JP6894372B2 - カフェインの制御放出 - Google Patents

Description

本発明は、脂質連続相と、自己組織化構造とを有する食用組成物であって、油、リン脂質、カフェイン及び水を含む組成物に関する。本発明の更なる態様は、カフェインの制御放出をもたらすための組成物の使用、眠気の処置又は予防において使用するための組成物、意識の覚醒を高めるための組成物の非治療的使用、及び食用カプセルである。

［背景技術］
覚醒させる、かつ／又は睡魔と闘うために、様々な刺激物が人に投与され得ることはよく知られている。こうした目的に使用される典型的な刺激物はカフェインである。好都合なことに、カフェインはコーヒー、お茶、及び一部の炭酸清涼飲料などの飲料中に見いだされる。カフェインを投与する最も一般的な形態の一つは、一日を始めるときに人がより覚醒するのに役立つようにと早朝に１杯のホットコーヒーを飲むことである。

コーヒー又は他のカフェイン入り飲料を多量に摂取することは、個体の体内で所望のカフェインレベルをもたらし、それにより適切な覚醒レベルを達成するためには、飲料を絶えず飲んでいなければならないという観点から、不都合である。一日中、立て続けにコーヒーを飲むことは、好都合でもなければ望ましくもないであろう。そのため必要とされるのは、必要とされるカフェインのレベル、よって所望の覚醒レベルが長期にわたって持続するように、カフェインを容易に投与するための製品である。

カフェインは、自己組織化構造において存在するものなどの脂質膜を容易に通過することができる珍しい分子であるため、カフェインの持続放出をもたらすことは特別な課題を提示する。カフェインは、生体膜を受動的に通過することが知られている［Ａ．ＭｃＣａｌｌ，Ｗ．Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．Ｗｕｒｔｍａｎ，Ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｃａｆｆｅｉｎｅ：ｄｏｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１（２４）（１９８２）２７０９〜２７１５；Ｍ．Ｐａｌｏｎｃｙｏｖａ，Ｋ．Ｂｅｒｋａ，Ｍ．Ｏｔｙｅｐｋａ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｓｉｇｈｔ ｉｎｔｏ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｏｆ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｔｏ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ１１７（８）（２０１３）２４０３〜２４１０］。ＰＣ二重層を通過する透過係数は、約２・１０−５ｃｍ／ｓである［Ｔ．Ｎｉｓｉｓａｋｏ，Ｓａ Ｐｏｒｔｏｎｏｖｏ，Ｊ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｐａｓｓｉｖｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｕｓｉｎｇ ｎａｎｏｌｉｔｅｒ ｄｒｏｐｌｅｔ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｌｉｐｉｄ ｂｉｌａｙｅｒｓ，Ａｎａｌｙｓｔ １３８（２２）（２０１３）６７９３〜６８００］。グルコースなどの親水性分子で機能する持続放出系が、必ずしもカフェインで有効というわけではない。

持続放出カフェイン組成物は一般に知られており、例えば、欧州特許第０７１６８５３号は、少なくとも１種の水溶性材料及びカフェインの生分解性マトリックスを含む微粒子を含む組成物であって、カフェインがマトリックス全体に分布している固体粒子の形態である、組成物を記載している。カフェインの放出を遅らせるために、セラックなどの水不溶性材料が微粒子表面に被覆されてもよい。

国際公開第２００７０６０１７７号は、分散している油滴が自己組織化構造を呈する水中油型エマルションを記載している。エマルションは、カフェインなどの有効成分を含有してもよい。

しかしながら、より幅広い持続放出カフェイン組成物、例えば、被覆された微粒子などの複雑な立体構造を製造する必要がない組成物、又は安定な水中油型エマルション系を形成及び維持する必要がない組成物などを提供することが依然として必要である。天然成分を含む持続放出カフェイン組成物を提供することができれば更に有利であろう。

