JP7231197B2 - 医薬用錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、イブプロフェンを含有する医薬用錠剤に関する。

イブプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性の優れた解熱鎮痛薬として、医療用および一般用の医薬品の有効成分として広く使用されている。一般用の医薬品で使用される場合、イブプロフェンを含有する製剤は、効能を高めたり、患者の症状に効能をあわせたりすることを目的として、イブプロフェン単独だけでなく、他の有効成分を配合したいわゆる配合剤として用いられることが多い。しかし、イブプロフェンに他の有効成分を配合すると、各種成分の相互作用による融点降下を招き、錠剤への打錠時において臼や杵に付着しやすくなる。その結果、イブプロフェンの配合剤は、深刻な打錠障害を招くという問題がある（特許文献１参照）。

この打錠時における付着は、滑沢剤または賦形剤の配合量を増すことによって抑制される。しかし、滑沢剤の配合割合を高めると、錠剤全体の疎水性が上昇する。錠剤の疎水性が上昇すると、水の浸透が阻害され、錠剤の崩壊性や溶出性が低下する。また、滑沢剤の配合割合を高めると、打錠時における圧縮成形性が低下し、成形された錠剤の強度が低下するという問題がある。このように、打錠性の向上のために添加剤の配合量を増すと、錠剤の大型化や所定処方を目的とした服用錠数の増加を招く。そのため、服用性および利便性が低下するという問題がある。

この他にも打錠時において、特許文献１および特許文献２のように複数の造粒工程を用いたり、特許文献３のように付着性の成分に予めコーティング処理を施したりすることも提案されている。しかし、いずれも作業工程の複雑化を招き、生産性が低下するという問題がある。
さらに、イブプロフェンは、特有の苦みや芳香を有するという特徴がある。そのため、配合剤は、この特有の苦みや芳香を改善するための添加物が必要となる。添加物を添加すると、上述のように錠剤の大型化などにともなう服用性の低下を招くという問題がある。

特開２０１５－２２９６５９号公報 特開２００４－１８９６５３号公報 特開２００７－１６９２７３号公報

そこで、服用性が高く、生産性の低下を招くことなく打錠性が向上するイブプロフェンを含有する医薬用錠剤を提供することを目的とする。

上記の課題を解決するために、本実施形態の医薬用錠剤は、イブプロフェンと、アリルイソプロピルアセチル尿素と、カフェイン類と、アミノ酸類と、を含む。
本件発明者らは、イブプロフェンに、矯味剤であるアミノ酸類を適量添加することにより、イブプロフェン特有の苦みや芳香が緩和されるだけでなく、打錠時における臼や杵への付着性が低下することを見出した。
イブプロフェンを含む医薬用錠剤は、その効能を高めるために、鎮静剤としてのアリルイソプロピルアセチル尿素（以下、「アプロナール」）、および鎮痛効果を高めるカフェイン類が配合されているものがある。イブプロフェンにアプロナールを添加すると、融点降下によって成分を構成する粉体が臼や杵へ付着しやすくなり、打錠性が著しく低下する。本実施形態では、このイブプロフェンとアプロナールとの混合物にアミノ酸類を添加することにより、粉体の付着性を低下させている。これにより、アミノ酸類は、それに期待される矯味剤としての効果を発揮するだけでなく、付着性を抑え、打錠性の改善に寄与する。また、アミノ酸類を加えることにより打錠性が改善され、滑沢剤や賦形剤などの添加物の添加量の低減が図られる。すなわち、アミノ酸類の添加によって、アミノ酸類の本来の矯味剤として効能と打錠性の改善とが両立される。その結果、必要な処方量に対して錠剤の大型化および服用錠数の増加を招かない。したがって、服用性を高めることができ、生産性の低下を招くことなく打錠性を向上することができる。

一実施形態による医薬用錠剤の実施例および比較例を示す図

以下、一実施形態によるイブプロフェンを含有する医薬用錠剤について説明する。
医薬用錠剤は、イブプロフェン、アプロナール、カフェイン類およびアミノ酸類をその主成分として含んでいる。イブプロフェンは、フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性の鎮痛、抗炎症、解熱薬である。また、アプロナールは、イブプロフェンによる効能を高めるための鎮静剤として用いられる。同様に、カフェイン類は、イブプロフェンによる鎮痛効果を高めるために用いられる。アミノ酸類は、医薬用錠剤に含まれるイブプロフェン、アプロナール、カフェイン類などを起因とする苦みや芳香などの刺激を矯味および緩和し、服用性の向上のために用いられる。

