率，98.7％纯度，HCl，[α]27.0 D＝+14.485(MeOH，c＝0.095g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.79(s,1H),8.97(d,J＝7.3Hz,1H),8.08(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),6.97-6.90(m,1H),4.58(dd,J＝4.9,8.7Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),3.94-3.73(m,3H),3.49-3.45(m,1H),3.19-3.01(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.24-2.12(m,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 417.2[M+H]+。
实例19
化合物I-18的合成
Figure BDA0003072482170001121
合成方案：
Figure BDA0003072482170001122
步骤1：(3R)-N-[8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001131
将在NMP(1mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，265.55umol，1当量)、2,5-二氢呋喃(18.61mg，265.55μmol，20.08μL，1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(18.64mg，26.56umol，0.1当量)、NaHCO3(37.93mg，451.44μmol，17.56μL，1.7当量)的混合物在N2(1巴)下在130℃搅拌2h。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将该残余物用水(50mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)提取，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，从PE/EtOAc＝10/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.46)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(50mg，粗品)。ES-LCMS m/z 468.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-四氢呋喃-3-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-18)
Figure BDA0003072482170001132
将在THF(10mL)中的(3R)-N-[8-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(22.50mg，48.13μmol，1当量)和Pd/C(0.05mg，10％纯度)的混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌0.5h。过滤混合物，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，8min)纯化，以得到作为白色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-四氢呋喃-3-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(15.53mg，33.08umol，68.73％产率，100％纯度，[α]26.7 D＝+12.889(MeOH，c＝0.104g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(br s,1H),8.62-8.53(m,2H),8.04(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),6.98-6.94(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.12-4.10(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.75-3.74(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.11-2.88(m,3H),2.50-2.36(m,2H),2.32-2.19(m,2H)；ES-LCMS m/z 470.3[M+H]+。
实例20
化合物I-19的合成
Figure BDA0003072482170001141
合成方案：
Figure BDA0003072482170001142
步骤1：(3R)-N-[8-异丙基-2-(2-甲基咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-19)
Figure BDA0003072482170001143
在N2气氛下，向在DMF(3mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(90mg，234.88μmol，1当量)和2-甲基-1H-咪唑(192.85mg，2.35mmol，10当量)的溶液中添加Cs2CO3(229.59mg，704.64μmol，3当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，并在微波下在130℃搅拌1h。将混合物过滤，用MeOH(5mL)洗涤。浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：YMC-Actus Triart C18100*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-84％，7min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为白色固体的(3R)-N-[8-异丙基-2-(2-甲基咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(54mg，116.64μmol，49.6％产率，100.0％纯度，HCl，[α]24.2 D＝+19.276，(MeOH，c＝0.101g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.74(m,1H),3.30-3.14(m,2H),3.11(s,3H),3.06-2.88(m,3H),2.43-2.19(m,2H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 427.2[M+H]+。
实例21
化合物I-20a、I-20b和I-20c的合成
Figure BDA0003072482170001151
合成方案：
Figure BDA0003072482170001161
步骤1：(3R)-N-[8-[(1S)-1-(环丙基甲基氨基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-20a)和(3R)-N-[8-[(1R)-1-(环丙基甲基氨基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-20b)
Figure BDA0003072482170001162
将在THF(20mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮(200mg，453.04μmol，1当量)、环丙基甲胺(161.10mg，2.27mmol，5当量)和Ti(i-PrO)4(386.28mg，1.36mmol，401.13μL，3当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在90℃在N2气氛下搅拌12h。将NaBH4(68.56mg，1.81mmol，4当量)加入到上述混合物中。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(EtOAc/MeOH＝5/2，TLC：EtOAc/MeOH＝5/1，Rf＝0.40)纯化，以得到残余物，将该残余物通过SFC(柱：DAICELCHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：40％-40％)分离。浓缩分离后的溶液，以得到粗产物，将其通过制备型HPLC(HCl条件；柱：YMC-Actus TriartC18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：35％-65％，10min)纯化两次，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(31.88mg，55.98μmol，12.3％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝4.583min，ee＝99.4％和[α]25.5 D＝+11.005，MeOH，c＝0.049g/100mL)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),8.77-8.66(m,2H),8.25(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.93(m,1H),4.84(m,2H),3.28(m,1H),3.14-2.89(m,4H),2.78(dd,J＝7.9,13.1Hz,1H),2.47-2.23(m,2H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.20-1.08(m,1H),0.69(d,J＝6.8Hz,2H),0.42-0.28(m,2H)；ES-LCMS m/z426.2[M-C4H8NH]+；和作为白色固体的另一种对映异构体(29.55mg，51.89μmol，11.4％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝4.980min，ee＝96.9％和[α]25.6 D＝+39.076，MeOH，c＝0.050g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),8.73(td,J＝2.1,9.5Hz,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),4.86-4.82(m,2H),3.28(m,1H),3.14-2.92(m,4H),2.78(dd,J＝7.9,12.8Hz,1H),2.39(s,1H),2.34-2.24(m,1H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.19-1.08(m,1H),0.69(d,J＝8.1Hz,2H),0.42-0.28(m,2H)；ES-LCMS m/z 426.2[M-C4H8NH]+。
实例22
化合物I-21的合成
Figure BDA0003072482170001171
合成方案：
Figure BDA0003072482170001181
步骤1：(3R)-N-(8-异丙基-2-吡唑-1-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-21)
Figure BDA0003072482170001182
向在DMF(3mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，182.69μmol，1当量)的溶液中添加1H-吡唑(124.37mg，1.83mmol，10当量)和Cs2CO3(178.57mg，548.06μmol，3当量)。将混合物在微波(1巴)下在130℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：60％-90％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的(3R)-N-(8-异丙基-2-吡唑-1-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(30mg，66.82μmol，36.6％产率，100％纯度，HCl，[α]25.6 D＝+15.272，MeOH，c＝0.056g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.78(s,1H),9.18(d,J＝8.6Hz,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.77(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.50(dd,J＝1.6,2.6Hz,1H),4.72(s,1H),3.18-3.07(m,2H),2.99-2.82(m,3H),2.26-2.14(m,2H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)；ES-LCM S m/z 413.2[M+H]+。
实例23
化合物I-22的合成
Figure BDA0003072482170001191
合成方案：
Figure BDA0003072482170001192
步骤1：2-溴-4-甲基-吡啶-3-胺
Figure BDA0003072482170001193
在冰水浴下，向在TFA(40mL)中的4-甲基吡啶-3-胺(3g，27.74mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NBS(5.43g，30.52mmol，1.1当量)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物用水(150mL)稀释，用10％NaOH溶液将pH调节至9，并用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.45)纯化，以得到作为棕色固体的2-溴-4-甲基-吡啶-3-胺(2.65g，14.05mmol，50.7％产率，99.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.52(d,J＝4.6Hz,1H),7.02(d,J＝4.6Hz,1H),2.23(s,3H)；ES-LCMS m/z 187.0,189.0[M+H]+。
步骤2：3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003072482170001201
向在MeOH(50mL)中的2-溴-4-甲基-吡啶-3-胺(2.67g，14.17mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(1.04g，1.42mmol，0.1当量)和Et3N(7.17g，70.84mmol，9.86mL，5当量)。将反应混合物脱气并用CO吹扫三次，并在60℃在CO气氛(50psi)下搅拌48h。TLC(PE/EtOAc＝10/1，Rf＝0.30)显示起始材料被完全消耗，并检测到一个新的斑点。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.30)纯化，以得到作为棕色固体的3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.25g，13.54mmol，95.6％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.75(d,J＝4.4Hz,1H),7.20(d,J＝4.4Hz,1H),3.91(s,3H),2.22(s,3H)。
步骤3：3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003072482170001202
将3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，3.01mmol，1当量)和NH3(在MeOH中的7M，20mL，46.53当量)的混合物在125℃下在100mL的密封管中搅拌12h。将混合物浓缩以得到作为棕色固体的3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺(450mg，2.98mmol，98.9％产率，100.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.99(s,1H),7.70(d,J＝4.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.14(d,J＝4.2Hz,1H),6.76(s,2H),2.13(s,3H)；ES-LCMS m/z 152.1[M+H]+。
步骤4：8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇
Figure BDA0003072482170001203
向在1,4-二噁烷(6mL)和THF(3mL)中的3-氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺(400mg，2.65mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(628.18mg，3.18mmol，383.04μL，1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将混合物用EtOH(30mL×3)洗涤。将固体过滤并浓缩以得到作为灰色固体的8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(450mg，2.54mmol，96.0％产率，100.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.77(s,1H),10.90(s,1H),8.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H),2.44(s,3H)；ES-LCMS m/z 178.1[M+H]+。
步骤5：2,4-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003072482170001211
向在甲苯(5mL)中的8-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(200mg，1.13mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加POCl3(3.70g，24.13mmol，2.24mL，21.37当量)和DIEA(742.00mg，5.74mmol，1.00mL，5.09当量)。将反应混合物在110℃下搅拌30min。浓缩反应混合物，以得到棕色油状物的2,4-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(240mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-LCMS m/z 214.1,216.1[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-(2-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001212
向在MeCN(10mL)中的2,4-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(240mg，1.12mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加DIEA(2.70g，20.88mmol，3.64mL，18.62当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(120mg，644.29μmol，0.58当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.35)纯化，以得到作为黄色油状物的(3R)-N-(2-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(150mg，318.68μmol，28.4％产率，77.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.57(dd,J＝0.9,4.5Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.75-4.67(m,1H),3.21(dd,J＝5.1,14.7Hz,1H),3.02-2.81(m,3H),2.59(s,3H),2.32-2.14(m,2H)；ES-LCMS m/z 364.1,366.1[M+H]+。
步骤7：2,4-二氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(I-22)
Figure BDA0003072482170001221
向在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的(3R)-N-(2-氯-8-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(75mg，159.34μmol，1当量)的溶液中添加Cs2CO3(155.75mg，478.02μmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(11.66mg，15.93μmol，0.1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(56.13mg，398.35μmol，2.5当量)。将混合物用N2鼓泡3min，并在110℃下在微波下搅拌0.5h。反应混合通过硅藻土垫过滤物，浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％-95％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲基-吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(47.77mg，96.04μmol，60.3％产率，100.0％纯度，2HCl，[α]25.2 D＝+15.251，MeOH，c＝0.113g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.45(s,1H),8.79-8.72(m,2H),8.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.71(d,J＝3.9Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.98(d,J＝9.3Hz,1H),3.28(s,1H),3.10-2.90(m,3H),2.78(s,3H),2.44-2.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 425.3[M+H]+。
实例24
化合物I-23的合成
Figure BDA0003072482170001222
合成方案：
Figure BDA0003072482170001231
步骤1：2-溴-4-甲氧基-吡啶-3-胺
Figure BDA0003072482170001232
将在TFA(100mL)中的4-甲氧基吡啶-3-胺(9g，72.50mmol，1当量)的溶液在冰浴温度下搅拌，并分几批加入NBS(14.19g，79.75mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物用冰稀释，然后将NaHCO3水溶液加入至上述溶液中直到pH＝8，用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.4)纯化，以得到作为白色固体的2-溴-4-甲氧基-吡啶-3-胺(12g，59.10mmol，81.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(d,J＝5.1Hz,1H),6.67(d,J＝5.1Hz,1H),4.09(d,J＝9.5Hz,2H),3.90(s,3H)；ES-LCMS m/z203.0,205.0[M+H]+。
步骤2：3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003072482170001233
在N2气氛下，向在MeOH(15mL)中2-溴-4-甲氧基-吡啶-3-胺(6g，29.55mmol，1当量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.16g，2.96mmol，0.1当量)和Et3N(14.95g，147.76mmol，20.57mL，5当量)。将混合物脱气并用CO吹扫3次。将混合物在60℃在CO(50psi)下搅拌48h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.2)纯化，以得到作为棕色固体的3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(4.5g，24.48mmol，82.8％产率，99.1％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.80(d,J＝5.1Hz,1H),6.96(d,J＝5.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.93-3.89(m,3H)；ES-LCMS m/z 183.1[M+H]+。
步骤3：3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003072482170001241
将在NH3/MeOH(7M，30mL)中的3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(1g，5.49mmol，1当量)的溶液在密封管中在120℃下搅拌12h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩，以得到作为棕色固体的3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(800mg，4.76mmol，86.8％产率，99.5％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.92(s,1H),7.74(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(s,1H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),6.49(s,2H),3.87(s,3H)；ES-LCMS m/z 168.1[M+H]+。
步骤4：N'-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)哒嗪-4-甲脒
Figure BDA0003072482170001242
向在1,4-二噁烷(10mL)和THF(5mL)中的3-氨基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(500mg，2.98mmol，1当量)的溶液中添加双光气(647.65mg，3.27mmol，394.91μL，1.1当量)。将混合物在40℃下搅拌6h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到作为灰色固体的8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(200mg，783.90μmol，26.3％产率，90.0％纯度，HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.02(s,1H),11.46(s,1H),8.54(d,J＝6.1Hz,1H),7.57(d,J＝6.1Hz,1H),4.10(s,3H)；ES-LCMS m/z194.1[M+H]+。
步骤5：2,4-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0003072482170001251
向在甲苯(3mL)中的8-甲氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二醇(160mg，745.50μmol，1当量)的溶液中添加POCl3(1.65g，10.76mmol，1mL，14.43当量)和DIEA(289.05mg，2.24mmol，389.56μL，3当量)。将混合物在110℃搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩以得到作为棕色固体的2,4-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(171.5mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。ES-LCMS m/z 230.0,232.1[M+H]+。
步骤6：(3R)-N-(2-氯-8-甲氧基-吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001252
将在CH3CN(4mL)中的2,4-二氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶(171.5mg，745.49μmol，1当量)、(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(145.79mg，782.76μmol，1.05当量)和DIEA(289.05mg，2.24mmol，389.55μL，3当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在60℃搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.3)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-(2-氯-8-甲氧基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(120mg，291.91μmol，39.2％产率，92.4％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.46(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),6.99(d,J＝5.4Hz,1H),5.02-4.74(m,1H),4.06(s,3H),3.30(dd,J＝5.0,15.5Hz,1H),3.02-2.85(m,3H),2.33-2.23(m,2H)ES-LCMS m/z 380.2,381.2[M+H]+。
步骤7：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲氧基-吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-23)
Figure BDA0003072482170001253
将(3R)-N-(2-氯-8-甲氧基-吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(50mg，121.10μmol，1当量)、(5-氟-3-吡啶基)硼酸(20.48mg，145.32μmol，1.2当量)、Cs2CO3(118.37mg，363.31μmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(8.86mg，12.11μmol，0.1当量)放入微波管中的1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中。将密封管在微波下在110℃加热0.5h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-甲氧基-吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(25.66mg，49.98μmol，41.3％产率，2HCl，[α]25.2 D＝+23.669，MeOH，c＝0.113g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.31(s,1H),8.72(d,J＝5.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.55-8.50(m,1H),7.45(d,J＝5.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.99-6.89(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.19(s,3H),3.28(d,J＝5.4Hz,1H),3.08-2.91(m,3H),2.43-2.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 441.2[M+H]+。
实例25
化合物I-24a和I-24b的合成
Figure BDA0003072482170001261
合成方案：
Figure BDA0003072482170001271
步骤1：N-(8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001272
向在EtOH(30mL)中的(2-甲氧基苯基)肼(1.64g，9.38mmol，1当量，HCl)的溶液中添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(2g，9.38mmol，2.00mL，1当量)。将混合物在N2气氛下在70℃搅拌1h。浓缩混合物，并且加入水(20mL)，用EtOAc(50mLx3)提取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质在硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.5)上纯化，以得到作为黄色固体的N-(8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.71mmol，18.2％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(s,1H),7.08-6.98(m,2H),6.62(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(s,1H),4.12(s,1H),3.94(s,3H),3.07(dd,J＝5.1,15.4Hz,1H),2.83(d,J＝5.6Hz,2H),2.59(dd,J＝5.7,14.8Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.98(d,J＝6.1Hz,1H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z317.2[M+H]+。
步骤2：8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001281
将在HCl(在MeOH中的4M，5mL)中的N-(8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，853.37μmol，1当量)的溶液在20℃下搅拌1h。浓缩混合物，以得到作为棕色固体的8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(250mg，778.01μmol，91.2％产率，90.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.01-6.96(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.65(s,1H),3.17(dd,J＝5.0,14.8Hz,1H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.75(dd,J＝8.6,14.9Hz,1H),2.27(dd,J＝3.4,8.3Hz,1H),2.11-1.99(m,1H)；ES-LCMS m/z 217.1[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺和(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001282
向在ACN(8mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200mg，667.78μmol，1当量)的溶液中加入DIEA(401.50mg，3.11mmol，541.11μL，4.65当量)和8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(214.58mg，667.78μmol，1当量，2HCl)。将混合物在50℃下搅拌2h。将混合物浓缩并添加水(20mL)，用EtOAc(40mL×3)提取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物进一步通过SFC(柱：DAICELCHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3 H2O MeOH]；B％：35％-35％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一浓缩，以得到作为白色固体的中间对映异构体(110mg，233.28μmol，34.9％产率，100.0％纯度。SFC：Rt＝5.628min，ee＝100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.51(s,1H),8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.44(d,J＝9.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.11-6.98(m,2H),6.75-6.61(m,2H),4.93(s,1H),3.97(s,3H),3.39-3.21(m,2H),3.05-2.89(m,3H),2.42-2.25(m,2H),1.40(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 472.2[M+H]+。将这些峰中的另一个浓缩，以得到作为白色固体的另一种中间对映异构体(100mg，208.23μmol，31.2％产率，98.2％纯度。SFC：Rt＝4.728min，ee＝98.698％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.51(s,1H),8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.11-6.97(m,2H),6.74-6.58(m,2H),4.93(s,1H),3.97(s,3H),3.38-3.20(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.42-2.27(m,2H),1.40(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 472.2[M+H]+。
步骤4：(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-1-醇(I-24a)
Figure BDA0003072482170001291
