JP6997038B2 - マイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、マイクロニードルアレイの製造方法に係り、特に、モールドの針状凹部に充填した液体を乾燥させて針状凸部を形成するマイクロニードルアレイの製造方法に関する。

近年、薬剤を含有する針状凸部（微小針又はマイクロニードルとも称する）の形成されたマイクロニードルアレイ（経皮吸収シート）が、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、マイクロニードルアレイを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。

マイクロニードルアレイを製造する方法としては、針状凸部の反転形状である針状凹部（針穴部とも称する）が形成されたモールドを用い、針状凹部に薬剤を含む溶液（薬剤液とも称する）を充填し、乾燥させた後、針（ニードルとも称する）原料を含む溶液を塗布し、乾燥させることにより、マイクロニードルを形成する方法が知られている。

マイクロニードルアレイは、効率的に患者に薬剤を投与するために、針状凸部の先端に薬剤の有効成分が集中していることが望ましい。特許文献１には、薬剤の濃度を針状凸部の先端から根元に向かって連続的に減少させる技術が開示されている。

また、マイクロニードルアレイの薬剤の有効成分の含有量は、厳密に管理される必要がある。このため、マイクロニードルアレイの製造工程では、マイクロニードルアレイに含まれる薬剤液の量の定量化を図る必要がある。特許文献１には、マイクロニードルアレイを水に溶解させてマイクロニードルアレイの薬剤含有量を測定する技術が開示されている。

特開２０１１－２２４３３２号公報

しかしながら、特許文献１に記載の方法では、破壊測定を行う必要があるため、出荷するマイクロニードルアレイの有効成分の含有量を保証することができなかった。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであり、有効成分の含有量を保証しつつ、有効成分が先端に集中しているマイクロニードルアレイの製造方法を提供することを目的とする。

上記目的を達成するためにマイクロニードルアレイの製造方法の一の態様は、表面に複数の針状凸部を有する１投与分のパッチを成形するための、表面に複数の針状凹部を有するモールドの針状凹部に液体を充填するマイクロニードルアレイの製造方法であって、モールドの質量を計測する充填前計測工程と、質量を計測したモールドの針状凹部に液体を充填する充填工程と、液体を充填したモールドの質量を計測する充填後計測工程と、液体の充填前後のモールドの質量の差分から液体の充填量を判定する充填量判定工程と、液体を充填したモールドの液体の充填状態を判定する充填状態判定工程と、液体の充填量及び液体の充填状態が正常と判定されたモールドを裏面から吸引する吸引工程と、吸引したモールドの液体の溶媒を蒸発乾燥させる蒸発乾燥工程と、を備えるマイクロニードルアレイの製造方法である。

本態様によれば、モールドの液体の充填量を保証することができるので、マイクロニードルアレイの有効成分の含有量を保証することができる。また、モールドの針状凹部の先端に液体を充填することができるので、マイクロニードルアレイの針状凸部の先端に有効成分を集中させることができる。

充填量判定工程は、差分が一定範囲内の場合に充填量が正常と判定することが好ましい。これにより、液体の充填量が正常であるか否かを適切に判定することができる。

液体は薬剤を含む薬剤液であり、充填工程は、モールドと薬剤液吐出ノズルとの位置を合わせて薬剤液吐出ノズルから薬剤液を吐出して針状凹部に薬剤液を着弾させることが好ましい。これにより、針状凹部に薬剤液を適切に充填し、有効成分を先端に集中させることができる。

充填工程は、モールドの複数の位置を撮影する工程と、撮影した複数の位置に基づいて針状凹部の位置を算出する工程と、を備えることが好ましい。これにより、モールドと薬剤液吐出ノズルとの位置を適切に合わせることができる。

充填状態判定工程は、液体を充填したモールドの撮影画像を解析し、モールドの全ての針状凹部に薬剤液が着弾している場合に薬剤液の充填状態が正常と判定することが好ましい。これにより、薬剤液の充填状態を適切に判定することができる。

液体は基材液であり、充填工程は、モールドと基材液点着ノズルとの位置を合わせて点着により薬剤液が充填されて蒸発乾燥した針状凹部に基材液を充填することが好ましい。これにより、針状凹部に基材液を適切に充填することができる。

モールドは、周縁部に厚みが大きい土手部を有し、充填状態判定工程は、基材液の充填後のモールドの撮影画像を解析し、土手部に囲まれた領域にのみ基材液が存在する場合に基材液の充填状態が正常と判定することが好ましい。これにより、基材液の充填状態を適切に判定することができる。

充填後計測工程は、充填状態判定工程より前に行うことが好ましい。これにより、液体の蒸発の影響を低減して液体の充填量を適切に判定することができる。

モールドは、搬送治具に載置されており、充填前計測工程及び充填後計測工程は、搬送治具及びモールドの質量を計測することが好ましい。これにより、各工程のハンドリングが容易となり、充填前計測工程及び充填後計測工程において適切に質量を計測することができる。

搬送治具は、モールドを載置する座面に吸着孔が設けられていることが好ましい。これにより、搬送治具に載置されたモールドを吸引工程において適切に吸引することができる。

モールドは気体透過性を有することが好ましい。これにより、吸引工程において適切に吸引することができる。

本態様によれば、有効成分の含有量を保証しつつ、有効成分を先端に集中させることができる。

経皮吸収シートの一例を示す斜視図である。 モールドの一例を示す斜視図である。 図２の３－３断面の一部拡大図である。 搬送治具の斜視図である。 モールドを搬送治具に搭載した状態を示す斜視図である。 経皮吸収シートの製造方法の各工程を示すフローチャートである。 薬剤液充填前計測工程及び薬剤液充填後計測工程を示す概略図である。 薬剤液充填工程を示す概略図である。 薬剤液充填工程の詳細を示すフローチャートである。 薬剤液充填状態判定工程を示す概略図である。 第１吸引工程を示す概略図である。 薬剤液蒸発乾燥工程を示す概略図である。 基材液充填前計測工程及び基材液充填後計測工程を示す概略図である。 基材液充填工程を示す概略図である。 基材液充填状態判定工程を示す概略図である。 第２吸引工程を示す概略図である。 基材液蒸発乾燥工程を示す概略図である。 離型工程を示す概略図である。

