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JP6219507B2 - キナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリールベンズアミド - Google Patents

キナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリールベンズアミド Download PDF

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JP6219507B2
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Description

プロテインキナーゼは、生存および増殖を含めたほとんどの細胞機能を調節する、非常に複雑なシグナル伝達カスケードに関与する。これらのシグナル伝達経路は、特にがんなどの調節不全の細胞機能によって引き起こされた障害との関連で、かなり研究されている。細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、細胞外シグナルを細胞および細胞内小器官に伝達することに関与する、一クラスのシグナル伝達キナーゼである。ＥＲＫ１および２（ＥＲＫ１／２）は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路におけるキナーゼであり、それぞれｐ４２およびｐ４４とも呼ばれている。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２は、細胞内に相対的に大量に存在し（細胞１個当たり分子約１０７個）、広範な活性を調節することに関与している。実際、ＥＲＫ１／２カスケードの調節不全は、神経変性疾患、発育疾患、糖尿病およびがんを含めた様々な病理を引き起こすことが知られている。２０１１年５月９日にオンラインで公開された、Wortzel and Seger, Genes & Cancer, 2:195-209 (2011)。
がんにおけるＥＲＫ１／２の役割は、そのシグナル伝達カスケードにおけるＥＲＫ１／２の上流で生じる活性化変異が、すべてのがんの半分超を占めると考えられていることから、特に関心を集めている。さらに、過度のＥＲＫ１／２活性は、上流成分が変異していないがんでも見出されたが、このことは、変異活性化がないがんでも、ＥＲＫ１／２シグナル伝達が、発癌において役割を果たすことを示唆している。また、ＥＲＫ経路は、腫瘍細胞の遊走および浸潤を制御することが示されており、したがって、転移と関連付けることができる。オンライン公開日２０１２年２月１０日の、A. von Thun, et al., ERK2 drives tumour cell migration in 3D microenvironments by suppressing expression of Rab17 and Liprin-β2, J. Cell Sciences参照。さらに、培養液中でｓｈＲＮＡを使用してＥＲＫ１またはＥＲＫ２のいずれかをサイレンシングすると、黒色腫細胞が死滅し、黒色腫細胞は、ＢＲＡＦの阻害剤に対して感応性がより高くなったことが報告されている。J. Qin, et al., J. Translational Med. 10:15 (2012)。また、ＥＲＫ１および２の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤に対する腫瘍細胞の抵抗性に対して有効であり、ＭＥＫおよびＥＲＫを同時に阻害することにより、相乗効果のある活性がもたらされることが報告されている。Molec. Cancer Therapeutics, vol. 11, 1143 (May 2012)。
ＥＲＫ阻害剤として作用するインダゾール誘導体は、がんを処置するための治療薬として報告されている。ＷＯ２０１２／０３０６８５、ＷＯ２００７／０７０３９８、ＷＯ２００８／１５３８５８。また、ピリドンまたは類似の環とのビアリール連結を有する、ある特定の２−アミノピリジン／ピリミジン化合物は、がんおよび過剰増殖性障害の処置に有用なＥＲＫの阻害剤として報告されている。ＷＯ２０１３／１３０９７６。他のＥＲＫ阻害剤も、治療剤として開示されている。例えばＷＯ２００４／０１６５９７参照。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の新しい阻害剤は、治療的価値を有するので、望ましくないレベルのＥＲＫ１／２活性と関連する障害を処置するのに必要である。本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の過度の活性に関連するがんなどの疾患を処置するのに使用するための、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２またはその両方を阻害する新規な化合物を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩形態、ならびに化合物および塩の同位体濃縮されたもの、特に化合物およびその塩の重水素化されたものを含めた、薬学的に許容されるその塩を提供する［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリル（heterocycloyl）であってもよく、Ｌは、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、アリールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もしくはＣ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された任意選択の複素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈであるか、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。これらの化合物は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤であり、したがって、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の過度のまたは望ましくない活性レベルと関連する状態、特にＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤に応答するがんを処置するのに有用である。
別の態様では、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と混合され、任意選択により２つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のそのサブクラスのいずれかを含む医薬組成物を提供する。またこれらの組成物は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の過度のまたは望ましくない活性レベルと関連する状態、特にＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害剤に応答するがんを処置するのに有用である。また組成物は、処置される状態または状態の関連する症状の処置を増強するために、本明細書に記載のものなどの１つまたは複数の併用治療剤を含むことができる。
別の態様では、本発明は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の一方または両方の過度のまたは望ましくない活性レベルを特徴とする状態を処置する方法を提供し、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のその任意の亜属またはこのような化合物を含む医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む。対象は、哺乳動物であってもよいが、好ましくはヒトであり、典型的に、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の過度の活性と関連する状態を有すると診断された対象である。本明細書に記載の化合物および方法によって処置できる状態には、ＥＲＫ１／２阻害剤に応答する様々な形態のがん、例えば固形腫瘍、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、結腸がん、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝癌、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん、白血病、例えばＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含めた皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣がん、および甲状腺がんが含まれる。化合物は、特に黒色腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸がん、肺がん、膵臓がん、子宮頸がん、頭頚部がん、ならびに慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＡＭＬおよびＣＭＬを含めた白血病を処置するための使用に適応される。本発明の化合物を使用する、特に関心を集めている適応には、Ｖ６００ＥのようなＢＲＡＦ変異が存在するがん、例えば、黒色腫、卵巣がん、甲状腺がん、結腸直腸がんおよび肺がん、ＭＡＰＫおよび／またはＰＩ３Ｋ経路が調節不全になる乳がん、ＫＲＡＳ変異と関連するがん、例えば肺がん、膵臓がんおよび結腸直腸がん、ＥＲＫ２変異を有するがん、例えば子宮頸がんまたは頭頚部がん、白血病、特にＮＦ−１変異を呈する場合の白血病、ならびにＥＧＦＲが変異している非小細胞肺がんが含まれる。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、および本明細書に記載の式（Ｉ）の亜属、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびにそれらのすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体、および同位体濃縮されたもの（重水素置換を含む）を提供する。また本発明の化合物は、式Ｉ（またはその下位式）の化合物およびその塩の多型を含む。これらの化合物は、本明細書に記載のものなどのＥＲＫ１／２阻害剤に応答する状態の処置に使用するため、およびこれらの障害を処置するための医薬の調製に使用するためのものであってもよく、これらの障害を処置するための併用治療剤と組み合わせて使用することができる。また、本明細書に記載の医薬組成物および方法は、併用治療剤とともに使用するか、または製剤化することができ、例えば式Ｉおよびその下位式の化合物は、Ｂ−ＲＡＦの阻害剤および本明細書でさらに記載する他の治療剤とともに使用するか、または製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに本発明の化合物を作製するのに有用な、鍵となる中間体化合物を作製する方法を提供する。
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＸ線粉末回折パターンである。 ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。 ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩形態のＸ線粉末回折パターンである。 ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩形態のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフである。
詳細な説明
別段提示されず、または文脈から明らかでない限り、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を指す。ハロゲンで置換されている基および部分、例えばハロゲンで置換されているアルキル（ハロアルキル）は、モノハロゲン化、ポリハロゲン化またはペルハロゲン化されていてもよい。アルキルまたはシクロアルキル基上では、別段特定されない限り、クロロおよびフルオロが好ましいハロ置換基であり、アリールまたはヘテロアリール基上では、別段特定されない限り、フルオロ、クロロおよびブロモがしばしば好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、別段提示されない限り、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子を指し、特に窒素または酸素を指す。
本明細書で使用される場合、用語「任意選択により置換されている」は、説明されているある基が、非置換であってもよく、または置換されていてもよいことを示す。置換されている基は、医薬品として投与されるのに少なくとも十分長い時間、水中で室温において安定であると予期されない化合物をもたらすおそれがある置換基の数、位置または選択を包含しない。複数の置換基が存在する場合、それらの置換基は、別段示されない限り独立に選択され、したがって２つまたは３つの置換基が存在し、例えばそれらの置換基は、同じでも異なっていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１０個までの炭素原子を有する、完全に飽和の分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。別段提示されない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
置換アルキルは、非置換アルキルの水素原子の代わりに、非置換アルキル基上に存在する水素の数までの１つまたは複数の置換基、例えば１つ、２つまたは３つの置換基、または１〜４個の置換基を含有するアルキル基である。アルキル基に適した置換基は、別段特定されない限り、ハロゲン、Ｄ、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換の３〜７員のヘテロシクロアルキル、置換または非置換フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基から選択することができ、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、および置換フェニルの置換基は、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｄ、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、およびＣＮから独立に選択される３個までの基である。アルキル基の好ましい置換基には、別段特定されない限り、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、および他の分子成分に付着するための２つの開放原子価（open valence）を有する、二価のアルキル基を指す。アルキレンに付着している２つの分子成分は、同じ炭素原子上にあってもよく、または異なる炭素原子上にあってもよい。したがって、例えばプロピレンは、１，１−二置換、１，２−二置換または１，３−二置換されていてもよい、炭素が３個のアルキレンである。別段提示されない限り、アルキレンは、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する部分を指す。アルキレンの代表例として、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−へキシレン、３−メチルヘキシレン、２，２−ジメチルペンチレン、２，３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキレンは、１つまたは複数、例えば１つ、２つまたは３つの置換基を含有するアルキレン基であり、別段特定されない限り、適切な好ましい置換基は、アルキル基に適した好ましいものとして記載されている置換基から選択される。
同様に、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ二重結合または三重結合を有するアルキレン基を指す。これらは典型的に、炭素原子２〜６個、しばしば２〜４個の長さであり、一般にアルキレン基について説明した通り、置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義の１つまたは複数のハロ基で置換されている、本明細書に定義のアルキルを指す。別段特定されない限り、ハロアルキルのアルキル部分は、１〜４個の炭素原子を有する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはペルハロアルキルを含めたポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。典型的に、ポリハロアルキルは、６個まで、または４個まで、または３個まで、または２個までのハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。好ましいハロアルキル基には、別段特定されない限り、モノフルオロ、ジフルオロおよびトリフルオロで置換されているメチルおよびエチル基、例えばＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、およびＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキルが先に定義の通りであるアルキル−Ｏ−を指す。アルコキシの代表例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は、１〜６個の炭素、より一般的に１〜４個の炭素原子を有する。
「置換アルコキシ」は、アルコキシのアルキル部分上に、１つまたは複数、例えば１つ、２つまたは３つの置換基を含有するアルコキシ基である。ヒドロキシルおよびアミノが、普通は置換「アルキル−Ｏ」基の酸素に直接付着している炭素上に存在しないことを除き、別段特定されない限り、適切な好ましい置換基は、アルキル基について先に列挙した置換基から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルコキシ」は、ハロアルキルが先に定義されているハロアルキル−Ｏ−を指す。ハロアルコキシの代表例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的に、ハロアルキルオキシ基は、１〜４個の炭素原子、および３個までのハロゲンを有しており、例えばモノフルオロ、ジフルオロおよびトリフルオロ置換メトキシ基およびエトキシ基である。
同様に、「アルキルアミノカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部分は、前述の「アルキル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。アルキル基は、このようにして使用される場合、別段示されない限り、しばしば１〜４個の炭素アルキルであり、列挙されている成分以外の基でそれ以上置換されない。このようなアルキル基が置換されている場合、適切な置換基は、別段特定されない限り、アルキル基について既に列挙した適切なまたは好ましい置換基から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子の飽和または不飽和の非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、不飽和であってもよく、対象となる分子式に接続されているシクロアルキル基の環原子が芳香環の原子ではないという条件で、飽和、不飽和または芳香族であってもよい別の環に縮合していてもよい。別段提示されない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、別段特定されない限り、３〜７個の環原子を有する飽和単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
置換シクロアルキルは、１〜３個（１個、２個、３個）、または非置換基上の水素の数までの３個を超える置換基で置換されているシクロアルキル基である。典型的に、置換シクロアルキルは、１〜４個または１〜２個の置換基を有する。適切な置換基は、別段特定されない限り、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｃ１〜４−アルキルイミノ、Ｃ１〜４−アルコキシイミノ（alkoximino）、ヒドロキシイミノ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−チオアルキル、Ｃ２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜４−アルキニルオキシ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜４−アルキルアミノスルホニルからなる群から選択され、前述の炭化水素基のそれぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、本明細書の「アルキル」基の置換基の一覧から出現するごとに独立に選択される１つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい。シクロアルキルの好ましい置換基には、別段特定されない限り、Ｃ１〜４アルキル、およびアルキル基の好ましい置換基として先に列挙した置換基が含まれる。
例示的な単環式炭化水素基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ−カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の基の各シクロアルキル部分は、前述の「シクロアルキル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。シクロアルキルは、これらの用語において使用される場合、典型的に単環式の３〜７個の炭素の環であり、これは非置換であるか、または１〜４個の基、一般に１〜２個の基で置換されている。（任意選択により）置換されている場合、置換基は、別段特定されない限り、Ｃ１〜４アルキル、およびアルキル基に適したまたは好ましい置換基として先に記載した群から典型的に選択される。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環部分に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的に、アリールは、６〜１４個の炭素原子、しばしば６〜１０個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式アリール、例えばフェニルまたはナフチルである。時としてフェニルが好ましい。さらに、用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族置換基を指し、これは単一の芳香環であってもよく、または一緒になって縮合している複数の芳香環であってもよい。非限定的な例として、テトラヒドロナフチルが、テトラヒドロナフチル基の芳香環の炭素を介して、説明されている式に接続されているという条件で、フェニル、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−チオアルキル、Ｃ２〜４−アルケニルオキシ、Ｃ２〜４−アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル（Ｃ１〜４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｃ１〜４−アルキルスルファモイル、およびＣ１〜４−アルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される１〜５個（例えば１個、または２個、または３個）の置換基で置換されているアリール基であり、前述の炭化水素基のそれぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、アルキル基の適切な置換基として先に列挙した群から出現するごとに独立に選択される１つまたは複数の基でさらに置換されていてもよい。置換アリール基の好ましい置換基は、別段特定されない限り、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ、置換または非置換Ｃ１〜４アルキル、置換または非置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換または非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、アミノ、（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキルおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル基であり、置換Ｃ１〜４アルコキシ、置換Ｃ３〜６シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、および置換アルキルの置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、およびＣＮから独立に選択される３個までの基である。
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ−カルボニルアルキル」のような他の基の各アリール部分は、前述の「アリール」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和であるが芳香族ではなく、単環式であってもよく、または縮合もしくは架橋二環式、三環式もしくはスピロ環式環系を含めた多環式環であってもよい複素環式基を指す。複素環またはヘテロシクリルは、別段特定されない限り、環員として少なくとも１つの非炭素原子、典型的にＮ、ＯまたはＳを含有する。別段特定されない限り、ヘテロシクリル基は、３〜１０個、好ましくは４〜７個の環原子を有しており、１つまたは複数、好ましくは１〜４個、特に１個または２個の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子である（したがって、残りの環原子は炭素である）。不飽和ヘテロシクリルは、１個または２個の二重結合を有することができるが、芳香族ではない。好ましくは、不飽和であると記載されていない限り、本発明の化合物のヘテロシクリル基は、単一の飽和環である。時として、例えばＣ５〜６原子基と説明されていても、複素環は、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、記載の環原子の総数、例えばこの例では５個または６個を有する。したがって、Ｃ５〜６ヘテロシクリル基は、少なくとも１つの環員がヘテロ原子である５〜６員の複素環式環を指す。好ましくは、ヘテロシクリル基は、環原子として１個または２個のヘテロ原子を有しており、好ましくはヘテロ原子は、互いに直接接続されていない。結合している環（すなわち対象となる式に接続している環）は、好ましくは４〜７個の環原子を有する。複素環式基は、対象となる式に付着している複素環式基の原子が芳香族ではないという条件で、芳香環に縮合していてもよい。複素環式基は、複素環式基のヘテロ原子（典型的に窒素）または炭素原子を介して、対象となる式に付着していてもよい。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環式環系（例えば、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン）を含むことができ、多環式の複素環式基のわずか１個の環が、環原子としてヘテロ原子を含有している必要がある。複素環の例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。
置換ヘテロシクリルは、別段特定されない限り、シクロアルキル基に適したまたは好ましいものとして先に説明されている置換基から選択された１〜５個（例えば１個、または２個、または３個）の置換基で独立に置換されているヘテロシクリル基である。
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロシクリル部分は、前述の「ヘテロシクリル」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
「環式エーテル」は、本明細書で使用される場合、環原子としてＯを含有する複素環式環、典型的に４〜８員の環、例えば、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランを指す。５〜８員の環式エーテルは、環員として隣接していない２つの酸素原子を含有することができ、例えばジオキサンおよびジオキソランであってもよい。これらの環は、複素環式環に関して置換されていてもよく、好ましい置換基には、別段特定されない限り、Ｃ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル）、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２およびＯＲ（各Ｒは、独立にＣ１〜４アルキルである）が含まれる。典型的に、安定性の理由で、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２置換基は、環中の酸素原子に直接結合している環炭素には付着していない。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、環員として１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香環系を指し、ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。典型的に、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系、例えば５〜６員の単環式または８〜１０員の二環式基である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、１−、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、１−または２−または３−テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
また用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合している基を指し、対象となる式との付着基または付着点は、芳香族複素環上にある。非限定的な例として、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、および２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリルが挙げられる。
置換ヘテロアリールは、非置換ヘテロアリール上にあり得る水素原子を置き換える、ヘテロアリール環上の１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基であり、別段特定されない限り、アリール基に適したまたは好ましいものとして先に説明されている置換基から選択された、典型的に１つ、２つまたは３つの置換基を有するヘテロアリール基である。
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロアリール部分は、前述の「ヘテロアリール」の定義に記載されている意味と同じ意味を有するものとする。
本発明の様々な実施形態を、本明細書に記載する。各実施形態において特定されている特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために特定された他の特徴と組み合わせることができることを認識されよう。以下に列挙する実施形態は、本発明の代表的な実施形態である。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルであってもよく、Ｌは、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、アリールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もしくはＣ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された任意選択の複素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり、
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈであるか、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。
実施形態２．Ｚが、Ｎである、実施形態１による化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３．Ｚが、ＣＨである、実施形態１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態４．Ｒ２が、ＨまたはＭｅである、実施形態１〜３のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態５．Ｒ６が、Ｈである、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態６．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態７．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、フェニル、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびチオフェンから選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜６のいずれかによる化合物。
実施形態８．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、環員として少なくとも１つのＮを含有するＣ５〜６ヘテロアリールであり、これが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、実施形態３の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態９．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、ピラゾールまたはトリアゾールであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、実施形態８の化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１０．Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）、およびテトラヒドロチオフラン（チアシクロペンタン）から選択され、これらのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ９）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜６のいずれかによる化合物。
実施形態１１．Ｒ１が、フェニルであり、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、実施形態１〜１０のいずれかの化合物。
実施形態１２．Ｒ１が、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１〜１０のいずれかの化合物。
実施形態１３．Ｌが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、および−ＣＨＲ’’−からなる群から選択され、Ｒ’’が、Ｈ、Ｄであるか、またはＤ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ１〜２アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜２アルキル）アミノ、およびＣ１〜２アルコキシから独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されているＣ１〜２アルキルである、実施形態１から１２のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１４．Ｌが、

であり、Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、メトキシまたはエトキシで任意選択により置換されている、実施形態１３の化合物。
実施形態１５．Ｒ２およびＬが、一緒になって連結して、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから選択される複素環式基を形成し、この基が、Ｒ１に付着しており、またＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ７が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、実施形態１から１４のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１６．Ｙが、Ｈ、メチルまたはハロである、実施形態１〜１５のいずれかの化合物。
実施形態１７．Ｘが、Ｈであり、またはＲ２が、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している５〜７員の複素環式環を形成し、５〜７員の環が、実施形態１に記載の通り任意選択により置換されている、実施形態１〜１６のいずれかの化合物。
実施形態１８．式ＩＡを有する、実施形態１の化合物

［式中、Ｒ５は、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリアゾール、またはチアゾールであり、これは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔおよびＣＦ３から独立に選択される２個までの基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＭｅ、および−ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルまたはチエニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態１９．式ＩＢを有する、実施形態１の化合物

［式中、Ｒ５は、４〜７員の環式エーテルまたはＣ５〜６シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、オキソ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔ、ＣＮ、およびＣＦ３から独立に選択される４個までの基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、および−ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２０．Ｒ５が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＦ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシルである、実施形態１〜６または１９のいずれか１つの化合物。
実施形態２０の代替形態として、Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、特に４−テトラヒドロピラニル（tetryahdropyranyl）である、実施形態１〜６または１９のいずれか１つの化合物。
別の代替形態として、Ｒ５が、

から選択される、実施形態１〜６または１９のいずれかの化合物。
実施形態２１．Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、およびＣＨ３から独立に選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニルである、実施形態１〜２０のいずれか１つの化合物。
実施形態２２．実施例１〜４５２の化合物および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態２３．少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合された、実施形態１〜２２のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物。
実施形態２４．治療用併用剤をさらに含む、実施形態２３の医薬組成物。
実施形態２５．治療用併用剤が、抗がん化合物、鎮痛剤、および抗炎症化合物から選択される、実施形態２４の医薬組成物。
実施形態２６．治療有効量の実施形態１〜２０のいずれかによる化合物または実施形態２３〜２５のいずれかの医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
実施形態２７．がんが、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、結腸がん、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝癌、頭頚部がん、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん、白血病、例えばＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含めた皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣がん、および甲状腺がんから選択される、実施形態２６の方法。
実施形態２８．医薬として使用するための、実施形態１〜２２のいずれか１つによる化合物。
実施形態２９．がんを処置するための医薬の製造における、実施形態１から２２のいずれか１つによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用、または医療における、特に実施形態２７に列挙したものなどのがんを処置するための、実施形態１から２２のいずれか１つによる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の使用。
実施形態３０．本発明の化合物を合成する方法。例えば、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを合成する方法であって、
（ａ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ、Ｎａ２ＣＯ３およびＤＭＥが存在する状態で、５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを形成し、
（ｂ）ＨＣｌ、ＥＴＯＨおよびＮａＯＨが存在する状態で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを反応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を形成し、
（ｃ）ＥＤＣＩおよびＨＯＡＴが存在する状態で、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリドと反応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得、
（ｄ）ＬｉＯＨ、ＤＭＦおよび４−メルカプト安息香酸が存在する状態で、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミドを反応させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得ることを含む、方法。
実施形態３１．本発明は、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの、高結晶化度のＨＣｌ塩を提供し、前記形態は、以下の特徴の少なくとも１つを有する。
ａ）実施例１８４に示す通り、２シータ度（角度の変動は＋／−０．３、０．２、または０．１度である）において２つ以上のピーク（好ましくは３つのピーク、好ましくはすべてのピーク）を有するＸ線粉末回折パターン、
ｂ）図３に図示されているピークと実質的に同じピークを有するＸ線粉末回折パターン、または
ｃ）図４に示されている曲線に実質的に従う、熱重量分析曲線。
式ＩまたはＩＡまたはＩＢの一部の実施形態では、Ｙは、Ｈまたはハロ、特にＦまたはＣｌである。ハロ、特にＦが好ましい。Ｙは、これらの式に図示されているカルボニルに対して「オルト」に位置し得る。
前述の化合物の多くの実施形態では、Ｘは、Ｈである。他の実施形態では、Ｘは、式Ｉに示されているカルボニルに対してオルトにある基、例えばＦ、ＭｅまたはＣｌであり、このような一部の実施形態では、Ｘは、本明細書に記載のＲ２と一緒になって、式Ｉに示されているフェニル環に縮合している環を形成する基である。この縮合環は、典型的に５個、６個または７個の原子の環であり、Ｒ２が付着しているＮに加えて、環員として追加のＮ、ＯまたはＳを含有することができる。縮合環は、置換または非置換であってもよく、置換されている場合、縮合環は、式（Ｉ）について記載した１つまたは２つの置換基を有することができ、別段特定されない限り、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、オキソおよびヒドロキシが、好ましい置換基である。
式Ｉの化合物の一部の実施形態および前述の他の実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＭｅであり、好ましくはＨである。代替の実施形態では、Ｒ２およびＸは、一緒になって、先の式Ｉについて記載した５〜７員の複素環式環を形成し、その場合、Ｘは、式Ｉに図示されているカルボニル基に対してオルト位において、フェニル環に付着している。
先の実施形態のいくつかでは、Ｌは、Ｃ１〜４アルキレンであり、これは直鎖または分岐であってもよく、非置換であってもよく、または式Ｉについて記載した通り１〜３個の基で置換されていてもよい。一部の実施形態では、Ｌは、式−ＣＨ（ＲＬ）−の基であり、ＲＬは、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜２アルキルであり、式Ｉについて記載した通り、１〜３個の基で任意選択により置換されていている。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜２アルキルであり、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、ＯＭｅ、−ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２および−ＮＭｅ２から独立に選択される１個または２個の基で置換されている。特にＲ１がアリールまたはヘテロアリール基である一部の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２−または式−ＣＨ（ＣＨ２Ｒ＊）−の置換アルキレンであり、Ｒ＊は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＯＭｅである。他の実施形態では、Ｌは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。Ｌが置換されている場合、しばしばメチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノ、メチルアミノメチル、フルオロメチル、またはメトキシメチルで置換されている。
Ｌが置換アルキレン（例えば、本明細書に記載の式−ＣＨＲ’’−の基）である実施形態では、Ｌは、キラル中心を含有し、これらの実施形態のいくつかでは、Ｌは、この立体化学を有し、

式中、［Ｎ］および［Ｒ１］は、−ＣＨ（Ｒ’’）−が、それぞれＮＲ２およびＲ１に接続されている位置を示す。好ましくは、Ｒ’’は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その鏡像異性体よりも過剰で示されているキラル配置を有するＬを含み、したがって化合物は、光学的に活性である。好ましくは、本発明のこのような化合物は、逆の鏡像異性体を実質的に含まず、すなわち化合物の少なくとも９５％が、先に示したキラリティーを有する。
先の化合物の一部の実施形態では、Ｒ１は、下記の通り任意選択により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、一般にＲ１は、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択される任意選択により置換されている基である。Ｒ１には、置換フェニルが好ましい。
Ｒ１は、前述の実施形態について記載したものから選択される少なくとも１つの基でしばしば置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、３−チエニル、２−チアゾリル、２−ピリジニルまたは３−ピリジニルであり、これは、非置換であるか、またはハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、メチル、メトキシ、−ＳＭｅ、メチルスルホニル、シアノおよびシクロプロピルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニルであり、［Ｌ］（Ｌに付着しているＲ１の位置）に対して少なくとも１つの「メタ」位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはメチルスルホニルで置換されている。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造の−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２−Ｌ−Ｒ１部分は、次式を有しており、式中、Ｗ１およびＷ２は、独立に、

から選択される。
これらの実施形態では、Ｗ１およびＷ２の少なくとも１つは、典型的にＨ以外であり、好ましくはＷ１およびＷ２の少なくとも１つは、ハロ、特にＣｌ、ＢｒまたはＩである。
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＭｅであり、しばしばＲ６は、Ｈである。
前述の化合物のいずれかの一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。前述の化合物のいずれかの代替実施形態では、Ｚは、ＣＲ４、好ましくはＣＨである。
一部の実施形態では、Ｒ５は、５〜６員のヘテロアリール環またはフェニルであり、先の式Ｉについて記載した通り置換されていてもよい。このような実施形態では、Ｒ５は、前述の通り任意選択により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニルであってもよい。このような他の実施形態では、Ｒ５は、窒素を含有する５員のヘテロアリール環、例えば前述の通り任意選択により置換されている、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソチアゾール、ピロール等であり、これらの実施形態では、Ｚは、好ましくはＣＨである。ピラゾール、トリアゾールおよびイミダゾールは、時としてＲ５に好ましい選択肢である。
Ｒ５がヘテロアリールである実施形態では、Ｒ５は、非置換であってもよく、またはＭｅ、Ｅｔ、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ＣＦ３、ＣＮ、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
これらのＲ５基の好ましい一部の実施形態は、

を含み、式中、各Ｒ５Ａは、独立に、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、プロピルおよびイソプロピルから選択される。好ましくは、Ｒ５上のわずか１個または２個のＲ５ａ基は、Ｈ以外であり、大部分の実施形態では、これらの基におけるＮ上のＲ５Ａは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。特定の適切な基には、１−メチル−４−ピラゾール、１−エチル−４−ピラゾール、１−イソプロピル−４−ピラゾールおよび３−ピラゾールおよびその互変異性体、１−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−４−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、ならびにこれらがメチルで置換されたものが含まれる。
他の実施形態では、Ｒ５は、非芳香族シクロアルキルまたは複素環式基、例えばシクロヘキシル、シクロペンチル、テトラヒドロピラニル（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、３−オキセタニル、３−または４−ピペリジニル、４−または３−ピペリジン−２−オニル、３−または４−チアシクロペンタン、３−チアシクロヘキサン、３−テトラヒドロフラン等である。これらの実施形態では、環の硫黄は、スルホキシドまたはスルホン酸化状態に酸化されていてもよく、これらの環のそれぞれは、オキソ、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＮ、ＣｌおよびＦから選択される１〜３個の基、典型的に１〜２個の基で置換されていてもよい。これらの実施形態のいくつかの好ましい例には、

が含まれる。
１，４−二置換シクロヘキシルの実施形態は、１位と４位において付着している基の間に、シスまたはトランスいずれかの相対立体化学を有することができる。一部の実施形態では、これらの基の間にトランス相対配向があることが好ましい。Ｒ５の適切なシクロアルキルおよびヘテロシクリルの実施形態には、

が含まれる。
Ｒ５の好ましい実施形態には、これらが含まれる。
Ｒ５が複素環式またはシクロアルキルであり、置換されている場合、しばしば少なくとも１つのキラル中心を含有する。これらのキラル化合物において、ＲおよびＳ異性体の両方は、個々に使用することができ、ラセミ混合物を含めたＲおよびＳの混合物を使用することができる。また本発明の化合物は、アトロプ異性体を含むことができ、この場合、ヘテロアリール−アリール（ヘテロアリール）結合の周りの回転は、置換基の存在によって妨げられる。こうした場合、各アトロプ異性体が含まれる。１つの異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体または幾何異性体）が、ＥＲＫ１またはＥＲＫ２の阻害剤として、その逆の異性体よりも内因活性が高い場合、より活性な異性体が、典型的に好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着し得ると理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグ「Ｒ−Ｓ」系に従って特定される。化合物が、純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知の分解された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）と指定され得る（右旋性または左旋性）。本明細書に記載の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生じ得る。
化合物は、出発材料および合成手順の選択次第で、不斉炭素原子の数に応じて可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー（diasteriomeric）混合物および光学的に純粋な形態を含めた、このようなあらゆる可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来技術を使用して分解することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、特定されない限り、ＥまたはＺ配置にあり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、別段特定されない限り、シスまたはトランス配置を有することができる。また、すべての互変異性体の形態が含まれることが企図される。
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基が存在するおかげで、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。本明細書で使用される場合、１つまたは複数の「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的な許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にも、またはその他の方式でも望ましい塩を指す。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができ、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルミニウム、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロプロカイン、クロルテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エデト酸塩、エデト酸カルシウム、エタンジスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、エチレンジアミン、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（resorcinate）、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynapthoate）（キシナホ酸塩）、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リチウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロカイン、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。追加の適切な塩の一覧は、例えばREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)およびHANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出され得る。
一実施形態では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩 トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩形態の、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを提供する。
別の実施形態では、本発明は、塩酸塩形態の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを提供する。
塩を導出することができる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。
塩を導出することができる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸等が含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機または有機塩基を用いて形成することができ、無機または有機対イオンを有することができる。
このような塩基塩のための無機対イオンには、例えばアンモニウム塩イオン、および周期表のＩ〜ＸＩＩ族の金属イオンが含まれる。ある特定の実施形態では、対イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有するアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅のイオンから選択され、特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
塩を導出することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれる。適切な有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。このような反応は、典型的に水もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で実施される。一般に、使用できる場合には、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
本明細書に記載の任意の式は、化合物の非標識形態（すなわち、すべての原子が天然の同位体存在量で存在し、同位体的に濃縮されていない化合物）ならびに同位体的に濃縮または標識された形態を表すことを企図する。同位体的に濃縮または標識された化合物は、化合物の少なくとも１つの原子が、同じ元素の原子によって置き換えられているが、自然に生じる原子質量または原子質量分布とは異なる原子質量または質量数を有することを除いて、本明細書に記載の式によって図示された構造を有する。濃縮または標識された本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書に定義の通り同位体的に標識された様々な化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が、これらの同位体について天然存在量を著しく超えるレベルで存在する化合物を含む。これらの同位体的に標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または画像処理技術、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含めた陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子発光コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識した化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または既に用いられている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識した試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の過程に類似の過程によって調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大または必要投与量の低減または治療指数の改善から得られる、ある特定の治療上の利点をもたらすことができる。この文脈では、重水素は、天然の同位体存在量のレベルを実質的に超えて組み込まれる場合、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされると理解される。本発明は、化合物の同位体的に濃縮されたもの、例えば重水素化されたもの、ならびに重水素化されていないものを含む。重水素化されたものは、単一部位または複数部位が重水素化されていてもよい。
同位体濃縮された化合物にこのような同位体、特に重水素を組み込む程度は、同位体濃縮因子によって定義され得る。用語「同位体濃縮因子」は、本明細書で使用される場合は、試料中における特定の同位体の同位体存在量と、濃縮されていない試料における同位体の天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、このような化合物は、指定の各重水素原子の同位体濃縮因子が、少なくとも３５００（指定の各重水素原子の５２．５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも４０００（６０％の重水素が組み込まれる）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも５０００（７５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６０００（９０％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素が組み込まれる）、少なくとも６６００（９９％の重水素が組み込まれる）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素が組み込まれる）である。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯ、ならびに非濃縮溶媒との溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物、例えば、水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤を用いて共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製することができる。このような手順は、式（Ｉ）の化合物を粉砕し、加熱し、共昇華し、共融解し、または結晶化条件において溶液中で共結晶形成剤と接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載の形成剤が含まれる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者に公知であると思われる任意のすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等およびそれらの組合せを含む（例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療組成物または医薬組成物におけるその担体の使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を誘発し、または症状を寛解し、状態を軽減し、疾患の進行を緩徐もしくは遅延し、または疾患を防止する等の本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与されると、（１）（ｉ）ＥＲＫ１／２などのキナーゼによって媒介されるか、もしくは（ｉｉ）ＥＲＫ１／２などのキナーゼの活性と関連しているか、もしくは（ｉｉｉ）ＥＲＫ１／２の活性（通常のまたは異常な）を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、防止し、かつ／もしくは寛解させるのに有効であり、または（２）ＥＲＫ１／２の活性を低減もしくは阻害し、または（３）ＥＲＫ１／２の発現を低減もしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞生物学的材料、または培地に投与されると、ＥＲＫ１／２の活性を少なくとも部分的に低減もしくは阻害し、またはＥＲＫ１／２の発現を少なくとも部分的に低減もしくは阻害するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的に、動物は、哺乳動物である。また対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等を指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害される」は、所与の状態、活性、効果、症候もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物活性もしくは過程のベースライン活性の著しい低減を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置される」または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の寛解（すなわち、疾患またはその臨床症候の少なくとも１つの発症の緩徐または停止または低減）を指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は、患者によって識別不可能な場合があるものを含めて、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または寛解を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は、疾患または障害を、物質的にモジュレートし（例えば、識別可能な症候の安定化）、生理的にモジュレートし（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方をモジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置される」または「処置」は、疾患または障害の発症または進行の遅延を指す。
本明細書で使用される場合、対象は、ある処置によって生物学的、医学的または生活の質的に利益を得られると予測される場合には、このような処置を「必要としている」。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の用語は、本明細書で別段示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別段示されない限り、またはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書に提示される任意のすべての例または例示的な用語（例えば「などの」）の使用は、単に本発明をより良好に示すことを企図し、その他の点では特許請求される本発明の範囲を制限しない。
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、少なくとも５０％鏡像体過剰率、少なくとも６０％鏡像体過剰率、少なくとも７０％鏡像体過剰率、少なくとも８０％鏡像体過剰率、少なくとも９０％鏡像体過剰率、少なくとも９５％鏡像体過剰率、または少なくとも９９％鏡像体過剰率の（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかを有する。すなわち、光学的に活性な化合物については、１種類の鏡像異性体を使用し、その他の鏡像異性体を実質的に排除することがしばしば好ましい。炭素−炭素の二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合にはシス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在することができ、別段示されない限り、両方が本発明に含まれる。
したがって本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体もしくは互変異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。「実質的に純粋な」または「他の異性体を実質的に含まない」は、本明細書で使用される場合、生成物が、好ましい異性体の量に対して重量で５％未満、好ましくは２％未満の他の異性体を含有することを意味する。
得られた任意の異性体混合物は、構成成分の物理化学的な差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物または中間体の得られた任意のラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学対掌体に分解することができる。したがって、特に塩基性部分を用いて、例えば、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分解することができる。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して分解することができる。
さらに、化合物の塩を含めた本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得ることもでき、またはそれらを結晶化するために使用される他の溶媒を含むことができる。本発明の化合物は、本来的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを企図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、一般に調剤分野で使用されるものであり、これは、レシピエントにとって無害であることが公知のもの、例えば水、エタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
化合物の塩、水和物および溶媒和物を含めた本発明の化合物は、本来的にまたは設計により多形を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に提示のスキームおよび実施例に従って調製することができる。スキームは、ある場合には、Ｌがメチレンまたは置換アルキレン基である化合物の調製を示しているが、Ｌが結合または式（Ｉ）によって包含される他の選択肢である適切なベンズアミドを調製する方法は、必須のベンズアミド中間体を作製するための多くの公知の方法を考慮して、当業者に容易に明らかとなり、したがってこれらの方法は、Ｌの他の実施形態を含む化合物の調製に等しく適用することができる。
前駆体ＡおよびＢを、公知のペプチド結合形成条件を使用してカップリングさせて、中間体Ｃを提供することができる。中間体Ｃを、周知のパラジウム介在条件下で中間体Ｇなどのヘテロアリールボロン酸とカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物である式Ｈの生成物を形成することができる。化合物Ｃとカップリングさせるために必須のアミノピリジン／ピラジン化合物（Ｇ）は、ブロモピリジン／ピラジンから、パラジウムの化学的性質を使用して所望のＲ５基を導入し（先の中間体Ｅ参照）、次にアミノ基に隣接して臭素化し、ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｇ）に変換することによって調製することができる。スキームＣは、この順序の適用を示しており、オレフィンを水素化して、Ｒ５がテトラヒドロピランである式Ｇの化合物を得ることを含む。
あるいはスキームＢに示されている通り、化合物Ｃを、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルに変換することができ、再び公知のパラジウム触媒カップリング条件を使用して、ヘテロアリール臭化物Ｆにカップリングして、本発明の化合物を提供することができる。
中間体Ｆは、当技術分野で公知の方法および本明細書に開示の方法によって調製することができる。スキームＣに示されている通り、公知のアミノ−ブロモ−ピリジンおよび−ピラジンから、式Ｆの数々の化合物を合成することができる。様々なアリール、ヘテロアリール、およびビニルボロン酸エステルを、当技術分野で公知の通り、パラジウム触媒を使用してブロモピリジンまたはブロモピラジンにカップリングして、所望のＲ５基を導入することができる。この方法は、特に、式（Ｉ）にＲ５としてアリールまたはヘテロアリール基を導入するのに有用である。スキームＣに示されている通り、初期カップリング生成物によって、Ｒ５位置に部分的に不飽和の基が導入される場合、従来の方法によって不飽和を低減して、Ｒ５として飽和基（例えば、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル）を有する化合物を提供することができる。この選択肢は、スキームＣに示されており、ここでは、Ｒ５として４−テトラヒドロピラニルを有する化合物の調製が示されている。
スキームＤは、別の合成経路を示しており、ここで、式（Ｉ）のＲ５に対応する基は、ピリジンまたはピリミジンがベンズアミド部分にカップリングされた後に付着する。この方法は、豊富なアリール、ヘテロアリールまたはビニル（不飽和）Ｒ５基を組み込むことができ、本明細書に例示されている通り、ビニルＲ５基をカップリング反応後に還元して、飽和Ｒ５基を提供することができる。再び、この経路は、アミド窒素上のベンジル位の基とともに図示されており、Ｌ＝任意選択により置換されているアルキレン、およびＲ１＝任意選択により置換されているフェニルに対応しているが、出発材料およびアミド中間体を作製する方法を広範に利用できることに起因して、他のＬおよびＲ１基を有する化合物を合成するために等しく適用できる。ヘテロアリール基が、ベンズアミドフェニル環にカップリングされると、Ｒ５は、パラジウムカップリングによって付着することができ、ここでボロン酸／エステルは、Ｒ５上またはアミノピリジン／アミノピラジン環上にあり得る。このスキームでは、Ｒ１＊は、式（Ｉ）のＲ１上の置換基に相当するように選択された、フェニル基上の任意選択の置換基を表す。
スキームＥは、３−ブロモ−２−アミノピリジンまたは対応するピラジン、およびボロン酸またはボロン酸エステルで置換されている安息香酸エステルから出発して、式（Ｉ）の化合物を作製する方法を示している。カップリングしてビアリール基を形成した後、アミノピリジンは、穏やかな条件下で容易に臭素化することができ、所望のアミド基を調製することができる。Ｒ５は、ピリジン環からのパラジウム触媒によるＢｒの置換えによって導入することができる。ここで再び、ボロン酸エステルは、アミノピリジン環上、またはアリール、ヘテロアリールもしくはビニルＲ５基上に存在し得る。
本発明はさらに、任意の段階で得ることができる中間体を出発材料として使用し、残りのステップを実施するか、または出発材料を反応条件下でその場で形成するか、または反応成分を、それらの塩もしくは光学的に純粋な材料の形態で使用する、本発明の過程の任意の変形形態を含む。本発明の化合物および中間体は、一般に当業者に公知の方法に従って相互変換することができる。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体を提供する。