在N2气氛下，向在DCM(12mL)中的中间对映异构体之一(105.00mg，222.68μmol，1当量)的溶液中添加AlCl3(890.77mg，6.68mmol，365.07μL，30当量)。将混合物在N2气氛下在40℃搅拌12h。向混合物中添加水(40mL)，用EtOAc(60mL×2)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-100％，8min)纯化并冻干以得到作为白色固体的对映异构体(22.22mg，41.15μmol，18.5％产率，98.2％纯度，2HCl，SFC：Rt＝3.727min，ee＝99.69％。[α]24.7 D＝+8.932，MeOH，c＝0.054g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.56(s,1H),9.37(s,1H),9.00(d,J＝8.5Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.49-8.35(m,1H),8.14(s,1H),6.90-6.75(m,1H),6.72(t,J＝7.7Hz,1H),6.45(d,J＝7.3Hz,1H),4.79(s,1H),3.23(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),3.11-2.81(m,4H),2.18(d,J＝4.5Hz,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+。
步骤5：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-1-醇(I-24b)
Figure BDA0003072482170001292
在N2气氛下，向在DCM(12mL)中的另一种中间对映异构体(95mg，197.82μmol，1当量)的溶液中添加AlCl3(791.30mg，5.93mmol，324.30μL，30当量)。将混合物在N2气氛下在40℃搅拌12h。向混合物中添加水(40mL)，用EtOAc(60mL×2)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-100％，8min)纯化并冻干以得到作为白色固体的其他对映异构体(21.35mg，40.25μmol，20.4％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝4.584min，ee＝98.126％。[α]24.7 D＝-56.292，MeOH，c＝0.056g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57(s,1H),9.37(s,1H),9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.49-8.35(m,1H),8.15(s,1H),6.84-6.78(m,1H),6.75-6.69(m,1H),6.45(d,J＝7.0Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),3.23(td,J＝6.9,14.0Hz,1H),3.11-2.82(m,4H),2.18(d,J＝3.8Hz,2H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+。
实例26
化合物I-25a和I-25b的合成
Figure BDA0003072482170001301
合成方案：
Figure BDA0003072482170001302
步骤1：(2R)-2-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]丙-1-醇(I-25a)和(2S)-2-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]丙-1-醇(I-25b)
Figure BDA0003072482170001303
在0℃下，向在THF(6mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙烯基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(280mg，637.11μmol，1当量)的溶液中添加BH3·THF(1M，1.91mL，3当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。然后将NaOH(1M，3.65mL，5.73当量)和H2O2(4.31g，38.01mmol，3.65mL，30.0％纯度，59.66当量)加入到上述混合物中。将混合物在25℃下搅拌3h。通过添加Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL×3)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)纯化，以得到残余物，将该残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：50％-50％)分离，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(38.56mg，83.95umol，13.18％产率，99.6％纯度，SFC：Rt＝1.105min，ee＝99.0％，[α]23.9 D＝-49.248，CHCl3，c＝0.052g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.57-8.46(m,2H),8.00(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.89(m,1H),3.92-3.83(m,1H),3.76(dd,J＝6.7,10.6Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),3.07-2.88(m,3H),2.45-2.33(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+；和作为白色固体的另一种对映异构体(28.99mg，63.37umol，9.95％产率，100％纯度，SFC：Rt 1.388min，ee＝99.8％，[α]24.0 D＝-61.368，CHCl3，c＝0.052g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.56-8.46(m,2H),8.00(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.08-7.00(m,1H),6.99-6.92(m,1H),4.89(m,1H),3.88(dd,J＝6.4,10.5Hz,1H),3.76(dd,J＝6.6,10.5Hz,1H),3.30-3.25(m,2H),3.08-2.88(m,3H),2.44-2.34(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+。
实例27
化合物I-26a和I-26b的合成
Figure BDA0003072482170001311
合成方案：
Figure BDA0003072482170001321
步骤1：(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-[6-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯和(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-[6-[(2R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-5-氟-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001322
将二氯镍；1,2-二甲氧基乙烷(11.74mg，53.42μmol，0.1当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(14.34mg，53.42μmol，0.1当量)加入到DMF(3mL)中。将混合物在N2气氛下在50℃下搅拌直到获得绿色溶液。在N2气氛下，将[Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6(5.99mg，5.34μmol，0.01当量)、Cs2CO3(348.12mg，1.07mmol，2当量)、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-甲酸(1.47g，6.81mmol，12.74当量)和在DMF(3mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4[基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(400mg，534.22μmol，1当量)的溶液加入到上述混合物中。搅拌所得的混合物，并在25℃下用标准的72W LED条形灯泡照射48h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用5％LiOH溶液(30mL×3)洗涤。浓缩有机层，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.45)纯化，并通过SFC(柱：DAICELCHIRALPAK IC(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3H2O EtOH]；B％：45％-45％)分离，以得到作为白色固体的中间对映异构体(75mg，86.62μmol，16.2％产率，88.8％纯度，SFC：Rt＝4.012min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.44-9.33(m,1H),8.31(d,J＝10.8Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),6.76-6.69(m,1H),5.32-5.13(m,1H),4.99-4.85(m,1H),3.78-3.51(m,3H),3.37-3.12(m,3H),2.50(td,J＝6.2,12.0Hz,1H),2.45-2.27(m,2H),2.10(dd,J＝6.1,11.7Hz,1H),2.03-1.86(m,2H),1.67(s,9H),1.38(t,J＝9.0Hz,9H),1.35-1.13(m,9H)；ES-LCMS m/z 769.4[M+H]+和作为白色固体的另一种中间对映异构体(65mg，69.66μmol，13.04％产率，82.4％纯度，SFC：Rt＝4.590min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.45-9.33(m,1H),8.31(dd,J＝1.5,10.8Hz,1H),8.27-8.15(m,1H),8.14-8.08(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.76-6.62(m,1H),5.31-5.13(m,1H),4.99-4.87(m,1H),3.76-3.66(m,3H),3.38-3.10(m,3H),2.62-2.49(m,1H),2.36(d,J＝6.6Hz,2H),2.10(dd,J＝6.2,11.1Hz,1H),2.03-1.86(m,2H),1.68(s,9H),1.38(t,J＝8.6Hz,9H),1.27-1.23(m,4H),1.21-1.16(m,5H)；ES-LCMS m/z 769.4[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-[5-氟-6-[(2S)-吡咯烷-2-基]-3-吡啶基]-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-26a)
Figure BDA0003072482170001331
将中间对映异构体之一(75mg，70.99μmol，1当量)加入到TFA(2mL)和DCM(6mL)的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化。冻干所需的级分，以得到作为白色固体的对映异构体(31.27mg，48.33μmol，68.1％产率，100.0％纯度，3HCl，SFC：Rt＝1.230min，ee＝99.6％，[α]25.6 D＝+96.138，MeOH，c＝0.050g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.43(s,1H),8.57(dd,J＝1.5,10.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),5.13(t,J＝7.7Hz,1H),4.84(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.35(m,1H),3.15-2.90(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.39(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.25-2.07(m,3H)；ES-LCMS m/z469.2[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-[5-氟-6-[(2R)-吡咯烷-2-基]-3-吡啶基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-26b)
Figure BDA0003072482170001341
将另一种中间对映异构体(65mg，69.66μmol，1当量)加入TFA(2mL)和DCM(6mL)中。将反应混合物在25℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，10min)纯化。冻干所需的级分，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(26.79mg，46.36μmol，66.6％产率，100.0％纯度，3HCl，SFC：Rt＝0.655min，ee＝100.0％，[α]25.6 D＝+23.602，MeOH，c＝0.050g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.43(s,1H),8.57(dd,J＝1.5,10.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.09-7.01(m,1H),7.00-6.93(m,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),5.14(t,J＝7.6Hz,1H),4.83(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.35(m,1H),3.16-2.90(m,3H),2.69-2.56(m,1H),2.38(s,1H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.07(m,3H)；ES-LCMS m/z469.2[M+H]+。
实例28
化合物I-27a的合成
Figure BDA0003072482170001342
合成方案：
Figure BDA0003072482170001351
步骤1：N-(5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯和N-(7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001352
将在EtOH(40mL)中的N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(2g，9.38mmol，2.00mL，1当量)和(3-甲氧基苯基)肼的盐酸盐(1.64g，9.38mmol，1当量)的混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(从纯PE至PE/EtOAc＝3/1)纯化，以得到作为黄色固体的N-(5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.10mmol，11.7％产率，96.5％纯度)(TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.05-6.99(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(s,1H),4.08(s,1H),3.88(s,3H),3.31(dd,J＝5.3,16.1Hz,1H),2.88-2.74(m,3H),2.14-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.47-1.43(m,9H)；ES-LCMS m/z 261.1[M-t-Bu+H]+。以及作为黄色固体的N-(7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.37mmol，35.9％产率，96.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),4.68(m,1H),4.10(m,1H),3.82(s,3H),3.03(dd,J＝5.0,15.3Hz,1H),2.82-2.72(m,2H),2.54(dd,J＝6.8,15.2Hz,1H),2.07(d,J＝6.4Hz,1H),1.95(d,J＝5.6Hz,1H),1.44(s,9H)；ES-LCMS m/z261.2[M-t-Bu+H]+。
步骤2：7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001361
向在DCM(8mL)中的N-(7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，765.66μmol，1当量)的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，35.28当量)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。浓缩反应混合物，以得到作为黄色油状物的7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(270mg，735.69umol，96.1％产率，90.0％纯度，TFA)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.38(s,2H),7.29(s,1H),7.19(s,1H),6.83(s,1H),6.77(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),3.85(s,3H),3.14(d,J＝13.6Hz,1H),2.88(s,3H),2.27-2.04(m,3H)；ES-LCMS m/z 217.2[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺和(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001362
将在CH3CN(20mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(170mg，513.42μmol，1当量)、7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(230.65mg，628.48μmol，1.22当量，TFA)和DIEA(265.42mg，2.05mmol，357.71μL，4当量)的混合物在70℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过硅胶柱色谱法(从PE/EtOAc＝5/1至2/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.2)纯化，然后通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：40％-40％)分离，以得到作为黄色固体的峰1(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，139.55μmol，27.2％产率，94.0％纯度，SFC：Rt＝2.566min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.51(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝9.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(m,1H),3.86(s,3H),3.36-3.27(m,2H),3.00-2.86(m,3H),2.38-2.26(m,2H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 472.3[M+H]+。和作为黄色固体的峰2(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(110mg，228.62μmol，44.5％产率，98.0％纯度，Rt＝3.445min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.51(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.45(td,J＝2.2,9.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.78(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(s,1H),3.86(s,3H),3.36-3.25(m,2H),3.03-2.87(m,3H),2.40-2.25(m,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMSm/z 472.3[M+H]+。
步骤4：(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-醇(I-27a)
Figure BDA0003072482170001371
向在DCM(15mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(70mg，139.55μmol，1当量)的溶液中添加AlCl3(1g，7.50mmol，409.84μL，53.74当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12h。将混合物用DCM(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冷冻干燥，以得到作为黄色固体的(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-醇(19.20mg，36.20μmol，25.9％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝1.170min，ee＝97.588％，[α]25.6 D＝+5.799(MeOH，c＝0.051g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.44(s,1H),8.72-8.65(m,2H),8.00(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),4.78(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.01-2.85(m,3H),2.41-2.33(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+。
实例29
化合物I-27b的合成
Figure BDA0003072482170001381
合成方案：
Figure BDA0003072482170001382
步骤1：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-醇(I-27b)
Figure BDA0003072482170001383
将在DCM(15mL)中的(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-7-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(90mg，187.05μmol，1当量)加入到AlCl3(1g，7.50mmol，409.84μL，40.09当量)中。将反应混合物在40℃下搅拌12h。将混合物用DCM(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-醇(17.76mg，33.48μmol，17.9％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝0.861min，[α]25.6 D＝-19.229(MeOH，c＝0.051g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.45(s,1H),8.73-8.66(m,2H),8.00(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),4.82(m,1H),3.30-3.22(m,2H),3.03-2.85(m,3H),2.36(d,J＝6.8Hz,1H),2.30-2.21(m,1H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+。
实例30
化合物I-29a、I-29b和I-29c的合成
Figure BDA0003072482170001391
合成方案：
Figure BDA0003072482170001392
步骤1：5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001393
向在DCM(8mL)中的N-(5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，526.56μmol，1当量)的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，51.30当量)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。浓缩反应混合物，以得到作为棕色油状物的5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(180mg，511.17μmol，97.1％产率，93.8％纯度，TFA)。该产物被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.99-6.93(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.64-3.59(m,1H),3.49(dd,J＝5.1,15.7Hz,1H),3.01-2.90(m,3H),2.30-2.23(m,1H),2.06-2.01(m,1H)；ES-LCMS m/z 217.3[M+H]+。
步骤2：N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001401
将在CH3CN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(120mg，362.41μmol，1当量)、5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(153.14mg，434.90μmol，1.2当量，TFA)和DIEA(187.35mg，1.45mmol，252.50μL，4当量)的混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩。将棕色固体(200mg)加入到PE/EtOAc(1/1，20mL)中，并在20℃下搅拌1h。过滤悬浮液并收集固体，用PE/EtOAc(2/1，5mLx2)洗涤，在真空下处理以得到作为黄色固体的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(180mg，335.93μmol，92.7％产率，88.0％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.78(s,1H),9.38(s,1H),8.99(d,J＝8.5Hz,1H),8.82(s,2H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.47-8.40(m,1H),8.15(s,1H),6.40(dd,J＝1.8,6.8Hz,1H),4.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.61(d,J＝4.0Hz,2H),3.13(d,J＝3.0Hz,2H),2.83(d,J＝15.8Hz,1H),2.16(d,J＝4.3Hz,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 472.3[M+H]+。
步骤3：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-4-醇(I-29a)和(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-4-醇(I-29b)
Figure BDA0003072482170001402
向在DCM(20mL)中的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(170mg，317.27μmol，1当量)的溶液中添加AlCl3(2g，15.00mmol，819.67μL，47.28当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12h。反应混合物用DCM(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后用手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2OEtOH]；B％：50％-50％)分离，以得到作为黄色固体的对映异构体(15.72mg，34.36μmol，10.8％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝1.284min，[α]26.1 D＝-19.164(MeOH，c＝0.022g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.56-8.49(m,2H),7.98(s,1H),6.85-6.78(m,2H),6.33(dd,J＝1.8,6.8Hz,1H),4.80(m,1H),3.62(dd,J＝5.3,15.8Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.16(dd,J＝8.7,15.4Hz,1H),3.03-2.90(m,2H),2.36(d,J＝6.5Hz,1H),2.28-2.19(m,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.3[M+H]+；和作为黄色固体的另一种对映异构体(15.15mg，33.11μmol，10.4％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝1.853min，[α]25.8 D＝+16.454(MeOH，c＝0.007g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.56-8.49(m,2H),7.98(s,1H),6.86-6.78(m,2H),6.33(dd,J＝1.6,6.7Hz,1H),4.80(m,1H),3.62(dd,J＝5.0,15.3Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.16(dd,J＝8.5,15.8Hz,1H),3.06-2.89(m,2H),2.36(d,J＝4.8Hz,1H),2.29-2.18(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+。
实例31
化合物I-30的合成
Figure BDA0003072482170001411
合成方案：
Figure BDA0003072482170001421
步骤1：5-氟-N'-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)吡啶-3-甲脒
Figure BDA0003072482170001422
向在甲苯(5mL)中的5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(100mg，564.91μmol，1当量)搅拌的溶液中添加4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-胺(98.09mg，564.91μmol，1当量，HCl)。将反应混合物在N2气氛下在120℃搅拌12h。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃并过滤。将滤出的滤饼浓缩，以得到作为黄色固体的5-氟-N'-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)吡啶-3-甲脒(139mg，482.49μmol，85.4％产率，90.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.08(s,1H),10.62(s,1H),10.17(s,1H),8.97-8.84(m,2H),8.31(td,J＝2.3,9.0Hz,1H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.49(m,2H),1.70(dd,J＝6.7,13.6Hz,4H)；ES-LCMS m/z 260.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪并[1,2-b]吲唑-4-醇
Figure BDA0003072482170001423
向在1,4-二噁烷(2.5mL)和THF(2.5mL)中的5-氟-N'-(4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-基)吡啶-3-甲脒(139mg，482.49μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加三光气(114.54mg，578.98μmol，69.84μL，1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。浓缩反应混合物，以得到作为黄色油状物的2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪并[1,2-b]吲唑-4-醇(135mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.14(s,1H),8.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(td,J＝2.1,9.3Hz,1H),2.82(t,J＝6.1Hz,2H),2.76(t,J＝6.1Hz,2H),1.87(dd,J＝8.7,15.2Hz,4H)；ES-LCMS m/z 286.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪[1,2-b]吲唑
Figure BDA0003072482170001431
向在甲苯(6mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪并[1,2-b]吲哚-4-醇(135mg，473.23μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加DIEA(183.48mg，1.42mmol，247.28μL，3当量)和POCl3(742.50mg，4.84mmol，450.00μL，10.23当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到作为棕色油状物的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪[1,2-b]吲唑(150mg，粗品，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。ES-LCMS m/z 304.0,306.1[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[8-异丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-30)
Figure BDA0003072482170001432
向在ACN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪并[1,2-b]吲唑(150mg，398.25μmol，1当量，2HCl)的溶液中添加DIEA(257.35mg，1.99mmol，346.84μL，5当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(74.18mg，398.25μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：DuraShell 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：59％-89％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]-7,8,9,10-四氢-[1,3,5]三嗪[1,2-b]吲唑-4-胺(60.53mg，114.98μmol，28.9％产率，100.0％纯度，2HCl，[α]30.4 D＝+8.157(DMSO，c＝0.108g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.61-8.54(m,2H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(t,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),4.84(m,1H),3.28(d,J＝4.4Hz,1H),3.11-2.88(m,3H),2.81(td,J＝5.9,11.7Hz,4H),2.43-2.20(m,2H),1.91(dd,J＝7.1,13.9Hz,4H)；ES-LCMS m/z 454.2[M+H]+。
实例32
化合物I-31的合成
Figure BDA0003072482170001441
合成方案：
Figure BDA0003072482170001442
步骤1：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003072482170001443
向在甲苯(10mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(500mg，1.81mmol，1当量)的溶液中添加POCl3(33.00g，215.22mmol，20mL，118.88当量)和DIEA(701.94mg，5.43mmol，946.01μL，3当量)。将混合物在120℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为棕色固体的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(533.39mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-LCMS m/z295.0,297.0[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001451
向在CH3CN(30mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(300mg，1.02mmol，1当量)的溶液中添加DIEA(526.40mg，4.07mmol，709.43μL，4当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(189.65mg，1.02mmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAC＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.3)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(100mg，225.01μmol，22.1％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.59(s,1H),8.66(d,J＝2.7Hz,1H),8.60-8.53(m,2H),7.96(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.1Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),7.02(s,1H),5.03(m,1H),3.40(dd,J＝4.9,15.7Hz,1H),3.11-2.93(m,3H),2.44-2.33(m,2H)；ES-LCMS m/z445.1[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-N4-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4,8-二胺(I-31)