以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により変更を行うことができ、本実施形態以外の他の実施形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。

ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ ～ ”を用いて表す場合は、“ ～ ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。

＜経皮吸収シートの構成＞
まず、本実施形態のマイクロニードルアレイの製造方法により製造されるマイクロニードルアレイ（経皮吸収シート）の一例について説明する。

図１は、経皮吸収シート１００の一例を示す斜視図である。本実施形態の経皮吸収シート１００は、１投与分のパッチに相当する。経皮吸収シート１００は、おもて面（表面）１００Ａ及び裏面１００Ｂを有し、シート状のシート部１０２及び凸状パターン１１０から構成される。

シート状とは、面積の広い２つの対向するおもて面１００Ａ及び裏面１００Ｂに対して厚みの薄い、全体として平たい形状を意味し、おもて面１００Ａ及び裏面１００Ｂが完全に平坦である必要はない。また、図１に示すシート部１０２は平面視で円形であるが、矩形、多角形、楕円形等でもよい。円形にＤカット、もしくは切り欠きがあってもよい。

凸状パターン１１０は、複数の針状凸部１１２を有している。針状凸部１１２は、おもて面１００Ａに設けられている。針状凸部１１２は、ニードル部１１４と、ニードル部１１４とシート部１０２とを接続する錐台部１１６と、から構成される。

経皮吸収シート１００のおもて面１００Ａには、複数個の錐台部１１６が配置される。錐台部１１６は、２つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の広い底面（下底面）がシート部１０２と接続される。錐台部１１６の２つの底面のうち面積の狭い底面（上底面）がニードル部１１４と接続される。つまり、錐台部１１６の２つの底面のうち、シート部１０２と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。

ニードル部１１４は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部１１４の面積の広い底面が、錐台部１１６の上底面と接続されているので、ニードル部１１４は錐台部１１６と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部１１４と錐台部１１６とで構成される針状凸部１１２は、全体としてシート部１０２から先端に向けて先細り形状を有している。シート部１０２の上には４～２５００本の複数の針状凸部１１２が設けられる。但し、この本数に限定されない。

図１において、錐台部１１６は円錐台の形状を有し、ニードル部１１４は円錐の形状を有している。ニードル部１１４の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１４の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面、又は平坦面等に適宜変更することができる。

＜モールドの構成＞
図２は、経皮吸収シート１００を製造（成形）するためのモールド１２０の一例を示す斜視図である。また、図３は、図２の３－３断面の一部拡大図である。モールド１２０は、おもて面（表面）１２０Ａ及び裏面１２０Ｂを有し、平坦部１２２、土手部１２４、及び凹状パターン１３０から構成されている。

平坦部１２２は、経皮吸収シート１００のシート部１０２に対応する平坦な形状を有している。土手部１２４は、おもて面１２０Ａの周縁部に立設され、平坦部１２２を囲んでいる。裏面１２０Ｂは平坦であるため、モールド１２０は、平坦部１２２の厚みよりも土手部１２４の厚みの方が大きい。

凹状パターン１３０は、平坦部１２２に設けられた複数の針状凹部１３２から構成される。針状凹部１３２は、経皮吸収シート１００の針状凸部１１２に対応する形状を有しており、ニードル部１１４に対応する先端凹部１３４と、錐台部１１６に対応するカップ部１３６とから構成される。

先端凹部１３４は、モールド１２０の深さ方向（厚み方向）に先細り形状を有している。先端凹部１３４は、径を１０μｍ～１５０μｍ、高さを１５０μｍ～２０００μｍとすることができる。また、カップ部１３６は、モールド１２０のおもて面１２０Ａに開口が設けられ、モールド１２０の深さ方向に狭くなる形状を有し、最も狭い部分で先端凹部１３４と接続されている。カップ部１３６は、径を５００μｍ～１０００μｍ、高さを１００μｍ～５００μｍとすることができる。

なお、針状凹部１３２の形状はこの例に限定されない。先端凹部１３４とカップ部１３６との間に、円柱、四角柱、多角柱等の深さ方向に幅が一定の中間凹部を設けた形状としてもよい。また、先細り形状の先端に、裏面１２０Ｂに到達してモールド１２０を貫通する貫通孔を形成してもよい。針状凹部１３２の配列、ピッチ、数等は、経皮吸収シート１００に必要な針状凸部１１２の配列、ピッチ、数等によって決定すればよい。

モールド１２０に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることがさらに好ましい。

気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^－１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^－１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。モールド１２０を気体透過性の高い素材で製作することにより、モールド１２０の裏面１２０Ｂから吸引することで針状凹部１３２に充填した液体を吸引でき、針状凹部１３２の内部への充填を促進させることができる。また、針状凹部１３２に存在する空気を裏面１２０Ｂ側から取り除くことができる。これにより、欠陥の少ない経皮吸収シート１００を製造することができる。

このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４（登録商標）、信越化学工業社製の１３１０ＳＴ）、紫外線硬化樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、エポキシ樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリオキシメチレン樹脂、ポリテトラフルオロエチレン樹脂、ポリエチレン樹脂、フェノール樹脂、ウレタン樹脂、等の一般的なエンジニアリングプラスチックを溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。

これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。

＜経皮吸収シートの製造方法＞
図４は、経皮吸収シート１００をハンドリングするための搬送治具１５０の斜視図である。搬送治具１５０は、経皮吸収シート１００を載置する座面１５２を有している。座面１５２は、モールド１２０の少なくとも凹状パターン１３０に対応する位置にメッシュ状の通気部１５４（吸着孔の一例）が構成されている。搬送治具１５０は、ポリプロピレン等のプラスチックで構成される。また、無機材料の金属、又はセラミックで構成してもよい。金属の場合は、耐食性を考慮してＳＵＳ３１６Ｌを用いることが好ましい。

図５は、モールド１２０を搬送治具１５０に搭載した状態を示す斜視図である。モールド１２０は、おもて面１２０Ａが鉛直方向であるＺ方向の上方に向けられて搬送治具１５０の座面１５２に載置される。搬送治具１５０は、モールド１２０のシート部１０２を水平面であるＸＹ平面と平行にした状態でモールド１２０を支持する。この状態において、複数の針状凹部１３２のそれぞれの直下の位置に、座面１５２の通気部１５４の孔が配置されることが好ましい。

図６は、経皮吸収シート１００の製造方法の各工程を示すフローチャートである。経皮吸収シート１００の製造方法は、薬剤液充填工程前のモールド１２０の質量を計測する薬剤液充填前計測工程（ステップＳ１）と、モールド１２０の針状凹部１３２に薬剤液（液体の一例）を充填する薬剤液充填工程（ステップＳ２）と、薬剤液を充填したモールド１２０の質量を計測する薬剤液充填後計測工程（ステップＳ３）と、薬剤液の充填前後のモールド１２０の質量の差分から薬剤液の充填量を判定する薬剤液充填量判定工程（ステップＳ４）と、薬剤液を充填したモールド１２０の薬剤液の充填状態を判定する薬剤液充填状態判定工程（ステップＳ５）と、薬剤液の充填量及び薬剤液の充填状態が正常と判定されたモールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する第１吸引工程（ステップＳ６）と、裏面１２０Ｂから吸引したモールド１２０の薬剤液の溶媒を蒸発乾燥させる薬剤液蒸発乾燥工程（ステップＳ７）と、を含む。

また、経皮吸収シート１００の製造方法は、基材液充填工程前のモールド１２０の質量を計測する基材液充填前計測工程（ステップＳ８）と、モールド１２０の針状凹部１３２に基材液を充填する基材液充填工程（ステップＳ９）と、基材液を充填したモールド１２０の質量を計測する基材液充填後計測工程（ステップＳ１０）と、基材液の充填前後のモールド１２０の質量の差分から基材液の充填量を判定する基材液充填量判定工程（ステップＳ１１）と、基材液を充填したモールド１２０の基材液の充填状態を判定する基材液充填状態判定工程（ステップＳ１２）と、基材液の充填量及び基材液の充填状態が正常と判定されたモールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する第２吸引工程（ステップＳ１３）と、裏面１２０Ｂから吸引したモールド１２０の基材液の溶媒を蒸発乾燥させる基材液蒸発乾燥工程（ステップＳ１４）と、基材液蒸発乾燥工程を経て形成された経皮吸収シート１００をモールド１２０から離型する離型工程（ステップＳ１５）と、を含む。

〔薬剤液充填前計測工程（ステップＳ１）〕
薬剤液充填前計測工程では、薬剤液充填工程前のモールド１２０の質量を計測する。図７は、薬剤液充填前計測工程及び薬剤液充填後計測工程を示す概略図である。図７に示すように、薬剤液充填前計測工程及び薬剤液充填後計測工程では、電子天秤１０が使用される。電子天秤１０は、例えば電磁式、又はロードセル式の電子天秤である。

図７のＦ７Ａに示すように、薬剤液充填前計測工程では、モールド１２０を搬送治具１５０に搭載した状態で、搬送治具１５０の質量を含めたモールド１２０の質量Ｗ_１Ｂを計測する。なお、モールド１２０の質量を計測する計測器は、電子天秤に限定されず、測定可能範囲と分解能とが両立できる計測器であればよい。

〔薬剤液充填工程（ステップＳ２）〕
薬剤液充填工程は、モールド１２０の針状凹部１３２に位置調整しながら薬剤液を充填する。薬剤液は、薬剤（有効成分）として薬剤原液、糖類、添加剤等を含んでいる。また、薬剤液は、溶媒として水、又はエタノール等を含んでいる。

図８は、薬剤液充填工程を示す概略図である。薬剤液充填工程では、ＸＹステージ２０、カメラ２２、及び薬剤液吐出ヘッド２６等が使用される。

ＸＹステージ２０は、ＸＹ平面に平行な載置面２０Ａを有している。ＸＹステージ２０は、不図示のモータにより、ＸＹ平面に平行な２方向であって、Ｘ方向及びＸ方向に直交するＹ方向を移動自在に設けられている。ＸＹステージ２０に、その面に垂直な方向に軸を持つ回転機構θ軸があってもよいし、ＸＹステージに代えてRθステージを用いてもよい。モールド１２０の針状凹部１３２が渦巻き状に配置されている場合等、針状凹部１３２の配置によっては、Ｘ方向及びＹ方向の加減速時間を省いて、θ軸を回転させた方が充填時間を短くすることができる可能性がある。

ＸＹステージ２０の載置面２０Ａには、搬送治具１５０が載置される。搬送治具１５０には、座面１５２にモールド１２０が搭載される。これにより、モールド１２０は、ＸＹステージ２０のＸ方向及びＹ方向の移動に伴って各方向に移動する。

