JP6869974B2 - 活性成分のためのペトロラタムベースの送達システム - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／１８２，０３４号、２０１６年４月７日に出願された米国仮特許出願第６２／３１９，４４９号、２０１６年４月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／３２６，１５０号、及び２０１６年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３３８，９９５号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、本明細書に全体として参照により組み込まれる。

分野
本開示は広く、活性成分のための懸濁マトリックスとしてのペトロラタムベース組成物に関する。本開示はまた、ペトロラタム中の活性成分の安定なエマルションを形成するためのプロセスに関する。

ペトロラタムは、長鎖（Ｃ＝２０より大きい）炭化水素の半固体混合物である。ペトロラタムは、既知の皮膚保護剤であり、化粧品及び皮膚科用途に広く使用されている。ペトロラタムは、皮膚に塗布された時に、有利な保護特性を有することが知られているが、その疎水性により、以前には、活性成分を製剤化するためには不十分な候補にされていた。以前には、ペトロラタム全体に活性成分を分散させるために乳化剤が必要であると考えられていた。活性成分がペトロラタム内に閉じ込められ、それにより、所望の送達部位に到達することができないので、ペトロラタムは活性成分を送達することができないとも考えられていた。

本出願人は、活性成分をペトロラタム中に製剤化できることを発見した。本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、ペトロラタム中に分散された活性成分のナノ液滴を含有する。ナノ液滴は、活性成分を適用部位に連続的に放出する。さらに、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、穏やかである。それらは、皮膚を刺激せず、哺乳動物細胞に対して細胞傷害性がない。本出願人は、種々の成分のための安定した送達系をもたらすプロセスをさらに発見した。

出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの写真を含む。カラー写真付きの本特許出願公報の写しは、請求及び必要な手数料の納付時に、省庁から提供されるであろう。

ペトロラタム中にナノ液滴として活性成分を永続的にカプセル化するために本明細書に開示の混合方法を使用した時の製剤構造の画像を示す。 ウサギ皮膚刺激試験における試験部位及び対照部位の配置の概略図を示す。 懸濁液時間−死滅手順における製剤１の存在下でのＭＲＳＡの低減を示すグラフを示す。 懸濁液時間−死滅手順における製剤１の存在下でのＴ．ｒｕｂｒｕｍの低減を示すグラフを示す。

本開示は、活性成分のペトロラタムベース組成物、活性成分のペトロラタムベース組成物の作製するためのプロセス、ならびに本明細書に記載のペトロラタムベース組成物の用途及び使用を提供する。本開示の活性成分は、ペトロラタムと共にナノ液滴としてペトロラタム全体に分散される。ペトロラタムは、活性成分の懸濁マトリックスとして機能する。重要なことに、本開示のペトロラタムベース組成物は、乳化剤を含有しない。本発明者らにより発見されたように、一般に、乳化剤は、ペトロラタム中に活性成分ナノ液滴を分散させるために必要ではなかった。驚くべきことに、本開示による組成物は、非理想的な条件下でさえ、長期間、貯蔵安定性がある。加えて、組成物は、活性成分の類を見ない化学的安定性を示し、所望の部位に長期間にわたって活性成分を送達することができる。

Ｉ．組成物
本開示は、ペトロラタムベースの組成物を提供する。ペトロラタムベース組成物は、主にペトロラタムで構成される。ペトロラタムベース組成物の特徴は、少量のペトロラタムのみを含有する組成物とは異なる。一部の実施形態では、ペトロラタムベース組成物は、約８０％超のペトロラタムである。他の実施形態では、ペトロラタムベース組成物は、約８１％を超えるペトロラタム、約８２％を超えるペトロラタム、約８３％を超えるペトロラタム、約８４％を超えるペトロラタム、約８５％を超えるペトロラタム、約８６％を超えるペトロラタム、約８７％を超えるペトロラタム、約８８％を超えるペトロラタム、約８９％を超えるペトロラタム、約９０％を超えるペトロラタム、約９１％を超えるペトロラタム、約９２％を超えるペトロラタム、約９３％を超えるペトロラタム、約９４％を超えるペトロラタム、約９５％を超えるペトロラタム、約９６％を超えるペトロラタム、約９７％を超えるペトロラタム、約９８％を超えるペトロラタム、または約９９％を超えるペトロラタムである。ペトロラタムは、好ましくは、医療グレードのペトロラタムである。

組成物は、ペトロラタム全体に分散された１つ以上の活性成分も含有する。組成物中の活性成分の合計量は、一般に、合計組成物の約１重量％未満を構成する。好ましい実施形態では、活性成分は、合計組成物に対して約０．１重量％〜約０．５重量％、より好ましくは、約０．１重量％〜約０．３重量％を構成する。

組成物の残りの重量は通常、ペトロラタムベース組成物の約０．１重量％〜約６重量％であり、水または別の溶媒である。好ましい実施形態では、組成物は、約５％の水を含有する。

重要なことに、活性成分は、ペトロラタムと反応しない。その代わりに、活性成分は、ナノ液滴としてペトロラタムに分散され、ペトロラタムは、活性成分のための懸濁マトリックスとして機能する。本明細書中で使用される場合、「ナノ液滴」は、ペトロラタム基剤中の活性成分の分子の凝集体である。ナノ液滴は通常は、活性成分に加えて少量の溶媒を含有する。本発明によるナノ液滴が図１に示される。ナノ液滴は、サイズが変動し得るが、一般に、ナノ液滴の最長寸法は、約１０ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの寸法をとる。種々の実施形態では、ナノ液滴は、約１０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０００ｎｍ〜約２０００ｎｍ、約２０００ｎｍ〜約３０００ｎｍ、約３０００ｎｍ〜約４０００ｎｍ、約４０００ｎｍ〜約５０００ｎｍ、約５０００ｎｍ〜約６０００ｎｍ、約６０００ｎｍ〜約７０００ｎｍ、約７０００ｎｍ〜約８０００ｎｍ、約８０００ｎｍ〜約９０００ｎｍ、約９０００ｎｍ〜約１０，０００ｎｍである。ナノ液滴は、ペトロラタム全体に均一に分散される。

一実施形態では、組成物は、乳化剤を含有しない。乳化剤は、本明細書で使用される場合、親水性表面成分及び疎水性表面成分の間の張力を低減し、それにより、混合親水性及び疎水性成分の混合物を容易にするために使用される添加される製剤化成分である。乳化剤を用いる実施形態では、乳化剤のＨＬＢは一般に、約１０である。

本明細書に記載の組成物は、安定である。一態様では、安定性は、全体として組成物の完全性、特に、ペトロラタムにおけるナノ液滴の安定性を指す。周囲条件下では、ペトロラタム及び活性成分は、２年を超える間、分離せず、組成物が少なくとも２年間貯蔵安定性があることを意味する。減圧などの加速条件下であっても、ペトロラタム及び活性成分は分離しない。組成物の安定性に加えて、組成物はまた、活性成分の類を見ない化学的安定性も示す。化学的安定性は、主に、以下に記載の低温製造プロセスに由来する。組成物の製造における過度の熱条件の不存在は、活性成分の化学的安定性（分解に対する耐性）を改善する。

一部の実施形態では、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、実質的にペトロラタム、活性成分、及び水からなる。他の実施形態では、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、ペトロラタム、活性成分、及び水からなる。

活性成分は、ビタミン若しくはサプリメント、医薬品、生物学的製剤、または化粧品成分であってよい。活性成分は、可溶性成分であってよい。本明細書で使用される場合、「可溶性成分」は、室温（２０〜２５℃）で約１ｍｇ／ｍｌを超過する水または極性溶媒への溶解度を有する成分（その遊離塩基、遊離酸、または塩形態）を指す。ある特定の実施形態では、可溶性成分は、室温で、約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、または２５０ｍｇ／ｍＬを超える水溶性を有する。活性成分は、以下により詳細に記載されるように、水に不溶性であり得ることもある。

