ES2620177T3 - Agentes de formación de imágenes y su uso para el diagnóstico in vivo de enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Alzheimer y enfermedades derivadas - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula**Fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
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descripcion
Agentes de formacion de imagenes y su uso para el diagnostico in vivo de enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Alzheimer y enfermedades derivadas
La presente inveneion se refiere a nuevos agentes de formacion de imagenes y a su uso para el diagnostico in vivo de enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma mas eomun de demencia en personas de edad avanzada. Hoy en dfa, varios millones de pacientes padecen AD y su numero se espera que aumente exponencialmente con la prolongaeion del periodo de vida medio. La AD es un trastorno neurodegenerativo progresivo y lento del cerebro caracterizado por una perdida irreversible de la memoria, un deterioro de la funeion cognitiva Junto con smtomas conductuales, alteraeion del lenguaJe y desorientaeion.
El examen post-mortem de secciones del cerebro con AD revela abundantes placas seniles extracelulares (SP) y numerosos ovillos neurofibrilares intraneuronales (NFT); ambos Junto con una microglia activada y astrocitos reactivos se han aceptado eomunmente como evidencias de la AD [1, 2].
Las SP proceden de depositos neurotoxicos insolubles de los peptidos Ab40 y Ab42 sobre las neuronas ("placa Ab" o "placa amiloide"), resultantes de la eseision de la protema precursora amiloide (APP) mediante proteasas espedfieas mientras que los NFT estan formados por filamentos de protemas tau altamente fosforiladas.
El diagnostico clinico de la AD basado en observaciones neurologieas mediante pruebas neuropsieologieas tales como el Mini Examen del Estado Mental es con frecuencia diflcil, poco fiable y proporciona solamente informaeion indirecta. Puesto que la deposicion de las placas Ab es un evento temprano en el desarrollo de la AD, un biomarcador validado de la deposicion de las Ab en el cerebro sena muy util para la identificacion y el seguimiento de individuos con riesgo de padecer AD y para asistir a la evaluacion de nuevas terapias anti-amiloides actualmente en desarrollo. Por tanto, la deteeeion y evaluacion cuantitativa de placas Ab en el cerebro con teenieas no invasivas tales como la tomograffa por emision de positrones (PET) y la tomograffa computarizada por emision de foton simple (SPECT) es util para la identificacion presintomatiea de los pacientes y el control de la eficacia de nuevos tratamientos.
Para permitir un diagnostico in vivo no invasivo de la AD, se han ensayado y comunicado derivados radiomarcados de una serie de tinciones inmunohistoqrnmieas (roJo Congo, crisamina G, tioflavina S o tioflavina T) [4]. Los derivados de X-34 que consisten en solo la mitad de la moleeula X-34 sin grupos carbox^licos, los denominados estilbenos (SB), mostraron resultados prometedores [8]. El SB-13 marcado con carbono-11 comunicado ya se ha ensayado en suJetos con AD de leve a moderada y en controles sanos, mostrando una gran aeumulaeion en el la corteza cerebral frontal y tempoparietal de pacientes con AD pero no en suJetos de control con correspondencia de edad [9]. Barrio y colaboradores, por otro lado, desarrollaron el [18F]FDDNP, un derivado de naftaleno que se une al amiloide en un sitio de union diferente y tambien a los NFT [1o]. Se ha notificado que analogos no ionieos de la tioflavina T, una tineion ioniea para la formacion de imagenes, atraviesan la barrera hematoeneefaliea (BBB) y muestran una alta afinidad por la placa Ab. Los compuestos mas prometedores de todos los notificados parecen ser el 6-OH-BTA marcado con carbono-11 o el 6-hidroxi-2-(40-N-[11C]metilaminofenN)-1,3-benzotiazol, conocido tambien como Compuesto B de Pittsburgh (PIB). El PIB ya se ha ensayado intensivamente en diversos estudios elmieos que muestran claras diferencias entre los suJetos con AD, deterioro cognitivo leve (MCI) y control [12]. Sin embargo, este agente se marca con el carbono-11 que tiene un periodo de semidesintegracion corto (t1/2 = 20,39 min), lo que limita su disponibilidad para los centros equipados con un eiclotron. Esta limitaeion se puede superar introduciendo un marcador de fluoro 18 que tiene mayor periodo de semidesintegracion (t1/2 = 109,8 min) y que permite, por tanto, proporcionar un trazador de tomograffa por emision de positrones (PET) que es util para una aplieaeion cliniea generalizada: la evaluacion elmiea temprana de derivados marcados con fluor-18 (BAY94-9172, Av-45, GE-067) tambien esta en desarrollo [13-15].
Muehos de los compuestos conoeidos que tienen como diana el amiloide son compuestos polidclieos que eontienen una primera parte A, que consiste en un eielo de 5 o 6 miembros eondensado o sustituido eon otro eielo de 5 o 6 miembros, unido a una segunda parte B, que normalmente es un grupo aromatieo mono- o polidelico, que llevan a los compuestos (I) ilustrados en la siguiente formula
(A)-(B)
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Armazones conocidos que comprenden heteroatomos, N, O, o S en las posiciones X, Y, Z son particularmente benzotiazoles, benzofuranos, benzotiofenos, aminopiridinas, descritos tambien en particular en los documentos de patente WO 2007/033080, WO 2007/124345, WO 2007/047204, WO 2008/134618, WO 2008/118122 WO 2007/086800, WO 2008/0657875, WO 2007/011834, WO 2003/068269, WO 2008/124812, WO 2008/073350, WO 2007/045593, WO 2007/126733.
Compuestos conocidos de la tecnica anterior son, por ejemplo, los siguientes.