カメラ２２は、撮影レンズ２４の他、不図示の撮像素子、アナログデジタル変換部、及び画像処理回路を備えている。

撮影レンズ２４は、ズームレンズ及びフォーカスレンズ等を備えたレンズ群であり、被写体からの入射光を撮像素子に入射させる。

撮像素子は、不図示の撮像面に多数の受光素子が２次元配列されたＣＣＤ（Charge Coupled Device）型の撮像素子又はＣＭＯＳ（Complementary Metal Oxide Semiconductor）型の撮像素子である。撮像素子は、撮影レンズ２４の入射光の光路の後段に配置される。

撮影レンズ２４は、入射光を撮像素子の撮像面に結像させる。撮像素子は、受光量に応じたアナログの撮影信号を出力する。この撮影信号は、アナログデジタル変換部においてデジタル信号に変換された後、画像処理回路によって画像信号に生成される。

カメラ２２は、ＸＹステージ２０のＺ方向の上方に配置されており、撮影レンズ２４はＺ方向の下方に向けられている。これにより、カメラ２２は、ＸＹステージ２０に載置されたモールド１２０を撮影することができる。

薬剤液吐出ヘッド２６は、ＸＹステージ２０のＺ方向の上方であって、カメラ２２からＸ方向の距離ｄ_１、Ｙ方向の距離ｄ_２からなるＸＹ平面における距離ｄだけ離れた位置に配置されている。薬剤液吐出ヘッド２６は、薬剤液の液滴を吐出するノズル２８（薬剤液吐出ノズルの一例）を備えている。ここでは、ノズル２８はＺ方向下方に向けられている。図８に示す薬剤液吐出ヘッド２６は、１つのノズル２８を備えているが、複数のノズル２８を備えていてもよい。

薬剤液吐出ヘッド２６は、例えばソレノイド型インクジェットヘッド、又はピエゾ型インクジェットヘッド等のインクジェットヘッドを用いることができる。ノズル２８から吐出する１つの液滴量は、１～１５０ｎＬ程度である。

ノズル２８から吐出される薬剤液は、Ｚ方向下方に飛翔し、モールド１２０に着弾する。したがって、ノズル２８のＸＹ平面の位置と薬剤液の着弾するモールド１２０のＸＹ平面の位置とは等しい。

〈薬剤液充填工程の詳細〉
図９は、薬剤液充填工程の詳細を示すフローチャートである。薬剤液充填工程は、位置決め調整工程（ステップＳ２１）、移動工程（ステップＳ２２）、薬剤液吐出工程（ステップＳ２３）、吐出終了判定工程（ステップＳ２４）を含んでいる。

〔位置決め調整工程（ステップＳ２１）〕
位置決め調整工程では、ＸＹステージ２０に載置されたモールド１２０の針状凹部１３２のＸＹ平面内の位置と薬剤液吐出ヘッド２６のノズル２８のＸＹ平面内の位置とが一致するように、位置決め調整する。なお、針状凹部１３２の位置とノズル２８の位置とが一致するとは、ノズル２８から針状凹部１３２に向けて吐出した薬剤液が針状凹部１３２に着弾する程度に一致すればよく、厳密に両者の位置が一致している必要はない。ここでは、撮影画像から針状凹部１３２の位置を検出することで、針状凹部１３２とノズル２８とを仮想的に位置決めする。

最初に、ＸＹステージ２０の載置面２０Ａに、モールド１２０が搭載された搬送治具１５０を載置する。

次に、ＸＹステージ２０により、カメラ２２の撮影画像の画角内にモールド１２０を移動させる。続いて、カメラ２２により、モールド１２０の画像を撮影させる。さらに、カメラ２２によって撮影されたモールド１２０の画像を解析し、各針状凹部１３２の位置を算出する。

例えば、ＸＹステージ２０によりモールド１２０の針状凹部１３２をカメラ２２の撮影画像の画角内の中心に移動させ、その際のＸＹステージ２０のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）を検出する。これを全ての針状凹部１３２について行うことで、全ての針状凹部１３２の位置を検出することができる。

なお、カメラ２２によって撮影されたモールド１２０の画像は、平坦部１２２は輝度が相対的に明るく、針状凹部１３２は輝度が相対的に暗い。このコントラストを用いることで、針状凹部１３２をカメラ２２の撮影画像の画角内の中心に移動させることができる。

全ての針状凹部１３２についてカメラ２２の撮影画像の画角内の中心に移動させるのではなく、３～５個の針状凹部１３２のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）のみを検出し、この座標からモールド１２０のＸＹ平面内の向き（回転）、モールド１２０のＸＹ平面内のズレ、及び伸縮を解析することで、その他の針状凹部１３２の位置を検出してもよい。

また、モールド１２０に複数のアライメント用マークを設け、アライメント用マークを読み取ることで各針状凹部１３２のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）を検出してもよい。

このように、ＸＹステージ２０のＸＹ平面座標（Ｘ，Ｙ）による針状凹部１３２の位置を検出することで、針状凹部１３２とノズル２８とを仮想的に位置決めする。

なお、位置決め調整は機械的に行ってもよい。例えば、搬送治具１５０の底面をＤカット形状とし、ＸＹステージ２０に搬送治具１５０のＤカット形状に勘合する部材を設けてもよい。また、搬送治具１５０の底面を矩形状又は多角形状に構成し、ＸＹステージ２０に搬送治具１５０の角部に勘合する部材を設けてもよい。搬送治具１５０と搬送治具１５０に搭載されたモールド１２０との向きについても、一意に決まるように構成すればよい。