また、本実施形態の場合、アミノ酸類は、医薬用錠剤の打錠時における打錠性の向上に寄与する。すなわち、本実施形態の医薬用錠剤のようにイブプロフェンにアプロナールを添加すると、物質の混合にともなう融点降下を招く。そのため、打錠時において製剤となる粉体の圧縮および杵と臼との摩擦などによって温度が上昇すると、融点が降下した粉体は打錠機器の杵や臼に付着し、打錠性の著しい低下を招く。本実施形態のようにイブプロフェンとアプロナールとの混合物にアミノ酸類を添加することにより、融点降下が生じて粉体の付着性が高まっても、添加するアミノ酸類によって杵や臼への付着が抑えられる。その結果、添加したアミノ酸類は、矯味剤としての効果を発揮するとともに、臼や杵への付着性を抑え、打錠性の改善に寄与する。

一実施形態の医薬用錠剤は、カフェイン類として、無水カフェインを用いることが好ましい。また、医薬用錠剤は、アミノ酸類として、グリシンおよびアスパラギン酸のうちいずれか１種以上を用いることが好ましく、グリシンを用いることがより好ましい。グリシンは、胃粘膜の保護作用も有している。イブプロフェンは、服用によって胃粘膜に影響を与えることが知られている。そのため、特に医薬用錠剤においてアミノ酸類としてグリシンを用いる場合、上述のような矯味性および打錠性の向上だけでなく、胃粘膜保護作用も期待することができる。

医薬用錠剤は、イブプロフェンの配合比をＡとし、アプロナールの配合比をＢとし、カフェイン類の配合比をＣとし、アミノ酸類の配合比をＤとしたとき、質量比で次のような比率となっている。すなわち、Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄ＝１００：３０～４０：３０～６０：２０～２３０である。

本実施形態の医薬用錠剤は、上記に加え、必要に応じて適量の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤および香料などのいずれか一種以上を添加してもよい。賦形剤は、成形や服用を容易にするために添加される。賦形剤としては、例えば乳糖、デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、白糖、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、沈降炭酸カルシウムなどが用いられる。

結合剤は、成形性や形状維持性を高めるために添加される。結合剤としては、例えばアラビアゴム末、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤は、服用時における崩壊を助けるために添加される。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられる。

滑沢剤は、打錠性を高めるために添加される。滑沢剤としては、例えばショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸などが用いられる。着色剤は、錠剤の美観を高めるために添加される。着色剤としては、例えば酸化チタン、銅クロロフィリンナトリウム、三二酸化鉄、食用色素などが用いられる。矯味剤は、錠剤の味を調えるために添加される。矯味剤としては、前述のアミノ酸類とは別に、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、クエン酸、サッカリン、粉末還元麦芽糖水アメ、リンゴ酸、酒石酸、スクラロース、タウマチンなどが用いられる。香料は、錠剤の芳香を調えるために添加される。香料としては、例えばｌ－メントール、トウヒ末、ハッカ油、チョウジ油、各種のフレーバ類が用いられる。

なお、上記の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤および香料は、いずれも例示であり、上記以外にも服用可能な添加物については、医薬用錠剤の効果を損なわない範囲で添加することができる。また、医薬用錠剤は、錠剤として成形した後、糖衣や高分子などでコーティングしてもよい。

以下、実施例および比較例を用いて、本実施形態の医薬用錠剤の製造方法および効果を具体的に説明する。
実施例の試料は、図１に示す各成分の総量が３００ｇとなるように秤量する。このとき、実施例を構成する各成分の配合比は、図１に示す通りである。秤量した各成分は、混合機で混合する。なお、各成分のうちステアリン酸マグネシウムは、この段階では混合しない。混合された混合物は、造粒溶媒を加えて撹拌混合機で練り合わせる。この場合、造粒溶媒は、例えばエタノールと水との混合物など、本実施形態の医薬用錠剤の効果を損なわない物質であれば任意に選択することができる。

造粒溶媒を加えて生成された造粒物は、乾燥機で乾燥される。乾燥した造粒物にステアリン酸マグネシウムが加えられ、打錠末を生成する。生成した打錠末は、ロータリー打錠機を用いて打錠する。この場合、杵形状は、曲面または平面を有するものを用いる。打錠される錠剤の質量は３００ｍｇ～４００ｍｇであり、直径を９ｍｍとする杵が用いられる。ロータリー打錠機の回転数は、３０ｒｐｍ程度とする。

比較例１および比較例３～７は、図１に示す各成分の総量が３００ｇとなるように秤量する。このとき、各成分の配合比は、図１に示す通りである。比較例１および比較例３～７におけるその他の製造方法は、上述の実施例と同様である。
一方、比較例２は、イブプロフェン：結晶セルロース：カルメロースカルシウム：軽質無水ケイ酸＝１００：２０：１０：１０の配合比で総量が３００ｇとなるように秤量し、実施例と同様に造粒および乾燥した後、顆粒（１）を調製する。次に、アプロナール：無水カフェイン：結晶セルロース：ヒドロキシプロピルセルロース：軽質無水ケイ酸＝３０：４０：７２：３：１の配合比で総量が３００ｇとなるように秤量し、実施例と同様に造粒および乾燥した後、顆粒（２）を調製する。さらに、結晶セルロース：軽質無水ケイ酸：合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース＝１００：２５：１２５の配合比で総量が３００ｇとなるように秤量し、均一に混合した混合末（３）を調製する。そして、顆粒（１）：顆粒（２）：混合末（３）：ステアリン酸マグネシウム＝４７：４９：２３：１の配合比で混合し、打錠する。