De acuerdo con el conocimiento del solicitante, cuando el ciclo aromatico B del estado de la tecnica es un ciclo de 6 miembros, el atomo del ciclo B en la posicion 4' es un atomo de C que esta sustituido con un grupo Y que es frecuentemente un grupo NR1R2 (siendo R1 y R2 en particular un atomo de H o un grupo alquilo). Los grupos Y se describen en la literatura como grupos estabilizadores y/o grupos que son utiles para la afinidad biologica dirigida. Los documentos recientes WO 2o07/086800 o WO2007/126733 describen algunos heterociclos B de 6 miembros que contienen atomos de N sustituyendo algunos de los atomos de C. Sin embargo, los atomos de N se describen en las posiciones 2', 3', 5', 6', pero no en la posicion 4'. Asimismo, los grupos B divulgados en la tecnica anterior se seleccionan de forma consistente entre estructuras de anillo con 6 miembros.
Yona et al. (ChemMedChem 2008, 3, 63), Orita et al. (Nuclear Medicine and Biology, 20(7), 1993, 865), Seggio et al. (Synthesis, 2009, 21, 3617) y las solicitudes WO 2009/042092, WO 2005/105798, WO 03/004023, DE 100 50 663, WO 01/00610, WO 2008/000643, DE 199 20 936, US 2010/261727 y WO 2007/033080 describen compuestos para el diagnostico y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Yona et al. describen un compuesto que tiene la formula siguiente:
Orita et al. describen radioligandos para el complejo canal-receptor de NMDA que tienen un papel en la enfermedad de Alzheimer y, en particular, un compuesto que tiene la formula siguiente:
(io) r = ch2CH218f (18fe-tcp)
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Seggio et al. describen inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3 (GSK-3P) implicados en la enfermedad de Alzheimer. Se describen los siguientes compuestos:
Algunos compuestos ilustrados en la solicitud WO 2009/042092 comprenden un ciclo indol unido a un grupo 4- piridinilo.
Se describen los siguientes compuestos en los ejemplos de la solicitud WO 2005/105798:
R6 = heptilo (ejemplo 24) octilo (ejemplo 25)
1,1-dimetilhexilo (ejemplo 26)
Se describen los siguientes compuestos en los ejemplos de la solicitud WO 03/004023:
Algunos compuestos ilustrados en la solicitud DE 100 50 663 comprenden un ciclo imidazo[1,2-a]piridina unido a un grupo 4-piridinilo.
Algunos compuestos ilustrados en las solicitudes WO 01/00610, WO 2008/000643 y DE 199 20 936 comprenden un ciclo bencimidazol unido a un grupo 4-piridinilo.
Algunos compuestos ilustrados en la solicitud US 2010/261727 comprenden un ciclo benzotiofeno unido a un grupo 4-piridinilo.
La solicitud WO 2007/033080 describe compuestos para la formation de imagenes de depositos amiloides que tienen la formula siguiente:
La solicitud GB 2322010 describe el compuesto 4-(5-trifluorometilbenzotiazol-2-il)piridina util como precursor en la smtesis de compuestos para el diagnostico y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
5 La solicitud WO 2009/061856 describe inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) para el tratamiento de una infeccion por VIH. Algunos compuestos ilustrados comprenden un ciclo imidazopiridina unido a un grupo 4-piridinilo.
La solicitud WO 2006/066172 describe compuestos para el tratamiento del cancer. Se describen los siguientes 10 compuestos en los ejemplos:
Macdonald et al. (J. Med. Chem. 2000, 43, 3820) describen inhibidores de la fosfodiesterasa espedflca del AMPc (PDE4) para el tratamiento del asma que tienen las formulas siguientes:
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Las solicitudes EP 2 274 983 y WO 2010/125985 describen compuestos utiles para controlar artropodos daninos que tienen las formulas siguientes:
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Hisano et al. (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, 30, 1982, 2996) describen compuestos que presentan actividades antifungicas, insecticidas y herbicidas y de formula:
en la que X representa S, R2 representa 4-piridylo y Ri representa 5-CF3 (ejemplo 12) o 7-CF3 (ejemplo 16). A pesar del elevado numero de compuestos investigados en la tecnica anterior, estando unos pocos de los cuales en fase clmica en humanos, existe todavia la necesidad de compuestos innovadores y eficaces, en particular para el diagnostico temprano de la enfermedad de Alzheimer. Entre el gran numero de posibilidades de compuestos que se derivan de los conocidos en la tecnica, el solicitante ha trabajado ahora en nuevos compuestos espeCficos seleccionados utiles para la formation de imagenes en la enfermedad de Alzheimer, que tienen un nuevo ciclo B, y que llevan a una eficacia biologica prometedora.
De acuerdo con un primer aspecto, la invention se refiere a un compuesto de formula
(i);
y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
De acuerdo con otro objeto, la presente invencion se refiere tambien al proceso de preparation del compuesto de la invencion.
El compuesto y el proceso de la presente invencion se pueden preparar en una serie de formas bien conocidas por los expertos en la materia. El compuesto se puede sintetizar, por ejemplo, mediante aplicacion 0 adaptation de los metodos descritos a continuation, 0 variaciones de los mismos tal como apreciara el experto en la materia. Las modificaciones y sustituciones adecuadas seran facilmente evidentes y bien conocidas 0 facilmente obtenibles a partir de la literatura cientffica por los expertos en la materia.
En particular, tales metodos se pueden encontrar en D.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley- VCH Publishers, 1999.
El compuesto (I) de la invencion se puede preparar mediante aplicacion 0 adaptacion de las vias siguientes, las cuales se dan con fines puramente ilustrativos.
Adicionalmente, los procesos de la invencion pueden llevar a diversos regioisomeros, los cuales estan todos englobados en el alcance de la presente invencion. Los regioisomeros se aislan generalmente mediante cromatograffa.
