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JP6175464B2 - 商業的規模での封入ナノ粒子の製造 - Google Patents

商業的規模での封入ナノ粒子の製造 Download PDF

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Description

本発明は、乾式粉砕方法を用いて生物学的活性物質の粒子を作製する方法に加えて、かかる物質を含む組成物、微粒子形態の前記生物学的活性物質及び／又は前記組成物中の前記生物学的活性物質を用いて作製される医薬、並びに前記医薬を介して投与される治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。
バイオアベイラビリティが低いことは、治療、化粧品、農業、及び食品産業における組成物の開発、特に、生理学的ｐＨにおける水溶性が低い生理学的活性物質を含有する物質の開発において遭遇する重大な問題である。活性物質のバイオアベイラビリティとは、例えば、経口又は静脈内手段を介して全身投与された後、活性物質が体内の標的組織又は他の媒体にとって利用可能になる程度である。活性物質の投与形態、可溶性、及び溶解速度を含む多くの要因が、バイオアベイラビリティに影響を与える。
治療用途において、水溶性が低く且つ溶解が遅い物質は、循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。更に、可溶性の低い活性剤は、毛管を通る血流を前記剤の粒子が遮断する危険があるので、静脈内投与が好ましくないか、又は更には安全ではない傾向がある。
微粒子医薬の溶解速度は、表面積の増加と共に上昇することが知られている。表面積を増加させる方法の１つは、粒径を小さくすることである。結果として、微粒子化された医薬又は分粒された医薬を作製する方法は、医薬組成物用の医薬粒子の粒径及び粒径範囲を制御するという観点で研究されてきた。
例えば、粒径を小さくして、医薬の吸収に影響を与えるために乾式粉砕技術が用いられている。しかし、従来の乾式粉砕において、微粉度の限界は、一般的に、約１００ミクロン（１００，０００ｎｍ）の領域に達しており、この時点において、物質が粉砕チャンバ上でケーキングして、更に粒径を小さくすることができなくなる。或いは、湿式細砕を使用して粒径を小さくすることもできるが、フロキュレーションのせいで粒径の下限は約１０ミクロン（１０，０００ｎｍ）に制限される。しかし、湿式粉砕工程で夾雑物が混入する傾向があるので、湿式粉砕は、薬学分野において偏見を抱かれている。別の粉砕技術である商業的エアジェット粉砕は、約１ミクロン〜約５０ミクロン（１，０００ｎｍ〜５０，０００ｎｍ）もの小さな平均粒径の粒子を提供する。
可溶性の低い活性剤を製剤化するために、現在幾つかのアプローチが用いられている。１つのアプローチは、活性剤を可溶性塩として調製することである。このアプローチが使用できない場合、（通常、物理的な）別のアプローチを使用して、前記活性剤の可溶性を改善する。別のアプローチでは、一般的に、活性剤の物理的及び／又は化学的性質を変化させて前記活性剤の可溶性を改善する物理的条件に前記活性剤を供する。これらアプローチとしては、微粒子化；結晶又は多形構造の変更；油性溶液の開発；共溶媒、表面安定化剤又は錯化剤の使用；マイクロエマルション；超臨界流体；及び固体分散液又は溶液の生成等の加工技術が挙げられる。これら加工技術のうちの１以上を併用して、特定の治療用物質の製剤を改善することができる。これらアプローチの多くでは、共通して、一般的に溶解速度を上昇させる非晶質状態に医薬を変換する。しかし、非晶質物質を生成する製剤化アプローチは、安定性及び物質が再結晶化する可能性に関する問題のせいで商業的製剤化では一般的でない。
かかる医薬組成物を調製するためのこれら技術は、複雑である傾向がある。一例として、エマルション重合が遭遇する主な技術的課題は、製造工程の最後に、未反応モノマー又は反応開始剤（望ましくない水準の毒性を有している場合がある）等の夾雑物を取り除くことである。
粒径を小さくする別の方法は、医薬マイクロカプセルの形成であり、この技術としては、微粒子化、重合、及び共分散が挙げられる。しかし、これら技術は、粉砕によって得られる粒子のように十分小さい粒子を生成することが少なくともできないこと、除去が困難な共溶媒及び／又は毒性モノマー等の夾雑物の存在によって製造工程のコストが増大することを含む多くの問題点を抱えている。
過去１０年間に亘って、粉砕及び細砕等の方法によって活性剤を超微粒子化することにより前記活性剤の可溶性を改善するための科学的研究が活発に行われてきた。これら技術を用いて、全体の表面積を増加させ且つ平均粒径を低下させることにより微粒子固体の溶解速度を上昇させることができる。特許文献１は、薬学的活性化合物等の固体基剤を湿式粉砕して「相乗的共混合物」を生成する例が開示されている。
国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７号パンフレットは、特に、機械化学的合成条件下で前駆体化合物と共反応物質とを接触させる工程を含む方法であって、前記前駆体化合物と前記共反応物質とが固体状態で化学反応することによって、担体マトリクス中に分散している治療活性ナノ粒子を生成する方法について記載している。国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００５／００１９７７号パンフレットで論じられている機械化学的合成とは、例えば、粉砕媒体の存在下で反応混合物を撹拌して機械的エネルギーを前記反応混合物に移動させることによって、物質又は物質の混合物中における化学反応、結晶構造の変形、又は相変化を活性化、開始、又は促進するために機械的エネルギーを使用することを指し、「機械化学的活性化」、「機械化学的加工」、「反応性粉砕」及び関連する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ２００７／０００９１０号パンフレットは、特に、重大な凝集問題なしにナノ微粒子ラロキシフェンを生成する、ラロキシフェンとラクトース及びＮａＣｌとを乾式粉砕する方法について記載している。
多くの先行技術の方法の制約は、商業的規模に適していないことである。本発明は、広い表面積を有する粒子を提供すると共に商業的規模にスケールアップすることができる粉砕方法を提供することにより、先行技術において認識されている課題を解決する方法を提供する。
本発明は、大量の商業的規模でさえも容易に且つ経済的に小粒子を生成する粉砕方法を提供することによって、先行技術において認識されている課題を解決する方法を提供する。
この技術を適用することができる治療分野の一例は、急性疼痛管理の分野である。メロキシカム（製薬企業Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍによりＭｏｂｉｃ（登録商標）として販売されている）等の多くの疼痛薬は、慢性疼痛を緩和するが、毎日摂取して、治療に有効な水準を維持しなければならない。
メロキシカムは、体内にゆっくりとしか吸収されない（Ｔｍａｘは、４時間〜５時間である）水溶性の低い医薬であるので、本発明等の溶解性を改善する方法によって、吸収がより速くなり、より速やかに治療効果を生じさせられるようになる可能性がある。また、メロキシカムは、半減期が長く（１５時間〜２０時間）、これは、１日１回しか服用する必要がないことを意味する。本発明等の吸収を速める方法を用いることにより、メロキシカム等の医薬を慢性疼痛薬から急性疼痛薬に変換することができる。メロキシカムの場合、これによって、２４時間以上疼痛緩和が持続するという利点を有する、急性疼痛を緩和する治療を行うことができる医薬が提供されるであろう。
また、メロキシカムは、ＩＶ剤形と比べて、経口カプセルの場合８９％という最適よりも低いバイオアベイラビリティを有する。このバイオアベイラビリティが最適よりも低い要因も、恐らく、この医薬の水溶性が低いためである。可溶性の低さが、バイオアベイラビリティが最適よりも低い原因である場合、本発明等の方法を用いてこの医薬の溶解性を改善することにより、有効な治療用量を提供しながら、含まれている活性物質の量がより少ない剤形を作製することができる。