Figure BDA0003072482170001452
将在H2O(5mL)和EtOH(20mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(60mg，135.01μmol，1当量)、Zn(353.13mg，5.40mmol，40当量)和NH4Cl(288.87mg，5.40mmol，40当量)的混合物脱气并用N2吹扫3次，将混合物在N2气氛下在25℃搅拌12h。过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-58％，9min)纯化，然后冻干，以得到作为棕色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-N4-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-卡唑-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4,8-二胺(17.03mg，39.37μmol，29.2％产率，95.8％纯度，[α]29.6 D＝+20.592(DMSO，c＝0.038g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.48(s,1H),8.70-8.61(m,2H),8.24(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.95(m,1H),3.28(s,1H),3.16-2.90(m,3H),2.40(s,1H),2.35-2.21(m,1H)；ES-LCMS m/z415.2[M+H]+。
实例33
化合物I-32a、I-32b和I-32c的合成
Figure BDA0003072482170001461
合成方案：
Figure BDA0003072482170001462
步骤1：1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟
Figure BDA0003072482170001463
向在THF(20mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮(200mg，453.04μmol，1当量)的溶液中添加NH2OH·HCl(37.78mg，543.65μmol，1.2当量)和NaOAc(55.75mg，679.56μmol，1.5当量)。将混合物在N2气氛下在60℃搅拌12h。浓缩混合物，并添加水(20mL)。将混合物用EtOAc(30mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟(200mg，413.17μmol，91.2％产率，94.3％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.38(s,1H),8.56-8.52(m,1H),8.51-8.41(m,1H),8.30(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.97-6.89(m,1H),4.84-4.81(m,1H),3.28(d,J＝5.1Hz,1H),3.09-2.88(m,3H),2.59-2.51(m,3H),2.42-2.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 457.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-N-[8-[(1S)-1-氨乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-32a)和(3R)-N-[8-[(1R)-1-氨乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-32b)
Figure BDA0003072482170001471
将在MeOH(30mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟(80mg，165.27μmol，1当量)、雷尼镍(100mg，需要去除水)和NH3/MeOH(7M，2.40mL)的混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌3h。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过手性SFC(柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：40％-40％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm 5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：43％-73％，9min)纯化。将所需的级分冻干，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1，Rf＝0.30)纯化，以得到作为黄色固体的对映异构体(14.53mg，32.84μmol，19.9％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝2.832，ee＝98.162％，[α]28.9 D＝-32.128(MeOH，c＝0.020g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,2H),8.08(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),4.80-4.68(m,1H),4.48(d,J＝6.8Hz,1H),3.28-3.18(m,1H),3.09-2.87(m,3H),2.37(s,1H),2.26(d,J＝5.2Hz,1H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M-NH2]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过手性SFC(柱：Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3·H2OEtOH]；B％：40％-40％)分离。将所需的级分在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝8/1，Rf＝0.30)纯化，以得到作为黄色固体的另一种对映异构体(4.48mg，9.70μmol，5.9％产率，95.8％纯度，SFC：Rt＝3.640，ee＝96.138％，[α]29.4 D＝-24.575(MeOH，c＝0.006g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.53(s,2H),8.07(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.97-6.91(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.50-4.40(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.13-2.84(m,3H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M-NH2]+。
实例34
化合物I-33的合成
Figure BDA0003072482170001481
合成方案：
Figure BDA0003072482170001482
步骤1：5-氟-N'-(2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基)吡啶-3-甲脒
Figure BDA0003072482170001491
向在甲苯(8mL)中的5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(381.63mg，2.16mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-胺(300mg，2.16mmol，1当量)。将反应混合物在N2气氛下在120℃搅拌12h。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃并过滤。浓缩滤饼，以得到作为黄色固体的5-氟-N'-(2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基)吡啶-3-甲脒(415mg，1.54mmol，71.3％产率，96.8％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.89(s,1H),8.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.11-8.04(m,1H),4.71(s,2H),3.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝5.5Hz,2H)；ES-LCMS m/z 262.1[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001492
向在1,4-二噁烷(2.5mL)和THF(2.5mL)中的5-氟-N'-(2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-基)吡啶-3-甲脒(415mg，1.54mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加双光气(760.49mg，3.84mmol，463.71μL，2.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将混合物冷却至28℃并过滤。浓缩滤饼，以得到作为棕色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-醇(450mg，粗品，HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.16(s,1H),8.82(d,J＝2.7Hz,1H),8.46(td,J＝2.3,8.8Hz,1H),4.87(s,2H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H)；ES-LCMS m/z288.1[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003072482170001493
向在甲苯(5mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-醇(150mg，463.38μmol，1当量，HCl)的搅拌的溶液中添加DIEA(179.66mg，1.39mmol，242.13μL，3当量)和POCl3(726.84mg，4.74mmol，440.51μL，10.23当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到作为棕色固体的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪(160mg，粗品，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化骤。ES-LCMS m/z 306.1,308.0[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[8-异丙基-2-(1,2,4-三唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-33)
Figure BDA0003072482170001501
向在ACN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪(160mg，422.59μmol，1当量，2HCl)的溶液中添加DIEA(273.08mg，2.11mmol，368.03μL，5当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(82.64mg，443.72μmol，1.05当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：DuraShell 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B％：52％-82％，8min)纯化。将所需级分冻干，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]-8,10-二氢-7H-吡喃并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-胺(34.1mg，64.53μmol，15.3％产率，100.0％纯度，2HCl，[α]28.6 D＝+17.400(DMSO，c＝0.050g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),8.80-8.71(m,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),4.91(s,2H),4.86-4.85(m,1H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.29-3.24(m,1H),3.08-2.87(m,5H),2.36(d,J＝6.3Hz,1H),2.32-2.19(m,1H)；ES-LCMS m/z 456.2[M+H]+。
实例35
化合物I-34a的合成
Figure BDA0003072482170001502
合成方案：
Figure BDA0003072482170001511
步骤1：N-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001512
向在EtOH(40mL)中的(4-甲氧基苯基)肼(2g，11.45mmol，1当量，HCl)的溶液中添加N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.44g，11.45mmol，2.44mL，1当量)，并且然后将混合物在70℃下搅拌1h。浓缩混合物，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.4)上纯化，以得到作为黄色固体的N-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g，8.71mmol，76.1％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.79(s,3H),2.97(dd,J＝5.3,14.8Hz,1H),2.86-2.75(m,2H),2.48(dd,J＝9.2,14.8Hz,1H),2.11(dd,J＝3.3,8.2Hz,1H),1.88-1.75(m,1H),1.46(s,9H)；ES-LCMS m/z 317.2[M+H]+。
步骤2：(6S)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇和(6R)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇
Figure BDA0003072482170001521
将在HBr(10mL)中的N-(6-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.50mmol，1当量)的溶液在120℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)表明起始材料消失，并且检测到一个主要的具有较大极性的新斑点。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：50％-50％)分离，以得到作为灰色固体的(6S)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(90mg，432.98μmol，28.9％产率，97.3％纯度，SFC：Rt＝3.057)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),3.23-3.11(m,1H),2.92(dd,J＝4.6,14.7Hz,1H),2.85-2.75(m,2H),2.37(dd,J＝8.8,14.7Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.75(tdd,J＝7.9,10.2,12.6Hz,1H)；ES-LCMS m/z203.2[M+H]+。和作为灰色固体的(6R)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(90mg，435.20μmol，29.0％产率，97.8％纯度，SFC：Rt＝3.863)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝2.2Hz,1H),6.56(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),3.23-3.12(m,1H),2.92(dd,J＝5.0,15.0Hz,1H),2.84-2.76(m,2H),2.38(dd,J＝8.8,14.9Hz,1H),2.07(td,J＝4.2,8.2Hz,1H),1.83-1.69(m,1H)；ES-LCMS m/z 203.2[M+H]+。
步骤3：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(I-34a)
Figure BDA0003072482170001522
将在ACN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100mg，336.29μmol，1当量)、(6S)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(69.90mg，336.29μmol，1当量)和DIEA(173.85mg，1.35mmol，234.30μL，4当量)的混合物在80℃下搅拌10h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇((16.09mg，28.70μmol，8.5％产率，94.6％纯度，2HCl，SFC：Rt＝2.082，ee＝97.2％，[α]31.0 D＝-54.724，DMSO，c＝0.040g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H),9.38(s,1H),8.98(d,J＝8.5Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(dd,J＝1.5,9.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),4.80(m,1H),3.23(td,J＝6.8,13.7Hz,1H),3.04-2.95(m,2H),2.92-2.81(m,2H),2.19(d,J＝3.3Hz,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+。
实例36
化合物I-34b的合成
Figure BDA0003072482170001531
合成方案：
Figure BDA0003072482170001532
步骤1：(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(I-34b)
Figure BDA0003072482170001533
将在ACN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100mg，336.29μmol，1当量)、(6R)-6-氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇(69.55mg，336.29μmol，1当量)和DIEA(173.85mg，1.35mmol，234.30μL，4当量)的混合物在80℃下搅拌10h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：55％-85％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-醇((15.02mg，27.13μmol，8.1％产率，95.8％纯度，2HCl，SFC：Rt＝3.105，[α]30.9 D＝+14.611，DMSO，c＝0.022g/100mL)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H),9.38(s,1H),8.98(d,J＝8.5Hz,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(dd,J＝1.6,9.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.09-7.04(m,1H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),4.80(m,1H),3.24(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),3.04-2.95(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.18(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 458.2[M+H]+。
实例37
化合物I-35a的合成
Figure BDA0003072482170001541
合成方案：
Figure BDA0003072482170001542
步骤1：(3S)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0003072482170001543
向在MeOH(20mL)中的(2S)-2-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸(500mg，2.38mmol，1当量)的溶液中添加HCl(12M，198.24μL，1当量)和Pd/C(1g，10％纯度)。将反应混合物在40℃在H2气氛(50psi)下搅拌16h。将反应混合物过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的(3S)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(420mg，2.33mmol，98.0％产率，90.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.29-7.23(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(dd,J＝6.7,14.7Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),3.19-3.10(m,1H)；ES-LCMSm/z 163.3[M+H]+。
步骤2：(3S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺
Figure BDA0003072482170001551
在0℃下，向在THF(15mL)中的(3S)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(120mg，665.89μmol，1当量)的溶液中分批加入LAH(126.35mg，3.33mmol，5当量)。将反应混合物在40℃下搅拌2h。缓慢地加入H2O(1mL)、10％NaOH溶液(1mL)和H2O(3mL)以淬灭反应。然后加入MgSO4并过滤。浓缩滤液，以得到作为黄色固体的(3S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(120mg，603.22μmol，90.6％产率，74.5％纯度)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.95-6.88(m,2H),6.60-6.50(m,2H),3.32-3.30(m,1H),3.20(ddt,J＝3.5,4.7,7.8Hz,1H),3.01-2.93(m,2H),2.57(dd,J＝7.5,15.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 149.1[M+H]+。
步骤3：(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(I-35a)
Figure BDA0003072482170001552
将在ACN(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(100mg，336.29μmol，1当量)、(3S)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(66.90mg，336.29μmol，1当量)和DIEA(173.85mg，1.35mmol，234.30μL，4当量)的混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩至残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：65％-95％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(69.33mg，132.86μmol，39.5％产率，98.3％纯度，3HCl，SFC：Rt＝4.759，ee＝99％，[α]29.2 D＝5.265，DMSO，c＝0.032g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),8.67-8.59(m,2H),8.02(s,1H),7.33-7.26(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.06(s,1H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.32-3.21(m,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 404.2[M+H]+。
实例38
化合物I-35b的合成
Figure BDA0003072482170001561
合成方案：
Figure BDA0003072482170001562
步骤1：(3R)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0003072482170001563
在N2气氛下，向在MeOH(20mL)和浓HCl(12M，0.1mL，36％纯度，0.5当量)中的(2R)-2-氨基-3-(2-硝基苯基)丙酸(500.00mg，2.38mmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(50mg，2.38mmol，10％纯度)。将该混合物在H2气氛下在40℃搅拌12h。将混合物过滤并将滤液浓缩，以得到作为灰白色固体的(3R)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(500mg，2.27mmol，95.2％产率，90.0％纯度，HCl)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.31-7.24(m,2H),7.11-7.03(m,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.22(dd,J＝6.7,14.7Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),3.21-3.12(m,1H)；ES-LCMS m/z 163.3[M+H]+。
步骤2：(R)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺
Figure BDA0003072482170001571
在N2气氛下在0℃下，向在THF(20mL)中的(3R)-3-氨基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(150mg，832.36μmol，1当量，HCl)的溶液中添加LAH(157.94mg，4.16mmol，5当量)。将混合物在40℃下搅拌3h。依次缓慢地加入H2O(0.5mL)、10％NaOH溶液(0.5mL)和H2O(1.5mL)以淬灭反应。然后加入Na2SO4并过滤。浓缩滤液，以得到作为棕色油状物的(3R)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(100mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需纯化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 6.93-6.86(m,2H),6.57-6.48(m,2H),3.29-3.26(m,1H),3.17(s,1H),2.99-2.91(m,2H),2.55(dd,J＝7.6,16.4Hz,1H)；ES-LCMS m/z 149.1[M+H]+。
步骤3：(R)-N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(I-35b)
Figure BDA0003072482170001572
向在CH3CN(15mL)中的(3R)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(100mg，674.74μmol，1当量)的溶液中添加4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200.64mg，674.74μmol，1当量)和DIEA(261.62mg，2.02mmol，352.58μL，3当量)。将混合物在60℃下搅拌2h。浓缩混合物以得到残余物，将该残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAKAD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：35％-35％，8min)分离。浓缩所需的级分，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氢喹啉-3-胺(21.48mg，53.24μmol，7.8％产率，100％纯度，SFC：Rt＝5.123min，ee＝99.58％，[α]30.2 D＝-37.52(MeOH，c＝0.045g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.43(s,1H),8.60-8.49(m,2H),7.94(s,1H),7.03-6.92(m,2H),6.66-6.58(m,2H),4.94(m,1H),3.59(d,J＝11.5Hz,1H),3.41(dd,J＝6.6,11.2Hz,1H),3.30-3.20(m,2H),3.14-3.01(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 404.2[M+H]+。
实例39
化合物I-36a和I-36b的合成
Figure BDA0003072482170001581
合成方案：
Figure BDA0003072482170001582
步骤1：N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001583
将在i-PrOH(15mL)中的N-(4-氧代环己基)氨基甲酸苄酯(2g，8.09mmol，1当量)、2-丙酸甲酯(1.43g，16.98mmol，1.41mL，2.1当量)、NH3/MeOH(7M，20mL，17.31当量)的混合物在135℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物添加到MeOH(10mL)中，搅拌0.5h。过滤浆料，用MeOH(5mL×2)冲洗，收集并在真空中干燥，以得到作为浅黄色固体的N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(900mg，3.02mmol，37.3％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.41-7.31(m,5H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),6.10(d,J＝9.0Hz,1H),5.02(s,2H),3.65(m,1H),2.68-2.52(m,3H),2.30(dd,J＝8.8,15.7Hz,1H),1.88(dd,J＝4.2,8.3Hz,1H),1.68-1.49(m,1H)；ES-LCMS m/z 299.2[M+H]+。
步骤2：6-氨基-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BDA0003072482170001591
在N2气氛下，向在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(300mg，1.01mmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(80mg，10％)。在H2(50psi)下，将混合物在25℃下搅拌12h。过滤混合物，用MeOH(30mLx2)冲洗滤饼。滤液在减压下浓缩，以得到作为白色固体的6-氨基-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-2-酮(165mg，897.33μmol，89.2％产率，89.3％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.34(d,J＝9.3Hz,1H),6.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.09(m,1H),2.80-2.67(m,3H),2.32(dd,J＝9.2,15.7Hz,1H),2.01(br s,1H),1.73-1.53(m,1H)；ES-LCMS m/z 165.2[M+H]+。
步骤3：(R)-6-((2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2(1H)-酮(I-36a)和(S)-6-((2-(5-氟吡啶-3-基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2(1H)-酮(I-36b)
Figure BDA0003072482170001592
向在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(266.83mg，897.33μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(347.91mg，2.69mmol，468.88μL，3当量)和6-氨基-5,6,7,8-四氢-1H-喹啉-2-酮(165mg，897.33μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从EtOAc至EtOAc/MeOH＝10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.54)纯化，以得到粗产物，其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O IPA]；B％：40％-40％)分离。浓缩所需的级分，以得到两种粗产物。其中一种粗产物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：DuraShell 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：57％-87％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的对映异构体(64.26mg，126.33μmol，21.5％产率，96.8％纯度，2HCl，SFC：Rt＝1.870min，ee＝96.48％，[α]29.7 D＝+11.184(MeOH，c＝0.048g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.42-11.51(m,1H),9.41-9.38(m,1H),9.01(d,J＝8.5Hz,1H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),8.50-8.44(m,1H),8.14(s,1H),7.32(d,J＝9.3Hz,1H),6.28(d,J＝9.3Hz,1H),4.71(m,1H),3.27-3.15(m,1H),2.91-2.68(m,4H),2.15-1.90(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。这些粗产物中的另一种通过制备型HPLC(HCl条件；柱：DuraShell 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：57％-87％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的另一种对映异构体(38.10mg，77.38μmol，13.2％产率，100.0％纯度，2HCl，SFC：Rt＝2.055min，ee＝95.44％，[α]29.8 D＝-13.070(MeOH，c＝0.044g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.72(s,1H),9.44-9.37(m,1H),9.00(d,J＝8.8Hz,1H),8.71(d,J＝3.0Hz,1H),8.51-8.43(m,1H),8.14(s,1H),7.27(d,J＝9.3Hz,1H),6.22(d,J＝9.3Hz,1H),4.71(m,1H),3.21(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.92-2.66(m,4H),2.13-1.90(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。
实例40
化合物I-37a、I-37b和I-37c的合成
Figure BDA0003072482170001601
合成方案：
Figure BDA0003072482170001611
步骤1：(Z)-3-(2-氨基-3-吡啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯
Figure BDA0003072482170001612
在N2下在-70℃下，向在THF(135mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(5.48g，18.42mmol，1当量)的溶液中缓慢地加入四甲基胍(2.23g，19.34mmol，2.42mL，1.05当量)。在搅拌15min后，在-70℃下逐滴加入在THF(50mL)中的2-氨基吡啶-3-甲醛(2.25g，18.42mmol，1当量)的溶液。将得到的混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(100mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.24)纯化，以得到作为黄色固体的(Z)-3-(2-氨基-3-吡啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯(3.1g，10.04mmol，54.5％产率，95.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.75-8.35(m,1H),7.93(dd,J＝1.7,4.9Hz,1H),7.64(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.02(br s,1H),6.58(dd,J＝4.9,7.6Hz,1H),6.10(s,2H),3.72(s,3H),1.39(s,9H)；ES-LCMS m/z 294.1[M+H]+。