El compuesto de la presente invencion se puede preparar mediante una variedad de vias sinteticas. Los reactivos y materiales de partida estan disponibles en el mercado 0 pueden ser sintetizados facilmente mediante tecnicas bien
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conocidas por un experto habitual en la materia. Todos Ios sustituyentes, a menos que se indique Io contrario, son tal como se han definido previamente.
En las reacciones descritas a continuacion en el presente documento, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxi, en las que estos se desean en el producto final, a fin de evitar la participacion indeseada de Ios mismos en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica habitual, por ejemplo, veanse T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a ed., John Wiley and Sons, 1999; J. F. W. McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.
Algunas reacciones se pueden llevar a cabo en presencia de una base. No hay una restriccion particular de la naturaleza de la base que se va a usar en esta reaccion, y se puede usar en el presente documento igualmente cualquier base convencional usada en reacciones de este tipo, con la condicion de que no tenga efectos adversos sobre otras partes de la molecula. Ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidroxido sodico, carbonato potasico, trietilamina, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro sodico e hidruro potasico; compuestos de alqui-litio, tales como metil-litio y butil-litio; y alcoxidos de metales alcalinos, tales como metoxido de sodio y etoxido de sodio.
Normalmente, las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Se puede usar una variedad de disolventes, con tal de que no tengan efectos adversos sobre la reaccion o sobre Ios reactivos implicados. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromaticos, alifaticos o cicloalifaticos, tales como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tal como dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol, y eteres, tales como dietil eter y tetrahidrofurano.
Las reacciones pueden tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas. En general, se ha encontrado conveniente llevar a cabo la reaccion a una temperatura de entre 0 °C y 150°C (mas preferentemente entre temperatura ambiente y 100°C). El tiempo requerido para la reaccion puede variar tambien ampliamente, dependiendo de muchos factores, particularmente la temperatura de reaccion y la naturaleza de Ios reactivos. Sin embargo, siempre que la reaccion se efectue en las condiciones preferentes destacadas anteriormente, normalmente sera suficiente un periodo de 3 horas a 20 horas.
El compuesto as^ preparado se puede recuperar de la mezcla de reaccion mediante medios convencionales. Por ejemplo, el compuesto se puede recuperar separando el disolvente de la mezcla de reaccion mediante destilacion o, si es necesario, despues de la separacion del disolvente de la mezcla de reaccion mediante destilacion, vertiendo el residuo en agua, seguido de una extraccion con un disolvente organico inmiscible con agua y separando el disolvente del extracto mediante destilacion. Adicionalmente, el producto se puede purificar posteriormente, si se desea, mediante diversas tecnicas bien conocidas tales como recristalizacion, reprecipitacion o las diversas tecnicas cromatograficas, en particular la cromatograffa en columna o la cromatograffa de capa fina preparativa.
El reactivo radionuclido se puede seleccionar entre cualquier reactivo usado generalmente para este fin y es conocido por el experto en la materia, en particular K18F/K222, Rb18F, Cs18F, R4N+18F; mas en particular, el reactivo i8f es el denominado K18F/K222, disponible en el mercado por Merck (Kriptofix ®).
La reaccion es normalmente una sustitucion nucleofila.
La reaccion se puede llevar a cabo generalmente en disolventes apropiados tales como acetonitrilo, DMSO, DMF, sulfolano, dimetilacetamida. Las condiciones son ventajosamente: calentamiento a 80-180 °C durante menos de 30 min, o activacion con microondas (100 W, 1-2 min).
Esta reaccion se efectua por Io general rapidamente, ya que el periodo de semidesintegracion del 18F es de 119,8 minutos.
El radiofarmaceutico acopla in situ estos compuestos con el radionuclido producido normalmente por un ciclotron (por ejemplo 18F radiactivo), para marcar el compuesto final con el radionuclido y dejarlo listo para su administracion al paciente.
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, Hal o halo, respectivamente fluoro, yodo, bromo, cloro, representan halogeno, respectivamente, F, I, Br, Cl, incluyendo todos Ios isotopos de Ios mismos.
Tal como se usa en el presente documento, "farmaceuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del criterio medico sensato, adecuados para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, que corresponde a una relacion razonable de beneficio/riesgo.
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Tal como se usa en el presente documento, "sales farmaceutlcamente aceptables" se reflere a derlvados de Ios compuestos dlvulgados en Ios que el compuesto original es modlflcado para preparar sales de acldo o de base del mlsmo. EJemplos de sales farmaceutlcamente aceptables lncluyen, sl blen no se Ilmltan a las mlsmas, sales de acldos organlcos o mlnerales de reslduos baslcos tales como amlnas; sales organlcas o alcallnas de reslduos acldos tales como acldos carboxfllcos; y slmllares. Las sales farmaceutlcamente aceptables lncluyen las sales convenclonales no toxlcas o las sales de amonlo cuaternarlo del compuesto orlglnal formadas, por ejemplo a partlr de acldos organlcos o lnorganlcos no toxlcos. Por ejemplo, tales sales convenclonales no toxlcas lncluyen las derlvadas de acldos lnorganlcos tales como el acldo clortndrlco, fosforlco, y slmllares; y las sales preparadas a partlr de acldos organlcos tales como acldo lactlco, malelco, cftrlco, benzolco, metanosulfonlco, y slmllares.
Las sales farmaceutlcamente aceptables de la presente lnvenclon se pueden slntetlzar a partlr del compuesto orlglnal que contlene un resto acldo o baslco medlante metodos qmmlcos convenclonales. En general, tales sales se pueden preparar haclendo reacclonar las formas de acldo o base Ilbre de estos compuestos con una cantldad estequlometrlca de la base o el acldo aproplado en agua o en un dlsolvente organlco, o en una mezcla de Ios dos; generalmente, se usan medlos no acuosos tales como eter, acetato de etllo, etanol, lsopropanol o acetonltrllo.