本発明の背景は、水溶性の低い又は溶解が遅い物質のバイオアベイラビリティを改善するという状況において論じられるが、本発明の方法の用途は、本発明の以下の記載から明らかであるように、前記状況に限定されるものではない。
更に、本発明の背景は、治療化合物又は医薬化合物のバイオアベイラビリティを改善するという状況において主に論じられるが、本発明の方法の用途は、明らかに、前記状況に限定されるものではない。例えば、以下の記載から明らかであるように、本発明の用途としては、栄養補助食品及び栄養化合物、補完医薬品、獣医学的治療用途、並びに殺虫剤、殺菌剤、又は除草剤等の農薬用途が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、本発明は、治療化合物又は医薬化合物、栄養補助食品又は栄養素、植物又は他の自然界に存在する原料中の活性成分等の補完医薬品、獣医学的治療化合物、又は殺虫剤、殺菌剤、若しくは除草剤等の農業用化合物等であるが、これらに限定されない生物学的活性化合物を含有する原料に対して用いられる。具体例は、活性化合物であるクルクミンを含有する香辛料のターメリック、又は栄養素であるＡＬＡ（オメガ３脂肪酸）を含有する亜麻仁である。これら具体例が示すように、本発明は、種子、カカオ及びカカオパウダー、コーヒー、ハーブ、香辛料、生物学的活性化合物を含有する他の植物原料又は食品原料等の広範囲に亘る天然産物に適用することができるが、これらに限定されない。本発明をこれらの種類の原料に適用すると、関連用途で用いるとき、前記原料中の活性化合物のアベイラビリティを高めることができる。例えば、本発明の対象となる原料を経口摂取する場合、活性物質のバイオアベイラビリティが高まるであろう。
米国特許第６，６３４，５７６号明細書
Ｆｕｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｄｒｕｇ，Ｐｒｏｂｕｃｏｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ａｃｃｅｐｔｅｄ Ａｐｒｉｌ １，２００９
１つの態様では、本発明は、生物学的活性物質の粒子を乾式粉砕方法により商業的規模で製造することができるという予想外の知見に関する。１つの驚くべき態様では、本方法によって生成される粒径は、２，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、本方法によって生成される粒径は、１，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、前記活性物質の結晶化度は、変化しないか、又は実質的に変化しない。
したがって、第１の態様では、本発明は、組成物を製造するための方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に分散された生物学的活性物質の粒子を作製するのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含むことを特徴とする方法を含む。
１つの好ましい実施形態では、粒子数に基づいて測定される物質の平均粒径は、１０，０００ｎｍ、８，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍの群より選択される粒径以下である。前記平均粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。
別の好ましい実施形態では、粒子体積に基づいて測定される物質の粒子の中央粒径は、２０，０００ｎｍ、１５，０００ｎｍ、１０，０００ｎｍ、７，５００ｎｍ、５，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍの群より選択される粒径以下である。前記中央粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。粒子体積に基づいて、２，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、１，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜１，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、５００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜５００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、３００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜３００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、２００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒径分布のＤｘは、１０，０００ｎｍ以下、５，０００ｎｍ以下、３，０００ｎｍ以下、２，０００ｎｍ以下、１，９００ｎｍ以下、１，８００ｎｍ以下、１，７００ｎｍ以下、１，６００ｎｍ以下、１，５００ｎｍ以下、１，４００ｎｍ以下、１，３００ｎｍ以下、１，２００ｎｍ以下、１，１００ｎｍ以下、１，０００ｎｍ以下、９００ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、及び１００ｎｍ以下からなる群より選択されることが好ましく；ここでｘは、９０以上である。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも５０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択される。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の、前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことがより好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の５０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択される。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も、非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。
別の好ましい実施形態では、粉砕時間は、１０分間〜２時間、１０分間〜９０分間、１０分間〜１時間、１０分間〜４５分間、１０分間〜３０分間、５分間〜３０分間、５分間〜２０分間、２分間〜１０分間、２分間〜５分間、１分間〜２０分間、１分間〜１０分間、及び１分間〜５分間からなる群より選択される。
別の好ましい実施形態では、粉砕媒体は、セラミック、ガラス、ポリマー、強磁性体、及び金属からなる群より選択される。前記粉砕媒体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する鋼製のボールが好ましい。別の好ましい実施形態では、前記粉砕媒体は、１ｍｍ〜２０ｍｍ、２ｍｍ〜１５ｍｍ、及び３ｍｍ〜１０ｍｍからなる群より選択される直径を有する酸化ジルコニウム球である。乾式粉砕装置は、アトライターミル（横型又は縦型）、章動ミル、タワーミル、パールミル、遊星ミル、振動ミル、偏心振動ミル、重力依存型ボールミル、ロッドミル、ローラーミル、及びクラッシャーミルからなる群より選択される粉砕機である。前記粉砕装置内の前記粉砕媒体は、１本、２本、又は３本の回転軸によって機械的に撹拌されることが好ましい。前記方法は、連続的に前記生物学的活性物質を作製するようになっていることが好ましい。