一実施形態では、活性成分は、ビタミンである。水溶性ビタミンは、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチン酸）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸、フォラート、フォラシン）、及びビタミンＢ１２（コバラミン）を含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、活性成分は、サプリメントである。サプリメントは、ピルベート、クレアチン、イソフラボン、ベタインＨＣｌ、オオバコ、パントテン酸、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、硫酸亜鉛、ヒトエストロゲン（ｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）、ピクノジェノール、プロアントシアニジン、サンテアニン（ｓｕｎｔｈｅａｎｉｎｅ）、メチルスルホニルメタン、Ｌ−グルタミン、初乳、ビオチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、イノシトール、Ｌ−チロシン、ｓ−アデノシルメチオニン、ブロメライン、２−ジメチルアミノエタノール、ピコリン酸クロム、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。別の実施形態では、活性成分は、医薬品である。水溶性医薬品の非限定例としては、ベラパミルＨＣｌ、塩化カリウム、セフジニル（ｃｅｆｄｎｉｒ）、プロパフェノンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、ヒドロコドンビタータラート、デラビルジンメシラート、ネルフィナビルメシラート、ペントサンポリスルファートナトリウム、トカイニドＨＣｌ、クエチアピンフマラート、フェキソフェナジンＨＣｌ、カラファート（ｃａｒａｆａｔｅ）、リファンピン、モキシフロキサシンＨＣｌ、プラジカンテル、シプロフロキサシン、ホスファートナトリウムカリウム、メタンアミンマンデラート、ソタロールＨＣｌ、セフプロジル、セファドロキシル、メトホルミンＨＣｌ、イルベサルタン、ネファゾドンＨＣｌ、ガチフロキサシン、ジダノシン、モダフィニル、エファビレンツ、メタクサロン、アマンタジンＨＣｌ、モルヒネスルファート、メフェナム酸、ジルチアゼムＨＣｌ、セベラマーＨＣｌ、アルベンダゾール、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、炭酸リチウム、ラミブジン、スマトリプタンスクシナート、ナブメトン、ジドブジン、シメチジン、クロルプロマジンＨＣｌ、バラシクロビルＨＣｌ、ブプロピオンＨＣｌ、ラニチジン、アバカビルスルファート、アシクロビル、アミノ安息香酸カリウム、ピリドスチグミンブロミド、塩化カリウム、イソソルビドモノニトラート、ナイシン（ｎｉｃｉｎ）、デメクロサイクリンＨＣｌ、セフィキシム、ナプロキセンナトリウム、テトラサイクリンＨＣｌ、セフロキシムアキセチル、プロポキシフェンナプシラート、ピラジナミド、フレカイニドアセテート、シメチコン、メベンダゾール、メチルドーパ（ｍｅｔｈｄｏｐａ）、クロロチアジド、インジナビル、ペニシラミン、メイロシン（ｍｅｙｙｒｏｓｉｎｅ）、ロサルタンカリウム、チオベンダゾール、ノルフロキサシン、ヒドロキシウレア、プロカインアミド、エンタカポン、バルサルタン、テルビナフィンＨＣｌ、メタアポロールタータラート、オフロキサシン、レボフロキサシン、クロルゾキサゾン、トルメチンナトリウム、トラマドールＨＣｌ、ベプリジルＨＣｌ、フェニレンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、ガバペンチン、セレコキシブ、フルコナゾール、ドキセピンＨＣｌ、トロバフロキサシンメシラート、アジスロマイシン、セルトラリンＨＣｌ、リファブチン、セフポドキシムプロキセチル、メサラミン、エチドロン酸二ナトリウム、ニトロフラントイン、コリンマグネシウムトリサリチラート、テオフィリン、ニザチジン、パンクレアチン、キニジンスルファート、メトカルバモール、ミコフェノラートメフェチル（ｍｅｆｅｔｉｌ）、ガンシクロビル、サキナビルメシラート、トルカプネ（ｔｏｌｃａｐｎｅ）、チクロピジンＨＣｌ、バルガンシクロビルＨＣｌ、カペシタビン、オルリスタット、コレスベラムＨＣｌ、イルベサルタン、スクシマー、メペリジンＨＣｌ、ヒドロキシクロロキンスルファート、グアイフェネシン、エプロサルタンメシラート、アミノダロンＨＣｌ、フェルバメート、プソイドエフェドリンスルファート、カリソプロドールＨＣｌ、ベンラファキシン、プロパノールＨＣｌ、エトドラク、アセブトロール、及びコンドロチンが挙げられる。さらに別の実施形態では、活性成分は、１型コラーゲン、２型コラーゲン、及び／若しくは３型コラーゲンなどの生物学的成分、ならびに／またはアレルゲンに対する免疫を増加させるためなどの生物学的目的に使用される植物性成分である。さらに別の実施形態では、活性成分は、化粧品成分である。化粧品成分の非限定例としては、１，２−ヘキサンジオール、１０−ヒドロキシデカン酸、Ａｃａｃｉａ ｆａｒｎｅｓｉａｎａ抽出物、Ａｃａｃｉａ Ｓｅｎｅｇａｌ、アサイ（ａｃａｉ）、Ａｃｃｕｔａｎｅ、アセロラ果実抽出物、酢酸、アセトン、アセチルカルニチンＨＣｌ、アセチルグルコサミン、アセチルグリセリルリシノレアート、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルオクタペプチド−３、アセチルトリブチルシトラート、アセチルチロシン、アセチル化ヒマシ油、アセチル化水素化綿実グリセリド、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、アセチル化パーム種子グリセリド、アセチルサリチル酸、Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ、酸、アクネセッケン、アクリラート、アクリラートコポリマー、アクリラート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリラートクロスポリマー、アクリラート／ジメチコンコポリマー、アクリラート／ステアレス−２０、メタクリラートコポリマー、Ａｃｔａｅａ ｒａｃｅｍｏｓａ、活性成分、アダパレン（ａｄａｐａｌｅｎｅ）、アデニン、アデノシン、アデノシン三リン酸、アジピン酸／ネオペンチルグリコール／無水トリメリット酸コポリマー、高度な糖化最終生成物、Ａｅｒｏｃａｒｐｕｓ ｓａｎｔａｌｉｎｕｓ、Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ、アガー、Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ抽出物、ＡＧＥ、Ａｇｒｉｍｏｎｉａ ｅｕｐａｔｏｒｉａ葉抽出物、ＡＨＡ、Ａｈｎｆｅｌｔｉａ ｃｏｎｃｉｎｎａ抽出物、サイミ抽出物、Ａｊｕｇａ ｔｕｒｋｅｓｔａｎｉｃａ抽出物、アラニン、Ａｌａｒｉａ ｅｓｃｕｌｅｎｔａ、アルブミン、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ、アルクロキサ、アルコール、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｍｏｌｕｃｃａｎａ種子油、ムラサキウマゴヤシ抽出物、藻類、藻類抽出物、アルギン、脂肪族炭化水素、アルカリ性の、アルキロアミド（ａｌｋｙｌｏａｍｉｄｅｓ）、全トランスレチノイン酸、アラントイン、アリルメタクリラートクロスポリマー、アーモンド油、Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ、アロエバルバデンシス葉汁抽出物、アロエバルバデンシス葉汁粉末、アロエ抽出物、アロエジュース、アロエベラ、アルファビサボロール、アルファグルカンオリゴ糖、αヒドロキシ酸、α−イソメチルイオノン、αリポ酸、αトコフェロール、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵素抽出物、Ａｌｔｈａｅａ ｒｏｓｅａ、Ａｌｔｈｅａ 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ｍｕｒｕｍｕｒｕ種子バター、アテロコラーゲン、ＡＴＰ、Ａｔｒａｃｔｙｌｏｙｄｅｓ ｌａｎｃｅａ根抽出物、Ａｖｅｎａ ｓａｔｉｖａ、アボベンゾン、アボカード油、アワプヒ、Ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ ｉｎｄｉｃａ、アゼライン酸、Ａｚｅｌｅｘ、あずき豆、アズレン、ババス油、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、バクチオール、バームミント抽出物、バルサムペルー、Ｂａｍｂｕｓａ ｖｕｌｇａｒｉｓ（タケ）葉／ステム抽出物、バナナ抽出物、メギ、硫酸バリウム、大麦抽出物、バチルアルコール、ベイリーフ油、クマコケモモ抽出物、ビーポーレン、ビート根抽出物、ベヘン酸、塩化ベヘントリモニウム、ベヘニルアルコール、Ｂｅｌｌｉｓ ｐｅｒｅｎｎｉｓ、ベントナイト、塩化ベンザルコニウム、ベンゼフェノン３（ｂｅｎｚｅｐｈｅｎｏｎｅ−３）、ベンゾカイン、安息香酸、ベンゾイン抽出物、ベンゾフェノン、塩化ベンゼトニウム、過酸化ベンゾイル、ベンジルアルコール、ベンチルサリチラート、Ｂｅｒｂｅｒｉｓ ａｒｉｓｔａｔａ、ベルガモット油、Ｂｅｒｔｈｏｌｌｅｔｉａ ｅｘｃｅｌｓａ抽出物、β−ヒドロキシ酸、Ｂｅｔａ ｖｕｌｇａｒｉｓ根抽出物、β−カロテン、ベータグルカン、β―シトステロール、Ｂｅｔｕｌａ ａｌｂａ、ＢＨＡ（β−ヒドロキシ酸）、ＢＨＴ、ビフィダ（ｂｉｆｉｄａ）発酵素溶解物、ビフィダス抽出物、コケモモ抽出物、ビマトプロスト、ビオフラボノイド、ビオチン、カバ樹皮抽出物、カバの葉抽出物、ビス−ジグリセリルポリアシルアジパート、ビス−フェニルプロピルジメチコーン、ビサボロール、オキシ塩化ビスマス、ビターオレンジ花、ブラックコホッシュ、クロスグリ油、ブラックエルダベリー、黒ニセアカシア抽出物、ブラックマルベリー、黒コショウ抽出物及び油、ブラックラズベリー、紅茶、ブラックベリー、ヒバマタ抽出物、ハエモドラム、青１、青１レーキ、Ｂｏｅｒｈａｖｉａ ｄｉｆｆｕｓａ根抽出物、ボアドローズ油、ボア油、ボラージ種子抽出物、ボラージ種子油、Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ抽出物、Ｂｏｒａｇｏ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ種子油、ホウ酸塩、ホウ砂、ホウ酸、窒化ホウ素、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｃａｒｔｅｒｉｉ、Ｂｏｓｗｅｌｌｉａ ｓｅｒｒａｔａ抽出物、植物性薬品、ボイセンベリー、Ｂｒａｓｓｉｃａ 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ｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ、Ｂｕｘｕｓ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃ１０〜３０コレステロール／ラノステロールエステル、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾアート、Ｃ１２〜１８酸トリグリセリド、Ｃ１３〜１４イソパラフィン、Ｃ１８〜３６酸トリグリセリド、Ｃ２０〜４０パレス−４０、コーヒー酸、カフェイン、カユプテ油、カラミン、アスコルビン酸カルシウム、炭酸カルシウム、カルシウムｄ−パンテテイン−ｓ−スルホナート、グルコン酸カルシウム、カルシウムパンテテインスルホナート、パントテン酸カルシウム、キンセンカ抽出物、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ花抽出物、Ｃａｌｌｕｎａ ｖｕｌｇａｒｉｓ花抽出物、Ｃａｌｏｐｈｙｌｌｕｍ ｉｎｏｐｈｙｌｌｕｍ種子油、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｏｌｅｉｆｅｒａ、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ、カンファー、カナンガ抽出物、Ｃａｎａｎｇａ ｏｄｏｒａｔａ、キャンデリラワックス、Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．油、キャノーラ油、カプロイルテトラペプチド−３、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリリルグリコール、カプリリルメチコン、カプサイシン、トウガラシ、トウガラシ脂油、キャラメル、カルボマー、カーボポール、カルボン酸、カルダモン、カーマイン、カルナバワックス、カルニチン、カルノシン酸、カルノシン、カルノソール酸、カラギーナン、人参油、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ油、カルボン、Ｃａｒｙａ ｉｌｌｉｎｏｅｎｓｉｓ油、カゼイン、Ｃａｓｔａｎｅａ ｓａｔｉｖａ種子抽出物、トウゴマイソステアラートイソステアラート、ヒマシ油、カタラーゼ、Ｃａｕｌｅｒｐａ ｔａｘｉｆｏｌｉａ抽出物、シダーウッド、Ｃｅｄｒｕｓ ａｔｌａｎｔｉｃａ樹皮抽出物、クサノオウ、細胞対話成分、セルロース、セルロースガム、Ｃｅｎｔａｕｒｅａ ｃｙａｎｕｓ、Ｃｅｎｔｅｌｌａ ａｓｉａｔｉｃａ、ケファリン、白蝋、微結晶ワックス、セラミドＡＰ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮＰ、セラミドＮＳ、セラミド、セレシン、セテアレス−２０、セテアリルアルコール、セテアリルエチルヘキサノアート、セテアリルグルコシド、セテアリルオクタノアート、セチルアセテート、セチルアルコール、セチルジメチコーン、セチルジメチコーンコポリオール、セチルエステル、セチルヒドロキシエチルセルロース、セチルパルミテート、セチルＰＥＧ／ＰＰＧ−１０／１−ジメチコン、カモミール、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ ｒｅｃｕｔｉｔａ花抽出物、チャパラル抽出物、木炭、ダイフウシノキ油、キレート剤、サクランボ抽出物、チャイナクレイ、キトサン、クロレラ、クロルヘキシジン、クロロフェン、クロロキシレノール、クロルフェネシン、コレカルシフェロール、コレステロール、コリン、コンドロイチンスルファート、Ｃｈｏｎｄｒｕｓ ｃｒｉｓｐｕｓ、水酸化クロムグリーン、酸化クロムグリーン、キク抽出物、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ抽出物、Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ ｉｎｔｙｂｕｓ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ ｒａｃｅｍｏｓａ根抽出物、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｃａｍｐｈｏｒａ、桂皮、シンナミルアルコール、クエン酸、シトロネロール、Ｃｉｔｒｕｌｌｕｓ ｃｏｌｏｃｙｎｔｈｉｓ、Ｃｉｔｒｕｓ ａｍａｒａ、Ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｉｆｏｌｉａ、Ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｉｕｍ、Ｃｉｔｒｕｓ ａｕｒａｎｔｉｕｍ抽出物、Ｃｉｔｒｕｓ ｍｅｄｉｃａ ｌｉｍｏｎｉｕｍ、Ｃｉｔｒｕｓ ｕｎｓｈｉｕ、Ｃｉｔｒｕｓ ｕｎｓｈｉｕ果皮抽出物、サルビア油、クレイ、クローブ葉、丁子油、クローバー花、クローバー葉油、コカミドＤＥＡ及びＭＥＡ、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルジメチルアミン、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ココ−グルコシド、カカオバター、カカオ抽出物、ココグリセリド、ココナッツ、ココナッツ油、Ｃｏｃｕｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ、Ｃｏｄｉｕｍ ｔｏｍｅｎｔｏｓｕｍ抽出物、コエンザイムＱ１０、Ｃｏｆｆｅａ ａｒａｂｉｃａ（コーヒー）種子油、Ｃｏｆｆｅａ ａｒａｂｉｃａ抽出物、Ｃｏｌａ ａｃｕｍｉｎａｔａ種子抽出物、Ｃｏｌｅｕｓ ｂａｒｂａｔｕｓ、コラーゲン、コラーゲンアミノ酸、コロイド状オートミール、コロイド状銀、初乳、フキタンポポ、コンフリー抽出物、Ｃｏｍｍｉｐｈｏｒａ ｍｙｒｒｈａ抽出物、コーンフラワー、Ｃｏｐａｉｆｅｒａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ ｃｅｒｉｆｅｒａワックス、グルコン酸銅、リシン酸／プロリン酸銅、銅ＰＣＡ、銅ペプチド、硫酸銅、Ｃｏｒａｌｌｉｎａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ抽出物、コエンドロ、トウモロコシ油、ヤグルマギク、コーンミント、コーンスターチ、Ｃｏｒｎｕｓ抽出物、Ｃｏｒｙｌｕｓ ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｃｏｒｙｌｕｓ ａｖｅｌｌａｎａ、クマリン、反対刺激剤、クランベリー種子抽出物、クランベリー種子油、Ｃｒａｔａｅｇｕｓ ｍｏｎｏｇｉｎａ抽出物、クレアチン、クレアチニン、キュウリ抽出物、Ｃｕｃｕｍｉｓ ｍｅｌｏ（メロン）果実抽出物、Ｃｕｃｕｍｉｓ ｓａｔｉｖｕｓ抽出物、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ ｐｅｐｏ種子抽出物、Ｃｕｃｕｒｂｉｔｅａ ｐｅｐｏｎｉｓ、Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ根、クルクミン、Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ ｔｅｔｒａｇｏｎｏｌｏｂａ、シアノコバラミン、シクラメンアルデヒド、シクロヘキサシロキサン、シクロメチコン、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ ｃｉｔｒａｔｅｓ、Ｃｙｍｂｏｐｏｇｏｎ ｍａｒｔｉｎｉ、システイン、シスチン、シトクロム、サイトカイン、Ｄ＆Ｃ、Ｄ＆Ｃ着色剤、ｄ−α−トコフェロール、デイジー花抽出物、タンポポ抽出物、Ｄａｕｃｕｓ ｃａｒｏｔａ、ＤＥＡ、ＤＥＡオレス−１０ホスファート、死海ミネラル、デカルボキシカルノシンＨＣＬ、デシルグルコシド、デシルオレアート、デシレングリコール、デヒドロ酢酸、デヒドロエピアンドロステロン、脱イオン／脱塩水、変性アルコール、デオキシリボ核酸、洗剤洗浄剤、酸化ジューテリウム、デキストラン、デキストリン、ＤＨＡ、ＤＨＥＡ、ジ−ＰＰＧ−３ミリスチルエーテルアジパート、珪藻土、ジアゾリジニル尿素、フタル酸ジブチル、ジカプリリルカルボナート、ジセチルホスファート、ジエタノールアミン、ジエチルヘキシルカルボナート、ジエチルヘキシルマラート、ジエチルヘキシルシリンギリデンマロナート、Ｄｉｆｆｅｒｉｎ、ジヒドロコレス−３０、ジヒドロキシアセトン、ジイソプロピルアジパート、ジイソプロピル二量体ジリノラート、ジイソステアロイルトリメチロールプロパンシロキシシリケート、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ジイソステアリルマラート、イノンド抽出物、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ジメチコン、ジメチコンコポリオール、ジメチコンクロスポリマー、ジメチコン／ＰＥＧ−１０／１５クロスポリマー、ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー、ジメチコノール、ジメチルカプラミド、ジメチルエーテル、ジメチルイソソルビド、ジメチルＭＥＡ、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ ｖｉｌｌｏｓａ抽出物、ジペンタエリスリチルヘキサカプリラート／ヘキサカプラート、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジプロピレングリコール、ココアンホジ酢酸ニナトリウム、ココイルグルタミン酸ニナトリウム、ジグリセリルリン酸ニナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、グリセリルリン酸二ナトリウム、ラウラミノプロピオン酸二ナトリウム、ラウラミノプロピオン酸二ナトリウムリン酸トコフェリルリン酸ニナトリウム、ルチニル二硫酸二ナトリウム、ジステアルジモニウムヘクトライト、ＤＭＡＥ、ＤＭＤＭヒダントイン、ＤＮＡ、ドコサヘキサエン酸、ヨーロッパノイバラ、ハナミズキ、カラトウキ、Ｄｒｏｍｉｃｅｉｕｓ油、紅藻、ドリアン、Ｄｕｒｖｉｌｌａｅａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ抽出物、エカムスル、Ｅｃｈｉｕｍ ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ種子油、エクトイン、ＥＤＴＡ、卵黄、エイコサペンタエン酸、Ｅｌａｅｉｓ ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ、エラスチン、ニワトコ、オオグルマ、エラグ酸、皮膚軟化剤、エミュー油、乳化剤、セイヨウキヅタ抽出物、エンスリゾール、Ｅｎｔｅｒｏｍｏｒｐｈａ ｃｏｍｐｒｅｓｓａ抽出物、酵素、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エピガロカテキンガラート、Ｅｐｉｌｏｂｉｕｍ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉｕｍ抽出物、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ ａｒｖｅｎｓｅ、エルゴカルシフェロール、エルゴチオネイン、Ｅｒｉｏｂｏｔｒｙａ ｊａｐｏｎｉｃａ、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、エリスルロース、エスキン、エスクリン、エッセンシャル油、エステル、エステル−Ｃ、エストラジオール、エタノール、エトキシジグリコール、エチルアルコール、エチルマカダミアート、エチルバニリン、エチルヘキシルメトキシシンナマート、エチルヘキシルパルミテート、エチルヘキシルステアラート、エチルヘキシルグリセリン、エチルパラベン、ユーカリ抽出物、ユーカリ油、Ｅｕｇｅｎｉａ ａｒｏｍａｔｉｃａ、Ｅｕｇｅｎｉａ ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｕｓ、オイゲノール、Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ ｃｅｒｉｆｅｒａワックス、Ｅｕｐｈｒａｓｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｅｕｔｅｒｐｅ ｏｌｅｒａｃａ、オオマツヨイグサ油、Ｅｖｏｄｉａ ｒｕｔａｅｃａｒｐａ抽出物、Ｅｘｔ． Ｄ＆Ｃ、コゴメグサ、Ｆａｅｘ、Ｆａｇｕｓ ｓｙｌｖａｔｉｃａ抽出物、ファルネソール、ファルネシルアセタート、脂肪酸、脂肪アルコール、ＦＤ＆Ｃ、ＦＤ＆Ｃ着色剤、ウイキョウ油、ウイキョウ種子抽出物、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、Ｆｅｒｕｌａ ｆｏｅｔｉｄａ、Ｆｅｒｕｌａ ｇａｌｂａｎｉｆｌｕａ、フェルラ酸、ナツシロギク抽出物、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、フィブロネクチン、Ｆｉｃｕｓ ｃａｒｉｃａ果実抽出物、イチジク、Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ ｇｌａｂｅｒｒｉｍａ、Ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ ｒｕｂｒａ、被膜形成剤、ファーニードル油、火跡地雑草抽出物、魚軟骨抽出物、フラボノイド、香料、亜麻、フラックスシード油、フローラルオゾン、Ｆｏｅｎｉｃｕｌｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ抽出物、葉酸、ホルムアルデヒド放出防腐剤、防腐剤、芳香剤抽出物、フリーラジカル損傷、フルクトース、フルーツ酸、Ｆｕ ｌｉｎｇ、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ抽出物、フラー土、フマル酸、ＧＡＢＡ、ガラクトアラビナン、ガルバヌム、γリノレン酸（ＧＦＡ）、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ抽出物、Ｇａｒｄｅｎｉａ ｆｌｏｒｉｄａ抽出物、ゼラチン、Ｇｅｌｌｉｄｉｅｌａ ａｃｅｒｏｓａ抽出物、ゲニステイン、Ｇｅｎｔｉａｎａ ｌｕｔｅａ（ゲンチアナ根）根抽出物、ゲラニオール、ゼラニウム抽出物、ゼラニウム油、ゼラニウムプラテンセ、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、ショウガ抽出物、ショウガ油、Ｇｉｎｋｇｏ ｂｉｌｏｂａ葉抽出物、朝鮮人参、ＧＬＡ、グラブリジン、グルコノラクトン、グルコサミンＨＣＬ、グルコース、グルコースオキシダーゼ、グルコースチロシナート、グルコシルヘスペリジン、グルタミン酸、グルタミン、グルタチオン、グルテン成分、グリセレス−２６、グリセレス−２６ホスファート、グリセレス−６ラウラート、グリセリン、グリセリン、グリセロール、グリセロールモノステアラート、グリセロールトリアセテート、グリセロールトリオレアート、グリセリルベヘナート、グリセリルココアート、グリセリルジベヘナート、グリセリルジパルミテート、グリセリルジステアラート、グリセリルエステル、グリセリルイソパルミテート、グリセリルイソステアラート、グリセリルミリスタート、グリセリルオレアート、グリセリルパルミテート、グリセリルポリメタクリラート、グリセリルステアラート、グリセリルステアラートＳＥ、グリシン、Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ油、Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａ種子抽出物、Ｇｌｙｃｉｎｅ ｓｏｊａステロール、グリコーゲン、グリコールステアラート、グリコール酸、糖脂質、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、グリコスフィンゴリピド、グリシレチン酸、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｇ
ｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｕｒａｌｅｎｓｉｓ根抽出物、ゴジ果実抽出物、金、ヒドラスチス、Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ ｈｅｒｂａｃｕｅｍ種子油、ゴツコラ、ブドウ種子抽出物、ブドウ種子油、グレープフルーツ油、グレープフルーツ果皮抽出物、グレープフルーツ種子抽出物、緑茶、ムラサキ、ガイアックウッド、Ｇｕａｉａｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、グアールガム、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロライド、ガラナ、ガム、Ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｌｕｖｉａｌｉｓ抽出物、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、ハマメリタンニン、Ｈａｓｌｅａ ｏｓｔｒｅａｒｉａ抽出物、サンザシ抽出物、ヘイフラワー抽出物、ハシバミ油、重水、Ｈｅｄｅｒａ ｈｅｌｉｘ、ヘディオン、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ ａｎｎｕｕｓ種子油、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ油、タイマ種子油、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、ヘスペリジン、ヘスペリジンメチルカルコン、ヘキシルシンナマル、ヘキシルラウラート、ヘキシルデカノール、ヘキシレングリコール、ヘキシルレゾルシノール、ハイビスカス、Ｈｉｍａｎｔｈａｌｉａ ｅｌｏｎｇａｔｅ抽出物、Ｈｉｐｐｏｐｈａｅ ｒｈａｍｎｏｉｄｅｓ、ヒスチジン、ブクリョウ、ホモサラート、蜂蜜、蜂蜜抽出物、スイカズラ花抽出物、ホップ、Ｈｏｒｄｅｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ抽出物、セイヨウトチノキ抽出物、ホースエルダー（ｈｏｒｓｅ ｅｌｄｅｒ）、セイヨウワサビ、トクサ抽出物、Ｈｏｒｔｏｎｉａ ｆｌｏｒｉｂｕｎｄａ葉抽出物、Ｈｕａｎｇ ｑｉ、ヒト成長因子、湿潤剤、Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ抽出物、ヒアルロン酸、Ｈｙｄｎｏｃａｒｐｕｓ ａｎｔｈｅｌｍｉｎｔｉｃａ、Ｈｙｄｒａｓｔｉｓ ｃａｎａｄｅｎｉｓ、ヒドロコルチゾン、ヒドロコチル抽出物、過酸化水素、水添ココ−グリセリド、水添ジデセン、水添レシチン、水添オリーブ油、水添ヤシグリセリド、水添ポリデセン、水添ポリイソブテン、水添大豆油、水添植物性グリセリドシトラート、加水分解コラーゲン、加水分解コーンスターチ、加水分解グリコサミノグリカン、加水分解ホホバエステル、加水分解ホホバタンパク質、加水分解シルク、加水分解植物性タンパク質、加水分解小麦タンパク質、ヒドロキノン、ヒドロキシエチルアクリラート／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、加水分解レシチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシプロピルグアー、ヒドロキシプロピルデンプンホスファート、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ抽出物、低アレルギー誘発性、ヒソップ、イデベノン、Ｉｌｅｘパラギアリスシス、Ｉｌｌｉｃｉｕｍ ｖｅｒｎｕｍ、イミダゾリジニル尿素、不活性成分、イノシトール、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、細胞間マトリックス、インターロイキン（ＩＬ）、Ｉｎｕｌａ ｈｅｌｅｎｉｕｍ、ヨードプロピニルブチルカルバメート、Ｉｒｉｓ ｆｌｏｒｅｎｔｉｎａ抽出物、トチャカ抽出物、酸化鉄、鉄粉、蜜蝋、イソブチルアセテート、イソブチルパラベン、イソセチルサリチラート、イソドデカン、イソフラボン、イソヘキサデカン、イソロイシン、イソノニルイソナノアート、イソパラフィン、イソプロピルアルコール、イソプロピルクロプロステナート、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルラノラート、イソプロピルミリスタート、ミリスチン酸イソプロピル、イソプロピルチタントリイソステアラート／トリエトキシカプリリルシランクロスポリマー、イソステアラミドＤＥＡ、イソステアリン酸、イソトレチノイン、ツタ抽出物、木蝋、ジャスミン油、Ｊａｓｍｉｎｉｕｍ ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ、ホウセンカ、ホホババター、ホホバエステル、ホホバ油、ホホバワックス、キズイセン抽出物、Ｊｕ ｈｕａ、ナツメ果実抽出物、ジュニパーベリー、Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ、カオリン、カトンＣＧ、カバ−カバ抽出物、カバ抽出物、ケルプ抽出物、Ｋｉｇｅｌｉａ ａｆｒｉｃａｎａ抽出物、キネチン、キーウィ果実抽出物、コウジ酸、コジクジパルミテート、コーラナッツ、クズ根、ククイナッツオイル油、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−カルニチン、Ｌ−システイン、乳酸、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｉｆｉｄｕｓ、ラクトビオナート、ラクトビオン酸、ラクトペルオキシダーゼ、レディスマントル抽出物、レディスシスル（オオアザミ）抽出物、Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ ｉｎｄｉｃａ抽出物、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｄｉｇｉｔａｔａ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｌｏｎｇｉｃｒｕｒｉｓ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｏｃｈｒｏｌｅｕｃａ抽出物、Ｌａｍｉｎａｒｉａ ｓａｃｃｈａｒｉｎｅ、Ｌａｍｉｕｍ ａｌｂｕｍ花抽出物、ラノリン、ラノリンアルコール、ゴボウ抽出物、Ｌａｒｒｅａ ｄｉｖａｒｉｃａｔａ抽出物、Ｌａｒｒｅａ ｔｒｉｄｅｎｔａｔａ、Ｌａｔｉｓｓｅ、ラウランポカルボキシグリシナート、ラウディモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、ラウジモニウムヒドロキシプロピル加水分解小麦タンパク質、ラウレス−２３、ラウレス−４、ラウレス−７、ラウレス、ラウリン酸、ラウロイルリシン、Ｌａｕｒｕｓ ｎｏｂｉｌｉｓ、ラウリルアルコール、ラウリルグルコシド、ラウリルラクテート、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ラバンジン油、Ｌａｖａｎｄｕｌａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、ラベンダー抽出物及び油、レシチン、レモン、レモンバーム、レモンジュース、レモン油、レモングラス抽出物、レモングラス油、レンズマメ果実抽出物、Ｌｅｎｔｉｎｕｓ ｅｄｏｄｅｓ抽出物、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ ａｌｐｉｎｕｍ抽出物、Ｌｅｐｔｏｓｐｅｒｍｕｍ ｓｃｏｐａｒｉｕｍ油、ロイシン、Ｌｅｖｉｓｔｉｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ根抽出物、カンゾウ抽出物、カンゾウ根、Ｌｉｌｉｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ球根抽出物、ライム油及び抽出物、Ｌｉｍｎａｎｔｈｅｓ ａｌｂａ、Ｌｉｍｎａｎｔｈｅｓ ａｌｂａ種子油、リモネン、リナロール、シナノキ花抽出物、リノール酸、リノレン酸、亜麻仁油、Ｌｉｎｕｍ ｕｓｉｔａｔｉｓｓｉｍｕｍ抽出物、脂質、リポソーム、リチウムマグネシウムケイ酸ナトリウム、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ ｅｒｙｔｈｒｏｒｈｉｚｏｎ、Ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ、イナゴマメ、Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｃａｐｒｉｆｏｌｉｕｍ花抽出物、Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｌｏｎｉｃｅｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ花抽出物、ビワ抽出物、ハス種子抽出物、ロベージ根抽出物、Ｌｕｆｆａ ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａ種子油または抽出物、ハウチワマメ、ハウチワマメ油、Ｌｕｐｉｎｕｓ ａｌｂｕｓ抽出物、ルテイン、Ｌｙｃｉｕｍ ｂａｒｂａｒｕｍ果実抽出物、リコピン、灰汁、リシン、マカデミアナッツ油、狂牛病、マデカソシド、マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アスコルビン酸パルミチン酸マグネシウム、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、マグネシウムラウレススルファート、マグネシウムオレススルファート、ステアリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、リンゴ酸、ゼニアオイ、Ｍａｌｖａ ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ抽出物、アオイ抽出物、マンダリンオレンジ油または抽出物、マンデル酸、グルコン酸マンガン、マンガンバイオレット、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｉｎｄｉｃａ（マンゴー）種子バター、Ｍａｎｇｉｆｅｒａ ｉｎｄｉｃａ根、ネズモドキ油、センジュギク、マリオンベリー、マヨラナ、ウスベニタチアオイ、Ｍａｓｔｏｃａｒｐｕｓ ｓｔｅｌｌａｔｕｓ、マテ抽出物、シカギク花抽出物、シカギク油、マトリックスメタロプロテアーゼ、ＭＥＡ、メドウフォーム種子油、メドウフォーム抽出物、Ｍｅｄｉｃａｇｏ ｓａｔｉｖａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ｃａｊｅｐｕｔｉ油、Ｍｅｌｉａ ａｚａｄｉｒａｃｈｔａ、メリビオース、Ｍｅｌｉｓｓａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｍｅｎｔｈａ ａｒｖｅｎｓｉｓ、Ｍｅｎｔｈａ ｐｉｐｅｒｉｔａ、Ｍｅｎｔｈａ ｓｐｉｃａｔａ、Ｍｅｎｔｈａ ｖｉｒｉｄｉｓ、メントール、メントン、メントキシプロパンジオール、メンチルアントラニラート、メンチルラクタート、メラジマート（ｍｅｒａｄｍｉａｔｅ）、メタノール、メチコン、メチオニン、メチルグルセス−２０、メチルグルコースセスキステアラート、メチルトリメチコン、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルジブロモグルタロニトリル、メチルジヒドロジャスモナート、メチルオイゲノール、メチルグルコシドホスファート、メチルイソチアゾリノン、メチルパラベン、メチルプロパンジオール、メチルシラノールマンヌロナート、メチルシラノールＰＥＧ−７グリセリルココアート、メチルスルホニルスルファート、メチルスルホニルメタン、Ｍｅｘｏｒｙｌ ＳＸ、雲母、ミクロクリスタリンワックス、Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、乳タンパク質、レンゲ根、キビ種子抽出物、オジギソウ油または抽出物、鉱油、ミント、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｅ ｓｃａｂｅｒ抽出物、混合果実抽出物、モンタンワックス、モンモリロナイト、Ｍｏｒｉｎｄａ ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｕｓ ｂｏｍｂｙｃｉｓ根抽出物、Ｍｏｒｕｓ ｎｉｇｒａ根抽出物、ムコ多糖、Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ抽出物、ヨモギ抽出物、クワ抽出物、ムルムル種子バター、ミリスチン酸、ミリスチルミリスタート、ミリスチルニコチナート、ミルラ、ギンバイカ抽出物、Ｍｙｒｔｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物、Ｎ−アセチル−Ｌチロシン、Ｎ６−フルフリルアデニン、ナノ粒子、ナノテクノロジー、ＮａＰＣＡ、Ｎａｒｃｉｓｓｕｓ ｐｏｅｔｉｃｕｓワックス、Ｎａｒｄｏｓｔａｃｈｙｓ ｊａｔａｍａｎｓｉ、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ抽出物、納豆ガム、天然成分、天然保湿因子（ＮＭＦ）、インドセンダン抽出物または油、ネオペンチルグリコールジカプリラート／ジカプラート、ネオペンチルグリコールジヘプタノアート、橙花、橙花油、イラクサ抽出物、ナイアシン、ナイアシンアミド、ニコチンアミド、ニコチン酸、窒素、ノニジュース、ノノキシノール、ノルジヒドログアヤレット酸、ナイロン−１２、Ｎｙｍｐｈａｅａ ｔｅｔｒａｇｏｎａ、ｏ−シメン−５−オール、オーク根抽出物、オートムギβ−グルカン、オートムギフスマ抽出物、オートムギ種子抽出物、オートミール、オクチノキサート、オクチサラート、オクトクリレン、オクチルメトキシシンナマート、オクチルパルミテート、オクチルサリチラート、オクチルサリチラート、オクチルドデカノール、オクチルドデシルミリスタート、オクチルドデシルネオペンタノアート、Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ ｂｉｅｎｎｉｓ油、Ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ果実油、Ｏｌｅａ ｅｕｒｏｐａｅａ油不けん化物、オレアノール酸、オレイン酸、オレス−１０、オレス、オレイルエルカート、オリバナム抽出物、オリーブ油／オリーブ果実油、アヘンケシ種子、オレンジ花、Ｏｒｂｉｇｎｙａ ｍａｒｔｉａｎａ、Ｏｒｂｉｇｎｙａ ｏｌｅｉｆｅｒａ、ラン、オレガノ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ花抽出物、ニオイイリス根、オルトトリ−シクレン、Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ蝋、Ｏｒｙｚａ ｓａｔｉｖａ油、オリザノール、オキシドリダクターゼ、オキシベンゾン、酸素、オゾケライト、Ｐ． ｅｌｉｓａｂｅｔｈａｅ、ＰＡＢＡ、パジマートＯ、Ｐａｄｉｎａ ｐａｖｏｎｉｃａ抽出物、Ｐａｅｏｎｉａ ａｌｂｉｆｌｏｒａ抽出物、Ｐａｅｏｎｉａ ｓｕｆｆｒｕｔｉｃｏｓａ抽出物、パーム種子酸、パーム油、Ｐａｌｍａｒｉａ ｐａｌｍａｔａ抽出物、パルマローザ油、パルミチン酸、パルミトイルヘキサペプチド−１２、パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド−３、パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルトリペプチド−１、Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ−３８、パルミトイルトリペプチド−５、Ｐａｎａｘ ｇｉｎｓｅｎｇ根抽出物、Ｐａｎｉｃｕｍ ｍｉｌｉａｃｅｕｍ、パンジー抽出物、パンテチン、パンテノール、パントテン酸、パパイン、Ｐａｐａｖｅｒ ｓｏｍｎｉｆｅｒｕ
ｍ種子、パパイヤ抽出物、パラアミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、パラベン、パラフィン、Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ、Ｐａｒｓｏｌ １７８９、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｅｄｕｌｉｓ抽出物、Ｐａｓｓｉｆｌｏｒａ ｅｄｕｌｉｓ種子油、パッションフルーツ抽出物、パチューリ、Ｐａｕｌｌｉｎｉａ ｃｕｐａｎａ種子抽出物、パパイヤ抽出物、ピーナッツ油、ペカン油、ペクチン、ＰＥＧ ９０Ｍ、ＰＥＧ化合物、ＰＥＧ−１０ジメチコン、ＰＥＧ−１０ジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー、ＰＥＧ−１０ナタネステロール、ＰＥＧ−１００ステアラート、ＰＥＧ−１２ジメチコン、ＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレアート、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１５０ジステアラート、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアラート、ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３３、ＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ステアラート、ＰＥＧ−６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油、ＰＥＧ−７グリセリルココアート、ＰＥＧ−７５シアバターグリセリド、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−８ジメチコン、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウラート、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１７／６コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／４コポリマー、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２０／１５ジメチコン、ＰＥＧ、Ｐｅｌａｒｇｏｎｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ油、ヒカゲミズ、ペンタデカラクトン、ペンタエリスリチルテトライソステアラート、ペンタエリスリチルテトラオクタノアート、ペンタペプチド、ペンテン酸ペンタナトリウム、ペンチレングリコール、ボタン花、ボタン根抽出物、ペパーミント、ペプチド、ペルフルオロカーボン、Ｐｅｒｉｌｌａ ｏｃｙｍｏｉｄｅｓ、Ｐｅｒｓｅａ ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ油、Ｐｅｒｓｉｃａｒｉａ ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、プチグレンマンダリン、ペトロラタム、ＰＨＡ、フェノキシエタノール、フェノキシイソプロパノール、フェニルトリメチコン、フェニルアラニン、フェニルエチルレゾルシノール、フロレチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リン脂質、リン酸、光増感剤、フタラート、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ ｅｍｂｌｉｃａ果実抽出物、フィタントリオール、フィチン酸、フィトエストロゲン、フィトナジオン、フィトスフィンゴシン、フィトステロール、Ｐｉｃｅａ ａｂｉｅｓ抽出物、マツ油、パイナップル抽出物、松毬抽出物、Ｐｉｎｕｓ ｌａｍｂｅｒｔｉａｎａ木材抽出物、Ｐｉｎｕｓ ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ抽出物、Ｐｉｐｅｒ ｎｉｇｒｕｍ、ピスタチオ種子油、Ｐｉｓｔａｃｉａ ｖｅｒａ種子油、Ｐｉｓｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ、プランクトン抽出物、可塑剤、Ｐｌｅｃｔｒａｎｔｈｕｓ ｂａｒｂａｔｕｓ抽出物、プラム抽出物、プラム種子油、Ｐｏｇｏｓｔｅｍｏｎ ｃａｂｌｉｎ、ポロキサマー１８４、ポロキサマー４０７、ポロキサマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリラート−１７、ポリアミノプロピルビグアニド、ポリブテン、ポリカプロラクトン、ポリエチレン、ポリエチレングリコール、ポリグルクロン酸、ポリグリセロールモノステアラート、ポリグリセリル２トリイソステアラート、ポリグリセリルメタクリラート、ポリグリセリル−３蜜蝋、ポリグリセリル−３メチルグルコースジステアラート、ポリグリセリル−４イソステアラート、ポリグリセリル−６イソステアラート、イタドリ根抽出物、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシステアリン酸、ポリイソブテン、ポリマー、ポリメチルメタクリラート、ポリメチルシルセスキオキサン、ポリプロピレングリコール、ポリクオタニウム−１０、ポリクオタニウム、多糖類、ポリシリコーン−１１、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ザクロ抽出物、Ｐｏｒｉａ ｃｏｃｏｓ抽出物、Ｐｏｒｐｈｙｒｉｄｉｕｍ ｃｒｕｅｎｔｕｍ抽出物、Ｐｏｒｔｕｌａｃａ ｏｌｅｒａｃｅａ抽出物、カリウム、アスコルビルトコフェリルリン酸塩カリウム、セチルリン酸カリウム、水酸化カリウム、ミリスチン酸カリウム、リン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ＰＰＧ−１２ブテス−１６、ＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩコポリマー、ＰＰＧ−１４ブチルエーテル、ＰＰＧ−２ミリスチルエーテルプロピオナート、ＰＰＧ−２−デセス−３０、ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−２６−ブテス−２６、ＰＰＧ−３ベンジルエーテルミリスタート、プレグネノロンアセタート、防腐剤、プロゲステロンＵＳＰ、プロリン、プロパンジオール、プロポリス、プロピレンカルボナート、プロピレングリコール、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、プロピレングリコールイソステアラート、プロピレングリコールラウラート、プロピレングリコールステアラート、プロピルパラベン、プロスタグランジンアナログ、プロテアーゼ、タンパク質、Ｐｒｕｎｅｌｌａ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｅｒｉｃａｎａ、Ｐｒｕｎｕｓ ａｍｙｇｄａｌｕｓ ｄｕｌｃｉｓ、Ｐｒｕｎｕｓ ａｒｍｅｎｉａｃａ、Ｐｒｕｎｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ種子抽出物、Ｐｒｕｎｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃａ種子油、Ｐｒｕｎｕｓ ｄｕｌｃｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｐｔｅｒｏｇｏｒｇｉａ ｅｌｉｓａｂｅｔｈａｅ、Ｐｕｅｒａｒｉａ ｌｏｂａｔａ、プルラン、カボチャ、カボチャ種子抽出物、Ｐｕｎｉｃａ ｇｒａｎａｔｕｍ抽出物、精製水、ＰＶＭ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、ＰＶＰ、ＰＶＰコポリマー、ＰＶＰ／ジメチルアミノエチルメタクリラート、ピクノジェノール、ピリドキシン塩酸塩（ＨＣＬ）、Ｐｙｒｕｓ ｃｙｄｏｎｉａ、Ｐｙｒｕｓ ｍａｌｕｓ、クオタニウムアンモニウム化合物、クオタニウム−１５、クオタニウム−１８ヘクトライト、ケルセチン、シロオーク、Ｑｕｅｒｃｕｓ ｉｎｆｅｃｔｏｒｉａ抽出物、セッケンボク抽出物、マルメロ種子、キノア油、Ｒａｎｕｎｃｕｌｕｓ ｆｉｃａｒｉａ抽出物、ナタネ油、キイチゴ種子抽出物、キイチゴ種子油、赤２７レーキ、赤３３、赤６レーキ、紅藻類、アカツメクサ、アメリカアカミキイチゴ抽出物、コウキシタン、還元剤、Ｒｅｎｏｖａ、レゾルシノール、レスベラトロール、Ｒｅｔｉｎ−Ａ、レチノイド、レチノール、レチニルアスコルバート、レチニルパルミテート、レチニルレチノアート、リボフラビン、米糠油、米油、米デンプン、リシノレアート、Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓ、ＲＮＡ、Ｒｏｂｉｎｉａ ｐｓｅｕｄａｃａｃｉａ抽出物、Ｒｏｓａ ｃａｎｉｎａ、Ｒｏｓａ ｃｅｎｔｉｆｏｌｉａ、Ｒｏｓａ ｃｅｎｔｉｆｏｌｉａ花、Ｒｏｓａ ｄａｍａｓｃｅｎａ油、Ｒｏｓａ ｅｇｌａｎｔｅｒｉａ、Ｒｏｓａ ｇａｌｌｉｃａ花抽出物、Ｒｏｓａ ｍｏｓｑｕｅｔａ、Ｒｏｓａ ｒｏｘｂｕｒｇｈｉｉ抽出物、Ｒｏｓａ ｒｕｂｉｇｉｎｏｓａ、バラ花、バラ花油、バラの実、バラの実油、バラ油、ローズマリー抽出物、ローズマリー油、ローズウッド油、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ抽出物、ロイヤルゼリー、Ｒｕｂｕｓ ｉｄａｅｕｓ、Ｒｕｂｕｓ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｒｕｂｕｓ ｕｒｓｉｎｕｓ、Ｒｕｂｕｓ ｕｒｓｉｎｕｓ ｘ ｉｄａｅｕｓ、Ｒｕｂｕｓ ｖｉｌｌｏｓｃｕｓ、ルスコゲニン、Ｒｕｓｃｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ、ルチン、異性化糖、サッカリド、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓカルシウム発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ銅発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ鉄発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ溶解物、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓマグネシウム発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓマンガン発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓカリウム発酵素、ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓセレン発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓケイ素発酵素、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ亜鉛発酵素、ベニバナ種子油、サルビア抽出物、サリシン、サリチル酸、Ｓａｌｉｘ ａｌｂａ抽出物、Ｓａｌｉｘ ｎｉｇｒａ（ヤナギ）樹皮抽出物、Ｓａｌｖｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｓａｍｂｕｃｕｓ ｃａｎａｄｅｎｓｉｓ、Ｓａｍｂｕｃｕｓ ｃｅｒｕｌｅａ、Ｓａｍｂｕｃｕｓ ｎｉｇｒａ、ビャクダン油、Ｓａｎｔａｌｕｍ ａｌｂｕｍ種子抽出物、Ｓａｐｉｎｄｕｓ ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ果皮抽出物、Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ抽出物、サポニン、Ｓａｒｇａｓｓｕｍ ｆｉｌｉｐｅｎｄｕｌａ抽出物、モッコウ油、ノコギリヤシ抽出物、Ｓａｘｉｆｒａｇａ ｓａｒｍｅｎｔｏｓａ抽出物、スクラレオリド、Ｓｃｌｅｒｏｃａｒｙａ ｂｉｒｒｅａ、スクレロチウムガム、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ抽出物、ＳＤアルコール、ＳＤアルコール４０−２、シーバックソーン、海塩、ムチサンゴ抽出物、Ｓｅａｍｏｌｌｉｅｎｔ、海藻、セバシン酸、セレン、セイヨウウツボグサ、Ｓｅｒｅｎｏａ ｓｅｒｒｕｌａｔａ抽出物、セリシン、セリン、ゴマ油、Ｓｅｓａｍｕｍ ｉｎｄｉｃｕｍ、セスキオレアート、Ｓｈａｏ−ｙａｏ、シアバター、Ｓｉｅｇｅｓｂｅｃｋｉａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、シリカ、シリカジメチルシリラート、シリケート、シリコーン、シルク、シルクパウダー、シルクプロテイン、シロキサン、砂泥、銀、塩化銀、スルファジアジン銀、シルバーティップ白茶葉抽出物、Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ抽出物、シメチコン、Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、サーチュイン、皮膚呼吸因子、皮膚同一成分、皮膚修復成分、スカルキャップ抽出物、スリップ剤、スリッパリーエルム樹皮、セッケン、ムクロジ抽出物、シャボンソウ、酢酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム／アクリロイルジメチルタウラートコポリマー、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ナトリウムＣ１４〜１６オレフィンスルホナート、ナトリウムカルボマー、炭酸ナトリウム、カルボキシメチルβ−グルカンナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ココアンホ酢酸ナトリウム、ヤシ脂肪酸ナトリウム、ココイルアミノ酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルイセチオン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ジラウロイルグルタミン酸リシンナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ラクトビオン酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス−１３カルボン酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム、ラウロイルラクチル酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルグルコースカルボン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、メチルタウリン酸ナトリウム、ミレス硫酸ナトリウム、パーム核脂肪酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ナトリウムＰＣＡ、ナトリウムＰＥＧ−７オリーブ油カルボキシラート、フィチン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、牛脂脂肪酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、トリデセス硫酸ナトリウム、Ｓｏｌａｎｕｍ ｌｙｃｏｐｅｒｓｉｃｕｍ抽出物、Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ抽出物、可溶性フィッシュコラーゲン、溶媒、Ｓｏｎｏｊｅｌｌ、ソルビン酸、ソルビタンオレアート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビタンステアラート、ソルビトール、大豆抽出物、大豆イソフラボン、大豆油、大豆タンパク質、大豆ステロール、スペアミント油、ＳＰＦ、スフィンゴ脂質、カンショウ、Ｓｐｉｒａｅａ ｕｌｍａｒｉａ、スピルリナ、スクアラン、スクワラン、セントジョーンズワート、トウシキミ、塩化ステアピリウム、塩化ステアラルコニウム、ステアラルコニウムヘクトライト、ステアラート、ステアレス−２０、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ステアリルジメチコン、ステアリルグリチルリチナート、ステアリルメチコン、幹細胞、トロベリーベゴニア、エゴノ
キベンゾイン、スチレン／アクリラートコポリマー、サブチリシン、スクロース、サトウキビ抽出物、スルファート、イオウ、日光阻止因子、ヒマワリ種子油、日焼け止め、スーパーオキシドジスムターゼ、界面活性剤、スイートアーモンド、スイートアーモンド油、Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ抽出物、Ｓｚｅｃｈｕａｎ ｐｅｐｐｅｒｃｏｒｎ、タルク、タロー、タマヌ油、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ ｉｎｄｉｃａ種子抽出物、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、タンジェリン油、タンニン酸、タンニン、Ｔａｒａｋｔｏｇｅｎｏｓ ｋｕｒｚｉｉ、Ｔａｒａｘａｃｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、酒石酸、Ｔａｚｏｒａｃ、ＴＥＡ、チャノキ油、ＴＥＡ−ラウリルスルファート、テプレノン、テレフタル酸ジクラムスルホン酸スルホン酸、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ｃａｔａｐｐａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ｓｅｒｉｃｅａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ｓｅｒｉｃｅａ抽出物、テトラジブチルペンタリリスリチルヒドロキシヒドロキシシンナマート、テトラヘキシルデシルアスコルバート、テトラヒドロビスデメトキシクルクミン、テトラヒドロビスデメトキシジフェルロイルメタン、テトラヒドロデメトキシクルクミン、テトラヒドロデメトキシジフェルロイルメタン、テトラヒドロジフェルロイルメタン、テトラヒドロメトキシクルクミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ＥＤＴＡ四ナトリウム、エチドロン酸四ナトリウム、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ種子バター、チアミンＨＣＬ、増粘剤、チオクト酸、チオジプロピオン酸、チオグリコラート、チオタウリン、スレオニン、タイム抽出物、タイム油、胸腺加水分解物、Ｔｈｙｍｕｓ ｓｅｒｐｉｌｌｕｍ抽出物、Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｔｈｙｍｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ油、Ｔｉｌｉａ ｃｏｒｄａｔａ、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ Ｍ、Ｔｉｎｏｓｏｒｂ Ｓ、組織呼吸因子（ＴＲＦ）、二酸化チタン、トコフェロール、トコフェロールアセタート、トコフェリルアセタート、トコフェリルリネオラート（ｌｉｎｅｏｌａｔｅ）、トコトリエノール、トマト抽出物、イワキンバイ抽出物、トルマリン、トラガント、トラネキサム酸、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、トレハロース、トレチノイン、トリベヘニン、トリベヘニンＰＥＧ−２０エステル、トリカプリリン、トリクロサン、トリデシルサリチラート、トリデシルステアラート、トリデシルトリメリタート、トリエタノールアミン、トリエトキシカプリリルシラン、トリエトキシカプリリルシランクロスポリマー、トリエトキシシリルエチルポリジメチルシロキシエチルヘキシルジメチコン、Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ ｐｒａｔｅｎｓｅ、トリグリセリド、トリゴネラフォエヌムグラエクム種子抽出物、トリイソセチルシトラート、トリラウリン、トリメチルシロキシシリケート、トリオクラノリン（ｔｒｉｏｃｌａｎｏｌｉｎ）、トリオクタノイントリオクチルドデシルシトラート、トリペプチド−３２、ＥＤＴＡ三ナトリウム、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ（小麦）胚芽抽出物、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ油、トロクセルチン、トリプトファン、ウコン、Ｔｕｓｓｉｌａｇｏ ｆａｒｆａｒａ、チロシナーゼ、チロシン、ユビキノン、Ｕｌｍｕｓ ｆｕｌｖａ樹皮抽出物、ウルトラマリン、Ｕｌｖａ ｌａｃｔｕｃａ抽出物、Ｕｎｃａｒｉａ ｔｏｍｅｎｔｏｓａ抽出物、Ｕｎｄａｒｉａ ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、尿素、Ｕｒｔｉｃａ ｄｉｏｉｃａ、ＵＶＡ、Ｕｖａ ｕｒｓｉ抽出物、ＵＶＢ、ＶＡ／クロトナート、ＶＡ／クロトナートコポリマー、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍａｃｒｏｃａｒｐｏｎ果実抽出物、Ｖａｃｃｉｎｉｕｍ ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、バリン、Ｖａｎｉｌｌａ ｐｌａｎｉｆｏｌｉａ果実抽出物、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、ビジョザクラ抽出物、ベチベルソウ油または抽出物、ビニルジメチコン／メチコンシルセスキオキサンクロスポリマー、Ｖｉｏｌａ ｔｒｉｃｏｌｏｒ抽出物、Ｖｉｓｎａｇａ ｖｅｒａ抽出物、ビタミンＡ、ビタミンＢｌ、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ、ビタミンＨ、ビタミンＫ、ヨーロッパブドウ、Ｖｉｔｒｅｏｓｃｉｌｌａ発酵素、揮発性油、ＶＰ／エイコセンコポリマー、ＶＰ／ヘキサデセンコポリマー、クルミ抽出物、クルミ油、クルミ殻粉末、水、オランダガラシ抽出物、スイカ果実抽出物、小麦アミノ酸、小麦粉芽グリセリド、小麦粉芽油、小麦タンパク質、乳清、乳清タンパク質、シロイラクサ、シロカシ樹皮抽出物、白茶葉抽出物、セイヨウシロヤナギ、カナダサイシン、野生ヤマノイモ抽出物、ヤナギ樹皮、ヤナギハーブ、ヒメコウジ油、マンサク、キサンタンガム、キサントフィル、Ｘｉ ｘｉｎ、Ｘｉｍｅｎｉａ ａｍｅｒｉｃａｎａ油、キシリトール、キシロース、キシメニン酸、セイヨウノコギリソウ抽出物、酵母、酵母抽出物、黄５、黄６レーキ、イェルバマテ抽出物、イランイラン、ヨーグルト、ユッカ抽出物、Ｙｕｃｃａ ｓｃｈｉｄｉｇｅｒａ、Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍ ｐｉｐｅｒｉｔｕｍ、ゼオライト、亜鉛、炭酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、酸化亜鉛、亜鉛ＰＣＡ、フェノールスルホン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、硫酸亜鉛、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ ｒｏｓｃｏｅ、Ｚｉｎｇｉｂｅｒ ｚｅｒｕｍｂｅｔ、Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ、ならびにＺｉｚｙｐｈｕｓ ｊｕｊｕｂａ果実抽出物が挙げられる。さらに別の実施形態では、成分は、防腐剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、アルコール、ベタジン、ヨウ素であってよい。別の実施形態では、成分は、金、銀、ＰＨＭＢ、または次亜塩素酸ナトリウムなどの保存剤であってよい。水溶性ではない成分の場合、溶媒の適切な使用により、本発明に従って非水溶性成分が使用されることが可能になることを、当業者は理解する。

