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JP6800922B2 - 皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子 - Google Patents

皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓ｘ受容体（ｌｘｒ）調節因子 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年３月２日に出願された米国仮出願第６１／６０６，１６０号の利益を主張するものであり、その出願は参照によりその全文がここに組み込まれるものとする。
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化は、炎症性、過剰増殖性および／または障害性の皮膚バリア分化に関連している。ＬＸＲの活性化は、また、皮膚老化の病因および病理の根底となる複数の経路を調節する。
本明細書に記載されているのは、ＬＸＲを調節するための、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦの化合物と、そのような化合物を含む医薬組成物と、それらの使用方法と、である。また本明細書には、ＬＸＲを調節するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物と、そのような化合物を含む医薬組成物と、それらの使用方法と、が記載される。一態様では、本明細書に記載される少なくとも１つの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子を、皮膚の疾患、障害、または異常の治療において、哺乳動物の皮膚に局所的に投与する。
本明細書に記載されるのは、皮膚の疾患、障害、または異常の治療のための、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子の局所投与を含む方法および組成物である。皮膚の疾患、障害、または異常としては、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、火傷、ざ瘡、または本明細書に記載される他のどのような異常も挙げられるが、それらに限定されない。皮膚の疾患または障害はまた、白斑等を含むが、ただしそれに限定されない色素性障害をも指す。皮膚疾患はまた、メラノーマと、これらの疾患の転移性形式とを含む皮膚悪性疾患および癌を指す。
従って、本明細書に記載されるのは、皮膚バリアの維持および／または皮膚バリアの正常化および／または皮膚バリアの傷害の軽減および／または皮膚バリアの再生、のための方法および組成物である。
一態様では、本明細書に記載されるのは、不安な表皮バリア機能を患う哺乳動物の対象の表皮を治療する方法であって、前記方法は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化物質である活性成分を含む局所用組成物を前記表皮に局所的に投与することを含み、前記活性成分は、バリアの発達を増強するのに有効な濃度で存在する。
また別の態様では、本明細書に記載されるのは、分化障害または過剰増殖の異常を患う陸生哺乳動物の対象の表皮または粘膜を治療する方法であって、前記方法は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化物質である活性成分を含む局所用組成物を前記表皮または粘膜に局所的に投与することを含み、前記活性成分は、バリアの発達を増強するのに有効な濃度で存在する。
上述の方法または組成物のいくつかの実施形態では、ＬＸＲの活性化物質は、本明細書に記載される式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦの化合物である。上述の方法または組成物のいくつかの実施形態では、ＬＸＲの活性化物質は、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物である。上述の方法または組成物のいくつかの実施形態では、局所用組成物中の前記活性成分の濃度は、約０．１μＭ〜１００μＭである。
一態様では、哺乳動物における皮膚の疾患、障害または異常の治療で用いるための局所用製剤の製造において、ＬＸＲ調節因子は使用される。一態様では、哺乳動物における皮膚の疾患、障害または異常の治療で用いるための局所用製剤の製造において、ＬＸＲ調節因子および第２の治療剤は使用される。
また別の態様は、式（Ａ）
式（Ａ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基（−Ｃ１−Ｃ６ ａｌｋｙｌ−ａｒｙｌ）、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
一実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ４はアリール基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ３は水素である。
さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ４はアリール基であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ３は水素である。
さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ４はアリール基であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ４はフェニル基であり、フェニル基は１つのＲ１１で置換される。さらなる実施形態では、式Ａの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。
さらなる実施形態は、式（Ｂ）
式（Ｂ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（Ｃ）
式（Ｃ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（Ｄ）
式（Ｄ）
（式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−または−Ｏ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１２は、水素もしくは炭素数１〜６のアルキル基である）の化合物
または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（Ｅ）
式（Ｅ）
（式中、
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
一実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｒ４はアリール基である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｒ１は−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｒ４はフェニル基であり、フェニル基は１つのＲ１１で置換される。さらなる実施形態では、式Ｅの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。
別の態様は、式（Ｆ）
式（Ｆ）
（式中、
Ｘは−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５は、炭素数１〜６のアルキル基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
一実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり、Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ４はフェニル基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ４は少なくとも２つのＲ１１で置換される。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１１は、独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。
別の実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり；Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基または炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニル基であり；Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル基である。
別の実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり；Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基または炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；Ｒ４は１つのＲ１１で置換されるフェニル基であり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、式Ｆの化合物において、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基または−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。
また別の態様は、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦの化合物と、その薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤、担体またはバインダーと、を含む医薬組成物である。また別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物と、その薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤、担体またはバインダーと、を含む医薬組成物である。
参照による引用
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願がそれぞれ参照によって組み込まれていると具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照によって本明細書に組み込まれているものとする。
実施例２９で概説する通り、式Ｉ〜ＶＩの３つの化合物：化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物ＣについてリアルタイムＰＣＲで分析したＡＢＣＧ１遺伝子発現を示す。 実施例４１で概説する通り、化合物Ａとクロベタゾール（様々な皮膚障害を治療するために用いられるコルチコステロイド）とを比較して、それらの場合の耳の腫脹および重量を示す。
ＬＸＲは、Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，「ＬＸＲ，ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｈａｔ ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｅｔｉｎｏｉｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｐａｔｈｗａｙ」，Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ９：１０３３−１０４５（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）により最初に説明がなされた。
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲアルファおよびＬＸＲベータ）は、表皮において高頻度に発現し、ＬＸＲ活性化物質はケラチノサイトの増殖および分化を刺激する。ＬＸＲの活性化はまた、数多くのメカニズム、例えば、表皮脂質合成を刺激すること、層状体形成および分泌を増加させること、そして角質層の脂質の細胞外プロセシングに必要な酵素の活性を増加させること等によって透過性バリア・ホメオスタシスを改善し、透過性バリア機能を仲介する層状膜の形成にもつながる。ＬＸＲ活性化はまた、抗炎症性であり、アレルギー性および刺激性接触皮膚炎の動物モデルにおいて炎症を軽減する。（Ｓｃｈｍｕｔｈ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９，４９９−５０９）。
表皮は、環境への過剰な経皮的水分損失に対してバリアを形成する役割を果たしている。このバリアは、集合的に角質層と言われる、無核で角化した、表皮の最外層によって形成される。角質層は、経皮水分喪失（またはＴＥＷＬ）と呼ばれる作用である、皮膚における自然な水分喪失の量を調整する。正常な健康的で水分を含んだ皮膚は、毎日約８０〜１００グラムの水分を大気へと失う。ＴＥＷＬ作用は、表皮バリアおよび脂質構造の完全性に影響され、健康的な皮膚のためにこれらの要素は、ＴＥＷＬの量を調整し、角質層における適切な水分レベルを維持するのに役立つ。
このようにして、正常な表皮バリアの維持は、表皮の過剰増殖を抑制する生理的手段である。
表皮バリアの破裂または機能不全を伴うまたは起こす異常の例としては、口唇炎、ひび割れた唇、鼻の炎症、および外陰腟炎等の、粘膜の炎症；アトピー性および脂漏性皮膚炎、アレルギーまたは刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹（ｅｃｚｅｍａ ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎およびうっ血性皮膚炎等の湿疹性皮膚炎（ｅｃｚｅｍａｔｏｕｓ ｄｅｒｍｎａｔｉｔｉｄｅｓ）、皮膚または粘膜の外傷、火傷、水疱性障害または虚血から生じる潰瘍およびびらん；いくつかの形の魚鱗癬；表皮水疱症；乾癬；肥厚性瘢痕およびケロイド、内因性老化および光老化による皮膚変化、等が挙げられる。
機能性バリアの維持において役割を果たす表皮の構成要素は、角質層脂質の細胞間層状二層シートである。角質層脂質の合成は、循環または食事の影響から比較的自律している。その代わりに、透過性バリア機能における変化により合成反応が調整される。調整は、３つの主要な脂質の各々の律速酵素：即ち、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（セラミドに対して）と、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ（コレステロール対して）と、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼおよび脂肪酸シンターゼの両方（脂肪酸に対して）と、についての活性、リン酸化（活性化）状態、質量、およびｍＲＮＡの変化を通して行われる。バリア機能における変化の他の結果は、細胞外脂質・プロセシングの主要な酵素の調整である。１つのそのような酵素はベータ−グルコセレブロシダーゼで、これは、前駆体グリコシルセラミドのセラミドへの変換を触媒する。
成熟し十分分化した角質層および機能性表皮透過性バリアの形成は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）とその２つのアイソフォームであるＬＸＲアルファおよびＬＸＲベータの所定の活性化物質の局所的投与によって促進されるということが現在発見されている。
ＬＸＲ活性化物質は、少なくとも２つの平行なメカニズム−表皮分化および脂質産生の刺激によってバリア機能を改善する。表皮脂質産生の増加は、これらの核ホルモン受容体のさらなる内在活性化物質を生成することになる可能性があるので、この作用は、角質層の角質細胞および細胞外マトリクスの両方の生成を協調的に調整する、一種のフィードフォワード・メカニズムとして見ることができる。
Ｈａｔａｎｏらは、ＬＸＲ活性化物質の局所的適用は、ハプテン誘発マウスモデルにおけるＡＤ様皮膚症の複数のパラメータを改善することを示した（Ｈａｔａｎｏ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（１）１６０−１６９。このモデルは、ヒトＡＤの既知の臨床的、構造的、機能的、脂質生化学的、および免疫学的異常の事実上全てについて要点を述べている。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）発生の素因となる、バリアにとって重要なタンパク質の遺伝性異常。逆に、バリア機能の正常化は、ＡＤにおける炎症の２つの主な誘因を順次低減するであろう。本明細書に記載されるのは、例えば、不安な角質細胞から派生するサイトカインの産生を低減する方法である。一実施形態では、局所的ＬＸＲ活性化物質を用いた治療は、ＩＬ−１αおよびＴＮＦαのレベルを低減する。加えて、改善した透過性バリア機能は同時に、ハプテンおよび微生物病原体を含む炎症促進性生体異物の経皮浸透を低減する。
Ｃｈａｎｇ（Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２００８, ２２, ２４０７−２４１９）らは、正常なヒト表皮ケラチノサイトにおいて、および光老化のマウスモデルにおいて、ＬＸＲリガンドの有効性を示した。マウスモデルにおける有効性のための包括的な分子基盤は、正常なヒト表皮ケラチノサイト、および、ＬＸＲ野生型とＬＸＲノックアウト型マウスから調製された皮膚細胞、の生体外研究によって確立された。これらの研究において、ＬＸＲ活性化物質は：
（ａ）ＵＶ活性化した表皮ケラチノサイトおよびＴＮＦα−活性化した皮膚線維芽細胞におけるサイトカインとメタロプロテイナーゼの発現を低減した
（ｂ）ケラチノサイト分化マーカーの発現を増加させた
（ｃ）ケラチノサイトにおける脂肪酸合成に必要な遺伝子の発現を増加させた
（ｄ）皮膚細胞におけるコレステロール結合タンパク質および脂質・トランスポーターの発現を増加させた
（ｅ）ケラチノサイトにおけるセラミド合成に伴う酵素の発現を増加させた。
Ｌｅｅ（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２ Ｄｅｃ ６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１２．４０９．［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）らは、ヒト・プライマリ・メラノサイト、ＭＮＴ−１、およびＢ１６メラノーマ細胞においてＬＸＲ活性化およびＬＸＲアゴニストが、Ｒａｓ−およびＥＲＫ−誘発ＭＩＴＦ分解によるメラニン形成酵素の下方制御によってメラニン形成を抑制することを示した、と表した。このことは、ＬＸＲは色素性障害において重要な標的タンパク質であり得るということと、ＬＸＲアゴニストは白斑を含む皮膚色素性障害の治療において有益であり得るということの理論的根拠を支える。
Ｐｅｎｃｈｅｖａ（Ｃｅｌｌ．２０１２ Ｎｏｖ ２１:１５１（５）：１０６８−８２）らは、皮膚におけるＡｐｏＥのようなアポリポタンパク質を標的とすることによって、メラノーマ転移および血管形成において関係するＬＲＰ１／ＬＲＰ８のような分子標的が収束的に生ずることを示した。ＡｐｏＥはＬＸＲに対する標的遺伝子であるので、ＬＸＲ活性化は、転移性メラノーマを含む皮膚悪性疾患の治療において有益であり得る。
従って、本明細書に記載されるのは、局所的投与にあたって薬剤的に許容できる製剤の活性成分としてＬＸＲ活性化物質を含む、方法および組成物である。
本明細書に記載される、ＬＸＲ活性化物質を含有する局所用製剤、または活性化物質は、皮膚および／または粘膜に塗布されて、有益な効果が出る。活性化物質は、ローション、溶液、ジェル、クリーム、皮膚軟化薬クリーム、軟膏、噴霧剤、その他局所的塗布ができる形のものとして、製剤される。製剤にはまた、製剤が患部に広がるのを促進するがその他の点では生物学的に不活性である１つまたは複数の薬剤を、含有することができる。これらの薬剤の例としては、界面活性剤、保湿剤、浸潤剤、乳化剤、または噴霧剤が挙げられる。
バリアの発達を増強することにおいて有効であると本明細書で称する量は、塗布した場合に破裂性または機能不全性表皮透過性バリアの症状の実質的軽減をもたらす量である。どのような特定の場合においても最適な量は、当業者に容易に分かるか、または、日常的な実験によって判断できる。
ＬＸＲ活性化物質を用いた局所治療を受けやすい皮膚異常の例としては：アトピー性および脂漏性皮膚炎；口唇炎、ひび割れた唇、鼻の炎症、および外陰腟炎等の、粘膜の炎症；アレルギー性および刺激性接触から生じる湿疹性皮膚炎、亀裂性湿疹（ｅｃｚｅｍａ ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）、放射性およびうっ血性皮膚炎；静脈性、動脈性、塞栓性、または糖尿病性潰瘍を含む潰瘍およびびらんで、化学的もしくは熱的火傷、水疱性障害、または脈管の損傷もしくは虚血に起因するもの；魚鱗癬で、バリア異常の関連するものまたはしないもの；表皮水疱症；乾癬；肥厚性瘢痕およびケロイド；内因性老化、光老化および／またはダーマトヘリオサス（ｄｅｒｍａｔｏｈｅｌｉｏｓｕｓ）；リグニン・メラノーマ、基底細胞癌、有棘細胞癌、日光角化症、およびウィルス性誘発新生物（いぼおよび尖圭コンジローム）を含むメラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌、が挙げられる。
投与の最適な方法と頻度は、当業者に容易に分かるか、または、日常的な実験によって判断できる。ほとんどの場合、効果的な結果は、患部、または期待する効果が達成されると考えられる部分を、薄い層が覆うように局所的に塗布することにより達成される。対処する異常、その段階または程度、および塗布を行うのは治療のためか予防のためかによって、有効な結果は、２〜３日に１回の塗布から、１日に４回以上の塗布までの塗布量によって達成される。
本明細書に記載される方法と組成物は一般的に、例えば、ヒト、家庭のペット、家畜、および他の畜産動物を含む哺乳動物の皮膚の治療に適用できる。
定義
本開示の内容においては、多くの用語が使用されるものとする。