任意の所定の時点における粉砕機内の生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、２００ｇ、５００ｇ、１ｋｇ、２ｋｇ、５ｋｇ、１０ｋｇ、２０ｋｇ、３０ｋｇ、５０ｋｇ、７５ｋｇ、１００ｋｇ、１５０ｋｇ、２００ｋｇからなる群より選択される質量以上が好ましい。前記生物学的活性物質及び細砕マトリクスの合計量は、２，０００ｋｇ未満が好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記生物学的活性物質は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品及び食品成分、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択される。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサジン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモル、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、前記細砕マトリクスは、単一物質であるか、又は任意の比率の２以上の物質の混合物である。前記単一物質又は２以上の物質の混合物は、以下からなる群より選択されることが好ましい：マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、微結晶性セルロースに基づくブレンド物質、糊化（又は部分的糊化）デンプン、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、酢酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、結晶性水酸化物、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム、シリカ、熱無水ケイ酸、アルミナ、二酸化チタン、タルク、チョーク、雲母、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、粘土系物質又はケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポリオキシル２ステアリルエーテル、ポリオキシル１００ステアリルエーテル、ポリオキシル２０ステアリルエーテル、ポリオキシル１０ステアリルエーテル、ポリオキシル２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油、ポリオキシル６０ヒマシ油、ポリオキシル１００ヒマシ油、ポリオキシル２００ヒマシ油、ポリオキシル４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシル１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシル２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。前記単一（又は第１の）物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜９５％ｗ／ｗ、１５％ｗ／ｗ〜８５％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜８０％ｗ／ｗ、２５％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ〜６０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。第２の物質又は更に少ない物質の濃度は、５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ〜２０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ〜４０％ｗ／ｗ、又は２０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗからなる群より選択されるか、或いは第２の物質又は更に少ない物質が界面活性剤又は水溶性ポリマーである場合、前記物質の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。
前記細砕マトリクスは、以下からなる群より選択されることが好ましい：
（ａ）無水ラクトース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と無水ラクトースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｂ）マンニトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とマンニトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｃ）スクロース又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とスクロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｄ）グルコース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とグルコースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｅ）塩化ナトリウム、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と塩化ナトリウムとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｆ）キシリトール、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とキシリトールとの組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｇ）酒石酸、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と酒石酸との組み合わせ：ラクトース一水和物；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｈ）微結晶性セルロース、又は以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質と微結晶性セルロースとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｉ）以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とカオリンとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；タルク；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン、