活性成分は、１つ以上のカチオン性殺生物剤とすることもある。カチオン性殺生物剤は、第４級アンモニウム化合物、ビスビグアニド、及びポリマービグアニドを含む。本発明で使用される具体的なカチオン殺生物剤としては、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、ポリヘキサニドビグアニド（ポリヘキサニド、ポリヘキサメチレンビグアニド、ポリヘキサメチレングアニド、ポリ（イミノイミドカルボニル−イミノイミドカルボニル−イミノヘキサメチレン）、ポリ（ヘキサメチレンビグアニド）、ポリアミノプロピルビグアニド）及びそれらの塩または組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施形態では、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、治癒を刺激する活性成分を含んでもよい。より具体的には、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、単独でまたは術中用途及び慢性創傷ケア用途に使用される上記の活性成分に加えて治癒を刺激する化合物を含んでもよい。治癒を刺激する化合物の非限定例としては、ポリカプロラクトン−リン酸三カルシウム（ＰＣＬ−ＴＣＰ）、コラーゲン、キトサン、セルロース、トロンビン、コンドロイチンスルファート（ＣＳ）、コンドロイチンスルファートスクシンイミジルスクシナート（ＣＳ−ＮＨＳ）ならびに成長因子、例えば、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ケラチノサイト成長因子とも称される線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、アクチビン、インターロイキン−１（ＩＬ１α、ＩＬ１β）、ＴＮＦα、ＧＭ−ＣＳＦ、または自己術中生物、例えば、血小板リッチ血漿（ＰＲＰ）、及び骨髄（ＢＭ）が挙げられる。