式中、Ｚ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｇは、Ｂｒまたは−Ｂ（ＯＲ２１）２であり、
各Ｒ２１は、ＨもしくはＣ１〜４アルキルであり、または２つのＲ２１は、それらが付着している連結−Ｏ−Ｂ−Ｏ−と一緒になって、環式ホウ酸エステルを形成し、
Ｊは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ２０は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｊは、有利にはフルオロ（Ｆ）であり、他の実施形態では、ＪはＣｌである。一部の実施形態では、Ｇは、環式ホウ酸エステル基、例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルまたは１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルである。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与、および直腸投与等の特定の経路に合わせて製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（それに限定されるものではないが、溶液剤、懸濁液剤または乳濁液剤を含む）に作製することができる。丸剤または錠剤は、当技術分野で公知の方法に従ってフィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の調剤操作に付すことができ、かつ／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤もしくは緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液等を含有することができる。
典型的に、本発明の化合物を含む医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、以下の賦形剤の１つまたは複数と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン。
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール。
また、錠剤については所望に応じて、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤。
封入に適したカプセルおよび式Ｉの化合物を製剤化して経口剤形を作製するのに適した賦形剤の選択は、当業者に知られている。錠剤は、当技術分野で公知の方法を使用して、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングすることができる。
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳濁液剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口で使用することを企図された組成物は、医薬組成物の製造に関する分野で公知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、製剤上優れた美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、先に列挙したものを含めた、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム、造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされ、それによってより長期間、持続作用をもたらす。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口で使用するための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または経口で使用するための製剤は、軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができ、この場合、活性成分は、軟質カプセル剤内の溶液、乳濁液もしくは分散液を形成するための水性もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
ある特定の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、かつ／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくは緩衝液を含有することができる。さらに、前記組成物は、治療価値のある他の物質を含有していてもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含有する。
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、適切な担体とともに含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚を通過する助けになる、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、支持部材、化合物を任意選択により担体とともに含有するリザーバー、任意選択により宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期間にわたって化合物を送達するための律速バリア、およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。
例えば皮膚および目への局所適用に適した組成物には、例えばエアロゾル等による送達のための、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはスプレーできる製剤が含まれる。このような局所送達系は、特に、皮膚への適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレー等における予防的使用に適している。したがってこれらの組成物は、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含めて、局所使用に適している。このような組成物は、可溶化剤、安定剤、浸透圧増強剤、緩衝液および保存剤を含有することができる。
本明細書で使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関与し得る。これらの組成物は、好都合には、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤の形態で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合成分粒子のいずれか）、または適切な噴霧剤を使用するかもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー提示により、送達することができる。
本発明はさらに、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および剤形を提供し、この場合、投与前の水への化合物の曝露を最小限に抑えることが望ましい。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水成分もしくは低含水量成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、水への曝露を防止することが公知の材料を使用してパッケージされ、その結果、適切な製剤キットに含まれ得る。適切なパッケージングの例として、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパック、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解される速度を低減する１つまたは複数の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤には、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液等が含まれるが、これらに限定されない。
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性を呈し、例えば以下の部分に提示する試験データによって示される通り、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の活性をモジュレートしまたは阻害し、したがって本明細書に記載の通り、治療に適応され、または研究化学薬品として、例えばＥＫＲ１／２の阻害もしくは生化学的経路（ＭＡＰＫ）の阻害効果をさらに理解するための手段である化合物としての使用に適応される。
したがって本発明は、さらなる一実施形態として、治療における、または医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載の式（Ｉ）の範囲に含まれる実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる一実施形態では、治療または医薬は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害によって処置できる疾患のためのものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、本明細書に列挙したものを含めたがんを処置するのに有用である。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、または本明細書に記載の本発明の実施形態のいずれかを投与することを含む、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害によって処置できる疾患を処置する方法を提供する。さらなる一実施形態では、疾患は、適切な状態の前述の一覧から選択される。該方法は、典型的に、有効量の本明細書に記載の化合物またはこのような化合物を含む医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む。化合物は、本明細書に記載の方法などの任意の適切な方法によって投与することができ、投与は、処置を行う医師によって選択された間隔で反復することができる。したがって、本発明は、先に列挙した状態を含めた、ＥＲＫ１／２活性の過度のまたは望ましくないレベルによって媒介されるまたはそれに関連する状態を処置するのに使用するための、式ＩおよびＩＡの化合物または本明細書に記載の任意のその亜属を提供する。
したがって本発明は、さらなる一実施形態として、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物または本明細書に記載のこのような化合物の実施形態のいずれかの使用を提供する。さらなる一実施形態では、医薬は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２の阻害によって処置され得る疾患を処置するためのものである。別の実施形態では、疾患は、がんであり、例えば、適切には前述の一覧から選択されるがんである。
一部の実施形態では、化合物は、１つまたは複数の併用治療剤と組み合わせて使用される。適切な併用治療剤には、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤等が含まれる。一部の実施形態では、組成物は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤またはＣ−Ｒａｆ阻害剤などのＲＡＦ経路に対して作用する併用治療剤を含む。
一実施形態では、本発明は、少なくとも一方が式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイル小包などの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの一例は、典型的に錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるものとしてのブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに滴定するために使用することができる。本発明のキットは、服薬遵守を助けるために、典型的に投与のための指示を含む。
本発明の併用治療では、本発明の化合物およびその他の治療用併用剤は、同じまたは異なる製造者によって製造かつ／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物およびその他の治療薬は、（ｉ）医師に併用生成物を公開する前（例えば本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指針の下で）、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物とその他の治療剤の逐次的な投与中に、一緒に合わせて併用治療にすることができる。
したがって、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の併用治療剤の使用を提供し、この場合、併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに使用される。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療用併用剤とともに投与される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の併用治療剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、患者は、別の治療剤で既に処置されているか、または別の治療剤の後に（例えば２４時間以内に）処置されている患者である。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための併用治療剤の使用を提供し、この場合、患者は、式（Ｉ）の化合物で既に（例えば２４時間以内に）処置されている。
一実施形態では、その他の治療剤（併用治療剤または単に併用剤）は、がんを処置するのに有用な化合物であり、典型的に、少なくとも１つのタイプのがんを処置するのに承認されているＦＤＡ承認薬物である。適切な併用治療剤には、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スニチニブ（sunitib） メシル酸イマチニブ、レトロゾール、フィナスネート（finasunate）、プラチン、例えばオキサリプラチン、カルボプラチンおよびシスプラチン、フィナスネート、フルオロウラシル、ラパマイシン、ロイコボリン、ラパチニブ、ロナファーニブ（lonafamib）、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、カンプトテシン（capmtothecin）、トポテカン、ブリオスタチン、アドゼレシン（adezelesin）、アントラサイクリン、カルゼレシン、ビゼレシン、ドラスタチン、アウリスタチン、ズオカルマイシン、エリュテロビン、タキソール、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、シクロホスファミド（cyclophasphamide）、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン、他のアルキル化剤、例えばメクロレタミン、クロラムブシルおよびイホスファミド、代謝拮抗剤、例えばアザチオプリンまたはメルカプトプリン、他の微小管阻害剤（ビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシン、ならびにタキサン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド、エトポシドリン酸塩およびエピポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤、他の細胞毒、例えばアクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ならびに他の抗がん抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ、アバゴボマブ（abagovomab）、アデカツムマブ（adecatumumab）、アフツズマブ、アラシズマブ（alacizumab）、アレムツズマブ、アナツモマブ（anatumomab）、アポリズマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブメルタンシン（bivatuzumab mertansine）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ（catumazomab）、セツキシマブ、シタツズマブボガトクス（citatuzumab bogatox）、シクスツムマブ、クリバツズマブテトラキセタン（clivatuzumab tetraxetan）、コナツムマブ（conatumumab）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、デツモマブ（detumomab）、エクロメキシマブ（ecromeximab）、エドレコロマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（ertumaxomab）、エタラシズマブ（etaracizumab）、ファーレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（fresolimumab）、ガリキシマブ、グレムバツムマブ（gembatumumab）ベドチン、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intetumumab）、イピリムマブ、イラツムマブ（iratumumab）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（lucatumumab）、ルミリキシマブ（lumilisimab）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、ナコロマブタフェナトクス（nacolomab tafenatox）、ナプツモマブエスタフェナトクス（estafenatox）、ネシツムマブ、ニモツズマブ（nimotuzumab）、オファツムマブ、オララツマブ（olaratumab）、オポルツズマブモナトクス（oportuzumab monatox）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（pintumomab）、プリツムマブ（pritumumab）、ラムシルマブ、リロツムマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、リツキシマブ、シブロツズマブ（sibrotuzumab）、タカツズマブテトラキセタン（tacatuzumab tetraxetan）、タプリツモマブパプトクス（taplitumomab paptox）、テナツモマブ（tenatumomab）、チシリムマブ（ticilimumab）、ティガツズマブ、トシツモマブまたは131Ｉ-トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツオコツズマブ（tuocotuzumab）セルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ（volocixumab）、ボツムマブ（votumumab）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ＩＧＮ−１０１、ＭＤＸ−０１０、ＡＢＸ−ＥＧＲ、ＥＭＤ７２０００、ｉｏｒ−ｔ１、ＭＤＸ−２２０、ＭＲＡ、Ｈ−１１ ｓｃＦｖ、ｈｕＪ５９１、ＴｒｉＧｅｍ、ＴｒｉＡｂ、Ｒ３、ＭＴ−２０１、Ｇ−２５０、ＡＣＡ−１２５、Ｏｎｙｖａｘ−１０５、ＣＤ：−９６０、Ｃｅａ−Ｖａｃ、ＢｒｅｖａＲｅｘ ＡＲ５４、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＧｌｉｏＭａｂ−Ｈ、ＩＮＧ−１、抗ＬＣＧ ＭＡｂｓ、ＭＴ−１０３、ＫＳＢ−３０３、Ｔｈｅｒｅｘ、ＫＷ２８７１、抗ＨＭＩ．２４、抗ＰＴＨｒＰ、２Ｃ４抗体、ＳＧＮ−３０、ＴＲＡＩＬ−ＲＩ ＭＡｂ、前立腺がん抗体、Ｈ２２ｘＫｉ−ｒ、ＡＢＸ−Ｍａｉ、Ｉｍｕｔｅｒａｎ、Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃ）、ならびに先の薬剤のいずれかを含む抗体−薬物コンジュゲート（特にアウリスタチンＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ、ＤＭ−１のようなマイタンシノイド、カリケアマイシン（calicheamycin）、または様々な細胞毒）が含まれる。好ましい併用治療剤には、別段特定されない限り、ベムラフェニブ（vemurafinib）、ダブラフェニブ（debrafinib）、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ−０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノスタット（verinostat）、ロミデプシン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス（simolimus）、ＢＭＫ１２０、ＢＹＬ７１９、およびＣＬＲ４５７が含まれる。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜２０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与であってもよい。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置対象となる障害または疾患、およびそれらの重症度に依存して決まる。医師、臨床医または獣医は、障害または疾患を防止し、処置し、またはその進行を阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を、容易に決定することができる。
先に引用した投与量の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離されたその臓器、組織および調製物を使用して、インビトロおよびインビボ試験で実証することができる。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロで適用することができ、経腸、非経口、有利には静脈内のいずれかで、例えば懸濁液または水溶液としてインビボで適用することができる。インビトロの投与量は、約１０−３モルおよび１０−９モル濃度の間の範囲をとり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲をとり得る。
本発明の化合物は、本明細書で併用剤（複数可）とも呼ばれる１つまたは複数の併用治療剤の投与と同時にまたはその前またはその後のいずれかに投与することができる。本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路で別個に、または併用剤（複数可）と同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの他の治療用併用剤を、治療において同時、別個または逐次的に使用するために組み合わされた調製物として含む生成物を提供する。一実施形態では、治療は、がんなどのＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態の処置である。組み合わされた調製物として提供される生成物は、同じ医薬組成物において式（Ｉ）の化合物およびその他の治療用併用剤（複数可）を一緒に含む組成物、または別個の形態の式（Ｉ）の化合物およびその他の治療用併用剤（複数可）を含む組成物を、例えばキットの形態で含む。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療用併用剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意選択により、医薬組成物は、前述の通り、薬学的に許容される担体を含むことができる。
一実施形態では、本発明は、少なくとも一方が式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割瓶、または分割ホイル小包などの、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。このようなキットの一例は、典型的に錠剤、カプセル剤等のパッケージングに使用されるものとしてのブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに滴定するために使用することができる。本発明のキットは、服薬遵守を助けるために、典型的に投与のための指示を含む。
本発明の併用治療では、本発明の化合物およびその他の治療用併用剤は、同じまたは異なる製造者によって製造かつ／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物およびその他の治療薬は、（ｉ）医師に併用生成物を公開する前（例えば本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指針の下で）、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物とその他の治療剤の逐次的な投与中に、一緒に合わせて併用治療にすることができる。
したがって、本発明は、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、疾患または状態を処置するための別の治療用併用剤の使用を提供し、この場合、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。本発明の化合物とともに使用するのに適した併用治療剤は、典型的に、処置のための状態に基づいて選択される。例えば、黒色腫の処置では、併用治療剤は、アルデスロイキン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（ダカルバジン）、イントロンＡ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）、イピリムマブ、Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（トラメチニブ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（アルデスロイキン）、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ、Ｓｙｌａｔｒｏｎ（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｔａｆｉｎｌａｒ（ダブラフェニブ）、トラメチニブ、ベムラフェニブ、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、およびＺｅｌｂｏｒａｆ（ベムラフェニブ）から選択することができる。卵巣がんの処置では、併用治療剤は、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、カルボプラチン、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、シスプラチン、シクロホスファミド、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）、ドキソルビシン塩酸塩、Ｄｏｘ−ＳＬ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキシル（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム、Ｅｖａｃｅｔ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、ＬｉｐｏＤｏｘ（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、タキソール（パクリタキセル）、およびトポテカン塩酸塩から選択することができる。甲状腺がんの処置では、併用治療剤は、アドリアマイシンＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、アドリアマイシンＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩、Ｃａｐｒｅｌｓａ（バンデタニブ）、Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（カボザンチニブ−Ｓ−リンゴ酸塩）、ドキソルビシン塩酸塩、およびバンデタニブから選択することができる。結腸がんの処置では、併用治療剤は、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（イリノテカン塩酸塩）、カペシタビン、セツキシマブ、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（オキサリプラチン）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、イリノテカン塩酸塩、ロイコボリンカルシウム、オキサリプラチン、パニツムマブ、レゴラフェニブ、Ｓｔｉｖａｒｇａ（レゴラフェニブ）、ベクティビックス（パニツムマブ）、Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（ロイコボリンカルシウム）、ゼローダ（カペシタビン）、Ｚａｌｔｒａｐ（Ｚｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、およびＺｉｖ−Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔから選択することができる。肺がんの処置では、併用治療剤は、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、アファチニブ二マレイン酸塩、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、アバスチン（ベバシズマブ）、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキセート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキセート）、ゲフィチニブ、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブ二マレイン酸塩）、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩（Hydrochlorde））、イレッサ（ゲフィチニブ）、メトトレキセート、メトトレキセートＬＰＦ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキセート）、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、タルセバ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、およびＸａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）から選択することができる。膵臓がんの処置では、併用治療剤は、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、ゲムシタビン塩酸塩、Ｇｅｍｚａｒ（ゲムシタビン塩酸塩）、マイトマイシンＣ、Ｍｉｔｏｚｙｔｒｅｘ（マイトマイシンＣ）、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（マイトマイシン）およびタルセバ（エルロチニブ塩酸塩）から選択することができる。子宮頸がんの処置では、併用治療剤は、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（ブレオマイシン）、ブレオマイシン、シスプラチン、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（トポテカン塩酸塩）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、およびトポテカン塩酸塩から選択することができる。頭頚部がんの処置では、併用治療剤は、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、Ａｄｒｕｃｉｌ（フルオロウラシル）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（ブレオマイシン）、ブレオマイシン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、フルオロｐｌｅｘ（フルオロウラシル）、フルオロウラシル、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキセート）、Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（メトトレキセート）、メトトレキセート、メトトレキセートＬＰＦ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキセート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキセート）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、およびタキソテール（ドセタキセル）から選択することができる。ＣＭＭＬを含む白血病の処置では、併用治療剤は、Ｂｏｓｕｌｉｆ（ボスチニブ）、ボスチニブ、Ｃｌａｆｅｎ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（シタラビン）、Ｃｙｔｏｘａｎ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、Ｇｌｅｅｖｅｃ（イマチニブメシレート）、Ｉｃｌｕｓｉｇ（ポナチニブ塩酸塩）、イマチニブメシレート、Ｎｅｏｓａｒ（シクロホスファミド）、ニロチニブ、オマセタキシンメペサクシネート、ポナチニブ塩酸塩、Ｓｐｒｙｃｅｌ（ダサチニブ）、Ｓｙｎｒｉｂｏ（オマセタキシンメペサクシネート）、Ｔａｒａｂｉｎｅ ＰＦＳ（シタラビン）、およびＴａｓｉｇｎａ（ニロチニブ）から選択することができる。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供し、この場合、式（Ｉ）の化合物は、別の治療用併用剤とともに投与される。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための別の治療用併用剤を提供し、この場合、その他の治療用併用剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、この場合、患者は、別の治療剤で既に（例えば２４時間以内に）処置されている。本発明はまた、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、この場合、患者は、式（Ｉ）の化合物で既に（例えば２４時間以内に）処置されている。
処置による特定の利益をもたらすことができる特定の個々の組合せは、本発明の化合物を、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＣＤＫ４／６、ＳＨＰ−２、ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ、およびＡＫＴの阻害剤から選択される少なくとも１つの化合物とともに含む。阻害剤の例として、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ−０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス、ＢＭＫ１２０、ＢＹＬ７１９、およびＣＬＲ４５７が挙げられる。
以下の実施例は、本発明を例示することを企図し、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。温度は、摂氏で示される。別段言及されない場合、すべての蒸発は、減圧下で、典型的に約１５ｍｍＨｇおよび１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されており、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, METHODS OF ORGANIC SYNTHESIS, THIEME, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例を考慮して、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
化合物および／または中間体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍクロマトグラフィー系と２６９５分離モジュール（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して特徴付けた。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）製の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８−５μ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶出を使用し（流速２．５ｍＬ／分）、５％アセトニトリル／９５％水で出発し、１０分間かけて１００％アセトニトリルまで変えた。すべての溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。化合物を、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかにおいて紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇａｎ、ＭＩ）またはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から得た。
質量分析を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍで実施した（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣおよびＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析検出器、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕｍ Ｃ１８、カラムサイズ４．６×５０ｍｍ、カラム温度５０℃。勾配：１．５分間かけて水中２〜９８％アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ、流速１．２ｍＬ／分（または１．３分かけて極性勾配１〜３０％、１．３分かけて非極性勾配５５〜９８％）、質量分析分子量の走査範囲１５０〜８５０または１５０〜１９００。コーン電圧２０Ｖ。すべての質量を、別段示されない限り、プロトン化親イオンの質量として記録した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を使用して選択化合物で実施した。スペクトル参照は、ＴＭＳまたは溶媒の公知の化学シフトのいずれかとした。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を、以下の通り実施した。
当業者には理解される通り、「図３の表」における様々なピークの相対強度は、例えばＸ線ビームにおける結晶の配向効果または分析される材料の純度または試料の結晶化度などのいくつかの因子に起因して変わり得る。またピーク位置は、試料の高さの変動に対してシフトする場合があるが、「図３の表」に画定されている通り、実質的にそのままである。また当業者は、異なる波長を使用して測定すると、Ｂｒａｇｇ方程式であるｎλ＝２ｄｓｉｎθに従って異なるシフトが得られることを理解されよう。それにもかかわらず、代替波長を使用することによって作成されたこのような代替ＸＲＰＤパターンは、同じ材料を示す。
示差走査熱量測定／熱重量分析（ＤＳＣ／ＴＧＡ）を、以下の通り実施した。
当業者には理解される通り、観測されたピークのわずかな変動は、用いられる特定の分光計および分析者の試料調製技術に基づいて生じると予測される。ピーク指定のそれぞれにおいて、多少の誤差が存在する（＋／−ｃｍ−１）。
本明細書で使用される略語は、以下の一覧に別段示されず、または定義されない限り、当技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。
ＡＴＰ アデノシン５’−三リン酸塩
ＢＩＮＡＰ ラセミ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ 第三級ブトキシカルボニル
ｂｒ ブロード
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＣＣ フラッシュカラムクロマトグラフィー
ｈ 時間（複数可）
ＨＢＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−酸化物
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＲ 赤外分光法
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＭＷ マイクロ波
ｍ 多重線
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル（複数可）
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ ラセミ
ｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
トリス・ＨＣｌ アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態、ならびにそれらの作製方法および使用方法を例示するものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
方法１
[実施例１]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ボロン酸エステル（６．６４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラジン−２−アミン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（７１．８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２４ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを収率５７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．１（ＭＨ＋）、０．３４分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.17 - 8.03 (m, 1 H), 8.04 - 7.88 (m, 1 H), 6.57 - 6.41 (m, 1 H), 4.68 - 4.42 (m, 2 H), 4.42 - 4.29 (m, 2 H), 4.06 - 3.84 (m, 2 H), 2.68 - 2.47 (m, 2 H).
ステップ２． ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２．７ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ型）（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２気流により１５分間脱気した。水素ガスバルーンを備えつけた後、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗生成物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を真空中で濃縮して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．３（ＭＨ＋）、０．２８分。
ステップ３． ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＣＨ３ＣＮ（５２ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（２．７８ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（３．９ｇ、９７％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８／２６０（ＭＨ＋）、０．５２分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.83 (s, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 2H), 2.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 4H).
ステップ４． （Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（９．９ｍＬ）中の４−ブロモ安息香酸（８９２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（６０９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏＰ（２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８１５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（８５０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．１（ＭＨ＋）、０．６１分。
ステップ５． （Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ジオキサン（１．５６２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（Ｂ２（ＰＩＮ）２）（２３８ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．４５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９．７１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１３８ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２気流により１５分間脱気した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮した後、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．３（ＭＨ＋）、０．８８分（ボロン酸エステルについて）、および２８６．１（ＭＨ＋）、０．４９分（対応するボロン酸について）。
ステップ６． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（１５４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２．３ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．１６３ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、炭酸ナトリウム溶液で遊離塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で乾燥させた。純粋な固体をＭｅＣＮ／水（１：１、６ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを遊離塩基（４６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δppm 8.74 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 5.99 (bs, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 3.91 (m, 2 H), 3.67 (m, 2 H), 3.41 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 1.72 (m, 4 H).
３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）フェニルボロン酸の合成

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３−（メチルスルホニル）フェニル）−メタンアミン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７５４ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌し、次いで反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈すると、生成物がガム状物として析出し、上澄み液を遠心分離により分離し、ガム状残留物を水（３ｍＬ）で超音波処理し、ガム状残留物を高真空下でさらに乾燥させて、３−フルオロ−４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）−フェニルボロン酸（３３５ｍｇ、８８％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）、０．５１分。
（＋／−）−（３−フルオロ−４−（（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸の合成

ＤＣＭ（１４６８μＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（５４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。次いで、ｇｈｏｓｅｚ試薬、Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタ−２−エン−２−アミン（６５．８μＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物全体を室温で２０分間撹拌した。混合物を、ＴＥＡ（２４６μＬ、１．７６２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタンアミン（５９．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１４６８μＬ）の混合物中に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．２（ＭＨ＋）、０．８４分。
（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミンの合成


（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（１．０５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温でこの溶液に、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１．１２７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ、水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。上からの粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳにより追跡した。１時間後、ＴＦＡを真空中でストリッピングし、次いで残留物を３Ｎ ＨＣｌ中に懸濁させ、エーテルで洗浄した。水層を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物としての８７３ｍｇの（Ｒ）−１−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン−３−アミンを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．５（ＭＨ＋）、０．４９分。
（Ｒ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミンの合成

（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（０．８４３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温でこの溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．８１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ、水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次のステップにそのまま持ち込んだ。上からの粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳにより追跡した。３時間後、完全なＢｏｃ脱保護が観察された。この段階で、ＴＦＡを真空中でストリッピングし、次いで残留物を３Ｎ ＨＣｌ中に懸濁させ、エーテルで洗浄した。水層を塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物としての８５０ｍｇの（Ｒ）−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミンを遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．４（ＭＨ＋）、０．４３分。
（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルボロン酸の合成

ＴＨＦ（１４５０μＬ）およびＤＭＦ（１４５０μＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１６０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−アミン（２２５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５６μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２３７ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４１７ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−３−フルオロ−４−（１−（２−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）フェニルボロン酸を得、これを精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２（ＭＨ＋）、０．７２分。
４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸の合成

ステップ１． ２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミン
室温のトルエン（３２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（７．０５ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＢＨ３−ＤＭＳ（１．２１６ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。０℃で冷却した後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を５分間かけて慎重に添加した（注意！ガス発生）。反応物を１時間撹拌した。層を分離し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（７．１７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加すると、白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミン（２１％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 5 H), 6.52 - 6.07 (m, 1 H), 4.78 - 4.69 (m, 2 H).
ステップ２． ４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸
ＴＨＦ（３．８６６ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４８３ｍＬ）中の４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタンアミン（２３２ｍｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７０ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（２９６ｍｇ、２．１７５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５２１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、１０％クエン酸溶液を添加し（ｐＨ約３）、２−メチルＴＨＦおよびＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の４−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸を得（９０％）、精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．３（ＭＨ＋）、０．４８分。
４−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンの合成

ステップ１． Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１４．０４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．１０３ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルアミノ）エタノール（０．７６４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した後、粗製のＮ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを次のステップに使用した（８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２／３５４（ＭＨ＋）、０．８３分。
ステップ２． ４−ベンジル−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１４．００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（４９４ｍｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（６１．７ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ｈ２ガスが発生した後、反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。水でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、有機層を真空中で蒸発させた。油状の粗製４−ベンジル−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により収率８４％で精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１／３３４．１（ＭＨ＋）、０．９４分。
ステップ３． ４−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
ジオキサン（３．３５ｍＬ）中の４−ベンジル−８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（１１１．３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＰＩＮ）２（１７０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．３４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４．０９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気直後、酢酸カリウム（９９ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮した後、粗製の４−ベンジル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを得（＞９９％）、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．６３分、および３８０．２（ＭＨ＋）、１．０５分。
（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノールの合成

ＴＨＦ（２０．１８ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．６８９ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニル酢酸（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（０．７ｍＬ）、ＮａＯＨ（２．１ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）により精製して、（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノールを無色油状物として収率５５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．１（ＭＨ＋）、０．３１分；1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ7.40 - 7.33 (m, 2 H), 7.32 - 7.27 (m, 3 H), 3.77 - 3.69 (m, 1 H), 3.69 - 3.63 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 2.36 (s, 3 H).
（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジンの合成

メタノール（３６．４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１．５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．０６５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジンを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．１（ＭＨ＋）、０．３１分。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメートの合成

ステップ１． （Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール
ＴＨＦ（８４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（１３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２５２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物に、水（３３ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去して約１／４にし、ＤＣＭにより分配した。底部層は少し濁っており、上部層は褐色溶液であった。両層を濃縮したところ、これは所望の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１４ｇ、９７％）を含有していた。合わせた生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１（ＭＨ＋）、０．３７分。
ステップ２． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＴＨＦ（２７２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１４ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．９２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４９．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．８５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 3.18 (s, 1 H) 3.26 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.69 (br. s., 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 3 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H).
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（８．１２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（６．１６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびポリマー結合トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌのＰＰｈ３／１ｇの樹脂、９．８ｇ）を添加した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＴＢＡＤ（７．０９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温でゆっくりと添加し、次いでこれを室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた濾液をＮａ２ＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート（５８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、１．０６分。
ステップ４． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
エタノール（４１．６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）カルバメート（５．０ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．０６ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾別した。同じプロセスを白色沈殿物が見られなくなるまで繰り返した。白色副生物を完全に除去するために、生成物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水相をｐＨ７に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
[実施例２]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（０．８４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．８５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５６０ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（ＭＨ＋）、０．５９分。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（５６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で２分間パージした。反応混合物を水素下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、３１．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（ＭＨ＋）、０．５７分。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を氷浴中０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００／３０２（ＭＨ＋）、０．６７分。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４９．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１１０℃に２０時間加熱し、中性アルミナ（１ｇ）に通して濾過した。濾液を濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．６０分。
ステップ５． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（６７．１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）で１５分間処理した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（９ｍｇ、２０．８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（ＭＨ＋）、０．４４分；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (br. s., 1 H) 7.90 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 7.47 -7.24 (m, 7 H), 5.27 -5.17 (m, 1 H) 3.93- 3.79 (m, 2 H) 3.52 (d, J=12.60 Hz, 2 H) 3.21- 3.05 (m, 2 H) 2.96 (t, J=12.31 Hz, 1 H) 2.15 (d, J=14.07 Hz, 2 H) 1.96 -1.78 (m, 2 H).
３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミンおよびメチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

スキーム１０のステップ１〜３に従い、５−ブロモピラジン−２−アミンおよびＮ−Ｂｏｃ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．０／３０３．０（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．８７５分。
ステップ１． ３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。トルエンを添加した後、揮発性物質を蒸発させて、３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得た。粗生成物を次の反応に直接使用した（９９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．０／２５９．０（ＭＨ＋）、０．３２９分。
ステップ２． ３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン
氷浴中のＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（３４０μｌ、１．９４５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１６．６７μｌ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた（３０ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．２／３３７．２（ＭＨ＋）、０．５７２分。
ステップ３． メチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
氷浴中のＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０８μｌ、２．３３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（１８．０７μｌ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴下で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。粗製のメチル４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．０／３１７．０（ＭＨ＋）、０．６４７分。
[実施例３]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
スキーム１０のステップ１〜３に従い、５−ブロモピリジン−２−アミンを使用して、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７／２５９（ＭＨ＋）、０．３８分。
ステップ２． ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
スキーム１０のステップ４に従い、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（ＭＨ＋）、０．３６分。
ステップ３． ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド
フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１８０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（８９．６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３５８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を入れ、得られた溶液にＰｙＢＯＰ（５１３ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１００％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド（７４．５ｍｇ、２９．３％）を薄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０／３１２．０（ＭＨ＋）、０．６４分。
ステップ４． ４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド
フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド（７４．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、１１．５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を入れ、スラリーにヨードメタン（２０μｌ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで水（２０μｌ）によりクエンチし、濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドを油状物（５５．３ｍｇ、７１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．１／３２６．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
ステップ５． ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド
マイクロ波反応器バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミド（２８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２６ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴンでパージし、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、最終パージを行い、次いで密封し、マイクロ波合成装置内１１５℃で１５分間加熱した。ＤＭＥ層を収集し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ精製に供し、最終生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．２（ＭＨ＋）、０．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.98 - 4.10 (m, 2H), 3.54 (tdd, J = 11.5, 8.8, 2.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 3H), 2.78 - 2.93 (m, 1H), 1.65 - 1.89 (m, 4H).
４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドおよび４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドの合成