（ｊ）以下からなる群より選択される少なくとも１つの物質とタルクとの組み合わせ：ラクトース一水和物；キシリトール；無水ラクトース；マンニトール；微結晶性セルロース；スクロース；グルコース；塩化ナトリウム；カオリン；炭酸カルシウム；リンゴ酸；酒石酸；クエン酸三ナトリウム二水和物；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸；ペンタンスルホン酸ナトリウム；オクタデシル硫酸ナトリウム；Ｂｒｉｊ７００；Ｂｒｉｊ７６；ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム；レシチン；ドキュセートナトリウム；ポリオキシ−４０−ステアレート；アエロジルＲ９７２フュームドシリカ；ラウリル硫酸ナトリウム又はＣ５〜Ｃ１８鎖長を有する他のアルキル硫酸塩型界面活性剤；ポリビニルピロリドン；ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ３０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ６０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ８０００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＰＥＧ１００００、ラウリル硫酸ナトリウム及びＢｒｉｊ７００、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８；ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポロキサマー１８８、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド；ドデシルベンゼン硫酸カルシウム（分岐）；ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル；ジステアリン酸エリトリトール；直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸；ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物；ノニルフェノールエトキシレート、ＰＯＥ−３０；リン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレート、遊離酸；ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム；アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物；アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム；イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム；ナトリウムメチルナフタレン；スルホン酸ホルムアルデヒド；ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸のナトリウム塩；トリデシルアルコールエトキシレート、ＰＯＥ−１８；トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル；トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル；トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート；ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記細砕マトリクスは、医薬製品として「一般的に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）と考えられる物質；農業製剤における使用について許容できると考えられる物質；及び獣医学的製剤における使用について許容できると考えられる物質からなる群より選択されることが好ましい。
別の好ましい実施形態では、粉砕助剤又は粉砕助剤の組み合わせが用いられる。前記粉砕助剤は、コロイド状シリカ、界面活性剤、ポリマー、ステアリン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート、縮合ナフタレンスルホン酸塩、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシンアミド酸塩、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルＮ−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。
前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、ポロキサマー３３８、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択されることが好ましい。
前記粉砕助剤の濃度は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ及び１％ｗ／ｗからなる群より選択されることが好ましい。
本発明の別の好ましい実施形態では、前記促進剤が用いられるか、又は前記促進剤の組み合わせが用いられる。前記促進剤は、界面活性剤、ポリマー、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、固体剤形又は乾燥粉末吸入製剤を含む医薬の一部を形成することができる剤、及び特異的医薬送達に必要とされる他の物質からなる群より選択されることが好ましい。前記促進剤は、乾式粉砕中に添加されることが好ましい。前記促進剤は、合計粉砕時間の１％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜２０％が残っている時点、合計粉砕時間の１％〜３０％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜５％が残っている時点、合計粉砕時間の２％〜１０％が残っている時点、合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点、及び合計粉砕時間の５％〜２０％が残っている時点からなる群より選択される時点で、乾式粉砕する工程に添加されることが好ましい。前記崩壊剤は、架橋ＰＶＰ、架橋カルメロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択されることが好ましい。前記促進剤は、粉砕された生物学的活性物質及び細砕マトリクスに添加され、メカノフュージョン方法において更に加工されることが好ましい。メカノフュージョン粉砕は、マイクロメートル及びナノメートルの単位の粉末又は粒子混合物に機械的エネルギーを印加する。
促進剤を含む理由としては、より優れた分散性、凝塊の制御、送達マトリクスからの活性粒子の放出又は保持を提供することが挙げられるが、これらに限定されない。前記促進剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋カルメロース（クロスカルメロース）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン（ＰＶＰ）、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２９／３２、及びポビドンＫ３０；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリル乳酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウム；オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、エルカ酸、ベヘン酸等の他の固体状態の脂肪酸、又は誘導体（エステル及び塩等）；ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン等のアミノ酸；アスパルテーム、又はアセスルファムＫ。この製剤の製造の好ましい態様では、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加し、メカノフュージョン、サイクロミキシング、又はボール粉砕、ジェット粉砕、若しくは高圧ホモジナイザを用いる粉砕等の衝撃粉砕、又はこれらの組み合わせ等の別の粉砕装置において更に加工する。非常に好ましい態様では、粉砕工程が終わる少し前に、生物学的活性物質と共細砕マトリクスとの混合粉砕物に前記促進剤を添加する。