他の実施形態では、本明細書に記載のペトロラタムベース組成物は、皮膚病学的に許容される担体をさらに含んでもよい。本明細書で使用される「皮膚病学的に許容される担体」は、構成成分または過度の毒性、不適応性、不安定性、アレルギー反応などのない、ヒトのケラチン組織との接触での使用に適する構成成分である。用いられる場合、担体は、活性成分の非活性化をもたらさないという意味で、かつそれが適用される皮膚領域に何らかの悪影響をもたらさないという意味で、不活性である。一部の実施形態の場合、一般的な皮膚科添加剤も想定される。ある特定の実施形態では、皮膚科添加剤は、美白剤及び／または止血剤である。

本明細書に記載の組成物は、活性成分の広範な適用可能な送達系である。組成物は、活性成分の送達のための所望の部位に適用されてもよい。一般に、適用は、皮膚に対して局所的であるが、組成物は、術中に使用されることもある。さらに、組成物は、使い捨ての用品、例えば、ワイプ、ガーゼ、パッチ、ラップ、包帯、接着ストリップ、スポンジ、綿棒、手袋、靴下、リストバンド、織物、繊維、縫合糸、投薬パッド、下着、組織、鎮痛ゲルパック、またはベッドライナーなどに、所定の治療的有効量で組み込まれてもよい。例えば、組成物は、使い捨て用品の表面に塗布され、または使い捨て用品に含浸されてもよい。

ＩＩ．作製するためのプロセス
本開示は、セクション（Ｉ）に記載の組成物を作製するための方法も提供する。より具体的には、活性成分を含む送達系は、（ａ）溶媒に活性成分を溶解させて、活性成分溶液を得ること；（ｂ）融解したペトロラタムを得るのに十分な温度にペトロラタムを加熱すること、及びペトロラタムの温度よりも高い温度に活性成分溶液を加熱して、加熱された活性成分溶液を得ること；（ｃ）融解したペトロラタム及び加熱された活性成分溶液を混合して融解した混合物を得ること；ならびに、（Ｄ）融解した混合物を冷却して、ペトロラタムベース組成物を得ることを含む方法で調製される。ステップ（ａ）〜（ｄ）は順番に行われる。

以下により詳細に記載される活性成分を、最初に溶媒に溶解させて、活性成分溶液を得る。活性成分溶液のための許容される溶媒は、水または他の極性溶媒を含む。活性成分は通常、約０．０５％〜約５％の範囲の濃度で溶媒に溶解させる。通常は、使用される溶媒の量は、体積で、約１：１０〜約１：３０のペトロラタムの量であり、より好ましくは、約１：２０のペトロラタムの量である。活性成分の量は、最終組成物に対する所望の重量百分率を提供するように、当業者が計算することができる。一実施形態では、アルコールなどの追加の溶媒は必要ない。いくつかの用途では、少量の有機溶媒を、活性成分の溶解性を高めるために使用してもよい。

活性成分溶液及びペトロラタムの両方が加熱される。これら２つの成分の加熱は、融解したペトロラタム及び加熱された活性成分溶液が、混合工程中に適切な温度である限り、同時にまたは順次行うことができる。ペトロラタムは、約３７℃で融解する固体である。したがって、ペトロラタムは、３７℃以上の任意の温度に加熱されてもよい。例えば、ペトロラタムは、約３７℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、約５５℃〜約６５℃、約６０℃〜約７０℃、約６５℃〜約７５℃、約７０℃〜約８０℃、約７５℃〜約８５℃、約８０℃〜約９０℃、約８５℃〜約９５℃、若しくは約９０℃〜約１００℃、またはそれ以上の範囲の温度に加熱されてもよい。より高い温度が想定され得る。好ましくは、ペトロラタムは、約３７℃〜約５５℃の範囲の温度、より好ましくは、約４０℃〜約５０℃の範囲の温度に加熱される。熱は、当該技術分野で既知の任意の方法によるペトロラタムに供給されることがあるが、水浴または低温ホットプレートが好ましい。

活性成分溶液は、融解したペトロラタムの温度を超える温度に加熱される。融解したペトロラタムの温度を超える任意の温度を、本開示の方法で使用してもよいが、熱が、活性成分の過度の分解または活性成分若しくは極性溶媒の過度の蒸発を引き起こさないことを条件とする。例えば、活性成分溶液は、融解したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約１０℃、約５℃〜約１５℃、約１０℃〜約２０℃、約１５℃〜約２５℃、約２０℃〜約３０℃、約２５℃〜約３５℃、約３０℃〜約４０℃、約３５℃〜約４５℃、約４０℃〜約５０℃、約４５℃〜約５５℃、約５０℃〜約６０℃、または約６５℃若しくは約７５℃高い温度に加熱されてもよい。より高い温度が想定され得る。好ましくは、活性成分溶液は、融解したペトロラタムの温度よりも約１℃〜約１０℃高い温度に加熱される。別の実施形態では、活性成分溶液は、融解したペトロラタムよりも約１℃〜約５℃高い温度に加熱される。さらに他の実施形態では、活性成分溶液は、融解したペトロラタムの温度よりも約１℃、２℃、３℃、４℃、または５℃超える温度に加熱される。さらに加えて、加熱は、当該技術分野で既知の任意の手段により提供することができるが、好ましくは、水浴または低温ホットプレートにより提供される。

ペトロラタム及び活性成分溶液の両方が、上記のように加熱されると、融解したペトロラタム及び活性成分溶液が混合されて、ペトロラタム及び加熱された活性成分溶液を含有する融解した混合物を得る。混合は、均質化、音響混合、及び高ＲＰＭ混合を含む様々な方法により達成することができる。バッチサイズ、ミキサーのサイズ、及び混合の種類に応じて、混合は、数分間またはそれ以上、行われてもよい。上記に開示されるパラメータに従って混合される時、融解したペトロラタム及び加熱された活性成分溶液は、融解した混合物中で融合する。

融解したペトロラタム及び加熱された活性成分溶液が融合した後、それらは、冷却して、セクション（Ｉ）でより完全に記載された組成物（「最終組成物」）に固化させる。冷却は、融解した混合物に提供される熱量を低減させることにより達成され得、または冷却は、加熱が加えられない条件下で受動的に達成され得る。一部の実施形態では、冷却は、融解する混合物の温度が周囲温度まで徐々に減少させるように制御される。製品は、好ましくは、その凝固点よりも数度高い温度でパッケージ化され、その結果、パッケージ化は、融解した混合物を注ぐことにより充填することができる。組成物は、好ましくは、パッケージ中の最終組成物に固化する。パッケージは、この固化の後に密閉される。

２つ以上の活性成分を用いるプロセスが行われてもよい。活性成分は、別々に溶媒に溶解させてもよく、または同じ溶媒に溶解させてもよい。追加の活性成分によって上記のプロセスステップが変化することはない。

ＩＩＩ．使用方法
別の態様では、本発明は、所望の部位に活性成分を送達する方法を包含する。

一実施形態では、組成物は、皮膚に活性成分を送達することを必要とする対象に、局所適用されてもよい。対象は、好ましくは、ヒトであるが、組成物は、動物、例えば、飼育動物、家畜、または他の種類の動物、に有用であり得る。皮膚への適用は、治癒の任意の段階での創傷部位への適用を含む。例えば、組成物は、擦過傷部位、膿瘍、動脈潰瘍、火傷部位、創面切除部位、糖尿病性潰瘍、乾燥または固まった血液、上皮組織、壊疽、病変、浸軟、壊死、発疹、外科的切開、及び創傷に一般に適用されてもよい。

あるいは、本明細書に記載の組成物は、術中に使用され、または手術後の皮膚縫合時に内部に残されることがある。組成物は、清浄な縫合された部位に活性成分を送達するための局所用ドレッシングとして、術後に使用してもよい。本明細書に記載の組成物は、負圧創傷治療、高圧酸素療法に、かつ生物学的皮膚代替品のドレッシングとして、有用であり得る。負圧の用途では、組成物は、負圧装置に一般に使用されるスポンジ及びドレッシングを湿らせるために使用してもよい。組成物は、個人用潤滑剤または診断使用のための潤滑剤として使用してもよい。このリストは、例示的かつ非限定的であることが意図される。

さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物を使用して皮膚状態を治療または予防する方法を包含する。本明細書に記載の組成物は、必要とする対象に、局所適用されてもよい。具体的には、本明細書に記載の組成物は、必要とする対象の皮膚に、局所適用されてもよい。必要とする対象は、皮膚疾患を有する対象であってよい。必要とする対象はまた、皮膚疾患のリスクのある対象であり得る。皮膚疾患の非限定例としては、にきび、瘢痕、年齢斑、皮膚炎（接触皮膚炎、光線皮膚炎、脂漏性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、鬱血性皮膚炎、疱疹性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、口唇ヘルペス、皮膚変色、湿疹、酒さ、乾癬、疣、水疱、擦傷、日光皮膚炎、発疹、蕁麻疹性丘疹、しわ、弛み、光損傷皮膚、敏感肌、乾燥肌、肌荒れ、かさかさの肌、赤い肌、刺激された肌、及び皮膚そう痒が挙げられる。このリストは、例示的かつ非限定的であることが意図される。

本明細書に記載の方法で適用される組成物の量は、処置される疾患及びその疾患の重症度に応じて、変動し得、かつ変動する。一般に、使用される量は、組成物の薄層内の罹患した皮膚領域を覆うのに十分である。組成物は、皮膚に直接適用される。一部の実施形態では、組成物は、処置領域上に薄層を形成するように広げられる。他の実施形態では、組成物は、患者の皮膚の暖かさがペトロラタムを融解させる時に生じる融解作用により広げられる。組成物は、適用後に、包帯で被覆され得る。組成物は、例えば、包帯などのドレッシング上にコーティングされ、またはこれに含浸させ得る。

組成物は、皮膚に適用される場合、非刺激性であり、非細胞毒性である。これらの特性により、組成物が、敏感領域、例えば、最近切除されている創傷、に使用されることを可能にする。これらの特性は、処置領域を刺激することなく、活性成分の長期間、例えば、２週間、４週間、６週間、８週間、またはそれ以上、にわたる送達も可能にする。しかし、組成物が、必要であれば、より短期間使用され得ることが認識されるであろう。

組成物は、活性成分の適用領域への徐放することもできる。本明細書で使用される「徐放」は、１２時間を超える期間にわたり、組成物が、適用部位に活性成分を放出することを意味する。徐放が提供される時間は、適用される組成物の量及び創傷の熱に応じて変動するが、一般に、活性成分の放出は、最初の適用を超えて延長され、活性成分が多くとも１週間放出されることが示されている。この徐放により、組成物がより低頻度で適用されることを可能にし、患者の処置への遵守を改善する。

本発明の組成物は、皮膚に適用される時に、動力学的放出も提供する。動力学的放出とは、処置領域がより熱い時に、活性成分がより迅速に処置領域に放出されることを意味する。動力学的放出は、特に、感染の抗菌活性成分での処置に有用であり得る。より重篤な感染は、より重篤でない感染よりも熱があるので、動力学的放出は、最悪の感染に対して、より活性な成分を迅速に提供し、それにより、処置を容易にする。

さらに別の実施形態では、本発明は、ａ）活性成分を溶媒に溶解させて、活性成分溶液を得ること；ｂ）ペトロラタムを融解させるのに十分な温度にペトロラタムを加熱して、融解したペトロラタムを得ること、及び融解したペトロラタムよりも高い温度に活性成分溶液を加熱して、加熱された活性成分溶液を得ること；ｃ）融解したペトロラタム及び加熱された活性成分溶液を混合して、融解した混合物を得ること；ならびに、ｄ）融解された混合物を冷却して、ペトロラタムベース組成物を得ることを含むステップにより調製されたペトロラタム及び活性成分を含むペトロラタムベース組成物を提供する。

次の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すために含まれる。次の実施例に開示される技術は、本開示の実施において良好に機能するために、本発明者らにより発見された技術を表しており、従って、その実施の好ましい様式を構成すると考えることができることが、当業者らにより理解されるべきである。しかし、本開示に照らして、多くの変更を開示される具体的な実施形態で行うことができ、依然として本開示の精神及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることを、当業者らは理解すべきである。

