JP7090616B2

JP7090616B2 - カルバメート化合物を含む口腔内崩壊錠

Info

Publication number: JP7090616B2
Application number: JP2019531638A
Authority: JP
Inventors: ペク・ミョンギ; チェ・ソヨン; イ・ジヘ
Original assignee: エスケーバイオファーマスティカルズカンパニーリミテッド
Priority date: 2016-12-14
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2022-06-24
Anticipated expiration: 2037-12-14
Also published as: KR20190087569A; EP3556345A1; KR102456819B1; WO2018111002A1; CA3046296A1; US20210085646A1; EP3556345A4; CN110475544B; ES2898457T3; CN110475544A; JP2020502109A; EP3556345B1

Description

本発明は、有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ₁及びＡ₂は、本明細書の定義と同義である。）
で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含有する口腔内崩壊錠及びその製造方法に関するものである。

前記式（１）のカルバメート化合物及びその製造方法は、国際公開公報ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されており、前記文献は、本明細書に参考のために組み込まれる。前記式（１）のカルバメート化合物の１つの特定の実施形態は、下記式（２）

で示されるカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルが含まれる。

前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物は、てんかんの治療に効果があることが知られている。

前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含有する一般速放性錠剤の投与は、飲み込むことを恐れているてんかん患者に処方される場合、その服用が難しいことがある。

嚥下困難（dysphagia）又は窒息の恐れで飲み込むのが怖い人は、低年齢と高齢の人に限らず、幅広い年齢層に分布し、世界人口の約３５％が飲み込むことを恐れている。加えて、水を摂取せずに口腔内で速かに崩壊されて飲み込む必要がない固体製剤の開発は、高齢者、乳児、精神疾患者及び非協力的な患者などの飲み込みが困難な患者にとって非常に興味深いものである。

飲み込む行為が不快な人や苦労している人に経口投与用治療剤を処方すると、薬の摂取を遅らせる、又は妨げることがあるため、治療に否定的な影響を与える可能性がある。さらに、てんかん治療剤ための薬物の場合、薬物の血中濃度はさらなる発作を防ぐために治療濃度を超えて維持しなければならない。薬が時間通りに投与されない場合、さらなる発作の再発を防ぐことができない。このような状況は、深刻な神経損傷及び後遺症を伴う緊急事態につながる可能性があるため、さらに致命的である。

口腔内崩壊錠は、口腔内で少量の唾液だけで数秒以内に崩壊するので、錠剤を飲み込む必要がない。飲み込むことを恐れる患者の服薬コンプライアンスを改善することができる。さらに、異物感及び残留感を最小限に抑えられるので、患者が自分の投薬コンプライアンスを遵守することがより容易になる。そのため、異物感及び残留感を最小限に抑えた口腔内崩壊錠の製造技術の開発が望まれてきた。しかし、錠剤の硬度が低すぎて速やかに崩壊することができない場合、錠剤が容易に摩損し、移動及び保存が困難になる。これを補完するために硬度を高くすると、口腔内での崩壊時間が遅くなる可能性がある。そのため、適切な硬度を有する口腔内崩壊錠の製造技術が必要である。

口腔内で溶解又は崩壊する錠剤の開発において、以下の先行技術が知られている。

ＲＰＳｃｈｅｒｅｒによって開発及び商品化された口腔内崩壊錠であるＺｙｄｉｓの場合、口腔内で速やかに崩壊する長所を有するが、これは凍結乾燥技術を利用して製造されるので、流通過程中の物理的な衝撃による製品の安定性を確実にすることは困難である。

特許文献１は、崩壊剤として噴霧乾燥マンニトールと共崩壊剤としてクロスポビドンを用いる直打法による口腔内崩壊錠の製造方法を開示している。しかし、この方法は、口腔内での溶解速度が上記前記技術の溶解速度よりも比較的遅いという短所がある。

特許文献２は、賦形剤の湿式顆粒後にアムロジピンを乾式混合してアムロジピンの水分不安定性を改善することによって安定性を改善する口腔内崩壊錠の製造方法が開示されている。しかし、水分による安定性の低下のない有効成分の場合、湿式顆粒物と有効成分との粒径の違いにより含有量ムラが生じる可能性があるという短所がある。