Tal como se usa en el presente documento "compuesto estable" y "estructura estable" pretenden lndlcar un compuesto que es suflclentemente robusto como para soportar el alslamlento hasta un grado utll de pureza a partlr de la mezcla de reacclon, y el posterlor almacenamlento prolongado al frio o a temperatura amblente y, opclonalmente, para ser formulado en un agente terapeutlco o de dlagnostlco eflcaz.
EJemplos de una "cantldad eflcaz" lncluyen cantldades que permlten la formaclon de lmagenes de un deposlto o deposltos amlloldes in vivo, que dan unos nlveles de toxlcldad y blodlsponlbllldad aceptables para uso farmaceutlco, y/o que prevlenen la degeneraclon celular y la toxlcldad asocladas a la formaclon de flbrlllas.
Detalles adlclonales del metodo de uso del compuesto del sollcltante (dosls, protocolos de admlnlstraclon...) son tamblen conocldos por el experto en la materla, recordados partlcularmente en el documento WO 2008/108729.
El compuesto de la presente lnvenclon se puede usar para determlnar la presencla, sltuaclon y/o cantldad de uno o mas deposltos amlloldes en un organo o area corporal, lncluyendo el cerebro, de un anlmal o un humano. El deposlto o deposltos amlloldes lncluyen, sln Ilmltaclon, un deposlto o deposltos de A[p]. Al permltlr el segulmlento de la secuencla temporal de la deposlclon amllolde, el compuesto de la lnvenclon se puede usar tamblen para correlaclonar la deposlclon amllolde con el lnlclo de smtomas clmlcos asoclados a una enfermedad, trastorno o afecclon. El compuesto de la lnvenclon se puede usar para prevenlr, tratar y/o dlagnostlcar una enfermedad, trastorno o afecclon caracterlzada por una deposlclon amllolde, tal como la AD. Los compuestos de formula (I) tlenen dlversas dlanas potenclales que lncluyen Ios NFT y las SP, relaclonadas con las placas Ab y/o Ios agregados tau, en partlcular utlles para el dlagnostlco temprano de la AD.
El compuesto para su uso en la lnvenclon determlna la presencla y sltuaclon de deposltos amlloldes en un organo o area corporal, preferentemente el cerebro, de un paclente. El presente compuesto para su uso comprende la admlnlstraclon a un paclente de una cantldad detectable de una composlclon farmaceutlca que contlene un compuesto que se une a amllolde de la presente lnvenclon denomlnado "un compuesto detectable", o una sal farmaceutlcamente aceptable del mlsmo soluble en agua. Una "cantldad detectable" slgnlflca que la cantldad del compuesto detectable que se admlnlstra es suflclente para permltlr la detecclon de la unlon del compuesto al amllolde. Una "cantldad eflcaz para la formaclon de lmagenes" slgnlflca que la cantldad del compuesto detectable que se admlnlstra es suflclente para permltlr la formaclon de lmagenes de la unlon del compuesto al amllolde.
La lnvenclon emplea sondas amlloldes las cuales, Junto con tecnlcas de formaclon de neurolmagenes no lnvaslvas, tales como la formaclon de lmagenes gamma como la tomograffa por emlslon de posltrones (PET) o la tomograffa computarlzada por emlslon de foton slmple (SPECT), y flnalmente MRI, se usan para cuantlflcar la deposlclon amllolde in vivo.
Ademas de una alta aflnldad por las placas b-amlloldes, Ios agentes trazadores preferentes de la lnvenclon pueden exhlblr las slgulentes caractenstlcas:
- preferentemente son capaces de atravesar la barrera hematoencefallca (BBB). Esto requlere ventajosamente una molecula neutra con un peso molecular que no sea superlor a 600;
- el coeflclente de reparto octanol-tampon, que es una medlda de la Ilpofllla del compuesto, debe estar preferentemente entre 1 y 3.
El compuesto radlomarcado de la lnvenclon se puede detectar usando formaclon de lmagenes gamma, en la que se detecta la radlaclon gamma emltlda con una longltud de onda aproplada. Metodos de formaclon de lmagenes gamma lncluyen sl blen no se Ilmltan a Ios mlsmos, SPECT y PET.
El compuesto de la presente lnvenclon se puede admlnlstrar medlante cualquler metodo conocldo por un experto habltual en la materla. Por ejemplo, la admlnlstraclon al sujeto puede ser local o slstemlca y se puede efectuar por
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v^a oral o parenteral, medlante pulverlzaclon para lnhalaclon, por v^a toplca, rectal, nasal, bucal, vaginal, o medlante un deposlto lmplantado. El termlno "parenteral", tal como se usa en el presente documento, lncluye la lnyecclon subcutanea, lntravenosa, lntraarterlal, lntramuscular, lntraperltoneal, lntratecal, lntraventrlcular, lntraesternal, lntracraneal, e lntraosea, y tecnlcas de lnfuslon. El protocolo de admlnlstraclon exacto varlara dependlendo de dlversos factores que lncluyen la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dleta del paclente; la determlnaclon de procedlmlentos de admlnlstraclon espedflca es slstematlco para cualquler experto habltual en la materla.
De acuerdo con otro objeto adlclonal, la presente lnvenclon proporclona ademas una composlclon farmaceutlca, en partlcular para la formaclon de lmagenes in vivo de deposltos amlloldes, que comprende un compuesto marcado (I) (en una cantldad eflcaz) junto con un exclplente farmaceutlcamente aceptable.