実施例１．例示的な製剤化プロセス
ＳＯＰプロトコールに従って洗浄し滅菌したタンクに２５４０．３ポンドの白色ペトロラタムを添加することにより、「製剤１」（図１）を調製した。タンク中では、ペトロラタムを１１０℃〜１１３°Ｆに加熱してペトロラタムを融解させた。別個の清浄な浄化された容器では、１３３．７０ポンドの水及び所望の量のＢＺＫ及びＰＨＭＢを加え、１２２°Ｆに加熱した。両方の相が同じ温度である時、混合しながら、溶液相を、ペトロラタムに徐々に添加した。熱は９６〜１０４°Ｆに徐々に減少させた。生成物を、品質コントロールのために試験して、ポリプロピレンドラムに移した。得られた組成物は、外観に光沢があり、白色からわずかに黄色であった。２５℃での比重は、０．８３０〜０．９１０の時の仕様と一致する。２５℃、ＴＦで１０ｒｐｍでの粘度値は、約２２５，０００〜３００，０００ｃｐｓである場合に仕様に適合する。最終製剤は、重量パーセントの以下の成分を含有した：９５％のペトロラタム；０．１３％のＢＺＫ、０．２％のＰＨＭＢ、及び４．６７％の水。

実施例２．皮膚感作性の評価
皮膚感作性を評価するために、本明細書で「製剤１」と呼ばれる実施例１の製剤について試験を行った。製剤１を含むパッチを、１８〜６３歳の年齢範囲及び５つの皮膚の種類を表す５３名のヒト研究参加者の皮膚に直接適用した。表１は、参加者の人口統計を示す。パッチは、最初の適用後の４８時間、所定位置にとどまった。参加者に、予定された訪問の４８時間前にパッチを取り外さないように指示した。その後、対象に、パッチを２４時間取り外すように指示した。この手順を、一連の９連続まで繰り返し、２４時間の曝露を、週３回３週間連続で行った。試験部位を、熟練した従事者が評価した。１０〜１４日間の休息期間の後、再試験／チャレンジ用量を、以前に未曝露の試験部位に１回適用した。試験部位を、熟練した職員が、適用の４８時間後及び９６時間後に評価した。部位を、表２に提示されるようなＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｃａｌｅ （Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ， Ｆｏｗｌｅｒ， Ｅｄ．， Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ （ｆｏｕｒｔｈ ｅｄ．）Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， １９９５）に基づいて採点した。

研究の過程で、いかなる種類の有害反応も報告されなかった。従って、製剤１は、原発性炎症または感作の識別可能な徴候または症状（接触性アレルギー）を示さない。

実施例３．抗菌効力試験
ＵＳＰ５１に従って、抗菌効力試験を行った。５つの微生物を試験した。各生体を、細菌１グラム当たり１×１０^６コロニー形成単位（ＣＦＵ）または酵母及びカビ１グラム当たり１×１０^５ＣＦＵの接種レベルで接種した。次に、接種した試料を、２０〜２５℃で２８日間保存した。各微生物の集団を、２、７、１４、２１、及び２８日目のプレートカウントにより決定した。プレートカウントを、希釈剤としての改変Ｌｅｔｈｅｅｎ Ｂｒｏｔｈを使用して１：１０の開始希釈で実施して、Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙアガー及びＳａｂｏｕｒａｕｄ Ｄｅｘｔｒｏｓｅアガー上にプレーティングした。

製剤１の単一適用は、試験した全ての微生物について、２日目から２８日目までで、１００％の除去を生じた（表３）。１００％の除去を考えると、酵母／カビ種には４ログの低減があり、細菌種には５ログの低減があった（表４）。表５は、使用した方法が、製剤１の不存在で微生物の８０〜１００％を回復することを示す陽性対照である。従って、試験試料中に存在する微生物を、試験した条件下で除去した。結果は、製剤１の広範な活性スペクトルを説明する。

実施例４：細胞傷害性の評価
試験を、（培養で成長させた）哺乳動物細胞の、製剤１のアガー拡散性要素への生物学的反応性を評価するために行った。

細胞傷害性について評価する試料は、製剤１、陽性対照としてのアンバーラテックスチューブ、及び陰性対照としてのＨＤＰＥシートストックを含む試験製品を含む。１００ｍｍ²を下回らない接触面を有し、試験皿の約１０％の被覆率を提供するように、試料をサイズ設定した。製剤１を含む試験製品の寸法は、１．１×１．１〜１．２ｃｍであり；陽性対照の寸法は、１．０×２．５５〜２．７ｃｍであり、陰性対照の寸法は、１．１５×１．０〜１．２ｃｍであった。試料の操作を、無菌で行った。

試料に曝露する前に、１０％の胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含む最小必須培地（ＭＥＭ）で、Ｌ９２９マウス線維芽細胞を継代培養して、曝露時に約８０±１０％のコンフルエンシーを達成した。正常なモルホロジー及び汚染の不存在について、細胞を検査した。細胞が使用のための判定基準を満たした時に、対照及び製剤１を含む試験製品を表すために、個々の皿に３連で番号を付けた。

試験の日に、継代培養培地を、各試験皿から注意深く取り除き、（２％のウシ胎児血清を含む）２×最小必須培地及びＡｇａｒ Ｎｏｂｌｅの等しい部分の）１：１のオーバーレイ培地の２ｍＬのアリコートと取り替えた。オーバーレイ培地を固化させた後に、製剤１または対照試料を含む単一の試験製品を、（アガー表面と接触して）各皿の中央に置いた。製剤１ならびに陽性対照及び陰性対照を含む各試験製品（１皿当たり１試料）対して、３連培養物を調製した。製剤１または陽性／陰性対照を含む試験製品が患者接触のために設計された１つの面のみを有する時、試料のその「側面」をアガーに向けた。次に、オーバーレイ培地のみ（単層陰性対照）を含む３つの皿と共に試験皿を、３７℃／５％のＣＯ_２インキュベーターに入れて、曝露間隔を開始した。

皿を２４時間インキュベーションし、次に、細胞応答の指標について微視的に検査した。細胞の予備的顕微鏡検査を、染色前に行い、製剤１を含む対照及び試験製品を、アガー層から取り除いた。次に、細胞を、新たに作用させるニュートラルレッド溶液で染色して、応答の等級付けを容易した。この時点で、製剤１及び対照試料を含む試験製品を皿から取り出した。次に、染色された細胞を、緩衝ホルマリンの添加により固定した。固定後に、アガー全体を各皿から取り出した。次に、染色後に、細胞応答を、（白い表面に対し皿を検査することにより）微視的かつ巨視的に評価し、結果を記録した。

対照試料が有効とみなされるためには、陰性対照はグレード０を超えてはならず、陽性対照はグレード３を下回ってはならない。製剤１を含む試験製品の場合、グレード０、グレード１（軽微）またはグレード２（軽度）は、製剤１を含む試験製品がアッセイ判定基準を「満たす」ことを示し、グレード３（中程度）またはグレード４（重度）は、製剤１を含む試験製品がアッセイ判定基準を満たさないことを示す。表６は、等級付けのガイドラインを示す。

表７は、試験の結果を示す。アッセイ対照は、有効なアッセイのための判定基準を満たした。全ての陰性対照応答は、グレード０を超えず、陽性対照応答は、グレード３を下回らなかった。製剤１を含む試験製品について観察された応答を、最新のＵＳＰガイドラインに従って解釈した。製剤１を含む試験製品からのグレード１の応答は、「非細胞毒性」であるとみなされる（すなわち、グレード２を超えない反応性のＩＳＯ試験受け入れ要件を満たす）。従って、製剤１は、哺乳動物細胞を損傷しない。

実施例５：ウサギ皮膚刺激
皮膚刺激を引き起こす製剤１の刺激可能性を評価するために、試験を行った。

試験適用前の２４時間〜４時間以内に、雌アルビノニュージーランド白ウサギの背部の毛を刈り毛がない状態にし、約１５ｃｍ×１５ｃｍのサイズを有する、脊柱の両側の２つの試験領域及び２つの対照領域を露出させた。２つの試験部位は、背側領域の左頭蓋部及び右尾部に位置する。２つの対照部位は、背部領域の左尾部及び右頭部に位置する。図２は、試験及び対照部位の配置を示す。露出させた皮膚を、アルコールで拭き、乾燥させる。許容できる皮膚の質のウサギを選択し、試験に使用する。

製剤１の０．５ｍＬ（液体）または０．５ｇ（粉末）を十分にしみ込ませた２５×２５ｍｍのガーゼパッチを、毛を刈った試験部位に適用する。０．５ｍＬの０．９％ＮａＣｌを十分にしみ込ませた２５×２５ｍｍのガーゼパッチを、対照のために使用し、毛を刈った対照部位に適用する。低アレルギー性の防水性外科用テープを使用して、パッチを、試験部位及び対照部位上に固定する。パッチの位置を維持するために、動物の胴体を、しっかりと包む。パッチを、最低４時間適用したままにする。

次に、パッチを取り外した後に、パッチを取り外した１、２４、４８、及び７２時間後に、試験及び対照部位を、紅斑及び浮腫について採点した。２４、４８、及び７２時間の観察のみを採点し、計算に使用した。採点の基準を表８に提示する。応答が予想されない場合に、試験品につき３匹の動物を用いて試験を行った。刺激が予測される場合に、最初に１匹の動物を試験した。最初の動物が、紅斑または浮腫のいずれかについて２以下のスコアを受けた場合、２匹の追加のウサギを使用して、試験を終了させた。

各動物及び各抽出に対し、適用可能な時、各時の紅斑及び浮腫について製剤１を含む試験品に対するスコアを加えた。この合計を、観察の合計数で割った。対照部位について、同様のことを行った。対照結果を試験結果から差し引いて、各動物に対する刺激指数を得た。各動物のこれらのスコアを加えて、動物の合計数で除して、一次刺激指数を得た。一次刺激指標を表９に示す。任意の応答について、最大刺激応答、応答の開始時間、及び最大応答の時間を記録した。

結果は、製剤１を含む試験品及び対照試料の両方に対する皮膚反応が有意ではないことを示した。そのデータを以下の表１０に提示する。従って、製剤１は、非刺激性である。

試験を積極的に検証するために、石油ゼリー中の既知の皮膚刺激剤である１０％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を２．５ｃｍ×２．５ｃｍのガーゼパッチに塗布した。陰性対照として、０．５ｍＬの０．９％のＮａＣｌを、２．５ｃｍ×２．５ｃｍのガーゼパッチに塗布した。中程度から重度の範囲の一次刺激指標は、陽性の結果とみなされる。利用した試験システム及び方法は、上記と同じであった。表１１は、試験を検証する結果を示す。

実施例６．ＭＲＳＡ、Ｔ． ｒｕｂｒｕｍ、及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ懸濁液時間−死滅手順
製剤１を含む抗菌液体懸濁液中のＭＲＳＡの集団における変化を評価するための試験を行った。メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）は、ペニシリン誘導体抗生物質メチシリンに対して耐性がある球菌形状の好気性菌である。ＭＲＳＡは、厄介な感染を引き起こし得、その迅速な複製及び抗生物質への耐性により、処置がより困難になる。ＭＲＳＡ細菌は、乾燥に耐性を示し、それ故、長期間、表面及び繊維上で生存することができ、それ故、この細菌を、表面上の抗菌効力試験の優れた代表例にする。

試験を行うために、ＭＲＳＡを液体培地（Ｌｅｔｈｅｅｎ Ｂｒｏｔｈ）中で調製した。ＭＲＳＡの懸濁液を、緩衝生理食塩溶液中で１０^６に希釈することにより標準化した。製剤１及び対照物質（ＰＢＳ）を無菌容器に同一体積で分配した。独立して、製剤１及び対照物質にそれぞれ、ＭＲＳＡを接種し、次に、混合し、インキュベーションした。対照物質を直ちに採取し、試験開始時（すなわち、ゼロ時）に存在する濃度を表した。接触時間の終わりに、ある体積の液体試験生成物を採取し、化学的に中和した。中和された試験溶液の希釈液を、適切な成長培地を使用してアッセイして、それぞれの接触時間での生存ＭＲＳＡを決定した。開始微生物濃度を最終微生物濃度と比較することにより、ＭＲＳＡの低減を計算した。表１２及び図３は、試験の結果を提示する。

Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｒｕｂｒｕｍを用いて、同じ試験を行った。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、皮膚糸状菌に属する真菌である。皮膚糸状菌は一般に、動物及びヒトの皮膚疾患を引き起こす。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、ヒト寄生性があり、動物よりも優先的にヒトに感染することを意味する。この寄生生物は、指の爪の真菌感染及び足白癬の最も一般的な原因であり、この具体的な株は、ヒトの足の爪から単離された。研究室では、目に見えるコロニーを、約４〜５日後に観察することができ、外観が綿毛状であり、白い。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍは、殺菌試験のための一般的な試験微生物であり、特に、皮膚感染が起こり、かつロッカールーム及び学校などの急速に広がる可能性のある環境での使用が意図されている製品である。

試験を実施するために、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍを、アガー（ポテトデキストロースアガー）上に調製した。Ｔ．ｒｕｂｒｕｍを再懸濁し、製剤１及び対照物質（ＰＢＳ）を含有する容器に約１０^６で希釈して接種した。対照物質を直ちに採取し、試験開始時（すなわち、ゼロ時）に存在する濃度を表した。接触時間の終了時（２または１０分）に、ある体積の液体試験生成物を採取し、化学的に中和した。中和された試験溶液の希釈液を、適切な成長培地を使用してアッセイして、それぞれの接触時間で生存Ｔ．ｒｕｂｒｕｍを決定した。初期微生物濃度を最終微生物濃度と比較することにより、Ｔ．ｒｕｂｒｕｍの低減を計算した。表１３及び図４は、試験の結果を提示する。

Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓを用いて、同じ試験を行った。グラム陽性生体は現在、院内細菌性事象の５０〜６０％を占める。表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）は、血液から単離される最も一般的なグラム陽性菌（分離株の３０％）であり、プラスチック表面に抗生物質耐性バイオフィルムを形成することができるので、血管内カテーテルに関連する感染の大半を占める。

カテーテル関連感染及び院内感染の予防における製剤１の予防的利点をさらに探求するするために、上述のような懸濁液時間−死滅アッセイを、この多くの場合十分に考察されない生体で開始した。２４時間にわたって、ほぼ７ログの殺菌が観察された。２４時間は、静脈内カテーテルドレッシングの典型的な交換間隔を表す（表１４）。

実施例７．患者の不遵守で悪化した治癒が遅い創傷における製剤１の使用：症例報告。
５６歳の黒人男性が、足ならびに第２趾及び第３趾の右背側及び底側の表面に静脈潰瘍の主訴を伴ってクリニックを訪れた。患者は、慢性リンパ浮腫、ＤＭ、ＨＴＮ、高脂血症、右側の残存不全麻痺を伴うＣＶＡ、車椅子に縛られ、タバコ依存、発作性障害、うつ病、及び喘息の重大な既往歴を有していた。患者は過去に、クリング、エース、及びコバンラップを用いるブタジエンガーゼラップ及びＩｏｄａｓｏｒｂで過去に処置を受けていたが、改善はほとんどなかった。創傷ケアを毎週２回行った。

患者は、処置の最初の７週間にわたって創傷状態の改善が著しく最小限であったので、Ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ ３００ ＴＩＤ×７日を受けた。抗生物質経過後に、最小の改善が認められた。

製剤１を初めて利用した。罹患した四肢及び潰瘍に薄層を適用した。四肢を、圧迫ラップで、ガーゼ及びコバンを用いてドレッシングし、毎週のドレッシング交換をこのような仕方で続けた。２１日後に、創傷外観の有意な改善が観察され、右足の背側表面の創傷は完全に回復していた。４週までに、背側表面全体が回復し、創傷は右の第２趾及び第３趾の底側表面に限られていた。２ヶ月までに、右足の底側表面の創傷は非常に境界がはっきりし、かついかなる浸軟もなかった。３ヶ月までに、創傷は、本質的に乾燥痂皮となり、全ての組織が完全に上皮化した。

要約すれば、患者の広範な創傷を処置した以前の試みは全て、失敗したが、処置に製剤１を導入すると、患者のケアにおいて重大な転換点を示した。広範囲の不遵守及びドレッシング交換期間の延長に直面しても、製剤１は、創傷と接触したままであり、環境を管理し続けた。