步骤2：N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001621
在H2(30psi)下，向在EtOH(60mL)中的(Z)-3-(2-氨基-3-吡啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙2-烯酸甲酯(2.1g，6.80mmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(400mg，10％纯度)。将混合物在25℃下搅拌24h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，以得到作为白色固体的N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.61(br s,1H),8.11(d,J＝4.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.11-6.89(m,2H),4.31-4.15(m,1H),3.08-2.84(m,2H),1.41(s,9H)；ES-LCMS m/z 264.2[M+H]+。
步骤3：3-氨基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮
Figure BDA0003072482170001622
向在DCM(5mL)中的N-(2-氧代-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.90mmol，1当量)的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，5mL)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为白色固体的3-氨基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(450mg，粗品，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.14(s,1H),8.72-8.55(m,2H),8.18(d,J＝4.3Hz,1H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(dd,J＝4.9,7.4Hz,1H),4.46-4.27(m,1H),3.26-3.06(m,2H)。
步骤4：3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(I-37c)
Figure BDA0003072482170001623
向在i-PrOH(20mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(396.74mg，1.33mmol，0.7当量)的溶液中添加DIEA(985.34mg，7.62mmol，1.33mL，4当量)和3-氨基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(450mg，1.91mmol，1当量，2HCl)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.24)纯化，以得到作为白色固体的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(280mg，659.14μmol，34.5％产率，98.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.36(s,1H),8.54-8.41(m,2H),8.21(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(s,1H),7.08(dd,J＝5.1,7.6Hz,1H),5.30(dd,J＝7.0,14.3Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.47-3.34(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
步骤5：(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(I-37a)和(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-3-胺(I-37b)
Figure BDA0003072482170001631
在0℃下，向在THF(25mL)中的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基-3,4-二氢-1H-1,8-萘啶-2-酮(230mg，541.43μmol，1当量)的溶液中添加LAH(102.75mg，2.71mmol，5当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下，将反应混合物用THF(100mL)稀释，通过依次添加水(0.11mL)、10％NaOH水溶液(0.11mL)和水(0.33mL)淬灭。在被搅拌30min后，将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.49)纯化，以得到产物(150mg)。通过SFC(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10μm)；流动相：[0.1％NH3H2O MeOH]；B％：40％-40％)分离产物。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini150*25mm*10μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：51％-81％，10min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的对映异构体(17.52mg，34.10umol，6.3％产率，100％纯度，3HCl，SFC：Rt＝1.914，ee＝100％，[α]30.0 D＝+7.067(MeOH，c＝0.065g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.52(s,1H),8.90-8.83(m,1H),8.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.87-7.79(m,2H),6.91(t,J＝6.7Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.93(dd,J＝2.8,12.6Hz,1H),3.75(dd,J＝6.7,12.8Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 405.2[M+H]+；和作为黄色固体的另一种对映异构体(18.38mg，35.77umol，6.6％产率，100％纯度，3HCl，SFC：Rt＝1.560，ee＝99.2％，[α]29.8 D＝-17.487(MeOH，c＝0.060g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),8.80-8.70(m,2H),8.03(s,1H),7.88-7.77(m,2H),6.91(t,J＝6.8Hz,1H),5.09-5.00(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.75(dd,J＝7.0,12.8Hz,1H),3.43-3.32(m,2H),3.30-3.24(m,1H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 405.2[M+H]+。
实例41
化合物I-38的合成
Figure BDA0003072482170001641
合成方案：
Figure BDA0003072482170001642
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001643
在0℃下，向在H2SO4(90mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(9.2g，32.95mmol，1当量)的混合物中分批加入KNO3(9.99g，98.85mmol，3当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。TLC(EtOAc，Rf＝0.05)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物倒入冰水(500mL)中，通过NaOH固体调节至pH为约3并过滤。用水(100mL)洗涤固体，在减压下干燥，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(8g，21.38mmol，64.9％产率，100.0％纯度，H2SO4)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.20(s,1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.38-8.34(m,1H)；ES-LCMS m/z 277.1[M+H]+。
步骤2：8-氨基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001651
将在MeOH(80mL)和THF(80mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-硝基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(8g，28.97mmol，1当量)和Pd/C(1g，10％纯度)的混合物在H2(30Psi)下在25℃搅拌12h。向混合物中添加水(300mL)。将混合物用HCl水溶液(2M)酸化直到pH＝3并过滤。在减压下浓缩滤液，以得到作为灰白色固体的8-氨基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(7.5g，26.27mmol，90.7％产率，99.0％纯度，HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.16(s,1H),8.83(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(td,J＝2.4,9.6Hz,1H),8.22(s,1H)；ES-LCMS m/z 247.2[M+H]+。
步骤3：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-吗啉代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001652
向在DMF(30mL)中的8-氨基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(500mg，1.75mmol，1当量，HCl)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(2.85g，8.76mmol，5当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(446.74mg，1.93mmol，241.48μL，1.1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.15)纯化，以得到作为棕色油状物的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-吗啉代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(400mg，862.50μmol，49.3％产率，68.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.11(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),7.89(s,1H),3.89-3.85(m,4H),3.39-3.35(m,4H)；ES-LCMS m/z317.2[M+H]+。
步骤4：4-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]吗啉
Figure BDA0003072482170001661
向在甲苯(5mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-吗啉代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(400mg，862.50μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加DIEA(334.41mg，2.59mmol，450.69μL，3当量)和POCl3(1.32g，8.62mmol，801.50μL，10当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到作为棕色油状物的4-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]吗啉(300mg，390.77μmol，45.3％产率，53.1％纯度，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-LCMS m/z 335.1,337.1[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-吗啉代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-38)
Figure BDA0003072482170001662
向在ACN(5mL)中的4-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]吗啉(300mg，390.77μmol，1当量，2HCl)的溶液中添加DIEA(252.52mg，1.95mmol，340.32μL，5当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-卡唑-3-胺(72.78mg，390.77μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：53％-83％，8min)纯化。将所需级分冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-吗啉代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(29.64mg，49.91μmol，12.8％产率，100.0％纯度，3HCl，[α]29.0 D＝+5.657(DMSO，c＝0.045g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),8.63(s,2H),8.07(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.99-6.93(m,1H),4.92(m,1H),3.99(m,4H),3.72-3.45(m,4H),3.28(d,J＝5.1Hz,1H),3.11-2.91(m,3H),2.39(d,J＝9.8Hz,1H),2.32-2.21(m,1H)；ES-LCMS m/z 485.3[M+H]+。
实例42
化合物I-39的合成
Figure BDA0003072482170001671
合成方案：
Figure BDA0003072482170001672
步骤1：4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]丁-1-醇(I-39)
Figure BDA0003072482170001673
向在i-PrOH(3mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50mg，168.15μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(65.19mg，504.44μmol，87.86μL，3当量)和4-氨基丁-1-醇(29.98mg，336.29μmol，31.22μL，2当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]丁-1-醇(38.4mg，92.02μmol，54.7％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.61-8.43(m,2H),7.96(s,1H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.64(t,J＝6.5Hz,2H),3.29-3.23(m,1H),1.94-1.82(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 345.2[M+H]+。
实例43
化合物I-40的合成
Figure BDA0003072482170001681
合成方案：
Figure BDA0003072482170001682
步骤1：4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丁-1-醇(I-40)
Figure BDA0003072482170001683
向在ACN(5mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50.97mg，171.40μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(110.76mg，857.01μmol，149.27μL，5当量)和4-氨基-2-甲基-丁-1-醇(18.57mg，179.97μmol，1.05当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：AgelaASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：50％-80％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丁-1-醇(44.62mg，103.45μmol，60.4％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.43(s,1H),8.62-8.54(m,2H),7.96(s,1H),3.90-3.75(m,2H),3.48(d,J＝6.1Hz,2H),3.30-3.23(m,1H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.72(m,1H),1.65-1.54(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 359.2[M+H]+。
实例44
化合物I-41a、I-41b和I-41c的合成
Figure BDA0003072482170001691
合成方案：
Figure BDA0003072482170001692
步骤1：(1R)-2,2,2-三氟-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙醇(I-41a)和(1S)-2,2,2-三氟-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙醇(I-41b)
Figure BDA0003072482170001693
将在THF(14mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(700mg，1.54mmol，1当量)的溶液冷却至0℃并添加TBAF(1M，11.81mL，7.67当量)。然后在0℃下将TMS-CF3(3.79g，26.62mmol，3.94mL，17.29当量)加入到上述混合物中。将混合物温热至28℃并搅拌24h。将反应混合物加入到水(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Boston Prime C18 150*30mm 5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：50％-70％，9min)纯化，以得到作为白色固体的纯的对映异构体(24.44mg，46.72μmol，3.0％产率，95.1％纯度，SFC：Rt＝5.190min，ee＝97.4％，[α]28.7 D＝+33.394，MeOH，c＝0.044g/100mL)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.48(s,1H),8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.40(td,J＝2.2,9.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),5.42(q,J＝6.4Hz,1H),4.99(m,1H),4.28(m,1H),3.38(dd,J＝5.4,15.2Hz,1H),3.08-2.93(m,3H),2.43-2.30(m,2H)；ES-LCMS m/z498.2[M+H]+和作为粗品的另一种对映异构体，其通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.50)重新纯化，以得到作为白色固体的另一种纯对映异构体(12.28mg，23.75μmol，1.5％产率，96.2％纯度，SFC：Rt＝5.839min，ee＝100.0％，[α]28.6 D＝+23.768，MeOH，c＝0.042g/100mL)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.48(s,1H),8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.43-8.37(m,1H),8.05(s,1H),7.90(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.43(t,J＝6.8Hz,1H),4.99(m,1H),4.08(d,J＝7.0Hz,1H),3.39(dd,J＝4.9,15.4Hz,1H),3.09-2.93(m,3H),2.43-2.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 498.2[M+H]+。
实例45
化合物I-42a和I-42b的合成
Figure BDA0003072482170001701
合成方案：
Figure BDA0003072482170001711
步骤1：7-溴-1H-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮
Figure BDA0003072482170001712
在0℃下，向在H2O(40mL)中的1H-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(1.64g，9.70mmol，1当量)的溶液中添加NBS(1.21g，6.79mmol，0.7当量)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩。添加MeOH(30mL)并搅拌1h。过滤混合物，并将残余物浓缩，以得到作为白色固体的7-溴-1H-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(2.3g，8.96mmol，92.4％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.20-7.06(m,1H)；ES-LCMS m/z 231.1,233.1[M+H]+。
步骤2：7-溴-2,4-二氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
Figure BDA0003072482170001713
将7-溴-1H-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2,4-二酮(2.3g，8.96mmol，1当量)、Et3N.HCl(2.47g，17.92mmol，2当量)和POCl3(132.00g，860.89mmol，80mL，96.07当量)的混合物在密封管中在135℃下搅拌24h。浓缩反应混合物，并向残余物中添加DCM(60mL)。将混合物倒入冰冷的水(20mL)中，用DCM(60mL×2)提取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为棕色固体的7-溴-2,4-二氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.8g，8.36mmol，93.3％产率，80.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(s,1H)；ES-LCMS m/z 267.0,269.0,271.0[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-(7-溴-2-氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001721
将在CH3CN(40mL)中的7-溴-2,4-二氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.5g，4.48mmol，1当量)、(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(834.28mg，4.48mmol，1当量)和DIEA(2.32g，17.92mmol，3.12mL，4当量)的混合物在80℃下搅拌2h。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝5/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.30)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-(7-溴-2-氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(1.3g，2.72mmol，60.8％产率，87.5％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),4.94-4.85(m,1H),3.29(dd,J＝5.1,15.4Hz,1H),2.99-2.84(m,3H),2.30-2.23(m,2H)；ES-LCMS m/z 417.0,419.0[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170001722
在N2气氛下，向在甲苯(20mL)中的(3R)-N-(7-溴-2-氯-咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(500mg，1.05mmol，1当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(945.69mg，2.62mmol，883.83μL，2.5当量)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(153.28mg，209.49μmol，0.2当量)。将混合物在120℃下搅拌24h。浓缩混合物以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝5/1至2/1至PE/EtOAc/DCM＝1/1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.36)上纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(160mg，313.05μmol，29.9％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.99(br s,1H),7.57(s,1H),7.37(dd,J＝7.7,14.6Hz,2H),7.25-7.14(m,2H),7.13-6.96(m,3H),4.77(d,J＝6.8Hz,1H),3.88(q,J＝6.8Hz,2H),3.52-3.42(m,1H),3.30-3.09(m,2H),2.86-2.71(m,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 409.2[M+H]+。
步骤5：1-[2-氯-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮
Figure BDA0003072482170001731
向在DCM(15mL)中的(3R)-N-[2-氯-7-(1-乙氧基乙烯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(300mg，586.96μmol，1当量)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，1mL，6.81当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.35)显示反应完成。将混合物浓缩。向粗物质中添加EtOAc(20mL)，并用饱和Na2CO3水溶液中和至pH＝7-8。将混合物用EtOAc(20mL×2)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的1-[2-氯-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮(250mg，525.17μmol，89.5％产率，80.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(s,1H),7.80(br s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.82(br s,1H),3.23(dd,J＝4.9,15.7Hz,1H),2.96-2.77(m,3H),2.68(s,3H),2.24-2.16(m,2H)；ES-LCMS m/z 381.1[M+H]+。
步骤6：1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮
Figure BDA0003072482170001732
在N2气氛下，向在1,4-二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中的1-[2-氯-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮(230mg，483.15μmol，1当量)和(5-氟-3-吡啶基)硼酸(204.24mg，1.45mmol，3当量)的混合物中添加Cs2CO3(472.26mg，1.45mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(17.68mg，24.16μmol，0.05当量)。照射混合物，并在微波下在110℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)显示反应完成。向混合物中添加H2O(5mL)，用EA(30mL×3)提取。浓缩合并的有机层，以得到残余物，其用制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.35)纯化，以得到作为黄色固体的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮(130mg，235.58μmol，48.8％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.53(d,J＝2.7Hz,1H),8.30-8.22(m,1H),8.08(s,1H),7.89-7.79(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.13-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(br s,1H),3.29(dd,J＝4.4,15.2Hz,1H),2.97-2.84(m,3H),2.81(s,3H),2.33-2.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 442.2[M+H]+。
步骤7：(1S)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙醇(I-42a)和(1R)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙醇(I-42b)
Figure BDA0003072482170001741
向在MeOH(10mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]乙酮(130mg，235.58μmol，1当量)的溶液中分批加入NaBH4(71.30mg，1.88mmol，8当量)。将混合物在25℃下搅拌15min。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.3)显示反应完成。将混合物用H2O(20mL)淬灭，用EtOAc(30mLx3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm 5μm；流动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：50％-80％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(18.53mg，41.78μmol，17.8％产率，100％纯度，SFC：Rt＝4.780，ee＝99.96％，[α]30.1 D＝-88.261(CHCl3，c＝0.030g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.93(br s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),7.12-7.06(m,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(d,J＝6.0Hz,1H),4.98-4.96(m,1H),3.80(br s,1H),3.30(dd,J＝4.6,15.2Hz,1H),3.03-2.82(m,3H),2.39-2.16(m,2H),1.76(d,J＝6.5Hz,3H)；ES-LCMS m/z 444.1[M+H]+；以及另一种对映异构体，该对映异构体再次通过制备型HPLC(柱：Agela Durashell C18 150*25 5u；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：42％-72％，9min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(19.20mg，42.98μmol，18.3％产率，99.3％纯度，SFC：Rt＝4.509，ee＝100％，[α]30.1 D＝-1.514(CHCl3，c＝0.031g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.29(brs,1H),8.49(br s,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(br s,1H),7.43-7.33(m,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.90(d,J＝7.3Hz,1H),5.36-5.33(m,1H),4.93-4.90(m,1H),3.48(m,1H),3.25(d,J＝15.2Hz,1H),2.98-2.79(m,3H),2.34-2.14(m,2H),1.69(d,J＝6.4Hz,3H)；ES-LCMS m/z 444.1[M+H]+。
实例46
化合物I-43的合成
Figure BDA0003072482170001751
合成方案：
Figure BDA0003072482170001752
步骤1：3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]丙-1-醇(I-43)
Figure BDA0003072482170001753
将在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(50mg，161.46μmol，1当量)、DIEA(41.73mg，322.92μmol，56.25μL，2当量)和3-氨基丙-1-醇(13.34mg，177.61μmol，13.70μL，1.1当量)的混合物在70℃下搅拌10h。浓缩混合物以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝5/1至1/1至PE/EtOAc/DCM＝1/2/2，TLC：PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.25)上纯化，以得到作为白色固体的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]丙-1-醇(27.46mg，83.12μmol，51.5％产率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.48-9.42(m,1H),8.53(d,J＝2.9Hz,1H),8.42-8.35(m,1H),7.87(s,1H),7.04(br s,1H),3.94(q,J＝6.3Hz,2H),3.83(q,J＝5.5Hz,2H),3.26(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),2.39(t,J＝5.1Hz,1H),2.04-1.94(m,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 331.2[M+H]+。
实例47
化合物I-44a的合成
Figure BDA0003072482170001761
合成方案：
Figure BDA0003072482170001762
步骤1：4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]环己醇(I-44a)
Figure BDA0003072482170001763
向在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(70mg，235.40μmol，1当量)的溶液中添加4-氨基环己醇(32.53mg，282.49μmol，1.2当量)和DIEA(152.12mg，1.18mmol，205.02μL，5当量)。将混合物在70℃下搅拌12h。浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：51％-81％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]环己醇(43.33mg，97.73μmol，41.5％产率，100％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.46(s,1H),8.80-8.74(m,2H),7.99(s,1H),4.35-4.26(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.17(d,J＝11.0Hz,2H),2.08(d,J＝11.5Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 371.3[M+H]+。
实例48
化合物I-45的合成
Figure BDA0003072482170001771
合成方案：
Figure BDA0003072482170001772
步骤1：N'-(2-吡啶基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0003072482170001781