本発明の目的は、現況技術を改良し、代替組成物を提供して上記の不都合の少なくとも一部を克服することである。本明細書における先行技術文献のいかなる参照も、かかる先行技術が周知であるか、又は当分野で共通の一般的な認識の一部を形成していると認めるものとはみなされるべきではない。本明細書中で使用する場合、「含む」、「含んでいる」という語、及び類似語は、限定的又は網羅的な意味で解釈されるべきではない。換言すれば、これらは「含むが、これらに限定されない」ことを意味することを目的としている。本発明の目的は、独立請求項の主題によって達成される。従属請求項は、本発明の思想を更に展開するものである。

［発明の概要］
本発明は第１の態様において、２５℃で液体である脂質連続相と、自己組織化構造とを有する食用組成物であって、油、リン脂質、カフェイン及び水を含む組成物を提供する。本発明のある態様では、食用組成物は、眠気の処置又は予防において使用するためのものである。

第２の態様では、本発明は、意識の覚醒を高めるための食用組成物の非治療的使用に関する。第３の態様では、本発明は、カフェインの制御放出をもたらすための組成物の使用に関する。更なる態様では、本発明は、組成物を含有する食用カプセルを提供する。

驚くべきことに、本発明者らは、脂質連続相及び自己組織化構造を有するカフェイン含有組成物が、カフェインの制御放出をもたらすことを見いだした。例えば、ミセルキュービック自己組織化構造を有し、リモネン、リン脂質、カフェイン及び水を含有する系は、水中でカフェインの２０分の１の拡散係数を有することが見いだされた。これにより、カフェインの持続放出をもたらす。本発明の組成物中の自己組織化構造は、マイクロメートル未満の範囲の径を有する非常に小さい水性領域を区切っている。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、もともとは水性領域に位置していた水溶性カフェイン分子は、組成物の中から外へ拡散するために、水性領域中よりも脂質領域中をより長く拡散しなければならないと考える。拡散速度は脂質中では水中よりも非常に遅いため、これによりゆっくりとカフェインが制御放出される。水性領域はより小さく、そのため脂質中を移動する距離はより長いので、得られる拡散速度は油中水型エマルションよりも遅い。

水からのカフェイン放出と比較した、逆ミセルキュービック構造（Ｂ）を有するリモネン／リン脂質組成物での時間に対するカフェインの放出を示す図である。 組成が３０％ＰＣ７０％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す図である。 図２の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す図である。 組成が１５％ＰＣ８５％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す図である。 図４の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す図である。 組成が１０％ＰＣ９０％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す図である。 図６の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す図である。 組成が１５％ＰＣ７５％リモネン１０％コーヒーであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す図である。 図８の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す図である。 組成が１０％ＰＣ４０％リモネン５０％コーヒー油であり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す図である。 図１０の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す図である。

したがって本発明は、一部では、２５℃で液体である脂質連続相と、自己組織化構造とを有する食用組成物であって、油、リン脂質、カフェイン及び水を含む組成物に関する。「食用」という用語は、安全に食べることができる物質を指す。本発明は特定の管轄内で飲食が許可されている物質に限定されないが、食用組成物は例えば、米国食品医薬品局によってヒトの飲食が承認されている材料を含んでもよい。「自己組織化」という用語は、別個の分子が会合体又はマイクロメートル未満の構造を自発的に形成することを指す。自己組織化構造中の分子は、疎水性力、水和力、相分離力又は静電力などの任意の分子間力のために、それらの構造的及び化学的性質だけに基づいて適切な位置を見つけ出す［Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ｆ．；Ｗｅｎｎｅｒｓｔｒｏｍ，Ｈ．（Ｅｄｓ．）；「Ｔｈｅ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｄｏｍａｉｎ」，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９９）］。自己組織化の結果は、調製プロセス自体には依存せず、系の最小エネルギー状態（安定平衡）に対応する。エマルションは形成されるためにせん断を必要とするが、自己組織化構造は必要としないため、自己組織化構造は水中油型又は油中水型エマルションとは大きく異なる。