ステップ１． ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（３４４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９９ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中で１１５℃に５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、画分を得、これを合わせ、濃縮して、５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１２０ｍｇ、４７％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（ＭＨ＋）、０．４４分。
ステップ２． ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
メタノール（１６ｍＬ）中の５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素下周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を濃縮して、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（ＭＨ＋）、０．４６分。
ステップ３． ４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、３−クロロベンゾペルオキソ酸（５９２ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、４１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（ＭＨ＋）、０．２５分。
ステップ４． ４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５／３０７（ＭＨ＋）、０．３３分。
ステップ５． ４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３０５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、中性アルミナ（５ｇ）に通して濾過した。濾液を再度Ｃｅｌｉｔｅに通して再濾過した。濾液を濃縮し、残留物をヘプタンとすり混ぜ、濾過して、４−（６−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（ＭＨ＋）、０．１５分。
メチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Ｎ２下のオーブン乾燥したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６ｍＬ）を添加した。溶液をアセトン氷浴（−７８℃）中で冷却した。これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２．９６ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１６ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．０５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯカラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．９ｇ、５５．５％）を得た。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間パージし、次いで炭酸カリウム（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２３３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．２０ｍｇ、８．８２μｍｏｌ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を加熱し、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、５４．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２（ＭＨ＋）、０．５９８分。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（１０３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下室温で撹拌した。２時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させて、所望の生成物を得、これを精製することなく次のステップに進んだ（１５０ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．２（ＭＨ＋）、０．５６５分。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
氷浴中のアセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（３６．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌した。３０分後にＬＣＭＳは、出発物質および所望の生成物の約１：１の混合物を示した。これに１２ｍｇ（０．３当量）のＮＢＳを添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示す。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、１０分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した（６５ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１／３４４．１（ＭＨ＋）、０．６２４分。
ステップ５． ３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を、トルエンで希釈した後に真空中で蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。粗収率は定量的であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．１／２４４．１（ＭＨ＋）、０．２１４分。
ステップ６． メチル３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
氷浴中のＤＣＭ中の３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（４３．３μｌ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（６．４０μｌ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．０、３０２．０（ＭＨ＋）、０．４２１分。
ステップ７． ３−ブロモ−５−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
氷浴中のＤＣＭ中の３−ブロモ−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（５７．７μｌ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７．０８μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．０／３２２．０（ＭＨ＋）、０．３６３分。
[実施例４、５および６]
４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４，５−ジヒドロチオフェン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
−７５〜−６５℃の新たに調製したＬＤＡ（４０ｍＬのＴＨＦ中１０．５ｍｍｏｌ）に、ジヒドロチオフェン−３−（２Ｈ）−オン／ＴＨＦ溶液（１．０２ｇ／２ｍＬのＴＨＦ、１０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加し、次いで、得られた反応混合物を−７５℃で３時間撹拌し、続いてＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド／ＴＨＦ（４．１２ｇ、５ｍＬのＴＨＦ中１０．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を−７５℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで温度を終夜室温まで徐々に加温した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）間で分配した；エーテル層を水（２×５０ｍＬ）、３Ｍ酢酸ナトリウムのｐＨ４．８の緩衝液（２×５０ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で逐次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を粗生成物（２．０５ｇ）として得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜１５％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、所望の生成物（０．９ｇ、収率３８．５％）を無色油状物として得た。
ステップ２． ５−（４，５−ジヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン
バイアルに、全ての試薬：４，５−ジヒドロチオフェン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（９００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．６９ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１６ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴンでパージし、次いで密封し、外部油浴により９０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物中の沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色残留物を粗生成物として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、２つの層の間のスラグを濾過により除去した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）でストリッピングし、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でスクラビングし、ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬの水中３ｇ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、得られたＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物を薄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．０（ＭＨ＋）、０．４１、０．４３分（位置異性体について）。
ステップ３． ５−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン
５−（４，５−ジヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．７８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これにＰｄ−Ｃ（Ｄｅｇｇｕｓｓａ、１０％、０．２３３ｇ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによると反応は完了していなかった。Ｐｄ−Ｃ触媒を、Ｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過することにより除去し、濾液に新たなＰｄ−Ｃ触媒（０．２４ｇ）を添加し、混合物を、同じ条件下、Ｈ２バルーン下でさらに６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．６６１ｇ、８４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．２（ＭＨ＋）、０．３９分。
ステップ４． ３−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
５−（テトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．３３ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、これにｍＣＰＢＡ（７０％、０．９０３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ／２０ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、真空中で濃縮して、３−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを薄褐色油状物（９６ｍｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．１（ＭＨ＋）、０．２１分。
ステップ５． ３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
３−（６−アミノピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（９６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、これにＮＢＳ（８０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ／２０ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、真空中で濃縮して、３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドを薄褐色油状物（５０ｍｇ、収率３８％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３．０／２９１．０（ＭＨ＋）、０．２９分。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
マイクロ波反応器に、３−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（９４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３４ｍＬ）を入れ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１４ｍｇ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）をマイクロ波バイアル内に入れ、混合物をアルゴンでパージし、密封し、１０５℃で２０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に再溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４×１ｍＬ）でストリッピングし、水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）でスクラビングし、次いで減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ／１ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をアセトニトリル／水（６ｍＬ／６ｍＬ）に再溶解し、凍結し、凍結乾燥して、ラセミ４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを薄黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．２（ＭＨ＋）、０．６０分；1H NMR (CD3OD) δppm 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 6H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.55 - 3.70 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.08 - 3.25 (m, 2H), 2.53 (ddd, J = 13.1, 7.4, 5.7 Hz, 1H), 2.18 - 2.40 (m, 1H).ラセミ生成物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＯＪカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝５０％）によりさらに分割して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（Ｒｔ＝１．７分）および（Ｒ）−４−（２−アミノ−５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（Ｒｔ＝２．２２分）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
[実施例７]
４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで２０分間かけてデス−マーチンペルヨージナン（１７．２９ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応物を１時間０℃に維持し、次いで冷浴を取り外した。室温でさらに３時間後、反応物を、３００ｍＬの１：１ 飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。反応物を室温で終夜激しく撹拌し、次いで層を分離した。有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でスラリー化し、次いでＣｅｌｉｔｅ越しに濾過した。有機物を濃縮した。粗油状物を、粒状固体からの直接濾過によりさらに精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８．５３ｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．３（ＭＨ＋）、０．４２分。
ステップ２． １−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．９ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ中１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１４．３１ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間−７８℃に維持し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．６２ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を１時間−７８℃に維持し、次いで−３０℃の冷却装置に終夜入れておいた。完了時に、反応物を水でクエンチし、エーテルで希釈した。有機物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に３０分間冷却した。得られたスラリーを総容量約８ｍＬにまで濃縮し、次いで粘性物質を濾過し、濃縮して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（４．４ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４（ＭＨ＋）、０．６４分。
ステップ３． （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（１．５５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３６ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１０分間マイクロ波加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー［０〜８％メタノール／ＤＣＭの溶離液］により精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（０．９５５ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．４（ＭＨ＋）、０．５０分。
ステップ４． （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（０．９５５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８３ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで水素雰囲気下に３時間維持した。次いで、完了時に、反応物をＣｅｌｉｔｅのパッド越しに濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．９５ｇ．収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．５（ＭＨ＋）、０．５２分。
ステップ５． （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−メチルＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を、水（６０μＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６０μＬ）および水（６０μＬ）の逐次添加によりクエンチした。混合物を５分間激しく撹拌し、次いで２−メチルＴＨＦですすぎながらＣｅｌｉｔｅ越しに濾過した。有機物を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１（ＭＨ＋）、０．４９分。
ステップ６． （２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（１４７ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応が完了した。反応物を、１０ｍＬの１：１ 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．１／３７４．０（ＭＨ＋）、０．５５分。
ステップ７． ４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム１０のステップ５に従い、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩（３０ｍｇ、収率３５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．３、５８７．３（ＭＨ＋）、０．７４分。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート−ＴＦＡの溶液をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）で処理した。３０分後、反応物を濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをビス−ＴＦＡ塩（１５．０ｍｇ、収率５４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２、４８７．２（ＭＨ＋）、０．５１分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.59 (dd, J = 4.50, 7.24 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 -7.16 (m, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 5H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 1H), 2.41 (td, J = 6.46, 12.91 Hz, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 1H).
[実施例８]
４−（２−アミノ−５−（（７Ｒ，８ａＳ）−４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）（実施例７を参照）およびクロロ酢酸（７．２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１時間室温に維持した。次いで、反応混合物をＮａＨ（１５．２ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）で直接処理した。１５分後、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、次いで逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（７Ｒ，８ａＳ）−４−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１３．０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．２、５２７．２（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (dd, J = 4.30, 7.04 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.67 (q, J = 11.48 Hz, 1H).
[実施例９]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）（実施例７）およびＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（８．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、出発物質は完全に消費された。反応混合物を１．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間激しく撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（２．０ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１．３、５１３．３（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.19 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.61 - 4.56 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 3.52, 9.00 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.41 (td, J = 5.72, 11.64 Hz, 1H), 1.84 - 1.71 (m, 1H).
[実施例１０]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

エタノール（０．７５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１２．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（実施例７）および炭酸セシウム（３３．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の室温混合物を、臭化シアン（６．２μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に抽出した。有機物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−イミノヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０．１、５１２．１（ＭＨ＋）、０．５２分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.63 - 8.54 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 4H), 3.32 (s, 1H), 2.41- 2.31 (m, 1H), 2.02 -1.89 (m, 1H).
[実施例１１]
４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−チオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド

アセトニトリル（０．７５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）（実施例７を参照）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（１５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、混合チオカルバメート副産物の分解を行うために激しく撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（６Ｒ，７ａＳ）−３−チオキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（３．２ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．３、５２９．３（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.64 (dd, J = 3.91, 7.04 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 7.30 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 5.15 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.69 (m, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 3H), 3.85 - 3.65 (m, 8H), 2.38 (td, J = 5.58, 11.54 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H).
５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成

ステップ１． エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート
５−ブロモピリジン−３−アミン（２０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２８．０ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸エチル（１１．４４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した。２つの相を分離し、有機相を１０％ＣｕＳＯ４溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルとすり混ぜ、濾過し、乾燥させて、エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２１．５８ｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．０（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.62 - 8.15 (m, 3 H) 7.00 (br. s., 1 H) 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
ステップ２． エチル（５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）カルバメート
濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ、１１２６ｍｍｏｌ）および発煙ＨＮＯ３（４０ｍＬ、８９５ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（２１．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物を室温で終夜撹拌し、氷水上に注いだ。析出物（crash out）が形成され、これを濾別し、水で十分に洗浄し、乾燥させた。このようにして、エチル（５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）カルバメート（２１．２６ｇ、８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１（ＭＨ＋）、０．７６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.63 (br. s., 1 H) 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.32 (q, J=7.3 Hz, 3 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.38 (t, J=7.0 Hz, 4 H).
ステップ３． ５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
エチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴で５℃まで冷却した。冷１Ｍ ＫＯＨ（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、５℃未満に維持しながら滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮すると、析出物が形成され、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（５．０２ｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．１（ＭＨ＋）、０．４６分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 2 H).
ステップ４． ５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（２．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をモルホリン（５ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体析出物を水とすり混ぜ、濾過した。得られた固体を水、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン（２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、８４％）を明黄色粉末として得た。前ステップの結果によっては、この固体が前ステップからのエトキシ誘導体を依然として含有する可能性があるが、２つの化合物はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ａｎａｌｏｇｉｘ、２分間はヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、１５分までに１００％ＥｔＯＡｃにし、次いで２０分まで１００％ＥｔＯＡｃ）によって分離することができる。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１（ＭＨ＋）、０．４３分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.54 (s, 1 H) 8.57 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 3.93 - 3.83 (m, 7 H) 3.83 - 3.74 (m, 3 H) 3.63 - 3.55 (m, 3 H) 3.51 - 3.43 (m, 3 H) 3.41- 3.31 (m, 4 H).
ステップ５． ４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン
磁気撹拌子、滴下漏斗および温度計を備えつけた三つ口丸底フラスコに、ＣｕＢｒ（６２９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（２５ｍＬ）を入れた。溶液を−５℃に冷却した（氷塩浴）。固体５−モルホリノ−２−ニトロピリジン−３−アミン（９８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、温度が０℃を超えて上昇しないことを確実にして、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３３３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を滴下漏斗によりゆっくりと添加した。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、室温に加温し、さらに１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば反応は完了したと考えられ、混合物を０℃に再度冷却し、６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２にクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを水（×２）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＨと共沸させ、高真空下で乾燥させて、４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（１．２１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率９６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（ＭＨ＋）、０．６５分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 - 7.99 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 3.98 - 3.81 (m, 4 H) 3.45 - 3.30 (m, 4 H).
ステップ６． ３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン
４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、水（３．０ｍＬ）、続いてＳｎＣｌ２（３１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。２つの相を分離し、有機相を水で洗浄した。水相をＤＣＭで逆抽出した。ｐＨを６Ｎ ＮａＯＨで１２に調整し、混合物をＤＣＭでさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、所望の３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン（７１．５ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．０（ＭＨ＋）、０．３７分。
代替方法
丸底フラスコ内のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ末（４．５４ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。固体ＮＨ４Ｃｌ（３．７１ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ添加した。不均一な反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールおよびエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して褐色がかった固体を得、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇのカラム、１５分間で０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンおよび２５分まで７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン（９３６ｍｇ、５２．２％）をわずかにオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．２（ＭＨ＋）、０．３５分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.40 - 7.30 (m, 1 H) 4.66 (br. s., 2 H) 3.91- 3.74 (m, 4 H) 3.07 - 2.90 (m, 4 H).
ステップ７． ５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−アミン（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７０．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１．１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、圧力容器内の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ２で５分間スパージし、二酢酸パラジウム（３．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。ＳｙｌｉａＢｏｎｄＤＭＴを添加し、混合物を１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅパッド越しに濾過し、濃縮して、所望の５−モルホリノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを含有する２１．３ｍｇの固体を得た。この固体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．０（ＭＨ＋）、０．３３分（ボロン酸について）。
３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． ２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ（８．７６ｍＬ）中の２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１８．４０ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１７ｍＬ）中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．２２ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、終夜撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の化合物（４．２ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
ステップ２． ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン
ジオキサン（１６．４２ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．９２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４６９ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気直後、酢酸カリウム（１．６９２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．１２分。
ステップ３． ５−（２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＥ（９．８２ｍＬ）中の２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．６３７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（０．９１４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２３５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．２７ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。酢酸エチルを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。次いで、所望の化合物を１Ｎ ＨＣｌ水層に抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。２Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ層に抽出した。ＥｔＯＡｃ有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して、２５０ｍｇの所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．２（ＭＨ＋）、０．４０分。
ステップ４． ５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（１３．１００ｍＬ）中の５−（２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７８ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１０分間脱気した。Ｈ２ガスによりフラッシュした後、水素バルーンを備えつけた。反応混合物を２５時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した後、揮発性物質を除去して粗生成物を得、これを、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇのジアステレオマーを得た。次いで、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝１５％）により、４０ｍｇの５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（Ｒｔ＝１．３２分；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．２（ＭＨ＋）、０．４４分）を収率２２％で、および３０ｍｇの所望の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（Ｒｔ＝１．８３分；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．２（ＭＨ＋）、０．４４分）を収率１６％で得た。
ステップ５． ３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンおよび３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３５．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４７ｍｇの３−ブロモ−５−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（ＭＨ＋）、０．６４分。５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンに関して、上記の方法に従い、３−ブロモ−５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（ＭＨ＋）、０．６５分。生成物の絶対立体化学を任意で割り当てた。
３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． ５−シクロプロピルピラジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモピラジン−２−アミン（４００ｍｇ．２．３ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔ−Ｂｕ（ｔ−ＢｕＯＨ中１Ｍ、９．２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）を入れ、混合物をアルゴンでパージし、続いてパラジウムテトラキス（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、最終のアルゴンパージを行い、次いで混合物を密封し、マイクロ波反応器により１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物に第２分量のパラジウムテトラキス（２６６ｍｇ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器により１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅの薄層に通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）とすり混ぜ、沈殿物を遠心分離および濾過により除去した。ＥｔＯＡｃの上澄み液をＴＦＡ水溶液（３×３ｍＬ、ＴＦＡ／水−１ｍＬ／１０ｍＬ）で逆抽出した。ＴＦＡ溶液を合わせ、アセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、５−シクロプロピルピラジン−２−アミンを黄色粉末で得た。凍結乾燥後の生成物をバイアルに移し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）でｐＨ＞１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、最終の５−シクロプロピルピラジン−２−アミン遊離塩基を得た（７９ｍｇ、収率２５．４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６．１（ＭＨ＋）、０．３０分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.00 - 2.08 (m, 1H), 0.94 - 1.00 (m, 2H), 0.87 - 0.93 (m, 2H).
ステップ２． ３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン−２−アミン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピルピラジン−２−アミン（７９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、反応の進行をＬＣＭＳにより綿密にモニターしながら、１時間かけてＮＢＳ（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加することで処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）とすり混ぜ、ＥｔＯＡｃの上澄み液を遠心分離により分離し、合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濃縮して、粗製の褐色残留物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン−２−アミンを無色固体（３８．２ｍｇ、収率３８．５％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．０／２１６．０（ＭＨ＋）、０．６４分。
３’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［３，４’−ビピリジン］−６−アミンの合成

ステップ１． ３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ＤＭＥ（４５．４ｍＬ）中の（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−メチルピリジン（１．７３９ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．７４２ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１５．１５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で５分間パージした。密封ガラスボンベ内の反応混合物を１２０℃に終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をブライン、水で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（２５５ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、収率１５．１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（ＭＨ＋）、０．４７分
ステップ２． ５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ＤＣＭ（４４９９μＬ）中の３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（２５０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（２６４ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタンで処理し、固体を濾過して、５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（３５０ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ、収率９８％）を褐色固体として得、精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４．４／２６６．４（ＭＨ＋）、０．３２分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.06 (br. s., 2 H), 2.32 (s, 3 H).
ステップ３． ３’−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４’−ビピリジン−６−アミン
１，４−ジオキサン（９４７μＬ）中の５−ブロモ−３’−メチル−３，４’−ビピリジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビスピンＢ（２８８ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８６ｍｇ、１．８９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３０．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃に１０分間加熱し、所望の生成物の形成が確認された。依然として若干の出発物質が残っており、１２０℃で１０分間マイクロ波に再度供した。反応混合物をフィルターに通して濾過し、ジオキサン（０．７ｍＬ）ですすぎ、濾液溶液を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．１（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．２２分。
１−（４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの合成

氷浴中のＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イル）ピラジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．１３６ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１／３０１．１（ＭＨ＋）、０．５０８分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81-7.69 (m, 2 H), 7.62-7.45 (m, 2 H), 7.37-7.09 (m, 6 H), 6.5 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=13.50, 2.15 Hz, 1 H), 5.17-5.01 (m, 1 H), 4.55 (d, J=13.30 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=13.69 Hz, 1 H), 3.83-3.63 (m, 2 H), 2.88 (tt, J=11.84, 3.62Hz, 1 H), 2.67 (td, J=12.91, 2.35 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.96-1.79 (m, 2 H), 1.78-1.50 (m, 2 H).
３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンの合成

ステップ１． ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
マイクロ波バイアルに、５−ブロモピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、５．７８ｍＬ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．２３６ｇ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）を入れ、反応混合物をアルゴンで５分間パージし、密封し、マイクロ波反応器で１１５℃にて２０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、濃縮し、残留物を、メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを薄褐色固体（３８３ｍｇ、収率７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７５．２（ＭＨ＋）、０．３４分。
ステップ２． ３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
０℃の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（３８０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３８８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、メタノールに再溶解し、これに固体ＬｉＯＨ（８０ｍｇ）を添加し、超音波処理し、濃縮し、残留物を水（２×５ｍＬ）とすり混ぜ、上澄み液を廃棄した。残留物を高真空下で乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）とすり混ぜ、上澄み液を収集し、合わせ、濃縮して、薄褐色残留物を粗製の３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．０／２５５．０（ＭＨ＋）、０．３８分。
（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン
アセトニトリル（３５．７ｍＬ）中の４−フルオロピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６４８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物の完了を示した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜ、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．９（ＭＨ＋）、０．３２分。
ステップ２． ４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（３６９ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（９．６６０μＬ）の反応混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．２２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１２分間）。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇの所望の生成物を収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋）、０．３５分。
ステップ３． ３−ブロモ−４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン
アセトニトリル（７．８０５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１４２ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を３回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物の完了を示した。飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。固体を濾別した。固体は所望の生成物ではなかった。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３０ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．１（ＭＨ＋）、０．４６分。
（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）シクロペンタノール、（＋／−）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）シクロペンタノールおよび（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． ３−ブロモシクロペンタ−２−エノン
ベンゼン（５１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（４４．１ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（８．６７ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加すると、溶液が黄色懸濁液に変化し、次いでＴＥＡ（２３．４４ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物に、ベンゼン（１００ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオン（１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エーテル２００ｍＬを添加し、次いで反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで処理し、固体を濾過し、もう１回繰り返した。粗生成物を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．９（ＭＨ＋）、０．３５分。
ステップ２． ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン
ジオキサン（１６１ｍＬ）中の３−ブロモシクロペンタ−２−エノン（１３ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ２（ＰＩＮ）２（４１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２．９５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２バブリングにより１５分間脱気した。次いで、ＫＯＡｃ（２３．７７ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で終夜加熱した。冷却した後、反応混合物をフリットガラスフィルターに通して濾別し、ジオキサン（１６０ｍＬ）ですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、粗製の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノンを得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６．９（ＭＨ＋）、０．１７分。
ステップ３． ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン（２．９９ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）（前のステップからの濾液）に、２−アミノ−５ブロモピラジン（２．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．１７３ｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．６１ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）および水（１７．９６ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃の油浴にて終夜撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。次いで、有機物を、３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を用いて２回、水５０ｍＬを用いて１回洗浄し、次いで水性物をＮａＯＨによりｐＨ＝８に中和し、次いで反応混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７：３）により３回抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮し、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６．１（ＭＨ＋）、０．３２分。
ステップ４． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（９．５ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタ−２−エノン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９８８μｌ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は暗色溶液であり、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートを収率４７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．２（ＭＨ＋）０．９６分。1H NMR (400MHz CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 3.15 (td, J = 2.3, 4.7 Hz, 2 H), 2.64 (td, J = 2.4,5.0 Hz, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 18H).
ステップ５． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
メタノール中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）をＮ２により１０分間パージし、Ｐｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２によりさらに５分間パージし、次いで反応混合物に水素バルーンを装填し、室温で２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮し、粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．１（ＭＨ＋）、０．８３分。
ステップ６． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメートおよび（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−オキソシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）をメタノール（５２９９μｌ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、次いで反応混合物を濃縮してメタノールを除去した。ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２４．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１（ＭＨ＋）、０．８６分。1H NMR (400MHz ,CDCl3)δ ppm 8.50 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.33 (m, 1 H), 4.40 (br. s., 1 H), 3.58 - 3.45 (m, 1 H), 2.36 - 2.17 (m, 2 H), 2.02 - 1.75 (m, 5 H), 1.50 - 1.39 (m, 18 H).（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１（ＭＨ＋）、０．８５分。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.36 - 8.32 (m, 1 H), 4.59 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 3.69 - 3.57 (m, 1 H), 2.37 - 2.13 (m, 2 H), 2.13 - 2.01 (m, 2 H), 1.93 - 1.68 (m, 2 H), 1.49 - 1.39 (m, 18 H).
ステップ７． （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）シクロペンタノール
ＤＣＭ（４６１μｌ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（９２２μｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固して、ＨＣｌ塩を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８０．１（ＭＨ＋）、０．２２分。（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロペンタノール（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、次いでＮＢＳ（１６．３９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水を添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮し、粗物質を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．１／２６０．２（ＭＨ＋）、０．４５分。上記の方法に従い、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメートを使用して、（＋／−）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）シクロペンタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．１／２６０．１（ＭＨ＋）、０．５０分。
ステップ８． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−メトキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＭｅＩ（２．６３５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物の溶液に、酸化銀（３０５ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を反応バイアル内に入れて蓋をし、室温で終夜撹拌した。１０当量の酸化銀および２ｍＬのＭｅＩを添加し、反応混合物を室温でもう１日撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１（ＭＨ＋）、１．０６分。
[実施例１２]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
シクロヘキサン−１，３−ジオン（８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに秤量し、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）を添加し、その結果、Ｎ２下で０℃の透明無色スラリーが得られた。炭酸ナトリウム（８．３２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解させたトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．２６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を、ビス−トリフレート形成の回避のために内部温度を１．９℃未満に保ちながら、１．２時間かけて滴下添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで２０分間で１０℃まで加温した。フリットガラス漏斗に通して濾過してＮａ２ＣＯ３を取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、９．１８ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．１（ＭＨ＋）、０．８１分。
ステップ２． ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９．０９ｇ、７５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．０７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（９．１８ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４４．６ｍＬ）中の溶液として添加した。アルゴンを通して１５分間バブリングさせ、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（０．８２４ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物全体を１００℃で終夜加熱した。溶液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、全ての溶媒を蒸発させた。高真空下で乾燥させて、定量的な生成物を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．４３分。
ステップ３． ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（４．１ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）を秤量した５００ｍＬのグラス内に、５−ブロモピリジン−２−アミン（４．１５ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（６９．２ｍＬ）中の溶液として添加し、続いて飽和Ｎａ２ＣＯ３（２３．０８ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１．３５０ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ａｒを通して１５分間バブリングさせることにより、混合物全体を脱気し、終夜還流させた。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、３０分間撹拌した。有機物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（ＭＨ＋）、０．４２分。
ステップ４． ３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール
エタノール（２６４３μＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１５０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）（２９３ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。全ての物質が溶解するまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４５．０ｍｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、室温まで加温したら２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、気泡がはっきりと出現し、次いで消失するまで２ｍＬの水をゆっくりと添加し、３０分間撹拌し続けた。次いで、硫酸ナトリウムを添加し、３０分間撹拌した。濾過し、高真空下で乾燥させて、１４９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１（ＭＨ＋）、０．４６分。
ステップ５． ５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン
０℃のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノール（１４９ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２１２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２３８ｍｇの粗生成物を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．９（ＭＨ＋）、１．０４分。
ステップ６． ５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
ＭｅＯＨ（７．７９ｍＬ）中の５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン（２３８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約６０％の変換を示した。さらなるＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、さらに約４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、依然として少量の出発物質が残っていることを示した。さらなるＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、終夜撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１１０ｍｇの所望のシスラセミ体化合物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．４（ＭＨ＋）、１．０１分。
ステップ７． ３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（５．５０ｍＬ）中の５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６６．９ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３８ｍｇの所望のシスラセミ体化合物を得、これをそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（ＭＨ＋）、０．７２分。
ステップ８． ４−（３−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
２ｍＬのＭＷバイアル内の３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（６８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）に、（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（７２．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１２．８８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．３２ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．４４ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、１２０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの粗製のシスラセミ体化合物を得、これをさらに精製することなく次の反応に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．４（ＭＨ＋）、１．３１分。
ステップ９． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
６Ｎ ＨＣｌ（０．２９ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２８５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（６１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを添加して、反応混合物を中和した。溶媒を蒸発させ、残留物の２５％をＤＭＳＯに溶解し、オートプレップ（auto-prep）で精製して、１５ｍｇの所望のシスラセミ体化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．７４分。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.82 - 7.69 (m, 2 H) 7. 62 - 7. 45 (m, 2 H) 7.37 - 7.12 (m, 5 H) 4.52 (s, 2 H) 3.66 -3.52 (m, 1 H) 2.75 - 2.60 (m, 1 H) 2.11 - 2.01 (m, 1 H) 1.97 - 1.70 (m, 3 H) 1.52 - 1.29 (m, 3 H) 1.24 - 1.08 (m, 1 H).
（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン
ＤＣＭ（３４．０ｍＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１．３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．５０ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０８４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、１．３ｇの（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．３（ＭＨ＋）、１．０２分。
ステップ２． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
ＭｅＯＨ（３３．４ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（１．３ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％）（４００ｍｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を蒸発させて、（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノンを得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．９（ＭＨ＋）、０．９７分。
ステップ３． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（６００ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１７．２ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（８７ｍｇ、２．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加して反応をクエンチした後、反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（５％のトランス異性体を含有）を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．２（ＭＨ＋）、０．８９分。
ステップ４． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノール（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、酸化銀（２．０６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．２２４ｍＬ）およびヨウ化メチル（５５．６μＬ、０．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加した後、反応混合物を濾別した。揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１８４ｍｇの（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１８４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３（ＭＨ＋）、１．１０分。
ステップ５． （＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４．５１５ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１８４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．５１５ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（＋／−）−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）、０．４３分。アセトニトリル（４．００８μＬ）中の（＋／−）−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４８．７ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７５ｍｇの（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（ＭＨ＋）、０．７３分。
[実施例１３]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド
塩化ピバロイル（７１．５μＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（９４９μＬ）中の（＋／−）−３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５９μＬ、１．１３９ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）混合物に滴下添加した。赤色混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、十分に撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで十分に抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド、９７ｍｇを収率７２．４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．３（ＭＨ＋）、１．１９分。
ステップ２． （＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド
６Ｎ ＨＣｌ（６８７μＬ）、ＴＨＦ（６８７μＬ）およびＭｅＯＨ（６８７μＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド（９７ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体重炭酸ナトリウムを添加して、ＨＣｌを中和した。ＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７２ｍｇの粗製の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミドを収率９８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．６（ＭＨ＋）、０．７０分。
ステップ３． （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０２１μＬ）中の（＋／−）−Ｎ−（３−ブロモ−５−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）ピバルアミド（７２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５６．３μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８．９０μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるＴＥＡ（５６．３μＬ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１８．９０μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。水を添加することにより、反応の後処理をした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５４ｍｇの（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−ブロモ−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネートを収率６１．５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．１（ＭＨ＋）、０．７５分。
ステップ４． （＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート
２．０ｍＬのＭＷバイアル内のシスラセミ体（＋／−）−３−（６−ブロモ−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（５４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９．１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１６６μＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３８９μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、８０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７３ｍｇの（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネートを得、これをさらに精製することなく次の反応に持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．４（ＭＨ＋）、０．８７分。
ステップ５． （＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（４３０μＬ）中の（＋／−）−（１Ｓ，３Ｒ）−３−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオレート（２４．０９ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２５ｍｇの粗製の（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）、１．０９分。
ステップ６． （＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
０℃のＭｅＯＨ（３２７μＬ）中のトランスラセミ体、（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に、水（３２７μＬ）中のオキソン（oxone）（５２．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、その後室温で３時間撹拌した。反応混合物を、０℃の水２ｍＬ中の２当量のチオ硫酸ナトリウム（２０．７０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）によりクエンチした。３０分間撹拌し、次いで６Ｎ ＮａＯＨを０℃で添加することにより塩基性化した。ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸ナトリウムで３回乾燥させた。次いで、濾過し、濃縮して、２５ｍｇの（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミドを収率６７．４％で得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４（ＭＨ＋）、０．９０分。
ステップ７． （＋／−）−４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
ＭｅＯＨ（２２１μＬ）中の（＋／−）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（６１．０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。オートプレップで精製して、５．４ｍｇの（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを収率２０．１１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．１（ＭＨ＋）、０．７８分。1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.00 - 7.81 (m, 2 H) 7.76 - 7.56 (m, 2 H) 7.43 - 7.16 (m, 5 H) 4.65 - 4.55 (m, 2 H) 3.61 - 3.51 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 2 H) 2.87 - 2.97 (m, 3 H) 2.61 - 2.48 (m, 1 H) 2.19 - 1.95 (m, 3 H) 1.92 - 1.78 (m, 3 H).
[実施例１４]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（２２５ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４８２ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３．５ｍＬ）、次いで最後に２Ｍの炭酸ナトリウム（１．６１６ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１５分間マイクロ波にかけた。反応物に８０ｍＬのＤＣＭを添加し、水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、１０〜９０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する１２グラムのカラム（固体装填）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、１７３ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率５６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２（ＭＨ＋）、０．４３分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.27 (t, J=3.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.52 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2.33 (br. s., 2H), 1.76 (t, J=6.7 Hz, 2H).
ステップ２． ５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン
アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内の５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−アミン（６４５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ １０％ ｄｅｇａｕｓｓａ（２９４ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、アルゴン下でシリンジを用いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、次いで最後に水素バルーンを添加した。フラスコを排気し、水素（６×）で再充填した。反応物を水素バルーン下室温で合計１６時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物をアルゴンでフラッシュし、２５ｍＬのＤＣＭを添加した。粗混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、一定質量まで濃縮して、６３５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．２（ＭＨ＋）、０．４１分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 6H), 1.49-1.61 (m, 2H).
ステップ３． ３−ブロモ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン
５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン（６２０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加し、次いでＮＢＳ（４６９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２分間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、２５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。水性物を抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、６５０ｍｇの所望の生成物を得、そのまま使用した（収率７９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１／３１６．１（ＭＨ＋）、０．６１分。
ステップ４． ４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
３−ブロモ−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン（６３０ｍｇ、２．００５ｍｍｏｌ）に、（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（７６７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１６４ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９ｍＬ）、次いで最後に２Ｍの炭酸ナトリウム（３．０１ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃で１２分間マイクロ波にかけた。反応物に４００ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、２０〜１００％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出する４０グラムのカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、４３２ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率４７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．２（ＭＨ＋）、０．８２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 - 8.81 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.27 -7.18 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 1.84 -1.67 (m, 6H), 1.65 -1.48 (m, 2H).
ステップ５． ４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（１７０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３ｍＬ）、水（２ｍＬ）、次いでＨＣｌ ３Ｍ水溶液（０．６１３ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、過剰の１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した。水層を抽出し、有機層を水（３×）で洗浄し、濾過し、濃縮して残留物を得て、所望の生成物を遊離塩基として得た。定量的収率と推定される（０．３６８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３（ＭＨ＋）、０．７５分。
ステップ６． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（６．９６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しながら２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗ＬＣＭＳは、予想された約９：１（トランス／シス）異性体を示す。反応物を過剰の飽和塩化ナトリウムでクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、７３ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物の半分（３６．５ｍｇ）を２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１６．３ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として（収率３２％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (br. s., 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.45-7.61 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.66-1.91 (m, 3H), 1.38-1.57 (m, 2H), 1.11-1.31 (m, 2H).
[実施例１５]
４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（７７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、０℃に冷却した。次いで、Ｌ−セレクトリド（L-Selectride） １Ｍ ＴＨＦ（０．４６０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温しながら２０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗ＬＣＭＳは、予想された９：１を超えるぐらいの（シス／トランス）異性体を示す。反応物を過剰の５Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、室温で１時間撹拌した。次いで、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、７５ｍｇの生成物を得、そのまま使用した。粗生成物の半分（３６．５ｍｇ）を２．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、２３ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として（収率４５％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．３（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.49 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 2.01 - 1.84(m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 4H).
[実施例１６]
４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（０．１０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１０５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）、次いで塩化ピバロイル（０．０４５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、過剰の飽和重炭酸塩で塩基性化した。有機層を水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．４（ＭＨ＋）、０．８２分。
ステップ２． （１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（４２．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。次いで、追加のＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４２．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間、合計５時間撹拌した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、過剰の飽和重炭酸塩で塩基性化した。有機層を水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２４８ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３．３（ＭＨ＋）、０．９０分。
ステップ３． Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）−５−ピバルアミドピラジン−２−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（１３０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（３．５ｍＬ）、ナトリウムチオメトキシド（２３５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物を冷却させた。次いで、７５ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２２３ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５．３（ＭＨ＋）、１．０６分。
ステップ４． Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルチオ）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１１８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（４ｍＬ）を添加した。次いで、室温で撹拌しながら、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（１１８ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を反応が完了するまでゆっくりと滴定して入れ、ＬＣＭＳにより追跡した。次いで、７５ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を合わせた。生成物を、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ含有水中の１００ｍＬ溶液として、次のステップにおいてそのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２２１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７．４（ＭＨ＋）、０．８５分。
ステップ５． ４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
水（６０ｍＬ）および０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル（４０ｍＬ）の溶液中のＮ−ベンジル−２−フルオロ−４−（６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）−３−ピバルアミドピラジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗製物を凍結乾燥して残留物を得た。残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１０．２ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として全収率６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (CD3OD) δppm 7.80 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 4H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.12 (dt, J=8.9, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H).
[実施例１７]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

スキーム３５に従い、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド（実施例１５）を使用して、４．５ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として全収率３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.80-7.89 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.19-7.30 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.34 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.60-1.82 (m, 4H).
[実施例１８]
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン
５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−アミン（８．６８ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（３６８ｍＬ）、水（２４５ｍＬ）および３Ｍ ＨＣｌ（７６ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を過剰の１Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、次いで酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ／２−メチルＴＨＦ（１：１）で３回十分に抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．９１ｇの生成物を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．１２（ＭＨ＋）、０．３０分。
ステップ２． イミド二炭酸、２−（５−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
ＤＣＭ（１０５ｍＬ）中の４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（３．０ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１９２ｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー上で精製し、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出して、２．２ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．７（ＭＨ＋）、０．９１分。
ステップ３． イミド二炭酸、２−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
イミド二炭酸、２−（５−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（３５０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＢＨ４（５０．７ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣから、トランスとシスの比率は約８５：１５である。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、反応をクエンチした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／２−メチルＴＨＦ（１：１）により抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３（ＭＨ＋）、０．８９分。
ステップ４． イミド二炭酸、２−（５−（４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
イミド二炭酸、２−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、酸化銀（１．６４９ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２．２２ｍＬ）およびヨウ化メチル（１．１１２ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、固体を濾別した。溶媒を蒸発させ、残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６８ｍｇの所望のトランス化合物を収率４６．３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．３（ＭＨ＋）、１．１０分。
ステップ５． ５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（４．１２３ｍＬ）中のイミド二炭酸、２−（５−（４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−，１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１６８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．１２３ｍＬ、１６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃおよび２−メチルＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望のトランス生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）、０．４２分。
ステップ６． ３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（８．８７７ｍＬ）中の５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（９２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８３ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃおよび２−メチルＴＨＦ（１：１）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２７ｍｇの所望のトランス化合物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（ＭＨ＋）、０．７２分。
ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
２ｍＬのＭＷバイアル内の３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（６４．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９１７μＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０６μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、１２０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇの所望のトランス生成物を収率３８．３％で得た。
ステップ８． Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解し、オートプレップで精製して、１５ｍｇの所望のトランス生成物をＴＦＡ塩として収率５１．３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８．２（ＭＨ＋）、０．７６分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 7.94 - 7.85 (m, 2 H) 7.70 (dd, J=8.22, 1.56 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=11.93, 1.37 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.49 - 7.34 (m, 3 H) 5.49 (dd, J=9.00, 5.87 Hz, 1 H) 3.53 - 3.41 (m, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 2.70- 2.59 (m, 2 H) 2.20 (d, J=9.78 Hz, 2 H) 1.98 (d, J=12.91 Hz, 2 H) 1.65 (qd, J=13.04, 3.13 Hz, 2 H) 1.41 - 1.27 (m, 2 H).
（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよび（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＴＨＦ（１１．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（６５７ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてメチルリチウム（１．４６９ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。メチルリチウム（１．４６９ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）をさらに添加した後、反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。このプロセスをもう一度繰り返した。次いで、反応混合物をメタノールおよび水でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に懸濁させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗製のジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート（収率２６．７％）について。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．７（ＭＨ＋）、０．７９分。ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート（収率２３．３％）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．７（ＭＨ＋）、０．７５分。
ステップ２． （１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１３８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４４８９μＬ、１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離せず、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して、９３ｍｇの所望の生成物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ＭＨ＋）、０．４１分。
ステップ３． （１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
アセトニトリル（８９７４μＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール（９３ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１００ｍｇの（１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを収率７８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（ＭＨ＋）、０．６０分。
ステップ４． （１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールおよびステップ５． （１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノール
ステップ２および３に従い、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを使用して、（１ｒ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（ＭＨ＋）、０．５７分。
[実施例１９および２０]
メチル３−（５−アミノ−６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）プロパノエートおよび４−（３−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロピオレート
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−ヨードピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、プロピオル酸メチル（１６１μＬ、１．８１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０８μＬ）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロピオレート（３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．４（ＭＨ＋）、０．４８分。
ステップ２． メチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（８４７μＬ）中のメチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロピオレート（３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（３６．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッシュし、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を真空中で除去した。粗製のメチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパノエートを得（８１％）、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．１（ＭＨ＋）、０．３１分。
ステップ３． メチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノエート
ＣＨ３ＣＮ（６９０μＬ）中のメチル３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパノエート（２５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２４．５６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液とともに２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製のメチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノエートを得た（２８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２／２６２．２（ＭＨ＋）、０．５４分。
ステップ４． メチル３−（５−アミノ−６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）プロパノエート
ＤＭＥ（２５６μＬ）中のメチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノエート（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（１３．６５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．８１ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．８７ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（エステルについてのＭＨ＋）、０．７５分；３９５．２（非常に少量の酸についてのＭＨ＋であるが、ボロン酸エステルと混合している）、０．６６分。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、メチル３−（５−アミノ−６−（４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）プロパノエートをＴＦＡ塩（１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１（ＭＨ＋）、０．７３分；1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.89 - 7.76 (m, 2 H), 7.69 - 7.61 (m, 1 H), 7.60 - 7.51 (m, 1 H), 7.42 - 7.28 (m, 5 H), 7.28 - 7.20 (m, 1 H), 4.64 - 4.55 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.06 - 2.93 (m, 2 H), 2.79 - 2.67 (m, 2 H).
ステップ５． ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ（９６１μＬ）およびＨ２Ｏ（９６μＬ）中のメチル３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパノエート（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に、無水Ｎａ２ＳＯ４を添加した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、濾過した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗製の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン酸を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．０／２４８．０（ＭＨ＋、主）、０．２６分。
ステップ６． ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
ＤＭＦ（１３００μＬ）中の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン酸（３２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（６２．６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６８．１μＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびメタンアミン塩酸塩（９．６６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（７４％）を得、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９／２６１（ＭＨ＋）、０．３５分。
ステップ７． ４−（３−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
スキーム３８のステップ４に従い、３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドを使用して、４−（３−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを得た（２４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１（ＭＨ＋）、０．５１分；1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2 H), 7.68 - 7.51 (m, 2 H), 7.41 - 7.29 (m, 4 H), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 2 H).
２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノールの合成