本明細書で使用される場合、「約」または「おおよそ」という用語は、ある与えられた値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な量」という用語は、処置の必要な哺乳動物に投与した場合、皮膚老化に関係する異常を少なくとも部分的に改善するか、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＬＸＲ調節因子の量を指す。
本明細書で使用される場合、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドをｍＲＮＡへ転写し、そしてペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質へ翻訳する作用を含む。
「調節」という用語は、活性または発現の、標的分子による減少または増加を含む。例えば、ＴＩＭＰ１調節因子は、ＴＩＭＰ１調節因子の存在がＴＩＭＰ１発現の増加または減少という結果を生じさせる場合、ＴＩＭＰ１の発現を調節すると考えられている。
「活性化物質」という用語は、分子種が局所的に投与されるとき、その種自体が受容体に結合するかまたは種の代謝産物が受容体に結合するかにかかわらず、示された受容体の活性化という結果を生じさせる分子種を表すために本明細書で使用される。このようにして、活性化物質は、受容体のリガンドである可能性があり、または、それは、受容体のリガンドへ代謝される活性化物質、つまり組織内で形成され、実際のリガンドである代謝産物である可能性がある。
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンの発現「を誘発する」または「の誘発」という用語は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現の増加、誘発、または別様の増大を指す。増加、誘発、または増大は、本明細書に提示される測定法のひとつによって測定することができる。ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンの発現の誘発は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンの最大限の発現を必ずしも示さない。ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２またはデコリンの発現の増加は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上であり得る。一実施形態では、誘発は、治療していないケラチノサイトからのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンｍＲＮＡの発現レベルを、ＬＸＲ調節因子で治療したケラチノサイトからのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、またはデコリンｍＲＮＡの発現レベルのそれと比較することによって測定する。
ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８の発現「を抑制する」または「の抑制」という用語は、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の発現の低減、抑制、または別様の減少を指す。結合の低減、抑制、または減少は、本明細書に提示される測定法のひとつによって測定することができる。ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８の発現の抑制は、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８の発現の完全な否定を必ずしも示さない。発現の低減は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上であり得る。一実施形態では、抑制は、治療していないケラチノサイトからのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ ｍＲＮＡの発現レベルを、ＬＸＲ調節因子で治療したケラチノサイトからのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ ｍＲＮＡの発現レベルのそれと比較することによって測定する。
「肝臓Ｘ受容体」または「ＬＸＲ」は、ＬＸＲαとＬＸＲβの両方、およびその変異体、アイソフォーム、および活性断片を指す。ＬＸＲβは遍在的に発現され、他方、ＬＸＲαの発現は、肝臓、腎臓、腸、脾臓、脂肪組織、マクロファージ、骨格筋、および、本明細書に実証されるように皮膚に限定される。ＬＸＲα配列の代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受入番号は、次のものを含む：ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ、Ｑ １３１３３）、マウス（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｑ９Ｚ０Ｙ９）、ラット（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、Ｑ６２６８５）、雌ウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５Ｅ９Ｂ６）、ブタ（Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆａ、ＡＡＹ４３０５６）、ニワトリ（Ｇａｌｌｕｓ ｇａｌｌｕｓ、ＡＡＭ９０８９７）。ＬＸＲβの代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受入番号は、次のものを含む：ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ、Ｐ５５０５５）、マウス（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｑ６０６４４）、ラット（Ｒａｔｔｕｓ ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、Ｑ６２７５５）、雌ウシ（Ｂｏｓ ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５ＢＩＳ６）。
「哺乳類」という用語は、ヒト、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ネズミ、または他の獣医または実験関係の哺乳動物を指す。当業者は、１つの種の哺乳動物における病状の重症度を低減する治療法が、他の種の哺乳動物に対する治療法の効果を予測させる、ということを認識する。
「炎症誘発性サイトカイン」は、本明細書で使用される場合、細胞毒性、炎症性、または遅延型過敏性の反応を活性化する可能性のあるサイトカインを指す。炎症誘発性サイトカインの例としては：コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、顆粒球マクロファージＣＳＦ、顆粒球ＣＳＦ、エリスロポエチン；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦβ；インターフェロン（ＩＦＮ）、例えば、ＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えば、ＴＮＦα、ＴＮＦβ；接着タンパク質、例えば、細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）；増殖因子、例えば、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｂ細胞増殖因子（ＢＣＧＦ）；ケモカイン、例えば、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）、増殖関連オンコジーン、ガンマ・インターフェロン誘導型タンパク質；ロイコトリエン、例えば、ロイコトリエンＢ４、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｎｅ）Ｄ４；血管作動因子、例えば、ヒスタミン、ブラジキニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）；プロスタグランジン合成酵素、例えば、プロスタグランジン合成酵素Ｅ２が挙げられる。
「皮膚老化」という用語は：内因性の、加齢による生理的老化（例えば、深くなる顔のしわ、皮膚の厚みの減少、弾力のなさ、および／またはきずのない滑らかな表面）から起こる異常、光老化（例えば、深いしわ、黄色く革のような表面、皮膚の硬化、弾力線維症、粗さ、色素沈着異常（年齢によるしみ）および／または赤く炎症を起こした肌）から起こる異常、および、ステロイド誘発性皮膚の菲薄化から起こる異常、を含む。
ＬＸＲ調節因子
本明細書に記載される組成物および方法での使用を企図されるＬＸＲ調節因子は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの調節因子の活性をもった化合物である。「ＬＸＲ調節因子」という用語は、ＬＸＲαならびに／またはＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト、および組織選択的ＬＸＲ調節因子、さらに、皮膚細胞におけるＬＸＲの発現および／またはタンパク質レベルを誘発する他の薬剤をも含む。
好ましい化合物は、ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβの調節因子の活性をもったＬＸＲ調節因子である。好ましいＬＸＲ調節因子は、ＬＸＲ活性化物質である。「ＬＸＲ活性化物質」または「ＬＸＲの活性化物質」という用語は、ＬＸＲαならびに／またはＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト、および組織選択的ＬＸＲ調節因子、さらに、皮膚細胞におけるＬＸＲの発現および／またはタンパク質レベルを誘発する他の薬剤をも含む。
一態様は、式（Ａ）：
式（Ａ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（Ｉ）：
式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態ではＲ８は水素である。いくつかの実施形態ではＲ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態ではＲ８は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物においては、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ハロゲンであり、炭素数１〜６のアルキル基であり、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
別の態様は、式（Ｂ）：
式（Ｂ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態ではＲ８は水素である。いくつかの実施形態ではＲ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態ではＲ８は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ハロゲンであり、炭素数１〜６のアルキル基であり、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
一態様は、式（Ｃ）：
式（Ｃ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｘは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態ではＲ８は水素である。いくつかの実施形態ではＲ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態ではＲ８は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数３〜８のシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１およびＬ２は各々独立して結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は結合である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、式ＩＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素であり、ハロゲンであり、炭素数１〜６のアルキル基であり、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
別の態様は、式（Ｄ）：
式（Ｄ）
（式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｏ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１２は、水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（ＩＶ）：
式（ＩＶ）
（式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−、または−Ｏ−であり；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１２は、水素、もしくは炭素数１〜６のアルキル基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは、−Ｎ（Ｒ１２）−である。
さらなる実施形態では、Ｒ１２は水素または炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態ではＲ８は水素である。いくつかの実施形態ではＲ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態ではＲ８は、炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｌ１は結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＩＶの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
別の態様は、式（Ｅ）：
式（Ｅ）
（式中、
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（Ｖ）：
式（Ｖ）
（式中、
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは、置換されていてもよいヘテロアリール基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ１は水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｌ１は結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基であり、各Ｒ１１は独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式Ｖの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。
なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
上述の実施形態の別の実施形態では、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
別の態様は、式（Ｆ）：
式（Ｆ）
（式中、
Ｘは−Ｓ−であり；
ＡおよびＢは各々窒素であり、ここで、ＡおよびＢは、ともに結合してヘテロアリール基５員環を形成し；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は独立してハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５は炭素数１〜６のアルキル基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
別の態様は、式（ＶＩ）：
式（ＶＩ）
（式中、
Ｘは−Ｓ−であり；
Ｌ１は、結合であるか、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３であり；
Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
Ｒ４は、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；ここで、アリール基もしくはヘテロアリール基は、少なくとも１つのＲ１１で置換されており；
各Ｒ８、各Ｒ９、および各Ｒ１０は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基であり；
Ｒ１３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ１５は炭素数１〜６のアルキル基である）
の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ１は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は炭素数２〜６のアルケニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は炭素数２〜６のアルキニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。さらなる実施形態では、Ｒ８は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ８はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、または−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。さらなる実施形態では、Ｒ９は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３である。さらなる実施形態では、Ｒ１３は水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＲ１５である。さらなる実施形態では、Ｒ１５は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５はエチルである。
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり、Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数２〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、化合物ＶＩにおいて、Ｌ１は結合、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は各々炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１およびＬ２は、各々炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４はアリール基またはヘテロアリール基であり；ここでアリール基またはヘテロアリール基は少なくとも１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも２つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基である、式ＶＩの化合物があり、各Ｒ１１は独立してハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているヘテロアリール基である、式ＶＩの化合物があり、各Ｒ１１は独立してハロゲン、ニトロ基、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のハロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のヘテロアルキル基、置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル−アリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はハロゲンである。さらなる実施形態では、Ｒ１１はニトロ基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＣＮである。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよい炭素数３〜８のシクロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のハロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいアリール基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各々Ｒ１４は、独立して炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１４はメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１４はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４はヘテロアリール基である。なおもさらなる実施形態では、各々Ｒ１０は独立して水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル−アリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はヘテロアリール基である。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも２つのＲ１１で置換されており、Ｒ１１は独立してハロゲン、−ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されており、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されており、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されており、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヘテロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル−アリール基、アリール基、またはヘテロアリール基である。別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４であり、Ｒ１４は炭素数２〜６のアルキル基である。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３である。さらなる実施形態では、Ｌ１は結合である。さらなる実施形態では、Ｌ１は炭素数１〜６のアルキル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数２〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は炭素数１〜６のヘテロアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