組成物は、水中にエマルションとして分散している脂質ではなく、脂質連続相又はバルク脂質相を有する。脂質連続相は２５℃で液体である。液体は、重力下で流動して、入っている容器の形になることができる。例えば、脂質連続相は、２５℃で１Ｐａ．ｓ未満の絶対粘度（ｄｙｎａｍｉｃ ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ）を有し得、更なる例では脂質連続相は２５℃で０．５Ｐａ．ｓ未満の、更なる例では２５℃で０．３Ｐａ．ｓ未満の絶対粘度を有し得る。油という用語は、例えば２５℃で液体の、液体脂質材料を指す。

本発明の組成物中のリン脂質は、ダイズ、キャノーラ、ナタネ、ヒマワリ、コムギ若しくはエンバクなどの植物源、又は卵などの動物源に由来し得る。ダイズ及びキャノーラに由来するリン脂質は、例えばダイズレシチン及びキャノーラレシチンとして、市販されている。本発明の組成物のリン脂質は、ホスファチジルコリン、例えばレシチンの成分であってもよい。油相中で自己組織化構造を形成するために、油相中のリン脂質濃度は、対応する油中でのＣＭＣ（臨界ミセル濃度）より高くなくてはならない。この濃度より低ければ、自己組織化構造は形成されない。リン脂質は、少なくとも０．０１重量％、例えば少なくとも０．１重量％、例えば少なくとも１重量％、更に例えば少なくとも２重量％のレベルで組成物中に存在し得る。より低いリン脂質レベルでは、組成物はより低い粘度を有する。当業者は、所望の用途及び他の成分に基づいて、リン脂質含量を調節して所望の粘度を実現することができるであろう。リン脂質は、０．０１重量％〜４０重量％、例えば０．１重量％〜３０重量％のレベルで組成物中に存在し得る。リン脂質が３０重量％未満であれば、自己組織化構造は２５℃で必ず液体である。水は、少なくとも１重量％、例えば少なくとも２重量％、更に例えば少なくとも５重量％のレベルで組成物中に存在し得る。水の量は、組成物が確実に脂質連続相を有するように選択するべきである。例えば、本発明の組成物は、１〜５０％の水を含んでもよい。カフェインは、少なくとも０．１重量％、例えば少なくとも０．２重量％、更に例えば少なくとも０．５重量％のレベルで組成物中に存在し得る。

本発明の組成物中の油の重量は、油及びリン脂質の総重量の１％より多い、例えば油及びリン脂質の総重量の１５％より多い、更に例えば油及びリン脂質の総重量の２５％より多くてもよい。油相中を拡散している間はカフェイン放出が遅くなるので、油量を増加させることにより、本発明の組成物からの拡散速度を更に制限することができる。純粋なリン脂質は強い味を有し、油はこの味を和らげるため、油の量が多いことが望ましい場合がある。本発明の組成物中の油の重量は、油及びリン脂質の総重量の１〜９９％、例えば油及びリン脂質の総重量の２５〜８０％であってもよい。組成物は、例えば、油をリン脂質とともにホモジナイズし、カフェインの水溶液を添加し、得られた組成物を混合することによって、製造することができる。