ステップ１． ５−アリルピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（１．３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アリル−，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．８８３ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．６１０ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．４０ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に窒素を通してパージした。次いで、反応混合物を油浴中１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製して、５−アリルピラジン−２−アミンを収率３７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３６．０（ＭＨ＋）、０．３０分。
ステップ２． ２−（５−アミノピラジン−２−イル）エタノール
ＤＣＭ（２６．６ｍＬ）中の５−アリルピラジン−２−アミン（１８０ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、次いで溶液が青色に変化するまでオゾンを通して１０分間バブリングさせた。次いで、窒素を通して５分間パージした。エタノール（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に戻した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、次いで反応混合物をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（７：３）により抽出（３回）し、有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用する。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．０（ＭＨ＋）、０．２１分。
ステップ３． ２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノール
ＣＨ３ＣＮ（７１９μＬ）中の２−（５−アミノピラジン−２−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３８．４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗製の２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）エタノールを得、これを精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．０／２２０．０（ＭＨ＋）、０．３３分。
３−ブロモ−５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリルピラジン−２−イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（２９．６ｍＬ）中の５−アリルピラジン−２−アミン（１．２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．０７ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．６２７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望物を白色固体（１．１ｇ、収率３７％）として得た。Ｒｆ（ＴＬＣ）＝０．３（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．２（ＭＨ＋）、１．０４分。
ステップ２． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（３２．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アリルピラジン−２−イル）カルバメート（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、青色が現れるまでオゾンを通してバブリングさせ、次いで窒素を通して５分間パージした。メタノール（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（０．７４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に戻した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．３（ＭＨ＋）、０．７７分。
ステップ３． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＭｅＩ（７．７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（９８３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．２（ＭＨ＋）、０．９２分。
ステップ４． ５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（８７２μＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物に５ｍＬのトルエンを添加し、濃縮乾固した。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１（ＭＨ＋）、０．２７分。
ステップ５． ３−ブロモ−５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の５−（２−メトキシエチル）ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９３ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．１／２３４．１（ＭＨ＋）、０．４９分。
[実施例２１]
４−（３−アミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）エチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．４２９ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて０℃に冷却した。次いで、メシル−Ｃｌ（Mesyl-Cl）（０．３８２ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物に、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、水（３×）で再度洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、一定質量まで濃縮して、５４０ｍｇの所望の生成物を得、そのまま使用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３（ＭＨ＋）、０．８９分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 4.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.45 (s, 18H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルチオ）エチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２−（５−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）エチルメタンスルホネート（５４０ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）に、ナトリウムチオメトキシド（４０８ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物を冷却させ、２００ｍＬの酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、２ｃｍのシリカゲルプラグに通して濾過し、酢酸エチルでフラッシュした。溶媒を一定質量まで濃縮除去して、２９４ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率８４％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．４（ＭＨ＋）、０．８４分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルチオ）エチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２９２ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８．７ｍＬ）中のｍＣＰＢＡ（９７２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の新たに作製した溶液の４０％（３．５ｍＬ）を、室温で撹拌しながら添加し、ＬＣＭＳにより追跡した。３０分後、さらに１５％（１．３ｍＬの上記ｍＣＰＢＡ溶液）を添加し、３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。次いで、さらに５％（０．０４４ｍＬの上記ｍＣＰＢＡ溶液）を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより追跡した。反応物に、２００ｍＬの酢酸エチルおよび過剰の飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、水（３×）で再度洗浄し、濾過し、一定質量まで濃縮して、３２０ｍｇの所望の生成物を得、そのまま使用した（収率９８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．１（ＭＨ＋）、０．６２分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 3H), 1.55 (s, 9H).
ステップ４． ５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イルカルバメート（３２０ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を一定質量まで濃縮除去した。０．８ｍｍｏｌ／グラムで２．５グラムの固体支持カーボネートを、６ｍＬのアセトニトリルとともに使用することにより、生成物を遊離塩基化し、５分間撹拌した。固体支持体を濾別し、アセトニトリルでフラッシュした。生成物を一定質量まで濃縮して、所望の生成物を得、そのまま使用し、定量的収率と推定された（１．０６２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０２．１（ＭＨ＋）、０．２０分。
ステップ５． ３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン
アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（１７９ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮除去して残留物を得た。粗製物に酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム、水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、２１０ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率７１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．０／２８２．０（ＭＨ＋）、０．３８分。
ステップ６． ４−（３−アミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
３−ブロモ−５−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−アミン（１２６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３．１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、次いで炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（０．６０７ｍＬ、１．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２５℃で１２分間マイクロ波にかけ、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に、５ｍＬのＤＭＥおよび５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥してＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩に２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウム（３×）、水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、５９ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを遊離塩基として収率３４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.83 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=11.7, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.48-3.57 (m, 2H), 3.18 (dd, J=9.0, 6.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H).
[実施例２２、２３および、２４]
（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド、（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドおよび（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボロラン
ＴＨＦ（６５．１ｍＬ）中の削り屑状マグネシウム（１．１３９ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．６７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を窒素下室温で添加した。３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３．９７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分後、さらなる３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３．９７ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ヘプタン、続いて１Ｎ ＨＣｌを添加した。次いで、反応混合物をヘプタンにより抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボロランを得た。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 4.67 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.77 (s, 3 H), 1.34 - 1.20 (m, 12 H).
ステップ２． ５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルアリル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３６０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．４６９ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．６２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を通してパージした。反応混合物を油浴中１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次いで水性物をｐＨ＝８に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより３回抽出した。次いで、有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．５（ＭＨ＋）、０．２８分。
ステップ３． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−アミン（２３５ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（７３１μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（３８５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物に３０ｍＬのＤＣＭを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、水（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、０〜３０％酢酸エチルおよびヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１（ＭＨ＋）、１．１２分；1H NMR (400MHz ,CDCl3) δppm 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.41 - 8.33 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 3.57 (s, 2 H), 1.73 (s, 3 H), 1.43 (s, 18 H).
ステップ４． （＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）カルバメート
メタノール（６．８ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−メチルアリル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、オゾンを通して６分間バブリングさせた。次いで、窒素を通して５分間パージした。メタノール（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３９．０ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温に戻した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、０．８４分。
ステップ５． （＋／−）−１−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＤＣＭ（３．１１ｍＬ）中の（＋／−）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物をトルエンと共蒸発させた。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１（ＭＨ＋）、０．２４分。
ステップ６． （＋／−）−１−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の（＋／−）−１−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（４７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０（ＭＨ＋）、０．４０分。
ステップ７． （＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＥ（９７０μＬ）中の（＋／−）−１−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ベンジルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３１．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．５６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３２３μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、脱塩して、（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.81 (m, 2 H), 7.66 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.6, 11.7 Hz, 1 H), 7.43 - 7.31 (m, 4 H), 7.31 - 7.19 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.16 - 4.04 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
ステップ７． （Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドおよび（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミド
ラセミ（＋／−）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドを、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、メタノール＋０．１％ＤＥＡ＝４０％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性エナンチオマー、（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝１．３９分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ＋）、０．６７分。より低極性のエナンチオマー、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝１．９７分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２（ＭＨ＋）、０．６７分。立体化学を任意で割り当てた。
３−ブロモ−５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． （Ｅ）−５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−アミン
ＤＭＥ（２８７４μＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４１ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（９５８μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６．１（ＭＨ＋）、０．４１分。
ステップ２． ５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン
エタノール（４．５４ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（２−エトキシビニル）ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４８．３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素により１０分間パージし、次いで水素バルーン下室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．１（ＭＨ＋）、０．３３分。
ステップ３． ３−ブロモ−５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン
ＤＣＭ（８９７μＬ）中の５−（２−エトキシエチル）ピラジン−２−アミン（４５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４３．１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．０（ＭＨ＋）、０．５９分。
（＋／−）−２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−１−オールの合成

ステップ１． ５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−アミン
５−ブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）トリフルオロボレート（３５０ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を通してパージした。反応混合物を油浴中１００℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−アミンを収率６１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５．２（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 4.3 Hz, 5 H), 5.91 (s, 1 H), 5.44 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.49 (s, 2 H).
ステップ２． （＋／−）−５−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−アミン
メタノール（３７７１μＬ）中の５−（３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−アミン（９１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０．１ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素バルーン下室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．２（ＭＨ＋）、０．６２分。
ステップ３． （＋／−）−２−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
１Ｎ ＨＣｌ（１０９６μＬ）中の５−（１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）ピラジン−２−アミン（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を油浴中で７時間加熱し、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、水性物を濃縮乾固して、粗生成物をＨＣｌ塩として得、次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１（ＭＨ＋）、０．２６分。
ステップ４． （＋／−）−２−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパン−１−オール
ＤＣＭ（６５３μＬ）中の２−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパン−１−オール（３０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０（ＭＨ＋）、０．４０分。
３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパンニトリルの合成

ステップ１． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピラジン−２−イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−アミン（１ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．４７ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１．６７９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０（ＭＨ＋）、０．９３分。
ステップ２． Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イル）カルバメート
ＣＣｌ４（１４．７６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピラジン−２−イル）カルバメート（１．３７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．８２８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０．１０７ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．０７３ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間撹拌還流した。後処理し、固体を濾過し、有機物を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．１（ＭＨ＋−Ｂｏｃ）、１．０４分。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１０３μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で乾燥ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３９．３μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）中に添加し、次いで混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却し、アセトニトリル（１４．１２μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌し、再度−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に戻し、２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−２−イルカルバメートを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．７０分；1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 9.22 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.52 - 1.36 (m, 8 H).
ステップ４． ３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパンニトリル
ＤＣＭ（０．３３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（２−シアノエチル）ピラジン−２−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４９．１（ＭＨ＋）、０．２４分。
ステップ５． ３−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）プロパンニトリル
ＤＣＭ（１５１９μＬ）中の３−（５−アミノピラジン−２−イル）プロパンニトリル（４５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４８．７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７／２２９．１（ＭＨ＋）、０．４５分。
５−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート
９５℃の１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（６．９２ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．７８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、３．２３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を９５℃で１．５時間加熱し、続いて第２分量のＤＰＰＡ（１ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、３Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０．１（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 2.51 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＣＣｌ４（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−イルカルバメート（２．７９ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．６１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．２１９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージし、次いで溶液を８５℃の油浴で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に再溶解し、希ＮａＯＨ水溶液で２回（２０ｍＬのＨ２Ｏ中に希釈した１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ）洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜３０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメートをオフホワイトの固体で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１／２９０．１（ＭＨ＋）、０．８２分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 4.56 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）ピラジン−２−イルカルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（０．７５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．２５５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（０．４０ｇ、収率６５．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋−ｔＢｕ）：１７９．０（ＭＨ＋）、０．６８分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 3.91 (s, 2H), 1.57 (s, 9H).
ステップ４． エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−シアノブタノエート
エタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル５−（シアノメチル）ピラジン−２−イルカルバメート（０．３２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）に、新たに調製したナトリウムエトキシド（１Ｍ、１．３６６ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてアクリル酸エチル（１４５ｕｌ、１．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、反応混合物をさらに１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ７．０のリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、薄褐色残留油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０〜５０％）の勾配で溶出するフラッシュカラムにより精製して、エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−シアノブタノエート（１００ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．２（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．８６分。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イルカルバメート
アルゴン下で、エチル４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−シアノブタノエートのエタノール中溶液（９４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ／８ｍＬ）に、ラネーニッケル触媒エタノール懸濁液（約２ｍＬのエタノール中のニッケル、ラネーニッケルの量は正確には測定しなかった）を添加し、反応混合物を、３回の空気雰囲気交換の後、Ｈ２バルーン下で撹拌し、Ｈ２バルーンとともに外部油浴で５６℃にて終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イルカルバメートを黄色固体で得た。
ステップ６． ５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を、７０℃の油浴で１時間加熱し、反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に再溶解し、これにＮａＨＣＯ３（２００ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃の油浴で２時間加熱した。反応混合物の固体懸濁物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、薄黄色固体を粗製の５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンとして得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１（ＭＨ＋）、０．２２分。
ステップ７． ５−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
０℃の５−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２３．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（１４０ｕｌ）により塩基性化し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）とすり混ぜ、ＥｔＯＡｃの上澄み液を収集し、合わせ、濃縮して、薄色固体を粗製の５−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）ピペリジン−２−オンとして得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１／２４３（ＭＨ＋）、０．４１分。
[実施例２５]
４−（２−アミノ−５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．９２４ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。これに、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．８９ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を終夜撹拌した。ＬＣＭＳ−０．２６分、ＭＨ＋３０４．１（非極性法）。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを黄色粘性液体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４／３０６（ＭＨ＋）、０．９５分。
ステップ２． ６’−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン
ＤＭＥ（６２２７μＬ、比率：２．０００）中の５−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６８ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３１１３μｌ、比率：１．０００）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物に、硫酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃを添加した。濾別した後、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、６’−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３（ＭＨ＋）、０．９３分。
ステップ３． ５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
スチールボンベに、ＭｅＯＨ中の６’−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−［３，３’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３１１ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し（６０％の上部空間が残っている）、続いてＰｄ−Ｃ（２０７ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素気流で脱気した後、スチールボンベを水素ガスで２５０ｐｓｉまで加圧した。反応物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣＭＳ−０．９分、ＭＨ＋３２５．１（単一で主）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾別した（ＥｔＯＡｃで洗浄した）。揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製の５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン（２９０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、９２％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４． ５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
スチールボンベ内の−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２−オン（２９０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（３４．８μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）溶液を添加した（４０％の上部容積が残った）。スチールボンベ反応器を１５０℃で４４時間加熱した（圧力計で２５０ｐｓｉ）。ＬＣＭＳ−０．２３分、ＭＨ＋１９２．１（ＳＥＭなし）；０．６６分、ＭＨ＋３２２．１（ＳＥＭあり）。ＭｅＯＨおよびトルエンで希釈した後、揮発性物質を真空中で完全に除去した。５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オンを次のステップに使用した。
ステップ５． ５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン
アセトニトリル（８．００ｍＬ）中の５−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（１３２ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温まで加温したら３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ０．２８分、ＭＨ＋２７０／２７２；０．７分、ＭＨ＋４００．１／４０２．１（ＳＥＭ保護されたもの）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、これをＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オンを次のステップに使用した。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
マイクロ波バイアルに、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）ピペリジン−２−オン（４５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（５６．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２．１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１１１μｌ、比率：２．０００）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液）（５５５μＬ、比率：１．０００）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳ−０．５８分、ＭＨ＋４８３．２；０．８５分、ＭＨ＋６１３．３。無水硫酸ナトリウムを添加して水を除去した後、反応混合物を濾別し、真空中で乾燥させた。少量を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（１２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５６分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H).
（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンの合成

ステップ１． ６−フルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６８．３ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３５１ｍｇ、１．８６８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４．１ｍＬ）およびＤＭＥ（８．３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の６−フルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
ステップ２． （＋／−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
スチールボンベに、ＭｅＯＨ中の６−フルオロ−１’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３４０ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し（６０％の上部空間が残っている）、続いてＰｄ−Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（３５４ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素気流で脱気した後、スチールボンベを水素（２５０ｐｓｉ）で充填した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾別した（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで洗浄した）。揮発性物質を真空中で濃縮して、粗製の（＋／−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（３４１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１（ＭＨ＋）、０．４７分。
ステップ３． （＋／−）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
スチールボンベに、（＋／−）−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（３４１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化アンモニウム溶液（０．００ｍｍｏｌ）を添加した、４０％の上部空間が残っている。反応器を１５０℃で２０時間加熱した（加熱すると内部圧力は１００ｐｓｉまで増加した）。冷却した後、反応は完了した。溶媒全体（フラスコに移した）を真空中で除去した。トルエンを添加し、共蒸発させて水を除去した。粗生成物、（＋／−）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンをさらに精製することなく次のステップに使用した（８７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．１（ＭＨ＋）、０．２４分。
ステップ４． （＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン
アセトニトリル（１４．２００ｍＬ）中の（＋／−）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（２９１ｍｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２０２ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、室温まで加温したら３０分間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、これをＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物、（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（９８％）を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４／２８６（ＭＨ＋）、０．３４分。
[実施例２６、２７および２８]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド

スキーム４７のステップ６に従い、（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（分離不能）（３５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 3H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 2.21 - 1.95 (m, 2H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％、ＤＥＡ＝４５％、５分間）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝１．８２分で得た。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．３５分で得た。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
[実施例２９、３０および３１]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミド

スキーム４７のステップ６に従い、（＋／−）−４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドをジアステレオマー混合物（分離不能）（３４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.41 - 7.20 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.38 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、１００ｍＬ／分、ＩＰＡ＋０．１％、ＤＥＡ＝４０％、５ｍｌ／分）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＲｔ＝１．６７分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０．６４分。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＲｔ＝２．３７分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（ＭＨ＋）、０．６４分。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
[実施例３２、３３および３４]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド

スキーム４７のステップ６に従い、（Ｒ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（分離不能）（３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３（ＭＨ＋）、０．７０分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 3.52 - 3.28 (m, 3H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.12 - 1.84 (m, 2H), 1.48 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍｌ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝３５％）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．８３分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（ＭＨ＋）、０．７１分。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソピペリジン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．５３分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（ＭＨ＋）、０．７２。両ジアステレオマーの絶対立体化学を任意で割り当てた。
５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンの合成

スキーム４８に従い、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４／２８６（ＭＨ＋）、０．３４分。
[実施例３５、３６および３７]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド

スキーム４７のステップ６に従い、５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンおよび（Ｓ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸を使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た（３３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.70 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.07 (m, 2H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝４０％、５ｍｌ／分）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．２２分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（ＭＨ＋）、０．６１分。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．０９分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．３（ＭＨ＋）、０．５９分。
[実施例３８、３９および４０]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド

スキーム４７のステップ６に従い、（Ｒ）−（４−（（１−（３−クロロフェニル）エチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸および５−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３（ＭＨ＋）、０．６９分。1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.79 - 8.65 (m, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍｌ／分、ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝３５％）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．９８分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２（ＭＨ＋）、０．７１分。より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．９３分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
[実施例４１]
４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＤＭＥ（２７ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７ｍＬ、１４．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．８ｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）（合成については実施例２４を参照）（２Ｍ）に、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．４３１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３３３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で５分間パージした。反応混合物を油浴中９０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートをオフホワイトの固体（５４．７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．２（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．７４３分。
ステップ２． ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３１５ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させて、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オンを得る。次のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．２（ＭＨ＋）、０．３７３分。粗収率は定量的であった。
ステップ３． ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（２２７ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させる。収率は８０％であった。次のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．０（ＭＨ＋）、０．３４１分。
ステップ４． ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
氷浴中のＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、氷浴中で３０分間、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭおよび生成物の混合物（１：１）を示す。ＮａＨ（４２．６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６７ｍＬ、１．０６６ｍｍｏｌ）を再度添加し、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば反応は完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー［０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタン］により精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．２（ＭＨ＋）、０．４９２分。収率５８％
ステップ５． ４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ、１５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中１４０℃で４８時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、８０％の生成物を示す。反応混合物を蒸発させた。トルエン（ｘ＝３）と共沸させ、次のステップに進む。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２．２（ＭＨ＋）、０．２５６分。
ステップ６． ４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン
氷浴中のアセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に、ＮＢＳ（６０．３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、氷浴中で１５分間、室温で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＳＭおよび生成物の混合物を示す。０．１当量のさらなるＮＢＳを添加し、さらに１時間室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。次のステップに進む（７３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．２／２７２．２（ＭＨ＋）、０．３０２分。
ステップ７． ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（１．６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．１６７ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）中の４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（３０．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．４４ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、蒸発させた。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（２９．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．３（ＭＨ＋）、０．５２分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.65 (dd, J=7.24, 4.11 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.94-7.83 (m, 2 H) 7.49-7.39 (m, 4 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.32-7.24 (m, 1 H) 5.30-5.13 (m, 1 H) 3.94-3.76 (m, 3 H) 3.69 (五重線, J=8.31 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.59, 7.24 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.79 (dd, J=16.82, 9.00 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=16.82, 8.22 Hz, 1 H).
[実施例４２、４３および４４]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド

スキーム５０のステップ６に従い、４−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチルピロリジン−２−オンおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをジアステレオマー混合物（３３．３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.79-8.61 (m, 1 H) 7.97 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.93-7.82 (m, 2 H) 7.48-7.39 (m, 3 H) 7.39-7.25 (m, 3 H) 5.25-5.14 (m, 1 H) 3.95-3.76 (m, 3 H) 3.69 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=9.78, 7.43 Hz, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.80 (dd, J=16.82, 9.00 Hz, 1 H) 2.56 (dd, J=16.82, 8.22 Hz, 1 H).ジアステレオマー混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝４０％、５ｍＬ／分）によって分離した。極性ジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝１．４１分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５８６分；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 7.82 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=2.35 Hz, 2 H) 7.33-7.15 (m, 5 H) 5.09 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 4.48 (s, 1 H) ) 3.83-3.63 (m, 3 H) 3.50 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=9.39, 7.43 Hz, 1H) 2.78 (s, 3 H) 2.67 (dd, J=16.82, 9.00 Hz, 1 H) 2.42 (dd, J=16.63, 8.41 Hz, 1 H).より低極性のジアステレオマー、４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．１６分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．３（ＭＨ＋）、０．５８５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δppm 7.92 (d, J=2.35 Hz, 1 H) 7.84 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 7.51-7.21 (m, 7 H) 5.18 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.94-3.72 (m, 3 H) 3.59 (五重線, J=8.22 Hz, 1 H) 3.50-3.42 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.82-2.70 (m, 1 H) 2.51 (dd, J=16.82, 8.61 Hz, 1 H).
[実施例４５]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド
ジオキサン（３５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（２．５９ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．４１ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）、および水（１０．２４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．９８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間パージし、得られた混合物を油浴中で１１０℃に１５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を赤色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１０（ＭＨ＋）、０．４５分。
ステップ２． （４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
メタノール（１８ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５６０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、９７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（ＭＨ＋）、０．４２分。
ステップ３． ２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、イミダゾール（２７８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン１０ｍＬ中の（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で６０℃に４８時間加熱した。固体を濾別し、濾液を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（ＭＨ＋）、０．７７分。
ステップ４． ２−フルオロ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
−１５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２−フルオロ−５−（４−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−セレクトリド（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶液を氷浴中で再冷却し、０．３ｍＬの水を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。不溶性固体を濾過し、濾液を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、２−フルオロ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を無色油状物として純度＞９０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６（ＭＨ＋）、０．６４分。
ステップ５． Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０１６μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴中で１６０℃に１６時間加熱し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（ＭＨ＋）、０．６３分。
ステップ６． ５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、１０ｍＬのＤＣＭ中３０％ＴＦＡ溶液を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空により除去した。得られた残留物を酢酸エチルに再溶解し、有機溶液を１Ｍ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３（ＭＨ＋）、０．３５分。
ステップ７． ３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（５０．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮して、３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色残留物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１／２７３（ＭＨ＋）、０．４１分。
ステップ８． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２９８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３１．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製して、７０ｍｇの粗生成物を得、これをＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（４０．８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率３４．５％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.77 - 7.65 (m, 2 H) 7.50 (dd, J=11.74, 7.43 Hz, 1 H) 7.42 - 7.36 (m, 4 H) 7.33 (d, J=7.43 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 5.33 (d, J=4.70 Hz, 1 H) 4.08 - 3.94 (m, 2 H) 3.83 - 3.65 (m, 4 H) 1.97 (ddd, J=13.40, 8.12, 5.09 Hz, 2 H) 1.72 (d, J=13.69 Hz, 2 H) 1.35 (s, 3 H)
[実施例４６]
４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−ベンジルベンズアミドの合成

ＤＭＥ（３．３ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、３−クロロピラジン−２−アミン（７４．９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３６．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．１１ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（３×１５ｍＬ）で抽出した。酸性溶液をエーテルで２回（２×１５ｍＬ）洗浄し、次いでＮａ２ＣＯ３で塩基性化した。続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次いでｒｏｔａｖａｐ上で濃縮した。残留物をエーテルとすり混ぜて、８０．２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．２（ＭＨ＋）、０．５９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.06 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.40 - 7.34 (m, 2 H) 7.30 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 5.12 - 5.03 (m, 1 H) 3.75 - 3.60 (m, 2 H).


方法２
[実施例１２７]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−クロロピラジン−２−アミン（２８８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−３−フルオロフェニルボロン酸（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（１０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．１ｍＬ）の反応混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．７０３ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１２分間）。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより予め精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、３８９ｍｇの所望の生成物を収率６８％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（ＭＨ＋）、０．６９分。
ステップ２． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
アセトニトリル（２１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（３８９ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７１ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ＋）、０．８８分。
ステップ３． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３８．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（６．２８ｍｇ、８．５９μｍｏｌ）およびＤＭＥ（６４４μＬ）の反応混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２１５μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１２分間）。反応混合物に、無水硫酸ナトリウムを添加し、濾過し、濃縮した。粗生成物をオートプレップにより精製して、２５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３（ＭＨ＋）、０．７３分；1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.66 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.76 - 7.51 (m, 3 H) 7.45 - 7.16 (m, 3 H) 5.07 - 4.09 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.62 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H).
[実施例１２８]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
５００ｍＬの丸底フラスコ内の３−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）に、（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（７．４４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（２．１１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３６．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を油浴中１１０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇのメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．１（ＭＨ＋）、０．５０分。
ステップ２． メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（２２９ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（５．６４ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．１６ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。乾燥させ、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜて、７．０５ｇのメチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率９５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
ステップ３． ４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（１９．４８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９．７４ｍＬ、比率：１．０００）中のメチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１０．５２ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（１．９ｍＬ）を添加してｐＨ５にした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．１／３１３．１（ＭＨ＋）、０．５分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（８．０３６ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（３３１ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１／４６６．１（ＭＨ＋）、０．６９分。
ステップ５． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ジオキサン（６１０μＬ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（８５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（５４ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃で２０分間）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濾液をほぼ濃縮した後、粗製の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．５７分。
ステップ６． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
残留ジオキサン中の粗製の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１４．２４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１９５μｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１３０μｌ）を室温で添加した。反応混合物を５時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した後、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２ステップにわたって２５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．３（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δppm 8.64 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 8.2 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.4 (m, 3 H), 7.28 (m, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 5.11 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.78 (m, 2 H).
[実施例１２９]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（１２．３ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８２６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６００ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４．０８ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エーテルとすり混ぜて、８００ｍｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（ＭＨ＋）、０．７３分。
ステップ２． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ジオキサン（３０２μＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６１．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．８８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、脱気直後、酢酸カリウム（３５．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃で２０分間）。ＥｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過した。濃縮した後、粗製の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（ボロン酸についてのＭＨ＋）、０．４７分。
ステップ３． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＥ（１０９１μＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−６−（４−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルカルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イルボロン酸（５５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３８．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１．８８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３６４μＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．３ｍｇの（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２（ＭＨ＋）、０．５５分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.60 - 3.75 (m, 2 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 7.83 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.01 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.06 (dd, J=9.39, 2.74 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.74 (d, J=8.22 Hz, 1 H).
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート
室温のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（８００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（５．６３ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を、黄色溶液が見られるまでゆっくりと添加した。少量のＡｃＯＨを、黄色が消失するまで添加した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（ＭＨ＋）、０．８６分。
ステップ２． メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゾエート
スキーム５４のステップ１に従って、メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロベンゾエートを得た（９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．２（ＭＨ＋）、０．６４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 7.37 (m, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.20 (m, 3 H), 5.09 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.73 (m, 2 H).
ステップ３、４および５． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
スキーム５４のステップ２、３および４に従って、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２／４８４（ＭＨ＋）、０．６８分。
（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドのキラル分割

（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（１２１ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィー（ＡＤ−Ｈカラム、ＥｔＯＨ＝６０／４０、１ｍＬ／分）によって分割した。極性化合物（ピーク１）、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを７．４１分で得（５０ｍｇ、４１％）、より低極性の化合物（ピーク２）、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを１０．２６分で得た（５４ｍｇ、４４％）。絶対立体化学を、生化学データおよび対応する類似体のドッキングモデルに基づいて割り当てた。
[実施例１３０]
（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドの合成

スキーム５９に従い、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを使用して、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得た（１１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.33 (m, 2 H), 7.31 - 7.12 (m, 5 H), 3.91 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.33 (m, 2 H).
[実施例１３１]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドの合成

スキーム５９に従い、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得た（５３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.02 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.97 - 7.88 (m, 2 H), 7.85 - 7.71 (m, 2 H), 7.43 - 7.30 (m, 2 H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.06 - 2.92 (m, 1 H), 2.19 - 2.02 (m, 1 H), 1.35 - 1.17 (m, 2 H).絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
[実施例１３２]
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド

スキーム５９に従い、４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得た（４２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．３（ＭＨ＋）、1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.02 (m, 1 H), 8.01 - 7.95 (m, 1 H), 7.96 - 7.88 (m, 2 H), 7.84 - 7.70 (m, 2 H), 7.42 - 7.29 (m, 2 H), 7.25 - 7.02 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.10 - 2.87 (m, 1 H), 2.24 - 2.00 (m, 1 H), 1.33 - 1.15 (m, 2 H).絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
[実施例１３３]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． １−ジュウテリド−メチル−１Ｈ−ピラゾール
２−メチルＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（１．８５１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これに、ＣＤ３Ｉ（３．０２ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を留去して、１−ジュウテリド−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７％）を得た（ｂ．ｐ．約１３０℃、浴温度は約２００℃であった）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８６（ＭＨ＋）、０．２４分；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 6.28 - 6.15 (m, 1H).
ステップ２． １−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−３０℃のエーテル（２０ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．１４ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２ｍＬ）中の１−ジュウテリド−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８８０ｍｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、エーテル（３ｍＬ）中の硫酸ジメチル（０．９３１ｍＬ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、反応混合物をエーテル（×２）で抽出したが、水相は依然として生成物を含有していた。次いで、水相をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して、１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１００．０（ＭＨ＋）、０．２４分；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.36 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
ステップ３． ４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＣＮ（３．３６２ｍＬ）中の１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７１ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。氷浴を取り外した後、反応混合物を３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得、さらに精製することなく次のステップに使用した（９２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８、１８０（ＭＨ＋）、０．６１分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム５４のステップ６に従い、４−ブロモ−１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−ジュウテリド−メチル，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを遊離塩基（９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３．２（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.23 (m, 8H), 5.19 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.37 (s, 1H).
[実施例１３４]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ＤＭＥ（６９７μｌ）中の（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２０．９９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（７．５９ｍｇ、９．３０μｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２３２μｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（シアノメチル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として収率７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１．２（ＭＨ＋）、０．５１分；1H NMR (400MHz ,CD3OD) δppm 8.66 (br. s., 1 H), 7.99 - 7.95 (m, 1 H), 7.92 - 7.82 (m, 2 H), 7.44 - 7.39 (m, 4 H), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 5.25 - 5.18 (m, 1 H), 3.92 - 3.90 (m, 2 H), 3.90 - 3.80 (m, 2 H).
[実施例１３５]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２，２，６，６−テトラジュウテリド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジアセテート
ベンゼン（８０ｍＬ）中の１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル（１２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（９．９３ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ディーンスターク（Dean-Stark）トラップにより水を除去しながら１０時間加熱下で還流させた。ベンゼン層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジアセテート（４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.17 (q, J=7.04 Hz, 4 H) 4.03 (s, 4 H) 2.95 (s, 4 H) 1.27 (t, J=7.24 Hz, 6 H).
ステップ２． ２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ４
−１０〜０℃のＴＨＦ中のＬｉＡｌＤ４の懸濁液（４０ｍＬ中２．４６ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジアセテート（６．０６ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２．５ｍＬ）、１５重量％ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の逐次添加によりクエンチした。クエンチした混合物の沈殿物を濾過により取り出し、濾過ケーキをＴＨＦで慎重にすすいだ。濾液を濃縮して、粗製の２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ４を得た（９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.06 (s, 4 H) 2.49 (s, 2 H) 1.98 (s, 4 H).
ステップ３． １，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４
２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール−ｄ４（３．５７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２０４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１５０ｍＬ）の混合物を、水を除去するためにディーンスターク装置を用いて還流温度で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水層を合わせ、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、ｒｏｔａｖａｐにより２０ｍｂａｒ下で濃縮して、薄黄色油状物を粗製の１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４（２．３４ｇ、収率７３．５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 3.98 (s, 4 H) 1.73 (s, 4 H).
ステップ４． ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４
１，４，８−トリオキサスピロ［４．５］デカン−ｄ４（２．３４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％、４．６ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）およびピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（０．１９８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、２つのマイクロ波バイアルに等しく分けた。各バイアルを８０℃で３０分間およびさらに１５分間加熱した。反応混合物を合わせ、ＮａＣｌで飽和させ、１Ｈ−ＮＭＲにより水層中に所望の生成物が見られなくなるまでＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル抽出物を合わせ、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタンの勾配）により２回精製して、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 2.50 (s, 4 H).
ステップ５． ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート−ｄ４
−７５〜−６５℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の新たに調製したＬＤＡ（１０．６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン−ｄ４（１．０５ｇ）の溶液を１０分間かけて滴下添加した。得られた反応混合物を−７５℃で３時間撹拌し、続いてＴＨＦ中のＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．１６ｇ／５ｍＬ）を１０分間かけて添加した。反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、次いで温度を終夜室温まで徐々に加温した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、２つの層を分離し、有機層を、Ｄ２Ｏ（１０ｍＬ）、クエン酸（３×１０ｍＬ、水３０ｍＬ中クエン酸３ｇ）、１Ｍ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で逐次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗製の油状生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ペンタン（０〜６０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物を、１０５℃／３ｍｂａｒでのクーゲルロールによる蒸留精製によりさらに精製して、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート−ｄ４（５００ｍｇ、収率２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.82 (s, 1 H) 2.45 (s, 2 H).
ステップ６． ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート−ｄ４（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８０６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６４４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器バイアルに入れ、アルゴンで５分間パージし、密封し、油浴により８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、中性アルミナプラグ（１．２５’Ｈ×０．７５’Ｄ）に通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、粗製の２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４を薄褐色固体（＞９９％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．２（ＭＨ＋）、０．７８分。
ステップ７． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−ｄ４
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−ｄ４（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（６９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．８ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５７．２ｍｇ、０，０７ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器バイアルに入れ、アルゴンで５分間パージし、密封し、１１５℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を１Ｍ ＨＣｌ（４×３０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせ、固体ＮａＯＨによりｐＨ１２に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物の第一収穫物を若干の不純物とともに得た。ＨＣｌ水溶液での洗浄後のＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残留物をＤＭＳＯで希釈し、Ｃ１８逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３で飽和させ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出して、第二収穫物の純粋な生成物を薄黄色固体で得た。第一収穫物の生成物を、アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜６０％）の勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物の２つの収穫物を合わせて、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−ｄ４（１７９ｍｇ、収率２７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．２（ＭＨ＋）、０．６５分。
ステップ８． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２，２，６，６−テトラジュウテリド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
メタノール中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−ｄ４（１７５ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２２ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドの薄層に通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の白色固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、純粋な生成物をアセトニトリル／水（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、凍結し、凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（２，２，６，６−テトラジュウテリド−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを白色粉末（６４％）で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２（ＭＨ＋）、０．６０分；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δppm 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.38 - 7.47 (m, 4 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.90 (d, J=7.04 Hz, 1 H), 5.32 (dt, J=6.95, 4.55 Hz, 1 H), 4.68 (br. s., 2 H), 4.06 (d, J=4.30 Hz, 2 H), 2.93 (tt, J=11.44, 4.40 Hz, 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H).
[実施例１３６および１３７]
４−（３−アミノ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ＭｅＯＨ（１．８７３ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（フラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１２．７６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッシュし、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を除去した後、粗生成物を反応に再セットアップした。反応混合物をさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：さらなる副生物が形成された。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を除去した後、ＭｅＯＨ中の粗生成物の溶液（１．８７３ｍＬ）に、Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスでフラッシュし、水素バルーンを備えつけた後、反応混合物を２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：全てのｓ．ｍ．が消失した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。揮発性物質を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド（９ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 7.96 - 7.86 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.77 - 7.70 (m, 2 H), 7.38 - 7.32 (m, 2 H), 7.30 - 7.21 (m, 2 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 5.14 (m, 1 H), 4.08 - 3.97 (m, 1 H), 3.99 - 3.89 (m, 1 H), 3.89 - 3.67 (m, 4 H), 3.56 - 3.38 (m, 1 H), 2.33 - 2.04 (m, 2 H), 1.24 - 1.13 (m, 2 H).ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＝３０％、ＳＦＣ）において分割して、４−（３−アミノ−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド−３．４ｍｇの極性エナンチオマー（Ｒｔ＝２．１２分）および３．５ｍｇのより低極性のエナンチオマー（Ｒｔ＝２．６６分）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。