別の実施形態では、式ＶＩの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、Ｌ２は炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。さらなる実施形態では、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されているフェニル基である。なおもさらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基である。さらなる実施形態では、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
式ＶＩの上述の実施形態の別の実施形態では、化合物において、Ｒ３は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のハロアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。上述の実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は炭素数１〜６のハロアルキル基である。
種々の変種を得るための上述の基のいかなる組み合わせも、本明細書で企図するところである。本明細書全体から、基およびその置換基を当業者が選定し、安定した部分および化合物を提供することができる。
いくつかの実施形態は、
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から選択される化合物；またはその薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態は、
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から選択される化合物；または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態は、
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から選択される化合物；または、その薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態は、
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から選択される化合物；またはその薬剤的に許容できる塩、薬剤的に許容できる溶媒和物、もしくは薬剤的に許容できるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、治療剤（複数可）（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）は、薬剤的に許容できる塩として、医薬組成物の中に存在する。いくつかの実施形態では、上述の化合物はいずれも、本明細書に記載されるどの方法または組成物に対しても適切である。
所定の実施形態では、本明細書に提示される化合物は１つまたは複数の立体中心を有し、各中心は独立してＲまたはＳの立体配置のいずれかに存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオ異性体形式、鏡像異性体形式、およびエピマー形式、さらにそれらの適切な混合物をも含む。必要な場合、立体異性体は、立体選択的合成、および／またはキラル・クロマトグラフ用カラムによる立体異性体の分離、などの方法により得られる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、単一の鏡像異性体として用いられる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は、ラセミ混合物として用いられる。
本明細書に記載される方法および製剤としては、本明細書に提示される構造を有する化合物のＮ−酸化物（適切な場合）、結晶形（多形とも言われている）、または薬剤的に許容できる塩、および同種の活性を有するそれらの化合物の活性代謝産物、の使用が挙げられる。いくつかの状況では、化合物は互変異性体として存在することがある。全ての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール、等の薬剤的に許容できる溶媒とともに溶媒和の形で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和の形で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物は、その追加溶媒形または結晶形、詳しくは溶媒和物または多形を含む。溶媒和物は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量を含有し、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒と結晶化するプロセスにおいて形成されることがある。溶媒が水の場合、 水和物が形成され、または、溶媒がアルコールの場合、アルコラートが形成される。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩの化合物上の部位は、様々な代謝反応を起こしやすい。従って、代謝反応の起こるところで適切な置換基を組み込むと、代謝経路を減少させるか、最小限とするか、または除去することになる。特定の実施形態では、芳香環による代謝反応の起こしやすさを減少または除去する適切な置換基は、例としてのみ挙げるが、ハロゲン、重水素アルキル基である。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物は同位体で標識されており、それらは本明細書に提示される様々な式と構造で述べられるものと同一であって、ただし、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つまたは複数の原子が置き換わっている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の水素原子は、重水素と置き換わっている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物上の代謝性部位は重水素化される。いくつかの実施形態では、重水素との置換は、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の低減等のより優れた代謝安定性から生じる治療上所定の利点をもたらす。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物等の、本明細書に記載される化合物は、非結晶形状、破砕形状、およびナノ粒子形状を含むがそれらに限定されない様々な形状である。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形とも言われる結晶形を含む。多形体は、化合物の元素の組成が同じで結晶充填配列が異なるものを含む。多形体は通常、異なるＸ線回折図形、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化率、および貯蔵温度等の様々な要因により、単結晶形状が支配的となることがある。
薬剤的に許容できる塩、多形および／または溶媒和物のスクリーニングおよび特性指摘は、熱解析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査を含むがそれらに限定されない種々の技術を用いて実施することができる。熱解析方法は、多形転移を含むがそれに限定されない熱化学的分解または熱物理的作用に関連するもので、そのような方法は、多形体間の関係を分析し、重量損失を測定し、ガラス転移温度を求めるために用いられ、または、賦形剤適合性の研究のために用いられる。そのような方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、それらに限定されない。Ｘ線回折方法としては、単結晶ならびに粉末回折計、およびシンクロトロン放射源が挙げられるが、それらに限定されない。用いられる種々の分光技術としては、ラーマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体）が挙げられるが、それらに限定されない。様々な顕微鏡技術としては、偏光顕微鏡、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）付属の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、（気体または水蒸気雰囲気における）ＥＤＸ付属の環境制御型走査電子顕微鏡、ＩＲ顕微鏡、およびラーマン顕微鏡が挙げられるが、それらに限定されない。
明細書全体から、基およびその置換基を選定し、安定した部分および化合物を提供することができる。
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、または、それらの組み合わせによって、実施する。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、および他の反応条件は、変わる可能性がある。
他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成のために用いる出発材料および試薬は、合成するか、または、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ等、ただしこれらに限定されない市販元から入手する。
さらなる実施形態では、本明細書に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と材料、さらには当技術分野で認められるもの、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ および Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ および Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１），および Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの全ては、そのような開示のために、参照により組み込まれている）に記載されている技術と材料等を用いて合成する。本明細書で開示される化合物調製の一般的な方法は、反応から導き出すことができ、反応は、適切な試薬と条件を用いて修飾し、本明細書で提供される式中の種々の部分を導入することができる。指針として、次の合成方法を利用することができる。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載される化合物は、種々の求電子試薬および／または求核試薬を用いて修飾し、新しい官能基または置換基を形成することができる。表題「共有結合およびその前駆体の例」の表ＩＡに、共有結合を生じる共有結合および前駆体官能基の非限定的例を選んで挙げてある。表ＩＡは、共有結合を提供する入手可能な種々の求電子試薬および求核試薬の組み合わせに対する指針として、用いることができる。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示される。
保護基の使用
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基は最終製品中で必要であるので、反応に不必要に関与することを避けるために、それらを保護する必要のあることがある。保護基を用いることにより、反応性部分の一部または全部を遮断し、そのような基が化学反応に関与することを防止し、それから保護基を除去する。各保護基は異なる手段により除去することが好ましい。全く異なる反応条件のもとで切断される保護基は、分別除去する必要性を実現する。
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解）、および／または酸化的条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびＴ−ブチルジメチルシリル等の基は、酸に不安定であり、これらを用いることにより、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基と、塩基に不安定であるＦｍｏｃ基とによって保護されるアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護することができる。Ｔ−ブチルカルバミン酸等の酸に不安定な基で遮断されるか、または、酸にも塩基にも安定であるが加水分解的に除去可能なカルバミン酸で遮断されるアミンの存在下で、カルボン酸およびヒドロキシ反応部分は、メチル、エチル、およびアセチル等の、ただしそれらに限定されない塩基不安定な基で、遮断することができる。
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基で遮断することができ、水素が酸と結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基不安定な基で遮断することができる。カルボン酸反応性部分は、本明細書で例証される簡単なエステル化合物への変換によって保護することができ、それにはアルキル・エステルへの変換も含まれ、または、それらの部分は２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基で遮断することができ、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリル・カルバミン酸で遮断することができる。
アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基がその時存在している場合に有益であり、なぜならば、前者は安定であり、後で金属触媒またはπ酸触媒によって除去できるからである。例えば、アリル遮断したカルボン酸は、酸に不安定なＴ−ブチルカルバミン酸、または塩基に不安定な酢酸塩アミン保護基の存在の下、Ｐｄ０−触媒反応で、脱保護することができる。また別の形の保護基としては、化合物または中間体が結合した樹脂がある。残渣が樹脂に付着している間は、その官能基は遮断され、反応することができない。樹脂から遊離すれば、官能基は反応できるようになる。
典型的なブロック基／保護基は、
から選ぶことができる。
他の保護基と、加えて保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明とが、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，および Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、そのような開示のために参照によってここに組み込まれている）。
所定の用語
別途定義されていなければ、本明細書で用いる全ての技術および科学用語は、特許請求対象事項の属する分野で一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合は、本項における定義が優先する。本明細書で言及される全ての特許、特許出願、刊行物、および公開された塩基ならびにアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたは他のデータベースで利用できる配列）は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスに言及がなされている場合には、そのような識別子は変化することがあり、インターネット上の特定の情報には移り変わりがあり得るが、同等の情報がインターネットの検索により見い出せる、ということが理解される。それらへの言及をもって、このような情報の利用可能性および公的普及性の証憑とする。
前述の一般的な記載およびこの後の詳細な記載は、例示および説明のためにすぎず、請求される対象事項を拘束しないと理解されるものとする。本出願において、単数形の使用は、別途特記されていなければ、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形を示す「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他に指示していなければ、複数形の意味を含む、ということに留意しなければならない。本出願では、「または（ｏｒ）」の使用は、他に記載されていなければ、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて他の形、例えば、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」の使用は、限定をしない。
本明細書で使用される項見出しは、整理目的のためだけであって、記載される対象事項を限定すると解釈されないものとする。
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）および Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含むがそれに限定されない参考図書に見い出すことができる。他に示されていなければ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法。
他に特定の定義が提供されていなければ、本明細書に記載される分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品および製薬化学に関連して用いられる術語、ならびにそれらの実験手順および技術は、当技術分野において認められているものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、処方、および送達、ならびに患者の治療のために用いることができる。標準的な技術を、組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および変換（例えば、電気穿孔、リポフェクション）のために用いることができる。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様のキットを用いて、または、当技術分野で一般的に実行されるように、または本明細書に記載されるように、実施することができる。前述の技術および手順は一般に、従来の方法を用いて、ならびに、本明細書を通じて引用され論じられる種々の一般的な参考資料およびより具体的な参考資料に記載されるように、実施することができる。
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、セルライン、構築物、および試薬に限定されず、そのようなものとして異なることがある。本明細書で使用する用語法は特定の実施形態のみを説明することを目的としており、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図していない、ということも理解されるものとする。
本明細書で使用される場合、炭素数１〜ｘ（Ｃ１〜Ｃｘ）は炭素数１〜２（Ｃ１〜Ｃ２）、炭素数１〜３（Ｃ１〜Ｃ３）…炭素数１〜ｘ（Ｃ１〜Ｃｘ）を含む。炭素数１〜ｘ（Ｃ１〜Ｃｘ）は、それを名称に含む部分を形成する炭素原子の数を指す（ただし、任意の置換基を除く）。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含んでも含まなくてもよい。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、そのことは、不飽和のユニット（即ち、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合）を含有していないことを意味する。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であってよく、そのことは、それが少なくとも１つの不飽和のユニットを含有することを意味する。飽和または不飽和のアルキル部分は、分岐していても、直鎖でも、または環状でもよい。
「アルキル」基は１〜６個の炭素原子を有していてよい（それが本明細書に現れる場合は常に、「１〜６」等の数字の範囲は、その与えられた範囲における各整数を指；例えば、「１〜６個の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子等、６つの炭素原子までから成っていてよいことを意味し、ただし、本定義はまた、数値の範囲が指定されていない「アルキル基」という語の出現をも含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「炭素数１〜６のアルキル基」と表されるかまたは類似の呼称で表される。例としてのみであるが、「炭素数１〜６のアルキル基」は、アルキル基鎖の中に１つから６つの炭素原子がある、即ち、アルキル鎖はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、Ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルからなる群より選ばれるということを示す。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。構造により、アルキル基はモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）またはジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（即ち、アルキレン基）であり得る。