本発明の組成物中に含まれる油は、精油を含んでもよい。精油は、植物材料から得られる、濃縮された疎水性の液体である。精油は、オレガノ、ニンニク、ショウガ、バラ、カラシ、シナモン、ローズマリー、オレンジ、グレープフルーツ、ライム、レモン、レモングラス、クローブ、クローブリーフ、バニラ、バニリン、ハッカ、ティーツリー、タイム、ブドウ種子、シラントロ、ライム、コリアンダー、セージ、ユーカリ、ラベンダー、オリーブ、オリーブ葉、アニス、バジル、ピメント、ディル、ゼラニウム、ユーカリ、アニシード、ショウノウ、松樹皮、タマネギ、緑茶、オレンジ、アルテミシアヘルバアルバ、アネット、柑橘類、マジョラム、セージ、インドメボウキ（Ｏｃｉｍｕｍ ｇｒａｔｉｓｓｉｍｕｍ）、コモンタイム（Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）、レモングラス（Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ ｃｉｔｒａｔｕｓ）、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）、ジャマイカナツメグ（Ｍｏｎｏｄｏｒａ ｍｙｒｉｓｔｉｃａ）、ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ）、コーヒー豆及びこれらの組合せからなる群から選択される植物材料由来の油であり得る。精油は、例えばアロマテラピーにおいて広く使用されているため、消費者によく受け入れられている。本発明の組成物中に含まれる油は、精油であってもよい。精油の主な成分はテルペンである。レモン果皮精油は例えば、テルペンであるリモネンを約６５％含有する［Ｖ．Ｉ．Ｎｊｏｋｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（２），２７９〜５３１（２０１４）］。本発明の組成物中に含まれる油は、テルペン、例えばリモネン、ユーカリプトール又はジテルペン（ジテルペンエステルを含む）を含んでもよい。本発明の組成物中に含まれる精油は、オレンジ油、レモン油、ハッカ（ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ）油、スペアミント油、ペパーミント油、コーヒー油、ユーカリ油及びこれらの組合せからなる群から選択することができる。これらの精油は全てテルペンを含む。本発明の組成物中に含まれる油はリモネンを含んでもよく、例えば、本発明の組成物中に含まれる油はリモネンであってもよい。本発明の組成物中に含まれる油は、テルペンとトリグリセリドの混合物を含んでもよく、例えば、本発明の組成物中に含まれる油は、リモネン及びトリグリセリドを含んでもよく、更に例えば、本発明の組成物中に含まれる油は、コーヒー豆から抽出された油であって、テルペン及びトリグリセリドを含む油であってもよい。

本発明の組成物中に含まれる自己組織化構造は、逆Ｌ２相、逆マイクロエマルション（例えば、逆Ｌ２相）、逆ミセルキュービック構造、逆双連続キュービック構造、逆スポンジ相、逆ヘキサゴナル構造、ラメラ相、逆ラメラ液晶相及びこれらの組合せからなる群から選択することができる。逆Ｌ２相、逆マイクロエマルション、逆Ｌ２相、逆ミセルキュービック構造、逆双連続キュービック構造、逆ヘキサゴナル構造及びラメラ液晶相は、例えばＬｅｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２００６（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １２３〜１２６（２００６）１２５〜１３６）で定義されているように、よく知られたタイプの構造である。逆スポンジ相は、ランダムな逆双連続キュービック相である。逆ラメラ液晶相は、普通のラメラ液晶相といくつかの類似点を有する。しかしながら、普通のラメラ液晶相では、二重層中で親油性テールが互いに接触しており、二重層は水層によって隔てられているが、一方、逆ラメラ液晶層では、極性頭部が互いに接触しており、二重層は油の層によって隔てられている。逆ラメラ液晶相は、１０％未満の水（例えば３％未満、例えば１％未満）を含有してもよく、１０％を超える油（例えば８０％超）を含有してもよい。

自己組織化構造は、逆マイクロエマルション、逆ミセルキュービック構造、逆ラメラ相であってもよく、又は逆ミセルで構成されていてもよい。自己組織化構造は逆マイクロエマルションであってもよく、又は逆ミセルで構成されていてもよい。これらの構造は、小さな水性領域及びカフェインの拡散を制限する際に特に効果的である親油性領域を隔てている。自己組織化構造の存在及びそれらの性質は、小角Ｘ線散乱を使用して測定することができる。