方法３
[実施例１７３]
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２５９ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−アミン（２２５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（６．５ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．２ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２０℃、１０分間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、所望の生成物（１９２ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（ＭＨ＋）、０．６３分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（６９８μＬ）およびＭｅＯＨ（３４９μＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１０４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）（５６５μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ５までクエンチし、ＥｔＯＡｃで後処理した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．３（ＭＨ＋）、０．５分。
ステップ３． ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベンズアミド
ＴＨＦ（２６８μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）メタンアミン（８．３４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｒｏＰ（２７．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８．１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９．０２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発性物質を真空中で取り出し、ＤＣＭに溶解した。ＤＣＭに溶解した粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）に装填して、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−フルオロベンズアミドを収率８７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．１（ＭＨ＋）、０．７９分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.35 (m, 4 H), 6.14 (s, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 1.73 (m, 4 H).
[実施例１７４]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（３６８μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（３３．９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（２２．５２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７．８μＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（＞９９％）を得た。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメートを、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濃縮乾固した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２ステップにわたって収率５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．１（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 5.49 (dd, J=5.7, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=3.1, 11.3 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=2.0, 11.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H).
[実施例１７５]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
０℃の無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（４８ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（７００ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（９７ｇ、１３１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水（４００ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたってヘプタン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（６０ｇ、８０％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８／２２０（ＭＨ＋（−ｔＢｕ））、１．１１分；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 - 7.71 (m, 1 H) 7.39 - 7.30 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H) 1.68 - 1.55 (m, 9 H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２．１ｇ、３２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２．６７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を入れた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで９５℃に加熱し、１６時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ越しに濾過した。濾液を水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分間にわたってヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２７ｇ、９０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（ＭＨ＋（−ｔＢｕ））、１．２３分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δppm 7.83 (t, 1 H) 7.57 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 1.62 -1.46 (m, 9 H) 1.34 - 1.25 (m, 12 H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−クロロピラジン（１９．５４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム（１５８ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（６００ｍＬ）を入れた。反応混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（６．１６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０分間にわたってヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３７．７ｇ、８６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（ＭＨ＋）、０．８０分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (d, 1 H) 7.91 -7.81 (m, 2 H) 7.65 -7.46 (m, 2 H) 6.35 (br. s., 2 H) 1.54 (s, 9 H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
０℃のアセトニトリル（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３７．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．１９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２００ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（４０分間にわたってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３０．９ｇ、６４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８／３７０（ＭＨ＋）、１．０３分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.14 (s, 1 H) 7.97 -7.74 (m, 1 H) 7.62 - 7.39 (m, 2 H) 6.64 (s, 2 H) 1.54 (s, 9 H).
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５．１７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．３６ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．８８５ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）、次いで炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液（１９．５７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を冷却した。混合物に、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび３００ｍＬの水を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水で３回およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をエーテルによってすり混ぜて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１９．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、９９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．１（ＭＨ＋）、１．０２分。
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
室温のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）（炭素中１０％、湿潤）を添加した。得られた混合物を真空にかけ、次いで水素で再充填した。このプロセスを３回繰り返した。次いで、反応物をＨ２雰囲気下室温で６時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．１８ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ、７４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．２（ＭＨ＋）、０．９９分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 7.82 (m, 2 H), 7.71 - 7.49 (m, 2 H), 6.13 (s, 2 H), 3.85 (s, 4 H), 3.30 (s, 1 H), 2.77 - 2.55 (m, 1 H), 2.48 (dt, J = 3.62, 1.91 Hz, 2 H), 1.88 - 1.65 (m, 6 H), 1.63 - 1.46 (m, 10 H).
ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１４．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）、水（１６０ｍＬ）、次いでＨＣｌ ３Ｍ水溶液（５５．６ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、これをＬＣＭＳによりモニターした。混合物を、撹拌下、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ９に塩基性化した。薄黄色固体が析出した。アセトニトリルを減圧下室温で除去した。固体を濾過し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で終夜乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、９３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．１（ＭＨ＋）、０．８９分；1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 8.05 - 7.89 (m, 2 H) 7.73 - 7.51 (m, 2 H), 5.14 (br. s., 2 H), 3.30 - 3.08 (m, 1 H), 2.64 - 2.48 (m, 2 H), 2.40 (br. s., 2 H), 2.30 - 2.17 (m, 2 H), 2.12 - 1.99 (m, 2 H), 1.96 (dt, J = 4.99, 2.40 Hz, 4 H), 1.61 (s, 9 H).
ステップ８． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メタノール（１２５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＮａＢＨ４（２．２９７ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。若干の過還元生成物が観察された。トランスのシスに対する比率は、約８：１であった。１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを−７８℃でゆっくりと添加し、次いで混合物を徐々に室温まで加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．９ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ、９８％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．２（ＭＨ＋）、０．８６分。
ステップ９および１０． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．８ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでＴＢＤＭＳＣｌ（８．２２ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．５７ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により希釈し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗物質を、０〜１００％のアセトン／ＤＣＭ（ＤＣＭ中の１０％アセトン／ＤＣＭ、１０〜５０％、４０分間、３２０ｇのシリカゲルカラム）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７．７ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、６７．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．３（ＭＨ＋）、０．９６分。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７．７８９ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。薄黄色残留物に５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、１５分間超音波処理し、濾過し、１５ｍＬのＥｔ２Ｏで２回洗浄し、真空吸引下で２時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１１、６．０ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０（ＭＨ＋、酸性）、０．４８分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 - 7.79 (m, 2 H). 7.69 - 7.50 (m, 2 H), 3.63 -3.30 (m, 3 H) 2.62 - 2.50 (m, 1 H), 1.97 -1.71 (m, 4 H), 1.34 - 1.11 (m, 2 H), 1.63 - 1.42 (m, 2 H), ,
ステップ１１． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１６．８０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（６７０ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）に、アザ−ＨＯＢｔ（４１３ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０５９ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩（５４７ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（９２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７／５４９（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 2.4, 5.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.55 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.55 (dd, J = 2.8, 12.6 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 13.6 Hz, 2H).
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＴＨＦ（６４．１ｍＬ）中の（ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（４ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．７７６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４．９１ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２３５ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示した。ＴＥＡ（５．３６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．１（ＭＨ＋−５６）、０．７５分。
ステップ２． Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（６０．２ｍＬ）中の２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴で０℃まで冷却した。ＴＥＡ（７．５５ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中２Ｍメチルアミン（１３．５４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過した後、減圧下で濃縮し、エーテル中ですり混ぜて、Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．１２ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．１（ＭＨ＋）、０．５３分。
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−カルバメート
ＴＨＦ（５６．６ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．５０ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（３．８７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ（５６．６ｍＬ）中の（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３．２９ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がわずかに残っていることを示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１（ＭＨ＋−１００）、１．０５分。
ステップ４． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１４９ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１４．９０ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。白色沈殿物を濾別し、ＤＣＭで十分に洗浄して、２．８ｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドをＨＣｌ塩として得た。残留物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で３０分間撹拌した。固体を濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄して、さらに４００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これにより純度９５％で全収率５２．９％になった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１（ＭＨ＋−１００）、０．６７分；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.09 - 7.99 (m, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.93 (dd, J=9.0, 14.7 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.4, 14.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H).
[実施例１７６]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２１ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．３２９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．１８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６３．４ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物に２００ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２．３（ＭＨ＋）、０．９５分。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、懸濁液が均一な溶液に変化するまでＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。Ｎ２気流により１５分間脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水素ガスで３回フラッシュした後、この混合物に水素バルーンを備えつけた。反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した後、揮発性物質を真空中で除去した。残留物を、加熱し、室温まで冷却し、終夜静置させることにより、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。褐色沈殿物を濾別し、これにより、４．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを得た。濾液を濃縮し、加熱によりＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。第２の褐色沈殿物を濾別して、３．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（合わせた収率５５．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．７（ＭＨ＋）、０．９０分。
ステップ３． ４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（６０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（４．５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６０．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）で希釈した後、揮発性物質を２回真空中で除去して、４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（５．２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、１００％）をＴＦＡ塩として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．５（ＭＨ＋）、０．５５分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１６．２８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１．５５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｔ（０．９９７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４９８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６１ｍｌ、１４．６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２．０８４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗物質を、５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１０％メタノール）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：６６９．１（ＭＨ＋）、０．９５分。
ステップ５． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メルカプト安息香酸（１．２３５ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２１４ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下４０℃で終夜加熱した。水（５０ｍＬ）を添加すると、混合物は均一になった。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。薄黄色固体が析出した。混合物をさらに３０分間撹拌し、懸濁液を濾別した。固体を水、続いてヘプタンで十分に洗浄し、１時間空気乾燥した。固体を水中に懸濁させ、室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。固体にＥｔＯＡｃを添加し、ｒｏｔａｖａｐ上でゆっくりと回転させて、残りが約２０ｍＬのＥｔＯＡｃになるまで過剰の酢酸エチルを除去し、白色固体を濾過し、アセトニトリルおよび水に再溶解し、凍結乾燥した。溶液を凍結乾燥器上で乾燥させて、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１．３１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、６７．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３（ＭＨ＋）、０．６６分；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.1, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 1.9, 4.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 9.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 3.5, 11.0 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 1.9, 11.8 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.89 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 4H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメートの合成

スキーム９に従い、（Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノールを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−フェニルエチルカルバメートを収率４７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．５（ＭＨ＋）、０．５４分。1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.32 (m, 5 H), 4.81 (br. s., 1 H), 4.11 - 4.00 (m, 1 H), 3.44 - 3.28 (m, 1 H), 3.28 - 3.13 (m, 1 H), 1.49 - 1.35 (m, 9 H).
（Ｓ）−２−フルオロ−１−フェニルエタンアミンの合成

ステップ１． （Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
水（２６．５ｍＬ）およびアセトニトリル（４６．４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルメチルフタレート（５．７６ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。アセトニトリルを真空中で除去した後、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（ＭＨ＋）、０．７９分。
ステップ２． （Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
ＰｈＣＦ３（１８．７１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（５．４８ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．０１９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４．７０ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでさらなるペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．０１９ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、（Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１（ＭＨ＋）、０．９６分。
ステップ３． （Ｓ）−２−フルオロ−１−フェニルエタンアミン
ＭｅＯＨ（３．５９ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２９０ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．５０７ｍＬ、１６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。白色沈殿物を濾別した。濾液を濃縮して、粗製の（Ｓ）−２−フルオロ−１−フェニルエタンアミンを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．１（ＭＨ＋）、０．２８分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.43 - 7.34 (m, 4 H), 7.34 - 7.27 (m, 1 H), 4.57 (dd, J = 3.7, 8.8 Hz, 1 H), 4.49 - 4.38 (m, 1 H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1 H).
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタンアミンの合成

ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（４．４ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６．８０ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（５．３２ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、０．７９分。
ステップ２． （Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート
０℃の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．００ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（１．３４３ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その時間までにはＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を振盪し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（５．９２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、収率１００％）を非常に淡い橙色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.31 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 4.86 - 5.00 (m, 1 H), 4.30 (dd, J=10.09, 5.04 Hz, 1 H), 4.24 (t, J=9.30 Hz, 1 H), 3.16 - 3.23 (m, 3 H), 1.36 - 1.44 (m, 9 H).
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルメタンスルホネート（５．９２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（２．８０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃に加熱し、２時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｎａＬｏｇｉｘ、８０ｇのカラム、ＤＣＭ中で装填、３０分間にわたってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（４．２９ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=8.83 Hz, 1 H), 7.48 (t, J=4.26 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=9.77 Hz, 1 H), 4.80 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 3.47 (d, J=7.88 Hz, 2 H), 1.44 - 1.38 (m, 9 H), 1.36 (br. s., 1 H).
ステップ４． （Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタンアミン
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（３．１５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（１０．９６ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｎ溶液）を添加した。反応物を４０℃に加熱し、２時間この温度に維持した。冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させて、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（２．５９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミンの合成

スキーム６８に従い、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノールを使用して、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５．１（ＭＨ＋）、０．４８分。
（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成

スキーム６８に従い、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノールを使用して、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（ＭＨ＋）、０．５分。
（Ｓ）−３−フェニルモルホリンの合成

ステップ１． （Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（０．８５２ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５２ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアセチルクロリド（０．５１９ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空下でさらに乾燥させて、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド（０．６０ｇ、収率４５．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（ＭＨ＋）、０．４４分。
ステップ２． （Ｓ）−５−フェニルモルホリン−３−オン
０℃の無水ＴＨＦ溶液中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アセトアミド（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ鉱油懸濁液（２４７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ブライン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１８ｍＬ／２ｍＬ）間で分配した。ＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物、（Ｓ）−５−フェニルモルホリン−３−オンを白色固体（４９８ｍｇ、９７％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
ステップ３． （Ｓ）−３−フェニルモルホリン
ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦスラリー（０．４７ｇ／２ｍＬ）に、ＴＨＦ中（Ｓ）−５−フェニルモルホリン−３−オン溶液（６ｍＬ中４８１ｍｇ）を、室温で５分間かけて滴下添加した。得られた混合物をその後１時間室温で撹拌し、次いで７２℃の油浴で終夜加熱し、次いで０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．４７ｍＬ）、ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（０．４７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）の逐次添加によりクエンチし、クエンチした残留物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、エーテル溶液を濾過により分離した。濾液を濃縮し、真空下でさらに乾燥させて、（Ｓ）−３−フェニルモルホリン（４２４ｍｇ、収率９６％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４．２（ＭＨ＋）、０．３３分。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）（メチル）カルバメートの合成

ステップ１． （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
スキーム９において調製した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．４８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１．０３９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間加熱還流し、次いで冷却した。水（１．０６ｍＬ）、続いてＮａＯＨ水溶液（１５％、３ｍＬ）および水（１．０６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分にすすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（１．７５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１００％）をさらに精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．１（ＭＨ＋）、０．４３分。
ステップ２． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール（１．７５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１．４ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ無水物（２．２９８ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ、７４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２．１（ＭＨ＋−５６）、０．９４分。
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）カルバメート
ＴＨＦ（２３．３３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメート（２．０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の混合物に、フタルイミド（１．３３９ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３ｍｍｏｌのＰＰｈ３／１ｇの樹脂、２．３４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＨＦ中のＤＴＢＡＤ（１．６６０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１．９６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、６７．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１（ＭＨ＋−１００）、１．１９分。
ステップ４． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）（メチル）カルバメート
エタノール（１５．７５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロフェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）（メチル）カルバメート（１．９６ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．２９６ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエタノールに再溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、余分な白色固体を除去した。ＮＭＲは、粗物質中に不純物があることを示した。粗生成物をシリカのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（比２：１）により洗浄し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２０％メタノール、メタノール中０．５％ＮＨ３）（比１：１）でフラッシュして、（ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）（メチル）カルバメート（１．２ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．１（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (s, 1H) 7.26 ( 3H), 4.20 (br. s., 1H), 2.85- 2.77 (m, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 9H).
（Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−オールの合成

ステップ１． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（０．３６０ｍＬ、１．０８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（７１．５ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５０℃に１時間加熱し、次いで、得られたグリニャールを、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に添加し、反応物を室温に加温した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層を分離し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．１（ＭＨ＋）、１．２３分。
ステップ２． （Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−オール
ジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌ（０．８７３ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４−シクロプロピルブタ−３−イン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。３０分後、反応物を濃縮し、次いでベンゼンと共沸させて、（Ｓ）−２−アミノ−４−シクロプロピルブタ−３−イン−１−オールをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１２６．２（ＭＨ＋）、０．５０分。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）エタノールの合成

ステップ１： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
トルエン（２．６ｍＬ）中のキサントホス（１３．９１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．０２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７００μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタンチオレート（１１２ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１８分間マイクロ波加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。混合物を濾別し、濃縮し、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２７８ｍｇ、１０２％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１（ＭＨ＋−５６）、１．１４分。
ステップ２： （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）エタノール
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に終夜加熱した。依然として若干の出発物質が残っていた。さらなるジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２．０３５ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃でさらに１０時間加熱した。溶媒を低真空下で除去して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（メチルチオ）フェニル）エタノール（１９４ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．１（ＭＨ＋−５６）、０．２６分。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノールの合成

スキーム７２に従い、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（メチルチオ）フェニル）エタノールを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（ＭＨ＋）、０．４１分。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）エタノールの合成

ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
無水ＤＭＳＯ（２．０２８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１１２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分離した。有機相をＨ２Ｏ（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２９ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１（ＭＨ＋−５６）、１．１２分。
ステップ２： （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）エタノール
無水ＤＣＭ（１．３５７ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．０１８ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を８０℃で終夜還流させた。反応は完了していなかった。さらなるジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．０１８ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間還流させた。溶媒を低真空下で除去して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（クロロメチル）−５−フルオロフェニル）エタノール（７０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（ＭＨ＋）、０．４１分。
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノールの合成

ステップ１． （３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
０℃のＴＨＦ（４１．２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（４．５１ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで反応混合物を室温に戻し、室温で終夜撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦおよびメタノールを真空中で除去した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７．２（ＭＨ＋−１８）、０．６６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (s, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (tdd, J=0.7, 1.5, 9.1 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 1H).
ステップ２． １−ブロモ−３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンゼン
０℃のＤＣＭ（３９．０ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（４ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（３．３５ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に戻し、室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、次いで反応混合物をＤＣＭにより抽出した。有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、最終生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：質量なし（ＭＨ＋）、０．８６分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29 (s, 1H).
ステップ３． ３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンゼン（１．３０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３１．４ｍＬ）に溶解し、次いで−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．７６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、次いで反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．９７２ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌによりクエンチし、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：質量なし（ＭＨ＋）、０．６０分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 10.08 - 9.93 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.42 (s, 1H)
ステップ４． （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（１９．０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンズアルデヒド（８９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７６０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（１．８２０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、窒素下、油浴中６０℃で終夜撹拌した。懸濁液は薄青色に変化した。冷却し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、ＤＣＭですすぎ、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９００ｍｇ、収率６０．９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１（ＭＨ＋）、０．８８分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 9H)
ステップ５． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ）（０．４３４ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）および臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５１ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温で２０分間混合した後、−７８℃まで冷却し、次いで乾燥ＴＨＦ（１１．５７ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７４℃〜−７２℃に維持しながら滴下添加し、添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＴＨＦを真空中で除去し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物６６０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．０（ＭＨ＋）、０．８３分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.90 (ddd, J=7.4, 10.1, 17.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 5.35 - 5.25 (m, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 1.30 - 1.22 (m, 9H)
ステップ６． （Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン
ＭｅＯＨ（７．６６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６６０ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５．７４２ｍＬ、２２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．１（ＭＨ＋）、０．４０分。
ステップ７． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）アリル）カルバメート
ＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（４２１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４０μｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）アリル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１（ＭＨ＋−５６）、０．９１分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.95 (ddd, J=5.5, 10.6, 16.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.30 - 5.13 (m, 3H), 4.86 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H).
ステップ８． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
ＤＣＭ（１４．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）アリル）カルバメート（４１０ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、反応混合物を（オゾン発生器からの）Ｏ３により５分間バブリングさせた。反応混合物は薄青色であり、Ｎ２を通してバブリングさせてＯ３を取り除き、次いでエタノール（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（５４７ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に戻した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いてメタノールを添加し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２２３ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．２（ＭＨ＋−５６）、０．７３分。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ ppm 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 1.44 (br. s., 9H).
ステップ９． （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．９ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭおよびヘプタンから再結晶した。固体を濾過し、空気乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール（１４５ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率１００％）ＨＣｌ塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８．２（ＭＨ＋）、０．３２分。
[実施例１７７および１７８]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（３９１ｍＬ）中の３−クロロピラジン−２−アミン（２７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６６．３ｇ、６２５ｍｍｏｌ）に、メチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（６４．２ｇ、２２９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．５１ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、油浴中１００℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘプタン（２：３）により再結晶して、メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率８４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
ステップ２． メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
０℃のアセトニトリル（４３０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３１．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮＢＳ（２３．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、３０分間撹拌し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘプタン中で再結晶して、メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを褐色固体として収率９６％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０／３２８．０（ＭＨ＋）、０．８７分。
ステップ３． メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（７７ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９．７９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．２５２ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２５．６ｍＬ）、次いで最後に炭酸ナトリウム（９．７５ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を油浴中１００℃で２時間加熱した。冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭおよびヘプタン（１：１）中で再結晶して、生成物、メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．２（ＭＨ＋）、０．８２分。
ステップ４． メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６．１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ２で１５分間フラッシュし、次いでＰｄ−Ｃ（ＤＥＧＡＳＳＡ）（６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物に水素バルーンを装填し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、これをＥｔＯＡｃおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．０（ＭＨ＋）、０．７９分。
ステップ５． メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（１００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６．２ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌの３Ｍ水溶液（１３．３４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８に調整した。アセトニトリルを真空中で除去した後、固体懸濁残留物を濾過し、水およびヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを薄黄色固体として収率６７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．０（ＭＨ＋）、０．７０分。
ステップ６． メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
０℃のメタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３．２５ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４を添加した（０．３５８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加し、次いで室温で１時間撹拌した。メタノールおよびＴＨＦを真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、合わせた有機物をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．４（ＭＨ＋）、０．６３分（トランス）および０．６６分（シス）；トランス／シス（約４：１）。
ステップ７． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ（１５．６８ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．６８ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３．２５ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、次いでＬｉＯＨ １Ｍ水溶液（２３．５３ｍＬ、２３．５３ｍｍｏｌ）。反応物を室温で２時間撹拌し、６Ｍ ＨＣｌ（３．９ｍＬ）をゆっくりと添加した。メタノールおよびＴＨＦを真空中で除去し、残留物（黄色固体懸濁物）を濾過した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１（ＭＨ＋）、０．４９分（トランス）および０．５３分（シス）。
ステップ８． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１９．４５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．０４２ｍＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール−ＨＣｌ（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＨＡＴＵ（３６．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物に０．５ｍＬのＮＭＰを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、両異性体、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをトランスとして、副異性体の４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをシスとして単離した。両生成物を凍結乾燥してＴＦＡ塩を得た。トランスジアステレオマーについて、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.70 (m, 2 H), 7.64 - 7.47 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 6.98(d, J=9.00 Hz, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 5.13 (t, J=5.87 Hz, 1 H), 3.87 - 3.70 (m, 2 H), 3.59 -3.45 (m, 1 H), 2.62 - 2.49 (m, 1 H), 2.05 - 1.92 (m, 2 H), 1.91- 1.79 ( m, 2 H), 1.57 (qd, J=12.98 Hz, 2.93 Hz, 2 H), 1.39-1.24シスジアステレオマーについて、1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93-7.81 (m, 2H) 7.75-7.58 (m, 2H) 7.29 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=9.78 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.00 Hz, 1H), 5.45 ( s, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 5.22( t, J=5.67 Hz, 1H), 4.01 ( br. s., 1 H), 3.94 -3.77 (m, 2 H), 2.80 - 2.68 ( m, 1 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H) 1.91- 1.80 (m, 2 H), 1.77-1.60 (m, 4 H).
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ１． メチル３−アミノ−５−フルオロベンゾエート
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（６．１２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷水浴中で冷却し、トルエン（５０ｍＬ）、次いでＴＭＳ−ジアゾメタン（１９．８４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１時間で室温に戻し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ／エーテルに溶解し、シリカの短いプラグに通して濾過し、濾液を真空中で蒸発させて、所望の生成物を得、次いでこれをＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、３．３ｇ）を添加し、混合物を排気し、１ａｔｍの水素下で終夜撹拌すると、翌朝、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をトルエンと２回共沸させ、次のステップにそのまま持ち込んだ（９９％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．１（ＭＨ＋）、０．５５分。
ステップ２． メチル３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート
メチル３−アミノ−５−フルオロベンゾエートを５．０Ｎ ＨＣｌ（６８．５ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水３．０ｍＬに溶解したＮａＮＯ２（２．５１ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、水４５ｍＬに溶解したＫＩ（６．５９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をＥｔ２Ｏで２回（２００ｍＬ）抽出し、次いで乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、５．４９ｇの所望の生成物を黄色シロップ状物（５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
ステップ３． （３−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール
メチル３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（５．４９ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加し、次いで１時間後、追加分量のＤＩＢＡＬ−Ｈ（４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、氷冷１Ｎ ＨＣｌ上に慎重に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳは決定的なものではなかった。
ステップ４． ３−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド
（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノール（９．７９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９４ｍＬ）に溶解し、次いでシリカゲル（１８．０ｇ）を添加した。室温の混合物に、ＰＣＣ（１８．３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣにより追跡した。１時間後、ＴＬＣは、ＳＭの非極性物（おそらくアルデヒド）への完全な変換を示した。反応混合物をシリカパッドの１インチプラグ越しに濾過し、ＤＣＭ中３０％エーテル（２００ｍＬ）で溶出した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ステップ５． （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（１１７ｍＬ）中の３−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド（８．７５ｇ、３５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（４．６７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（１６．７６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃で終夜加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、次いで次のステップにそのまま持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、１．０８分。
ステップ６． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジメチル亜鉛（トルエン中１．２Ｍ）（７．２９ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）および臭化ビニルマグネシウム（４５．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温で２０分間混合した後、−７８℃まで冷却し、次いで乾燥ＴＨＦ（１１７ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを約３０分間滴下添加した。内部温度は−７４℃〜−７２℃であり、添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、試料を採取し、水によりクエンチすると、ＬＣＭＳは未反応出発物質とともに所望の生成物を示した。さらなる臭化ビニルマグネシウム（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳによりモニターし、３０分後、反応は完了したと考えられた。反応混合物を氷冷の飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水上に注ぎ、ＴＨＦを真空中で除去し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水およびブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物としての８．９９ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色黄色シロップ状物として得た。収率（６７．４％）。収率は、一連の４つのステップについてのものである。注：主要な副生物は脱ヨード化された所望の生成物に対応する。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．５（ＭＨ＋）、０．９６分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) ) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.37 (dt, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.85 (ddd, J=17.0, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.25-5.47 (m, 3H), 4.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.23-3.66 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
ステップ７． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）カルバメート
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．９９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（１１．７９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加した。生成物を３：１ ＣＨＣｌ３：ＩＰＡで抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ無水物（６．７９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、翌朝、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）カルバメートをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１（ＭＨ＋−５６）、１．１１分。
ステップ８． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）アリル）カルバメート（８．８９ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３６ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。青色が消えなくなるまで、オゾンを混合物に通してパージした。次いで、反応混合物を窒素でパージし、ＮａＢＨ４（８．９２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いでアセトン２０ｍＬを添加した。反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ上に注ぎ、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で、次いで３：１ ＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．７４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．１（ＭＨ＋−５６）、０．９０分。
ステップ９． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（４．８１１２ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次にＥｔ３Ｎ（２．６２ｍＬ、１８．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｓＣｌ（１．１８０ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、その後、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３および水でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをＤＭＦに溶解した（２５ｍＬ、約０．５Ｍ）。次にＮａＮ３（２．４６２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製して、４．０３ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメートを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．０（ＭＨ＋−５６）、１．０５分。
ステップ１０． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメート（２８８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７．０９ｍＬ）に溶解し、次いでポリマー結合ＰＰｈ３（７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを７０℃で終夜撹拌した。翌朝、ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成を示した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、粗アミンを得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。粗アミンをＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１８９ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２９０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメートを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．０（ＭＨ＋−５６）、１．１０分。
ステップ１１． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（４８．１μｌ、０．７６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌したら、その際に反応の完了が観察された。ＲＭを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、比較的純粋な生成物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で終夜撹拌し、混合物を真空中で濃縮して、所望の生成物、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．４（ＭＨ＋）、０．７２分。
[実施例１７９]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸ＴＦＡ付加物（１２６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０６０ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメートとジオキサン中４Ｍ ＨＣｌとの反応（スキーム７６のステップ９）から得た（Ｓ）−２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、２９２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（０．０９０ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を水で２回、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらに精製することなく、粗製の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
粗製の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３ｍｍｏｌ／ｇ）（０．９７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が存在しないことを示した（この段階では、ホスホリルイミン中間体が固相中に存在している可能性が高い）。水（４．５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、生成物画分を収集し、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、１０１．２ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドを所望の生成物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０．１（ＭＨ＋）、０．７０分。1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.12 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.07 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 2H), 3.60 (td, J=11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H).
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成

ステップ１． （Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＥ（８２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）（無水）（７．８６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ｃｅｌｉｔｅのプラグに通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフにより精製して、生成物、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、収率９９％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１／３０８．１（ＭＨ＋）、１．０４分。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ニトロメタン（１．０ｍＬ、１７．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４．４ｍＬ）に溶解し、次いでＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（７．２２ｍＬ、１８．０６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで２０分間で室温まで加温した。−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．７４ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、室温まで加温し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％〜１００％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン）により精製した。純粋な画分を合わせ、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１／３６９．１（ＭＨ＋）、０．８９分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 7.31 (s, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.03 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 4.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 9H).
ステップ３． （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ニトロエチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１９．９７ｍＬ）に溶解し、Ｎ２で１０分間フラッシュし、次いでＰｔＯ２（０．４０８ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に水素バルーンを装填し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールおよびＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．１／３３９．１（ＭＨ＋）、０．６４分。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７．３０ｍＬ）に溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．３２５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を精製して、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）カルバメート（１．７８ｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１／４３９．１（ＭＨ＋）、０．９９分。
ステップ５． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（１３．５７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）カルバメート（１．７８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（４．０７ｍＬ、１６．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝７に中和し、次いでＥｔＯＡｃにより抽出して、所望の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ）を遊離塩基として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．１／３１９．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメートの合成

スキーム７８に従い、３−ブロモベンズアルデヒドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメートをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１／３１７．１（ＭＨ＋）、０．６６分。
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメートの合成

ＤＣＭ（９８８μｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２４μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（２４．１２μｌ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１４８μｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をデカントアウトした後、残留物固体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．２／２９３（ＭＨ＋）、０．４９分。
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメート

スキーム７９に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．０／２７５．０（ＭＨ＋）、０．４６分。
（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート

スキーム７９に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−メチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２（ＭＨ＋）、０．４２分。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）アセトアミドの合成

（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９８８μｌ）、続いてピリジン（７１．９μｌ、０．８９０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２８．０μｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１４８μｌ、０．５９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒をデカントアウトした後、残留物固体を精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１／２７７．１（ＭＨ＋）、０．４１分。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）アセトアミドの合成

スキーム８０に従い、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）エチル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．１／２５９．１（ＭＨ＋）、０．４０分。
[実施例１８０]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート
ＤＭＦ（３６８μｌ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（４０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（２２．５２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３１．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７．８μｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物をＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメートをさらに精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．１／６３４．１（ＭＨ＋）、０．９７分。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）カルバメート（６９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、次いでＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣに供した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、最終生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．１／５３４．１（ＭＨ＋）、０．６９分；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.4, 11.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.48 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=2.9, 11.5 Hz, 2H), 3.57 (dt, J=2.2, 11.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 4H).
[実施例１８１]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１３２８μｌ）中の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１２６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタンアミン（１００．０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３４８μｌ、１．９９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）およびアザ−ＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１１８ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．２（ＭＨ＋）、０．９１分。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（２−アジド−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１１８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２００μｌ）およびトリメチルホスフィン（３４４μｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）を室温で逐次添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ３含有ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８９．６ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド（７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．２（ＭＨ＋）、０．６６分。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.74 (td, J=1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 5.27 - 5.12 (m, 1H), 4.07 (dd, J=3.8, 11.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (tt, J=3.9, 11.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 4H).
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

ステップ１． Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（３２．６ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（１．４０５ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．１６９ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１／５２４．１（ＭＨ＋）、０．９４分。
ステップ２． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
Ｅｔ２Ｏ（２２．６５ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３．４０ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）中のＮ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．５５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液により中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップの反応において使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．２／４２０．２（ＭＨ＋）、０．６２分。
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２．３５ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（０．５１７ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（１．１１９ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．０／４６４．０（ＭＨ＋−５６）、０．９９分。
ステップ４． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．７９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．２２６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４１６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を水およびブラインにより洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
ステップ５． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（２．３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率９７％）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．４４ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ヘプタンを添加した。固体を濾過し、空気により乾燥させて、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２／４３４．１（ＭＨ＋）、０．６９分。
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩を以下のように調製した：

ステップ１： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート．
ＤＣＭ（３９０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩）の氷水冷却溶液に、ＴＥＡ（４６．５ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（５０ｍｌのＤＣＭ中２６．４ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。添加は１５分で完了した。氷水浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し（水浴温度は３０℃未満に保った）、残留物を５００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ、１００ｍｌの水および１００ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を粘性液体（より小さいスケールでは、これは半固体である）として得た。この粘性（または半固体）生成物に１２０ｍｌのＥｔ２Ｏを添加し、次いで、得られた混合物を５分間超音波処理した。混合物を約６０ｍｌの総容量にまで濃縮した。室温で１時間後、白色結晶性固体が析出した（結晶が形成されない場合、約２ｍｇの種晶を添加した）。４時間後、白色固体を濾過し、最少量のエーテルで洗浄し、乾燥（ハウスバキュームで少なくとも１時間）させて、合計３０．５ｇの白色固体を所望の生成物として得た。濾液を濃縮し、上記手順を繰り返した場合、回収率は向上した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート：３０．５ｇ、収率８２％。ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ−５６）：０．８４分で２７９．８ｍ／ｚ。1H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 1.29 - 1.43 (m, 8 H) 3.38 - 3.55 (m, 2 H) 4.39 - 4.61 (m, 1 H) 4.84 (t, J=5.67 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=9.39 Hz, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 3 H).
ステップ２： （４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド．
窒素雰囲気下−４５〜−４０℃（内部温度、ドライアイス−アセトン浴温度は約−５５℃）のアセトニトリル（２８０ｍｌ）中のＳＯＣｌ２（１９．９８ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１７５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３０．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。添加は約３０分で完了した。−４５〜−４０℃で約２０分間撹拌した後、ピリジン（４０．６ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）を添加した（約１０分間で）。−４０℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２つのジアステレオマー生成物および若干量の二量体副産物を示した。混合物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２００ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（約４０℃の水浴、約２時間）、３５．７グラムの粗生成物を薄黄色粘性液体として得、これを次のステップにおいて直ちに使用し、または４℃で保存した。（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド：ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ−１００）：１．０２分で２８１．８。
ステップ３： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド．
撹拌下のアセトニトリル（４２０ｍＬ）中の（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２−オキシド（３４．６ｇ、９１ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液に、ＮａＩＯ４（２９．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム水和物（０．３５９ｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）、続いて水（３２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２００ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した。４０．３グラムの粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ＋Ｎａ）：１．０１分で４１９．９ｍ／ｚ。
ステップ４： （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート．
室温のアセトニトリル（４００ｍｌ）中のＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１８．６９ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１０．２１ｇ、１８２ｍｍｏｌ、市販、粉末形態）を添加した。得られた混合物を室温で約１５分間撹拌した後、１８０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシレート２，２−ジオキシド（３６．１ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した（添加は１５〜２０分で終了した）。得られた混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応混合物を約２００ｍｌの総容量にまで濃縮した。残留物に６００ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、続いて１８０ｍｌの３Ｎ ＨＣｌ、２００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨおよびブライン（２００ｍｌ）で２回洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅ（約３０ｇ）およびシリカゲル（２０ｇ）含有濾過漏斗に通して濾過した。濾過した溶液を濃縮して、４０．３グラムの生成物を粘性液体として得、これを次のステップで直接使用した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート：ＬＣ−ＭＳ：（ＭＷ＋Ｎａ）：１．０７分で５５５．８ｍ／ｚ。（４０．３ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率８３％）。
ステップ５： （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩．
室温のＤＣＭ（４２０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）カルバメート（４０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍｌ、６０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌すると、その間に白色固体が析出した。反応混合物を濾過し、白色固体をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥して、２３．８グラムの所望の生成物を白色固体（ＨＣｌ塩）として得た。（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（４ステップにわたって２３．８ｇ、収率６８％）。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋１）：０．６６分で４３３．９ｍ／ｚ。1H NMR (400 MHz, <dmso>) ppm 2.86 (s, 3 H) 3.56 - 3.82 (m, 2 H) 4.61 (t, J=7.24 Hz, 1 H) 7.42 - 7.61 (m, 2 H) 7.68 (d, J=1.57 Hz, 1 H) 7.75 -8.05 (m, 4 H).
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

スキーム８３のステップ４および５に従い、１−ブロモ−２−フルオロエタンを使用して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．１／４６６．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
[実施例１８２]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
アセトニトリル（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６．３３ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４８ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下ｒｏｔａｖａｐ上で除去した後、粗生成物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（４．３４ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．５（ＭＨ＋）、１．２４分；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.52 - 8.41 (m, 1H), 7.97 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.38 (dd, J=3.0, 13.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 9H), 1.42 - 1.29 (m, 18H).
ステップ２． イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
ＴＨＦ（６８．９ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２．１ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２．７３ｍＬ、２２．７３ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、トリエチルクロロシラン（３．６７ｍＬ、２１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで十分に洗浄し、無水ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２．１ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、中性非極性法）：７０１．８（ＭＨ＋）、１．１４分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.33 (s, 18H), 1.06 - 0.94 (m, 8H), 0.77 - 0.64 (m, 6H).
ステップ３． イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
アセトニトリル（５７．６ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（４−（（トリエチルシリル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１２．１ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（７．９６ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、イミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１０．４４ｇ、１７．２９、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ、中性非極性法）：６０４．３（ＭＨ＋）、１．１２分。
ステップ４． （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＴＨＦ（５７．６ｍＬ）中のイミド二炭酸、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート、１，３−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（１０．４４ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１３０ｍＬ、５１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３〜４時間撹拌し、これをＬＣＭＳによりモニターして、さらなるｔ−ブチルエステルが加水分解してカルボン酸になることを防止した。反応物を水浴中で冷却し、飽和炭酸ナトリウムで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、２７．２％）および（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９２６ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ、１３．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：それぞれ、４０４．３（ＭＨ＋）、０．８４分、および４０４．３（ＭＨ＋）、０．８４分。
ステップ５． （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（４７．１ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２６７ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中３５％固定のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、４３．９％）および（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：それぞれ、４０６．３（ＭＨ＋）、０．８５分、および４０６．３（ＭＨ＋）、０．８５分。
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８３９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ、５ｍｉｃ、ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％ＤＥＡ＝７０／３０、ＳＦＣ＝５ｍｌ／分）に供して、単一のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．６１分、３３６ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、４０％）、およびより低極性のエナンチオマー（Ｒｔ＝２．４５分、４３％）を得た。
ステップ７． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（０．４４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３．７ｍＬ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、反応混合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１００％）をＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．５１分。
ステップ８． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１２．９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、３２．８％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 (s, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22 - 7.02 (m, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 1H), 3.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.19 (dd, J = 3.1, 6.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 3.3, 12.3 Hz, 1H), 1.42 (br. s., 1H).絶対立体化学は、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドのＸ線共構造の情報に基づいて決定した。
[実施例１８３]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（スキーム８４：３６５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（８ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た後、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３（ＭＨ＋）、０．４８分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１６．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７２分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 - 7.69 (m, 2H), 7.65 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.14 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.17 (td, J=3.1, 6.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.30 (m, 2H).絶対立体化学は、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドのＥＲＫ２におけるＸ線共構造の情報に基づいて決定した。
[実施例１８４]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１．２８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１５６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０５ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４０２μｌ、２．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（１４７ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＬＣＭＳは生成物を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で１回洗浄し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、真空中で濃縮して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。粗生成物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（９９％）がもたらされた。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２９３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）および４−メルカプト安息香酸（２０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置内４５℃で５５分間加熱した。反応後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０％ＭｅＯＨおよび水中０．５％アンモニアを含有）／ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１５０ｍｇの４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８、５８０（ＭＨ＋）、０．６４分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.59 (dd, J=1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=1.2, 11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.55 (dq, J=3.1, 12.9 Hz, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 1H).
代替として、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドは以下のように合成することができる：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート

５００ｍＬのフラスコに、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキシレート（１７ｇ、８９．３ｍｍｏｌ、９７．９％ｅｅ）、ＴＢＳＣｌ（１７．５ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。イミダゾール（１２．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を得られた透明溶液に添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４０±５℃、５０〜２５０ｍｂａｒ）で濃縮した。ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：１）で溶出するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレートを無色油状物（２０．６ｇ、収率７５．７％）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 4.38 〜 4.52 (m, 1 H), 4.03 〜4.08 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 3.77 〜 3.81( m, 1 H), 2.54 〜 2.60 (m, 1 H), 1.93 〜 2.06 (m, 1 H), 1.58 〜 1.86 (m, 4 H), 1.46〜1.50 (m, 1 H), 1.17 〜 1.20 (t, J = 12 Hz, J = 6 Hz, 3 H), 0.85( s, 9 H), 0.03 〜 0.04 ( d, J = 4 Hz, 8 H),ＧＣ−ＭＳ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＧＣ６８９０Ｎ、ＭＳ５９７５Ｃ。ＧＣ条件：カラム：ＨＰ−５ＭＳ、キャピラリー：３０．０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ、検出器パラメータ：温度：３５０℃、Ｈ２流量：４０ｍＬ／分、空気流量：４００ｍＬ／分、メークアップ（Ｈｅ）：４０ｍＬ／分。インジェクターパラメータ：温度：２００℃。スプリット比：１００：１。キャリヤーガス：Ｈｅ、流量：２．０ｍＬ／分、モード：コンスタントフロー。オーブンパラメータ：０分、５０℃；２．０分、５０℃；５．３３分、１００℃；１５．８３分、２７０℃。注入量：１μＬ、シリンジ洗浄溶媒：アセトニトリル。ＭＳ条件：電圧：７０ＥＶ、スキャン範囲：ｍ／ｚ＝５０〜５５０）により［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１
２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン

１Ｌのフラスコに、２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン（２３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート（２８ｇ、８３ｍｍｏｌ）、｛［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］ＰｄＢｒ｝２（８００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素でパージすることにより３回脱気し、次いで−３５±５℃に冷却した。反応混合物に、ＮａＨＭＤＳ（４７ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度を１時間かけて室温に上げ、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を８％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水層をヘプタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（４５±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、４８ｇの（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレートを１Ｒおよび１Ｓのジアステレオマーの混合物として得た。この物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝８．２７４分、ＨＰＬＣ方法ｄ：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ．移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ。ＬＣ−ＭＳ方法：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２７０６、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.47 (s. 1 H), 8.43 (s, 1 H), 5.85(s, 2 H), 4.39 〜 4.52 (m, 1 H), 4.14 (dd, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2 H), 3.59 〜 3.66 (m, 1 H), 2.28 〜 2.94 (m, 1H), 2.06 (s, 6 H), 1.84 〜 1.97 (m, 3 H), 1.46 〜 1.52 (m, 3 H), 1.14 〜 1.17 (t, J = 1 2 Hz, J = 8 Hz, 2H), 0.81 (s, 9 H), 0.01( d, J = 4 Hz, 6 H).
１Ｌのフラスコに、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボキシレート（４８ｇ、６７ｍｍｏｌ）、エタノール（２５０ｍＬ）、続いて１１％ＮａＯＨ水溶液（１１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０±５℃で１６時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）でｐＨ＝６〜７にクエンチした。減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）でエタノールを蒸留した後、得られた混合物のｐＨを１０％ＨＣｌで４〜５に調整した。水溶液をＩＰＡｃで２回抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、４６ｇの（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＨＰＬＣ保持時間＝７．３９０分（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ。移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ）、ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２４１５。
５００ｍＬのフラスコに、（１ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロシクロヘキサンカルボン酸（４６ｇ）、トルエン（２５０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１時間還流させ、次いで室温に冷却した後、６％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加した。相を分離し、水層をヘプタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、油状物を得た。８０ｍＬのメタノールを残留物に添加した後、混合物を５５±５℃に加熱し、１時間撹拌した。温度を２時間かけて２５±５℃に冷却し、さらに２〜３時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ウェットケーキを減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で３時間乾燥させて、８．６ｇの２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンを結晶性固体（ｄｒ＞９９：１）として得た。母液を減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、３４．５ｇ（７１ｍｍｏｌ）の暗色油状物を得た。この残留物に、ｔＢｕＯＨ（２００ｍＬ）、続いてｔＢｕＯＫ（８．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０±５℃に加熱し、３時間撹拌した。温度を室温に冷却した後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、続いてヘプタン（２００ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相を分離し、水層をヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１０％ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、油状物残留物を得た。この残留物にメタノール（６０ｍＬ）を添加し、混合物を５５±５℃に加熱した。１時間撹拌した後、温度を２時間かけて２５±５℃に冷却し、続いてさらに２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られたウェットケーキを減圧下（５０±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で３時間乾燥させて、２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンの第２バッチを結晶性固体（５．６ｇ、ｄｒ＝９８：２）として得た。２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンから出発する４ステップの全収率は、５１．８％である。ｍｐ＝１００．６℃〜１０２．９℃。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２４５９、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 4.25 〜4.43 (m, 1 H), 3.60 〜 3.69 (m, 1 H), 3.25 (s, 6 H), 2.93 〜 3.00 (m, 1 H), 2.19 〜2.27 (m, 1 H), 1.98 (s, 6 H), 1.72 〜 1.90 (m, 3 H), 1.39 〜 1.61 (m, 2 H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (d, J = 4 Hz, 6 H).,ＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ。移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ）保持時間：２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンについて８．０８４分、２−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンについて８．３２４分。
２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン

２５０ｍＬのフラスコに、トルエン（６０ｍＬ）中の５−ブロモピラジン−２−アミン（１８ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（１４．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をディーンスタークトラップ内で１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下（５５±５℃、５０〜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、２−ブロモ−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジンを油状物（２８ｇ、約１０％トルエンを含有、アッセイ収率：９５％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０１３９、1H NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 2.10 (s, 6 H).ＨＰＬＣ保持時間＝６．２１分、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ１２００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０×３．０ｍｍ、３ｕｍ。カラム温度：３５℃。流速：０．７０ｍＬ／分。検出：２１０ｎｍ／ＤＡＤ．移動相組成：Ａ：水中０．１％Ｈ３ＰＯ４；Ｂ：アセトニトリル。勾配：０分：９０％Ａ、１０％Ｂ；５分：１００％Ｂ；１１分１００％Ｂ。
５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン

エタノール（７．５ｋｇ）中の２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン（１２５０ｇ、３０９７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６０．９ｇ、１２３８８．２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６４２．５ｇ、６３４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４２時間加熱還流（７７〜７８℃）し、次いで約４０℃に冷却した。６ｋｇのエタノールを真空下（＜１００ｍｂａｒ）４０℃で蒸留した後、混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（７．０ｋｇ）および水（８．０ｋｇ）で希釈した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（６．０Ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を２×１２ｋｇの水および８ｋｇの１０％ブラインで連続的に洗浄した。ＭＴＢＥ層を真空下（＜１００ｍｂａｒ）で濃縮して、１．２ｋｇの黄色固体を粗生成物として得た。粗生成物を２ｋｇのＤＣＭに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタン（１／６、ｖ／ｖ）で溶出して、２−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）−５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピラジン（３１０ｇ）を回収し、次いでＥｔＯＡｃおよびヘプタン（１／３、ｖ／ｖ）で溶出して、５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（６５０ｇ、収率６４．５％）を薄黄色固体、ｍｐ１１３〜１１６℃として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．１９４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間１２．２６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.50 (br. s, 2H), 4.41-4.46, 4.27-4.31 (m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (d, J = 8Hz, 6H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート

ＤＭＳＯ（５Ｌ）および水（４００ｍＬ）中の５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（６２０．０ｇ、１９０４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、約４℃に冷却した。ＮＢＳ（３８９．８ｇ、２１９０．５ｍｍｏｌ）を１０回に分けて１時間以内に添加し、３０分間撹拌を続けながら、反応温度を５℃未満に制御した。０．３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５ｋｇ）を添加した後、反応温度を３５℃に上昇させた。ＭＴＢＥ（４．５ｋｇ）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。相分離後、水層をＭＴＢＥ（４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を０．３Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８．５ｋｇ）および水（８ｋｇ）で連続的に洗浄し、真空下３０〜４０℃で濃縮して、粗生成物、３−ブロモ−５−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを泡状物（７７０ｇ）として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．１１０５、４０６．１０９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間＝１４．３８分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.81 (s, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 4.37-4.42, 4.25-4.30 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.26-2.29 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.44-1.63 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (d, J = 8 Hz, 6H).
ＤＭＥ（３．０ｋｇ）中の３−ブロモ−５−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（７６０．０ｇ、１８７９．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（６０５．５ｇ、１８７９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１８８０ｍＬ、３７６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３８．４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で３回脱気した後、反応混合物を加熱還流（７９〜８０℃）し、この温度で３時間撹拌した。反応温度を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２．５ｋｇ）、続いて水（４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、相分離を行い、水層をＭＴＢＥ（１．８ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４ｋｇ）で洗浄し、真空下３０〜４０℃で濃縮して、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（約１ｋｇ）を得た。この粗生成物とＥｔＯＨ（９５％、３．２ｋｇ）との混合物を３０分間加熱還流（７８〜８０℃）して、溶液を得た。温度を１００分以内に４０℃に冷却し、続いて３０分以内に水（８００ｇ）を添加した。温度を１００分以内に約５℃に冷却し、撹拌をこの温度でさらに６０分間続けた。固体沈殿物を濾過し、ウェットケーキをＥｔＯＨ／水（１．２Ｌ、５／１、ｖｏｌ／ｖｏｌ）で洗浄した。真空下５０℃で５時間乾燥させた後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを褐色粉末（２ステップにわたって７５５ｇ、収率７６．４％、アッセイ純度は９８．８％）として得た。ｍｐ１６９〜１７２℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０．２７３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）保持時間１５．７６分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.42-4.48, 4.30-4.36 (m, 1H), 3.67-3.76 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.46-1.68 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (d, J = 8 Hz, 6H).
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸

ＥｔＯＨ（３．６ｋｇ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ、３Ｓ、４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６８５．０ｇ、１３１８．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ水溶液（３６％、４００．５ｇ、３９５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応温度を５℃に下げ、水（１．６ｋｇ）中のＮａＯＨ（３４２．７ｇ、８５６７．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、４Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて５に調整すると、固体沈殿物が形成された。ＥｔＯＨを真空下４０〜５０℃で蒸留した後、水（２．５ｋｇ）を残留物に添加し、温度を１時間以内に５℃に冷却した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、真空下（＜１００ｍｂａｒ）５０〜６０℃で２４時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を褐色粉末（４６０ｇ、２３０ｎｍでのＨＰＬＣ純度は９８．２％、定量的収率）として得た。Ｍｐ２２６〜２２８℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間５．９３分。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 13.32 (br. s, 1H), 8.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.24 (br. s, 2H), 5.16 (br. s, 1H), 4.44-4.49, 4.30-4.35 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.36-1.46 (m, 1H).
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド

ＤＭＦ（２．５ｋｇ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３００ｇ、アッセイで９５％、８１５．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩（３９７．７ｇ、８４８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２１．８ｇ、３２６３．４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（３１２．８ｇ、１６３１．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２２２．１ｇ、１６３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した後、反応温度を１０℃に下げ、その後、ＩＰＡＣ（３．５ｋｇ）および水（４．０ｋｇ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで層を分離した。水層をＩＰＡＣ（２．５ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．５ｋｇ）および水（２×４ｋｇ）で連続的に洗浄し、次いで真空下（＜１００ｍｂａｒ）４０〜４５℃で濃縮して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミドを泡状物（６７０ｇ、アッセイ純度は９３％）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７６３．１２１６、７６５．１１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。Ｍｐ＝１１５〜１１７℃。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間＝１０．５７分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.72 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (br. s,1H), 4.77 (br. s, 2H), 4.48-4.55, 4.35-4.42 (m, 1H), 3.93 (q, J1 = 12 Hz, J1= 16 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.33 (q, J1 = 4 Hz, J1 = 12 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H).
ＤＭＦ（２．０ｋｇ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニル−スルホンアミド）エチル）−２−フルオロベンズアミド（前ステップからの５００ｇの粗生成物）の懸濁液に、４−メルカプト安息香酸（１６１．５ｇ、１０４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は５分後に溶液になり、次いで１０℃に冷却した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３７．３ｇ、３２７４．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した後、混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、温度を１０℃に冷却した。反応混合物を水（３．０ｋｇ）で希釈し、ＩＰＡＣ（３×２．５ｋｇ）で抽出した。ＩＰＡＣ層を最初に１５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３．０ｋｇ）で、続いて水（２×３．０ｋｇ）で洗浄し、次いで真空下（＜１００ｍｂａｒ）４０〜４５℃で濃縮した。得られた残留物にＭｅＣＮ（１．８ｋｇ）を添加して、透明溶液を得、これを５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物をさらに１０℃に２時間冷却し、この温度でさらに１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した後、固体ケーキを、予め冷却したＭｅＣＮ（４００ｇ、５℃）で洗浄した。ウェットケーキを真空下（＜１００ｍｂａｒ）８０℃で１８時間乾燥させて、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドを結晶性固体（２４５ｇ、２ステップの全収率は６６％、ＨＰＬＣ純度＝９８．３％、キラル純度＝９９．０％）として得た。Ｍｐ１１５〜１１７℃。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．１３８１、５８０．１３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、保持時間＝７．２４分。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.21 (br. s, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.46-4.52, 4.32-4.37 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.25 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 1H).
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（２００ｍｇ）を室温の４ｍｌのニトロメタン中に懸濁させることにより、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基形態を調製した。懸濁液を、溶液が透明になるまで５５℃に加熱した。８回の加熱冷却サイクルを、５５℃から５℃の範囲の温度で行った。濾過により固体が生成され、真空下４０℃で終夜乾燥させた。遊離塩基形態のＸ線粉末回折パターンを図１において決定した。４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフを図２に示す。
アモルファスの４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミド（１２０ｍｇ）を、室温で撹拌しながら０．５Ｎ ＨＣｌエタノール溶液（４１４μＬ）に溶解することにより、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドのＨＣｌ塩形態を調製した。５分間撹拌した後、沈殿物が観察される。４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エチル）−２−フルオロベンズアミドの高結晶性ＨＣｌ塩形態のＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラフを図４に示す。遊離塩基形態のＸ線粉末回折パターンを図３において決定した。図３のＸＲＰＤにおける最も顕著なピークを表に示す：
[実施例１８５および１８６]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝７５／２５、ＳＦＣ＝５ｍｌ／分）に供して、極性エナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．８６分、６３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、４１％）、およびより低極性のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝２．９１、７０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
ステップ２および３． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の各エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、反応混合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（６３ｍｇのエステルからの６０ｍｇ）および４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（７０ｍｇのエステルからの５９ｍｇ）を、それぞれＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．５分（各酸について）。
ステップ４および５． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（５７３μＬ）中の各酸（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールＨＣｌ塩（１８．５９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、アザ−ＨＯＢｔ（１１．６９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．９５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０．０μｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、所望の生成物（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２８％）をそれぞれＴＦＡ塩として得た。４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 5.24 - 5.10 (m, 1H), 4.75 - 4.49 (m, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 2.80 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.25 (dq, J=7.6, 11.9 Hz, 2H), 2.08 - 1.78 (m, 7H), 1.76 - 1.55 (m, 4H).４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．１／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.05 (m, 2H), 5.09 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 2.71 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.16 (dq, J=7.4, 12.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.70 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 2H).絶対立体化学はまだ決定しなかった。
[実施例１８７および１８８]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． （＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（３．０１７ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２０８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２９．３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、比率が約４：１の２つのジアステレオマーを示した。ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。主ジアステレオマーを、中性分取ＨＰＬＣによって分離した。凍結乾燥した後、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率３５．８％で得た。（７４．９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（ＭＨ＋）、０．８０分。（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートの相対立体化学はＮＭＲにより確認した。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７４．９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．１％、ＤＥＡ＝８０／２０、ＳＦＣ＝５ｍＬ／分）に供して、極性エナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝１．９５分、３３ｍｇ、４４％）、およびより低極性のエナンチオマー、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（Ｒｔ＝３．１７、３５ｍｇ、４６％）を得た。絶対立体化学を任意で割り当てた。
ステップ３および４． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸および４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
各エステル（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１１１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させた後、反応混合物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３３ｍｇのエステルからの３１ｍｇ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．４７分、および４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇのエステルからの３３ｍｇ）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．２（ＭＨ＋）、０．４８分を、それぞれＨＣｌ塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ５および６． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
スキーム８５のステップ８に従い、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．０／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.13 (m, 2H), 5.17 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 5H), 1.80 - 1.59 (m, 1H).４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を使用して、４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．０／５６７．１（ＭＨ＋）、０．７１分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 2H), 5.17 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.55 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.82 (m, 5H), 1.79 - 1.62 (m, 1H).
[実施例１８９]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（２．５０７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４．９３ｍＬ、１９．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の大部分を真空中で慎重に蒸発させた後、スラリーをＥｔ２Ｏとすり混ぜて、１．５２５ｇの（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（７２％）の微細な白色ＨＣｌ塩を得、これを吸引濾過により単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．４（ＭＨ＋）、０．４６分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．４６ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール塩酸塩（１７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９．３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４μｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これを７０％のＤＣＭ／エーテルとすり混ぜて、９．３ｍｇの４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩（２８％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３．１（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.76 - 7.57 (m, 3H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.84 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.27 (dd, J=2.9, 9.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (dq, J=3.3, 13.0 Hz, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 1H).
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェートの合成

ステップ１． （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート：
（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（４５００ｍｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（容量：４０ｍＬ、比率：２．６７）および水（容量：１５ｍＬ、比率：１．０００）、続いてＮａＨＣＯ３（４７６２ｍｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。反応物に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（５４９９ｍｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、さらに６０分間撹拌した後、ＬＣＭＳを行った。酢酸エチルを粗反応混合物に添加した。混合物を水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗生成物を、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチルから溶出する３００ｇのカラム（固体装填）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、白色固体としての５３７５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率７３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１（ＭＨ＋）、１．０５分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.78 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.31-4.46 (m, 2H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.66 (d, J=3.1 Hz, 2H).
ステップ２． （Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメート：
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５２６０ｍｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（８１８ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、イミダゾールＨＣｌ（１８５７ｍｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（容量：５０ｍＬ）を添加した。反応物をアルゴン下で２〜３分間撹拌して溶解した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（４９２８ｍｇ、１７．７７ｍｍｏｌ）を２〜３分間かけて滴下添加し、室温で２時間撹拌した。反応を、中性ＬＣＭＳにより、および１：１ 酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴＬＣにより追跡した。粗反応物を水浴に入れ、過酸化水素３０％（５．３４ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物を氷浴に入れ、過剰の飽和チオ硫酸ナトリウムを５〜１０分間かけて（慎重に）滴下添加した。粗反応混合物に８００ｍｌの酢酸エチルを添加し、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、ヘプタン中０〜５５％酢酸エチルから溶出する３００ｇのカラムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望のピークを一定質量まで濃縮して、６５６０ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率８６％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９６．３（ＭＨ＋）弱、１．２５分。注：５８４．２の−１１２フラグメントは、２個のｔ−ブチル保護基の消失から予想される通りのＬＣＭＳにおける主要イオンである。1H NMR (<cd3od>) d: 7.79 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.90 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.21 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
ステップ３． （Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）オキシ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチル）カルバメート（６４５０ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（容量：９０ｍＬ）、続いてピペリジン（２５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応混合物に７５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム（２×）、水（５×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を高真空下で一定質量まで濃縮除去して、所望の粗生成物を得、これはＦＭＯＣピペリジン不純物を含むが、そのまま使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．２（ＭＨ＋）、０．８０分。
ステップ４． （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
ＮＭＰ（容量：６０ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３９２７ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（４７４０ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（９．７５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５３０４ｍｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物に８５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸塩（２×）、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて残留物を得た。粗生成物を、０〜７０％（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフの３３０ｇのカラムにより精製した。所望のピークを一定質量まで濃縮して、５．７５グラムの粗生成物を得た。物質を、０〜６０％（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフの３３０ｇのカラムにより再精製して、５．０３グラムの粗生成物を得た。物質を、１２００ｍｌの溶解するための酢酸エチルおよび２００ｍｌのヘプタンを添加することによりさらに精製し、２００ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌ（５×）、水、飽和重炭酸ナトリウム、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、４．７０グラムの所望の生成物、収量を得、そのまま使用した。（２ステップにわたって収率６１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．４（ＭＨ＋）、０．９９分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.90 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.63 (dd, J=11.8, 1.2 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.26 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.43 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.30-4.49 (m, 1H), 4.28 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.58-3.72 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.27 (dt, J=6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.58-1.74 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.45 (d, J=5.8 Hz, 18H).
ステップ５． （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェート：
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（４６００ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（容量：７０ｍＬ）に完全に溶解した。次いで、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１４．２９ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。溶媒を大部分濃縮除去した。次いで、ＭｅＯＨ（容量：７０ｍＬ）を添加し、溶媒を濃縮除去して残留物を得、追加のＭｅＯＨ（容量：７０ｍＬ）を添加し、残留物を一定質量まで濃縮した。生成物を９０ｍｌの１：１ ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、３．９９グラムの所望の生成物をＨＣｌ塩（収率９４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２．９（ＭＨ＋）、０．６３分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.84-7.93 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.26 (dt, J=9.7, 1.6 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 3.64 (tdd, J=11.7, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 2.82-2.98 (m, 1H), 2.32 (ddt, J=11.7, 5.8, 2.8 Hz, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 1H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.42-1.55 (m, 1H). 31P NMR (<cd3od>) d: 0.00 (s, 1P).
ＨＣｌ塩から二ナトリウム塩への変換：
ＨＣｌ塩としての上記の所望の生成物（２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、水（容量：１７ｍＬ）を添加し、次いで２Ｍ炭酸ナトリウムで滴定してｐＨ１０〜１１にし、次いで１５ｍｌのＤＣＭ（４×）で抽出した。塩基性水を１２グラムのＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ１８逆相カラム上に直接装填し、緩衝液なしで１５ｍｌ／分の流速にて１８分間にわたって０〜２０％ＡＣＮ／水で溶出した。所望の画分を凍結乾燥して、１８ｍｇの所望の生成物、（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェートを二ナトリウム塩として得、カウンターイオン分析により決定した（収率７０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９２．９（ＭＨ＋）、０．６４分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.82-7.92 (m, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, J=11.4, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1H), 4.25-4.49 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 3.57-3.73 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.27 (dd, J=6.1, 3.6 Hz, 1H), 1.98-2.14 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.40-1.55 (m, 1H).
[実施例１９０]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ＤＭＦ（０．５２ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール塩酸塩（１９．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０．５２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９．７６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７μｌ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５．８ｍｇの４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを遊離塩基（５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３．１（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (400MHz, CD3OD)δppm 7.89 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.17 (td, J=3.1, 6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.27 (m, 1H).
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェートの合成

ステップ１． （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート：
ＮＭＰ（容量：４ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２１５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（２６０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。粗反応物に１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸塩（２×）、水（３×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥させて残留物を得た。粗生成物を、０〜８０％（１０％ＭｅＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフの２４ｇのカラム（ＤＣＭ装填）により精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、３１５ｍｇの所望の生成物を遊離塩基（収率７７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：８０５．３（ＭＨ＋）、１．０１分。
ステップ２． （Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジヒドロゲンホスフェート：
（Ｓ）−２−（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（３１５ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）およびメタノール（容量：０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。溶媒を濃縮除去した。粗物質を塩基性化し、最少量のＭｅＯＨを添加して３Ｍ ＮａＯＨ溶液で溶解した。物質を、緩衝液なしで１５ｍｌ／分の流速にて１８分間にわたって０〜１５％ＡＣＮ／水で溶出する１２グラムのＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｃ１８逆相カラムにより精製した。所望の画分を収集し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（５×）で抽出した。合わせた有機層（８００ｍｌ）を最少量の水（３×２５ｍｌ）で洗浄して、塩を除去した。溶媒を濃縮除去し、１：１ ＡＣＮ／水に溶解し、凍結乾燥して、２０７ｍｇの所望の生成物をＨＣＬ塩（収率７２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６９３．２（ＭＨ＋）、０．６４分。1H NMR (<cd3od>) d: 7.87 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J=11.7, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.0, 2.3, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dt, J=9.5, 1.9 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.29-4.49 (m, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 3.64 (tdd, J=11.6, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.27 (ddd, J=8.8, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.39-1.55 (m, 1H). 31P NMR (<cd3od>) d: 0.16 (br. s., 1P).
[実施例１９１および１９２]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、フェニルメタンアミン（１１２ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）および最後に乾燥４Åモレキュラーシーブを添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２×）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、３５２ｍｇの所望の生成物を２：１のトランス対シス比で得、そのまま使用した（９３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３（ＭＨ＋）、０．６８分および０．７２分。
ステップ２． メチル４−（３−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
アルゴンでフラッシュした丸底フラスコ内のメチル４−（３−アミノ−６−（４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ１０％（ｄｅｇａｕｓｓａ、湿潤）（１７１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、アルゴン下でシリンジを用いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、最後に水素バルーンを添加した。フラスコを排気し、水素で６回再充填した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をアルゴンでパージし、次いでＰｄ−Ｃ１０％（ｄｅｇａｕｓｓａ、湿潤）（１７１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。次いで、水素バルーンを添加し、フラスコを排気し、水素で６回再充填した。反応物をさらに１０時間撹拌して合計２４時間となり、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物をアルゴンでフラッシュし、３５ｍＬのＤＣＭを添加した。粗混合物をＣｅｌｉｔｅプラグに通して濾過し、一定質量まで濃縮して、２３０ｍｇの所望の生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した（８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２（ＭＨ＋）、０．４８分および０．５１分。
ステップ３． メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．２３３ｍＬ、１．６７０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．１８６ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物に１５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム、水（２回）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、一定質量まで濃縮して、２３３ｍｇの所望の生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した（７８％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について４４５．２（ＭＨ＋）、０．９２分。
ステップ４． ４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２３０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、次いで水酸化リチウム１Ｍ水溶液（１．５５２ｍＬ、１．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮して残留物を得、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、濃縮して残留物を得た。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を再度添加し、一定質量まで再濃縮して残留物を得て、所望の生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．５１７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について４３１．２（ＭＨ＋）、０．７８分。
ステップ５． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−アミノ−６−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート
４−（３−アミノ−６−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２２２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．４５０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（１３３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物に５０ｍＬの酢酸エチルを添加し、水（２回）、飽和塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。粗製物を、ヘプタン中１０〜９５％酢酸エチルで溶出する１２グラムのカラム（固体装填）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、２５２ｍｇの生成物（これは２：１のトランス対シス比である）を得、そのまま使用した（２ステップにわたって８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：両方について５８４．３（ＭＨ＋）、０．９１分。
ステップ６． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−アミノ−６−（４−（（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（８ｍＬ）、次いでＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解し、濾過し、両異性体を収集して分取ＨＰＬＣにより精製した。トランス主異性体が最初に溶出し、シス副異性体は２番目に溶出した。凍結乾燥した後、８７ｍｇのトランス生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として収率３４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.08 (tt, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.49 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.6 Hz, 2H), 1.97 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.31 (m, 2H).
加えて、凍結乾燥した後、４３ｍｇのシス生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩として収率１７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋）、０．６１分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.98 (q, J=8.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 6H).
[実施例１９３]
４−（６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）およびＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、無水酢酸（２．３６７μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、５．４ｍｇの所望の生成物、４−（６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−３−アミノピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（収率３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．３（ＭＨ＋）、０．６７分；1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.71-7.82 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.71-3.84 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.53-1.69 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H).
[実施例１９４]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ、比率：１．０００）、ＴＨＦ（０．２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌して溶解し、０℃に冷却し、次いでメタンスルホニルクロリド（１．９５５μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１．６ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（収率９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２．２（ＭＨ＋）、０．６９分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.70-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 1H), 5.09 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.68-3.89 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 1H), 2.05 (d, J=14.9 Hz, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.38 (q, J=12.9 Hz, 2H).
[実施例１９５]
メチル（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートの合成

４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２５０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０．４９μｌ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌して溶解し、０℃に冷却し、次いでクロロギ酸メチル（１．９４３μｌ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳにより追跡した。反応物を濃縮し、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、４．５ｍｇの所望の生成物、メチル（（１Ｓ，４ｒ）−４−（５−アミノ−６−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）シクロヘキシル）カルバメートをＴＦＡ塩（収率２７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．３（ＭＨ＋）、０．７５分。1H NMR (CD3OD) δ: 7.73-7.81 (m, 2H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.69-3.84 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.31-3.36 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.21-1.44 (m, 2H)
[実施例１９６]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）、２−ヒドロキシ酢酸（２．８０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．０１３ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（１７．４９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮し、０．７５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、３．６ｍｇの所望の生成物、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２．２（ＭＨ＋）、０．６３分。1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.59 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 4H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 2H).
[実施例１９７]
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、トルエン中デオキソ−フルオロ（Deoxo-fluoro）溶液５０％（８０５ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応をクエンチするために、ＴＥＡ（１．５２２ｍＬ、１０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮除去して残留物を得、粗製物を、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチルで溶出する１２グラムのカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー（乾燥装填）により精製した。所望の画分を一定質量まで濃縮して、８３ｍｇの所望の生成物を遊離塩基として得、そのまま使用した（収率３１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２（ＭＨ＋）、０．８７分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
メチル４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、次いでＮａＯＨの１Ｍ水溶液（０．９０９ｍＬ、０．９０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮して残留物を得た。ＴＨＦを添加し、濃縮して再度残留物を得た。次いで、混合物を１：１ ＡＣＮ／水に溶解し、６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得、そのまま使用した。定量的収率と推定される（０．２２７ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）、０．７１分。
ステップ３． （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート
４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（４８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．１０８ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（５０．３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物に０．５ｍＬのＤＭＳＯを添加し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、１１ｍｇの所望の生成物を得、そのまま使用した（収率１２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．２（ＭＨ＋）、１．０５分。
ステップ４． （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミド）−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメート（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り出し、濃縮して残留物を得、これを１：１ アセトニトリル／水に溶解し、濾過し、凍結乾燥してＨＣｌ塩を得た。粗製の塩残留物を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、３．８ｍｇの所望の生成物、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（３−アミノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（３３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．２（ＭＨ＋）、０．７４分；1H NMR (CD3OD) δppm 7.85 - 7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=12.1, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 5.39 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.72 (br. s., 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 6H).
[実施例１９８および１９９]
ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドのエナンチオマー富化ジアステレオマーの合成

ステップ１． 極性およびより低極性のエナンチオマー富化ｃｉｓ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
スキーム２９から調製した５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．６２６ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝９０／１０、ＳＦＣ＝５ｍＬ／分）によって分割した。極性エナンチオマー（ピーク１）（２３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率４６．０％）について、Ｒｔ＝１．５８分。より低極性のエナンチオマー（ピーク２）（２３０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率４６．０％）について、Ｒｔ＝２．３６分。
ステップ２、３、４、５および６． ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドジアステレオマー
スキーム７５のステップ２、３および７に従って、各エナンチオマー富化ｃｉｓ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを、臭素化、続いて３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸との鈴木カップリングに供した。加水分解した後、スキーム７５のステップ８に従い、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノールおよび各エナンチオマーを使用して、ｃｉｓ−４−（３−アミノ−６−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの各ジアステレオマーをそれぞれ得た。極性前駆体からのシスジアステレオマーについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．０（ＭＨ＋）、０．７０分；1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.90 - 7.69 (m, 2 H) 7.64 - 7.48 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.30 - 7.09 (m, 3 H) 5.10 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.89 - 3.69 (m, 2 H) 3.66 - 3.47 (m, 1 H) 2.79 - 2.60 (m, 1 H) 2.06 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 1.97 - 1.68 (m, 3 H) 1.52 - 1.26 (m, 3 H) 1.24 -0.99 (m, 1 H).より低極性の前駆体からのシスジアステレオマーについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５．０（ＭＨ＋）、０．７０分。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.88 - 7.70 (m, 2 H) 7.65 - 7.49 (m, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.32 - 6.98 (m, 3 H) 5.10 (s, 1 H) 3.76 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.58 (s, 1 H) 2.79- 2.59 (m, 1 H) 2.06 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.97 - 1.61 (m, 3 H) 1.54 - 1.30 (m, 3 H) 1.25 -0.96 (m, 1 H).
両ジアステレオマーについてシクロヘキサン環における絶対立体化学は決定していない。
[実施例２００および２０１]
４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドの合成

スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン、ＥＤＣ（３０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１７．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を使用して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得た（１９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（ＭＨ＋）、０．８２分；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.29-8.22 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.76-7.71 (m, 1 H), 7.63-7.56 (m, 1 H), 7.35-7.18 (m, 4 H), 7.04-6.94 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.15 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.90-1.8 (m, 4 H), 1.43-1.23 (m, 3 H).
ラセミ生成物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤ−Ｈカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ＝５０／５０、１ｍＬ／分）によって分割した。Ｒｔ＝１１．０分の極性の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（２７％）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（ＭＨ＋）、０．８１分。Ｒｔ＝１５．８分のより低極性の４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（２７％）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．２（ＭＨ＋）、０．８１分。絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
[実施例２０２および２０３]
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドおよび４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドの合成

スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロパンアミン（４８．６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６７．８ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７４ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）を使用して、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−（３−アミノ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミドを得（４０ｍｇ、９７％）、これをキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＯＪカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＣＯ２／ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝６０／４０、ＳＦＣ＝５ｍｌ／分）によって分離した。極性ジアステレオマーは、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（Ｒｔ＝１．３８分）であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０．７６分；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 3.68 -3.53 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H).より低極性のジアステレオマーは、４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド（Ｒｔ＝１．８２分）であった。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．３（ＭＨ＋）、０．７５分；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 4H).絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
[実施例２０４]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−６−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
２５０ｍＬのフラスコに、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２５７ｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（８．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．４０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下１００℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳは、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸の約半分が生成物に変換されたことを示した（ＬＣＭＳ保持時間０．９８分、ＭＨ＋ピークなし）。室温に冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗褐色油状物（１６．４ｇ、純度４２％）を得、これを精製することなく次のステップに持ち込んだ。
ステップ２． メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾエート
４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（１６．４ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸とともに）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（８．９６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ（１．５７７ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で９０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した（保持時間１．０６分、ＭＨ＋ピークなし）。これをＥｔＯＡｃで希釈し、一枚の濾紙に通して濾過した。濾液を水で３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜９：１）上で精製して、メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾエートおよびメチル４−クロロ−２−フルオロベンゾエートの約１：１の比率の混合物（１．９９ｇ）を得た。
ステップ３． メチル４−クロロ−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート
メチル４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾエート（１．９９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。ＣｕＣＮ（２．８４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をマイクロ波下１１０℃で１８分間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、懸濁液を一枚の濾紙に通して濾過した。濾液を水で３回洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜９：１）上で精製して、生成物を無色固体（５０５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8 Hz), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm 161.78 (d, J=58 Hz), 159.44, 139.16 (d, J=11 Hz), 129.96, 121.99, 121.74, 115.48, 114.72, 53.04.
ステップ４． メチル４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６３８ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、メチル４−クロロ−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート（１４０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３１．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。溶液をマイクロ波下１００℃で１５分間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜１：４）上で精製して、生成物を黄色泡状物（８５ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３５６．１（ＭＨ＋）、０．５８分。
ステップ５． ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロ安息香酸
メチル４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロベンゾエート（８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１１．０４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０００ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。全ての溶媒を蒸発させて、粗生成物のリチウム塩を黄色固体（９２ｍｇ）として得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．０（ＭＨ＋）、０．４２分、
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ベンジル−２−シアノ−６−フルオロベンズアミド
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−シアノ−６−フルオロ安息香酸に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、続いてベンジルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるベンジルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．０８４ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間の時点で反応は完了した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０〜０：１）上で精製して、生成物を無色固体（１７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３１．１（ＭＨ＋）、０．６５分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H, J 12 Hz), 7.43-7.30 (m, 4 H) 7.26 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H) 6.57 (br s, 1 H), 4.74 (d, J 5.53 Hz, 2 H), 4.10 -4.06 (m, 2 H), 3.55 -3.46 (m, 2 H), 2.77 -2.67 (m, 1H), 1.80 -1.70 (m, 4 H).
[実施例２０５]
４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． （Ｅ）−エチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレート
ガラスボンベに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（８．１４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２５．２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（０．６４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（３．８７ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、最後にアルゴンで十分にパージした。混合物を密封し、１００℃の油浴で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅの薄層に通して濾過することにより除去した。濾液をｒｏｔａｖａｐにより可能な限り濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／水（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。褐色固体を粗生成物として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とすり混ぜ、黄色固体を濾過により収集した。濾過ケーキを少量のＥｔＯＡｃですすぎ、生成物の第一収穫物（５．０ｇ）として真空下で乾燥させた。すり混ぜたものからの母液を、希１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）によりストリッピングした。水層をクリーンな分液漏斗に移し、２０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物の第２分量（４．０ｇ）を得た。生成物の２つの収穫物を合わせて、収率８１％を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９３．２（ＭＨ＋）、０．３９分。
ステップ２． （Ｅ）−エチル３−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）アクリレート（６．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．７ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮して、褐色固体を粗製の（Ｅ）−エチル３−（６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリレート（１２．５ｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２３７．４（ＭＨ＋）０．９８分。
ステップ３． トリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレートおよびテトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボキシレート
フレームフラスコ（flame flask）に無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れ、内容物を０℃まで冷却した。フラスコに、水素化ナトリウム（３．１８ｇ、鉱油中６０％分散、８０ｍｍｏｌ）を、ガス発生を制御しながら添加した。反応混合物を、ガス発生が止まるまで室温で撹拌した。この新たに調製したＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液にマロン酸ジメチル（１０．５２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物は乳白色スラリーになった。乳白色スラリーを２５ｍＬの無水ＭｅＯＨで希釈し、水素化ナトリウム（１２．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）入りのフラスコにデカントした。反応混合物スラリーを室温で１５分間撹拌し、次いで終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。薄褐色油状物を粗生成物として得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２つの主要ピークを、トリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（２．６５ｇ、収率２０．３％）およびテトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボキシレート（１．８９ｇ、収率１６％）として単離し、収集した。２つの生成物は、ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲにより特性決定し、確認した。トリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレートについて、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．５（ＭＨ＋）、０．６４分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 3.90 (td, J = 9.8, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.53 (s, 9H).テトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボキシレートについて：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．５（ＭＨ＋）０．４７分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.81- 2.70 (m, 1H).
ステップ４． ジメチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンジオエート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のトリメチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−３−イル）プロパン−１，１，３−トリカルボキシレート（２．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびテトラメチル２−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１，１，１，３−テトラカルボキシレート（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ水溶液（水５ｍＬ中２．４４ｇのＮａＯＨ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を油浴により１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ｒｏｔａｖａｐにより減圧下で濃縮した。濃縮した残留物に、水（１５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、ｒｏｔａｖａｐにより減圧下で濃縮して、固体を得た。得られた固体残留物をメタノール（１００ｍＬ）とすり混ぜ、沈殿物を濾過により除去し、薄色濾液を得た。濾液に濃ＨＣｌ（２００μＬ）を添加し、得られた混合物を外部油浴により１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ／５０ｍＬ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。白色固体を所望のジメチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンジオエート（２．６ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、収率９３．９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５３．２（ＭＨ＋）０．３８分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (br. s., 2H), 3.61 (s, 6H), 3.55 (五重線, J = 7.5 Hz, 1H), 2.80 -2.66 (m, 2H), 2.65- 2.51 (m, 2H).
ステップ５． ３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタン−１，５−ジオール
０℃の水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム／ＴＨＦスラリー（６０ｍＬのＴＨＦ中０．９４ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ジメチル３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタンジオエート／ＴＨＦ溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を約１０分間かけて添加した。スラリーを、０℃で４０分間、次いで室温で４５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ガス発生を制御しながら、水（０．９６ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液（０．９６ｍＬ）および水（２．９ｍＬ）の逐次添加によりクエンチした。クエンチした混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、薄黄色固体（１．９７ｇ、定量的収率）を３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタン−１，５−ジオールとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１９７．２（ＭＨ＋）０．２２分。
ステップ６． ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
３−（６−アミノピリジン−３−イル）ペンタン−１，５−ジオール／トルエン混合物（４０ｍＬ中１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、溶解を補助するための水１ｍＬ、次いで濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、１．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ディーンスタークを用いて１時間２０分加熱還流して、反応混合物から水を除去した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を氷冷水（１５ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３（４ｇ）により中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。薄黄色固体を粗製の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンとして得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１７９．２（ＭＨ＋）０．３３分；1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.51 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 2H), 2.73 -2.56 (m, 1H), 1.75 -1.69 (m, 4H).
ステップ７． ３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
０〜５℃の５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン／アセトニトリル溶液（１．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ／３０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、内部温度を５℃未満に制御しながら少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間４０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を希ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ水溶液（１ｇ／３０ｍＬ）とすり混ぜた。固体懸濁物を濾過により収集した。濾過ケーキを氷冷水（約１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。薄黄色固体を濾過ケーキと合わせ、粗製の３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンとして高真空下で乾燥させた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．１／２５９．１（ＭＨ＋）０．３９分。1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.12 -4.02 (m, 2H), 3.54 -3.44 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 1.78 -1.68 (m, 4H).
ステップ８． ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−２−フルオロ安息香酸（１．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、４．８６ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を入れた。混合物をアルゴンでパージし、次いで続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでパージし、密封し、マイクロ波反応器により１２５℃で２０分間、次いで１３０℃でさらに４０分間加熱した。反応混合物のＤＭＥ層を収集し、固体沈殿物をメタノール（２×１０ｍＬ）とすり混ぜた。メタノールの上澄み液をＤＭＥ層と合わせ、濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（２×６０ｍＬ）とともに撹拌し、Ｅｔ２Ｏの上澄み液を廃棄した。固体残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）とに分配した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５ｍＬ）でストリッピングし、水層を合わせた。水層を減圧下で濃縮し、得られた薄黄色固体をメタノール（８ｍＬ）とすり混ぜた。上澄み液を濾過により単離し、濃縮した。４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．８４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率１３７％）を薄黄色泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．２（ＭＨ＋）０．４６分。
ステップ９． （Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオキシム
６−メチルピコリンアルデヒドのエタノール溶液（６４２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ／２．１ｍＬ）に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３６８ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（０．８８ｇ／４．２ｍＬ）を添加した。次いで、得られた溶液を外部油浴により３０分間加熱還流した。反応混合物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。白色固体懸濁物を濾過により収集し、濾過ケーキを若干の氷冷水で洗浄した。濾過ケーキを空気乾燥し、第一収穫物の生成物（０．５６５ｇ）として高真空下でさらに乾燥させた。濾液を合わせ、濃縮乾固した。残留物を水（２ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し、２０分間撹拌した。固体生成物を、生成物の第二収穫物（７０ｍｇ）として、薄黄色固体として濾過により収集した。生成物の２つの収穫物を合わせて、（Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオキシム（８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１３６．９（ＭＨ＋）０．２１分。
ステップ１０． （６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン
（Ｅ）−６−メチルピコリンアルデヒドオキシム（０．６３５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）／酢酸（２６７μＬ、４．６６ｍｍｏｌ）／エタノール（１０ｍＬ）溶液に、亜鉛末（５．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応アリコートのＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物中の亜鉛沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物を過剰の飽和ＫＯＨ（約７ｍＬ）でｐＨ＞１２に塩基性化し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）とともに撹拌した。Ｅｔ２Ｏ層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンを無色油状物（３８５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、６７．６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）１２３．２（ＭＨ＋）０．１５分。
ステップ１１． ４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ベンズアミド
バイアルに、４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１１．６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６５．８、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ベンズアミドを白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４２１．３（ＭＨ＋）０．４１分。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 -7.83 (m, 3H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.88 (m, 2H), 3.40 (td, J = 11.2, 2.7 Hz, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.82 - 1.58 (m, 4H).
[実施例２０６]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート：
メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＰＩＮ）２（３．１２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２５ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８１１ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３０．８ｍＬ）の混合物を、油浴にて１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物に、エーテルを添加した。不溶性物質を濾別して、メチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを褐色固体（７９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．２（ＭＨ＋）、０．４４分（ボロン酸について）。
ステップ２． メチル４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
粗製のメチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（７１２ｍｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）、１−（ジフルオロメチル）−４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（７．８９９ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．９５ｍＬ）の混合物を、１００℃で終夜加熱した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、続いてＥｔＯＡｃで希釈した後、反応混合物を濾別し、得られた揮発性物質を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．１（ＭＨ＋）、０．６４分
ステップ３． ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（６２３６μＬ）およびＭｅＯＨ（３１１８μＬ）中のメチル４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（３５２ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）（１６８４μＬ、１．６８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ５にした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製の４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．３（ＭＨ＋）、０．５１分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ中の４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）エタノール（１５．５０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ、ＨＯＡｔおよびＤＩＥＡを添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで後処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（３−フルオロ−５−（フルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩（５０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２．２（ＭＨ＋）、０．６５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.51 - 7.30 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 44 Hz, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム９７のステップ２および３に従い、１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１（ＭＨ＋）、０．５３分。
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム９７のステップ２および３に従い、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．３（ＭＨ＋）、０．３８分。
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム９７のステップ１および２に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１（ＭＨ＋）、０．４５分。
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム９７のステップ２および３に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
４−（２−アミノ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム９７のステップ２および３に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（ＭＨ＋）、０．４７分。
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンの合成

ステップ１． （Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン
酢酸（１６８ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（８ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（９．７２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（８．１６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水により洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、クリーンな生成物４．２ｇを収率４１％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H).
ステップ２． （＋／−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン
（Ｅ）−１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（４．２ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸（４．６４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（１０４ｍＬ）中で混合した。反応混合物を、ディーンスタークを用いて終夜加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機物を飽和ＮａＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（＋／−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジンを収率４５％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２（ＭＨ＋）、０．５２分；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.0, 10.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 4.91 - 4.82 (m, 1H), 3.98 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=4.1, 10.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=7.8, 10.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=7.0, 9.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ３． （＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミン
亜鉛末（５．７６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２９．４ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ）中の（＋／−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−ニトロピロリジン（２．２８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の混合物中に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。残留物をｐＨ９に中和し、次いでＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３：７）により抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３ ９０：９：１）により精製して、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを収率４０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．２（ＭＨ＋）、０．２５分。
（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンの合成

スキーム９７ｂに従い、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（３．９２ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）を使用して、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．０（ＭＨ＋）、０．３２分。
[実施例２０７および２０８]
ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドおよびｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

スキーム８９のステップ２に従い、（＋／−）−（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドを収率７０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．３（ＭＨ＋）、０．５６分。粗製のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝３０％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性ジアステレオマー（Ｒｔ＝２．３７分）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.82 (dd, J=5.7, 10.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 3H), 1.27 (d, J=17.6 Hz, 1H).より低極性のジアステレオマー（Ｒｔ＝３．９６分）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 1H), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.82 (dd, J=5.7, 10.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 3H), 1.27 (d, J=17.6 Hz, 1H).
[実施例２０９および２１０]
ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドおよびｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

スキーム８６のステップ２に従い、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−アミンを使用して、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドを収率７９％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５７分。粗製のラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＯＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、ＩＰＡ＋０．１％ＤＥＡ＝３０％、５ｍＬ／分）によって分割した。極性ジアステレオマー（Ｒｔ＝２．４５分）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J=7.9, 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 3H).より低極性のジアステレオマー（Ｒｔ＝３．９２分）について、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.30 (dd, J=2.0, 10.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.19 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.78 (m, 1H), 2.69 (dd, J=8.4, 9.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（合成については実施例３４、ステップ２を参照）（３００ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（４０８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（６６．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４９９ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱ブロック中１００℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２（ＭＨ＋）、０．７５６分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１．７４０ｍＬ、１．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌ水溶液により約４に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−（３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２３０ｍｇ、９７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．２（ＭＨ＋）、０．６２１分。
４−（２−アミノ−５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム１００に従い、メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを使用して、４−（２−アミノ−５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た（８０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．０（ＭＨ＋）、０．５１５分。
４−（３−アミノ−６−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム６６のステップ１、２および３に従い、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用して、４−（３−アミノ−６−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．３（ＭＨ＋）、０．７９分。
[実施例２１１]
４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｎ−ブタノール（２６ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（３．３０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０．９１ｍＬ）の脱気混合物を、１３０℃に１０分間マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．３５ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．４（ＭＨ＋）、０．６７分。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（７００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（４５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応が完了した。反応物を、１：１ 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（８０３ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２、３６９．２（ＭＨ＋）、０．７５分。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６３ｍＬ）およびｎ−ブタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、１３０℃に１５分間マイクロ波加熱した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの溶離液）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．１（ＭＨ＋）、０．８７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.08 (dd, J = 2.74, 13.30 Hz, 2H), 1.72 (dq, J = 2.93, 12.59 Hz, 2H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトン（２０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートの０℃溶液を、水（５ｍＬ）中のオキソン（２２７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。２０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（２２０ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．５（ＭＨ＋）、０．６６分。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−オキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（２２０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の脱気スラリーを、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．８２ｍＬ）および１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。容器に、２５０ＰＳＩまで水素を入れた。２時間後、反応が完了した。スラリーを脱気し、ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．６（ＭＨ＋）、０．６３分。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−ＴＦＡ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の室温溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮した。得られた物質を、超音波処理を用いてベンゼン中でスラリー化し、次いで再度濃縮して、４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−ＴＦＡ（５７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．２（ＭＨ＋）、０．３７分。
ステップ７． ４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（１ｒ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−ＴＦＡ（５７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（２５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）中に抽出した。生成物は両層に存在した。したがって、水層および有機層の両方を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−アミノ−５−（（１Ｓ，４ｒ）−１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドをＴＦＡ塩（２０ｍｇ、収率２６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２．１、５０４．１（ＭＨ＋）、０．５７分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.63 (dd, J = 4.11, 7.24 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.29 -7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 3.83 -3.70 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.91 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.83 (d, J = 12.13 Hz, 2H).
[実施例２１２]
（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

スキーム１０１、ステップ５、６および７に示されている反応シーケンスを、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートに適用して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．０、４８８．０（ＭＨ＋）、０．７３分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 -7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.37 -7.34 (m, 1H), 7.33 -7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 2H), 2.81 -2.70 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (m, 3H), 2.08 (dd, J = 2.74, 13.30 Hz, 2H), 1.72 (dq, J = 2.93, 12.59 Hz, 2H).
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸の合成

ステップ１． メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸（６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．２１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．５７ｇ、８４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）と４：１ ヘキサン：酢酸エチル（６５０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、６．３９ｇの所望の生成物を油状物として収率１００％で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 - 7.65 (m, 7 H) 7.50 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H).
ステップ２． ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
１，４−ジオキサン（８７ｍＬ）中の３−ブロモピリジン−２−アミン（６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｉｓｐｉｎ（１３．２１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．２１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間パージし、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２．８３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中で１０８℃に２〜３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップの鈴木カップリングにおいて使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９（ＭＨ＋）０．２２分（ボロン酸について）。
ステップ３． メチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート
５００ｍＬ丸底フラスコ内の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７．３７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）に、メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾエート（６．３９０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（２．０４１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０９ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（６９．７ｍＬ）を添加した。反応混合物にＮ２を通して２０分間バブリングさせ、油浴中１０８℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物約８ｇを得たが、これは前の実験からのかなりの量のＢ２（ＰＩＮ）２を含有していた。エーテルを添加して粗混合物を溶解し、次いでヘプタンを添加して所望の生成物を析出させた。固体を濾別して、４．２ｇの高純度の所望の生成物を収率６２．１％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３．５（ＭＨ＋）、０．５６分。
ステップ４． メチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート
アセトニトリル（１７３ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート（４．２ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．１５ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）を２回に分けて０℃で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。飽和Ｎａ２ＳＯ３およびＮａＨＣＯ３でクエンチした後、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインにより洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をエーテルとすり混ぜ、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．１（ＭＨ＋）、０．６８分。
ステップ５． メチル４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート
２０ｍＬのＭＷバイアル内のメチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ）に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２１ｍｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１１４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１１．７ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．８９２ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波合成装置にて加熱した（１２分間、１２０℃）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得、これをエーテルとすり混ぜて、４００ｍｇの純粋な生成物を収率８０％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．４（ＭＨ＋）、０．６０分。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチル安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、３６ｍＬ）中のメチル４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−メチルベンゾエート（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２３４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。ｐＨを３〜５、最適には４に調整した。全ての有機溶媒を減圧により除去した。ＥｔＯＡｃを添加して、すり混ぜて全ての不純物を出した（triturate out）。水を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過し、５０％のエーテルおよび水で十分に洗浄した。次いで、固体をｒｏｔｏｖａｐ上でトルエンと共沸させて、約８００ｍｇの所望の酸を収率６９．７％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２（ＭＨ＋）、０．５０分。
４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート
ジオキサン（９０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２０．１６ｇ、９２ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却し、次いでイソブテンを通して２時間バブリングさせた。反応物を徐々に室温まで終夜加温した。固体ＮａＨＣＯ３（４０ｇ）を反応物に慎重に添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで水および酢酸エチルに再溶解した。層を分離した。水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエートをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 1.59 (s, 11H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンゾエート（５．５５ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＳＰＩＮ（７．６８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１．１５３ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５．９４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のスラリーを脱気し、次いで１００℃に終夜加熱した。反応物を濃縮し、次いでＤＣＭに溶解し、ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機物をｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮し、次いで０〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを収率８０％で得た。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）および２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１９．７９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５．１ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモアミノピリジン（３．０１ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７３２ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のスラリーを脱気し、次いで１００℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮した。粗製物を、１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを収率７５％で得た。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＮＢＳ（２．１４５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（３．３１ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。反応物を１：１の飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートを得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．０（ＭＨ＋）、０．８５分。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（３ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（２００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）（合成についてはスキーム１０１、ステップ２を参照）に、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８２ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４４．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１６０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．２（ＭＨ＋）、０．７８２分。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１６０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中でトルエンと共蒸発させた。粗製の４−（２−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）、０．５０９分。
[実施例２１３]
４−（２−アミノ−５−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

ステップ１． メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１６０ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の３−クロロピラジン−２−アミン（５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１２．９７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３．１５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、油浴中１００℃で３〜４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をＤＣＭとすり混ぜた。観察された固体を濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。濾液を、０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０．６ｇの生成物を収率９３％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．１（ＭＨ＋）、０．５６３分。
ステップ２． メチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
氷浴中のアセトニトリル（３００ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８．９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（５．７７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＢＳ（０．０５当量）を添加し、得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、褐色固体（１２．２ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．０／３２８．０（ＭＨ＋）、０．８４６分。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、−７８℃に冷却した。これに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０７ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．０７１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物を、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで中性アルミナのプラグに通して精製した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させて、所望の生成物を黄色液体（２ｇ、９８％）として得た。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
フラスコ内の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２２３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２８９ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でフラッシュし、次いでジオキサン（１２ｍＬ）、続いてジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＮ２で５分間パージし、次いで油浴中８０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を粘性が高い液体（１．２ｇ、８９％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４．１（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、１．２１分。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＭＥ（６ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．４ｍｇ、１７．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体（１５０ｍｇ、６０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．２（ＭＨ＋）、１．０３分。
ステップ６． メチル４−（３−アミノ−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）（分離不能な混合物）に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０〜４５分間撹拌した。反応混合物をｒｏｔｏｖａｐ上で蒸発させ、トルエンと共沸させた。粗生成物を精製することなく次のステップに進んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２（ＭＨ＋）、０．５０２分。
ステップ７． メチル４−（３−アミノ−６−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１１５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（９３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、乾燥させて、所望の生成物を得た。粗生成物が次のステップに進んだ（１１５ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．２（ＭＨ＋）、０．４９２分。
ステップ８． メチル４−（３−アミノ−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
氷浴中のＤＣＭ（２ｍＬ）中の粗製のメチル４−（３−アミノ−６−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（７９μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（９．７３μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（純度５０％）で次のステップに進んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．１（ＭＨ＋）、０．７２１分。
ステップ９． ４−（３−アミノ−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（４００μＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約３〜４に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水から分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発させて、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．１（ＭＨ＋）、０．５７３分。
ステップ１０． ４−（３−アミノ−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１３．９１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（５７．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、次いでこれを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（３３．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．２（ＭＨ＋）、０．６８７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.95 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.73-7.57 (m, 2 H) 7.49-7.21 (m, 5 H) 5.22 (d, J=6.65 Hz, 1 H) 3.94-3.78 (m, 3 H) 3.71 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 3.03-2.93 (m, 2 H) 2.87-2.74 (m, 4 H) 2.07-1.97 (m, 1 H) 1.92 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.85-1.68 (m, 1 H)1.37-1.25 (m, 1 H).
[実施例２１４]
メチル３−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ステップ１． メチル３−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
氷浴中のＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（合成については、実施例３４、ステップ７を参照）に、ＤＩＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０１３ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物（５０ｍｇ、７７％）をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．２（ＭＨ＋）、０．７８５分。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物ｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約３に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を精製することなく次のステップに進んだ（４０ｍｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２（ＭＨ＋）、０．６３７分。
ステップ３． メチル３−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１２．３１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（３４．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（１０．９ｍｇ、２９．４％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．２（ＭＨ＋）、０．７３３分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm7.82-7.72 (m, 2 H) 7.63-7.48 (m, 2 H) 7.38-7.11 (m, 5 H) 5.12 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=12.91 Hz, 1 H) 3.97 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 3.87-3.68(m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.11-2.66 (m, 3 H) 2.00-1.88 (m, 1 H) ) 1.85-1.65 (m, 2 H) 1.58-1.40 (m, 1 H)
[実施例２１５]
４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

ステップ１． メチル４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
氷浴中のＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（合成については、実施例３４、ステップ７を参照）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０１２ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。ＤＣＭ層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を精製することなく次のステップに進んだ（５０ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．３（ＭＨ＋）、０．６６６分。
ステップ２． ４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで約３に調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を精製することなく次のステップに進んだ（３４ｍｇ、７０．７％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．１（ＭＨ＋）、０．５３４分。
ステップ３． ４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−（６−（１−アセチルピペリジン−３−イル）−３−アミノピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１５．６２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（１３．９ｍｇ、３０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．２（ＭＨ＋）、０．６４１分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.97 (m, 2 H) 7.73-7.58 (m, 2 H) 7.47-7.23 (m, 5 H) 5.22 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 4.62-4.37 (m, 1 H) 4.08-3.75 (m, 3 H) 3.27-3.08 (m, 1 H) 3.03-2.71 (m, 2 H) 2.11 (d, J=11.35 Hz, 3 H) 2.04 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 2.00-1.75 (m, 2 H) 1.73-1.46 (m, 1 H)
[実施例２１６]
メチル３−（５−アミノ−６−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（合成については、実施例３５、ステップ２を参照）に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（６．６０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４．６３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（６．５ｍｇ、３８％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．１／５３０．１（ＭＨ＋）、０．７９８分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm7.96-7.80 (m, 2 H) 7.75-7.58 (m, 2 H) 7.50-7.23 (m, 4 H) 5.19 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 4.25-4.01 (m, 2 H) 3.92-3.79 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.20-2.74 (m, 3 H) 2.08-1.97 (m, 1 H) 1.91-1.73 (m, 2 H) 1.67-1.51 (m, 1 H)
[実施例２１７]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート）
ＤＭＥ（３ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（合成については実施例３４、ステップ２を参照）（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５．０４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を精製することなく次のステップに進んだ（９０ｍｇ、７４％、純度８０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．１（ＭＨ＋）、０．５９５分。
ステップ２． メチル４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（４５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（４７．６ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、続いてブロモエタン（０．０１７ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、０〜６０％のＥｔＯＡｃ（１０％のＭｅＯＨを含有）／ヘプタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２５ｍｇ、６４％、純度８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．０（ＭＨ＋）、０．７３分。
ステップ３． ４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２２０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物のｐＨを２Ｎ ＨＣｌにより約４に調整した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をさらに精製することなく次のステップに進んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．１（ＭＨ＋）、０．６０７分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２１．９６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＡｔ（１５．６０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１５．９２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、シリンジフィルターに通して濾過した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（９．１ｍｇ、１７％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（ＭＨ＋）、０．６９９分。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67-8.41 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.78 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.67-7.53 (m, 2 H), 7.40-7.09 (m, 5 H), 5.21-5.03 (m, 1 H), 4.13 (q, J=7.30 Hz, 2 H), 3.86-3.65 (m, 2 H), 1.39 (t, J=7.24 Hz, 3 H).
[実施例２１８]
４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
Ｎ２雰囲気下０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１．７４３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（Meldrum's acid）（０．９８７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン中のクロロギ酸イソプロピル（８．５６ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１５％ＫＨＳＯ４で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れ、１時間還流させた。揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物をＥｔＯＡＣとすり混ぜ、得られた固体を濾過し、乾燥させて、黄色固体（７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２００．１（ＭＨ＋）、０．５０４分。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（６８０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（１．１９２ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）および塩化トシル（６５１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、乾燥させて、所望の生成物を白色固体（０．９８ｇ、８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、０．９７分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 5.77 (s, 1 H) 4.33 (s, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.41 (s, 9 H).
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）に、４，４，４’，４’，５，５，５’−ヘプタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５２３ｍｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、加熱ブロック中のマイクロ波バイアル内で、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物をエーテルに入れ、１０分間超音波処理し、黒色固体を濾別した。濾液を蒸発させて、生成物を薄黄色固体（３００ｍｇ、６６．５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．２（ＭＨ＋）、０．６７２分（ボロン酸について）。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ＤＭＥ（３ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．５０９ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（トシルオキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４１．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中９０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていることを示した。さらなる触媒を添加し、９０℃で２０分間再度加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨを含有）／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体（６６％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２（ＭＨ＋）、０．８４６分。
ステップ５． ４−（２−アミノ−５−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トルエンを添加した後、揮発性溶媒を蒸発させた。粗生成物を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．２（ＭＨ＋）、０．３８２分。
ステップ６． ４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
Ｎ２雰囲気下のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（６７．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２バルーン下室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させた。粗製物が次のステップに進んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．２（ＭＨ＋）、０．３３８分。
ステップ７． （＋／−）−４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１２．５３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（２１．８９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５．５４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩（２０．２％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２（ＭＨ＋）、０．４７６分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.84-7.74 (m, 2 H), 7.38-7.30 (m, 4 H), 7.27 (t, J=7.43 Hz, 2 H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 5.18-5.05 (m,1 H), 3.85-3.56 (m, 4 H), 3.39 -3.26(m, 1 H), 2.62 (dd, J=16.82, 8.61 Hz, 1 H), 2.48-2.33 (m, 1 H).
[実施例２１９および２２０]
４−（２−アミノ−５−（（Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドおよび４−（２−アミノ−５−（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

（＋／−）−４−（２−アミノ−５−（５−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ５ｍｉｃ Ｃ１０＝ＡＤ−Ｈカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＭｅＯＨ＝５０％）によって分割した。極性化合物（ピーク１）をＲｔ＝１．３６分で得た（２４．５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２（ＭＨ＋）、０．４８５分。より低極性の化合物（ピーク２）をＲｔ＝２．２０分で得た（２２％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．２（ＭＨ＋）、０．４８２分。環状ラクタムにおける絶対立体化学を任意で割り当てた。
[実施例２２１]
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成

ステップ１． （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（１．０８７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２５８ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで９０℃に１０分間マイクロ波加熱した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗混合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜９０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（４７０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．３（ＭＨ＋）、０．９２分。
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（４７０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（３．２１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）で処理した。系を再度脱気し、次いで１ａｔｍの水素を終夜入れた。完了時に、反応物を脱気し、次いでアンモニアガスで処理し、次いでＣｅｌｉｔｅ越しに濾過した。ケーキをメタノール中で再スラリー化し、アンモニアガスで処理し、濾過して、追加の生成物を回収した。このプロセスを、濾過ケーキからさらなる生成物が溶出されなくなるまで繰り返した。合わせた有機物を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．１（ＭＨ＋）、０．８９分。
ステップ３． ４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−２ＴＦＡ
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を濃縮し、次いで残留物をベンゼン中でスラリー化し、超音波処理し、次いで濃縮して、４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−２ＴＦＡ（３４５ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．２（ＭＨ＋）、０．３４分。
ステップ４． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−アミノ−５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸−２ＴＦＡ（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）の混合物を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（５１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）で処理した。完了時に、反応物を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（４．２ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３．２、５１５．２（ＭＨ＋）、０．５８分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 5.19 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.63, 10.76 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 6H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 2.87 (td, J = 6.90, 13.21 Hz, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H).
[実施例２２２および２２３]
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸および（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成

ステップ１． （２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液を、１．０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．４６８ｍＬ）で処理し、次いで７０℃に加熱した。１時間後、反応物を濃縮し、次いで水（２ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．４６８ｍＬ）で処理した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（９７ｍｇ、５７％）を得た。この物質の一部を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．１／５０１．１（ＭＨ＋）、０．４９分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.56 - 8.64 (m, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 3H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.63, 9.98 Hz, 1H), 3.64 - 3.83 (m, 4H), 3.52 - 3.62 (m, 1H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.72 - 2.81 (m, 1H), 2.56 (s, 1H), 2.15 (td, J = 10.42, 13.21 Hz, 1H).
ステップ２． （２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中メチルアミンの２．０Ｍ溶液（１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で逐次処理した。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣによる精製の後に、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−（６−アミノ−５−（４−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキシレートを得た（１．８ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２、５１４．２（ＭＨ＋）、０．５４分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 8.64 - 8.73 (m, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 5.16 - 5.24 (m, 1H), 4.38 (dd, J = 7.83, 10.17 Hz, 1H), 3.75 - 3.92 (m, 2H), 3.60 - 3.72 (m, 1H), 2.78 - 2.89 (m, 3H).
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム１０９のステップ４および５に従い、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．１（ＭＨ＋）、０．３分。
４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム１０９のステップ４および５に従い、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．４（ＭＨ＋）、０．４４分。
４−（２−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム１０９のステップ４および５に従い、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して、４−（２−アミノ−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（ＭＨ＋）、０．５６分。
[実施例２２４]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（４００ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）に、４，４，４’，４’，５，５，５’−ヘプタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（５８９ｍｇ、２．４５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、マイクロ波中１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をエーテルに入れ、２０分間超音波処理した。黒色固体を濾別した。濾液にヘプタンを添加した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、薄黄色固体（２５０ｍｇ、５４．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２（ＭＨ＋）、０．４７分（ボロン酸について）。
ステップ２． メチル４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
ＤＭＥ（６ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１５０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）に、３−ヨードオキセタン（３７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３２．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１００℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物（１３．５ｍｇ、１１．０％）を単離した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４．２（ＭＨ＋）、０．６１分。
ステップ３． ４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．１２８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酸性（ｐＨ約３）に調整し、溶媒をｒｏｔｏｖａｐ上で蒸発させた。粗製物をトルエンと共沸させ、次のステップに進んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．１（ＭＨ＋）、０．４６分。
ステップ４． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（オキセタン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸−粗製（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（１４．２２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびアザ−ＨＯＢｔ（７．０６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩（１１．５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（ＭＨ＋）、０．５９７分；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92-7.82 (m, 2H) 7.78-7.64 (m, 2 H) 7.48-7.32 (m, 5 H) 7.23 - 7.31-7.23 (m, 1 H) 5.28-5.17 (m, 1 H) 5.03-4.90 (m, 5 H) 4.47-4.34 (m, 1 H)3.96-3.76 (m, 3 H).
[実施例２２５、２２６および２２７]
（＋／−）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドの合成

スキーム８２のステップ１および２、スキーム１０２のステップ５および６に従い、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル）カルバメートを使用して、（＋／−）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．３（ＭＨ＋）、０．５４分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 7H), 5.23 (m, 1H), 4.58 (bs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).ラセミ混合物を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ５ｍｉｃ ＡＤカラム、４．６×１００（ｍｍ）、５ｍＬ／分、ＥｔＯＨ＋０．１％、ＤＥＡ＝３０％）によって分割した。極性エナンチオマー、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝２．６分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．１（ＭＨ＋）、０．５７分。より低極性のエナンチオマー、（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−（２−アミノ−５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミドをＲｔ＝３．２２分で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．１（ＭＨ＋）、０．５７分。絶対立体化学を、生化学データおよびドッキングモデルに基づいて割り当てた。
４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メタノール（１．９０３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．９５２ｍＬ）中のエチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（９８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。これに、ＮａＢＤ４（３２．４ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を少量ずつゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで１時間加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで続いてＮａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮して、粗製のメチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８１．４ｍｇ、トランス：シス＝約４：１、８２％）を得、これを次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．１（ＭＨ＋）、０．６１分（主、トランス）および０．６４分（シス）。
ステップ２． ４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
ＴＨＦ（１５５９μｌ）およびＭｅＯＨ（７８０μｌ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（８１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液）（４２１μｌ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｐＨを５に調整した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濾別し、真空中で濃縮した。粗製の４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ジュウテリド−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（９９％）をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１（ＭＨ＋）、０．４７分（主、トランス）および０．５１分（シス）。
（Ｓ）−２−アミノ−２−ジュウテリド−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールの合成

ステップ１． （３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１−ジ−ジュウテリド−メタノール
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（５．３ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８１ｍＬ）に溶解した。これに、ＬｉＡｌＤ４（１．１０２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、１．１ｍＬの水、続いて１．１ｍＬの１５％ＮａＯＨおよび３．２ｍＬの水を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１−ジ−ジュウテリド−メタノールを収率６４％で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０（ＭＮａ＋）、０．６９分。
ステップ２． ３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド−ｄ１
（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，１−ジ−ジュウテリド−メタノール（３．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５１．５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（９．８３ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを０℃で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（８：１）溶液を混合物に添加し、これを室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濾別し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド−ｄ１を白色固体（２．６ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H).
ステップ３． （Ｓ）−２−アミノ−２−ジュウテリド−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
スキーム７４のステップ４〜９に従い、３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド−ｄ１を使用して、（Ｓ）−２−アミノ−２−ジュウテリド−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０／２３７．０（ＭＨ＋）、０．４０分。
（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジ−ジュウテリド−エタノール塩酸塩の合成

ステップ１． （Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸
ＣＣｌ４（４ｍＬ）、アセトニトリル（４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アリル）カルバメート（１．２３５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６８０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応が完了した。反応物を酢酸エチルと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、次いでｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濃縮した。粗製物をベンゼンに再溶解し、次いで濾過し、再度濃縮して、粗製の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．３０ｇ、収率９９％）を得、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２（ＭＨ＋）、０．５２分。
ステップ２． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジュウテリド−エチル）カルバメート
ＤＭＥ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の−１０℃溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．４３１ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応物をクロロギ酸イソブチル（０．５１５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）で処理した。さらに５分後、反応物を濾過し、ケーキをＤＭＥ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を、水（１ｍＬ）中のＮａＢＤ４（０．２５１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。完了時に、反応物を酢酸エチルと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジュウテリド−エチル）カルバメート（５５ｍｇ、収率４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．３（ＭＨ＋）、１．０３分。
ステップ３． （Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジ−ジュウテリド−エタノール塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１３６８μｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２，２−ジュウテリド−エチル）カルバメート（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液を終夜撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６／２３８（ＭＨ＋）、０．４分。
４−（３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

ステップ１． エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５．０１ｇ、８８．１６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中のエチレングリコール（２１ｍＬ、４．２７当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｇ、０．０１２当量）と合わせ、混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１８．１５ｇのエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートエチレンケタール（収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．８（ＭＨ＋）、０．７４分。
ステップ２． １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール
ＬｉＡｌＨ４（２．５１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁させ、次いで氷浴中で冷却した。懸濁液に、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解したエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１．３５７ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１時間かけて徐々に室温に加温し、その際にＬＣＭＳはＳＭの完全な還元を示した。反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、２．５ｍＬの水、次いで５ｍＬの（１０％ＮａＯＨ）、次いで７．５ｍＬの水でクエンチした。これに、無水ＭｇＳＯ４を添加し、次いでこれを３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ越しに濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．１（ＭＨ＋）、０．４１分。
ステップ３． ４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサノン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（１．３３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、次いで０℃に冷却した。溶液にＮａＨ（０．４０２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで臭化ベンジル（１．１９４ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物である８−（（ベンジルオキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンをアセトニトリル（３５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１３ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌し、その際にＬＣＭＳは所望の生成物を示した。反応混合物を４０ｍｍｏｌのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、１．２３ｇの所望の生成物を無色シロップ状物（７３％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２（ＭＨ＋）、１．３３分。
ステップ４． ２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（１．２３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（６．２０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌し、その際に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２．２１４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜を撹拌した。翌朝、反応混合物を１．０Ｍ ＮａＨＳＯ４でクエンチし、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＮａＯＨ／エーテル間で分配し、有機層を分離し、１．０Ｍ ＮａＯＨで２回洗浄し、ブライン、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物、４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを定量的収率で得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。中間体４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル（１０００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｂ２（ＰＩＮ）２（１０８７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２３３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５６０ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル内に入れ、次いでジオキサン（９．５ｍＬ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２でパージし、次いでマイクロ波中１００℃に２２分間加熱した。粗混合物をエーテルおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物（５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．２（ＭＨ＋）、０．８８分。
ステップ５． メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３４３ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）、２−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、次いでＤＭＥ（３．５ｍＬ）を添加した。次いで、２．０Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１２６１μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、窒素でパージし、次いで１１５℃で３０分間加熱し、その際に反応が完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、３８１ｍｇの所望の生成物を黄色固体（８１％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（ＭＨ＋）、１．１６分。
ステップ６． メチル４−（３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３８１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、次いでＰｄ−Ｃ（１０％、湿潤）（５５０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空下に置き、水素でパージし、このサイクルを３回繰り返し、次いで最後に終夜水素下に置いた。１４時間後、ＬＣＭＳはアルケン飽和を示したが部分的なベンジル脱保護のみを示し、したがって、さらなるＰｄ−Ｃ（１０％、湿潤）（７００ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに５時間撹拌し、その後、完全なベンジル脱保護が観察された。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、２１５．６ｍｇの所望の生成物をジアステレオマーの混合物（シス／トランスは特定していない）（７０％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．２（ＭＨ＋）、０．７１、０．７２分。
ステップ７． （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド
メチル４−（３−アミノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２１５．６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、次いで１．０Ｍ ＬｉＯＨ（２４００μＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、翌朝、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＴＨＦと２回（各１０ｍＬ）共沸させ、次いで１．５ｍＬのジオキサン中４．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、真空中で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、次のステップにそのまま持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（ＭＨ＋）、０．５７、０．５８分。
４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

ステップ１． メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
メチル４−（３−アミノ−６−（４−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（４０１．４ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中に懸濁させ、０℃に冷却した。混合物に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解したＮａＢＨ４（１３３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を徐々に室温に加温し、３０分間撹拌し、その際に反応が完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３３９．４ｍｇの所望の生成物（８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（ＭＨ＋）、０．６３分。
ステップ２． メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート
アセトニトリル（３．２ｍＬ）中のメチル４−（３−アミノ−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３３９．４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の溶液を含有するフラスコを、氷／ブライン浴中で０℃に冷却し、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（５３０μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４８０μｌ、２．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２３３μｌ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。経過時間後、ＬＣＭＳは脱離対所望の生成物が２．５：１の比であることを示した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物混合物を得、これを慎重にクロマトグラフィーにかけて（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、６７．５ｍｇの所望の生成物（１９．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２（ＭＨ＋）、０．８６分。
ステップ３． ４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
メチル４−（３−アミノ−６−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６７．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いで１．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．７７７ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、所望の酸の形成を示した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．２（ＭＨ＋）、０．７０分。
３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンの合成

ステップ１． （１ｓ，４ｓ）−４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノール
４−（５−アミノピラジン−２−イル）シクロヘキサノン（１．０４９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｌ−セレクトリド（１２．０６ｍＬ、１２．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２０分間撹拌し、その際に反応が完了した。反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を２−メチルＴＨＦで希釈し、水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を９５：５のシス／トランス比で得、次いでこれをエーテルとすり混ぜて、５８６．３ｍｇのかすかに黄色の沈殿物を所望の生成物（５５％）として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．１（ＭＨ＋）、０．３２分。
ステップ２および３． ３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミン
スキーム１１９のステップ２および３に従って、３−ブロモ−５−（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．０（ＭＨ＋）、０．８１分。
４−（３−アミノ−６−（４−シアノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成