「アルコキシ」は「−Ｏ−アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
「アルケニル」という用語は、１種のアルキル基であって、そのアルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない二重結合を形成するものを指す。即ち、アルケニル基は−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２という原子で始まり、Ｒはアルケニル基のその残りの部分を指し、それは同じであっても異なっていてもよい。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分枝、直鎖、または環状であってよい（その場合、「シクロアルケニル基」とも言われる）。アルケニル基は、２〜６個の炭素を有していてよい。アルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。構造により、アルケニル基はモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）またはジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（即ち、アルケニレン基）であり得る。
「アルキニル」という用語は、１種のアルキル基であって、そのアルキル基の最初の２つの原子が、三重結合を形成するものを指す。即ち、アルキニル基は−Ｃ≡Ｃ−Ｒという原子で始まり、Ｒはアルキニル基のその残りの部分を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」の部分は、分枝、直鎖、または環状であってよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素を有している。アルキニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。構造により、アルキニル基はモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）またはジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（即ち、アルキニレン基）であり得る。
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキル基は本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１、およびｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素とともに環系を形成していてもよい。「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
「芳香族」という用語は、ｎが整数である４ｎ＋２π電子を含有した非局在化π−電子系を有する平面環を指す。芳香環は、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または９つより多くの原子から形成できる。芳香族化合物は置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
本明細書で使用されるとき、「アリール基」という用語は芳香環を指し、その環を形成する原子の各々が炭素原子である。アリール環は、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、または９つより多くの炭素原子から形成できる。アリール基は置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基およびナフタレニル基が挙げられるが、それらに限定されない。構造により、アリール基はモノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）またはジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）（即ち、アリーレン基）であり得る。
「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」と置き換わってもよく、これは、カルボン酸部分と同様の物理的および／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分をもった化合物は、カルボン酸部分がカルボン酸生物学的等価体と交換されていてもよく、カルボン酸含有化合物に比較して同様の物理的および／または生物学的特性を有していてもよい。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基と概ね同じ程度まで、生理的ｐＨでイオン化するであろう。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、
等が挙げられるが、それらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、単環または多環式非芳香族ラジカルを指し、その環を形成する原子（即ち、骨格原子（ｓｋｅｌｅｔａｌ ａｔｏｍｓ））の各々は炭素原子である。シクロアルキル基は、飽和されていても、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基は、芳香環と融合していてもよい（この場合、シクロアルキル基は非芳香環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基も含む。シクロアルキル基の図式的な例としては、次の部分が挙げられるが、それらに限定されない：
、
、等。
「ヘテロアリール」またはその代わりとして「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つまたは２つの環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、融合していても融合していなくてもよい。ヘテロアリール基の図式的な例としては、次の部分が挙げられるが、それらに限定されない：
、
、等。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指し、少なくとも１つの骨格原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である。そのラジカルは、アリール基またはヘテロアリール基と融合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族ヘテロ環とも呼ばれ、その例示的な例としては次のものが挙げられるが、それらに限定されない：
、
等。
ヘテロ脂環式という用語はまた、炭水化物のあらゆる環形状を含み、単糖類、二糖類、オリゴ糖類を含むが、それらに限定されない。他に別途注記がなければ、ヘテロシクロアルキル基は、２〜１０個の炭素原子を環の中に有する。ヘテロシクロアルキル基の炭素原子の数を指す場合、ヘテロシクロアルキル基の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル基（即ち、ヘテロシクロアルキル基環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む原子）の合計数と同じではない、ということが理解されている。
「ハロ」またはその代わりとして、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲンで置換されているアルキル基を指す。ハロゲンは同じであってもよく、または異なっていてもよい。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３等が挙げられる。
「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ、１つまたは複数のフッ素原子で置換されるアルキル基およびアルコキシ基を含む。フルオロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３、等が挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的な例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２、等が挙げられる。
「ヘテロアルキル」という用語は、１つまたは複数の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。ヘテロ原子（複数可）は、ヘテロアルキル基の内部のどの位置で置き換わってもよい。例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。加えて、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等、２つのヘテロ原子まで連続していてもよい。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル基」は１〜６個の炭素原子を有してよい。
「結合」または「単結合」という用語は、２つの原子間または２つの部分間の化学的な結合を指し、その結合によって結合された原子はより大きな下部構造の一部と考えられる。
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分はしばしば、分子に埋め込まれているかまたは付加されている、認められた化学的単位である。
本明細書で使用される場合、数字の呼称なく単独で現れる置換基「Ｒ」は、アルキル基、ハロアルキル基、ヘテロアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基（環炭素を介して結合されたもの）、およびヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を指す。
「置換されていてもよい」または「置換されている」という用語は、参照基（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ ｇｒｏｕｐ）が、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシ基、アルキルスルホン基、アリールスルホン基、−ＣＮ、アルキン、炭素数１〜６のアルキルアルキン基、ハロ、アシル基、アシルオキシ基、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル基、ニトロ基、ハロアルキル基、フルオロアルキル基、およびモノおよびジ置換アミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ基、ならびにその保護誘導体から個別にかつ独立して選択される１つまたは複数の追加的基（複数可）で置換されていてもよいことを意味する。例として、あってもよい置換基としてはＬｓＲｓが挙げられ、各Ｌｓは独立して結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（炭素数１〜６のアルキル基）−、または−（炭素数２〜６のアルケニル基）−から選択され；各Ｒｓは独立してＨ、（炭素数１〜６のアルキル基）、（炭素数３〜８のシクロアルキル基）、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、および炭素数１〜６のヘテロアルキル基から選択される。上述の置換基の保護誘導体を形成できる保護基は、前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ等の資料に見出される。
本明細書に記載される方法および製剤としては、結晶形（多形とも言われている）、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの構造を有する化合物の薬剤的に許容できる塩、および、同種の活性を有するそれらの化合物の活性代謝産物、の使用が挙げられる。状況によっては、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒とともに、非溶媒和および溶媒和の形で存在することがある。本明細書で提示される化合物の溶媒和の形はまた、本明細書で開示されると考えられる。
治療および予防の方法
一実施形態では、細胞内のＬＸＲを、その細胞をＬＸＲ調節因子に接触させることによって刺激する方法が本明細書で提供される。そのようなＬＸＲ調節因子の例は上述されている。ＬＸＲ活性を刺激するために用いることができる他のＬＸＲ調節因子は、本明細書に詳細に記載される通り、そのような化合物のために選定されるスクリーニング法を用いて特定される。
予防的方法
一態様では、対象における皮膚老化を、その対象にＬＸＲ調節因子を投与することによって予防する方法が、本明細書で提供される。予防的ＬＸＲ調節因子の投与は、皮膚老化を予防するように、または代わりにその進行を遅らせるように、皮膚老化発症前に行うことができる。
治療的方法
別の態様では、皮膚老化の治療のためにＬＸＲ活性を調節する方法が本明細書で提供される。従って、典型的な実施形態では、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリン発現を誘発するか、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現を抑制するか、またはその両方をするＬＸＲ調節因子に細胞を接触させることを含む方法が、本明細書で提供される。これらの方法は、生体外で（例えば、細胞をＬＸＲ調節因子で培養することにより）、または代わりに、生体内で（例えば、ＬＸＲ調節因子を対象に投与することにより）実施する。そういうものとして本方法は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリンの発現の誘発か、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現の抑制か、またはその両方から効能を得るであろう、皮膚老化に罹った対象を治療することに向けられる。
ＬＸＲ調節因子は、ケラチノサイトにおける識別的遺伝子の発現を誘発する。ヒト・ケラチノサイトにおいて、ＬＸＲ調節因子は、ケラチノサイト早期分化マーカー・インボルクリン（ＩＶＬ）、および遅発分化マーカー・ロリクリン（ＬＯＲ）、フィラグリン（ＦＬＧ）、およびトランスグルタミナーゼ１（ＴＧＭ１）を誘発する。ＬＸＲ調節因子は、これらの遺伝子の発現を直接的または間接的に誘発できる。
ＬＸＲ調節因子は、皮膚における脂肪酸合成および脂肪輸送に関係する遺伝子の発現を増強する。ＬＸＲリガンドは、脂肪酸合成に関係する遺伝子、即ち、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＦＡＳＮ、およびＳＣＤ、ならびに、コレステロールおよびリン脂質輸送に関係する遺伝子、即ち、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＤ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ２、およびＡＢＣＡ１３の発現を誘発した。ＬＸＲ調節因子は、皮膚におけるＬＡＳＳ４およびＳＭＰＤ２の発現を増強する。
ＬＸＲ調節因子の医薬組成物および投与方法
ＬＸＲ調節因子は、局所的投与に適した生体適合的な形式で対象に投与し、皮膚老化を治療または予防する。「局所的投与に適した生体適合的な形式」とは、投与するＬＸＲ調節因子の形式であって、どのような毒性作用よりもその調節因子の治療効果のほうが上回る形式、を意味する。「対象」という用語は、免疫応答が引き出され得る生体、例えば、哺乳類を含むことを意図している。本明細書に記載されるＬＸＲ調節因子の投与は、ＬＸＲ調節因子の治療的に有効な量を含むどのような薬理学的形式のみででも、または、薬剤的に許容できる担体と組み合わせても、行うことができる。
本明細書に記載される治療的または医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内、または経皮の経路を含む、当技術分野において周知の他のどのような適切な経路によっても、または生体外治療プロトコールにおける細胞への投与によっても、投与することができる。投与は、注射による急速なものでも、一定期間にわたる緩徐注入によるものでも、徐放製剤の投与によるものでも可能である。皮膚老化を治療または予防するために、本明細書に記載される治療または医薬組成物の投与は、例えば、局所投与によって実施することができる。
ＬＸＲ調節因子の局所投与は、エアロゾル、半流動性医薬組成物、粉末、または溶液の形で、提供してもよい。「半流動性組成物」という用語によって、軟膏、クリーム、軟膏剤、ゼリー、または、皮膚への塗布に適した実質的に同等の粘稠度の他の医薬組成物を意味する。半流動性組成物の例は、Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｅｒ発行のＴｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｋａｎｉｇ（１９７０）の第１７章、およびＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ発行の、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）の第６７章に挙げられている。
皮膚即ち肌用のパッチは、本明細書に記載される治療用または医薬用組成物の経皮的送達のまた別の方法である。パッチは、ＤＭＳＯ等の吸収促進剤を提供し、化合物の吸収を促進することができる。パッチは、皮膚への薬物送達の量を制御するものも含む。パッチは、貯蔵所系または一体化系をそれぞれ含む種々の投薬系を提供することができる。貯蔵所の設計は、例えば、次の４つの層を有していてもよい：皮膚に直接接触する接着剤層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子の貯蔵所、および耐水性裏打ち。このような設計は、特定の期間にわたって均一な量の薬物を送達し、送達の量は、様々な種類の皮膚の飽和限界より少なくなければならない。一体化設計は、例えば、典型的に次の３つの層のみを有する：接着剤層、化合物を含有するポリマー・マトリクス、および耐水性裏打ち。この設計は、皮膚に飽和量の薬物をもたらす。それにより、送達は皮膚によって制御される。薬物量が飽和レベルより下にまでパッチの中で減少すると、送達量は落ちる。
ＬＸＲ調節因子の治療的に有効な量は、個体の皮膚老化段階、年齢、性別、および重量、ならびにＬＸＲ調節因子が個体において所期の反応を引き出す能力等の要因によって異なることがある。投与体制は、最適の美容的反応をもたらすように調整してもよい。例えば、用量をいくつかに分割して毎日投与してもよく、または、用量は、皮膚老化の緊急状況の表れ方に比例して低減してもよい。
ＬＸＲ調節因子はまた、望ましい医薬または薬力学特性を提供する薬剤と連鎖または結合してもよい。例えば、ＬＸＲ調節因子は、ポリエチレングリコール等のポリマーに安定して連鎖して、望ましい特性、即ち可溶性、安定性、半減期、および他の医薬的に有利な特性を得ることができる（例えば、以下参照、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｚｙｍｅ Ｅｎｇ．４：１６９−７３（１９７８）；Ｂｕｒｎｈａｍ Ｎ Ｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．５１：２１０−１８（１９９４））。
ＬＸＲ調節因子は、細胞のサイトゾルへの送達を促進する組成物の中にあってもよい。例えば、ＬＸＲ調節因子は、調節因子を細胞のサイトゾルへ送達することができるリポソーム等の担体部分と結合していてもよい。そのような方法は当技術分野で周知である（例えば、以下参照、Ａｍｓｅｌｅｍ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ ６４：２１９−３７（１９９３））。
ＬＸＲ調節因子は、医薬製剤の形で用いることができる。そのような製剤は、医薬業で周知の方法で行われる。１つの好ましい製剤は生理的食塩水の賦形剤を用いるが、生理的濃度の他の非毒性塩類、５パーセント含水グルコース溶液、滅菌水等の薬剤的に許容できる他の担体も使用できると考えられる。本明細書で使用される場合、「薬剤的に許容できる担体」としては、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌性および抗真菌性剤、等張性および吸収遅延剤等が挙げられる。そのような媒体および薬剤の医薬活性物質への使用は、当技術分野で周知である。いかなる従来の媒体または薬剤もＬＸＲ調節因子に適合しないという場合を除けば、美容組成物にそれを使用することは考えられる。補充活性化合物もまた組成物に組み込むことができる。適切な緩衝剤が組成物に存在していることもまた望ましい。そのような溶液は、必要な場合、凍結乾燥して滅菌アンプル内に貯蔵し、すぐ注射できる滅菌水の追加により再溶解するように備えておくことができる。一次溶媒は、水性でも、またはその代わりに非水性でもよい。
一実施形態では、本明細書で開示される皮膚老化防止組成物は、さらにレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）リガンドを含んでいてもよい。有益なＲＡＲリガンドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）および／または合成レチノイン酸受容体リガンドが挙げられる。トレチノインは、アトラゲン（Ａｔｒａｇｅｎ（登録商標））、アビタ（Ａｖｉｔａ（登録商標））、レノバ（Ｒｅｎｏｖａ（登録商標））、レチンーＡ（Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標））、ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、およびビチノイン（Ｖｉｔｉｎｏｉｎ（登録商標））等の登録商標で販売されている。合成レチノイン酸受容体リガンドの例としては、タザロテン（エイバージュ（Ａｖａｇｅ（登録商標））；エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸塩）およびディファリン（Ｄｉｆｆｅｒｉｎ（登録商標））（アダパレン；６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸；ＣＤ２７１）が挙げられる。