したがって、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物に関して、錠剤を飲み込むことを恐れ、錠剤の摂取を遅らせる、又は回避しようと試みるてんかん患者の服薬コンプライアンスを改善するために、好ましい崩壊速度及び硬度を示し、活性成分の均一な含有量を示し、また、口腔内の異物感及び残留感を最小限に抑えた口腔内崩壊錠を開発することが必要とされた。

韓国公開特許公報第２００１－０００６８３５号韓国公開特許公報第２０１０－０００８４１９号

本発明は、飲み込みを恐れている患者の服薬コンプライアンスを改善するために、有効成分として、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を含有し、口腔内で速やかな崩壊を示すと同時に、優れた硬度及び摩損度のために優れた保管安定性を有し、口腔内異物感と残留感を最小限に抑えた口腔内崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物に親水性賦形剤と崩壊剤を添加して湿式造粒法により顆粒を製造し、次いで、崩壊剤を添加し、前記顆粒と混合する場合、得られた口腔内崩壊錠が、速やかな崩壊速度だけでなく、高い硬度と低い摩損度を示し、また口腔内異物感と残留感を最小限に抑えることができることを見出した。

従って、本発明は、以下を含む口腔内崩壊錠を提供する：
（i）下記成分を含み、湿式造粒法により製造される顆粒（granule）；
（１）有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₈アルキル、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₈チオアルコキシ及びＣ₁－Ｃ₈アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ₁及びＡ₂の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；（２）糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び（３）崩壊剤；
及び（ii）前記（i）の顆粒と混合される崩壊剤。

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）において、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ₁－Ｃ₈アルキルからなる群から選ばれる。

一実施形態において、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキルは、ペルフルオロアルキルである。

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）のカルバメート化合物が、下記式（２）

で示されるカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルである。

本発明の一実施形態によれば、糖アルコール類の第１親水性賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれる。

本発明の一実施形態によれば、前記（i）及び（ii）の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる。

従って、本発明は一実施形態では、
（i）下記の成分を含み、湿式造粒法により製造される顆粒：及び
（１）有効成分として、前記式（１）のカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；
（２）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれる糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び
（３）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤；
及び（ii）前記（i）の顆粒と混合される、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤を含む、口腔内崩壊錠を提供する。

本発明の一実施形態によれば、カルバメート化合物の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、２．５～２５重量％である。

本発明の一実施形態によれば、親水性賦形剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、６５～９０重量％である。

本発明の一実施形態によれば、第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤との重量比は、２：１～１０：１、好ましくは４：１～８：１である。

本発明の一実施形態によれば、前記（i）の顆粒内崩壊剤の含量は口腔内崩壊錠の全重量に対して、１～１０重量％、好ましくは２～５重量％である。

本発明の一実施形態によれば、前記（ii）で混合される崩壊剤は、粒子サイズ４０～６００μｍの粒子を６０～８０％で含有し、その含量が口腔内崩壊錠の全重量に対して、４～８重量％である。

本発明の一実施形態によれば、前記口腔内崩壊錠は、不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成又は筋痙攣の治療に使用される。

また、本発明は、下記工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法を提供する：
（ａ）下記（１）～（３）の成分を混合する工程；
（１）有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₈アルキル、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₈チオアルコキシ及びＣ₁－Ｃ₈アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ₁及びＡ₂の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；（２）糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び３）崩壊剤；
（ｂ）前記工程（ａ）の混合物を湿式造粒法で顆粒（granule）を製造する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた顆粒を崩壊剤と混合する工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた混合物を滑沢して、打錠する工程。

一実施形態において、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。

本発明の一実施形態によれば、工程（ａ）及び工程（ｃ）の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる。

従って、一実施形態では、本発明は、以下の工程を含む口腔内崩壊錠の製造方法を提供する：
（ａ）下記（１）～（３）の成分を混合する工程；
（１）有効成分として、前記式（１）のカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；（２）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれる糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び（３）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤；
（ｂ）前記工程（ａ）の混合物を湿式造粒法により顆粒を製造する工程
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤と混合する工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた混合物を滑沢して、打錠する工程。

本発明の一実施形態によれば、第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤との重量比は２：１～１０：１、好ましくは４：１～８：１である。

本発明の一実施形態によれば、工程（ａ）において、崩壊剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、１～１０重量％、好ましくは２～５重量％である。