実施例８．遅延治癒の病歴を有する患者における製剤１の使用：症例報告。
７６歳の白人女性が、右脛に１．０×５．０×０．１ｍｍの裂傷を受けた２４時間後に、クリニックを訪れた。患者は、木材の山の近くで立っていたその時、いくつかの木材が落下して、患者を切断したと話した。Ｘ線写真では、骨折については否定され、超音波検査では、異物が残っているという証拠は見つからなかった。創傷は、骨にプローブしなかった。患者の破傷風の状態は、これまでに提示されていた。創傷は、滅菌生理食塩水で清浄した後、縁を再び近づけて、地元ＥＲにおいて、保持縫合糸及び単純閉鎖縫合糸で閉じた。

真性糖尿病２型インスリン依存性、ＣＫＤ−４、ＡＳＣＶＤ、及びＣＡＢＧ−４血管に関する患者の既往歴は重大であった。特に、治癒に３ヶ月かかった右下肢のグラフ部位からの不十分で遅れた創傷治癒の病歴を話す。患者はまた、末梢神経障害ＨＴＮ、高脂血症、肥満、及びＰＶＤ／ＰＡＤも患っている。

患者は診療所で受診し、治癒が遅れた患者の病歴に起因する懸念を伝えた。標準的な乾燥した滅菌ドレッシングを用いて、製剤１を適用した。患者に、ドレッシング交換のために毎週来るように指示した。

２週間後に、単純縫合糸を除去した。創傷は、裂開または感染の徴候を示さなかった。縁がよく近づいており、周囲の組織は、温度及び色が適切であった。製剤１を、排他的に使用し続けた。

１週間後に、保持縫合糸を除去した。創傷は進行性の上皮化を示しており、大きさが有意に減少していた。完全に治癒するまで、創傷を、家庭用Ｂａｎｄ−Ａｉｄ及び製剤１でドレッシングした。

４週目までに、患者は治癒した。以前に、伏在グラフト採取部位から、治癒するのに１２週間かかっていた患者の創傷治癒または閉鎖に関する問題はなかった。グラフト時から、血管再生は、なされておらず、他の任意の健康因子も変化しなかった。これは、製剤１の使用がこの創傷の閉鎖において不可欠な役割を果たしたことを示す。

この裂傷に対する患者の創傷ケアにおいて変更された唯一の要因は、局所用製剤１の導入であった。この製品を使用すると、患者は、治癒遅延の徴候を示さなかった。患者の創傷は、複数の全身性疾患のない人に予想されるように、肉芽を形成し、上皮化した。製剤１は、浸軟させることなく創傷環境を湿潤状態に保ちながら、遅延のない治癒を促進したようであった。さらに、製剤１は創傷と接触したままであり、ドレッシング交換を必要とせずに１週間有効であり、これは、資源が限られ、かつ輸送が困難な患者にとって有益である。

実施例９．Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｂの肛門周囲膿瘍の製剤１での術後処置；症例報告
５１歳の女性が肛門周囲膿瘍の管理のために入院した。患者は、６ヶ月前に肛門周囲膿瘍の病歴があり、ヨードアレルギーがあった。以前の膿瘍は、ベッドサイドＩ＆Ｄ及び経口抗生物質により処置されていた。感染の再発で、痔瘻の存在について懸念が生じ、患者は、評価及び介入のためのＳＩＲＳ基準下で入院させた。

非経口抗生物質を開始し、根治的処置のため、患者を手術室に運び、ＭＡＣ麻酔下に置いた。Ｉ＆Ｄを実施し、肛門周囲腔の探索により、感染源としての経肛門括約筋瘻が明らかになった。瘻孔の輪郭を描くように、ステントを最初に留置した。その後、膿瘍を排膿させて、洗い流した後に、瘻を修復した。術後に、深さ３．３ｃｍの軟組織欠損が残った。

患者のヨウ素アレルギーに照らして、創傷を、標準的なベタジン処理パッキングストリップで処置することができなかった。その代わりに、創傷に、製剤１で処理したプレーンパッキングストリップ、ガーゼを詰め、Ｔｅｇａｄｅｒｍで密封した。実施すべき毎日のドレッシング交換の指示と共に経口抗生物質の服用で、患者は退院した。

製剤１で処理したパッキングストリップを用いて毎日のパッキング交換を実施した。１０日目までに、軟組織欠損は完全に肉芽を形成し、パッキングを中止した。その後、創傷周囲領域に適用された製剤１の薄層、ガーゼ、周縁を密閉するためのＴｅｇａｄｅｒｍで、創傷をドレッシングした。１７日目までに、創傷閉鎖が達成された。

製剤１を使用した肉芽形成速度は、ベタジンパッキングストリップによる治癒速度と比較した時、顕著に改善された。ベタジンストリップ用いる典型的な速度は、４〜６週間の範囲で行われる。肉芽形成速度の差は、２つの製品の細胞傷害性の差によるものと考えられる。ベタジンは殺菌性があるが、線維芽細胞に対する細胞傷害性もあり、治癒を遅らせる。製剤１は、殺菌特性を非細胞傷害性と組み合わせて、より理想的な治癒環境を可能にする。

この症例では、術後創傷の処置における非細胞毒性の抗菌パッキングを使用する重要性が強調される。最終的には治癒期間が短くなると、日和見感の術後染の可能性を低減し、経口抗生物質と併用した補助処置として局所抗菌剤の使用により、より理想的な環境が提供される。

実施例１０．重度な擦過傷の処置における製剤１の使用：事例報告
共存症のない２２歳の健康な男性が、更衣室での傷害による第２度の擦過傷で緊急治療室に入院した。患者の破傷風状態に対処し、傷口を清浄して、トリプル抗生物質軟膏、滅菌ガーゼ、及び含浸銀メッシュでドレッシングした。患者及びその両親は、退院時にこのドレッシングコースＢＩＤを継続するよう指示された。

入院の５日後に、創傷状態の目に見える低減は見られなかった。患者は、部位での壊死形成について苦痛を表し、５／１０の疼痛レベルであった。この時点で、滅菌ガーゼ及び紙テープ用いた製剤１の治験を開始した。

創傷を滅菌生理食塩水で洗い流し、ブロット乾燥させ、製剤１の薄層を、創傷床及び周囲の組織に局所的に適用した。創傷ドレッシングは、滅菌ガーゼ、ケリックス、及び紙テープからなっていた。患者は、記載された仕方でドレッシング交換ＢＩＤを引き続き行うよう指示された。

製剤１を用いた処置の３日目までに、創傷は目に見えて改善した。痂皮は自己解裂し、創傷プロファイルは、境界がよく画定された肉芽の基部及び皮膚細胞群の形成を示した。患者は疼痛が２／１０に低減したと報告した。

１０日間の製剤１を利用したドレッシング交換後、皮膚の上皮層は末梢再生し、創傷基部の中央面に軽度の中心痂皮があった。疼痛がなくなった。患者は、１０日目に正常な活動を再開することができた。

製剤１を使用して、急速な治癒、疼痛の低減、及び活性な創面切除を必要としない壊疽組織の除去を達成した。創傷床の上皮化のための適切な環境を提供しながら、このドレッシング交換のプロトコールは、高度に含浸されたドレッシングよりも有意に経済的に効果的であった。

実施例１１．下肢潰瘍の処置における製剤１の使用：症例報告。
長期間の喫煙及びＤＶＴの病歴を有する７０歳の白人男性が、ＰＥに進行していた。病院での過程は、抗凝固療法及びＩＶＦの留置を含んでいた。入院後に、患者は、両下肢静脈潰瘍を発症し、低アルブミンレベルと診断された。プロテインサプリメントを、ハニーシート、ウナブーツ、コバン、及びエースラップを用いる積極的なドレッシング交換と共に週１回に進む週２回から開始した。急性期のために、月２回の足治療により患者をフォローした。アルブミンレベルが正常化し、ゆっくりとした改善を伴い、ドレッシング交換を継続し、この時点で、許容される治癒が生じ、患者が圧迫ストッキングに移行させた。

１ヶ月、圧迫ストッキングを着用せず、四肢を持ち上げず、喫煙を続けた後、患者は右下肢潰瘍を発症した。遅い治癒の病歴を考慮して、製剤１の治験を開始した。患者のアルブミンは、引き続き正常であった。

製剤１の薄層を、潰瘍及びその周囲に適用した。次に、ハニーシート、続いて、ウナブーツ、コバン、及びエースラップ（圧迫用）を適用した。このドレッシングを、毎週交換した。各ドレッシングの変更時に、脚を生理食塩水で清浄した。

製剤１を利用した４週間の週１回のドレッシング交換の後、潰瘍は、以前の病歴の遅い治癒と対比して有意に小さかった。患者は、圧迫ストッキングにずっと早く移行した。

この男性に製剤１を使用しないことと比較して、製剤１を含むことにより、治癒時間の有意な低減が観察された。患者の最初の潰瘍は、ハニーのみのプロトコール（６〜７ヶ月）を用いて治癒するのが非常に遅かったが、第２の静脈性潰瘍への同じドレッシング技術を用いる製剤１の追加は、治癒時間の劇的な低減をもたらした。

実施例１２．小児性複数菌感染の処置における製剤１の使用：症例報告
重大な既往歴のない９歳の少年が、左側方の顎に感染病変を伴ってクリニックを訪れた。患者の父親は、少年が、空手中にマットの上に落ちた時に、物理的な擦傷火傷を受けたと報告している。両親はバシトラシンで局所的に傷を７日間処置したが、軽度の化膿性排液を伴った、患部の紅斑、浮腫、及び、局所的な熱感の悪化を報告した。患者は触診に対する圧痛を訴えた。診療所でとられた培養物により、単純ヘルペス１型及びメチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）が明らかになった。

患者を、製剤１で局所的に処置した。患者の両親に、静かに水洗いして叩くようにして水気をとるように指示した。感染微生物の非常に伝染性の高い性質のために、手袋の使用を勧めた。製剤１の薄層を、１日２回、朝及び就寝時に適用し、Ｂａｎｄ−Ａｉｄで被覆した。患者に、感染が寛解するまで、全てのスポーツを控えるように厳しい指示を与えた。

患者の両親は、２日目までに、化膿性排液が止まったと報告した。紅斑及び浮腫は、回復していた。３日目までに、全ての浮腫及び紅斑は、完全に回復した。患者は、もはや触診対する圧痛はなかった。７日目までに、感染は、完全に回復し、残りの痂皮は、新しい上皮からばらばらになり始めた。

製剤１の使用は、複数菌皮膚感染を有する小児患者への使用に安全かつ有効である。ペトロラタムベースは、若い肌にやさしく、複雑な感染を処置する。使い易さは、嚥下用医薬品が介護者にとってしばしば課題となる小児集団において特に重要なものである。これらの非常に伝染性の細菌株における感染の積極的な処置は、この製品の魅力的な特長である。

実施例１３．おむつ皮膚炎の処置における製剤１の使用：症例報告
刺激性おむつ皮膚炎は、乳児及び幼児に一般に見られる皮膚刺激の広範に見られる形態である。刺激物に皮膚を長時間曝露すると、これらの攻撃が悪化する。このような刺激物は、数の少ないおむつ交換、下痢、及び接触性アレルギーを含む。局所皮膚ｐＨの変化は、表皮の破壊を引き起こして、臀部の最も目立った領域に疼痛を伴う紅斑性の発疹をもたらす

４ヶ月齢の患者が、刺激性おむつ皮膚炎が急性発症した後に、両親により小児科医に連れて来られた。患者は、苦しみの感情を示して、泣き、患部への圧力を避けていた。身体検査では、光沢のある紅斑の隆起した部分が、臀部の凸領域で観察された。皮膚のひだは影響されていなかった。両親は、発疹が３日間あり、悪化していることを報告した。おむつの交換頻度を増加させても、症状の改善はなかった。患者は最近、発症前に下痢を経験していたが、これは今おさまっている。

患者を評価し、刺激部位を滅菌水で静かに洗い流した。領域を、水分を吸い取り乾燥させ、製剤１の、罹患した領域及び周囲の組織への局所塗布により処置した。乾燥したおむつを適用し、両親に、各交換時に穏やかな清浄及び製剤１の塗布を伴う、頻繁なおむつ交換の指示を与えた。

塗布後、患者は、はるかに心地良さを感じていた。泣きやみ、患者は、関心がおもちゃにあることを示し始めて、疼痛がおさまってきたことを示した。初期処置の１２時間後に、紅斑が８５％減少しており、親は、子供が、食べること、遊ぶことを再開し、もはや気難しくなかったと報告した。１８時間後に、状態の完全な回復が達成された。

皮膚の最も外面の層である角質層は、ケラチノサイトからなり、より薄く、特に、幼い小児患者において敏感である。第３の層である表皮顆粒層は、より少ない皮膚層に疎水性バリアを提供する脂質生成層であり、それにより、刺激物に対する保護バリアを提供し、それ故、刺激は、最初の２つの表皮層に主に含有される。製剤１は、ペトロラタム基剤を有しており、本来疎水性であり、それにより、身体の自然防御機序を模倣し、患部への回復を促進させる。抗菌特性は、免疫系をサポートし、重度のおむつかぶれに伴う一般的な感染から保護する。

刺激性おむつ皮膚炎に対する多くの処置法があり、その中で最も一般的なものは、亜鉛系クリーム、二酸化チタンゼリー、抗真菌剤、制酸剤、及びコーンスターチである。研究は、クリーム、ゼリー、及び制酸剤は、ペトロラタム層を適用しないと最小効果しかないことを示す。抗菌剤は、刺激の原因が、真菌性である場合に有効であり、多くの場合、回復を達成するために７日間の過程を要する。最後に、コーンスターチは、チャッフィングを防止し、それは不快感を最小限に抑えると考えられているが、症状の迅速な緩和を提供しない。製剤１は、現在、皮膚のｐＨのバランスをとり、複数菌感染を処置することができるペトロラタム基剤を有する唯一の製品である。

製剤１を使用して、急速な治癒及び疼痛の回復を達成した。脂質二重層を提供することにより、製剤１は、身体の自然防御を助けて、施された防水バリアで、ｐＨ誘発性分解から皮膚を保護し、それにより、同時に皮膚の処置及び保護の両方を行う。

実施例１４．非治癒性擦過傷の製剤１での処置：症例報告
放射線皮膚炎の処置のための証明に基づいたプロトコールは少なく、これらの症例の病院管理が一貫性を欠いているという、研究上の表れである。２０１０年の文献レビューは、いずれの１つの治療選択肢を支持するエビデンスも不十分であると結論づけた。加えて、以前の研究では、放射線療法を受けている患者における紅斑反応の発生率が８０〜９０％、湿性落屑の発生率が１０〜１５％であることを報告し、この状態が放射線療法の広く見られる副作用であることを示した。ここで、製剤１での処置を実施した放射線皮膚炎の症例を報告する。

５４歳の女性は軟部組織肉腫の病歴を有し、これは、放射線治療でうまく処置されているが、その結果として、右下肢の外側面にＥ３放射線誘導皮膚反応評価尺度（ＲＩＳＲＡＳ）型放射線皮膚炎を罹患した。

５２歳で、患者は、右遠位の足の疼痛の増加を経験し、腫瘍医に紹介され、患者は軟部組織肉腫を有することが判明した。アジュバント放射線治療を含む、肉腫の処置に成功した後に、放射線皮膚炎に合致する１５．４ｃｍ×８．８ｃｍの疼痛のある孤立した紅斑を遠位右側方下肢に伴って、診療所を訪れた。

放射線治療を受けた患者の放射線皮膚炎の発生率は、１つの研究で、４６％もの高さと報告されている。この処置の副作用は、起こりうる潰瘍形成、疼痛、及び感染のリスクを伴う局所皮膚病変の発生の増加をもたらす。