局所用組成物は、皮膚老化防止組成物を、局所用の乾燥状、液状、クリーム状、およびエアロゾル状製剤で一般に使われている従来の薬剤的に許容できる希釈剤および担体と組み合わせることにより調製することができる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤で、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を追加して、調製することができる。基剤の例としては、水が挙げられる。基剤の性質に応じて使用できる増粘剤としては、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水添ラノリン等が挙げられる。ローション剤は水性基剤で調製でき、一般に、次の中の１つまたは複数のものも含む：安定化剤、乳化剤、拡散剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、香料等。粉末剤は、適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、デンプン等の補充で形成することができる。点滴剤は、水性基剤または非水性基剤で調製することができ、１つまたは複数の拡散剤、懸濁剤、可溶化剤等をも含むことができる。
一実施形態では、局所用組成物は例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドに基づくハイドロゲルの形を次のようにとることができる；標準的な軟膏ＤＡＢ８（５０％ＰＥＧ３００、５０％ＰＥＧ１５００）のような、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を担体とした軟膏として；または、乳剤であって、特に、油中水型または水中油型に基づいたマイクロエマルションで、任意でさらにリポソームが追加されたものとして。適切な浸透促進剤（共留剤）としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル−ＭＳＯ）等のスルホキシド誘導体、およびトランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；さらに、ピロリドン、例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、または生分解性Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン、およびその脂肪酸エステル；ドデシル尿素、１，３−ジドデシル尿素、および１，３−ジフェニル尿素等の尿素誘導体；テルペン、例えば、Ｄ−リモネン、メントン、ａ−テルピノール、カルボール、リモネン酸化物、または１，８−シネオール、が挙げられる。
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびジェル剤はまた、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、およびタルク、またはその混合物等の賦形剤を含有することができる。粉末剤およびスプレー剤はまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物、等の賦形剤を含有することができる。ナノ結晶質抗菌性金属の溶液は、エアロゾル医薬品を作るために通常用いられる周知の手段のいずれかによってエアロゾルまたは噴霧剤に変換することができる。一般に、そのような方法は、通常は不活性キャリア・ガスを用いて、溶液の容器を加圧するステップ、または加圧するための手段を提供するステップと、小さなオリフィスに加圧ガスを通すステップとを含む。噴霧剤は追加で、フロン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）等の通例の推進薬、および、ブタンならびにプロパン等の揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
担体はまた、製剤のｐＨ、浸透性、粘性、明瞭性、色、無菌性、安定性、溶解速度、または臭気を修飾または維持するための他の薬剤的に許容できる賦形剤を含有することができる。皮膚老化防止組成物はまたさらに、酸化防止剤、遮光剤、天然レチノイド（例えば、レチノール）と、皮膚治療組成物に通常見い出される他の添加物とを含むことができる。
用量投与は、投与製剤の薬物動態学的パラメータ、および使用される投与経路により、繰り返してもよい。
投与を容易にするため、および投薬を均一にするための、投薬単位形式で組成物を調整することは特に好都合である。本明細書で使用される投薬単位形式は、治療する哺乳動物対象に対して単位的用量として適切な物理的に個分けされた単位であって；各々、必要な医薬担体と会合して所期の治療効果を生み出すよう計算された活性化合物の所定量を含む単位、を指す。投薬単位形式の仕様は、次の事項により決まり、直接左右される：（ａ）ＬＸＲ調節因子の特有の特徴と達成される特定の治療効果、および（ｂ）個体における敏感性を取り扱うためにそのような活性化合物を配合する当技術分野に固有の制約。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重または体表面積、または体の占有空間の体積に従って、当業者に容易に計算できる。用量は、選択した特定の投与経路によっても計算できる。治療に適切な用量を決めるために必要な計算のさらなる微調整は、通常、当業者の計算によってなされる。そのような計算は、標的細胞の試験用調製において本明細書で開示されるＬＸＲ調節因子活性を考慮すれば、当業者は不要な実験をすることなく、行うことができる。正確な用量は、標準的な用量反応試験との関連で決められる。実際に投与される組成物の量は、治療する１つまたは複数の異常、投与する組成物の選定、患者個人の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度、ならびに選定した投与経路、を含む関連事情を考慮して開業医が決めるものと、理解されるものとする。
そのようなＬＸＲ調節因子の毒性および治療的有効性は、例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死量となる量）およびＥＤ５０（母集団の５０％に対して治療的に有効な用量）を判断するための、組織培養または実験動物での標準的な製薬要領により、判断することができる。毒性効果と治療的効果の間の用量比は治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表現できる。大きな治療指数を示すＬＸＲ調節因子が好ましい。毒性副作用を示すＬＸＲ調節因子も用いられることがあり、その場合は、非感染細胞への損傷の可能性を最小限とすることによって副作用を低減するために、そのような調節因子を患部組織の部位に向ける送達系を設計するよう、注意しなければならない。
細胞培養試験と動物試験から得られるデータは、ある範囲の用量をヒトで使用するために調製する際に用いることができる。そのようなＬＸＲ調節因子の投薬量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内にあることが好ましい。投薬量は、用いる投薬形式および利用する投与経路によって、この範囲内で異なることがある。本明細書に記載される方法で用いられるＬＸＲ調節因子に対して、治療的に有効な用量は、最初に細胞培養試験から推定することができる。用量は動物モデルで判定し、細胞培養で測定されたＩＣ５０（即ち、症状の最大半量抑制を達成するＬＸＲ調節因子の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を得ることができる。そのような情報を用いて、ヒトにおける有用な用量をより正確に判定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高性能液クロマトグラフにより測定することができる。
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリン発現の誘発、および／または、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現の抑制に対するＬＸＲ調節因子の影響をモニタリングすることを、治験で行う。例えば、ＬＸＲ調節因子の有効性は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリン発現の増加、および／または、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８発現の減少、を示す対象の治験においてモニターする。そのような治験において、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現は、異なる皮膚老化表現型の「読み出し」即ちマーカーとして用いられる。
このようにして、ＬＸＲ調節因子の皮膚老化に対する効果を、例えば治験で調査するために、細胞を単離し、ＲＮＡを調製し、分析を行って、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現のレベルを求める。遺伝子発現のレベル（即ち、遺伝子発現パターン）は、例えば、ノーザンブロット解析またはＲＴ−ＰＣＲにより、または、産生されたタンパク質の量を測定することにより、または、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８、の活性のレベルを測定することにより、つまり、全て当業者に周知の方法により、定量化される。このようにして、遺伝子発現パターンは、マーカーとして役立ち、細胞のＬＸＲ調節因子に対する生理的反応を指し示す。適宜、この反応状態は、ＬＸＲ調節因子を用いた個体の治療の前、および、その間のいろいろな時点で、判断する。
また、ＬＸＲ調節因子を用いた対象の治療の有効性をモニタリングする方法が提供されており、その方法は以下のステップを含む；（ｉ）ＬＸＲ調節因子の投与の前に対象から投与前標本を得るステップ；（ｉｉ）ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現のレベルを検知するステップ；（ｉｉｉ）対象から１つまたは複数の投与後の標本を得るステップ；（ｉｖ）投与後標本における、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現のレベルを検知するステップ；（ｖ）投与前標本のＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現のレベルを、投与後の１つまたは複数の標本におけるＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現と比較するステップ；および（ｖｉ）以上に応じて、ＬＸＲ調節因子の対象への投与を変更するステップ。
例えば、ＬＸＲ調節因子投与の増加は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリンの発現を検知されたよりも高いレベルに増強すること、および、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現を検知されたよりも低いレベルに低減すること、またはそのいずれかをすること、つまり、ＬＸＲ調節因子の有効性を増強することは、望ましい。あるいは、ＬＸＲ調節因子の投与の減少は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、および／またはデコリンの発現を検知されたよりももしくは活性よりも低いレベルに低減すること、および、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現を検知されたよりも高いレベルに増強すること、またはそのいずれかをすること、即ち、ＬＸＲ調節因子の有効性を低減することは、望ましい。そのような一実施形態によれば、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現は、観察可能な表現型応答がなくても、ＬＸＲ調節因子の有効性の指標として用いることができる。
さらに、皮膚老化の治療において、ＬＸＲ調節因子を含有する組成物は外因的に投与し、ＬＸＲ調節因子の所定の標的レベルを、血清において、あらゆる組織区画において、および／または患部組織において、達成することが望ましい。従って、患者におけるＬＸＲ調節因子のレベル、または患者から得られた組織生検標本を含む生物学的標本におけるＬＸＲ調節因子のレベルをモニターし、場合によっては、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現のレベルをモニターすることもできることが好都合である。従って、患者から得た標本におけるＬＸＲ調節因子の存在を、本明細書に記載される技術を用いて検知する方法もまた本明細書で提示される。
スクリーニング試験
一実施形態では、本明細書に記載されるサイトカインおよびメタロプロテアーゼの発現レベルを用いて、ＬＸＲに基づくメカニズムを通じて皮膚老化を治療する化合物の設計および／または特定を容易にする。従って、本明細書では、刺激性または抑制的効果を、例えば、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現に対して有する調節因子、即ちＬＸＲ調節因子を特定する方法（本明細書ではまた、「スクリーニング試験」と言う）が提供される。このようにして特定される化合物は、本明細書の他のところで記載される皮膚老化防止化合物として用いられる。
典型的なスクリーニング試験は、ＬＸＲを発現する細胞が試験化合物と接触する、細胞に基づく試験であり、試験化合物がＬＸＲに基づくメカニズムを通してＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力。試験化合物の、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の発現を調節する能力を判定することは、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、またはタンパク質のレベルをモニタリングすること、または、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、および／またはＩＬ−８の活性のレベルを測定することにより達成する。細胞は、例えば、哺乳類由来、例えば、ヒトのものである。
上述のスクリーニング試験によって特定される新規の調節因子は、本明細書に記載される治療に用いる。
次の実施例は、例示を目的として提示されており、本明細書に提示される特許請求の範囲を限定することを意図していない。これらの実施例において、かつ本明細書を通して、全ての引用文献は、参照によって本明細書に組み込まれ、そうして全ての法的目的にかなうものとする。本明細書に記載される化合物の合成のために用いられる出発材料および試薬は、合成してもよく、または、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｋａ、およびＦｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ等、ただしこれらに限定されない市販元から入手することができる。
実施例１：中間３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（３）の合成
ステップＡ：３−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（２）の合成
メタノール（２５ｍＬ）中３−（メチルスルホニル）安息香酸（１）（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硫酸（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を８時間加熱還流した。完了後、溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物２（１．６ｇ、９９％）が得られ、さらなる反応に用いた。
ステップＢ：３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（３）の合成
エタノール（７０ｍＬ）中化合物２（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．４ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、８時間加熱還流した。完了後、溶媒を除去し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ×４）中１０％メタノールで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物３（２．０ｇ、９１％）が得られ、さらなる反応に用いた。
実施例２：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０）の合成
ステップ１：４−（フラン−２−イル）−２，４−ジオキソブタノエート・メチル（５）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中化合物４（５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（５８．５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中シュウ酸ジメチル（７．９ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、冷却槽で徐々に室温にし、一夜攪拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物５（８．０ｇ、８９．９％）が得られ、さらなる反応に使用した。
ステップ２：１−（２−クロロフェニル）−５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（６）の合成
メタノール８０ｍＬ中化合物５（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）塩酸ヒドラジン（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を６時間加熱還流した。０℃に冷却した後、固体をつぶし、ろ過し、冷たいメタノールで洗うと、表題化合物６（１２．０ｇ、８０．０％）が得られ、さらなる反応に使用した。
ステップ３：１−（２−クロロフェニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７）の合成
アセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物中化合物６（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、水（８０ｍＬ）および四塩化炭素（６０ｍＬ）を加え、過ヨウ素酸ナトリウム（８．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（１２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および反応混合物を、室温で７２時間攪拌した。完了後、溶媒を除去し、粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、エーテル（５０ｍｌ×３）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出した。酢酸エチル層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、表題化合物７（１．２ｇ、４４％）が得られ、さらなる反応に使用した。
ステップ４：１−（２−クロロフェニル）−５−（２−（３−（メチルスルホニル）ベンゾイル）ヒドラジンカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（８）の合成
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中化合物７（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。ＨＯＢｔ（３５１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分間攪拌した後、実施例１の３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド３（４５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温になるまで放置し、一夜攪拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を１つにまとめて水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物をジクロロメタン中２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー精製し、表題化合物８（４５２ｍｇ、５２％）を得た。
ステップ５：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（９）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中化合物８（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬（６３７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にピリジン（０．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。完了後、溶媒を除去し、粗反応混合物をジクロロメタン中０．５％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー精製し、表題化合物９（２５０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ：４７５．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．２９％（＠２１０ｎｍ−３７０ｎｍ）（Ｒｔ；６．７７１；方法：カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；注入量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１５分保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８＆７．６Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）。