本発明の一実施形態によれば、工程（ｃ）において、崩壊剤は、粒子サイズ４０～６００μｍの粒子を６０～８０％で含有し、その含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、４～８重量％である。

また、本発明は前記の製造方法で製造される口腔内崩壊錠を提供する。

本発明による口腔内崩壊錠は、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を飲み込むことを不快及び困難とする患者ら投与することができるので、患者の服薬コンプライアンスを向上させることができる。特に、薬物の血中濃度を治療濃度よりも高く維持することによってさらなる発作を予防する必要があるてんかん患者に薬物を投与することが可能であり、それによってさらなる発作の再発を予防することができ、深刻な神経損傷及び後遺症を予防することができる。本発明の製造方法により製造された口腔内崩壊錠は、その高い硬度及び低い摩損度のために優れた保管安定性を示し、口腔内で速やかな崩壊速度を示し、異物感と残留感が少ないという優れた効果を有する。

実施例１と比較例１で製造した錠剤の実験例１の溶出試験結果を示した図である。実施例２と比較例２で製造した錠剤の実験例３の吸湿性測定試験結果を示した図である。実施例２と比較例２で製造した錠剤の実験例３の濡れ時間測定試験結果を示した図である。実施例２と比較例２で製造した錠剤の実験例３の口腔内圧力による錠剤の変化確認試験結果を示した図である。実施例１と比較例１で製造した錠剤の実験例４の人工唾液中の錠剤の崩壊写真及び得られた崩壊生成液を示した図である。実施例２と比較例２で製造した錠剤の実験例４の人工唾液中の錠剤の崩壊生溶液の成液を電子顕微鏡写真である。

以下、実施例を詳細に説明する。
本発明の一実施形態は、
（i）下記成分を含み、湿式造粒法により製造される顆粒；
（１）有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₈アルキル、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₈チオアルコキシ及びＣ₁－Ｃ₈アルコキシからなる群から選ばれ、Ａ₁及びＡ₂の一方はＣＨであり、他方はＮである）で示されるカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；（２）糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び（３）崩壊剤；
及び（ii）前記（i）の顆粒と混合される崩壊剤；を含む口腔内崩壊錠に関するものである。

本発明の他の一実施形態は、
（ａ）下記（１）～（３）の成分を混合する工程；
（１）有効成分として、前記式（１）のカルバメート化合物、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；（２）マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれる糖アルコール類の第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び（３）デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤；
（ｂ）前記工程（ａ）の混合物を湿式造粒法により顆粒を製造する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる崩壊剤と混合する工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた混合物を滑沢して打錠する工程、を含む口腔内崩壊錠の製造法に関するものである。

本発明の一実施形態によれば、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキルはペルフルオロアルキルである。

本発明の一実施形態によれば、前記式（１）のカルバメート化合物は、下記式（２）

本発明で用語「化合物」又は「有効成分」は、化合物そのものだけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を全部含む概念である。従って、本発明で使用されるとき、前記式（１）のカルバメート化合物は、前記化合物だけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を指す。同様に、本発明で使用されるとき、前記一般式２のカルバメート化合物は、カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルだけでなく、その異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を指す。

前記式（１）のカルバメート化合物の薬学的に許容される塩としては、独立して、アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビタルトラート、カルシウムアセテート、カンシラート、カーボネート、シトラート、エデタート、エジシラート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコロイルアルサニレート（glycoloyl arsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロゲンカーボネート、ヒドロキシナフトアート、ヨージド、イセチオナート、ラクテート、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデラート、メシレート、メチルニトラート、メチルスルフェート、ムカート（mucate）、ナプシラート、ニトラート、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテナート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロナート（polygalacturonate）、サリチラート、ステアレート、サブアセテート、スクシナート又はヘミ－スクシナート、スルフェート又はヘミ－スルフェート、タンネート（tannate）、タルトラート、シュウ酸塩又はヘミ－タルトラート、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン（choline）、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛など挙げられる。