〔移動工程（ステップＳ２２）〕
移動工程では、位置決め調整の結果に基づいてＸＹステージ２０を制御して、モールド１２０をＸ方向及びＹ方向に移動させて、薬剤液吐出ヘッド２６とモールド１２０との位置調整を行い、薬剤液吐出ヘッド２６のノズル２８のＸＹ平面の位置と針状凹部１３２のＸＹ平面の位置とを一致させる。即ち、ノズル２８の薬剤液の吐出方向と平行な方向（Ｚ方向）からの平面視において、ノズル２８の位置と針状凹部１３２の位置とを一致させる。

位置決め調整工程で算出した針状凹部１３２の座標（Ｘ，Ｙ）に、カメラ２２と薬剤液吐出ヘッド２６のノズル２８とのＸ方向の距離ｄ_１、及びＹ方向の距離ｄ_２を加算した座標（Ｘ＋ｄ_１，Ｙ＋ｄ_２）が、ノズル２８の座標である。この座標にＸＹステージ２０を移動させることで、ノズル２８の位置と針状凹部１３２の位置とを一致させることができる。

なお、ノズル２８とモールド１２０との距離は、０．１ｍｍ～１０ｍｍに調整されており、１ｍｍ～４ｍｍに調整されていることがより好ましい。

ここでは、ＸＹステージ２０を移動させているが、薬剤液吐出ヘッド２６を移動させてもよい。なお、薬剤液吐出ヘッド２６を移動させると、ノズル２８のメニスカスが変動し、薬剤液の吐出に悪影響を及ぼす可能性があるため、ＸＹステージ２０を移動させる方が好ましい。

〔薬剤液吐出工程（ステップＳ２３）〕
薬剤液吐出工程では、薬剤液吐出ヘッド２６のノズル２８から薬剤液を吐出させる。吐出された薬剤液は、針状凹部１３２に着弾する。ここでは、１つの針状凹部１３２に対してノズル２８から１滴の薬剤液を吐出して、針状凹部１３２に着弾させる。なお、１つの針状凹部１３２に対して複数滴の薬剤液を着弾させてもよい。

ここでは、ＸＹステージ２０によってモールド１２０を移動させた後にノズル２８から薬剤液を吐出しているが、移動工程と薬剤液吐出工程とを同時進行で行い、ＸＹステージ２０によってモールド１２０を移動させながらノズル２８から薬剤液を吐出してもよい。

〔吐出終了判定工程（ステップＳ２４）〕
吐出終了判定工程では、モールド１２０の全ての針状凹部１３２に薬剤液を吐出して着弾させたか否かを判定する。ここでは、薬剤液吐出工程において薬剤液を吐出した吐出数と位置決め調整工程において位置を検出した針状凹部１３２の数とを比較して判定する。

薬剤液を着弾させていない針状凹部１３２が存在すると判断した場合は、ステップＳ２２に戻り、同様の処理を行う。即ち、薬剤液を吐出していない針状凹部１３２のＸＹ平面の位置とノズル２８のＸＹ平面の位置とを一致させ（ステップＳ２２）、ノズル２８から薬剤液を吐出して針状凹部１３２に着弾させる（ステップＳ２３）。針状凹部１３２に薬剤液を吐出する順序については特に限定されないが、ＸＹステージ２０の総移動距離を短くする観点から、モールド１２０の端に配置された針状凹部１３２から、順次隣接する針状凹部１３２に吐出することが好ましい。

なお、針状凹部１３２の配置の全体のモデルを検出し、検出したモデルに応じて、予め用意した吐出配置パターンで吐出する方法を用いてもよい。これにより、吐出終了判定工程が不要になる。

全ての針状凹部１３２に薬剤液を着弾させたと判断した場合は、薬剤液充填工程を終了する。

ここでは、距離ｄ_１、距離ｄ_２を既知の値として扱ったが、未知の場合は以下のようにして求めることができる。

針状凹部１３２の設けられていないダミーのモールドを搬送治具１５０に搭載し、ＸＹステージ２０の載置面２０Ａに載置する。このダミーのモールドに対してノズル２８から薬剤液を吐出し、ダミーのモールドに着弾させる。

次に、着弾した薬剤液がカメラ２２の撮影画像の画角の中心に来るように、ＸＹステージ２０をＸ方向及びＹ方向に移動させる。ここでのＸＹステージ２０のＸ方向移動量が距離ｄ_１、Ｙ方向移動量が距離ｄ_２となる。

なお、薬剤液の充填は、インクジェットヘッドによる滴下に限定されず、スキージを用いたスリット充填を用いてもよいし、極小ディスペンサによる滴下でもよい。

また、ＸＹステージ２０を吸着ステージとして構成し、搬送治具１５０をＸＹステージ２０に吸着保持させてもよい。これにより、モールド１２０の平面性を保持させることができるので、針状凹部１３２に適切に薬剤液を着弾させることができる。

〔薬剤液充填後計測工程（ステップＳ３）〕
薬剤液充填後計測工程では、薬剤液充填工程後のモールド１２０の質量を計測する。図７のＦ７Ｂに示すように、ここでは、モールド１２０を搬送治具１５０に搭載した状態で、搬送治具１５０の質量を含めたモールド１２０の質量Ｗ_１Ａを電子天秤１０により計測する。

なお、モールド１２０の質量を計測しながら薬剤液を充填してもよい。これにより、薬剤液充填前計測工程及び薬剤液充填後計測工程の時間を短縮することができる。

〔薬剤液充填量判定工程（ステップＳ４）〕
薬剤液充填量判定工程では、薬剤液充填工程前のモールド１２０の質量Ｗ_１Ｂと薬剤液充填工程後のモールド１２０の質量Ｗ_１Ａとの差分（Ｗ_１Ａ－Ｗ_１Ｂ）から、モールド１２０への薬剤液の充填量を判定する。