ステップ６：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０）の合成
室温のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中化合物９（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水（６．０ｍＬ）中水酸化リチウム（５２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、攪拌を２時間継続した。完了後、溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗った。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物をエーテルおよびペンタンで洗った後、表題化合物１０（８０ｍｇ、６９％）が得られた。ＬＣＭＳ：４６１．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．３４％（＠２１０ｎｍ−３７０ｎｍ）（Ｒｔ；５．９８９；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル 中０．０５％ＴＦＡ；注入量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流量：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５〜７．６０（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
実施例３：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２）の合成
ステップ１：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（１１）の合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、実施例２の化合物７（７５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および実施例１の３−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド３（５７５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の、氷冷した攪拌溶液に塩化イミダゾリニウム（９０２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に３０分間かけてゆっくりと加え、室温になるまで放置して、攪拌を一夜継続した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて洗い、飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をジクロロメタン中２％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー精製し、表題化合物１１（３５０ｍｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ：４５９．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９３．７２％（＠２１０ｎｍ〜３７０ｎｍ）（Ｒｔ；６．７０４；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中０．０５％ＴＦＡ／Ｂ；アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；注入量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：１−（２−クロロフェニル）−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキザジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１２）の合成
室温のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中化合物１１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（４．０ｍＬ）中水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、攪拌を２時間継続した。完了後、溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗った。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物をエーテルおよびペンタンで洗った後、表題化合物１２（３０ｍｇ、３１％）が得られた。ＬＣＭＳ：４４５．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９６．２０％（＠２１０ｎｍ〜３７０ｎｍ）（Ｒｔ；５．８４７；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；水中０．０５％ＴＦＡ／ Ｂ；アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ；注入量：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６＆７．２Ｈｚ）、７．６４−７．５０（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１６）の合成
ステップ１：１−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（１４）の合成：
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中化合物１３（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３７ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中シュウ酸ジメチル（２．７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、冷却槽で室温に徐々に戻し、一夜攪拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗化合物１４（６．０ｇ、８２．１％）が得られ、精製せずに後の反応に使用した。
ステップ２：２−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１５）の合成
メタノール（６０ｍＬ）中化合物１４（５．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびエチル２−ヒドラジニルアセテート（２．９４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１．５時間加熱還流した。室温にまで冷却し、溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、化合物１５（１．５ｇ）が得られ、さらなる反応に使用した。
ステップ３：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１６）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中化合物１５（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間脱気した。炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を３０分間アルゴンで脱気し、９０℃になるまで３時間加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をヘキサン中３０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、１６（１．２ｇ、６７％）が得られた。ＬＣＭＳ：４５９．２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．２０（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０１〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１〜１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５：２−（４−ブロモ−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１７）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル１６から始めて、表題化合物１７を調製する。
実施例６：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（１９）の合成

ステップ１：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチル）（１８）の合成
室温のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中１６（１．２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（４．０ｍＬ）中水酸化リチウム（９４ｍｇ、３．９３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、攪拌を２時間継続した。完了後、溶媒を除去し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗った。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗産生物をエーテルおよびペンタンで洗った後、１８（７００ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣＭＳ：４３１．１５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １３．６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（１９）の合成
室温（ＲＴ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中化合物１８（０．２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．１４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＰｙｂｏｐ（０．３６０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。次に反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物を、ジクロロメタン中３％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、１９（１５ｍｇ、６％）が得られた。
実施例７：２−（４−ブロモ−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（２０）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル１９から始めて、表題化合物２０を調製する。
実施例８：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（２１）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物１８（０．３ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）（メチル）スルファン（０．２６９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を１００℃になるまで１０時間加熱し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣで精製すると、２１（０．０２０ｇ、６％）が得られた。ＬＣＭＳ：４９１．２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １３．６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、５．６−５．３（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．２０（ｍ，５Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例９：２−（４−ブロモ−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（２２）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル２１から始めて、表題化合物２２を調製する。
実施例１０：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２６）の合成
上記反応順序の後、適切に保護されたピロール２３から始めて、表題化合物２６を調製する。
実施例１１：２−（５−（４−ブロモ−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２７）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル２６から始めて、表題化合物２７を調製する。
実施例１２：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（２９）の合成
上記２ステップの反応順序の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル２６から始めて、表題化合物２９を調製する。
実施例１３：２−（４−ブロモ−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（３０）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル２９から始めて、表題化合物３０を調製する。
実施例１４：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（３１）の合成
アルキル化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２８から始めて、表題化合物３１を調製する。
実施例１５：２−（４−ブロモ−５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（３２）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル３１から始めて、表題化合物３２を調製する。
実施例１６：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３６）の合成
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４，４，４−フルオロブタン−１，３−ジオン（３４）の合成
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中化合物３３（１５．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１１４ｍＬ、１１４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中シュウ酸ジメチル（１３．６ｍｌ、１１４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を冷却槽で徐々に室温になるまで放置し、一夜攪拌した。溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、化合物３４（１６ｇ、７１％）が得られ、精製せずにさらなる反応に使用した。
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３４ａ）の合成
メタノール１５０ｍＬ中、化合物３４（１５．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１時間加熱還流した。１０分間氷浴で冷却した後、溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。
粗産生物をヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、粗ピラゾール中間体３４ａが得られた。
ステップ３：２−（５−（４−ブロモフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３５）の合成
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中６ｇの３４ａに炭酸セシウム（１３．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてブロモ酢酸エチル（１．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃になるまで６時間加熱した。完了後、溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、粗反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物をヘキサン中１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、３５（２ｇ、２６％）が得られた。
ステップ４：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３５ｂ）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中化合物３５（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および（３−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（１．０６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をアルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間、再度脱気した。炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応物を再度さらに３０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を９０℃になるまで３時間加熱した。溶媒を除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をヘキサン中３０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、３５ｂ（１．５ｇ、９９％）が得られた。
ステップ５：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３６）の合成
室温のメタノール（２０．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中３５ｂ（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にオキソン（５．４６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌を継続した。完了後、溶媒を除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をヘキサン中５０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、３６（１．３ｇ、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ：４５３．２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２５〜１．２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７：２−（４−ブロモ−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３７）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル３６から始めて、表題化合物３７を調製する。
実施例１８：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（３９）の合成
ステップ１：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸）（３８）の合成
室温のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中３６（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１０．０ｍＬ）中リチウム水酸化物（１０３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、２時間攪拌を継続した。完了後、溶媒を除去し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３０ｍＬ×３）で洗った。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗産生物をエーテルおよびペンタンで洗うと、３８（１ｇ、８３％）が得られた。ＬＣＭＳ：４２５．１５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １３．３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１、１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（３９）の合成