化合物の合成の当事者は、既知の化合物又はそれから容易に製造することができる化合物を用いて、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を容易に製造することができる。特に、前記式（１）化合物の製造方法は、国際公開特許ＷＯ２００６／１１２６８５Ａ１、ＷＯ２０１０／１５０９４６Ａ１及びＷＯ２０１１／０４６３８０Ａ２に詳細に記載されている。前記文献は本明細書に参考として引用される。式（１）化合物は、前記文献に記載された方法のいずれかによって化学合成することができるが、これらの方法は単なる例示であり、必要に応じて単位操作の順序などを選択的に変更してもよい。従って、前記方法は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

具体的に、口腔内崩壊錠は、前記式（１）又は（２）のカルバメート化合物を、錠剤当たり２．５～２５重量％、又は５～１０重量％で含有することができる。他の実施形態では、本発明の口腔内崩壊錠は、前記有効成分を１～３０ｍｇ、又は１０～２０ｍｇの量で含有することができる。

本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠は、湿式造粒法により製造される顆粒と、前記顆粒と混合された崩壊剤を含む。

口腔内崩壊錠の製造方法は、湿式造粒法により顆粒を製造する工程と前記工程で得られた顆粒を崩壊剤と混合する工程とを含む。具体的に、式（１）のカルバメート化合物、親水性賦形剤及び崩壊剤を水と混合し、混合物を造粒する。次いで、湿式－顆粒物を乾燥することができる。

前記湿式顆粒工程で添加される親水性賦形剤の種類及び量は非常に重量である。親水性賦形剤が高分子量又は高粘度を有する場合、口腔内で唾液によって水和されると高粘度のゲルを形成する。この場合、口腔内で速やかに崩壊することは困難であり、口腔内に不快感が残る可能性がある。

親水性賦形剤は、糖アルコール類の第１親水性賦形剤；及びデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤；を含む。前記親水性賦形剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、６５～９０重量％、具体的には７５～８５重量％であってもよい。

本発明の一実施形態において、糖アルコール類の第１親水性賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれる１つ以上であってもよい。具体的にはマンニトールであってもよい。

本発明の一実施形態において、前記第２親水性賦形剤中のデンプンの例としては、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ジャガイモデンプン、小麦粉デンプン、もち米デンプン、サツマイモデンプン、タピオカデンプン、米デンプン、ワキシーコーンスターチなどが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の一実施形態において、第２親水性賦形剤は、アルファ化デンプンであってもよい。

本発明の一実施形態において、親水性賦形剤は、糖アルコールとデンプンとの混合物、より具体的にはマンニトールとデンプンとの混合であってもよいが、それらに限定されない。本発明の口腔内崩壊錠は、前記第１親水性賦形剤及び第２親水性賦形剤から選ばれるそれぞれ同様の性質を有する他の親水性賦形剤を２以上組み合わせることにより製造することができる。

本発明の一実施形態において、前記第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤との重量比は、２：１～１０：１、具体的には４：１～８：１、より具体的には５：１～７：１であってもよい。第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤との割合を適宜調節することにより、口腔内で速やかに崩壊し、且つ優れた硬度と摩損度を有する口腔内崩壊錠を製造することができる。

口腔内内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠を製造するためには、湿式顆粒工程で添加される「第１崩壊剤」と、顆粒と混合する工程で添加される「第２崩壊剤」の適切な造成とその量は重要である。湿式顆粒工程で添加される「第１崩壊剤」は、顆粒と混合する工程で添加される「第２崩壊剤」と同じでも異なっていてもよい。

湿式顆粒工程又は顆粒内に添加される「第１崩壊剤」としての崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。具体的には、デンプングリコール酸ナトリウムであってもよい。前記崩壊剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、１～１０重量％、具体的には２～５重量％である。

一実施形態によれば、前記湿式顆粒工程中に、有効成分と崩壊剤を混合した後、親水性賦形剤を混合することができる。

一実施形態において、湿式－顆粒物と第２崩壊剤は、乾式混合されてもよい。

顆粒と混合する工程で添加される「第２崩壊剤」としての崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれる一つ以上であってもよい。具体的には、クロスポビドンであってもよい。前記崩壊剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、４～８重量％が好ましい。本発明の一実施形態において、前記顆粒と混合する工程で添加される崩壊剤は、粒子径４０～６００μｍである粒子を６０～８０％で含んでもよい。それらの中で、粒子の少なくとも８０％が４０～１００μｍ未満であることが好ましい。前記条件を満たす崩壊剤を選択する場合、残留感と異物感が少なく、高い硬度と低い摩損度を有する口腔内崩壊錠を製造することができる。