La composlclon puede comprender uno o mas lngredlentes adlclonales farmaceutlcamente aceptables que lncluyen, sln Ilmltaclon, uno o mas agentes humectantes, agentes tamponantes, agentes de suspenslon, agentes lubrlcantes, emulslonantes, dlsgregantes, absorbentes, conservantes, tensloactlvos, colorantes, aromatlzantes, edulcorantes y agentes terapeutlcos. En una reallzaclon, la composlclon se formula para admlnlstraclon lntravenosa y el exclplente lncluye un fluldo y/o un sumlnlstrador de nutrlentes.
En otra reallzaclon, la composlclon es capaz de unlrse espedflcamente al amllolde in vivo, es capaz de atravesar la barrera hematoencefallca, no es toxlco a nlveles de doslflcaclon aproplados y/o tlene una duraclon del efecto satlsfactorla.
En otra reallzaclon adlclonal, la composlclon comprende aproxlmadamente 10mg de seroalbumlna humana y aproxlmadamente de 0,0005 a 500 mg de un compuesto (I) de la presente lnvenclon por ml de tampon fosfato que contlene NaCI.
Nlveles de doslflcaclon del orden de 0,001 jg/kgMa a aproxlmadamente 10.000 mg/kg^a de un compuesto de la lnvenclon son utlles para los metodos de la lnvenclon. En una reallzaclon, el nlvel de doslflcaclon es de aproxlmadamente 0,001 jg/kgMa a aproxlmadamente 10 g/kgMa. En otra reallzaclon, el nlvel de doslflcaclon es de aproxlmadamente 0,01 jg/kg/dfa a aproxlmadamente 1,0g/kgMa. En otra reallzaclon adlclonal, el nlvel de doslflcaclon es de aproxlmadamente 0,1 mg/kgMa a aproxlmadamente 100 mg/kgMa.
Se puede usar cualquler pauta de admlnlstraclon conoclda para regular el momento y la secuencla de Ilberaclon del farmaco y se puede repetlr cuando sea necesarlo para efectuar el tratamlento en los metodos de la lnvenclon. La pauta puede lnclulr el pretratamlento y/o la coadmlnlstraclon con un agente o agentes terapeutlcos adlclonales.
En una reallzaclon, el compuesto (I) se admlnlstra a un sujeto del que se sospecha que tlene rlesgo o que esta en rlesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o afecclon caracterlzado por una deposlclon amllolde. Normalmente, el sujeto es una persona de edad avanzada.
La presente lnvenclon proporclona ademas compuestos para su uso en el dlagnostlco, tratamlento o prevenclon de una patoIog^a relaclonada con Ap en un paclente, que comprende admlnlstrar al paclente una cantldad terapeutlcamente eflcaz de un compuesto marcado de formula (I).
La presente lnvenclon proporclona ademas un compuesto marcado de formula (I) descrlto en el presente documento para el dlagnostlco, tratamlento o prevenclon de una patologfa relaclonada con Ap. La presente lnvenclon proporclona ademas un compuesto de formula (I) descrlto en el presente documento para la fabrlcaclon de un medlcamento, en partlcular un agente de contraste dlagnostlco.
La presente lnvenclon proporclona adlclonalmente:
- un compuesto para su uso en el tratamlento o prevenclon de una patologfa relaclonada con A[p] en un paclente, que comprende admlnlstrar al paclente una cantldad terapeutlcamente eflcaz de un compuesto marcado de formula (I);
- el uso de una composlclon farmaceutlca de la lnvenclon para la formaclon de lmagenes in vivo llevada a cabo medlante el grupo de tecnlcas selecclonadas entre formaclon de lmagenes gamma, formaclon de lmagenes por resonancla magnetlca y espectroscopfa de resonancla magnetlca, preferentemente formaclon de lmagenes por PET;
- el uso de un compuesto marcado (I) en la fabrlcaclon de un medlcamento para el dlagnostlco, prevenclon y/o tratamlento de la enfermedad de Alzhelmer;
- un compuesto marcado (I) para su uso en la determlnaclon de la eflcacla de la terapla en el tratamlento de la enfermedad de Alzhelmer;
- un compuesto marcado (I) descrlto en el presente documento para su uso como medlcamento.
En la presente sollcltud, las expreslones "patologfa relaclonada con A[p]" o "enfermedad de Alzhelmer" o "amlloldosls" se refleren en partlcular a la enfermedad de Alzhelmer y enfermedades conocldas relaclonadas que
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comprenden del smdrome de Down, una angiopatia [p]-amiloide, angiopatfa amiloide cerebral, hemorragla cerebral hereditaria, un trastorno asociado al deterioro cognitivo, MCI ("deterioro cognitivo leve"), enfermedad de Alzheimer, perdida de memoria, smtomas de deficit de atencion asociados a la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneracion asociada a la enfermedad de Alzheimer, demencia de origen mixto vascular, demencia de origen degenerativo, demencia presenil, demencia senil, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, paralisis supranuclear progresiva o degeneracion corticobasal.
En otra realizacion adicional, se proporciona un compuesto para su uso en la identificacion de un paciente como prodromico a una enfermedad asociada a la deposicion amiloide que comprende:
(A) administracion a un paciente, que presenta signos de demencia clmica o signos clmicos de deterioro cognitivo leve, de un compuesto marcado que se une a amiloide de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y despues
(B) formacion de imagenes de dicho paciente para obtener datos; y
(C) analisis de dichos datos para determinar los niveles de amiloide en dicho paciente con referenda a un nivel normativo, identificando de este modo dicho paciente como prodromico a una enfermedad asociada a la deposicion amiloide.