別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンを、ラクトース一水和物、アルキル硫酸塩、及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール４０ステアリン酸と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをラクトース一水和物及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、インドメタシンをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。インドメタシンをラクトース一水和物及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。インドメタシンをマンニトール及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、インドメタシンをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。インドメタシンをマンニトール及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、インドメタシンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをラクトース一水和物及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ナプロキセンをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。ナプロキセンをラクトース一水和物及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ナプロキセンをマンニトール及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ナプロキセンをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。ナプロキセンをマンニトール及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ナプロキセンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ジクロフェナクをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。ジクロフェナクをラクトース一水和物及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。ジクロフェナクをマンニトール及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、ジクロフェナクをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。ジクロフェナクをマンニトール及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、ジクロフェナクをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをラクトース一水和物及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、メロキシカムをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。メロキシカムをラクトース一水和物及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。メロキシカムをマンニトール及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、メロキシカムをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。メロキシカムをマンニトール及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メロキシカムをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物及び界面活性剤と共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをラクトース一水和物及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、メタキサロンをラクトース一水和物及びシリカと共に粉砕する。メタキサロンをラクトース一水和物及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、重炭酸ナトリウム、ポロキサマー４０７及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをラクトース一水和物、重炭酸カリウム、ポロキサマー４０７及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール及びアルキル硫酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール及びオクタデシル硫酸ナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、アルキル硫酸塩及び別の界面活性剤又はポリマーと共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマーと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー３３８と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー１８８と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及び固体ポリエチレングリコールと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール６０００と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリエチレングリコール３０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール及びポリエーテル硫酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及びポリエチレングリコール４０ステアレートと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール及びポリエチレングリコール１００ステアレートと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール及びポリビニルピロリドンと共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及び分子量約３０，０００〜４０，０００のポリビニルピロリドンと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール及びアルキルスルホン酸塩と共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及びドキュセートナトリウムと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール及び界面活性剤と共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及びレシチンと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール及びｎ−ラウロイルサルコシンナトリウムと共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール及びポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤と共に粉砕することが好ましい。メタキサロンをマンニトール及びＰＥＧ６０００と共に粉砕することが好ましい。別の好ましい製剤では、メタキサロンをマンニトール及びシリカと共に粉砕する。メタキサロンをマンニトール及びアエロジルＲ９７２フュームドシリカと共に粉砕することが好ましい。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、酒石酸及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、重炭酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウム及びポロキサマー４０７と共に粉砕する。別の好ましい実施形態では、メタキサロンをマンニトール、重炭酸カリウム及びラウリル硫酸ナトリウムと共に粉砕する。