本発明の一実施形態において、口腔内崩壊錠は、錠剤全重量に対して、約２．５～２５重量％、約３～２０重量％、又は約５～１０重量％の式（１）のカルバメート化合物；約６５～９０重量％、又は約７５～８５重量％の親水性賦形剤；及び約５～１８重量％、又は約６～１３重量％の崩壊剤を含む。

前記口腔内崩壊錠は、潤滑剤、滑沢剤、甘味剤などを含んでもよい。

本発明の一実施形態には、適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、ワックス、ホウ酸、水素化植物性油、塩素酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウ、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、脂肪酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム又はラウリル硫酸ナトリウムである。潤滑剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、０．１～５重量％であってもよい。

本発明の一実施形態において、適切な滑沢剤としては、シリカ；コロイド性シリコーンジオキシド、タルクなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の一実施形態において、適切な甘味剤としては、アスパルテーム、カリウムアセスルファム、ナトリウムサッカリン、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、スクラロース、サッカリン、糖（例えば、スクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール）及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、甘味剤は、アスパルテーム、スクラロース及び／又はサッカリンである。甘味剤の含量は、口腔内崩壊錠の全重量に対して、０．１～５重量％、好ましくは０．２～３重量％であってもよい。

その他の添加剤として、香味剤、色素保存剤などをさらに添加することができる。

口腔内崩壊錠は、韓国薬局方（第１１版）の崩壊試験法に従って測定した場合、口腔内で６０秒以内又は３０秒以内、具体的には２０秒以内に崩壊され得る。

また、口腔内崩壊錠は、韓国薬局方（第１１版）の溶出試験法に従って、第２法（パドル法、装置２）、溶出試験第１溶液（９００ｍＬ）、５０回転／分及び３７℃で溶出した場合、有効成分の８０％以上が１０分以内、又は９０％以上が１５分以内に溶出され得る。

また、口腔内崩壊錠の硬度及び摩損度は、常法により測定することができる。このようにして測定した結果、硬度が６～１２ｋｐであり、摩損度が１．０％以下であり、保管安定性が高い。具体的には、硬度が９～１１ｋｐであり、摩損度が０．６％以下であるため、保管安定性が高い。

前記口腔内崩壊錠は、不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成又は筋痙攣の治療に使用することができる。

前記疾患の予防、軽減又は治療のための式（１）又は（２）のカルバメート化合物の投与量は、通常的に疾患の重症度、治療対象の体重及び代謝状態に応じて変わり得る。個々の患者に対する「治療的有効量」は、治療効果を達成するのに十分な量を意味する。具体的に、前記化合物の治療的有効量は、自由形とヒトへの１日１回投与に基づいて、５０～５００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、５０～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、５０～２００ｍｇ、又は１００～２００ｍｇであり、好ましくは５０～３００ｍｇ、より好ましくは５０～２００ｍｇである。

本発明の口腔内崩壊錠の用法及び投与量は、患者の性別、年齢及びその他条件、病状などに応じて決定される。一実施形態において、本発明の口腔内崩壊錠は、４～１２時間の間隔で、１日に２～４回投与してもよく、必要に応じて投与量及び間隔を調整してもよい。

本発明の製造方法により製造された口腔内崩壊錠は、その高い硬度及び低い摩損度のために優れた保管安定性を示すと同時に、口腔内で速やかな崩壊速度を示し、異物感と残留感が少ないという優れた効果を有する。これは、２種類の親水性賦形剤の適切な組み合わせ及び量、並びに崩壊剤の適切な組み合わせによって可能になった。また、比較的単純で経済的な方法である湿式造粒法を用いて、異物感と残留感を最小限に抑えた。

以下、実施例により本発明を詳細に説明する。しかしながら、以下の実施例は、一つ以上の実施形態を例示することのみを意図しており、本願発明の範囲を限定することを意図しない。

製造例：カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルの製造
カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステル（式（２）の化合物、以下、「試験化合物」とも称する）を国際公開公報ＷＯ２０１０／１５０９４６号の製造例５０に記載された方法に従って製造した。