本発明の組成物は、眠気又は覚醒障害の処置又は予防において使用するためのものであってもよい。カフェインは、中枢神経系刺激物である。カフェインは、注意力を要する単純な及び複雑な作業の両方において有益な効果を有することが知られている［Ｅｉｎｏｔｈｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２５（２），２５１〜２７４．（２０１３）］。本発明の組成物は、長時間にわたってカフェインを送達するという更なる利益を提供する。本発明の組成物は他の医薬と組み合わせてもよく、例えば、カフェインは、エルゴタミン（片頭痛及び群発頭痛の治療用）と、又はアスピリン若しくはパラセタモールなどのある特定の鎮痛剤と、組み合わせて使用してもよい。このように使用する場合、カフェインは他の医薬の有効性を増強することがある。本発明の組成物は、抗ヒスタミン薬と組み合わせて、抗ヒスタミン薬によって引き起こされる眠気を抑えることができる。

本発明の組成物は、高齢対象における眠気又は覚醒障害の処置又は予防において使用するためのものであってもよい。高齢者の覚醒レベルは年齢とともに徐々に低下し、記憶、反応時間及びミスをせずに日常の作業を行う能力に影響を及ぼすことが知られている。覚醒障害は、高齢者だけでなく、高齢の愛玩動物にとっても問題である。本発明の組成物は、ヒト又は愛玩動物である高齢対象における、眠気又は覚醒障害の処置又は予防において使用するためのものであってもよい。対象が「高齢」とされるのは、対象が生まれた国における平均寿命の最初の３分の２を経過した場合、好ましくは、対象が生まれた国における平均寿命の最初の４分の３を経過した場合、より好ましくは、対象が生まれた国における平均寿命の最初の５分の４を経過した場合である。例えば、２０１０年に英国で生まれたヒト男性は、英国国家統計局によれば、７８歳の出生時平均寿命を有することから、５２歳を超える年齢、好ましくは５８歳６ヶ月を超える年齢、より好ましくは６２歳５ヶ月を超える年齢で、高齢とみなされる。ペット及び家畜の場合、種及び血統を考慮に入れる必要がある。例えば、ヨークシャーテリア犬は、約１２年の平均寿命を有するため［Ｅ．Ｊ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ，５４，６４５〜６５６（１９９５）］、８歳を超える年齢、好ましくは９歳を超える年齢、より好ましくは９歳７ヶ月を超える年齢で、高齢とみなされる。

本発明の組成物は、肥満又は過体重の処置又は予防において使用するためのものであってもよい。カフェインは、肥満個体において代謝率を刺激することが示されている［Ａｃｈｅｓｏｎ ＫＪ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．３３（５），９８９〜９７（１９８０）］。本発明の組成物は、長時間にわたってカフェインを送達するという更なる利益を提供する。

本発明に従って使用するための組成物は、１ｋｇ体重あたり０．５ｍｇ〜１０ｍｇのカフェインを提供するような一日量で投与することができる。通常の１杯のコーヒーは、約７５ｍｇのカフェインを提供し、これは６０ｋｇの対象にとって１ｋｇ体重あたり１．２５ｍｇである。そのため、本発明の組成物によりもたらされる遅延放出は、日中の長時間にわたって、コーヒー１杯未満からコーヒー８杯までの等量物を提供する。

更なる態様では、本発明の組成物は、注意力を向上させ、意識の覚醒を高めるために、非治療的に使用されてもよい。例えば夜遅くに勉強している学生など、多くの健常人が覚醒を高めたいと思っている。そのため、本発明の組成物がカフェインを緩やかに放出して、長時間にわたって健常人の注意力を向上させ、意識の覚醒を高めることができることは有利である。高まった意識の覚醒は、知覚、理解又は反応の速度が高まるとともに、聡明さが高まることとして表れ得る。本発明の組成物は更に、食事誘発性熱産生及びエネルギー消費を高めるために非治療的に使用されてもよい。カフェインは、痩せたヒトにおいて熱産生及び一日のエネルギー消費量を増加させることが知られている［Ｄｕｌｌｏｏ Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，４９，４４〜５０（１９８９）］。そのため、体重を管理したい健常人は、本発明の組成物を有利に使用することができる。