室温（ＲＴ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、化合物３８（０．２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．１４ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２６ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｐｙｂｏｐ（０．３６０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。次に反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物をジクロロメタン中３％メタノールを使用してカラムクロマトグラフィー精製すると、３９（１５ｍｇ、６％）が得られた。ＬＣＭＳ：４９６．２５（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９：２−（４−ブロモ−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル（４０）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸２−（ジメチルアミノ）エチル３９から始めて、表題化合物４０を調製する。
実施例２０：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（４１）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物３８（０．２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルスルファン（０１８２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を室温下で１時間攪拌し、ついで１００℃まで１０時間加熱した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、４１（１５ｍｇ、７％）が得られた。ＬＣＭＳ：４８５．２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８−７．６（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．１０〜５．２５（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１：２−（４−ブロモ−５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル（４２）の合成
Ｎ−ブロモスクシンイミドを使った臭素化の後、２−（５−（３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸メチルチオメチル４１から始めて、表題化合物４２を調製する。
実施例２２：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４８）の合成
ステップ１：１−（５−ブロモフラン−２−イル）エタノン）（４３）の合成
化合物４（５．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の攪拌溶液にＮＢＳ（８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を一部ずつ、室温下で攪拌しながら加えた。反応混合物を室温下で一夜攪拌した。５０％出発材料がＴＬＣおよびＬＣＭＳによって残った。反応混合物を冷水に注ぎ、化合物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製すると、化合物４３（２．４ｇ、２８％）が白い固体として得られた。
ステップ２：１−（５−ブロモフラン−２−イル）−４，４，４−フルオロブタン−１，３−ジオン（４４）の合成
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中化合物４３（４．８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（３８ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。次に２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（４．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を冷却槽で室温まで徐々に温め、一夜攪拌した。溶媒を除去し、冷水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗うと、化合物４４（５ｇ、６９％）が白い個体として得られた。
ステップ３：２−（５−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（４５）の合成
化合物４４（４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニル酢酸エチル（２．３７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０ｍＬ）の混合物を１．５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製すると、分離異性体４５（１．２ｇ、２４％）が得られた。
ステップ４：２−（５−（５−（３−（メチルチオ）フェニル）フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（４６）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中化合物４５（１．２５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および（３−（メチルチオ）フェニル）ボロン酸（１．１５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで３０分間脱気した。混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間脱気し、炭酸ナトリウム（０．９１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を再度、アルゴンで３０分間脱気し、９０℃まで３時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を１つにまとめて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルを溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより粗化合物を精製すると、化合物４６（１ｇ、７１％）が得られた。
ステップ５：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（４７）の合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中化合物４６（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１．２６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応混合物を室温下で９０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗った。有機層を１つにまとめて飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンを溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーにより粗反応混合物を精製すると、４７（０．５ｇ、４６％）が得られた。ＬＣＭＳ：４４３．２０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２〜９．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７７〜６．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２１〜１．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）フラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４８）の合成
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中化合物４７（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（５．０ｍＬ）中水酸化リチウム（４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で２時間攪拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ×３）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝３）で酸性化し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）中１０％メタノールで抽出した。有機層を１つにまとめて食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗産生物をエーテルおよびペンタンで洗うと、４８（０．４ｇ、８６％）が得られた。ＬＣＭＳ：４１５．１０（Ｍ＋１）＋；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１３．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１３〜８．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６〜７．７２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．１９〜７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（４９）の合成
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中１８（１当量）の溶液に５滴の濃縮Ｈ２ＳＯ４を加え、反応物を９０℃まで１６時間加熱した：粗ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、カラムクロマトグラフィーによって精製された所望のエステルの形成を示し、１００ｍｇの４９が得られた。ＬＣＭＳ：４７３．６（Ｍ＋１）＋。
実施例２４：２−（５−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（５０）の合成
２０ｍＬＤＭＦ中、２当量のボロネート、０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２．５当量のＮａ２ＣＯ３と、１５（３００ｍｇ）を、８０℃で２時間スズキカップリングさせると、カラム精製後に１６０ｍｇの化合物５０が得られた。ＬＣＭＳ：４８９．１０（Ｍ＋１）＋。
実施例２５：２−（５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（５１）の合成
２０ｍＬのＤＭＦ中、２当量のボロネート、０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、および２．５当量のＮａ２ＣＯ３と、３５（３００ｍｇ）を、８０℃で２時間、スズキカップリングさせると、カラム精製後に１００ｍｇの化合物５１が得られた。ＬＣＭＳ：４８３．２０（Ｍ＋１）＋。
実施例２６：２−（５−（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸クロロメチル（５２）の合成
上に示す通り、塩化クロロメチルスルフリル（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｕｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）でカルボン酸１８をエステル化することにより、クロロメチルエステル５２が得られた。ＬＣＭＳ：４７９．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２７：ＲＮＡ抽出
ＱＩＡｚｏｌ（登録商標）Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ Ｃａｔ Ｎｕｍｂｅｒ ７９３０６）を細胞に加える。細胞をかき取り、Ｆａｌｃｏｎポリプロピレン管の中に入れる。室温下で５分間放置する。１ｍｌの細胞を微量遠心管に加える。２００μｌのクロロホルムを加え、ボルテックスし、５分間放置する。４℃、１４，０００ＲＰＭで１５分間遠心分離する。等容積の７０％ＥＴＯＨ（ＤＥＰＣ水で希釈）を加える。ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ Ｃａｔ．Ｎｕｍｂｅｒ ７４１０６）からＲＮｅａｓｙ（登録商標）カラムへ６００μｌを加え、室温下、１４，０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、フロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）を捨てる。試料の残りをカラムに加え、遠心分離し、フロースルーを捨てる。３５０μｌのＲＷ１緩衝液をＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ Ｋｉｔからカラムに加え、室温下で１分間遠心分離し、フロースルーを捨てる。ＤＮａｓｅカラムにＲＮａｓｅ−Ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅ Ｓｅｔ（ＱＩＡＧＥＮ ｃａｔ．Ｎｕｍｂｅｒ ７９２５４）を使って、ＤＮａｓｅ Ｉ貯蔵液を作り、５５０μｌの水をＤＮａｓｅに加え、試料ごとに１０μｌのＤＮａｓｅを７０μｌのＢｕｆｆｅｒＲＤＤに加え、混合し、８０μｌをカラムに加え、１５分間放置する。３５０μｌのＲＷ１緩衝液をカラムに加え、１分間遠心分離し、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥ緩衝液をカラムに加え、１分間遠心分離し、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥ緩衝液をカラムに加え、１分間遠心分離し、フロースルーを捨てる。カラムを清浄な２．０ｍｌ微量遠心管に入れ、２分間遠心分離する。カラムを微量遠心管に入れ、５０μｌの水を加え、カラムを２分間放置し、１分間遠心分離する。
定量ＰＣＲ
ケラチノサイトおよび線維芽細胞におけるＭＭＰ、ＴＮＦα、ＴＩＭＰ、ＩＬ−８、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、デコリン、およびＬＸＲα／βの遺伝子発現を評価するため、ＴａｑＭａｎ技術が定量ＰＣＲに使用される。
ＴａｑＭａｎ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔ．Ｎｕｍｂｅｒ Ｎ８０８−０２３４）の使用条件：１０ × ＲＴ 緩衝液：１０μｌ、ＭｇＣｌ２溶液：２２μｌ、ＤＮＴＰミックス：２０μｌ、ランダム六量体：５μｌ、Ｍｕｌｔｉ Ｓｃｒｉｂｅ ＲＴ：２．５μｌ、ＲＮａｓｅ抑制剤：２．５μｌ、２μｇ ＲＮＡ。サーモサイクラー：２５℃−１０分、４８℃−３０分、９５℃−５分。
ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＰＣＲ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ ｃａｔ．Ｎｕｍｂｅｒ ２０４５４３）を使ってＴａｑＭａｎを設定：２×マスター・ミックス：２５μｌ； 単一チューブ試験法２．５μｌ；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ Ｐｒｏｂｅセット（ｐａｒｔ ｎｕｍｂｅｒ ４３０８３２９）−１８Ｓ フォワードプライマー：０．２５μｌ、１８Ｓ リバースプライマー：０．２５μｌ、１８Ｓ プローブ：０．２５μｌ；水 ほぼ５０μｌ；５μｌ ｃＤＮＡ。サーモサイクラー：５０℃−２分、９５℃−１０分、９５℃−１５秒、６０℃−１分。
実施例２８：ＬＸＲ受容体の発現の誘発
Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ（ＮＨＥＫｓ）を、Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．から入手する。増殖性のＴ−２５（Ｃ２５０３ＴＡ２５）プール新生児ケラチノサイトをＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＫＧＭ−２無血清培地（ＣＣ−３１０７）で増殖し、推奨されるＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＲｅａｇｅｎｔＰａｃｋ（商標）（ＣＣ−５０３４）を使用して、必要に応じて継代培養する。培地に感光性の構成成分があるため、全ての処置を低光量で行う。
実験のために、１６０万個のＮＨＥＫ細胞を１００ｍｍディッシュの増殖培地に蒔き、ほぼ７５％のコンフルエンスまで増殖させる。処理の日に、ヒドロコルチゾンを除いたＫＧＭ−２で一度ディッシュをすすぎ、次に、本明細書に記載される賦形剤（０．１％ＤＭＳＯ）または１μＭまたはＬＸＲアゴニストを、ヒドロコルチゾンを欠いたＫＧＭ−２に６時間かけて加える。６時間後、処理培地を一時的に除去し、ディッシュをＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅで洗い、次にＳｔｒａｔａｇｅｎｅ ＵＶ Ｓｔｒａｔａｌｉｎｋｅｒ（登録商標）２４００を使用して処理物の半分を８Ｊ／ｍ２の紫外線で露光する。処理物を元に戻し、１８時間後、ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）Ｄ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用したＲＮＡプロセシングのために試料を採取する。
ＲＮＡを、上記の通り抽出する。ＮＨＥＫのＵＶ照射がＬＸＲαの発現をわずかに低減した。ＬＸＲ調節因子（１μＭ）を使ったケラチノサイトの処理は、ＵＶ露光されていないケラチノサイトおよびＵＶ露光されたケラチノサイトの両方にＬＸＲαの発現を誘発する。ＮＨＥＫのＵＶ処理はＬＸＲβ発現を下方制御し、ＬＸＲβ発現のこのＵＶを媒介とした抑制は、ＬＸＲ調節因子を使った処理により逆戻りする。従って、ＵＶ露光されたケラチノサイトにおける両方のＬＸＲ受容体の発現をＬＸＲ調節因子によって誘発することは、ＬＸＴ調節因子の有効性を示す。さらに、ＬＸＲ調節因子は、ＵＶ露光されたケラチノサイト／皮膚が、その効果にさらに反応するのを助けることができる。
Ｇａｌ４ ＬＸＲβ同時形質移入試験
ＨＥＫ２９３細胞の一過性導入のため、６×１０３細胞を９６ウェル・ディッシュに蒔いた。各ウェルを、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Ｒｏｃｈｅ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用して、２５ｎｇの５×ＵＡＳ−ルシフェラーゼ・レポーター（ｐＧ５ｌｕｃ）および２５ｎｇのｐＭヒトＬＸＲβ（ＡＡ１５３−４６１）ＬＢＤプラスミドでトランスフェクトした。化合物（０．０１〜１０μＭ）に濃度反応的なように、Ｇａｌ４−反応性ルシフェラーゼ・レポーター・プラスミドをトランス活性化する、キメラ・タンパク質の能力について、評価した。標準基剤試薬（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ； Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使って、各用量濃度におけるルシフェラーゼ活性を３重に測定した。データを相対光ユニットとして表現し、下の表１に示す。
実施例２９：ＡＢＣＧ１発現
ＮＨＥＫ（Ｃａｍｂｒｅｘ／Ｌａｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を、供給元の推奨事項に従って培養した。一般に、細胞は、トリプシン処理し、０日目に播種し、１日目に化合物（１μＭ）で処理した。細胞は２日目に、ＰＢＳ洗浄後の培養細胞に溶解緩衝剤（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ａｍｂｉｏｎ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を直接加えて、採取した。ＮＨＥＫを、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ＲＮＡ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎ、Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を供給元のプロトコールに従って使用してＲＮＡ精製のために使用するか、または「Ｃｅｌｌ−ｔｏ−ｃＤＮＡ」溶解緩衝剤（Ａｍｂｉｏｎ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ、ＣＡ）を使用して直接ｃＤＮＡに処理した。ＲＮＡを単離し、式Ｉ〜ＶＩの３つの化合物：化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃについて、リアルタイムＰＣＲによって分析したＡＢＣＧ１遺伝子発現を、図１に示す。図１に示す通り、化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃは、ヒト・ケラチノサイトにおいてＡＢＣＧ１を誘発する。