実施例１及び２：口腔内崩壊錠の製造
カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルとデンプングリコール酸ナトリウムを、下記表１に示されるような造成で混合し、３０メッシュ篩を通して篩過した。マンニトールとアルファ化デンプンを混合し、混合物を３０メッシュ篩を通して篩過し、篩を洗浄した。混合物に適量の精製水を添加した。この顆粒混合物を６０℃オーブンで１時間乾燥した後、クロスポビドンを加えて乾式混合した。乾燥後、混合が完了した後、ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュ篩を通して篩過して滑沢した。シングルパンチ打錠機（ＥＲＷＥＫＡ社製）で打錠し、１錠当たり２００ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。

実施例１及び２の組成

比較例１及び２：速放性錠剤の製造
カルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステル及びコルロイダル状二酸化ケイ素を下記表２に示すような組成で混合し、３０メッシュ篩を通して篩過した。微結晶セルロース、ラクトース一水和物及びデンプングリコール酸ナトリウムを混合し、混合物を３０メッシュ篩を通して篩過し、篩を洗浄した、次いで混合した。混合物にステアリン酸マグネシウムを４０メッシュ篩を通して篩過して滑沢した。シングルパンチ打錠機（ＥＲＷＥＫＡ社製）で打錠し、１錠当たり２００ｍｇの速放性錠剤を製造した。

比較例１及び２の組成

実験例１：溶出及び崩壊試験評価
ａ．溶出試験
前記実施例１で製造された口腔内崩壊錠と比較例１で製造された速放性錠剤をそれぞれ韓国薬局方（第１１版）の溶出試験法に記載された装置と試験機で試験して評価した。試験は、溶出試験第１溶液９００ｍＬを用いて、３７℃、５０回転／分で、第２試験（第２パドル法、装置２）下で行った。その結果、実施例１と比較例１は同じ溶出結果を示した。得られたグラフを図１に示した。

ｂ．崩壊試験
前記実施例１、２及び比較例１１２でそれぞれ製造された口腔内崩壊錠と速放性錠剤を、韓国薬局方（第１１版）の崩壊試験法に記載された装置と試験機を用いて第１溶液で試験した。６つの試験結果を平均して記載した。その結果を下記表３に示した。

崩壊試験の結果

前記表３に示されるように、実施例１及び２の口腔内崩壊錠は、比較例１及び２の速放性錠剤よりもはるかに速い崩壊速度を示した。

実験例２：錠剤の移動及び保存性の評価
－硬度及び摩損度の測定
錠剤の硬度は、ＨＤＴ－３００（LOGAN INSTRUMENT CORP.製）を使用して６個の錠剤それぞれに対して測定して平均値を記載した。摩損度は、ＦＲＩＡＢＩＬＡＴＯＲ（KUKJE ENG. CO.製）を使用して測定し、１０個の錠剤のセットに対して行われた３回の試験結果を平均して記載した。試験結果は下記表４に示した。

硬度及び摩損度測定の結果

前記表４に示されるように、実施例１及び２の口腔内崩壊錠は、口腔内で即時崩壊するという特性にもかかわらず、比較例１及び２の速放性錠剤に匹敵する硬度及び摩損度を示した。

実験例３：口腔擬態における崩壊の可能性の評価
ａ．吸湿性測定試験
口腔内環境を模写するために、デシケーター内部をリン酸水素化カリウムの過飽和溶液で飽和させて、相対湿度９５％の条件を形成した。実施例２及び比較例２の錠剤を、包装せずに相対湿度９５％のデシケーターに入れて変化を確認した。その結果、比較例２の錠剤は、外部湿度による変化は見られなかった。対照的に実施例２の錠剤の表面は、加湿によって粗面化され、膨潤した。従って、実施例２の錠剤は、唾液が存在する高湿度の口腔内条件で速やかに崩壊することが予想された（図２参照）。

ｂ．濡れ時間の測定試験及び圧力による錠剤の変化の測定のための試験
シャレーにティッシュを広げ、人工唾液で濡らした。次に、実施例２及び比較例２の錠剤をそれぞれ載置し、錠剤が完全に濡れるまでの時間を測定した。また、完全に湿っている各錠剤に同一圧力をかけ、その状態を確認した。