En otra realizacion adicional, por separado o en combinacion con cualquier otra realizacion descrita en el presente documento, la invencion proporciona el uso de un compuesto marcado de acuerdo con la formula (I), tal como se ha definido en el presente documento, para determinar la eficacia de la terapia en el tratamiento de la amiloidosis. Otra realizacion es el uso de un compuesto marcado de formula (I) en la preparacion de un medicamento para determinar la eficacia de la terapia en el tratamiento de la amiloidosis. El metodo comprende normalmente:
(A) la administracion a un paciente que lo requiera de una cantidad eficaz de un compuesto marcado que se une a amiloide de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo;
(B) la formacion de imagenes de dicho paciente; despues
(C) la administracion posterior a dicho paciente que lo requiera de al menos un agente antiamiloide;
(D) la administracion posterior a dicho paciente que lo requiera de una cantidad eficaz de un compuesto marcado de formula (I);
(E) la formacion de imagenes de dicho paciente; y
(F) la comparacion de los niveles de la deposicion amiloide en dicho paciente antes del tratamiento con dicho al menos agente antiamiloide con los niveles de la deposicion amiloide en dicho paciente despues del tratamiento con dicho al menos agente antiamiloide.
La presente invencion se refiere al compuesto de formula (I) tal como se ha definido anteriormente en el presente documento, asf como a sales del mismo. Las sales para su uso en composiciones farmaceuticas seran sales farmaceuticamente aceptables, aunque otras sales tambien pueden ser utiles en la produccion del compuesto de formula (I).
Los compuestos de la invencion se pueden usar como medicamentos. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona el compuesto de formula (I), o tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamentos.
Asimismo, el compuesto marcado (I) se puede administra en combinacion, al mismo tiempo o en un tiempo diferente, con otros agentes terapeuticos o de formacion de imagenes que se dirigen a la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, se pueden usar antes o despues de un agente de contraste de MRI, particularmente una nanopartfcula tal como una nanopartfcula de oxido de hierro (recubierta finalmente con biovectores tales como peptidos y/o con grupos PEG o grupos aminoalcohol) que son capaces de dirigirse a las placas amiloides o a las zonas de inflamacion asociadas a las placas amiloides. Por ejemplo, el agente de MRI se administra en primer lugar y el agente de formacion de imagenes de PET (I) se inyecta despues, o al contrario. El compuesto y finalmente otros agentes de diagnostico se pueden administrar en diferentes areas del cerebro que se presume estan relacionadas con el mismo o diferente estadio de la enfermedad. Se puede construir ventajosamente cualquier cartograffa adecuada de la enfermedad. Se pueden usar tambien diferentes modalidades de formacion de imagenes conocidas para la enfermedad de Alzheimer tal como las metodologfas del volumen de sangre cerebral.
Se ha de recordar que para el radiomarcado, el experto en la materia es tambien consciente de las tecnicas descritas particularmente en los siguientes documentos y referencias citados en la presente solicitud:
- Klunk, W.E. y Mathis, C.A.Jr (2007) "Preparation of isotopically labelled benzothiazole compounds as imaging agents for amyloidogenic proteins".
- Mason, N.S., et al. (2007) "Synthesis and evaluation of [18F]-PIB analogs as A beta plaque PET imaging agents". J Label Compd Radiopharm. 50 (Supll), S87.
- Stephenson, K.A. et al. (2007) "Fluoro-pegylated (FPEG) imaging agents targeting Abeta aggregates". Bioconjug Chem. 18(1), 238-46.
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- Cai, L. et al. (2004) "Synthesis and evaluation of two 18F-labelled 6-iodo-2-(4'-N,N- dimethylamino)phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives as prospective radioligands for beta-amyloid in Alzheimer's disease". J Med Chem. 47(9), 2208-18.
El siguiente ejemplo de srntesis del compuesto se da con fines ilustrativos no limitantes.
1) Srntesis qmmica
El compuesto (I) de la invention se puede preparar mediante las siguientes v^as:
Se puede obtener de acuerdo con el siguiente protocolo:
2-Amino-5-metoxitiofenol. Se suspendio 2-amino-6-metoxi-benzotiazol (10 g, 57 mmol) en KOH al 50 % (60 g de KOH disueltos en 60 ml de agua) y etilenglicol (15 ml). La suspension se calento a reflujo durante 48 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio tolueno (100 ml) y la mezcla de reaction se neutralizo con acido acetico (60 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con tolueno. Las capas de tolueno se combinaron y se lavaron con agua, y se secaron sobre MgS04. La evaporation del disolvente dio 5g de 2- amino-5-metoxitiofenol en forma de un solido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 6,72 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H); MS (ES) m/z (M+H) 156,4
2-(2-Bromopiridin-4-N)-6-metoxi-1,3-benzotiazol. Se mezclaron acido 2-bromo-4-piridinicarboxnico (1,9 g, 12,7mmol) y 2-amino-5-metoxitiofenol (2g, 13,3mmol) junto con PPA (5 g) y se calento hasta 170oC en atmosfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio sobre una solution de K2CO3 al 10%. El precipitado se filtro a presion reducida. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna ultrarrapida (del 0 al 2 % de metanol en DCM) para dar el 2-(2-bromopiridin-4-il)-6- metoxi-1,3-benzotiazol (1,1 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 8,92 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,42 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H); MS (ES) m/z (M+H) 322.
2-(2-Bromopiridin-4-il)-6-hidroxi-1,3-benzotiazol A una solucion de 2-(2-bromopiridin-4-il)-6-metoxi-1,3- benzotiazol (500 mg) en DCM (anhidro, 10 ml) se anadio BBr3 (20 ml, solucion 1,0 M en DCM) inyectado a 0°C en atmosfera de N2 La mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de anadir agua, la mezcla de reaccion se agito durante 0,5 h mas. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgS04, se evaporaron al vado, y el producto bruto se purifico mediante HPLC prep. para dar el 2-(2-bromopiridin-4-il)-6- hidroxi-1,3-benzotiazol (250 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO) 6: 9,65 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H) 7,18 (dd, 1H); MS (ES) m/z (M+H) 308,2.