ここでは、Ｗ_１ＭＩＮ≦（Ｗ_１Ａ－Ｗ_１Ｂ）≦Ｗ_１ＭＡＸである場合（一定範囲内の一例）を充填量が正常と判定する。なお、Ｗ_１ＭＩＮは、１投与分の経皮吸収シート１００に必要な薬剤の最小量から決まる値であり、Ｗ_１ＭＡＸは、１投与分の経皮吸収シート１００に必要な薬剤の最大量から決まる値である。

充填量を正常と判定した場合は、ステップＳ５へ移行する。一方、Ｗ_１ＭＩＮ＞（Ｗ_１Ａ－Ｗ_１Ｂ）、又は（Ｗ_１Ａ－Ｗ_１Ｂ）＞Ｗ_１ＭＡＸである場合は、充填量が異常と判定し、そのモールド１２０を経皮吸収シートの製造工程から排除する。

〔薬剤液充填状態判定工程（ステップＳ５）〕
薬剤液充填状態判定工程では、薬剤液充填工程後のモールド１２０の薬剤液の充填状態を判定する。

針状凹部１３２に着弾した薬剤液は、針状凹部１３２を閉塞、即ち針状凹部１３２の壁部の円周の全体に渡って接触している必要がある。着弾した薬剤液が針状凹部１３２を閉塞していない場合には、後述する薬剤液吸引工程において、着弾した薬剤液を先端凹部１３４の先細り形状の先端に充填することができない。したがって、薬剤液の充填状態を確認することが必要である。

図１０は、薬剤液充填状態判定工程を示す概略図である。薬剤液充填状態判定工程では、光源３０、及びカメラ３２等が使用される。光源３０は、例えばハロゲンランプ、又はＬＥＤ（Light Emitting Diode）によって構成される。光源３０は、モールド１２０のおもて面１２０Ａに可視光を照射する。

カメラ３２は撮影レンズ３４を備える。カメラ３２及び撮影レンズ３４の構成は、カメラ２２及び撮影レンズ２４と同様である。カメラ３２は、モールド１２０を撮影し、モールド１２０の撮影画像を取得する。

本実施形態では、カメラ３２によって撮影したモールド１２０の撮影画像を解析し、針状凹部１３２に着弾せずに、針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴を撮影画像から検出することで、薬剤液の充填状態を判定する。

図１０に示す液滴ＤＰ_１は、針状凹部１３２に着弾している液滴の一例である。一方、液滴ＤＰ_２は、針状凹部１３２の外側に着弾している液滴の一例である。液滴ＤＰ_１と液滴ＤＰ_２とでは、光源３０から照射される光による陰影が異なる。この陰影の差異を撮影画像から検出することで、針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴を検出する。

ここでは、針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴の有無により、全ての針状凹部１３２に薬剤液の液滴が着弾しているか否かを確認する。針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴が存在しない場合は、全ての針状凹部１３２に薬剤液の液滴が着弾しており、薬剤液の充填状態は正常と判定し、ステップＳ６へ移行する。一方、針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴が存在する場合は、薬剤液の液滴が着弾していない針状凹部１３２が存在しており、薬剤液の充填状態は異常と判定し、そのモールド１２０を経皮吸収シートの製造工程から排除する。

なお、薬剤液が吐出されなかったために針状凹部１３２以外の位置に着弾している薬剤液の液滴が存在しない場合もあるが、この場合は、Ｗ_１ＭＩＮ＞（Ｗ_１Ａ－Ｗ_１Ｂ）となり、薬剤液充填量判定工程において異常と判定される。

薬剤液充填量判定工程と薬剤液充填状態判定工程の順番は逆でもよい。なお、薬剤液充填工程において充填された薬剤液は、溶媒の蒸発（乾燥）が促進する。この蒸発による質量への影響を低減するため、充填後の薬剤液の質量計測はできるだけ早期に行った方がよい。このため、薬剤液充填後計測工程は、薬剤液充填状態判定工程より前に行うことが好ましい。

〔第１吸引工程（ステップＳ６）〕
第１吸引工程では、薬剤液充填量判定工程及び薬剤液充填状態判定工程において正常と判定されたモールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する。図１１は、第１吸引工程を示す概略図である。第１吸引工程では、吸着板４０等が使用される。

まず、図１１のＦ１１Ａに示すように、搬送治具１５０に搭載されたモールド１２０を吸着板４０に載置する。吸着板４０は、例えば、多孔質部材で構成される。多孔質部材として、例えば、金属焼結体、樹脂、及びセラミック等を挙げることができる。

吸着板４０は、不図示の真空ポンプと接続されている。真空ポンプを駆動することにより、吸着板４０の表面から空気を吸引することができる。これにより、搬送治具１５０の座面１５２の通気部１５４を介して、モールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する。

この吸引により、モールド１２０の針状凹部１３２に着弾した薬剤液は、図１１のＦ１１Ｂに示すように、針状凹部１３２の先細り形状の先端に流れ込む。したがって、薬剤液の有効成分を、経皮吸収シート１００のニードル部１１４の先端に集中させることができる。

〔薬剤液蒸発乾燥工程（ステップＳ７）〕
薬剤液蒸発乾燥工程では、第１吸引工程後に薬剤液の溶媒を蒸発乾燥させる。図１２は、薬剤液蒸発乾燥工程を示す概略図である。薬剤液蒸発乾燥工程では、送風ファン５０等が使用される。