本発明の更なる態様は、カフェインの制御放出をもたらすための本発明の組成物の使用である。組成物の中から外へのカフェインのゆっくりとした拡散は制御放出をもたらし、例えば、カフェインは、１２時間までの期間にわたって、例えば６時間までの期間にわたって、更に例えば４時間までの期間にわたって放出され得る。放出時間は、食用組成物の形状及びカフェインが油成分中を拡散しなければならない総距離によって決定する。カフェインは、２時間より長い期間にわたって放出されてもよい。

本発明のなお更なる態様は、本発明の組成物を含む食用カプセル、例えば本発明の組成物を含有する食用カプセルである。本発明において、カプセルという用語は、周囲の環境からその内容物を保護する比較的安定な殻又は皮膜のことを指す。カプセルで本発明の組成物を提供することにより、例えば、経口で服用すること、又は坐剤として使用することができる。カプセルは、軟殻カプセルであってもよい。食用カプセルは、栄養補助食品であってもよい。

当業者は、本明細書に開示されている本発明の全ての特徴を自由に組み合わせることができることを理解するであろう。特に、本発明の異なる実施形態について記述されている特徴を組み合わせることができる。周知の均等物が特定の特徴に存在する場合、かかる均等物は、本明細書で具体的に参照されている場合と同程度に組み込まれる。本発明の更なる利点及び特徴は、図面及び非限定例から明らかである。

実施例１：ホスファチジルコリン−リモネン系からのカフェイン放出
ダイズ豆ホスファチジルコリン（ＰＣ）は、Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００という製品名でＣａｒｇｉｌｌ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。（Ｒ）−（＋）−リモネン及びカフェインは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。Ｐｙｒｅｘ試験管中で、以下の組成で中間相（０．３ｇ）を調製した：

ここでα_油はパーセンテージで表される、油及びリン脂質の総重量に対するリン脂質の比率である。カフェインを、ＭｉｌｌｉＱ水中に１％で溶解させて水性相を形成した。ＰＣ及びリモネンを試験管中に量り取り、混合物をボルテックスしてホモジナイズした。数時間平衡化した後、水性相を加え、試験管をボルテックスした。２日間平衡化した後、試験管を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して平らな表面を得た。試験管を暗所に置いた。

ブランク（添加なし）サンプルを追加して、３連で、室温にて放出試験を行った。受容液として、ＭｉｌｌｉＱ水を使用した。最初に、２．７ｇの受容液で試験管を簡単にすすいだ。次に試験管に２．７ｇの受容液を入れた。受容液を所与の時間に完全に交換して、シンク条件を作り出した。放出の前後にＳＡＸＳパターンを記録した。自己組織化構造の水分吸収のため、及びこの組成物の水性マトリックス中への拡散によるカフェイン含量の減少のために、放出実験の間、ＳＡＸＳパターンはわずかに変化する可能性がある。紫外可視分光測定によって、２７３ｎｍの吸収極大で石英キュベット中でカフェインを検出し、吸収極大及びカフェインが光を吸収しない６００ｎｍで測定したブランクサンプルのシグナルから得られたバックグラウンドを除去した。各時点で、累積放出量から平均及び標準偏差（エラーバー）を算出した。

拡散係数Ｄは、以下のＨｉｇｕｃｈｉの式を使用して、時間の平方根の関数として、初期放出プロファイル（放出３０％未満）における線形近似の傾きｓから決定した：

（式中、Ｑは中間相の表面Ｓ（Ｓ≒０．９ｃｍ^２）を通過する薬物のモル流束であり、Ｃ_０は中間相中のカフェインの初期モル濃度であり、ｔは放出時間である）。拡散係数上のエラーバーは、非線形方程式についての誤差伝播法によって計算した：