スキーム１１８のステップ４〜７に従って、４−（３−アミノ−６−（４−シアノシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（ＭＨ＋）、０．６４、０．６６分（トランス、シス）。
[実施例４５３]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、シクロペンタ−２−エノン（０．８９２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．０６１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＣ（０．０７５ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で２５分間マイクロ波にかけた。冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を１０ｍｌのＤＣＭで希釈し、５分間超音波処理し、濾過し、固体を３ｍｌのＤＣＭで洗浄した。合わせたＤＣＭ溶液を、ＩＳＣＯシリカカラム分離（４０グラムのカラム、ヘプタン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ）に直接かけた。４００ｍｇの所望の生成物を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）３７０．０、０．９０３分。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.12 - 1.26 (m, 5 H) 1.55 (s, 10 H) 1.59 - 1.72 (m, 5 H) 2.41 (dt, J=5.09, 2.15 Hz, 3 H) 2.48 (dt, J=3.62, 1.91Hz, 3 H) 3.00 (dd, J=5.09, 2.35 Hz, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 6.66 (t, J=1.76 Hz, 1 H) 7.09 (s, H) 7.55 - 7.69 (m, H) 7.83 - 7.95 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H).
ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６５０ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ）に、透明溶液が得られるまで１５ｍｌのＤＣＭを撹拌下で添加した。溶液を窒素により５分間パージし、次いでＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％、Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加し、得られた混合物をＮ２気流により１５分間脱気した。水素ガスバルーンを備えつけた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過溶液を濃縮し、粗物質をＩＳＣＯ（２４ｇのシリカゲル、ヘプタン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３８０ｍｇの所望の生成物を薄黄色固体として得た。収率５８．１％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）３７２．１、０．８２９分。
ステップ３： （＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートおよび（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
−７８℃のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（２００ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（６１．１ｍｇ、１．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。−７８℃で、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍｌ）でクエンチし、冷却浴を取り外し、混合物を徐々に室温に加温し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍｌ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。約２１０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を４ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。より高極性の化合物がトランス（所望、先に出てきた）であり、より低極性の化合物がシスであり、後に出てきた。１Ｎ ＮａＯＨで中和した後、トランスおよびシス化合物を遊離塩基化合物として得た。
（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：４０ｍｇ、収率１９．９％、トランス。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）３７４．１、０．８１分、NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.61 (s, 9 H) 1.69 - 1.82 (m, 1 H) 1.88 - 2.25 (m, 6 H) 2.59 - 2.77 (m, 1 H) 3.32 - 3.56 (m, 1 H) 4.31 - 4.48(m, 1 H) 5.07 (br. s., 2 H) 7.59 (dd, J=12.13, 1.56 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H) 7.88 - 8.03 (m, 2 H).
（＋／−）ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：１５０ｍｇ、収率７４．６％、シス。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）３７４．１、０．８１分。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm: 1.55 - 1.67 (m, 9 H) 1.69 - 1.89 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 4 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.21 - 2.33 (m, 1 H) 3.21 -3.41 (m, 1 H) 3.99 (s, 1 H) 4.20 - 4.34 (m, 1 H) 5.04 - 5.23 (m, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H) 7.90 - 8.05 (m, 2 H).
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
２つのトランス異性体（合計１６０ｍｇ）を、キラルカラム：（ＯＪカラム（２１×２５０ｍｍ）、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８５／１５、負荷：７０ｍｇ／７ｍｌのＥｔＯＨ、２７４ｂａｒ）によって分離した。８０ｍｇの各エナンチオマーを得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.04 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 1.47 - 1.73 (m, 11 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H) 1.89 - 2.18 (m, 2 H) 3.15 (s, 1 H) 3.30 (s, 4H) 3.97 - 4.16 (m, 1 H) 4.19 - 4.39 (m, 1 H) 4.44 - 4.59 (m, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.57 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.02, 1.76 Hz, 1 H) 7.77 - 8.01 (m, 2 H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.04 (t, J=6.85 Hz, 1 H) 1.14 - 1.28 (m, 1 H) 1.50 - 1.57 (m, 10 H) 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 2 H)1.89 - 2.14 (m, 2 H) 3.15 (s, 1 H) 3.30 (s, 4 H) 4.18 - 4.37 (m, 1 H) 4.42 - 4.55 (m, 1 H) 6.10 (s, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 1 H) 7.63 (dd, J=8.02, 1.76 Hz,1 H) 7.81 - 7.95 (m, 2 H).
ステップ５． ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
手順：室温のＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）−ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３６１ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、高真空によりさらに乾燥させて、所望の生成物をＴＦＡ塩として得、これを次のステップで直接使用した（６ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．１（ＭＨ＋）、０．４６分。
ステップ６： ４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド：
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の（４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸）（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（８．９６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５．１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７．２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．０３６ｍｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を薄黄色粘性液体として得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物（６ｍｇ、収率４５．２％）を薄黄色固体、ＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＭＨ＋）０．７２６分で５８１．０。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.56 - 1.82 (m, 2 H) 2.01 - 2.30 (m, 3 H) 3.47 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 3.73 - 3.92 (m, 3 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 5.05 - 5.19 (m, 1 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 7.48 (dt, J=8.12, 1.81 Hz, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 4 H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.97 (t, J=7.83 Hz, 1 H).
[実施例４５６]
４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドの合成

ステップ１： ３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート：
窒素下０℃（氷水浴）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中のシクロヘキサン−１，３−ジオン（８ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（８．３２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。３５ｍｌのＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．０５ｍｌ、７１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をフリットガラス漏斗に通して濾過し、６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくりと添加した。次いで、有機層を分離し、４０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９ｇ（収率５２％）の所望の生成物を薄黄色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）２４４．９、０．７２分。
ステップ２： ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン、（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ボロン酸：
ジオキサン（８０ｍＬ）中の３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４．０４ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０．８５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．８０８ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間フラッシュし、次いで９０℃で終夜加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、固体を３×２０ｍＬの温ジオキサンで洗浄した。合わせた溶液を、残っているジオキサンが約７０ｍｌになるまで濃縮した。この生成物（ジオキサン中）を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝１４０．８（ボロン酸）、０．２８４分。
ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
２５０ｍｌのＲＢに、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エノン（７．００ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）（約７０ｍｌのジオキサン中）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（５．８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．５７６ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３（２５ｍＬ）を入れた。得られた混合物を窒素で１５分間フラッシュした。次いで、ＤＭＥ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。酢酸エチル（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。有機物を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の所望の物質を粘着性暗色半固体として得た。この固体を約３０ｍｌのエーテルに入れ、１０分間超音波処理し、沈殿した黄色固体を濾過し、冷エーテル（５ｍｌ×３）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物（３．１ｇ、５１．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）３８４．２、０．９２分。
ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
室温のアセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（０．０４８ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（６．３６ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２５分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ分離（８０ｇのシリカ、３０分間、ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の生成物を薄黄色粘着性液体として得、これは終夜静置すると固化した（３．５ｇ、６．００ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）５８４．２、１．２８６分。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δppm 0.91 (s, 1 H) 1.31 (s, 16 H) 1.61 (s, 7 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 2.16 (s, 2 H) 2.50 (d, J=7.04 Hz, 2H) 2.85 - 3.09 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.51 - 7.71 (m, 2 H) 7.91 - 8.11 (m, 1 H) 8.92 (s, 1 H).
ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
室温のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、ｄｅｇａｕｓｓ、１．０９４ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水素で１０分間フラッシュし、次いで水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶液を濃縮した。ＩＳＣＯシリカカラム分離（８０ｇのシリカ、３０分間、ヘプタン中５〜６０％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を薄黄色粘着性液体として得、これは終夜静置すると固化した（１．４８５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、収率４９．３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）５８６．３、１．１７分。
ステップ６： ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−オキソシクロヘキシル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−オキソシクロヘキシル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
Ａ：遊離塩基触媒の調製： ３００ｍｇの（Ｓ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタンアミン（トリ．ＨＣｌ塩）を２０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）で中和し、有機層を分離し、ブライン（５ｍｌ×２）および水（５ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を遊離塩基（４ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇの遊離塩基アミン）として得た。
Ｂ： 磁気撹拌子を備えつけた１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（３−オキソシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．４８５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシルトルエン、０．０６７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタンアミン（０．０９８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）（２ｍｌのジオキサン中）およびトリクロロ酢酸（０．０５０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ジオキサン（１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した後、安息香酸過酸化無水物（benzoic peroxyanhydride）（０．９８３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約３ｍｌのＤＣＭにまで濃縮した。粗製物（３ｍｌのＤＣＭ中）を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出するＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃ、１２０ｇのシリカゲルカラム、３５分間）により精製した。エナンチオ選択性をこの段階でキラル相ＨＰＬＣ分析によって決定することはできなかった。全ての入手可能なカラム／方法によって、分離は観察されなかった。この生成物を次のステップの反応において直接使用した（７３０ｍｇ、収率４０．８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）１．３８分で７０６．３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.41 (m, 19 H) 1.46 - 1.67 (m, 11 H) 2.08 - 2.22 (m, 1 H) 2.26 - 2.42 (m, 2 H) 2.50 - 2.67 (m, 1 H) 2.70- 2.91 (m, 1 H) 3.08 (s, 1 H) 3.26 - 3.49 (m, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 1 H) 5.49 - 5.67 (m, 1 H) 7.26 (d, J=0.78 Hz, 2 H) 7.40 - 7.66 (m, 5 H) 7.97 (t,J=7.83 Hz, 1 H) 8.07 - 8.19 (m, 2 H) 8.41 (s, 1 H).
ステップ７： ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
室温のＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３−オキソシクロヘキシル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（７３０ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸｔａｌＦｌｏｕｒ−Ｅ（９３９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．６７４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過溶液をＩＳＣＯ分離：（２４ｇのシリカゲル、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ、３０分間）に直接かけた。薄黄色固体（６７０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）０．９５分で７２８．０（非極性ＭＳ法）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (s, 2 H) 1.19 - 1.39 (m, 21 H) 1.48 - 1.68 (m, 11 H) 1.86 - 2.08 (m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 1 H) 2.26 - 2.47(m, 2 H) 2.47 - 2.63 (m, 1 H) 3.21 - 3.44 (m, 1 H) 5.22 - 5.51 (m, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 4 H) 7.60 (s, 1 H) 7.96 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 2H) 8.42 (s, 1 H).
ステップ８： ４−（３−アミノ−６−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸：
室温のＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（６７０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．９６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２回）、次いでブラインで中和し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを次のステップで直接使用した（４３４ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）０．９４２分で４７２．１。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1.07 (t, J=7.04 Hz, 2 H) 1.83 (t, J=10.17 Hz, 2 H) 2.16 (d, J=5.09 Hz, 1 H) 2.29 - 2.45 (m, 2 H) 3.02 (br. s., 1H) 3.16 - 3.44 (m, 9 H) 5.22 - 5.52 (m, 1 H) 5.73 (s, 1 H) 6.24 (s, 2 H) 7.44 - 7.75 (m, 5 H) 7.89 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 - 8.07 (m, 3 H).
ステップ９： ４−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート、４−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（４−（ベンゾイルオキシ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（４３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（４−（３−アミノ−６−（（４Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（３２０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２５０ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３５３ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．６０７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色粘性液体として得た。
ＩＳＣＯ精製（２４ｇのシリカ、ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ、３５分間）の後、所望の生成物を薄黄色液体として得、これは２つの可能性ある異性体を含有していた（６０１ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）１．０９分で７３５．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.71 (br. s., 1 H) 1.80 - 2.00 (m, 2 H) 2.18 - 2.39 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 1 H) 3.13 (br. s.,1 H) 3.82 - 4.07 (m, 2 H) 4.78 (s, 2 H) 5.23 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 7.02 - 7.16 (m, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 7.50 - 7.76 (m, 5 H) 7.87 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 - 8.23 (m, 3 H).
ステップ１０： ４−（３−アミノ−６−（３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド：
室温のＭｅＯＨ（８ｍｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の４−（５−アミノ−６−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロシクロヘキシルベンゾエート（６００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０６ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に３０ｍｌのＥｔＯＡｃを添加し、水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を薄黄色粘着性液体として得、これは終夜静置した後にオフホワイトの固体になった（５１５ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）０．７７１分で６３１．１。
ステップ１１： ４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド：
ステップ１０から得た化合物を、キラル分離カラム（ＯＪカラム（２１×２５０ｍｍ）、ＳＦＣ＝１００ｍｌ／分、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８５／１５、負荷：７０ｍｇ／７ｍｌのＥｔＯＨ、２７４ｂａｒ）により精製して、２つのキラル純粋な化合物を得た：４−（３−アミノ−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（２５５ｍｇ、収率２７．８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.46 - 1.69 (m, 2 H) 1.71 - 2.26 (m, 4 H) 2.79 - 3.02 (m, 1 H) 3.58 - 3.83 (m, 2 H) 4.94 - 5.15 (m, 2 H) 5.25 -5.45 (m, 1 H) 6.11 - 6.26 (m, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 2 H) 7.66 - 7.77 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.66 - 8.79 (m, 1H).
４−（３−アミノ−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（５３ｍｇ、収率５．７７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.15 - 1.30 (m, 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 2 H) 1.72 - 2.25 (m, 5 H) 2.77 - 2.97 (m, 2 H) 3.57 - 3.84 (m, 3 H) 4.92 -5.14 (m, 2 H) 5.27 - 5.42 (m, 1 H) 6.10 - 6.24 (m, 2 H) 7.16 - 7.34 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.77 (m, 1 H) 7.95 (s, 1H) 8.63 - 8.80 (m, 1 H).
[実施例４７３]
（Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミドの合成

ステップ１： エチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート：
室温のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル５−アミノピラジン−２−カルボキシレート（８８０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（９８４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＩＳＣＯ（２４ｇのシリカゲルカラム、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ、３０分間）により精製した。１．０１ｇ、収率７８％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．９（ＭＨ＋）、０．５１分。
ステップ２： エチル５−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート：
ＤＭＥ（５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（３５７ｍｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（６９．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液を使用した）の混合物を、２０ｍｌのバイアルに入れ、密封した。混合物を１１０℃で１５分間マイクロ波にかけた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を薄黄色固体として得た。粗生成物をＩＳＣＯ（１２ｇ、ヘプタン中１０〜５５％ＥｔＯＡｃ、３０分間）により精製して、２２８ｍｇ（収率７４％）の薄黄色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．１（ＭＨ＋）、０．８９分。
ステップ３： ４−（３−アミノ−６−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸：
室温のＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル５−アミノ−６−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．２５３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．１５７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、さらに乾燥させて、粗製の所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。この生成物を次のステップで直接使用した。０．２１４ｇ（収率１００％）の薄色粘着性液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．１（ＭＨ＋）、０．５６３分。
ステップ４： （Ｓ）−エチル５−アミノ−６−（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート：
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−（３−アミノ−６−（エトキシカルボニル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．２１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（２７２ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１８７ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２６４ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．９６１ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色粘性液体として得た。ＩＳＣＯ精製（１２ｇのシリカ、ヘプタン中１０〜９０％ＥｔＯＡｃ、３０分間）により、所望の生成物（２００ｍｇ、収率８４％）を薄黄色液体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．９（ＭＨ＋）、０．７８７分。
ステップ５： （Ｓ）−５−アミノ−６−（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸：
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル５−アミノ−６−（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物に２ｍｌの水を添加し、次いで、最終ｐＨが約４になるまで、３Ｎ ＨＣｌを撹拌下で添加した。次いで、得られた混合物を濃縮し、さらに乾燥させて、粗生成物を薄黄色固体（２０８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．９（ＭＨ＋）、０．６５３分。
ステップ６： （Ｓ）−４−（３−アミノ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピラジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンズアミド：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アミノ−６−（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）−３−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、モルホリン（２８．３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３３．１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４６．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色粘性液体として得た。粗生成物を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製した（１４ｍｇ、収率２５．３％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．９（ＭＨ＋）、０．７０７分。1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 3.56 - 3.99 (m, 13 H) 5.06 - 5.23 (m, 1 H) 5.78 - 6.13 (m, 2 H) 7.22 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.27 -7.36 (m, 1 H) 7.41 - 7.79 (m, 5 H) 7.89 - 8.05 (m, 1 H) 8.25 - 8.43 (m, 1 H).
[実施例４７８ａおよび４７８ｂ]
４−（３−アミノ−６−（（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（実施例４７８ａ）および４−（３−アミノ−６−（（Ｓ）−６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（実施例４７８ｂ）。

１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン：
グルタルイミド（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をアセトン（容量：１００ｍＬ）中に懸濁させ、次いでＫ２ＣＯ３（１２．２２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（３．２７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（６．０２ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、次いで真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、８．９９ｇの所望の生成物を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、２３４．２、０．６６分。
１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（８．９９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（容量：１２８ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ−セレクトリド（４２．４ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。１時間後、沈殿物とともに濃厚なスラリーが観察された。反応混合物を冷却浴の外に短時間引き出して、混合物を均質化した。次いで、ＤＭＡＰ（０．０４７ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いでＤＩＥＡ（３８．４ｍｌ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＦＡＡ（６．５３ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、冷却フラスコを取り外し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．６６ｇの所望の生成物を黄色シロップ状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、２３４．２、０．７３分。
５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン：
１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＩＣｌ（１３．８１ｍｌ、１３．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、混合物を、室温になったことが観察されるまで撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で、次いで水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｕＬ）で処理し、直ちに１４５℃に１５分間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＥＴ３Ｎ（５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮し、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物をガム状のシロップ状物として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、３４４．１、０．８８分。
メチル４−（３−アミノ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
５−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６３０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、メチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１０２８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２７５４μｌ、５．５１ｍｍｏｌ）をフラスコ内で合わせ、次いでＤＭＥ（容量：６１２０μｌ）を添加した。混合物を脱気し、窒素でパージし、次いで最後に９０℃で２時間加熱し、その際に出発物質の完全消費が観察された。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、３６１ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、４６３．１、０．８８分。
メチル４−（３−アミノ−６−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート：
メチル４−（３−アミノ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（３６１ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（容量：７ｍＬ）に溶解し、次いでＰｄ−Ｃ（４００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、水素で３回パージし、最後に混合物を１ａｔｍの水素下で終夜撹拌した。翌朝、過還元されたアミノ−ピラジンとともに所望の生成物を得た。混合物をｃｅｌｉｔｅ越しに濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、空気下で１日間撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１４４ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、４６５．１、０．８１分。
４−（３−アミノ−６−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸：
メチル４−（３−アミノ−６−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１４４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（容量：３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をトルエンと３回共沸させて、粗製の脱ベンジル化されたラクタムを得た。この粗生成物をＴＨＦ（容量：３ｍＬ、比率：３）およびＭｅＯＨ（容量：１．５００ｍＬ、比率：１．５）に溶解し、混合物に、水（容量：１．５００ｍＬ、比率：１．５）に溶解したＬｉＯＨ（０．０３７ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を２ｍＬの（４．０Ｎ ＨＣｌ）で中和し、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦと１回、およびトルエンと１回共沸させて、粗製酸を得、これ（定量的収率と推定）をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、３３１．２、０．４４分。
４−（３−アミノ−６−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド：
４−（３−アミノ−６−（６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（４１．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１０８ｍＬ、０．６２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で合わせ、次いで（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）エタノール（３９．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで逆相ＨＰＬＣによる精製に直接供して、表題化合物をＴＦＡ付加物として得た。凍結乾燥で得た固体をＭｅＯＨに溶解し、シリカカートリッジを含有する塩基性カーボネートに通過させ、濾液を真空中で濃縮して、２８．５ｍｇのジアステレオマーの混合物を得た。残留物をキラルＳＦＣにより精製して、２つのジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１（実施例４７８ａ）：４−（３−アミノ−６−（（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（８．８ｍｇ）。1H NMR (CD3OD): 7.88 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J=5.7 Hz,1H), 3.67-3.83 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.00-3.15 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 2H), 1.88-2.16 (m, 2H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、５９４．１、０．７１分。
ジアステレオマー２（実施例４７８ｂ）：４−（３−アミノ−６−（（Ｒ）−６−オキソピペリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（８．２ｍｇ）1H NMR (CD3OD): 7.89 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.7 Hz,1H), 3.65-3.89 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 2H), 2.96-3.16 (m, 1H), 2.31-2.59 (m, 2H), 1.88-2.20 (m, 2H);ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：（ＭＨ＋）、５９４．１、０．７１分。
生物活性
ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の阻害を、以下の方法を使用して測定した。
活性化ＥＲＫ２（２０ｐＭ）キナーゼアッセイ：
活性化ＥＲＫ２に対する化合物の効力を、ビオチン化ＥＲＫｔｉｄｅペプチド基質（［ビオチン］−ＡＨＡ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｌ−Ｔ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｅ−Ａ−Ｐ−Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−［ＮＨ２］、ＥＧＦ受容体から導出されたペプチド配列：配列番号：１）のＥＲＫ２触媒型リン酸化を測定するキナーゼアッセイを使用して決定した。アッセイは、総体積１０．２５μＬ中、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＢＳＡ中、０．０２ｎＭのＥＲＫ２、４００ｎＭのＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよび３５μＭのＡＴＰ（すべての濃度は、反応における最終濃度である）を使用して実施した。ＩＣ５０曲線を作成するために、４１×最終濃度における１６点の半ｌｏｇ希釈系列の化合物を使用した。化合物の希釈系列を、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。ＥＲＫ２を、化合物とともに周囲温度で３０分間プレインキュベートした。反応を、ＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよびＡＴＰの基質カクテルを添加することによって開始し、周囲温度で４時間進行させた。反応を、１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ［ｐＨ７．５］、２５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、２０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズ、２０μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、および１：１０００希釈のホスホ−ＥＧＦ受容体（Ｔｈｒ６６９）抗体（カタログ番号８８０８、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）からなる２×停止バッファー１０μＬを添加することによって終了させた。終了した反応物を、暗室で終夜インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、それぞれ励起波長および発光波長を６８０ｎｍおよび５７０ｎｍに設定して読み取った。ＩＣ５０値を、４パラメータフィットを使用して決定した。
以下のアッセイ条件（ＥＲＫ２ Ｎｅｗ）を、以下の表におけるいくつかの化合物に対して使用し、約０．１μＭ以上のＩＣ５０について、前述のアッセイに実質的に類似のＩＣ５０を得る。このアッセイの限界に達したら、前述のアッセイを使用した。
活性化ＥＲＫ２に対する化合物の効力を、ビオチン化ＥＲＫｔｉｄｅペプチド基質（［ビオチン］−ＡＨＡ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｌ−Ｔ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｅ−Ａ−Ｐ−Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−［ＮＨ２］、ＥＧＦ受容体から導出されたペプチド配列：配列番号：１）のＥＲＫ２触媒型リン酸化を測定するキナーゼアッセイを使用して決定する。アッセイは、総体積１０．２５μＬ中、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＢＳＡ中、０．２５ｎＭのＥＲＫ２、２００ｎＭのＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよび３５μＭのＡＴＰ（すべての濃度は、反応における最終濃度である）を使用して実施する。ＩＣ５０曲線を作成するために、４１×最終濃度における１６点の半ｌｏｇ希釈系列の化合物を使用する。化合物の希釈系列を、１００％ＤＭＳＯ中で調製する。ＥＲＫ２を、化合物とともに周囲温度で３０分間プレインキュベートする。反応を、ＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよびＡＴＰの基質カクテルを添加することによって開始し、周囲温度で２〜３時間進行させる。反応を、１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ［ｐＨ７．５］、２５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、１０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズ、１０μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、および１．４μｇ／ｍＬのホスホ−ＥＧＦ受容体（Ｔｈｒ６６９）抗体（カタログ番号３０５６、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）からなる２×停止バッファー１０μＬを添加することによって終了させる。終了した反応物を、暗室で終夜インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、それぞれ励起波長および発光波長を６８０ｎｍおよび５７０ｎｍに設定して読み取る。ＩＣ５０値を、４パラメータフィットを使用して決定する。
活性化ＥＲＫ１キナーゼアッセイ：
活性化ＥＲＫ１に対する化合物の効力を、ビオチン化ＥＲＫｔｉｄｅペプチド基質（［ビオチン］−ＡＨＡ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｌ−Ｖ−Ｅ−Ｐ−Ｌ−Ｔ−Ｐ−Ｓ−Ｇ−Ｅ−Ａ−Ｐ−Ｎ−Ｑ−Ａ−Ｌ−Ｌ−Ｒ−［ＮＨ２］、ＥＧＦ受容体から導出されたペプチド配列：配列番号：１）のＥＲＫ１触媒型リン酸化を測定するキナーゼアッセイを使用して決定した。アッセイは、総体積１０．２５μＬ中、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＢＳＡ中、０．２ｎＭのＥＲＫ１、２００ｎＭのＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよび４５μＭのＡＴＰ（すべての濃度は、反応における最終濃度である）を使用して実施した。ＩＣ５０曲線を作成するために、４１×最終濃度における１６点の半ｌｏｇ希釈系列の化合物を使用した。化合物の希釈系列を、１００％ＤＭＳＯ中で調製した。ＥＲＫ１を、化合物とともに周囲温度で３０分間プレインキュベートした。反応を、ＥＲＫｔｉｄｅペプチドおよびＡＴＰの基質カクテルを添加することによって開始し、周囲温度で４時間進行させた。反応を、１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ［ｐＨ７．５］、２５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ ２０、１０μｇ／ｍＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズ、１０μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、および１．４μｇ／ｍＬのホスホ−ＥＧＦ受容体（Ｔｈｒ６６９）抗体（カタログ番号３０５６、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）からなる２×停止バッファー１０μＬを添加することによって終了させた。終了した反応物を、暗室で終夜インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で、それぞれ励起波長および発光波長を６８０ｎｍおよび５７０ｎｍに設定して読み取った。ＩＣ５０値を、４パラメータフィットを使用して決定した。
すべてのＩＣ５０を、科学的記数法で提示し、ここで「Ｅ」は１０の累乗を示し、例えば、１．６３Ｅ−０３は１．６３×１０−３または０．００１６３を表す。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
［１］
式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ １ は、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ ２ −フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ ８ ） ２ −フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ １ の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ ８ ） ２ 、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、−Ｓ（Ｃ １〜４ アルキル）、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、ＣＯＯＲ ８ 、ＣＯＮ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＮＲ ８ −Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−ＮＲ ８ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ ８ −ＳＯ ２ Ｒ ８ 、−ＮＲ ８ ＳＯ ２ Ｒ ８ 、ならびにＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ８ ） ２ から独立に選択される１〜３個の基であり、各Ｒ ８ は、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ １〜４ アルキレン、Ｃ ２〜４ アルケニレン、Ｃ １〜４ アルキニレン、Ｃ ３〜６ シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルであってもよく、Ｌは、Ｒ １１ 、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、−ＮＨＲ １１ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １１ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ １１ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ ２ 、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ １１ 、−Ｎ（Ｒ １１ ） ２ 、ＣＮ、ハロ、Ｎ ３ 、ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ 、およびＣＯＯＲ ７ から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ １１ は、独立に、Ｃ １〜４ アルキルであり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ ２ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ およびＯ−Ｃ １〜４ アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、およびＣ １〜４ ハロアルコキシから選択され、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキル、もしくはアリール−Ｃ １〜２ −アルキル−であり、前記アリールおよびＣ １〜４ アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、もしくはＣ １〜４ アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
またはＲ ２ は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
またはＲ ２ は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
Ｘと環化しているＲ ２ 、またはＬと環化しているＲ ２ によって形成された前記任意選択の複素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ７ 、ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ 、および−ＳＯ ２ Ｒ ７ から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていてもよく、
各Ｒ ７ は、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ ４ であり、
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、またはＣ １〜４ アルコキシであり、
Ｒ ５ は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ は、任意選択により置換されているＣ ３〜８ シクロアルキル、Ｃ ３〜８ シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の３〜８員の複素環式環、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ ５ の前記任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＮ、−ＣＯＯＲ ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、ＣＯＮ（Ｒ ９ ） ２ 、−ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ ９ 、−ＮＲ ９ ＣＯ ２ Ｒ ９ 、−ＳＯ ２ Ｒ ９ 、−ＮＲ ９ ＳＯ ２ Ｒ ９ 、および−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ９ ） ２ から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ ９ は、独立に、Ｈであるか、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ ２ 、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ ２ から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されているＣ １〜４ アルキルであり、Ｒ ５ の同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ １〜４ アルキル）、ＮＨ ２ 、Ｃ １〜４ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ １〜４ アルキル、またはＣ １〜４ ハロアルキルである］。
［２］
Ｚが、Ｎである、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
Ｚが、ＣＨである、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］
Ｒ ２ が、ＨまたはＭｅである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［５］
Ｒ ６ が、Ｈである、［１］から［４］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［６］
Ｒ ５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ が、Ｃ ３〜８ シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＳＯ ２ Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ ２ ＮＲ’ ２ から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである、［１］から［５］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［７］
Ｒ ５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ が、フェニル、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびチオフェンから選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ９ 、ＣＯＮ（Ｒ ９ ） ２ 、および−ＳＯ ２ Ｒ ９ から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ ９ が、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［８］
Ｒ ５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ が、環員として少なくとも１つのＮを含有するＣ ５〜６ ヘテロアリールであり、これが、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、およびＣ １〜４ ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、［３］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［９］
Ｒ ５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ が、ピラゾールまたはトリアゾールであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、およびＣ １〜４ ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、［８］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１０］
Ｒ ５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ５ａ およびＲ ５ａ から選択され、Ｒ ５ａ が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）、およびテトラヒドロチオフラン（チアシクロペンタン）から選択され、これらのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｎ（Ｒ ９ ） ２ 、ヒドロキシ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ９ 、ＣＯＮ（Ｒ ９ ） ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ９ 、−ＮＨＣＯＯＲ ９ 、−ＮＨＳＯ ２ Ｒ ９ 、および−ＳＯ ２ Ｒ ９ から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ ９ が、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｒ １ が、フェニルであり、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ＳＲ’、−ＳＯ ２ Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ ２ ＮＲ’ ２ から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、Ｈ、Ｃ １〜４ アルキルまたはＣ １〜４ ハロアルキルである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｒ １ が、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、−ＳＯ ２ Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’） ２ 、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ ２ ＮＲ’ ２ から独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
Ｌが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、および−ＣＨＲ’’−からなる群から選択され、Ｒ’’が、Ｈ、Ｄであるか、またはＤ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、Ｃ １〜２ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜２ アルキル）アミノ、およびＣ １〜２ アルコキシから独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されているＣ １〜２ アルキルである、［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１４］
Ｌが、

であり、Ｒ’’が、メチルまたはエチルであり、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、メトキシまたはエトキシで任意選択により置換されている、［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｒ ２ およびＬが、一緒になって連結して、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから選択される複素環式基を形成し、この基が、Ｒ １ に付着しており、またＣ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ７ 、ＣＯＮ（Ｒ ７ ） ２ 、および−ＳＯ ２ Ｒ ７ から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ ７ が、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである、［１］から［１４］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１６］
Ｙが、Ｈ、メチルまたはハロである、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］
Ｘが、Ｈであり、またはＲ ２ が、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している５〜７員の複素環式環を形成する、［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
式ＩＡを有する、［１］に記載の化合物

［式中、Ｒ ５ は、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリアゾール、またはチアゾールであり、これは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔおよびＣＦ ３ から独立に選択される２個までの基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
Ｒ １０ は、Ｈまたは−ＣＨ ２ −Ｒ ＊ であり、Ｒ ＊ は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ ２ 、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、または−ＯＭｅであり、
Ｒ １ は、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ８ 、ＣＯＮ（Ｒ ８ ） ２ 、−ＳＭｅ、および−ＳＯ ２ Ｒ ８ から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルまたはチエニルであり、各Ｒ ８ は、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
［１９］
式ＩＢを有する、［１］に記載の化合物

［式中、Ｒ ５ は、４〜７員の環式エーテルまたはＣ ５〜６ シクロアルキルであり、Ｒ ５ は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ ２ 、−ＣＨ ２ ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ ２ Ｍｅ、ＭｅＥｔ、ＯＭｅ、ＯＨ、オキソ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔ、ＣＮ、およびＣＦ ３ から独立に選択される４個までの基で置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
Ｒ １０ は、Ｈまたは−ＣＨ ２ −Ｒ ＊ であり、Ｒ ＊ は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、−ＮＭｅ ２ 、または−ＯＭｅであり、
Ｒ １ は、ハロ、ＣＮ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ、Ｃ １〜４ ハロアルキル、Ｃ １〜４ ハロアルコキシ、ＣＮ、ＣＯＯＲ ８ 、ＣＯＮ（Ｒ ８ ） ２ 、および−ＳＯ ２ Ｒ ８ から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルであり、各Ｒ ８ は、独立に、ＨまたはＣ １〜４ アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩。
［２０］
Ｒ ５ が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ ２ 、Ｍｅ、ＮＨＳＯ ２ Ｍｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＨ ２ ＯＨ、およびＣＦ ３ から独立に選択される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシルである、［１］〜［６］のいずれかまたは［１９］に記載の化合物。
［２１］
Ｒ ５ が、テトラヒドロピラニルである、［１］〜［６］のいずれかまたは［１９］に記載の化合物。
［２２］
Ｒ １ が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＭｅ、ＳＯ ２ Ｍｅ、およびＣＨ ３ から独立に選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニルである、［１］〜［２０］のいずれかに記載の化合物。
［２３］
実施例１〜４７８の化合物および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、［１］に記載の化合物。
［２４］
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合された、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
［２５］
治療用併用剤をさらに含む、［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］
前記治療用併用剤が、抗がん化合物、鎮痛剤、および抗炎症化合物から選択される、［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
治療有効量の［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物または［２４］〜［２６］のいずれかに記載の医薬組成物を、このような処置を必要としている対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
［２８］
前記がんが、腺腫、膀胱がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、結腸がん、表皮癌、濾胞状癌、泌尿生殖器がん、膠芽腫、頭頚部がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、肝癌、腎臓がん、肺がん、例えば小細胞または非小細胞肺がん、白血病、例えばＡＭＬまたはＣＭＬ、多発性骨髄腫、リンパ系障害、黒色腫を含めた皮膚がん、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肉腫、精巣がん、および甲状腺がんから選択される、［２７］に記載の方法。
［２９］
医薬として使用するための、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物。
［３０］
がんを処置するための医薬の製造における、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物

    または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｒ８）２−フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、
    Ｒ１の任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ（Ｒ８）２、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｓ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ −ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、ならびにＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２から独立に選択される１〜３個の基であり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｌは、結合であるか、またはＬは、Ｃ１〜４アルキレン、Ｃ２〜４アルケニレン、Ｃ１〜４アルキニレン、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくは環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜７員のヘテロシクリルから選択され、Ｌは、Ｒ１１、Ｄ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＯＲ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＣＮ、ハロ、Ｎ３、ＣＯＮ（Ｒ７）２、およびＣＯＯＲ７から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ１１は、独立に、Ｃ１〜４アルキルであり、これは、Ｄ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２およびＯ−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される３個までの基で置換されていてもよく、
    ＸおよびＹは、独立に、Ｈ、Ｄ、ハロ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、もしくはアリール−Ｃ１〜２−アルキル−であり、前記アリールおよびＣ１〜４アルキルは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、もしくはＣ１〜４アルキルスルホニルで任意選択により置換されており、
    またはＲ２は、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
    またはＲ２は、Ｌと環化して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環式環を形成することができ、
    Ｘと環化しているＲ２、またはＬと環化しているＲ２によって形成された前記任意選択の複素環式環は、ＣＮ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されていてもよく、
    各Ｒ７は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｚは、ＮまたはＣＲ４であり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、またはＣ１〜４アルコキシであり、
    Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａは、任意選択により置換されているＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員の非芳香族複素環式環、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、Ｒ５の前記任意選択の置換基は、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する３〜６員のヘテロシクリル、オキソ（芳香環上を除く）、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）２から独立に選択される１〜４個の基であり、各Ｒ９は、独立に、Ｈであるか、またはＤ、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅおよびＮＭｅ２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されているＣ１〜４アルキルであり、Ｒ５の同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、任意選択により一緒になって、５〜６員の環を形成することができ、この環は、飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有し、任意選択によりＤ、Ｍｅ、ハロ、ＯＨ、オキソ、Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノから独立に選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、Ｈ、Ｄ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ハロアルキルである］。
  2. Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ２が、ＨまたはＭｅであり、
    Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロシクリル、フェニル、ならびに５〜６員のヘテロアリールから選択され、Ｄ、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ６が、Ｈである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、フェニル、ピリジン、ピリドン、ピラジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびチオフェンから選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、ピラゾールまたはトリアゾールであり、これが、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されている、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５ａおよびＲ５ａから選択され、Ｒ５ａが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン（チアシクロヘキサン）、およびテトラヒドロチオフラン（チアシクロペンタン）から選択され、これらのそれぞれが、ハロ、Ｄ、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、オキソ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮ（Ｒ９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣＯＯＲ９、−ＮＨＳＯ２Ｒ９、および−ＳＯ２Ｒ９から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ９が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、フェニルであり、ハロ、Ｄ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される１〜３個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、Ｈ、またはＣ１〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、チオフェン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジンであり、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、および−ＳＯ２ＮＲ’２から独立に選択される３個までの基で任意選択により置換されており、各Ｒ’が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２およびＬが、一緒になって連結して、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン、ピペラジンおよびピロリジンから選択される複素環式基を形成し、この基が、Ｒ１に付着しており、またＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、オキソ、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７から独立に選択される１個または２個の基で任意選択により置換されており、各Ｒ７が、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｙが、Ｈ、メチルまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘが、Ｈであり、またはＲ２が、Ｘと環化して、Ｘが付着しているフェニル環に縮合している５〜７員の複素環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  11. 式ＩＡを有する、請求項１に記載の化合物

    ［式中、Ｒ５は、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、トリアゾール、またはチアゾールであり、これは、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔおよびＣＦ３から独立に選択される２個までの基で置換されていてもよく、
    Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＭｅであり、
    Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、または−ＯＭｅであり、
    Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、−ＳＭｅ、および−ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルまたはチエニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
    または薬学的に許容されるその塩。
  12. 式ＩＢを有する、請求項１に記載の化合物

    ［式中、Ｒ５は、４〜７員の環式エーテルまたはＣ５〜６シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、−ＮＨＣＯＯＭｅ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、オキソ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ＯＥｔ、およびＣＦ３から独立に選択される４個までの基で置換されていてもよく、
    Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、
    Ｒ１０は、Ｈまたは−ＣＨ２−Ｒ＊であり、Ｒ＊は、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＭｅ２、または−ＯＭｅであり、
    Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ＣＯＯＲ８、ＣＯＮ（Ｒ８）２、および−ＳＯ２Ｒ８から独立に選択される１〜２個の基で任意選択により置換されているフェニルであり、各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］
    または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ５が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、アミノ、Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、Ｅｔ、−ＣＨ２ＯＨ、およびＣＦ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されているシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＯ２Ｍｅ、およびＣＨ３から独立に選択される０個、１個または２個の基で置換されているフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
  15. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と混合され、抗がん化合物、鎮痛剤、および抗炎症化合物から選択される治療用併用剤をさらに含む、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. 下記の化合物


    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  18. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  19. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  20. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  21. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  24. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. 下記の化合物

    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
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