将2-氟吡啶(5g，51.50mmol，4.42mL，1当量)和乙烷-1,2-二胺(2.79g，46.35mmol，3.10mL，0.9当量)的混合物在120℃下搅拌12h。向反应混合物中添加EtOAc(50mL)，并在25℃下搅拌4h。过滤悬浮液并收集固体，用EtOAc(10mL×2)洗涤，在真空下处理以得到作为白色固体的N'-(2-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(3.7g，2.70mmol，5.2％产率，10％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(t,J＝6.9Hz,1H),6.58(br s,1H),6.46-6.43(m,1H),3.34-3.30(m,2H),2.53-2.51(m,2H)；ES-LCMS m/z 138.1[M+H]+。
步骤2：N'-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-N-(2-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(I-45)
Figure BDA0003072482170001782
向在i-PrOH(5mL)中的N'-(2-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(483.51mg，352.46μmol，1.2当量)和4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(90mg，293.72μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(189.80mg，1.47mmol，255.80μL，5当量)。将混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：25％-55％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的N'-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-N-(2-吡啶基)乙烷-1,2-二胺(29.84mg，57.87μmol，19.7％产率，97.3％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.88(s,1H),8.83-8.78(m,1H),8.04(s,1H),7.86-7.77(m,2H),7.04(br s,1H),6.85(t,J＝6.7Hz,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.30-3.23(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 393.3[M+H]+。
实例49
化合物I-44b的合成
Figure BDA0003072482170001791
合成方案：
Figure BDA0003072482170001792
步骤1：4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]环己醇(I-44b)
Figure BDA0003072482170001793
将在i-PrOH(2mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(60mg，195.81μmol，1当量)、4-氨基环己醇(22.55mg，195.81μmol，1当量)和DIEA(75.92mg，587.43μmol，102.32μL，3当量)的混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：52％-82％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的4-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]环己醇(38.92mg，87.79μmol，44.8％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.53-8.47(m,1H),7.96(s,1H),4.39-4.29(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.93-1.76(m,6H),1.39(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 371.2[M+H]+。
实例50
化合物I-47的合成
Figure BDA0003072482170001801
合成方案：
Figure BDA0003072482170001802
步骤1：(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-47)
Figure BDA0003072482170001803
向在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(150mg，484.38μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(313.02mg，2.42mmol，421.85μL，5当量)和(3S)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(94.73mg，508.60μmol，1.05当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到残余物，将该残余物加入到MeOH(5mL)中并在29℃下搅拌30min。将混合物过滤并将滤饼溶解在MeOH(100mL)中，并在70℃下搅拌15min。然后在60℃下通过油泵在真空下将溶液浓缩1h，以得到作为白色固体的(3S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(111.58mg，252.73μmol，52.2％产率，100.0％纯度，[α]27.4 D＝-17.220(MeOH，c＝0.050g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(m,1H),3.45-3.24(m,2H),3.08-2.91(m,3H),2.46-2.27(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 442.2[M+H]+。
实例51
化合物I-48a、I-48b和I-48c的合成
Figure BDA0003072482170001811
合成方案：
Figure BDA0003072482170001812
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(2R)-四氢萘-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(I-48a)和2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-N-[(2S)-四氢萘-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(I-48b)
Figure BDA0003072482170001813
将在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(150mg，484.38μmol，1当量)、四氢萘-2-胺(88.97mg，484.38μmol，1当量，HCl)和DIEA(187.81mg，1.45mmol，253.11μL，3当量)的混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至25℃并过滤。用i-PrOH(10mL)洗涤固体，并在减压下干燥。残余物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：30％-30％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物冻干以得到作为白色固体的对映异构体(49.73mg，123.56μmol，25.5％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝4.600，ee＝99.758％，[α]26.6 D＝+13.824(CHCl3,c＝0.106g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.47-8.39(m,1H),7.87(s,1H),7.21-7.12(m,4H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),3.40(dd,J＝5.2,16.4Hz,1H),3.34-3.24(m,1H),3.14-3.02(m,2H),2.98(dd,J＝8.4,16.4Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.08(dtd,J＝6.4,9.2,12.8Hz,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物冻干，以得到作为白色固体的另一个对映异构体(49.48mg，122.94μmol，25.4％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝4.931，ee＝98.946％，[α]26.6 D＝-18.677(CHCl3，c＝0.110g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.53-9.47(m,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.49-8.38(m,1H),7.87(s,1H),7.20-7.12(m,4H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.87-4.73(m,1H),3.39(dd,J＝5.2,16.0Hz,1H),3.30(td,J＝7.2,13.6Hz,1H),3.13-3.02(m,2H),2.98(dd,J＝8.4,16.4Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 403.2[M+H]+。
实例52
化合物I-49的合成
Figure BDA0003072482170001821
合成方案：
Figure BDA0003072482170001831
步骤1：3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙酸
Figure BDA0003072482170001832
向在i-PrOH(5mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(200mg，658.87μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(85.15mg，658.87μmol，114.76μL，1当量)和3-氨基-2-甲基-丙酸(71.34mg，691.82μmol，1.05当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩以得到作为黄色固体的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙酸(240mg，470.80μmol，71.5％产率，70.3％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.38(t,J＝1.4Hz,1H),8.96(s,1H),8.72(d,J＝2.8Hz,1H),8.45-8.39(m,1H),8.12(s,1H),3.56(m,1H),3.20(m,1H),3.08(d,J＝7.3Hz,1H),2.96-2.90(m,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H),1.15(d,J＝7.3Hz,3H)；ES-LCMS m/z 444.2[M+H]+。
步骤2：3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙-1-醇(I-49)
Figure BDA0003072482170001833
将在THF(10mL)中的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙酸(240mg，470.80μmol，1当量)的溶液冷却至0℃，并在冰水浴中添加LAH(89.33mg，2.35mmol，5当量)。将混合物在0℃在冰水浴中搅拌2h。将水(0.5mL)和10％NaOH溶液(0.5mL)添加至反应混合物中。然后将水(0.5mL)加入到上述混合物中，并搅拌15min。将混合物过滤并将滤饼用THF(10mL×2)洗涤。浓缩合并的有机层，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：52％-82％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙-1-醇(61.3mg，146.89μmol，31.2％产率，100.0％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49-9.41(m,1H),8.70-8.62(m,2H),7.98(s,1H),3.83-3.65(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.16(d,J＝6.4,12.8Hz,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 345.2[M+H]+。
实例53
化合物I-50的合成
Figure BDA0003072482170001841
合成方案：
Figure BDA0003072482170001842
步骤1：3-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001851
向在甲苯(20mL)中的5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(742.88mg，4.20mmol，1当量)的溶液中添加3-氨基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1g，4.20mmol，1当量)。将混合物在110℃下搅拌12h。将混合物浓缩以得到残余物。向残余物中添加PE/EtOAc(5/1，50mL)，在25℃下搅拌1h。过滤浆料，滤饼用PE(30mL×2)冲洗，收集并在真空中干燥，以得到作为白色固体的3-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.3g，3.51mmol，83.6％产率，97.3％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.20(s,1H),9.04(br s,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(s,2H),3.61(t,J＝5.7Hz,2H),2.78-2.57(m,2H),1.43(s,9H)；ES-LCMS m/z 361.2[M+H]+。
步骤2：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-8,10-二氢-7H-吡啶[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001852
向在THF(15mL)和1,4-二噁烷(15mL)中的3-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(600mg，1.62mmol，1当量)的溶液中添加三光气(480.71mg，1.62mmol，1当量)和DIEA(418.72mg，3.24mmol，564.31μL，2当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1，DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.29)纯化，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-8,10-二氢-7H-吡啶[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(180mg，335.42μmol，20.7％产率，72％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.25(br s,1H),8.66-8.43(m,1H),8.33(br s,1H),4.68(m,2H),3.78(m,2H),3.02-2.77(m,2H),1.51(br s,9H)；ES-LCMS m/z 387.2[M+H]+。
步骤3：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡啶[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸盐
Figure BDA0003072482170001861
向在甲苯(15mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-8,10-二氢-7H-吡啶[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(150mg，279.52μmol，1当量)的溶液中添加POCl3(428.58mg，2.80mmol，259.75μL，10当量)和DIEA(361.26mg，2.80mmol，486.87μL，10当量)。将混合物在130℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用EtOAc(100mL)稀释，用冷的18％的K2HPO4·3H2O水溶液(20mL)淬灭。分离溶液，并用EtOAc(30mL×3)提取。有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(113mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.49(s,1H),8.63(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝9.3Hz,1H),4.80(m,2H),3.86(m,2H),3.07-3.04(m,2H),1.52(s,9H)；ES-LCMS m/z 405.1,407.1[M+H]+。
步骤4：2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]-8,10-二氢-7H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸盐
Figure BDA0003072482170001862
向在i-PrOH(10mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8,10-二氢-7H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(113mg，279.13μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(108.23mg，837.40μmol，145.86μL，3当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(51.99mg，279.13μmol，1当量)。将混合物在60℃下搅拌2h。TLC(PE/EtOAc＝2/1，Rf＝0.17)显示起始材料被消耗，并且形成了一个新的斑点。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.17)纯化，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]-8,10-二氢-7H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(80mg，124.05μmol，44.4％产率，86％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.49(s,1H),8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝9.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.09(m,2H),6.67(d,J＝7.0Hz,1H),5.04-4.85(m,1H),4.73(br s,2H),3.81(br s,2H),3.37(dd,J＝5.1,15.4Hz,1H),3.15-2.82(m,5H),2.47-2.23(m,2H),1.52(s,9H)；ES-LCMS m/z 555.2[M+H]+。
步骤5：2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]-7,8,9,10-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-胺(I-50)
Figure BDA0003072482170001871
向在DCM(10mL)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]-8,10-二氢-7H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-9-甲酸叔丁酯(75mg，116.30μmol，1当量)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，3mL，103.18当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。向残余物中添加DCM(10mL)，在25℃下搅拌0.5h。将浆料过滤，将滤饼用DCM(5mL×2)冲洗。将该固体溶解在MeCN(10mL)和H2O(10mL)中，然后冻干，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-N-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]-7,8,9,10-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,3,5]三嗪-4-胺(53.32mg，94.56μmol，81.3％产率，100％纯度，3HCl，[α]22.1 D＝+15.441(DMSO，c＝0.109g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.41(s,1H),8.65-8.59(m,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.51(s,2H),3.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.28-3.20(m,3H),3.13-2.87(m,3H),2.42-2.20(m,2H)；ES-LCMS m/z 455.2[M+H]+。
实例54
化合物I-51的合成
Figure BDA0003072482170001872
合成方案：
Figure BDA0003072482170001881
步骤1：N-[4-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170001882
向在MeOH(60mL)中的N-(4-氨基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(6g，28.76mmol，1当量)的溶液中添加HCHO(2.33g，28.76mmol，2.14mL，37％纯度，1当量)的溶液。然后将混合物在50℃下搅拌11h。然后向混合物中添加NaBH3CN(5.42g，86.27mmol，3当量)。然后将混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物加入到饱和NaHCO3(100mL)和EtOAc(100mL)水溶液中。然后将混合物用EtOAc(100mL×3)提取，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.2)上纯化，以得到作为黄色固体的N-[4-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，8.57mmol，29.8％产率，70.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35(s,1H),6.96(s,1H),2.71(s,3H),1.45(s,9H)；ES-LCMS m/z157.2[M-t-Bu+H]+。
步骤2：N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001891
向在DCM(70mL)中的N-[4-(甲基氨基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，8.57mmol，1当量)的溶液中添加CbzCl(1.76g，10.29mmol，1.46mL，1.2当量)和Et3N(2.60g，25.72mmol，3.58mL，3当量)。然后将混合物在30℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物加入到饱和NaHCO3(30mL)和EtOAc(30mL)水溶液中。然后将混合物用EtOAc(30mL×3)提取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.5)上纯化，以得到作为黄色油状物的N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡唑-4-基]-N-氨基甲酸苄酯(1.6g，4.16mmol，48.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.12-7.44(m,6H),4.99-5.31(m,2H),3.24(s,3H),1.39-1.55(m,9H)；ES-LCMS m/z 291.1[M-t-Bu+H]+。
步骤3：N-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001892
向在DCM(27mL)中的N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(1.6g，4.16mmol，1当量)的溶液加入HCl/MeOH(4M，9mL，8.66当量)。然后将混合物在30℃下搅拌1h。浓缩反应混合物，以得到作为黄色油状物的N-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(1.1g，3.89mmol，93.6％产率，粗品，HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(s,1H),7.22-7.36(m,5H),5.03-5.17(m,2H),3.02-3.26(m,3H)；ES-LCMS m/z 247.2[M+H]+。
步骤4：N-[5-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001893
向在甲苯(20mL)中的N-(5-氨基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯(1.1g，4.47mmol，1当量)的溶液中添加5-氟吡啶-3-甲亚氨酸乙酯(790.70mg，4.47mmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物在硅胶柱色谱(从纯PE至PE/EtOAc＝10/1，TLC：PE/EtOAc＝1/10，Rf＝0.5)上纯化，以得到作为黄色油状物的N-[5-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(730mg，1.88mmol，48.4％产率，95.0％纯度)。ES-LCMS m/z 369.2[M+H]+。
步骤5：N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001901
向在1,4-二噁烷(15mL)和THF(15mL)中的N-[5-[(Z)-[氨基-(5-氟-3-吡啶基)亚甲基]氨基]-1H-吡唑-4-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(300mg，732.97μmol，1当量)的溶液中添加双光气(435.02mg，2.20mmol，265.25μL，3当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。在过滤后，滤饼用PE/EtOAc(2/1，5mLx2)洗涤，在真空中干燥，以得到作为黄色固体的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(200mg，405.72μmol，55.4％产率，80％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.77(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(br s,1H),7.24(br s,5H),5.07(br s,2H),3.45-3.38(m,3H)；ES-LCMS m/z 395.2[M+H]+。
步骤6：N-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001902
向在甲苯(6mL)中的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-羟基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(200mg，405.72μmol，1当量)和DIEA(262.18mg，2.03mmol，353.35μL，5当量)的混合物中添加POCl3(3.6g，23.48mmol，2.18mL，57.87当量)。将混合物在130℃下搅拌3h。浓缩混合物，以得到作为黄色固体的N-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(150mg，247.05μmol，60.9％产率，80％纯度，2HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.49(br s,1H),8.69(m,2H),7.37-7.22(m,5H),7.13-7.11(m,1H),5.26-5.07(m,2H),3.54-3.43(m,3H)；ES-LCMS m/z 413.1[M+H]+。
步骤7：N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170001911
将在CH3CN(10mL)中的N-[4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(140mg，230.58μmol，1当量，2HCl)、DIEA(149.01mg，1.15mmol，200.82μL，5当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.95mg，230.58μmol，1当量)的混合物在70℃下搅拌2h。浓缩混合物，以得到残余物，其用制备型TLC(PE/EtOAc＝3/2，Rf＝0.5)纯化，以得到作为黄色固体的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(120mg，202.63μmol，87.88％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.41(s,1H),8.50(br s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,3H),7.27(d,J＝7.8Hz,3H),7.14-7.01(m,2H),6.72(br s,1H),5.23-5.06(m,2H),4.89(m,1H),3.52-3.38(m,3H),3.33-3.23(m,1H),2.97-2.85(m,3H),2.34-2.21(m,2H)；ES-LCMS m/z 563.3[M+H]+。
步骤8：2-(5-氟-3-吡啶基)-N8-甲基-N4-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4,8-二胺(I-51)
Figure BDA0003072482170001912
在N2气氛下，向在MeOH(8mL)和THF(8mL)中的N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-N-甲基-氨基甲酸苄酯(110mg，185.75μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(50mg，185.75μmol，10％纯度，1.00当量)。将混合物在H2气氛(15psi)下在30℃下搅拌3h。在过滤后，浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％-66％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-N8-甲基-N4-[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4,8-二胺(6.44mg，11.83μmol，6.37％产率，98.81％纯度，3HCl，[α]27.9 D＝+6.304(MeOH，c＝0.021g/100mL)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(br s,1H),8.76-8.69(m,2H),8.31(s,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),4.95-4.92(m,1H),3.55-3.34(m,1H),3.26(s,3H),3.12-3.01(m,1H),3.01-2.89(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.32-2.20(m,1H)；ES-LCMS m/z 429.2[M+H]+。
实例55
化合物I-52的合成
Figure BDA0003072482170001921
合成方案：
Figure BDA0003072482170001922
步骤1：2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001931
向在DMF(30mL)中的8-氨基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(800mg，2.80mmol，1当量，HCl)的搅拌的溶液中添加Cs2CO3(4.56g，14.01mmol，5当量)、NaI(1.26g，8.41mmol，3当量)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(1.08g，5.60mmol，2当量，HCl)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过油泵在真空下浓缩反应混合物以得到残余物。残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：0％-37％，7.5min)纯化，以通过冻干得到作为黄色固体的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(75mg，182.19μmol，6.5％产率，80.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.25(s,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.41-8.38(m,1H),7.74(s,1H),4.82(s,1H),3.56-3.45(m,4H),3.13(s,4H),2.70(s,3H)。
步骤2：4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003072482170001932
将在POCl3(8.27g，53.94mmol，5.01mL，296.04当量)中的2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(75mg，182.19μmol，1当量)的溶液在130℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物加入到DCM(30mL)中，并用冰水(50mL)稀释。将混合物用DCM(30mL×2)提取，并用饱和KH2PO4溶液(20mL×2)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩，以得到作为棕色固体的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(25mg，65.56umol，36.0％产率，91.2％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-LCMS m/z 348.1,350.0[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-52)
Figure BDA0003072482170001941
向在i-PrOH(3mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(25mg，65.56μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(42.36mg，327.80μmol，57.09μL，5当量)和(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(12.82mg，68.84μmol，1.05当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(HCl条件；柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：30％-60％，8min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(12.22mg，18.99μmol，29.0％产率，100.0％纯度，4HCl，[α]24.8 D＝+4.55(MeOH，c＝0.044g/100mL))。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.49(s,1H),8.93(d,J＝9.3Hz,1H),8.83(s,1H),7.98(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.99-6.93(m,1H),4.94(s,1H),4.13(d,J＝13.0Hz,2H),3.64(d,J＝11.5Hz,2H),3.42-3.32(m,3H),3.27(s,2H),3.16-2.88(m,6H),2.37(d,J＝3.2Hz,1H),2.33-2.20(m,1H)；ES-LCMS m/z 498.3[M+H]+。
实例56
化合物I-53的合成
Figure BDA0003072482170001942
合成方案：
Figure BDA0003072482170001951
步骤1：异噻唑-4-甲亚氨酸乙酯
Figure BDA0003072482170001952
在N2气氛下在0℃下，向DCM(4mL)和EtOH(8mL)中滴加乙酰氯(4.56g，58.11mmol，4.15mL，8当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌1h。在N2气氛下在0℃下逐滴加入在DCM(8mL)中的异噻唑-4-腈(800mg，7.26mmol，1当量)的溶液。将混合物在N2气氛下在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.16)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)中稀释，并倒入饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。将混合物用EtOAc(50mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为无色油状物的异噻唑-4-甲亚氨酸乙酯(973mg，5.62mmol，77.4％产率，90.2％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.98(s,1H),8.78(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 157.2[M+H]+。