患者は、ヒアルロニダーゼベースクリーム、スクラルファートクリーム、ビアフィンクリーム、及びメピテルで以前に処置されていると報告したが、依然として、疼痛を経験しており、創傷の物理的な見栄えについて悪感情を有していた。製剤１の薄層を、患部及びその周囲に適用した。この領域を、滅菌済みのＴｅｌｆａで被覆し、Ｋｅｒｌｉｘ及び紙テープで包んで、接着剤を皮膚に直接接触させないように注意した。このドレッシングを、毎日２回交換した。各ドレッシング交換時に、創傷を、滅菌生理食塩水で清浄した。

１回適用した後に、紅斑の顕著な低減を見ることができ、１週間の終わりまでに、プラークをほぼ完全に回復し、軽度の斑点のみが残った。患者は、自分の疼痛が完全に回復し、転帰について喜んでいることを報告した。結論として、製剤１は、毒性または副作用なしに迅速に放射線皮膚炎を処置するのに有効であることが判明した。処置は、経済的にも有効であった。将来、放射線火傷の処置における製剤１のさらなる観察に対し、無作為化対照治験が確立されるであろう。

実施例１５．Ｗａｇｎｅｒグレード２の潰瘍の製剤１による処置：症例報告
潰瘍が６ヶ月間あった、心血管疾患及び十分に管理された糖尿病の７２歳の男性が、クリニックを訪れた。潰瘍は３．２ｃｍ×１．９ｃｍ×０．２ｃｍの測定値であり、Ｗａｇｎｅｒグレード２として病期分類した。患者は、結婚して、３人の成人した子供があり、喫煙をせず、社交上のアルコールを飲み、種々の内分泌障害の家族歴があった。患者は、以前の潰瘍を否定し、潰瘍を「虫の咬傷」と考えていた。患者の創傷の過去の処置は、創傷床へのベタジン、シルバデン、及びヒドロゲルを含んでいた。訪問の際、患者は、乾いた滅菌ドレッシングを用いてシルバデンを一日おきに塗布していたが、創傷の測定は、不十分な治癒を示した。患者の薬物療法は、メトホルミン、クロピドグレル、メプロプロロール、低用量アスピリン、ならびにＡＣＥ阻害剤、ペニシリン、及びサルファ剤に対しアレルギーのあるシンバスタチンであった。

患者は、糖尿病性潰瘍の評価のために訪れ、患者のふくらはぎの外側面に潰瘍を有することが判明した。創傷基部は、創傷床から６ｍｍ伸びた紅斑の境界を有する４０：６０の比の線維性肉芽（ｆｉｂｒｏｇｒａｎｕｌａｒ）であった。反対側と比較して、周囲の肉は触っても暖かかった。それは骨にプローブせずに、追跡もなく、排出液が中程度であった。創傷培養は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを成長させ、疼痛は、６／１０と報告された。

処置は、機械的創面切除で始まった。創傷基部を出血させ、製剤１の薄層を、潰瘍及び周囲の組織に適用した。創傷を、ＦｉｌｔｒｅＸ包帯でドレッシングし、このドレッシングを５日間創傷と接触させたままにした。ＦｉｌｔｒｅＸが、防湿を提供するので、それを所定位置に置きながら、患者は、入浴することが可能になった。５日目に、在宅保健師は、有意な肉芽形成及び、３．２ｃｍ×１．９ｃｍ×０．２ｃｍから２．１ｃｍ×０．９ｃｍ×０．０５ｃｍまでの創傷サイズの低減を報告した。

１０日間の処置で、創傷床の有意な上皮化が明らかになった。創傷は１．３ｃｍ×０．４ｃｍと測定された。周囲の組織が肉芽を形成したので、深さはもはや測定可能ではなかった。患者は、さらなる疼痛がなく、紅斑が回復し、体温が適切に戻ったと報告し、誘発感染の回復を示した。製剤１及びＦｉｌｔｒｅＸを用いるドレッシングを、さらに１０日間続け、その時点で、創傷の完全な上皮化及び線維性組織の形成を伴なって、創傷が完全に回復したことが判明した。

製剤１は、慢性糖尿病性潰瘍形成のための補助療法である。ペトロラタム基剤は、創傷を浸軟することなく適切な創傷治癒に必要な水分を提供する。さらに、非細胞傷害性、抗菌特性は、妨げられない線維芽細胞活性が起こることを可能にし、それにより、創傷治癒に対する身体の自然な応答に対する理想的な設定を生み出すという点で迅速な治癒を助長する。

快適性、入手し易さ、及び使い易さに関して、製剤１は理想的な処置方式であることが判明した。包帯及びその後の製剤１は、多くとも７日間、創傷と接触したままである。一次及び二次の両方のこのドレッシングの耐久性は、独特であり、ドレッシング交換のために患者の生活を毎日中断させる必要性を最小限に抑える。さらに、包帯は疎水性であり、このことは、患者がドレッシングまたは創傷の破壊を心配せずに入浴し得ることを確実にする。これは、シャワーを浴びる能力に起因する独特の有利さであり、処置がより許容範囲内になる。患者の遵守の点から、このドレッシングの組み合わせの快適性及び多様性は、患者が適切な治癒環境を維持し、それにより、より成功した転帰をもたらす可能性を増加させる。最終的に、製剤１及びＦｉｌｔｒｅＸの組み合わせは、糖尿病性潰瘍を治癒するこの困難を完全に解消させるための理想的な環境を提供する。

実施例１６：治癒しない複雑な皮膚裂傷の製剤１での処置：症例報告
皮膚裂傷は、ヒト皮膚の２つの主な層である表皮及び真皮の分離に起因する。それらは、高齢者に影響を与える主要な問題であり、１４％及び２４％の間の有病率を有する。アルツハイマー病、低アルブミン、ＰＶＤ、高血圧症、及び甲状腺機能低下症の病歴を有する８８歳の白人女性が、複雑な皮膚裂傷を管理しようとして、４ヶ月間不成功の処置を受けていた。銀及び局所抗生物質を含む多くのドレッシング技術が最小限の進歩で試みられていた。式Ｉの薄層を、創傷領域及びその周囲に適用した。次に、非粘着性のガーゼシートを、続いて、エースラップ（圧迫用）を適用した。このドレッシングを、毎週交換した。各ドレッシングの交換時に、脚を生理食塩水で清浄した。数週間以内に、創傷は安定化し、２週間以内に完全に上皮化した。顕著な治癒を見ることができ、第１１週まで続く。さらに、非付着性レジメンが常に使用されていたが、ドレッシング交換は、患者にとって痛みを伴い、これは、創傷部位からのドレッシング材料の除去に対する視覚的及び聴覚的応答により示される。製剤１を使用する間、ドレッシング交換の間の不快感／疼痛応答はなかった。製剤１は、追加の保護の非接着層を加えて、治癒を刺激するしながら不快感を減少させ、最終的に再上皮化をもたらした。ドレッシング交換プロトコール中の製剤１の使用は、治癒を刺激し、追加の物理的外傷から部位を保護し、ドレッシング交換中の疼痛を低減させた。このような非外来患者の場合、四肢欠損及び感染のリスクが非常に高く、このような複雑で困難な創傷の治癒は、大成功を表す。

実施例１７．植物性光線接触皮膚炎の製剤Ｉでの処置：症例報告
重大な既往歴のない３８歳の女性が、限局性浮腫及び紅斑性を伴う紅斑性小胞水疱性プラークの２日の病歴を伴って訪れた。患者は掻痒感を否定したが、関連する灼熱感を認めた。病変の発症の前に、患者は自宅近くでハイキングをし、その間に、見つけた樹木からオレンジを採取した。試験時に、患者は、患者が自宅で排液を認めた小胞／水疱が散在した４．１ｃｍ×３．４ｃｍの中心プラークを有する。２つの二次的な斑点があり：１つは、０．９ｃｍであり、もう１つは、４ｍｍである。病変は、左前脛に位置する。それらは、浮腫性及び紅斑性であるが、反対側と比較して測定可能な温度変化はない。

患者の陳述及び柑橘類植物への最近の曝露に基づいて、患者を、植物性光線接触皮膚炎と診断した。これは、直射日光下でのフクロマリンとの接触に起因する一般的な皮膚病学的状態である。この曝露の結果、局所領域に光毒性炎症反応を引き起こす。この臨床状態のよく見られる決定付ける特徴は、掻痒感が存在せず、代わりに患者が灼熱感を訴えるものであり、このことは、これを接触性皮膚炎と区別する。フクロマリンを含有することが知られている４種の植物：セリ科、ミカン科、クワ科、及びマメ科がある。セリ科のメンバーとしては、アメリカボウフウ、セロリ、及びパセリが挙げあられる。ミカン科は、柑橘類果実を含み、従って、本症例の原因の可能性がある。イチジクは、クワ科ファミリーに属し、最後に、オランダビユ種子は、マメ科に属する。

この状態の経過は、急性期で始まり、このピークは、３日目にあり、３〜５日間続く可能性がある。患者の立場からの、この状態のより問題がある側面は、多くの場合何年も持続する結果的な色素沈着である。この状態は、最も一般には、要素に曝露されている領域、例えば、手、腕、及び下肢に影響を与え、そのため、患者は結果的な物理的形状の障害に悩まされる傾向がある。

製剤１の薄層を、プラーク及び周囲の組織に適用した。この領域を、滅菌済みのＴｅｌｆａで被覆し、Ｋｅｒｌｉｘ及び紙テープで包んで、接着剤を皮膚に直接接触させないように注意した。このドレッシングを、毎日交換した。各ドレッシング交換時に、創傷を、滅菌生理食塩水で清浄した。

３日間適用した後に、急性期を回復し、炎症後の色素沈着過剰が始まった。患者は、毎日のドレッシング交換を続け、処置から２０日までに、色素沈着過剰がほぼ完全に回復され、軽度の斑点のみが残った。

製剤１は、植物性皮膚炎の急性期及び炎症後の色素沈着過剰期の両方を処置するのに有効であることが判明したが、これらの後者は多くの場合、数年間持続することが知られている。将来は、無作為化対照治験を製剤１で行い、色素沈着過剰期を処置することが推奨される。

実施例１８．安定性
試験管内にパッケージ化された製剤Ｉを、加速安定性試験に供した。製剤Ｉを、４０℃±２℃／７５％±５％の相対湿度（ＲＨ）の貯蔵チャンバー内に横向きに置き、異なる間隔が３ヶ月の期間を経た。製品を、物理的及び分析的特性について評価した。４０℃±２℃／７５％±５％（ＲＨ）で保存した時、ベンジルアルコニウムクロライドは、表１５に示すように安定であった。

さらに、この製品は、試験した全ての時点で、外観、臭気、比重、粘度、及びパッケージの適合性に対する仕様を満たした。

製剤Ｉを、以下に示すように、４０℃±２℃／７５％±５％の微生物数についても試験した。結果を、表１６に示す。

さらに、この製品は、９ヶ月以上標準条件下で試験した全ての時点で、外観、臭気、比重、粘度、及びパッケージ適合性の仕様を満たした。

実施例１９．製剤１の新鮮な創傷のバイオバーデンに対する効果
創傷及び周囲の組織に薄層の製剤１を適用することにより、８人の患者の新しい創傷を処置した。創傷を、圧迫ドレッシングでドレッシングし、このドレッシング、一週間創傷と接触したままにした。創傷を処置前に綿棒で採取し、次に、１週間後にドレッシングを取り除いた時の処置終了時に、再度綿棒で採取した。綿棒試料のバイオバーデン分析を、合計微生物数及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数について実施した。

処置の１週間後に、総微生物数及びｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数の有意な低減が明らかになった。これは、特に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ数について明らかであった。一部の場合では、創傷を、実験の７日間以内に治癒させ、それ故、綿棒で採取しなかった。

実施例２０．さらなる実施例
疼痛低減のためのトロラミンサリチラートの１０％水相、疼痛低減のためのリドカインの４％水相、感染コントロールのための次亜塩素酸ナトリウムの０．１２５％水相、及びグルコン酸クロルヘキシジンの４％水相を含む異なる活性成分で、実施例１を、繰り返した。

実施例２１：予想される実施例
カチオン性殺生物剤の代わりにネオマイシンを用いることを除いて、実施例１に開示したプロセスを繰り返す。結果は、ペトロラタム中に分散されたネオマイシンナノ液滴の安定した製剤となるであろう。

カチオン性殺生物剤の代わりにポリミキシンＢを用いることを除いて、実施例１に開示したプロセスを繰り返す。結果は、ペトロラタム中に分散されたポリミキシンＢナノ液滴の安定した製剤となるであろう。

カチオン性殺生物剤の代わりにムピロシンを用いて、実施例１に開示したプロセスを繰り返す。結果は、ペトロラタム中に分散されたムピロシンナノ液滴の安定した製剤となるであろう。

カチオン性殺生物剤の代わりにバシトラシンを用いて、実施例１に開示したプロセスを繰り返す。結果は、ペトロラタム中に分散されたバシトラシンナノ液滴の安定した製剤となるであろう。

カチオン性殺生物剤に加えて、またはこれが存在せずに、１型、２型または３型コラーゲンを用いて、実施例１に開示したプロセスを、繰り返す。結果は、ペトロラタム中に分散された１型、２型または３型コラーゲンナノ液滴の安定した製剤となるであろう。カチオン性殺生物剤が使用される場合、安定なナノ液滴として存在し得る。

イブプロフェン、アスピリン、セイヨウシロヤナギ樹皮、及びジクロフェナクから選択される可溶性抗炎症剤を用いて、実施例１に開示したプロセスを繰り返す。結果は、ペトロラタム中にナノ液滴として分散されたイブプロフェン、アスピリン、セイヨウシロヤナギ樹皮、及びジクロフェナクの安定した製剤となるであろう。

Claims (19)

1. 安定なペトロラタムベース組成物であって、８０重量％超のペトロラタム、極性溶媒及び前記極性溶媒に可溶な活性成分を含み、それにより前記組成物が、添加された乳化剤を含まない、前記ペトロラタムベース組成物。
2. 前記活性成分が、水溶性の活性成分である、請求項１に記載の組成物。
3. 水をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
4. 前記ペトロラタムベース組成物が、１重量％未満の前記活性成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記組成物が、９０重量％を超えるペトロラタムを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記極性溶媒及び活性成分が、ナノ液滴の形態で前記ペトロラタムに分散される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
7. 前記ナノ液滴の寸法が、約１０ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲である、請求項６に記載の組成物。
8. 前記組成物が、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−β（ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ケラチノサイト成長因子とも称される線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４、ＦＧＦ７）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、アクチビン、インターロイキン−１（ＩＬ１α、ＩＬ１β）、ＴＮＦα、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群より選択される１つ以上の化合物をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
9. 請求項１または請求項２に記載の組成物を治療的有効量含む創傷ドレッシングまたは縫合糸。
10. 極性溶媒、前記極性溶媒に可溶である活性成分、及び８０重量％超のペトロラタムから本質的になる安定なペトロラタムベース組成物。
11. 前記極性溶媒が水であり、前記活性成分が水溶性活性成分である、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記極性溶媒及び活性成分が、ナノ液滴の形態で、前記ペトロラタム中に分散されている、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
13. 前記ナノ液滴の寸法が、約１０ｎｍ〜約１０，０００ｎｍの範囲である、請求項１２に記載の組成物。
14. 請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物を治療的有効量含む創傷ドレッシングまたは縫合糸。
15. 安定な組成物であって、ペトロラタム中に分散された活性成分溶液を含み、それにより前記組成物が乳化剤を含まず、前記活性成分溶液が、活性成分及び極性溶媒を含み、前記組成物が、８０重量％超のペトロラタムを含む、前記組成物。
16. 前記活性成分溶液が、前記ペトロラタムと化学的に反応しない、請求項１５に記載の組成物。
17. 前記組成物が４０℃±２℃及び７５％±５％の相対湿度で保存される時に、前記活性成分が、少なくとも３ヶ月間有効性を維持する、請求項１５または請求項１６に記載の組成物。
18. 水が、前記合計組成物の約０．１重量％及び約６重量％の間を構成する、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
19. 活性成分の合計量が、前記全組成物の約１重量％未満である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の組成物。

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