送風ファン５０は、モールド１２０のおもて面１２０Ａに風を吹き付けることで、針状凹部１３２に充填された薬剤液を送風乾燥させる。なお、加熱乾燥、又は減圧乾燥を行ってもよい。

〔基材液充填前計測工程（ステップＳ８）〕
基材液充填前計測工程では、基材液充填工程前のモールド１２０の質量を計測する。図１３は、基材液充填前計測工程及び基材液充填後計測工程を示す概略図である。図１３に示すように、基材液充填前計測工程及び基材液充填後計測工程では、薬剤液充填前計測工程及び薬剤液充填後計測工程と同様に、電子天秤１０が使用される。

図１３のＦ１３Ａに示すように、基材液充填前計測工程では、モールド１２０を搬送治具１５０に搭載した状態で、搬送治具１５０の質量を含めたモールド１２０の質量Ｗ_２Ｂを計測する。

〔基材液充填工程（ステップＳ９）〕
基材液充填工程では、モールド１２０の針状凹部１３２に基材液を充填する。基材液は、薬剤非含有のポリマー溶液であり、ポリマー溶液を形成する水溶性の高分子物質としてはコンドロイチン硫酸、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラン等の水溶性ポリマー物質を用いることが好ましい。

図１４は、基材液充填工程を示す概略図である。基材液充填工程では、ＸＹステージ２０、及び基材液点着ヘッド６０等が使用される。基材液点着ヘッド６０は、基材液を流出するノズル６２（基材液点着ノズルの一例）を有している。

まず、薬剤液充填工程と同様に、ＸＹステージ２０に載置されたモールド１２０の針状凹部１３２のＸＹ平面内の位置と基材液点着ヘッド６０のノズル６２のＸＹ平面内の位置とを位置決め調整する。続いて、位置決め調整の結果に基づいて、ＸＹステージ２０を制御してモールド１２０をＸ方向及びＹ方向に移動させて、基材液点着ヘッド６０とモールド１２０との位置調整を行う。

その後、基材液点着ヘッド６０のノズル６２から一定量の基材液を流出させた状態で保持し、保持した基材液をモールド１２０の土手部１２４に囲まれた平坦部１２２に接触させることで、保持した基材液を点着して充填する。

なお、基材液の充填は、点着ヘッドによる点着に限定されず、ディスペンサによる滴下でもよい。

〔基材液充填後計測工程（ステップＳ１０）〕
基材液充填後計測工程では、基材液充填工程後のモールド１２０の質量を計測する。図１３のＦ１３Ｂに示すように、基材液充填後計測工程では、モールド１２０を搬送治具１５０に搭載した状態で、搬送治具１５０の質量を含めたモールド１２０の質量Ｗ_２Ａを計測する。

なお、モールド１２０の質量を計測しながら基材液を充填してもよい。これにより、基材液充填前計測工程及び基材液充填後計測工程の時間を短縮することができる。

〔基材液充填量判定工程（ステップＳ１１）〕
基材液充填量判定工程では、基材液充填工程前のモールド１２０の質量Ｗ_２Ｂと基材液充填工程後のモールド１２０の質量Ｗ_２Ａとの差分（Ｗ_２Ａ－Ｗ_２Ｂ）から、モールド１２０への基材液の充填量を判定する。

ここでは、Ｗ_２ＭＩＮ≦（Ｗ_２Ａ－Ｗ_２Ｂ）≦Ｗ_２ＭＡＸである場合（一定範囲内の一例）を充填量が正常と判定する。なお、Ｗ_２ＭＩＮは、１投与分の経皮吸収シート１００に必要な基材液の最小量から決まる値であり、Ｗ_２ＭＡＸは、１投与分の経皮吸収シート１００に必要な基材液の最大量から決まる値である。

充填量を正常と判定した場合は、ステップＳ１２へ移行する。一方、Ｗ_２ＭＩＮ＞（Ｗ_２Ａ－Ｗ_２Ｂ）、又は（Ｗ_２Ａ－Ｗ_２Ｂ）＞Ｗ_２ＭＡＸである場合は、充填量が異常と判定し、そのモールド１２０を経皮吸収シートの製造工程から排除する。

〔基材液充填状態判定工程（ステップＳ１２）〕
基材液充填状態判定工程では、基材液充填工程後のモールド１２０の基材液の充填状態を判定する。図１５は、基材液充填状態判定工程を示す概略図である。基材液充填状態判定工程では、薬剤液充填状態判定工程と同様に、光源３０、及びカメラ３２等が使用される。

基材液は、モールド１２０の平坦部１２２（土手部に囲まれた領域の一例）にのみ供給される必要がある。本実施形態では、カメラ３２によって撮影したモールド１２０の撮影画像を解析し、土手部１２４にはみ出した基材液を撮影画像から検出することで、基材液の充填状態を判定する。

基材液が平坦部１２２にのみ存在する場合は、基材液の充填状態が正常と判定し、ステップＳ１３へ移行する。一方、基材液が土手部１２４に存在している場合は、基材液の充填状態が異常であると判定し、そのモールド１２０を経皮吸収シートの製造工程から排除する。

図１５に示す基材液Ｌは、土手部１２４にはみ出している基材液の一例である。

〔第２吸引工程（ステップＳ１３）〕
第２吸引工程では、基材液充填量判定工程及び基材液充填状態判定工程において正常と判定されたモールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する。図１６は、第２吸引工程を示す概略図である。第２吸引工程では、第１吸引工程と同様に吸着板４０等が使用される。