得られた実施例および比較例の錠剤は、服用感および打錠障害の観点から評価した。服用感は、「刺激性（口に含んで２０秒後の刺激）の有無」の観点から評価し、図１における評価において「○」はほとんど刺激を感じない、「×」は強い刺激を感じることを示している。また、打錠障害は、「杵表面への付着」および「杵臼のきしみ」の観点から評価した。図１における評価において、「○」は、問題が生じていない、すなわち付着または杵臼のきしみが生じていないことを示している。一方、図１における評価において、「×」は、生産性に大きな問題を生じる付着またはきしみが認められていることを示している。また、「△」は、直ちに生産性に大きな問題を生じていないものの、軽度の付着またはきしみが認められることを示している。図１における配合比とは、１錠の錠剤に含まれるイブプロフェンを１００としたときにおける、各成分の質量比である。また、実施例および比較例では、１錠の錠剤は、イブプロフェンを２０質量％以上、５０ｍｇ以上含んでいる。

実施例１～実施例７では、イブプロフェンにアミノ酸類としてグリシンを加えることにより、いずれも打錠機の杵表面への付着および杵臼のきしみといった打錠障害に関する問題は生じないことが分かる。同様に、実施例８では、イブプロフェンにアミノ酸類としてアスパラギン酸を加えることにより、打錠障害に関する問題は生じないことが分かる。また、実施例１～実施例８では、刺激性に関する問題も生じていないことが分かる。このように、実施例１～実施例８では、アミノ酸類によって、イブプロフェンに特有の刺激性の問題が改善されるだけでなく、アプロナールの添加に起因する融点降下による付着性が生じても、打錠性に与える影響が低減されることが分かる。また、実施例１～実施例８では、効能を高めるためにカフェイン類として無水カフェインを添加する場合でも、刺激性および打錠性に関する問題が生じていないことが分かる。

一方、アミノ酸類を加えない比較例１～比較例７は、打錠性の改善が図られない。このことからも、実施例１～実施例８と比較例１～比較例７とを比較すると、打錠性の改善にはアミノ酸類であるグリシンまたはアスパラギン酸が貢献していることが明らかである。また、アプロナールを添加していない比較例７を参照すると、イブプロフェンはアプロナールの添加によって打錠性が低下することが分かる。そして、矯味剤として比較例３のようにクエン酸、比較例４のように酒石酸、比較例５のようにキシリトール、比較例６のようにアスパルテームを添加することにより、刺激性は改善される。しかし、これらの矯味剤を添加しても、打錠性の改善はみられない。このことからも、アミノ酸類は、イブプロフェンとアプロナールとの混合物に対する打錠性の改善に寄与していることが明らかである。

以上説明したように、本実施形態の医薬用錠剤は、イブプロフェンと、アリルイソプロピルアセチル尿素と、カフェイン類と、アミノ酸類と、を含む。
本実施形態では、イブプロフェンとアプロナールとの混合物にアミノ酸類を添加することにより、融点降下にともなう粉体の付着性を低下させている。これにより、アミノ酸類に期待される矯味剤としての効果を発揮すると同時に、付着性を抑え、打錠性の改善が図られる。このアミノ酸類を加えることにより滑沢剤や賦形剤などの添加物の添加量の低減が図られる。すなわち、アミノ酸類の添加によって、アミノ酸類の本来の矯味剤として効能と打錠性の改善とが両立される。その結果、必要な処方量に対して錠剤の大型化および服用錠数の増加を招かない。したがって、服用性を高めることができ、生産性の低下を招くことなく打錠性を向上することができる。

以上説明した本発明は、上記実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々の実施形態に適用可能である。

Claims (1)

1. イブプロフェンと、アリルイソプロピルアセチル尿素と、カフェインとして無水カフェインと、アミノ酸としてグリシンまたはアスパラギン酸と、を含む医薬用錠剤であって、
   前記イブプロフェンの配合比をＡ、前記アリルイソプロピルアセチル尿素の配合比をＢ、前記カフェインの配合比をＣ、前記アミノ酸の配合比をＤとしたとき、
   Ａ：Ｂ：Ｃ：Ｄ＝１００：３０～４０：３０～６０：２０～２３０
   である医薬用錠剤。

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