步骤2：N'-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)异噻唑-4-甲脒
Figure BDA0003072482170001953
将在甲苯(15mL)中的异噻唑-4-甲亚氨酸乙酯(973mg，5.62mmol，1当量)和4-异丙基-1H-吡唑-5-胺(703.28mg，5.62mmol，1当量)的混合物在115℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝2/3，Rf＝0.39)显示起始材料被完全消耗。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱纯化(从PE/EtOAc＝20/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝2/3，Rf＝0.39)，以得到作为无色胶状物的N'-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)异噻唑-4-甲脒(1.16g，4.76mmol，84.8％产率，96.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(s,1H),8.95(s,1H),7.27(s,1H),3.21-3.08(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 236.2[M+H]+。
步骤3：8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003072482170001961
在25℃下，向在1,4-二噁烷(10mL)和THF(10mL)中的N'-(4-异丙基-1H-吡唑-5-基)异噻唑-4-甲脒(1.16g，4.76mmol，1当量)的溶液中滴加双光气(984.00mg，4.97mmol，0.6mL，1.04当量)。将混合物在25℃下搅拌15分钟，并且然后在80℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加EtOAc(10mL)和PE(50mL)。将混合物在25℃下搅拌1h并过滤。用PE/EtOAc(5/1，10mL)洗涤固体，并在减压下干燥以得到作为黄色固体的8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(1.15g，3.75mmol，78.6％产率，97.1％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.72(br s,1H),9.85(s,1H),9.14(s,1H),8.02(s,1H),3.10(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 262.1[M+H]+。
步骤4：4-(4-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)异噻唑
Figure BDA0003072482170001962
在25℃下，向在甲苯(10mL)中的8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(200mg，743.20μmol，1当量)和DIEA(960.53mg，7.43mmol，1.29mL，10当量)的混合物中添加POCl3(1.14g，7.43mmol，690.64μL，10当量)。将混合物在130℃下搅拌2h。将残余物溶解在EtOAc(30mL)中，倒入饱和KH2PO3水溶液(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为棕色固体的4-(4-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)异噻唑(140mg，472.42μmol，63.6％产率，94.4％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.50(s,1H),9.28(s,1H),8.16(s,1H),3.40-3.28(m,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 280.1,282.1[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-(8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-53)
Figure BDA0003072482170001971
将在MeCN(10mL)中的4-(4-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)异噻唑(80mg，269.96μmol，1当量)、(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(56mg，300.67μmol，1.11当量)和DIEA(174.45mg，1.35mmol，235.11μL，5当量)的混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：68％-98％，8min)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-(8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(42.45mg，91.09μmol，33.7％产率，100.0％纯度，HCl，[α]24.6 D＝+33.96(DMSO，c＝0.106g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.60(s,1H),9.18(s,1H),7.98(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.96-6.91(m,1H),4.85-4.82(m,1H),3.28-3.22(m,2H),3.07-2.88(m,3H),2.42-2.31(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 430.2[M+H]+。
实例57
化合物I-54的合成
Figure BDA0003072482170001972
合成方案：
Figure BDA0003072482170001973
步骤1：4-[(8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基]丁-1-醇(I-54)
Figure BDA0003072482170001981
将在MeCN(10mL)中的4-(4-氯-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)异噻唑(60mg，202.47μmol，1当量)、4-氨基丁-1-醇(20mg，224.38μmol，20.83μL，1.11当量)和DIEA(130.84mg，1.01mmol，176.33μL，5当量)的混合物在60℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela ASB 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，以得到作为白色固体的4-[(8-异丙基-2-异噻唑-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基]丁-1-醇(48.10mg，130.39μmol，64.4％产率，100.0％纯度，HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.82(s,1H),9.24(s,1H),8.08(s,1H),3.83(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.34-3.30(m,1H),1.90-1.83(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.36(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 333.2[M+H]+。
实例58
化合物I-55a、I-55b和I-55c的合成
Figure BDA0003072482170001982
合成方案：
Figure BDA0003072482170001991
步骤1：4-氨基嘧啶-5-腈
Figure BDA0003072482170001992
在0℃下，向MeOH(900mL)中分批加入Na(17.40g，756.87mmol，17.94mL，2当量)。将混合物在0℃下搅拌直到Na消失，以得到NaOMe溶液。在25℃下，向在MeOH(100mL)中的丙烷腈(25g，378.44mmol，23.81mL，1当量)和乙酸甲脒(78.80g，756.87mmol，2当量)的混合物中添加上述NaOMe溶液。将混合物在25℃下搅拌15h。将混合物在减压下浓缩至原始体积的约一半，并且然后在25℃下搅拌15h。将反应混合物过滤。将该固体用MeOH(150mL)洗涤，并且然后在减压下干燥以得到作为黄色固体的4-氨基嘧啶-5-腈(23.4g，194.82mmol，51.5％产率)，其被用于下一步骤而需要进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(s,1H),8.54(s,1H),7.95(br s,2H)。
步骤2：4-氨基嘧啶-5-甲醛
Figure BDA0003072482170001993
在25℃下，向4-氨基嘧啶-5-腈(1g，8.33mmol，1当量)中添加H2O(10mL)和H2SO4(2mL)。然后在25℃在N2气氛下向溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度)。将混合物在H2(15Psi)下在25℃下搅拌12h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.52)显示起始材料被完全消耗。将混合物通过硅藻土床过滤以除去催化剂。用浓氢氧化铵处理澄清的浅黄色滤液，以中和酸。在冷却后，收集固体，用冷水(15mL)洗涤，并在减压下干燥以得到作为黄色固体的4-氨基嘧啶-5-甲醛(0.16g，1.30mmol，15.6％产率)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.56(s,1H),8.28(br s,1H),7.98(brs,1H)。
步骤3：(Z)-3-(4-氨基嘧啶-5-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯
Figure BDA0003072482170002001
在N2下在-70℃下，向在THF(80mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯(2.41g，8.12mmol，1当量)的溶液中缓慢添加四甲基胍(935.54mg，8.12mmol，1当量)。在15min后，在-70℃下逐滴加入在THF(60mL)中的4-氨基嘧啶-5-甲醛(1g，8.12mmol，1当量)的溶液。将得到的混合物在25℃下搅拌12h。通过添加水(50mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(40mL×3)提取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.15)纯化，以得到作为黄色固体的(Z)-3-(4-氨基嘧啶-5-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯(1.14g，3.33mmol，41.1％产率，86.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(d,J＝12.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.07-6.91(m,3H),3.74(s,3H),1.37(s,9H)；ES-LCMS m/z 295.2[M+H]+。
步骤4：N-(7-氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002002
在N2气氛下，向在EtOH(15mL)中的(Z)-3-(4-氨基嘧啶-5-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-烯酸甲酯(240mg，815.48μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(50mg，2.38mmol，10％纯度)。将混合物在25℃在H2(30psi)气氛下搅拌16h。过滤混合物，并浓缩滤液，以得到作为灰白色固体的N-(7-氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，539.20μmol，66.1％产率，95.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H),8.41(s,1H),5.58-5.48(m,1H),4.43-4.29(m,1H),3.54(d,J＝9.0Hz,1H),2.76(t,J＝14.7Hz,1H),1.42(s,9H)；ES-LCMS m/z 265.1[M+H]+。
步骤5：6-氨基-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
Figure BDA0003072482170002011
向在H2Cl2(6mL)中的N-(7-氧代-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，539.20μmol，1当量)的溶液中添加HCl/MeOH(4M，3mL)，并将混合物在25℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.1)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为白色固体的6-氨基-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(83.7mg，353.04μmol，65.5％产率，N/A纯度，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.69(s,1H),8.80(s,1H),8.77(br s,2H),8.63(s,1H),4.49-4.36(m,1H),3.33(dd,J＝7.0,15.6Hz,1H),3.18-3.06(m,1H)。
步骤6：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(I-55a)和(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(I-55b)
Figure BDA0003072482170002012
将在i-PrOH(10mL)中的6-氨基-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(80mg，337.43μmol，1当量，2HCl)、4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(103.39mg，337.43μmol，1当量)、DIEA(218.05mg，1.69mmol，293.86μL，5当量)的混合物在N2气氛下在60℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.12)纯化。产物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O/EtOH]；B％：50％-50％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在25℃下在减压下浓缩，以得到作为白色固体的对映异构体(34mg，81.07μmol，24.1％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝4.176，ee＝75.726％，[α]25.1 D＝6.67(DMSO，c＝0.030g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(br s,1H),9.39(s,1H),9.14(br s,1H),8.71(s,1H),8.67(d,J＝2.9Hz,1H),8.54-8.47(m,2H),8.18(s,1H),5.76-5.66(m,1H),3.43(t,J＝14.1Hz,1H),3.24-3.18(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.1[M+H]+。将这些峰中的另一个在25℃下在减压下浓缩，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(26mg，61.99μmol，18.4％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝5.927，ee＝48.742％，[α]25.2 D＝-13.33(DMSO，c＝0.030g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br s,1H),9.39(s,1H),9.14(br s,1H),8.71(s,1H),8.66(d,J＝2.7Hz,1H),8.54-8.46(m,2H),8.18(s,1H),5.76-5.66(m,1H),3.48-3.35(m,1H),3.24-3.16(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。
实例59
化合物I-56a、I-56b和I-56c的合成
Figure BDA0003072482170002021
合成方案：
Figure BDA0003072482170002022
步骤1：N-[(1S)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙基]吗啉-4-甲酰胺(I-56a)和N-[(1R)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙基]吗啉-4-甲酰胺(I-56b)
Figure BDA0003072482170002031
向在THF(10mL)中的(3R)-N-[8-(1-氨基乙基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(210mg，407.20μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(402.78mg，2.04mmol，245.60μL，5当量)。将反应混合物在55℃搅拌3h。将吗啉(2.72g，31.26mmol，2.75mL，76.77当量)加入到上述反应混合物中，并在55℃搅拌12h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Boston Green ODS 150*30 5u；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，8min)纯化，以得到产物，该产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O ETOH]；B％：40％-40％，min)分离，以通过冻干得到作为白色固体的对映异构体(15.15mg，26.72μmol，6.6％产率，98.0％纯度，SFC：Rt＝2.759min，ee＝98.0％，[α]22.7 D＝+2.0，MeOH，c＝0.100g/100mL)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.60-8.51(m,2H),8.04(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.30(q,J＝7.0Hz,1H),4.92(s,1H),3.66-3.62(m,4H),3.41(q,J＝4.6Hz,4H),3.28(s,1H),3.15-2.89(m,3H),2.37(s,1H),2.32-2.21(m,1H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 556.3[M+H]+和通过冻干得到作为白色固体的另一种对映异构体(42.97mg，75.87μmol，18.6％产率，98.1％纯度，SFC：Rt＝3.583min，ee＝100.0％，[α]22.7 D＝+16.5，MeOH，c＝0.097g/100mL)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.60-8.50(m,2H),8.04(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.07-7.00(m,1H),6.99-6.92(m,1H),5.30(q,J＝6.8Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),3.66-3.61(m,4H),3.45-3.37(m,4H),3.28(d,J＝5.1Hz,1H),3.10-2.89(m,3H),2.38(d,J＝6.4Hz,1H),2.32-2.20(m,1H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H)；ES-LCMS m/z 556.3[M+H]+。
实例60
化合物I-58的合成
Figure BDA0003072482170002041
合成方案：
Figure BDA0003072482170002042
步骤1：3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003072482170002043
向DCM(100mL)中的3-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(5g，32.86mmol，1当量)的溶液中添加Boc2O(21.52g，98.59mmol，22.65mL，3当量)和DMAP(200.74mg，1.64mmol，0.05当量)。将混合物在25℃下搅拌36h。将反应混合物在减压下浓缩。用水(50mL)稀释残余物，并用EtOAc(50mLx2)提取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至5/1)纯化，以得到作为白色固体的3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(7.4g，18.90mmol，57.5％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.63(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.45(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.32(s,18H)。
步骤2：(2-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002051
向在THF(100mL)中的3-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(5.3g，13.54mmol，1当量)的溶液中添加LiAlH4(770.56mg，20.30mmol，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌2h。通过在0℃下加入水(30mL)淬灭反应混合物，并且然后用水(50mL)稀释并用EtOAc(50mLx3)提取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的[2-(羟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(3.1g，12.44mmol，91.9％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.23(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.20(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),4.59(s,2H),1.50(s,9H)。
步骤3：(2-(氰基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002052
向在DCM(20mL)中的N-[2-(羟甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.63mmol，1当量)的溶液中添加DIEA(2.3g，17.80mmol，3.10mL，2.33当量)和MsCl(1.72g，15.02mmol，1.16mL，1.97当量)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在DMF(20mL)中，并加入NaCN(2.60g，53.05mmol，6.96当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。使用饱和的NaHCO3(约50mL)将反应混合物碱化至pH约8，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mLx2)提取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至5/1)纯化，以得到作为白色固体的化合物N-[2-(氰基甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.31mmol，30.4％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.36-8.30(m,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),3.93(s,2H),1.51(s,9H)。
步骤4：N-[2-(2-氨基乙基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002061
在Ar下，向在MeOH(15mL)中的N-[2-(氰基甲基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.31mmol，1当量)的溶液中添加雷尼镍(198.32mg，2.31mmol，1当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型(DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.10)纯化，以得到作为黄色固体的化合物N-[2-(2-氨基乙基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，284.45μmol，12.3％产率，90.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.25(d,J＝5.1Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),7.23(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),2.91-2.98(m,2H),2.86-2.77(m,2H),1.50(s,9H)；ES-LCMS m/z 238.3[M+H]+。
步骤5：N-[3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002062
向在i-PrOH(6mL)中的4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(130mg，445.65μmol，1.57当量)、N-[2-(2-氨基乙基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，284.45μmol，1当量)的溶液中添加DIEA(148.40mg，1.15mmol，200μL，4.04当量)。将混合物在60℃下搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化，以得到作为黄色固体的N-[3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，152.27μmol)。ES-LCMS m/z 493.3[M+H]+。
步骤6：N-[2-(2-氨基-3-吡啶基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(I-58)
Figure BDA0003072482170002071
向在DCM(6mL)中的N-[3-[2-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，152.27μmol，1当量)溶液中添加TFA(3.85g，33.77mmol，2.5mL，221.75当量)。将混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：28％-58％，8min)纯化，然后冷冻干燥，以得到作为黄色固体的N-[2-(2-氨基-3-吡啶基)乙基]-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(15.66mg，31.21μmol，20.5％产率，100.0％纯度，3HCl)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.45(s,1H),9.01-8.88(m,2H),8.00(s,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d,J＝6.4Hz,1H),6.72(t,J＝6.8Hz,1H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.19-3.27(m,1H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),1.38(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 393.2[M+H]+。
实例61
化合物I-59的合成
Figure BDA0003072482170002072
合成方案：
Figure BDA0003072482170002081
步骤1：(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[2,2,2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002082
在-78℃下在N2气氛下，向在THF(20mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(500.00mg，689.13μmol，1当量)的溶液中滴加n-BuLi(2.5M，0.4mL，1.45当量)。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌0.5h。在-78℃下在N2气氛下滴加1,1,1,3,3,3-六氘代丙-2-酮(130mg，2.03mmol，149.08μL，2.94当量)。将混合物在N2气氛下在-78℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)显示起始材料被完全消耗。用水(30mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc(30mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝20/1至4/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.40)纯化，以得到作为白色固体的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[2,2,2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(280mg，168.73μmol，24.5％产率，40.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.30(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.42-8.36(m,1H),8.31(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.14-7.06(m,1H),7.03-6.98(m,1H),4.82-4.76(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.65(s,9H),1.31(s,9H)；ES-LCMS m/z 646.3[M-H2O+H]+。
步骤2：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[2,2,2-三氘代-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-59)
Figure BDA0003072482170002091
向在DCM(50mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[2,2,2-三氘代-1-羟基-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(280mg，168.73μmol，1当量)的溶液中添加Et3SiH(291.21mg，2.50mmol，400.01μL，14.84当量)、TFA(615.98mg，5.40mmol，399.99μL，32.02当量)和BF3·Et2O(460.01mg，3.24mmol，400.01μL，19.21当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用水(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化直到pH＝8，并用EtOAc(50mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Venusil ASB Phenyl 250*50 10u；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：70％-100％，10min)纯化。将所需的级分冻干。向残余物中添加水(10mL)。将混合物用EtOAc(10mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[2,2,2-三氘代-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(29.02mg，63.81μmol，37.8％产率，98.4％纯度，[α]24.9 D＝+10.5(MeOH，c＝0.038g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(s,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.95-7.77(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),3.37(dd,J＝5.2,15.2Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),3.08-2.90(m,3H),2.43-2.25(m,2H)；ES-LCMS m/z 448.3[M+H]+。
实例62
化合物I-60a、I-60b和I-60c的合成
Figure BDA0003072482170002101
合成方案：
Figure BDA0003072482170002102
步骤1：(6R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-胺(I-60a)和(6S)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-胺(I-60b)
Figure BDA0003072482170002103
在0℃下，向在THF(50mL)中的LiAlH4(450.00mg，11.86mmol，16.25当量)的混合物中滴加在THF(10mL)中的6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-6,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(340mg，729.59μmol，1当量)。将混合物在0℃下搅拌1h。用水(1mL)、NaOH水溶液(3mL，15％)、水(1mL)淬灭反应混合物，并过滤。在减压下浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：20％-50％，8min)纯化。将所需的级分冻干，并且然后通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3·H2O/EtOH]；B％：45％-45％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩。将残余物冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(33.13mg，81.32μmol，11.2％产率，99.5％纯度，SFC：Rt＝2.105，ee＝100％，[α]26.5 D＝-20.0(DMSO，c＝0.075g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.40(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.00-7.93(m,2H),4.92-4.88(m,1H),3.79(dd,J＝2.8,12.4Hz,1H),3.61(dd,J＝7.2,12.4Hz,1H),3.27-3.15(m,2H),3.12-3.04(m,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMSm/z 406.2[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩。将残余物冻干，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(43.44mg，104.18μmol，14.3％产率，97.2％纯度，SFC：Rt＝3.503，ee＝98.062％，[α]26.5 D＝+21.2(DMSO，c＝0.085g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.39(s,1H),8.55(d,J＝2.8Hz,1H),8.53-8.49(m,1H),8.25(s,1H),7.99-7.94(m,2H),4.92-4.88(m,1H),3.79(dd,J＝2.4,12.4Hz,1H),3.61(dd,J＝6.8,12.4Hz,1H),3.26-3.15(m,2H),3.12-3.05(m,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 406.2[M+H]+。
实例63
化合物I-61a、I-61b和I-61c的合成
Figure BDA0003072482170002111
合成方案：
Figure BDA0003072482170002121
步骤1：(3R)-3-[[8-乙酰基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-叔丁氧基羰基-氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002122