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2-(2-[18F]Fluoropiridin-4-il)-6-hidroxi-1,3-benzotiazol. Se hizo pasar [18F]Fluor, producido mediante un ciclotron usando la reaccion 180(p,n)18F, a traves de un cartucho Sep-Pak Light QMA en forma de solucion acuosa en agua [180] enriquecida. El cartucho se seco mediante flujo de aire y la actividad 18F se eluyo con 2 ml de solucion Kryptofix 222 (K222)/K2C03 (28 mg de K222 y 2,5 mg de K2C03 en 0,75 ml de CH3CN/H20 5:95 v/v). El disolvente se elimino a 120 °C durante 7 min en una corriente de argon. El residuo se sometio a un secado azeotropico con 1 ml de CH3CN anhidro dos veces a 120 °C en una corriente de argon.
Se anadio una solucion del precursor de bromo (4 mg) en DMF (0,5 ml) al vaso de reaccion que contema las actividades 18F secas. La solucion se calento a 100°C durante 15min en un vial cerrado para proporcionar el compuesto radiomarcado bruto.
La mezcla se enfrio hasta temperatura ambiente y despues de la dilucion con un volumen igual de acetato de amonio 0,05 M se purifico mediante RP-HPLC usando una columna XTerra Prep RP18 de 10 mm x 250 mm (Waters) eluida isocraticamente con una mezcla de 50 % de NH4OAc 0,05 M y 50 % de etanol/tetrahidrofurano (75:25 v/v) a una velocidad de flujo de 3 ml/min. La fraccion que contema el compuesto radiactivo aislado se diluyo con un volumen igual de agua y despues se aplico a un cartucho Sep-Pak_ Plus C18 activado (Waters) que se aclaro con 10 ml de agua y despues se eluyo con 1 ml de etanol. La pureza de los trazadores marcados se analizo usando una columna XTerra RP18 5 pm, de 4,6 mm x 250 mm (Waters) eluida con una mezcla isocratica de 50 % de NH4OAc 0,05 M y 50 % de etanol/tetrahidrofurano (75:25 v/v) a una velocidad de flujo de 1 ml/min (Rt [18F]Comp = 28,5 min).
La preparacion duro 90 min y el rendimiento radioqmmico fue del 20 % (desintegracion corregida). Se encontro que la actividad espedfica promedio era de 105 GBq/pmol al final de la smtesis.
2) Actividad biologica
Se uso el siguiente protocolo para ensayar in vitro la union del compuesto usando peptidos Ap (1-42) agregados en solucion.
2.1. Preparacion de peptidos Ap (1-42)
Se disuelve con cuidado la forma solida del peptido Ap (1-42) a 50 pM en una solucion tampon esteril (pH 7,4) que contiene fosfato sodico 10 mM y EDTA 1 mM. Se congelan akcuotas pequenas (200 pl) y se almacenan a -20 °C hasta su uso. Se descongela una akcuota de peptido y se incuba durante 36-42 h a 37 °C con agitacion suave y constante. Esta incubacion lleva a la agregacion de los peptidos. Al final del tiempo de incubacion, los peptidos agregados se diluyen en la solucion tampon a fin de obtener las concentraciones de 20 pM. La adicion de alfcuotas de 50 pl de esta solucion (volumen final de 1 ml) permite obtener las concentraciones de ensayo de 1 pM.
2 2 Preparacion de Ios ligandos no radiactivos
Se prepara una solucion de los compuestos de ensayo a 3 mM en DMSO. Estas soluciones se diluyen en etanol al 10% para obtener las concentraciones de ensayo de 0,3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 y 1000 nM.
2.3 Preparacion del ligando radiactivo (IMPY)
La solucion del ligando radiomarcado con 125l se diluye en etanol al 10 % a fin de obtener la concentracion final de 0,05 nM en IMPY.
Al inicio del experimento, se anadira 1 pl de solucion de IMPY radiomarcado con 125l a 199 pl de etanol al 10 % y se cuenta en un contador gamma. Se anaden cincuenta microlitros de la solucion de trabajo de IMPY radiomarcado con 125l a 150 pl de etanol al 10 % y se cuenta (fondo). Los resultados obtenidos se comparan con los valores teoricos y la solucion de trabajo se ajusta anadiendo IMPY radiomarcado o etanol al 10 %, si es necesario. Se aceptara una variacion del 10 % entre los valores teoricos y los experimentales.
2.4 Incubacion de Ios peptidos agregados con Ios compuestos de ensayo y el IMPY radiomarcado con 125l
Se incuban cincuenta microlitros de peptidos agregados (20 pM) durante 3 h con agitacion suave a temperatura ambiente con 40 pl de cada dilucion de compuesto de ensayo no radiomarcado y con 50 pl de ligando radiomarcado a 1 nM en 860 pl de etanol al 10 % (cuadruplicado por condicion). Para la union total, se incuban 50 pl de peptidos agregados (20 pM) durante 3 h con agitacion suave a temperatura ambiente con 40 pl de etanol al 10 % y con 50 pl de solucion de ligando radiomarcado a 1 nM en 860 pl de etanol al 10 % (cuadruplicado por condicion). Se anaden tubos (por cuadruplicado) sin peptidos agregados como control de radiactividad retenida en el filtro. Se mezclan cincuenta microlitros de solucion tampon de peptidos con 40 pl de etanol al 10 % y con 50 pl de solucion de ligando radiomarcado en 860 pl de etanol al 10 % (cuadruplicado por condicion).
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Al final del tiempo de incubacion, la mezcla se filtra despues a traves de filtros GF/B usando un dispositivo Brandel M24 Harvester. A continuacion los filtros se lavan dos veces con 3 ml de etanol al 10 %. Los filtros se recogen y se cuenta la radiactividad con un contador gamma Cobra II.