まず、図１６のＦ１６Ａに示すように、搬送治具１５０に搭載されたモールド１２０を吸着板４０に載置する。そして、吸着板４０と接続された不図示の真空ポンプを駆動することにより、吸着板４０の表面から空気を吸引する。これにより、搬送治具１５０の座面１５２の通気部１５４を介して、モールド１２０を裏面１２０Ｂから吸引する。

この吸引により、図１６のＦ１６Ｂに示すように、モールド１２０の平坦部１２２に充填された基材液が、針状凹部１３２の内部に流れ込む。

〔基材液蒸発乾燥工程（ステップＳ１４）〕
基材液蒸発乾燥工程では、第２吸引工程後に基材液の溶媒を蒸発乾燥させる。図１７は、基材液蒸発乾燥工程を示す概略図である。基材液蒸発乾燥工程では、薬剤液蒸発乾燥工程と同様に、送風ファン５０等が使用される。

送風ファン５０は、モールド１２０のおもて面１２０Ａに風を吹き付けることで、平坦部１２２に充填された基材液を送風乾燥させる。なお、加熱乾燥、又は減圧乾燥を行ってもよい。

〔離型工程（ステップＳ１５）〕
離型工程では、基材液蒸発乾燥工程を経て形成されたシート（経皮吸収シート１００）をモールド１２０から離型する。図１８は、離型工程を示す概略図である。

以上のように、１投与分の経皮吸収シート１００を製造するためのモールド１２０の針状凹部１３２に液体を充填する前後のモールド１２０の質量を計測し、液体の充填前後のモールド１２０の質量の差分から液体の充填量を判定することで、モールドの液体の充填量を保証することができる。これにより、経皮吸収シート１００の有効成分の含有量を保証することができる。

また、液体の充填後のモールド１２０の液体の充填状態を判定し、充填状態が良好なモールド１２０を裏面から吸引することで、針状凹部１３２の先端に液体の有効成分を集中させることができる。これにより、経皮吸収シート１００の針状凸部１１２の先端に有効成分を集中させることができる。

１０…電子天秤
２０…ＸＹステージ
２０Ａ…載置面
２２…カメラ
２４…撮影レンズ
２６…薬剤液吐出ヘッド
２８…ノズル
３０…光源
３２…カメラ
３４…撮影レンズ
４０…吸着板
５０…送風ファン
６０…基材液点着ヘッド
６２…ノズル
１００…経皮吸収シート
１００Ａ…おもて面
１００Ｂ…裏面
１０２…シート部
１１０…凸状パターン
１１２…針状凸部
１１４…ニードル部
１１６…錐台部
１２０…モールド
１２０Ａ…おもて面
１２０Ｂ…裏面
１２２…平坦部
１２４…土手部
１３０…凹状パターン
１３２…針状凹部
１３４…先端凹部
１３６…カップ部
１５０…搬送治具
１５２…座面
１５４…通気部
ＤＰ_１…液滴
ＤＰ_２…液滴
Ｌ…基材液
Ｓ１～Ｓ１５…経皮吸収シートの製造方法の各工程
Ｓ２１～Ｓ２４…薬剤液充填工程の各工程

Claims (11)

1. 表面に複数の針状凸部を有する１投与分のパッチを成形するための、表面に複数の針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に液体を充填するマイクロニードルアレイの製造方法であって、
   前記モールドの質量を計測する充填前計測工程と、
   前記質量を計測したモールドの前記針状凹部に液体を充填する充填工程と、
   前記液体を充填したモールドの質量を計測する充填後計測工程と、
   前記液体の充填前後のモールドの質量の差分から前記液体の充填量を判定する充填量判定工程と、
   前記液体を充填したモールドの前記液体の充填状態を判定する充填状態判定工程と、
   前記液体の充填量及び前記液体の充填状態が正常と判定された前記モールドを裏面から吸引する吸引工程と、
   前記吸引したモールドの前記液体の溶媒を蒸発乾燥させる蒸発乾燥工程と、
   を備えるマイクロニードルアレイの製造方法。
2. 前記充填量判定工程は、前記差分が一定範囲内の場合に前記充填量が正常と判定する請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
3. 前記液体は薬剤を含む薬剤液であり、
   前記充填工程は、前記モールドと薬剤液吐出ノズルとの位置を合わせて前記薬剤液吐出ノズルから前記薬剤液を吐出して前記針状凹部に前記薬剤液を着弾させる請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
4. 前記充填工程は、
   前記モールドの複数の位置を撮影する工程と、
   前記撮影した複数の位置に基づいて前記針状凹部の位置を算出する工程と、
   を備える請求項３に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
5. 前記充填状態判定工程は、前記液体を充填したモールドの撮影画像を解析し、前記モールドの全ての針状凹部に前記薬剤液が着弾している場合に前記薬剤液の充填状態が正常と判定する請求項３又は４に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
6. 前記液体は基材液であり、
   前記充填工程は、前記モールドと基材液点着ノズルとの位置を合わせて点着により前記薬剤液が充填されて蒸発乾燥した針状凹部に前記基材液を充填する請求項３から５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
7. 前記モールドは、周縁部に厚みが大きい土手部を有し、
   前記充填状態判定工程は、前記基材液の充填後のモールドの撮影画像を解析し、前記土手部に囲まれた領域にのみ前記基材液が存在する場合に前記基材液の充填状態が正常と判定する請求項６に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
8. 前記充填後計測工程は、前記充填状態判定工程より前に行う請求項１から７のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
9. 前記モールドは、搬送治具に載置されており、
   前記充填前計測工程及び前記充填後計測工程は、前記搬送治具及び前記モールドの質量を計測する請求項１から８のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
10. 前記搬送治具は、前記モールドを載置する座面に吸着孔が設けられている請求項９に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
11. 前記モールドは気体透過性を有する請求項１から１０のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

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