向在甲苯(50mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(2.5g，3.45mmol，1当量)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.66g，15.67mmol，5.29mL，4.55当量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(252.12mg，344.57μmol，0.1当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，并在N2气氛下在120℃下搅拌12h。在冷却后，向混合物中添加饱和KF溶液(80mL)，并搅拌10min。将混合物用EtOAc(100mL×3)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.50)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-3-[[8-乙酰基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-叔丁氧基羰基-氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(1.25g，1.95mmol，56.5％产率，100.0％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(s,1H),8.87(s,1H),8.83(d,J＝2.7Hz,1H),8.54-8.48(m,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.81(s,1H),3.33-3.19(m,3H),3.16-3.00(m,2H),2.80(s,3H),2.27(s,1H),1.60(s,9H),1.31(s,9H)；ES-LCMS m/z642.3[M+H]+。
步骤2：1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮
Figure BDA0003072482170002131
向在MeOH(40mL)中的(3R)-3-[[8-乙酰基-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-叔丁氧基羰基-氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(1.25g，1.95mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加HCl(12M，30mL，184.81当量)。将反应混合物在40℃下搅拌3.5h。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后通过饱和NaHCO3溶液将pH调节至8-9，用EtOAc(100mL×3)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，以得到作为黄色固体的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮(800mg，1.81mmol，93.0％产率，100.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.80(s,1H),9.54-9.40(m,2H),8.77(d,J＝2.9Hz,1H),8.61-8.49(m,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.96-6.89(m,1H),4.87(s,1H),3.15-3.09(m,1H),3.07-2.99(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.74(s,3H),2.21(d,J＝3.4Hz,2H)；ES-LCMS m/z 442.2[M+H]+。
步骤3：1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟
Figure BDA0003072482170002141
向在THF(15mL)中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮(800mg，1.81mmol，1当量)的搅拌的溶液中添加NH2OH·HCl(251.86mg，3.62mmol，2当量)和NaOAc(445.96mg，5.44mmol，3当量)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。向混合物中添加水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.25)纯化，以得到作为黄色固体的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟(800mg，1.75mmol，96.7％产率，100.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.60-9.50(m,1H),8.66-8.58(m,2H),7.93(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),6.97-6.84(m,1H),4.97(s,1H),3.38(dd,J＝5.0,15.3Hz,1H),3.08-2.91(m,3H),2.68-2.54(m,3H),2.43-2.28(m,2H)；ES-LCMS m/z 457.2[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[8-(1-氨基乙基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170002142
在N2气氛下，向在THF(6mL)和MeOH(6mL)的溶液中的1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙酮肟(250mg，547.68μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加雷尼镍(558.66mg，6.52mmol，11.91当量)(用无水MeOH洗涤三次，以减少水分)和在MeOH中的NH3(7M，391.20μL，5当量)的溶液。将反应混合物脱气并用H2吹扫三次，并在H2气氛下在30℃搅拌12h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并且浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从DCM/MeOH＝100/1至10/1，TLC：DCM/MeOH＝10/1，Rf＝0.25)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[8-(1-氨基乙基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(130mg，281.45umol，51.4％产率，95.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.47(s,1H),8.67-8.57(m,2H),8.20(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),4.90-4.81(m,2H),3.28(s,1H),3.13-2.92(m,3H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.22(m,1H),1.81(d,J＝6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 426.2[M-NH2]+。
步骤5：N-[(1S)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙基]-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺(I-61a)和N-[(1R)-1-[2-(5-氟-3-吡啶基)-4-[[(3R)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-基]氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]乙基]-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺(I-61b)
Figure BDA0003072482170002151
向在THF(6mL)中的(3R)-N-[8-(1-氨基乙基)-2-(5-氟-3-吡啶基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(130mg，281.45μmol，1当量)的搅拌的溶液中添加氯甲酸三氯甲酯(334.08mg，1.69mmol，203.71μL，6当量)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将1-甲基哌嗪(903.00mg，9.02mmol，1mL，32.03当量)加入上述反应混合物中，并在60℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(碱性条件；柱：Boston Green ODS 150*30 5u；流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，8min)纯化，以得到产物，将该产物通过SFC(碱性条件；柱：DAICELCHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2OETOH]；B％：40％-40％，min)分离，以得到作为白色固体的对映异构体(59mg，103.76μmol，36.9％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝3.560min，ee＝99.7％，[α]24.0 D＝+30.0，MeOH，c＝0.02g/100mL)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.61-8.51(m,2H),8.04(s,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.99-6.93(m,1H),5.29(q,J＝6.9Hz,1H),4.86(s,1H),3.54-3.41(m,4H),3.28(d,J＝5.3Hz,1H),3.11-2.89(m,3H),2.49-2.35(m,5H),2.32-2.20(m,4H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 569.3[M+H]+和作为白色固体的另一种对映异构体(19.3mg，33.94μmol，12.1％产率，100.0％纯度，SFC：Rt＝3.990min，ee＝99.1％，[α]23.9 D＝+20.0，MeOH，c＝0.02g/100mL)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.60-8.52(m,2H),8.03(s,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.29(q,J＝6.9Hz,1H),4.87(s,1H),3.56-3.42(m,4H),3.28(d,J＝5.3Hz,1H),3.11-2.88(m,3H),2.47(t,J＝4.9Hz,4H),2.37(s,1H),2.32(s,3H),2.30-2.20(m,1H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 569.3[M+H]+。
实例64
化合物I-62a、I-62b和I-62c的合成
Figure BDA0003072482170002161
合成方案：
Figure BDA0003072482170002162
步骤1：2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-硝基-1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯
Figure BDA0003072482170002171
在0℃下，向在浓H2SO4(12mL)中的2-氨基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸(2g，12.89mmol，1当量)的溶液加入硝酸(5.49g，87.14mmol，3.92mL，6.76当量)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后滴加至MeOH(80mL)中。在60℃搅拌3h后，将混合物倒入冷的H2O(240mL)中，在0℃下用NaOH(固体)中和至pH＝7-8，浓缩以除去MeOH。向残余物水溶液中添加THF(80mL)、Na2CO3(4.10g，38.67mmol，3当量)和叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(2.81g，12.89mmol，2.96mL，1.0当量)。将所得的混合物在25℃下搅拌12h。反应混合物用EtOAc(100mL×3)提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝1/0至0/1，TLC：EtOAc，Rf＝0.50)纯化，以得到作为白色固体的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-硝基-1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯(1.5g，4.61mmol，35.7％产率，96.6％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.01(br s,1H),7.73(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),3.59(s,3H),3.43(dd,J＝6.6,14.2Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),1.33(s,9H)；ES-LCMS m/z 259.1[M-t-Bu+H]+。
步骤2：N-(5-氧代-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002172
在H2(35psi)下，向在MeOH(100mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-硝基-1H-咪唑-5-基)丙酸甲酯(800mg，2.46mmol，1当量)的溶液中添加雷尼镍(1.0g，11.67mmol，4.75当量)。将混合物在60℃下搅拌40h。将混合物通过硅藻土过滤，然后将滤饼用MeOH(100mL×2)冲洗。浓缩滤液，以得到残余物(500mg粗品)，将残余物通过制备型HPLC(柱：BostonGreen ODS 150*30 5μm；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：15％-45％，8min)纯化，然后冻干，以得到作为白色固体的N-(5-氧代-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，513.78μmol，20.9％产率，99.7％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.84(br s,1H),9.98(br s,1H),7.29(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.31-4.08(m,1H),2.97(dd,J＝8.1,15.2Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),1.40(s,9H)；ES-LCMS m/z 253.2[M+H]+。
步骤3：6-氨基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0003072482170002181
向在THF(10mL)中的N-(5-氧代-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，434.73μmol，1当量)的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4M，2mL，18.40当量)。将混合物在15℃搅拌12h。将反应混合物浓缩，以得到作为白色固体的6-氨基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(97.8mg，粗品，2HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.38(s,1H),8.78(br s,3H),8.48(s,1H),4.46-4.36(m,1H),3.41-3.35(m,1H),3.12-3.00(m,1H)；ES-LCMS m/z 153.2[M+H]+。
步骤4：6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮
Figure BDA0003072482170002182
向在i-PrOH(10mL)中的6-氨基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(97.8mg，434.52μmol，1当量，2HCl)的溶液中添加DIEA(168.47mg，1.30mmol，227.05μL，3当量)和4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(126.75mg，434.52μmol，1当量)。将混合物在50℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从EtOAc/MeOH＝1/0至10/1，TLC：EtOAc/MeOH＝10/1，Rf＝0.49)纯化，以得到作为白色固体的6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(150mg，360.09μmol，82.8％产率，97.8％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.95(br s,1H),10.25(s,1H),9.35(s,1H),8.97(d,J＝8.6Hz,1H),8.69(d,J＝2.9Hz,1H),8.46(d,J＝10.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.37(s,1H),5.46-5.29(m,1H),3.29-3.26(m,2H),3.23-3.15(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMSm/z 408.2[M+H]+。
步骤5：(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(I-62a)和(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(I-62b)
Figure BDA0003072482170002191
将6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(100mg，240.06μmol，1当量)通过SFC(柱：YMCCHIRAL Amylose-C(250mm*30mm，10μm；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：45％-45％，峰1＝2.726；峰2＝3.912)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一浓缩，以得到残余物，向其中添加MeCN(30mL)和水(30mL)，然后冻干，以得到作为黄色固体的对映异构体(17.4mg，41.98μmol，17.4％产率，98.3％纯度，SFC：Rt＝2.721，ee＝99.44％，[α]27.1 D＝+69.23(MeOH，c＝0.026g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.37(s,1H),8.55(d,J＝2.7Hz,1H),8.49(dd,J＝1.6,9.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.45(s,1H),5.33(dd,J＝8.3,13.2Hz,1H),3.60(dd,J＝8.4,15.3Hz,1H),3.30-3.20(m,2H),1.43(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 408.2[M+H]+。将这些峰中的另一个浓缩，以得到残余物，向其中添加MeCN(30mL)和水(30mL)，然后冻干，以得到作为黄色固体的另一种对映异构体(16.1mg，39.44μmol，16.4％产率，99.8％纯度，SFC：Rt＝3.908，ee＝98.6％，[α]27.2 D＝-63.64(MeOH，c＝0.022g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.35(s,1H),8.53(d,J＝2.7Hz,1H),8.49-8.43(m,1H),8.02(s,1H),7.43(s,1H),5.31(dd,J＝8.6,13.2Hz,1H),3.58(dd,J＝8.3,14.9Hz,1H),3.28-3.18(m,2H),1.41(d,J＝7.1Hz,6H)；ES-LCMS m/z 408.2[M+H]+。
实例65
化合物I-63a、I-63b和I-63c的合成
Figure BDA0003072482170002192
合成方案：
Figure BDA0003072482170002201
步骤1：2-(3-溴-4-吡啶基)乙酸乙酯
Figure BDA0003072482170002202
在N2气氛下在0℃下，向在THF(150mL)中的3-溴-4-甲基-吡啶(15.50g，90.10mmol，10mL，1当量)和碳酸二乙酯(12.59g，106.61mmol，12.92mL，1.18当量)的溶液中滴加LiHMDS(1M，142.08mL，1.58当量)。将混合物在N2气氛下在0℃下搅拌3h。TLC(PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.3)显示起始材料被完全消耗。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)缓慢淬灭，并用EtOAc(100mLx3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝0/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.3)纯化，以得到作为棕色油状物的2-(3-溴-4-吡啶基)乙酸乙酯(15g，61.45mmol，68.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.73(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.79(s,2H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H)；ES-LCMS m/z 244.0,246.0[M+H]+。
步骤2：(E)-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003072482170002211
将2-(3-溴-4-吡啶基)乙酸乙酯(17g，69.65mmol，1当量)、丙2-烯酸乙酯(35g，349.60mmol，38.00mL，5.02当量)、Pd(OAc)2(781.83mg，3.48mmol，0.05当量)、三邻甲苯基膦(2.12g，6.96mmol，0.1当量)和Et3N(109.05g，1.08mol，150mL，15.47当量)的混合物在N2气氛下在95℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝20/1至1/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.30)纯化，以得到作为无色油状物的(E)-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯(5.7g，5.41mmol，7.77％产率，25％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.79(s,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,2H),7.88(d,J＝16.0Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z 264.1[M+H]+。
步骤3：3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙酸乙酯
Figure BDA0003072482170002212
将在EtOH(50mL)和EtOAc(50mL)中的(E)-3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙-2-烯酸乙酯(9g，10.25mmol，1当量)和Pd/C(1g，10％纯度)的混合物在H2(30Psi)下在30℃搅拌12h。将混合物过滤。在减压下浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝20/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.40)纯化，以得到作为无色油状物的3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(2.7g，10.04mmol，98.0％产率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.46(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.16(dd,J＝7.2,14.4Hz,4H),3.69(s,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(t,J＝7.6Hz,2H),1.27-1.23(m,6H)；ES-LCMS m/z 266.2[M+H]+。
步骤4：6-羟基-7,8-二氢异喹啉-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003072482170002221
在20℃下向EtOH(20mL)中添加Na(1.15g，50.22mmol，1.19mL，5当量)。将混合物在20℃下搅拌直到Na消失。在20℃下向在EtOH(100mL)中的3-[4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(2.7g，10.04mmol，1当量)的混合物中添加上述NaOMe溶液。将混合物在90℃下搅拌1h。TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.20)显示起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至20℃，倒入HCl水溶液(30mL，2M)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化直到pH＝8，并在减压下浓缩。将残余物用水(20mL)稀释，并用DCM(50mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的6-羟基-7,8-二氢异喹啉-5-甲酸乙酯(1.2g，5.47mmol，54.5％产率，100.0％纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 13.81(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.64(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.87-2.80(m,2H),2.66-2.58(m,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；ES-LCMS m/z220.1[M+H]+。
步骤5：7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮
Figure BDA0003072482170002222
向在H2O(120mL)中的HCl(12M，15mL，32.89当量)的溶液中添加6-氧代-7,8-二氢-5H-异喹啉-5-甲酸乙酯(1.2g，5.47mmol，1当量)。将混合物在120℃下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为棕色固体的7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮(1g，5.45mmol，99.5％产率，N/A纯度，HCl)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,1H),8.52(d,J＝6.0Hz,1H),8.21-8.16(m,3H),7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.4Hz,2H),3.04(s,2H),2.59(t,J＝8.4Hz,3H),2.11(t,J＝6.8Hz,2H)；ES-LCMS m/z148.1[M+H]+。
步骤6：7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮肟
Figure BDA0003072482170002223
将在EtOH(50mL)中的7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮(1g，5.45mmol，1当量，HCl)、NH2OH·HCl(600mg，8.63mmol，1.59当量)和KOAc(2.67g，27.23mmol，5当量)的混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，以得到作为灰白色固体的7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮肟(4g，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-LCMS m/z 163.1[M+H]+。
步骤7：5,6,7,8-四氢异喹啉-6-胺
Figure BDA0003072482170002231
将在MeOH(100mL)中的7,8-二氢-5H-异喹啉-6-酮肟(4g，24.66mmol，1当量)、雷尼镍(500mg)和NH3/MeOH(7M，5mL)的混合物在H2(15Psi)下在45℃搅拌12h。将反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，以得到作为灰白色固体的5,6,7,8-四氢异喹啉-6-胺(3.5g，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。ES-ES-LCMS m/z 147.1[M+H]+。
步骤8：N-(5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170002232
在20℃下，向在DCM(50mL)和H2O(50mL)中的5,6,7,8-四氢异喹啉-6-胺(3.5g，23.62mmol，1当量)和Na2CO3(3g，28.30mmol，1.20当量)的溶液中逐滴加入CbzCl(1.8g，10.55mmol，1.50mL，4.47e-1当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。反应混合物用DCM(50mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝20/1至1/2，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.10)纯化，以得到作为无色胶状物的N-(5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(700mg，2.27mmol，9.6％产率，91.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.24(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.35-7.25(m,5H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),5.07(s,2H),3.87(d,J＝3.6Hz,1H),3.09(dd,J＝5.2,17.2Hz,1H),2.93-2.83(m,2H),2.69(dd,J＝9.4,17.2Hz,1H),2.17-2.04(m,1H),1.74(dtd,J＝6.0,10.4,12.8Hz,1H)；ES-LCMS m/z 283.1[M+H]+。
步骤9：N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-2-鎓-6-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170002233
在20℃下，向在DCM(30mL)中的N-(5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(700mg，2.27mmol，1当量)的溶液中添加m-CPBA(922.13mg，4.54mmol，85％纯度，2当量)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)猝灭，用饱和NaHCO3水溶液碱化，直到pH＝8，并且用DCM(50mLx3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到作为白色固体的N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-2-鎓-6-基)氨基甲酸苄酯(600mg，2.01mmol，88.6％产率，N/A纯度)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.13(s,1H),8.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.35-7.25(m,6H),5.08(s,2H),3.96-3.84(m,1H),3.12(dd,J＝5.4,17.6Hz,1H),2.94-2.84(m,2H),2.70(dd,J＝8.8,17.6Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),1.84-1.70(m,1H)；ES-LCMS m/z 299.1[M+H]+。
步骤10：N-(1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯
Figure BDA0003072482170002241
向在CHCl3(50mL)中的N-(2-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉-2-鎓-6-基)氨基甲酸苄酯(580mg，1.94mmol，1当量)和NH3·H2O(2.73g，21.81mmol，3mL，28％纯度，11.22当量)的混合物中添加TosCl(550mg，2.88mmol，1.48当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。残余物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mLx3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝10/1至0/1，并且然后EtOAc/MeOH＝1/0至3/1，TLC：EtOAc，Rf＝0.15)纯化，以得到作为白色固体的N-(1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(300mg，838.40μmol，43.1％产率，83.1％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.62(d,J＝5.4Hz,1H),7.39-7.25(m,5H),6.39(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.88-3.71(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.52-2.39(m,1H),2.14(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),1.80-1.67(m,1H)；ES-LCMS m/z 298.1[M+H]+。
步骤11：5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺
Figure BDA0003072482170002242
将在MeOH(30mL)中的N-(1-氨基-5,6,7,8-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸苄酯(300mg，838.40μmol，1当量)和Pd/C(100mg，10％纯度)的混合物在H2(15Psi)下在20℃搅拌12h。将反应混合物过滤。滤液在减压下浓缩，以得到作为白色固体的5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺(135mg，粗品)，其被用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.62(d,J＝5.4Hz,1H),6.39(d,J＝5.4Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),2.85(dd,J＝4.2,16.8Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.60(dtd,J＝6.0,10.4,12.8Hz,1H)。
步骤12：(6R)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺(I-63a)和(6S)-N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺(I-63b)
Figure BDA0003072482170002251