Se traza una curva con el software GraphPad Prism 4.02 a fin de representar la union espedfica total del radioligando (cpm) como una funcion de la concentracion logaritmica del compuesto sin marcar. Esta curva permite determinar la CI50 de cada compuesto. La CI50 es la concentracion del compuesto de ensayo sin marcar que bloquea el 50 % de la union espedfica. La Ki del IMPY (competicion homologa) se calcula a partir de la CI50 usando la siguiente ecuacion: Ki = Kd = CI50 - L. La Ki de cada compuesto se calcula a partir de la CI50 usando la siguiente ecuacion: Ki = CI50 / [1 + [radioligando]/ Kd].
2.5 Ensayo de Ios compuestos
Los resultados y valores de union positivos (intervalo de 1 a 5 en una escala de [0-5]) indican una afinidad prometedora hacia los marcadores amiloides (u otros marcadores asociados a la AD tales como los agregados tau), con valores de CI50 en el intervalo objetivo de 1 a 300 nM, en particular de 5 a 100 nM. Se pueden obtener valores de log P de aproximadamente 2 a 4.
2.6 Comparacion del compuesto de formula (I) y el compuesto PIB El compuesto mas examinado, PIB, que tiene la formula:
se ha ensayado clmicamente y, por tanto, ha demostrado ser un biomarcador potencial para la visualization de placas Ap en cerebros con AD mediante PET. Sin embargo, la primera generation de radioligandos para PET, incluyendo el [11C]PIB, no son ideales para la cuantificacion debido a una baja relation senal/ruido, una alta union no espedfica o una cinetica desfavorable. La union no espedfica de ligandos PET y Ap se debe minimizar tambien a fin de aumentar la sensibilidad para permitir para niveles incluso menores de placas Ap que se van a detectar y para controlar, por tanto, terapias reductoras de p-amiloide con mayor sensibilidad.
Por tanto, existe la necesidad critica de ajustar la especificidad de union, la cinetica de la captation y el periodo de reposo farmacologico de derivados de radioligandos de Ap. Resultados previos relativos a la captacion y a la elimination del cerebro apuntan a la alta lipofilia como una de las razones para un periodo de reposo farmacologico lento y una alta union no espedfica, dos propiedades cruciales para conseguir una relacion senal/ruido adecuada.
Los presentes inventores sustituyeron el grupo fenilo original en los derivados fenilo con un grupo piridilo menos lipofilo (compuestos de formula (I)) a fin de reducir la union no espedfica y aumentar la velocidad del periodo de reposo farmacologico de una union no espedfica in vivo.
Es bien conocido que los sustituyentes aceptores de electrones, tales como un grupo nitro o carbonilo, presentes en la position orto o para de un anillo de nitrofenilo, activan el grupo nitro y facilitan el intercambio del grupo nitro con un atomo de fluor-18: el radiomarcado de un derivado de 4-nitrofenilo (ciclo B) seria posible a traves de una sustitucion nucleofila aromatica directa con fluor-18 ya que la parte A del ciclo condensado actua como grupo aceptor de electrones. No obstante, en algunos casos, el radiomarcado falla debido a que en las condiciones de marcado alcalinas se induce una carga parcial negativa en la posicion 6 (casos de sustituyentes amino o hidroxi). Como resultado, la parte A del ciclo condensado ya no actua como sustituyente aceptor de electrones: la introduction de grupos protectores Boc o MOM en la posicion 6 permitiria el radiomarcado si bien implica una etapa adicional de escision despues del radiomarcado.
Para superar este problema, la sustitucion nucleofila heteroaromatica en la posicion orto (3') con un [18F] fluoruro no excipiente anadido, parece ser el metodo mas eficaz. Al igual que para las radiofluoraciones nucleofilas alifaticas, solo se requiere un buen grupo saliente (un halogeno, o mejor un grupo nitro o un grupo trimetlamonio). No es necesario un sustituyente aceptor de electrones fuerte adicional para la activation del anillo aromatico tal como en las radiofluoraciones nucleofilas homoaromaticas, excepto si se considera la meta-fluoracion. El compuesto de formula de formula (I), por tanto, se puede sintetizar facilmente.
Por ultimo, la introduccion del nitrogeno en la posicion 4' del ciclo (B) permite mantener la capacidad para formar enlaces hidrogeno con Ap como con el grupo amino clasico 4'-mono- o di-metilamino: Por lo general es preferente que las moleculas tengan un donador de enlaces hidrogeno en el lado izquierdo y en el lado derecho a fin de unirse espetificamente a las placas amiloides en el tejido cerebral con AD.
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Adicionalmente, la presencia del 4-nitrogeno en lugar del grupo mono- o dlmetllamlno en el PIB bloquea una posicion metabolica potencial en la que la conversion a metabolitos desmetilados capaces de atravesar la barrera hematoencefalica podna complicar la cuantificacion de imagenes cerebrales mediante PET.
Listado de referencias principales
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15. Mathis, C.; Lopresti, B.; & al J. NucI. Med. 2007, 48, 56P.
Claims (6)
- reivindicaciones1. Compuesto de formula
imagen1 5y sus sales farmaceuticamente aceptables. - 2. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 Junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.10
- 3. Una composicion farmaceutica para la formacion de imagenes in vivo de depositos amiloides, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, Junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
- 4. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en la formacion de imagenes in vivo mediante una 15 tecnica seleccionada entre formacion de imagenes gamma, formacion de imagenes por resonancia magnetica yespectroso^a de resonancia magnetica, preferentemente formacion de imagenes por Pet.
- 5. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en el diagnostico, prevencion y/o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.20
- 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso en la determinacion de la eficacia de la terapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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