試験の結果、実施例２の錠剤は錠剤全体が湿って４５秒で膨潤した。対照的に、比較例２の錠剤は６０秒後にも全体として濡れなかった（図３参照）。また、比較例２の錠剤はスプーンで同一圧力を加えた結果、錠剤の形状を保ったまま押圧された（図４の左写真参照）、実施例２の錠剤は錠剤の形状は完全に破壊されていたことを確認した（図４の右写真参照）。

従って、錠剤が摂取後に、口腔内で高湿度条件にさらされ、次いで口の屋根によって圧力を受けると、実施例２の錠剤は優れた崩壊性を示すことが予想された。

実験例４：異物感及び残留感の可能性の評価
人工唾液中の崩壊から生じる溶液の顕微鏡測定
実施例２及び比較例２の錠剤をそれぞれ人工唾液に入れて崩壊を確認した。崩壊後、溶液を採取し、顕微鏡（OLYMPUS社製）で５０倍及び２００倍拡大して、異物感及び残留感の可能性を評価した。その結果、比較例２の錠剤は、１００μｍ以上の粒径が確認された。しかし、実施例２の錠剤は数μｍの粒径が確認され、異物感及び残留感がほとんどないことを示した（図５及び図６参照）。

Claims

（i）下記成分を含む、湿式造粒物である顆粒（granule）；
（１）有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₈アルキル、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₈チオアルコキシ及びＣ₁－Ｃ₈アルコキシからなる群から選ばれ、
Ａ₁及びＡ₂の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；
（２）糖アルコールの第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び
（３）崩壊剤；
及び（ii）崩壊剤、
を含む口腔内崩壊錠。
Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ₁－Ｃ₈アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
式（１）のカルバメート化合物が、下記式（２）

で示されるカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
糖アルコールの第１親水性賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
前記（i）及び（ii）の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
カルバメート化合物の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、２．５～２５重量％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
親水性賦形剤の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、６５～９０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤のと重量比が、２：１～１０：１であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
前記（i）の顆粒内崩壊剤の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、１～１０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
前記（ii）で混合される崩壊剤が、粒子サイズ４０～６００μｍの粒子を６０～８０％で含有し、その含量が口腔内崩壊錠の全重量に対して、４～８重量％であることを特徴とする項１に記載の口腔内崩壊錠。
不安、鬱病、痙攣、てんかん、片頭痛、双極性障害、薬物乱用、喫煙、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、睡眠障害、神経障害性の痛み、脳卒中、認知障害、神経変成又は筋痙攣の治療に使用するためのものであることを特徴とする請求項１～１０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
（ａ）下記（１）～（３）の成分を混合する工程；
（１）有効成分として、下記式（１）

（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁－Ｃ₈アルキル、Ｃ₁－Ｃ₈ハロアルキル、Ｃ₁－Ｃ₈チオアルコキシ及びＣ₁－Ｃ₈アルコキシからなる群から選ばれ、
Ａ₁及びＡ₂の一方はＣＨであり、他方はＮである。）で示されるカルバメート化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物；
（２）糖アルコールの第１親水性賦形剤と、デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びラクトースからなる群から選ばれる第２親水性賦形剤と、からなる親水性賦形剤；及び
（３）崩壊剤；
（ｂ）前記工程（ａ）の混合物を湿式造粒法により顆粒（granule）を製造する工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた顆粒を崩壊剤と混合する工程；及び
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた混合物を滑沢し、打錠する工程；を
含む口腔内崩壊錠の製造方法。
Ｒ₁及びＲ₂が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ1－Ｃ₈アルキルからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
式（１）のカルバメート化合物が、下記式（２）

で示されるカルバミン酸（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－２－テトラゾール－２－イル）エチルエステルであることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
糖アルコールの第１親水性賦形剤が、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール及びエリトリトールからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
工程（ａ）及び工程（ｃ）の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスポビドンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
カルバメート化合物の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、２．５～２５重量％であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
親水性賦形剤の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、６５～９０重量％であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
第１親水性賦形剤と第２親水性賦形剤との重量比が、２：１～１０：１であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
工程（ａ）において、崩壊剤の含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、１～１０重量％であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
工程（ｃ）において、崩壊剤が、粒子サイズ４０～６００μｍの粒子を６０～８０％で含有し、その含量が、口腔内崩壊錠の全重量に対して、４～８重量％であることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。