将在i-PrOH(30mL)中的5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺(135mg，827.11μmol，1当量)、4-氯-2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(300mg，1.03mmol，1.24当量)和DIEA(534.49mg，4.14mmol，720.34μL，5当量)的混合物在60℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝10/1至0/1，并且然后EtOAc/MeOH＝95/5，TLC：EtOAc/MeOH＝10/1，Rf＝0.34)纯化。将所需的级分在减压下浓缩以得到所需的化合物(200mg)。将140mg所需的化合物通过手性SFC(柱：YMCCHIRAL Amylose-C(250mm*30mm，10um；流动相：[0.1％NH3·H2O/EtOH]；B％：45％-45％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：36％-66％，10min)纯化。冻干所需的级分，以得到作为灰白色固体的对映异构体(47.51mg，89.65μmol，10.8％产率，99.6％纯度，3HCl，SFC：Rt＝2.717，ee＝100％，[α]23.8 D＝-22.6(DMSO，c＝0.053g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.75(br s,1H),9.37(s,1H),9.04(d,J＝8.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.48(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.94(br s,2H),7.77(d,J＝5.2Hz,1H),6.70(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),3.18(q,J＝7.2Hz,1H),3.14-3.01(m,2H),2.68-2.57(m,2H),2.19(d,J＝11.2Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：32％-62％，10min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为灰白色固体的另一种对映异构体(53.69mg，101.71μmol，12.3％产率，100.0％纯度，3HCl，SFC：Rt＝3.575，ee＝99.358％，[α]23.9 D＝+52.5(DMSO，c＝0.061g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.63(br s,1H),9.38(t,J＝1.6Hz,1H),9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.85Hz,1H),8.51-8.42(m,1H),8.13(s,1H),7.91(s,2H),7.77(br s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.78-4.76(m,1H),3.19(q,J＝6.8Hz,1H),3.15-3.01(m,2H),2.69-2.60(m,2H),2.20(d,J＝9.2Hz,1H),2.07-1.92(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；ES-LCMS m/z 419.2[M+H]+。
实例66
化合物I-64a、I-64b和I-64c的合成
Figure BDA0003072482170002261
合成方案：
Figure BDA0003072482170002262
步骤1：2-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003072482170002263
在N2气氛下在0℃下，向在甲苯(10mL)中的3-甲氧基丙-1-炔(500mg，7.13mmol，588.24μL，1当量)和CuCl(70.59mg，713.00μmol，0.1当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.81g，7.13mmol，1当量)、t-BuONa(102.78mg，1.07mmol，0.15当量)、t-Bu3PBF4(173.10mg，855.60μmol，200.81μL，0.12当量)的混合物中滴加MeOH(456.92mg，14.26mmol，577.06μL，2当量)。将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物通过MeOH(2mL)淬灭并过滤。浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1，Rf＝0.75)纯化，以得到作为无色油状物的2-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(190mg，863.35μmol，12.1％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.97-5.86(m,2H),4.04(t,J＝1.8Hz,2H),3.41-3.32(m,3H),1.27(s,12H)；ES-LCMS m/z 199.2[M+H]+。
步骤2：(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002271
向在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(560mg，771.83μmol，1当量)和2-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(169.86mg，771.83μmol，1当量)的溶液中添加Cs2CO3(502.95mg，1.54mmol，2当量)和Pd(dppf)Cl2(56.47mg，77.18μmol，0.1当量)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝5/1，Rf＝0.56)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(260mg，368.80μmol，47.7％产率，95.0％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.49(s,1H),8.60(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(s,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.25(s,1H),6.24(s,1H),5.54(s,1H),4.92(s,2H),4.50(s,2H),3.45(s,3H),3.19(s,4H),2.53-2.46(m,1H),2.33(s,1H),1.67(s,9H),1.39(s,9H)；ES-LCMS m/z 670.3[M+H]+。
步骤3：(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003072482170002281
向在THF(10mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(220mg，312.06μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度)和H2(30psi)。将混合物在20℃下搅拌1h。过滤反应混合物，并将滤液在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1，Rf＝0.35、0.31)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(150mg，196.50μmol，62.9％产率，88.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.47(s,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.14(m,2H),4.90(s,1H),3.80-3.69(m,1H),3.65-3.60(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.43-3.39(m,1H),3.43-3.28(m,3H),3.28-3.04(m,3H),2.55-2.44(m,1H),2.37(s,1H),1.67(s,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,4H),1.37(s,9H)；ES-LCMS m/z 672.4[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170002282
向在DCM(20mL)中的(3R)-3-[叔丁氧基羰基-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸叔丁酯(140mg，183.40μmol，1当量)的溶液中添加TFA(6.18g，54.19mmol，4.01mL，295.46当量)。将混合物在25℃下搅拌2h。向混合物中添加水(30mL)，并用DCM(30mL×3)提取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(80mg，135.73μmol，74.0％产率，80.0％纯度)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.52(s,1H),8.57(s,1H),8.47(d,J＝9.0Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.52-7.43(m,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),5.00-4.90(s,1H),3.81-3.69(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.40(d,J＝0.9Hz,4H),3.03-2.91(m,3H),2.41-2.26(m,2H),1.43(dd,J＝1.7,7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 472.2[M+H]+。
步骤5：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-64a)和(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-64b)
Figure BDA0003072482170002291
向在EtOAc(15mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[1-(甲氧基甲基)乙烯基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(200mg，404.67μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(200mg，10％纯度)和H2(30psi)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。向残余物中添加水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)提取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：66％-86％，10min)纯化，然后冻干，以得到产物，将该产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5μm)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：40％-40％，min)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物溶解在MeCN(20mL)和H2O(40mL)中，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(19.7mg，41.78μmol，10.3％产率，100.0％纯度，Rt＝5.188，ee＝99.76％，[α]23.9 D＝+61.81(DMSO，c＝0.11g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(s,1H),8.56(d,J＝3.1Hz,1H),8.44(td,J＝2.3,9.5Hz,1H),7.96-7.87(m,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.60(dd,J＝6.7,9.4Hz,1H),3.47-3.33(m,5H),3.05-2.91(m,3H),2.39-2.25(m,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 472.2[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物溶解在MeCN(20mL)和H2O(40mL)中，然后冻干，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(18.2mg，38.60μmol，9.5％产率，100％纯度，Rt＝5.706min，ee＝99.23％，[α]23.9 D＝+37.89(DMSO，c＝0.095g/100mL))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.52(s,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,2H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),3.74(dd,J＝6.3,9.0Hz,1H),3.59(dd,J＝6.7,9.0Hz,1H),3.46-3.33(m,5H),3.09-2.90(m,3H),2.42-2.27(m,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 472.2[M+H]+。
实例67
化合物I-65a、I-65b和I-65c的合成
Figure BDA0003072482170002301
合成方案：
Figure BDA0003072482170002311
步骤1：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-醇
Figure BDA0003072482170002312
向在甲苯(40mL)中的丁-3-炔-1-醇(3g，42.80mmol，3.24mL，1当量)的溶液中添加CuCl(423.74mg，4.28mmol，0.1当量)、t-BuONa(617.02mg，6.42mmol，0.15当量)和双(频哪醇合)二硼(11.96g，47.08mmol，1.1当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，然后将三叔丁基膦鎓；四氟硼酸盐(1.49g，5.14mmol，0.12当量)加入到反应混合物中。将混合物脱气并用N2吹扫三次。然后在N2气氛下在0℃下向混合物中逐滴添加MeOH(2.74g，85.60mmol，3.46mL，2当量)。将整个混合物在0℃下搅拌1h。用MeOH(10mL)淬灭反应，通过硅藻土垫过滤，并用DCM(10mL×2)洗涤。浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝10/1至5/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.50)纯化，以得到作为白色油状物的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-醇(1.6g，8.08mmol，18.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.91(s,1H),5.72(s,1H),3.69(s,2H),2.44(s,2H),1.28(s,12H)；ES-LCMS m/z 199.1[M+H]+。
步骤2：2-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
Figure BDA0003072482170002321
向在DCM(20mL)中的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁-3-烯-1-醇(1.6g，8.08mmol，1当量)的溶液中添加三甲基氧鎓；四氟硼酸盐(1.43g，9.69mmol，1.2当量)和N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(2.08g，9.69mmol，1.2当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物过滤并将滤饼用DCM(10mL×2)洗涤。浓缩滤液，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝10/1至3/1，TLC：PE/EtOAc＝3/1，Rf＝0.60)纯化，以得到作为黄色油状物的2-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(970mg，3.98mmol，49.3％产率，87.0％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.84(d,J＝2.7Hz,1H),5.69(s,1H),3.47(t,J＝7.0Hz,2H),3.33(d,J＝1.2Hz,3H),2.44(t,J＝6.7Hz,2H),1.27(s,12H)；ES-LCMS m/z 213.1[M+H]+。
步骤3：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺
Figure BDA0003072482170002322
向在1,4-二噁烷(9mL)和H2O(3mL)中的2-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(350mg，1.44mmol，1.10当量)、(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-碘代-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(800mg，1.31mmol，1当量)和Cs2CO3(853.44mg，2.62mmol，2当量)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(95.83mg，130.97μmol，0.1当量)。将混合物脱气并用N2吹扫三次，然后在N2气氛下在110℃下搅拌30min。在ES10655-104页中将反应混合物与另一批料合并。向混合物中添加水(20mL)，并用EtOAc(30mLx3)提取，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至20/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.60)纯化，以得到作为黄色固体的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(430mg，835.03μmol，63.8％产率，93.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.53(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J＝1.5,9.5Hz,1H),8.15-8.04(m,1H),7.92(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.01-5.89(m,1H),5.21(s,1H),4.98(s,1H),3.73-3.63(m,2H),3.43-3.36(m,4H),3.04-2.95(m,5H),2.42-2.33(m,2H)；ES-LCMS m/z 484.4[M+H]+。
步骤4：(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[(1S)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-65a)和(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-[(1R)-3-甲氧基-1-甲基-丙基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(I-65b)
Figure BDA0003072482170002331
在N2气氛下，向在EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-(3-甲氧基-1-亚甲基-丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(430mg，835.03μmol，1当量)的溶液中添加Pd/C(400mg，10％纯度)，并且在H2(30psi)气氛下搅拌混合物。将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(15mL×3)洗涤，然后将滤液浓缩，以得到残余物，将该残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至20/1，TLC：PE/EtOAc＝1/1，Rf＝0.6)纯化，以得到产物，该产物通过SFC(碱性条件；柱：DAICEL CHIRALPAK AS-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3·H2O EtOH]；B％：40％-40％)分离，以得到峰1和峰2。将这些峰之一浓缩，然后冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(72.33mg，144.57μmol，17.3％产率，97.1％纯度，Rt＝6.493，ee＝100.0％，[α]19.5 D＝+22.64(MeOH，c＝0.106g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.39(s,1H),8.52(d,J＝2.7Hz,1H),8.48(td,J＝2.0,9.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),4.85-4.81(m,1H),3.43-3.34(m,2H),3.30-3.23(m,5H),3.07-2.88(m,3H),2.41-2.34(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.96(d,J＝6.7,13.5Hz,1H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)；ES-LCMS m/z 486.2。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，然后冻干，以得到作为白色固体的另一个对映异构体(79.71mg，157.09μmol，18.8％产率，95.7％纯度，Rt＝6.912，ee＝96.96％，[α]19.6 D＝+18.00(MeOH，c＝0.100g/100mL))。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.42(s,1H),8.52(s,2H),7.98(d,J＝3.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.98-6.94(m,1H),4.85(s,1H),3.43-3.36(m,2H),3.29(d,J＝1.2Hz,5H),3.07-2.91(m,3H),2.39(s,1H),2.36-2.35(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.43-1.40(m,3H)；ES-LCMS m/z 486.3[M+H]+。
实例68
化合物I-66a、I-66b和I-66c的合成
Figure BDA0003072482170002341
合成方案：
Figure BDA0003072482170002342
步骤1：(6R)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(I-66a)和(6S)-6-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-5,6,7,8-四氢-2H-异喹啉-1-酮(I-66b)
Figure BDA0003072482170002343
向H2O(2mL)中添加H2SO4(11.04g，112.56mmol，6.00mL，785.07当量)。加入N6-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]-5,6,7,8-四氢异喹啉-1,6-二胺(60mg，143.38μmol，1当量)。将溶液冷却至0℃，并添加NaNO2(9.89mg，143.38μmol，1当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，并且然后在75℃下搅拌12h。反应混合物用H2O(20mL)稀释，用NaOH水溶液(15％)碱化直到pH＝8，并用EtOAc(30mL×3)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3·H2O/IPA]；B％：35％-35％)分离，以得到峰1峰2。将这些峰之一浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：49％-69％，10min)纯化。在减压下浓缩所需的级分。将残余物用水(20mL)稀释，用饱和Na2CO3水溶液碱化直到pH＝9，并用EtOAc(50mL×5)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物冻干，以得到作为白色固体的对映异构体(22.78mg，35.14％产率，100％纯度，SFC：Rt＝5.546，ee＝100.000％，[α]20.8 D＝-27.6(DMSO，c＝0.058g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.29(br s,1H),9.36(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.8Hz,1H),8.43(d,J＝9.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.12(d,J＝6.0Hz,1H),5.93(d,J＝6.8Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.60(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.33(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。将这些峰中的另一个在减压下浓缩，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.05％HCl)-ACN]；B％：49％-69％，10min)纯化。在减压下浓缩所需的级分。将残余物用水(20mL)稀释，用饱和Na2CO3水溶液碱化直到pH＝9，并用EtOAc(50mL×5)提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物冻干，以得到作为白色固体的另一种对映异构体(21.73mg，SFC：Rt＝5.863，ee＝100.000％，[α]21.0 D＝+21.9(DMSO，c＝0.064g/100mL))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.29(br s,1H),9.36(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.68(d,J＝2.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.12(s,1H),5.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.70-2.60(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,6H)；ES-LCMS m/z 420.2[M+H]+。
实例69
化合物I-67的合成
Figure BDA0003072482170002361
合成方案：
Figure BDA0003072482170002362
步骤1：2-吗啉代乙基(3R)-3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸酯
Figure BDA0003072482170002363
向在THF(3mL)中的(3R)-N-[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-胺(784.00mg，1.78mmol，1当量)的溶液中添加NaH(106.54mg，2.66mmol，60％纯度，1.5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后加入氯甲酸三氯甲酯(1.05g，5.33mmol，642.62μL，3当量)。将混合物在25℃下搅拌12h。向混合物中添加2-吗啉代乙醇(465.86mg，3.55mmol，435.39μL，2当量)。将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)提取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，将残余物通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至0/1)纯化。浓缩所需的级分，以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 250*25mm*10um；流动相：[水(0.04％NH3·H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：72％-100％，10min)纯化。将所需的级分冻干，以得到作为白色固体的2-吗啉代乙基(3R)-3-[[2-(5-氟-3-吡啶基)-8-异丙基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基]-1,2,3,4-四氢咔唑-9-甲酸盐(29.21mg，48.06μmol，38.2％产率，98.5％纯度，[α]19.6 D＝-10.0(MeOH，c＝0.020g/100mL)，[α]20.2 D＝-9.1(DMSO，c＝0.022g/100mL))。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 9.43(s,1H),8.63-8.47(m,2H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),4.90-4.88(m,1H),4.66-4.52(m,2H),3.72(t,J＝4.3Hz,4H),3.30(d,J＝6.7Hz,4H),3.01-2.82(m,3H),2.63(s,4H),2.42(s,1H),2.27(s,1H),1.44(d,J＝7.0Hz,6H)；ES-LCMS m/z 599.4[M+H]+。
虽然我们已经描述了本发明的多个实施例，但是显然可以改变我们的基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施例。因此，将理解，本发明的范围将由所附的权利要求书而不是由示例性表示的特定实施例来限定。

Claims (22)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0003072482160000011
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自：
Figure FDA0003072482160000012
在化合价允许时，每个p独立地为0、1或2；
每个R1独立地选自R、-C(O)R、-C(O)OR、-SO2R、-C(O)N(R)2或-SO2RN(R)2；
每个R独立地是氢、氘或任选取代的选自以下的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和的或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香族碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和的或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；或者同一氮上的两个R与其中间原子一起形成除了氮之外还具有1-2个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的4-7元饱和的、部分不饱和的或芳环；
每个Rx、Ry和Rz独立地选自R、卤素、氰基、硝基、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)SO2R、-SO2RN(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-C(O)OR、-S(O)R或-SO2R，或：
相邻原子上的两个Rz与其中间原子一起形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和的、部分不饱和的或芳环；
同一碳上的两个Rx一起形成＝O或＝S；或者：
同一碳上的两个Ry一起形成＝O或＝S；
m和n各自独立地为1、2、3、4或5；
环B不存在或者为4-8元饱和的或部分不饱和的碳环；苯基、7-10元双环部分不饱和的或芳香族碳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的12-15元部分不饱和的或芳香族三环；
环C是苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或杂芳环，或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环部分不饱和的或杂芳环；
L1是共价键或任选取代的C1-6元直链或支链二价烃链，其中L1的亚甲基单元任选地被-Cy-、-O-、-S-、-NR-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-S取代；和
-Cy-是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族单环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二价饱和的、部分不饱和的或芳香族双环；
条件是当环A是
Figure FDA0003072482160000031
时，环B不是
Figure FDA0003072482160000032
Figure FDA0003072482160000033
Figure FDA0003072482160000034
和/或环C不是
Figure FDA0003072482160000035
和/或R1不是
Figure FDA0003072482160000036
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I-l、I-m、I-n、I-o、I-p、I-q、I-r、I-s、I-t和I-u中的任一种：
Figure FDA0003072482160000037
Figure FDA0003072482160000041
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式II-a、II-b、II-c、II-d、II-e、II-f、II-g、II-h、II-i、II-j、II-k、II-l、II-m、II-n、II-o、II-p、II-q、II-r、II-s、II-t和II-u中的任一种：
Figure FDA0003072482160000051
Figure FDA0003072482160000061
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式III-a、III-b、III-c、III-d、III-e、III-f、III-g、III-h、III-i、III-j、III-k、III-l、III-m、III-n、III-o、III-p、III-q、III-r、III-s、III-t、III-u、III-v、III-w、III-x、III-y、III-z、III-aa、III-bb、III-cc、III-dd、III-ee、III-ff、III-gg、III-hh、III-ii、III-jj和III-kk中的任一种：
Figure FDA0003072482160000062
Figure FDA0003072482160000071
Figure FDA0003072482160000081
Figure FDA0003072482160000091
Figure FDA0003072482160000092
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式IV-a、IV-b、IV-c、IV-d、IV-e、IV-f、IV-g、IV-h、IV-i、IV-j、IV-k、IV-l、IV-m、IV-n、IV-o、IV-p和IV-q中的任一种：
Figure FDA0003072482160000093
Figure FDA0003072482160000101
Figure FDA0003072482160000102
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e、V-f、V-g、V-h、V-i、V-j、V-k和V-l中的任一种：
Figure FDA0003072482160000111
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i、VI-j和VI-k中的任一种：
Figure FDA0003072482160000121
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VII-a、VII-b、VII-c、VII-d、VII-e、VII-f、VII-g、VII-h、VII-i和VII-j中的任一种：
Figure FDA0003072482160000122
Figure FDA0003072482160000131
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式VIII-a、VIII-b、VII-c、VIII-d、VIII-e、VIII-f、VII-g、VIII-h、VIII-i、VIII-j、VIII-k、VIII-l、VIII-m、VIII-n、VIII-o、VIII-p、VIII-q和VIII-r中的任一种：
Figure FDA0003072482160000132
Figure FDA0003072482160000141
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式IX-a、IX-b、IX-c、IX-d、IX-e、IX-f、IX-g、IX-h、IX-i、IX-j、IX-k、IX-l、IX-m、IX-n、IX-o、IX-p、IX-q、IX-r、IX-s和IX-t中的任一种：
Figure FDA0003072482160000151
Figure FDA0003072482160000161
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式X-a、X-b、X-c、X-d、X-e、X-f、X-g、X-h、X-i、X-j、X-k、X-l、X-m、X-n、X-o、X-p、X-q、X-r、X-s、X-t和X-u中的任一种：
Figure FDA0003072482160000162
Figure FDA0003072482160000171
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH，并且Z是CH2、NH或O。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式XI-a、XI-b、XI-c和XI-d中的任一种：
Figure FDA0003072482160000172
或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1中描述的那些。
14.一种组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
15.一种抑制有需要的患者中AHR的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种抑制生物样品中AHR的方法，其包括使所述生物样品与根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
17.一种治疗在有需要的患者中AHR介导的病症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述AHR介导的病症是癌症。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述AHR介导的病症是炎性病症。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐作为药学上可接受的组合物的一部分施用。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐被口服施用。
22.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以0.01–100mg/kg患者体重的范围施用。
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