（式中、ΔＤ及びΔｓは、拡散係数及び傾きｓの標準偏差である）。

実験室でのＳＡＸＳ測定は、ＭｉｃｒｏＭａｘ−００２＋マイクロフォーカスＸ線装置（Ｒｉｇａｋｕ）を用いて、４ｋＷ、４５ｋＶ及び０．８８ｍＡで作動させて行った。Ｃｕ陽極で発生させた波長λ＝１．５４１８ÅのＫ_αＸ線放射を、それぞれサイズが０．４、０．３、及び０．８ｍｍの３つのピンホールで平行化した。散乱強度は、二次元Ｔｒｉｔｏｎ−２００Ｘ線検出器（直径２０ｃｍ、分解能２００μｍ）において、常法に従って少なくとも３０分間収集した。散乱波動ベクトルは、ｑ＝４πｓｉｎ（θ）／λと定義し、ここで、２θは散乱角である。ＳＡＸＳ装置は、サンプルから検出器までの距離が異なる２つのサンプルチャンバーを備え、それぞれ０．００５〜０．２２Å^−１及び０．０１〜０．４４Å^−１のｑ範囲を利用することができる。ｑベクトルの較正にはベヘン酸銀を使用した。散乱強度データを、ＳＡＸＳｇｕｉソフトウェア（Ｒｉｇａｋｕ）を使用して方位角方向に平均した。温度制御したＬｉｎｋａｍホットステージにおいて２枚の雲母薄板及びゴム製ｏリング１ｍｍスペーサーにより形成されたセル中にサンプルを入れた。

放出実験の前後に、相の対称性及び格子パラメータを測定した。表１は全てのパラメータを示す。Ｍａｒｔｉｅｌ［Ｍａｒｔｉｅｌ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２９（５１），１５８０５〜１２（２０１３）］及びＭｅｚｚｅｎｇａ［Ｍｅｚｚｅｎｇａ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ，２１，３３２２〜３３（２００５）］に従って、水領域の大きさを算出した。カフェインの存在下でも、放出実験の終了時にも、相変化は起こらなかった。ごく限られた膨張だけが観察された（格子パラメータの１０％未満の変化）。拡散特性が、通過する脂質領域の長い距離以外に水領域の大きさに依存しないように、カフェインのサイズは水領域の大きさよりもかなり小さい。

図１は、純水からの放出と比較した、サンプルＢのカフェイン放出曲線を示す。サンプルＡの曲線は本質的に同じであった（曲線は重なる）。初期放出プロファイルは、Ｈｉｇｕｃｈｉの式に適合させることができた。

拡散係数（ｃｍ^２／ｓ）を下記表２に示す。

サンプルＡ及びＢ（脂質連続相及び自己組織化構造を有するリモネン／リン脂質）が、純水中よりも１桁小さいカフェインの拡散係数をもたらしたということが分かる。

実施例２：異なるパーセンテージのコーヒー油を添加した、ホスファチジルコリン−リモネン液体系からのカフェイン放出
ダイズ豆ホスファチジルコリン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００）、（Ｒ）−（＋）−リモネン及びカフェインを実施例１のように用いたが、以下の実験では異なるパーセンテージのコーヒー油を添加した。
Ｐｙｒｅｘ試験管中で、以下の組成で中間相（０．３ｇ）を調製した：

ここで、油、リン脂質及びコーヒー油の総重量に対して、それぞれ、α_ＰＣはリン脂質の比率を、α_ＣＯはコーヒー油の比率を、パーセンテージで表す。

サンプル調製、放出試験、カフェイン検出及びＳＡＸＳ測定は、実施例１と同様に行った。この場合、中間相液体であるため、油相が水相の上にあるという理由から、放出試験は若干異なる方法で行った。所与の時点で、放出受容液である水相をシリンジを用いて毎回抜き取り、その分を交換して、シンク条件を作り出した。実施例１と同じように拡散係数（ｃｍ^２／ｓ）を算出したものを、下記表３に示す。

液体形態においても、系は持続放出挙動を維持することが分かる。実際に、カフェインで得られた拡散係数は純水の場合よりも小さい。

図２は、組成が３０％ＰＣ７０％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す。放出実験の終了時にＳＡＸＳを測定した。ピーク又は隆起部分は、自己組織化構造が存在することを示す。対応する相（自己組織化構造）はＬ２（逆マイクロエマルションとも呼ばれる）相である。処理の直後、及び放出が起こった後、このＬ２相は室温で液体である。図３は、図２の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す。この自己組織化構造（Ｌ２）からの（拡散）は水中での拡散と比較して少なく、この逆マイクロエマルションからの持続放出をもたらすことに留意されたい。