実施例３０：ＴＮＦアルファ発現
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫを処理し、ＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光はＴＮＦα発現の誘発を引き起こす。ＵＶ誘発されるＴＮＦα発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下での発現低減は、皮膚線維芽細胞の活性化低下、および、皮膚マトリクスを分解するメタロプロテアーゼの産生低下を示す。
実施例３１：ＭＭＰ３発現
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫを処理し、ＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光はＭＭＰ３発現の誘発を引き起こす。ＵＶ誘発されるＭＭＰ−３発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下での発現低減は、皮膚マトリクスの分解の低下を示す。
実施例３２：ＴＩＭＰ１発現
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫを処理し、ＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＴＩＭＰ１発現の発現の基礎レベルの低下を引き起こす。ＵＶ誘発されるＴＩＭＰ１発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下での発現低減は、メタロプロテアーゼ活動を中和し、結果として皮膚マトリクスをＭＭＰの作用から保護することになると考えられる。
実施例３３：ＩＬ−８発現
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫを処理し、ＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＩＬ−８発現の誘発を引き起こす。ＩＬ−８は走化性の分子であるので、ＵＶ誘発されるＩＬ−８発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下における発現低減は、結果として、真皮への活性化好中球の漸増を減らすことになると考えられる。活性好中球はまた、光老化において皮膚マトリクスを分解するＭＭＰおよびエラスターゼの源である。
実施例３４：脂質の合成
光老化または光損傷の皮膚は、欠陥のある表皮バリア機能を示す。ＡＢＣＡ１２は、皮膚の表皮バリア機能の維持および発達のために不可欠な脂質トランスポーターである。従って、ＬＸＲリガンドは、コレステロールおよび脂質の放出に必要な脂質結合タンパク質およびＡＢＣトランスポーター・ファミリーメンバーの発現を誘発することにより、脂質の合成とその表皮層状体への詰め込みを誘発することができる。ＬＸＲリガンドは、強力な乾皮症防止（ａｎｔｉ−ｘｅｒｏｓｉｓ）治療効果を示し、そうして、表皮バリア機能の劣化の原因であり他の深刻な皮膚異常を惹起する原因となる老化皮膚の主な症状のひとつを緩和することができる、ということもまたこれらの遺伝子制御は示す。
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＵＶ露光されるケラチノサイトにおけるＡＢＣＡ１２発現の下方制御を引き起こす。ＵＶ誘発されるＡＢＣＡ１２発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストを使った治療による発現の逆戻りは、結果的に、光老化皮膚における表皮バリア機能の正常化をもたらすと考えられる。改善した表皮バリア機能は、光損傷／光老化皮膚の特徴である皮膚乾燥度を低減すると考えられる。改善した表皮バリア機能は、光損傷／光老化皮膚の特徴である皮膚乾燥度を低減すると考えられる。
実施例３５：コラーゲン
光老化および加齢老化皮膚は、コラーゲンのレベルの減少を示す。コラーゲンは、剛性を細胞および皮膚のマトリクス構造に付与するために必要な細胞外マトリクスの成分である。コラーゲン分子は、皮膚の正常な構造に必要なコラーゲン原線維の形で配置されている。コラーゲンのこの原線維構造は、老化した／しわの多い皮膚において劣化する。従って、コラーゲン線維状構造の復元はまた、結果的に、光損傷／光老化の皮膚の治療的改善になると考えられる。
デコリンは、コラーゲンＩに会合する細胞外マトリクス成分である。さらに、デコリン−コラーゲン相互作用はコラーゲン原線維形成に必要である。言い換えれば、デコリンは、コラーゲン１原線維形成の重大な制御因子である。従って、ＵＶ露光される光損傷皮膚におけるデコリン発現の増加は、皮膚弛緩およびしわを改善できるプロセスである、コラーゲン原線維の生成を誘発すると考えられる。
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。ＮＨＥＫのＵＶ露光は、デコリン発現の抑制を引き起こす。デコリン発現をＵＶＢの媒介により抑制することを、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストを使った治療により逆行させることは、結果的に、ＵＶ露光ケラチノサイトにおけるデコリン発現の正常化をもたらすことになると考えられる。デコリン発現の誘発は、結果的に、細胞外マトリクス形成の増加をもたらすことになると考えられる。
実施例３６：ＭＭＰ１発現
ＢＪセルライン（ＡＴＣＣ ＃ ＣＲＬ−２５２２）をＡＴＣＣから入手する。それは、もともと包皮に由来する正常なヒト線維芽細胞セルラインであり、８０〜９０の集団倍化の培養液で寿命の延びを実証している。細胞は、ペニシリン−ストレプトマイシン、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの可欠アミノ酸、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ−１（商標）、および１０％ＨｙＣｌｏｎｅ胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を添加したＥａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳ（ＥＭＥＭ）をもったＥａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ培地で維持する。血清を除いては、全ての試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手する。細胞は、１週間に２回、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで継代培養し、加湿インキュベーターで、３７℃と５％ＣＯ２の下、維持する。
実験のために、５百万のＢＪ細胞を、１５０ｍｍディッシュで、増殖培地に播種する。翌日、フェノールレッド含有増殖培地を除去し、プレートを、血清のないフェノールレッド非含有ＥＭＥＭで一度すすぐ。実験培地は、ＨｙＣｌｏｎｅ ＦＢＳの代わりに５％Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ Ｓｅｒｕｍ（Ｓｉｇｍａ Ｓ−５３９４）を添加して上記のように補ったフェノールレッド非含有ＥＭＥＭである。
本明細書に記載されるＤＭＳＯ賦形剤（０．１％）または１μＭまたはＬＸＲアゴニストをディッシュに６時間にわたって加える；このときに、５ｎｇ／ｍｌ ｒｈＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ ２１０−ＴＡ）を処理物の半分に加える。試料を１８時間後ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）で採取し、処理する。
ＲＮＡを、上記の通り抽出する。ＢＪヒト線維芽細胞のＴＮＦα処理は、ＭＭＰ１発現の誘発を引き起こす。本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストでヒト線維芽細胞を処理した後、ＴＮＦα−誘発によるＭＭＰ１発現を抑制することは、結果的に、皮膚マトリクスの劣化を低減することになると考えられ、なぜなら、ＭＭＰ１は皮膚マトリクス・コラーゲンの主な破壊因子であるからである。
実施例３７：ＭＭＰ３発現
実施例２７に記載する通り、ＢＪ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。ＢＪヒト線維芽細胞のＴＮＦα処理は、ＭＭＰ３発現の誘発を引き起こす。本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストでヒト線維芽細胞を処理した後、ＴＮＦα−誘発によるＭＭＰ３発現を抑制することは、結果的に、皮膚マトリクスの劣化を低減することになると考えられる。
実施例３８：ＴＩＭＰ１発現
実施例２７に記載する通り、ＢＪ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。ヒトＢＪ線維芽細胞をＴＮＦαに曝すと、ＴＩＭＰ１発現の基礎レベル発現の低減は起こらない。ＴＮＦαに曝していない線維芽細胞と曝している線維芽細胞との両方においてＴＩＭＰ１発現を誘発する、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストは、メタロプロテアーゼ活性を中和し、結果的に、皮膚マトリクスをＭＭＰの作用から保護することになると考えられる。
実施例３９：セラミドおよび脂質第２メッセンジャー・スフィンゴ脂質生合成の経路
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。セラミドは、分化したケラチノサイトにおける主要な脂質のひとつで、それは、皮膚バリア機能において中軸的な役割を果たす。加齢により老化した皮膚と若い皮膚との比較により、年齢とともにセラミド含有量が減少することが明らかとなった。セラミド含有量の低下は、ケラチノサイト分化の低下により起こる可能性があり、また、加齢による老化におけるセラミドシンターゼとスフィンゴミエリン（ＳＭ）ホスホジエステラーゼの活性の低下により起こる可能性がある。セリン・パルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴＬＣ１）は、セリンおよびパルミトイル−ＣｏＡからスフィンガニンの形成を触媒する。セラミドシンターゼ（ＬＡＳＳ２）は、スフィンガニンをセラミドに変換する。ＳＭホスホジエステラーゼ（ＳＭＰＤ）はまた、ＳＭからセラミドを産生し、酸性セラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）はセラミドから脂質第２メッセンジャー・スフィンゴシンを産生する。
セラミドおよび脂質第２メッセンジャー・スフィンゴ脂質の生合成経路に関係する酵素の発現を、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストが誘発することは、治療的有効性を示している。セラミドおよびその他スフィンゴ脂質は、ケラチノサイト増殖、分化、および落屑に関係しているので、スフィンゴ脂質の合成に関係する酵素の発現の増加はこれらのプロセスで役立つことができ、スフィンゴ脂質産生の減少から生ずる表皮の問題（乾燥した皮膚、減少したケラチノサイト増殖および分化、細かい鱗のような肌）を軽減することができる。
実施例４０：ケラチノサイトにおける抗酸化活性
実施例２７に記載する通り、ＮＨＥＫ細胞を処理し、ＲＮＡを抽出する。一生を通じたフリーラジカルの蓄積がおそらく原因の、表皮および真皮の両方におけるＵＶ媒介の蓄積酸化的損傷はまた、細胞の老化を助長する。フリーラジカルまたは反応性酸素種により、脂質、タンパク質、およびＤＮＡに損傷ができ、細胞は老化に類似した段階に入る。スーパーオキシド・ジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオン・ペルオキシダーゼを含む皮膚中の抗酸化物質酵素の、加齢に伴う減少について記載する多くの報告がある。
ケラチノサイトにおける抗酸化物質活動に関係する酵素の発現に関係する酵素の発現、例えば、抗酸化酵素、グルタチオン・ペルオキシダーゼ（ＧＰＸ３）、チオレドキシン・レダクターゼ、グルタチオン・レダクターゼ、およびカタラーゼの発現を、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストが誘発することは、治療的有効性を示す。ＬＸＲ調節因子は、皮膚細胞タンパク質、脂質、およびＤＮＡに対する過酸化水素およびフリーラジカルによる傷害を低減することを可能とする、身体のフリーラジカル闘争防衛システムを増強する。
実施例４１：マウスの耳のアレルギー性接触皮膚炎
マウス接触皮膚炎モデル（耳介浮腫モデル）は、皮膚炎症に対するＬＸＲ活性化物質の効果に関する、その物質の局所適用の特性を指摘するために、以前使用されたことがある（Ｆｏｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２０：２４６ （２００３））。１２−ミリスチン酸−１３−酢酸ホルボール（ＰＭＡ）を、左耳の内面と外面（各面１０μＬ、合計２０μＬ）の両方に局所的に塗布し、刺激性接触皮膚炎を誘発した。右耳には、アセトン（賦形剤）のみを塗布した。ＰＭＡ塗布の前に３０分間、その後に１５分間、２０μＬの試験化合物を左耳の両面に塗布した（合計４０μＬ）。２０μＬの正の制御、即ち０．０５％クロベタゾールを使って同一の処理を行い、一方、賦形剤グループはアセトンの塗布のみを受けた。６時間後、Ｋ２ＥＤＴＡ溶液を抗凝固剤として含有するラベル貼付マイクロチューブに、６時間後の時点における（各グループ）５匹のマウスの眼窩後叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）から血液試料（おおよそ６０μＬ）を、収集した。血漿を、１０分間、４±２℃、４０００ｒｐｍで遠心分離することにより直ちに採取し、生物分析まで−７０℃未満で保存した。ＰＭＡが誘発する炎症性の刺激を、処理した左耳と賦形剤処理した右耳とにおける耳の厚みおよび／または耳の重量の増量をパーセントで評価した。耳の厚みをデジタル・カリパスで測定し、続いて耳全体の重量で耳の重量の変化を確認した。炎症の程度を、次の式に従って定量化した：耳の腫脹（％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂ、式中、ａは左の（処理した）耳の厚み／重量であり、ｂは右の（無処理対象の）耳の厚み／重量である。耳の厚み／重量の評価のための試料を得た後、リン酸緩衝食塩水中４％の新しく調製したパラホルムアルデヒドにおいて通例の組織病理学的固定化をするために、隣接する部位から生検材料を得た。クロベタゾール（様々な皮膚障害を治療するために使用されるコルチコステロイド）と比較した場合の化合物Ａでの耳の腫脹および耳の重量を図２に示す。化合物Ａは、マウス接触皮膚炎モデルにおいて、耳の腫脹と重量を低減する。
実施例４２：軽度から中程度の慢性尋常性乾癬をもった患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の安全性および有効性の、第ＩＩ相治験
この第ＩＩ相試験の目的は、軽度から中程度の慢性尋常性乾癬をもった患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物の局所投与の、安全性および有効性を調査することである。
患者：適格な対象は、年齢１８歳以上の男性および女性である。
基準：
組み入れ基準：
・少なくとも６ヶ月間にわたって、軽度から中等度の慢性尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）；
・標的プラークが少なくとも９ｃｍ２。
除外基準：
・慢性尋常性乾癬の「反跳」または「発赤」を見せる；
・乾癬のプラーク形成がない；
・現在乾癬性関節炎であるか、または病歴がある；
・現行薬物が乾癬を誘発した；
・現在乾癬の全身治療を受けているか、または過去６ヶ月以内に全身治療を受けた；
・現在乾癬の光線療法を受けているか、または過去３ヶ月以内に光線療法を受けた。
試験の設計：
・割り付け：無作為化
・評価項目（Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）分類：安全性／有効性試験
・介入モデル：並行割り付け
・盲検化：二重盲検法（対象、治験責任医師）
・主要目的：治療。
主要結果判定：
・４週目における標的プラーク重症度スコア（ＴＰＳＳ）の、ベースラインからの変化のパーセント。
副次的結果判定：
・１、２、３、および４週目において乾癬治療部位全般重症度（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｅａ Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）の反応が「クリア」（０）または「ほぼクリア」（１）である対象の割合；
・１、２、３、および４週目において乾癬治療部位全般重症度（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ａｒｅａ Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）のスコアがベースラインから≧２ステップ異なっている対象の割合
・１、２、３、および４週目における、標的プラーク部位の、ベースラインからの変化のパーセント
・１、２、３、および４週目における、紅斑、硬結およびスケーリングに対するＴＰＳＳサブスコアの、ベースラインからの変化のパーセント
・１、２、および３週目における、ＴＰＳＳの、ベースラインからの変化のパーセント
・１、２、３、および４週目における、治療部位のそう痒重症度項目（Ｉｔｃｈ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｔｅｍ（ＩＳＩ））の実際値および、ベースラインからの変化
・４週目において、対治験薬患者満足（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｓｔｕｄｙ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ（ＰＳＳＭ））回答カテゴリーの各々における対象の割合
・４週間の治療にわたる、観察および報告された投与部位の有害事象の、発生率、性質、および重症度
・４週間の治療にわたる、治療部位における乾癬性の皮膚または病変部周囲の皮膚の焼けるような／刺すような症状の発生率および重症度
・４週間の治療にわたる、ドレーズ点数化法（Ｄｒａｉｚｅ ｓｃｏｒｉｎｇ）で測定した、治療部位における病変部周囲の皮膚の反応の発生率および重症度
・４週間の治療にわたる、有害事象の発生率および重症度
・４週間の治療にわたる、臨床検査異常の発生、および臨床検査値のベースラインからの変化
・４週間の治療にわたる、理学的検査のベースラインからの臨床的に有意な変化の発生
・４週間の治療にわたる、生命徴候（血圧および心拍数）の異常の発生、および生命徴候測定値のベースラインからの変化
・４週間の治療にわたる、心電図（ＥＣＧ）の異常の発生、およびＥＣＧ測定値のベースラインからの変化
・４週目（２９日目）における、血液試料の血漿ＣＰ−６９０，５５０濃度。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示のみを目的としており、いくつかの実施形態では、種々の修正または変更は、添付の特許請求項の開示と範囲の内に含まれるものとする。

Claims (8)

  1. 式（ＶＩ）
    （式中、
    Ｘは、−Ｓ−であり；
    Ｌ１は、結合であり；
    Ｌ２は、炭素数１〜６のアルキレン基であり；
    Ｒ１は、−ＣＦ３であり；
    Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル基、もしくは炭素数１〜６のハロアルキル基であり；
    Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニル基であり；
    Ｒ１１は、−ＳＯ２Ｒ１４または−ＯＨで置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；
    Ｒ１３は、炭素数２〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヘテロアルキル基であり、炭素数１〜６のヘテロアルキル基は、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１４は、炭素数１〜６のアルキル基である）
    の構造を有する化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物。
  2. Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されているフェニル基であり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１４である、請求項１記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物。
  3. Ｒ１４は、−ＣＨ３である、請求項２記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物。
  4. Ｌ２は、−ＣＨ２−である、請求項３記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物。
  5. から選択される請求項１記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物。
  6. 薬剤的に許容できる希釈剤、賦形剤、または、バインダーと、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物と、を含む医薬組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物を含む、ＬＸＲ活性の調節剤。
  8. 請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物、または、その薬剤的に許容できる塩、もしくは、薬剤的に許容できる溶媒和物を含む、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、火傷、および、ざ瘡から選択される皮膚疾患、その障害、または、その異常の治療剤。
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