図４は、組成が１５％ＰＣ８５％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す。ピーク又は隆起部分は、自己組織化構造が存在することを示す。対応する相（自己組織化構造）は逆マイクロエマルション相とも呼ばれるＬ２である。処理の直後、及び放出が起こった後、このＬ２相は室温で液体である。図５は、図４の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す。この自己組織化構造（Ｌ２）からの拡散は水中での拡散と比較して少なく、この逆マイクロエマルションからの持続放出をもたらすことに留意されたい。

図６は、組成が１０％ＰＣ９０％リモネンであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す。ピーク又は隆起部分は、自己組織化構造が存在することを示す。対応する相（自己組織化構造）は逆マイクロエマルション相とも呼ばれるＬ２である。処理の直後、及び放出が起こった後、このＬ２相は室温で液体である。図７は、図６の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す。この自己組織化構造（Ｌ２）からの（拡散）は水中での拡散と比較して少なく、この逆マイクロエマルションからの持続放出をもたらすことに留意されたい。

図８は、組成が１５％ＰＣ７５％リモネン１０％コーヒーであり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す。ピーク又は隆起部分は、自己組織化構造が存在することを示す。対応する相（自己組織化構造）は逆マイクロエマルション相とも呼ばれるＬ２である。処理の直後、及び放出が起こった後、このＬ２相は室温で液体である。図９は、図８の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す。この自己組織化構造（Ｌ２）からの（拡散）は水中での拡散と比較して少なく、この逆マイクロエマルションからの持続放出をもたらすことに留意されたい。

図１０は、組成が１０％ＰＣ４０％リモネン５０％コーヒー油であり、カフェインを含有する過剰の水性相を有する逆マイクロエマルション（Ｌ２）の小角Ｘ線散乱曲線を示す。ピーク又は隆起部分は、自己組織化構造が存在することを示す。対応する相（自己組織化構造）は逆マイクロエマルション相とも呼ばれるＬ２である。処理の直後、及び放出が起こった後、このＬ２相は室温で液体である。図１１は、図１０の逆マイクロエマルションに対応する放出曲線を示す。この自己組織化構造（Ｌ２）からの拡散は水中での拡散と比較して少なく、この逆マイクロエマルションからの持続放出をもたらすことに留意されたい。

Claims (13)

1. ２５℃で液体である脂質連続相と、自己組織化構造とを有する食用組成物であって、油、リン脂質、カフェイン及び水を含む、組成物であって、
   前記組成物中に含まれる前記油が精油を含み、前記精油がコーヒー油及びリモネンを含む、組成物。
2. 油の重量が油及びリン脂質の総重量の１％より多い、請求項１に記載の組成物。
3. 前記自己組織化構造が、逆Ｌ２相、逆マイクロエマルション、逆ミセルキュービック構造、逆双連続キュービック構造、逆スポンジ相、逆ヘキサゴナル構造、ラメラ相及びこれらの組合せからなる群から選択される構造である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. 眠気又は覚醒障害の処置又は予防において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記組成物が、高齢対象への投与用である、請求項４に記載の組成物。
6. 対象がヒト又は愛玩動物である、請求項４又は５に記載の組成物。
7. 肥満又は過体重の処置又は予防において使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記組成物が、１ｋｇ体重あたり０．５ｍｇ〜１０ｍｇのカフェインを提供するような一日量で投与される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 意識の覚醒を高めるための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の非治療的使用。
10. 食事誘発性熱産生及びエネルギー消費を高めるための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の非治療的使用。
11. カフェインの制御放出をもたらすための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物の使用。
12. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物を含む食用カプセル。
13. 前記食用カプセルが栄養補助食品である、請求項１２に記載の食用カプセル。

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