第２の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質、及び本明細書に記載される前記生物学的活性物質を含む組成物を含む。粒子数に基づいて測定される前記平均粒径は、１０，０００ｎｍ、８，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記平均粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。粒子体積に基づいて測定される前記粒子の中央粒径は、２０，０００ｎｍ、１５，０００ｎｍ、１０，０００ｎｍ、７，５００ｎｍ、５，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記中央粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。粒子体積に基づいて、２，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、１，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜１，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、５００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜５００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、３００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜３００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％の群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて、２００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％からなる群より選択されることが好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒径分布のＤｘは、１０，０００ｎｍ以下、５，０００ｎｍ以下、３，０００ｎｍ以下、２，０００ｎｍ以下、１，９００ｎｍ以下、１，８００ｎｍ以下、１，７００ｎｍ以下、１，６００ｎｍ以下、１，５００ｎｍ以下、１，４００ｎｍ以下、１，３００ｎｍ以下、１，２００ｎｍ以下、１，１００ｎｍ以下、１，０００ｎｍ以下、９００ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、及び１００ｎｍ以下からなる群より選択されることが好ましく；ここでｘは、９０以上である。
前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記生物学的活性物質の少なくとも５０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも６０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも７５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも８５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９０％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９５％が結晶質である；前記生物学的活性物質の少なくとも９８％が結晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルは、前記物質が本明細書に記載される方法に付される前の前記生物学的活性物質の結晶化度プロファイルと実質的に等しいことが好ましい。前記生物学的活性物質の非晶質含量は、前記生物学的活性物質の５０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の４０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の３０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の１０％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の５％未満が非晶質である；前記生物学的活性物質の２％未満が非晶質である；からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、前記物質が本明細書に記載される方法に付された後も非晶質含量が著しく増加しないことが好ましい。前記組成物中の生物学的活性物質は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品及び食品成分、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質が、種子、カカオ及びカカオパウダー、コーヒー、ハーブ、香辛料、他の植物原料、鉱物、畜産物、貝殻及び他の骨格性材料等であるが、これらに限定されない自然界に存在する物質又は自然界に存在する物質の誘導体である場合、粒子体積に基づいて測定される前記粒子の中央粒径は、１０，０００ｎｍ、８，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、及び３，０００ｎｍからなる群より選択される粒径以下である。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤からなる群より選択されることが好ましい。
薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、及び栄養補助食品は、以下からなる群より選択されることが好ましい：グリコール酸、乳酸、カラギーナン、アーモンド、マホガニーウッド、センシンレン、アニスの実、ローマカミツレ（カモミール）、杏仁、クマコケモモの葉、クランベリーの葉、ブルーベリーの葉、セイヨウナシの木の葉、ベータ−カロチン、セイヨウニワトコ、ブラックラズベリー、クロクルミの殻、ブラックベリー、ヒバマタ、シラン、ルリジサ種子、ボイセンベリー、ブラジルナット、ゴボウの根、ナギイカダ抽出物、カラミン、グルコン酸カルシウム、キンセンカ、カルノシン酸、ツボクサ、炭、チェストツリーの実、チコリー根抽出物、キトサン、コリン、チコリー、シロブドウセンニンソウ、コーヒーノキ、クマリン、ロック・サンファイア、クルクミン、コーヒー、カカオ、カカオパウダー、カカオニブ、カカオマス、カカオリカー、カカオ製品、ハナミズキ、エキナシア、エキウム・リコプシス、アニス、ゲンゲ、コケモモ、ダイダイ、ブラックコホシュ、キャッツクロー、カモミール、チェストベリー、クランベリー、タンポポ、エキナシア、マオウ、セイヨウニワトコ、ヤナギラン、セイヨウトチノキ、クローブ、マツヨイグサ、フェンネルシード、コロハ、ナツシロギク、亜麻仁、カラクサケマン、ニンニク、ゼラニウム、ショウガ、イチョウ、チョウセンニンジン、ゴールデンシール、ブドウ種子、緑茶、グアバ、サンザシ、ヘイフラワー、ヘーゼルナッツ、ムギワラギク、フーディア、ホースラディッシュ、マルベ・イタリカム（ｍｕｌｂｅ ｉｔａｌｉｃｕｍ）、ハイビスカス、コウボウ、ホップ、セイヨウトチノキ、マテチャ、インディアングーズベリー、アイルランドコケ、ジュニパーベリー、クズの根、マリアアザミ、ラベンダー、レモングラス、シイタケ、カンゾウ、ロンギホレン、ビワ、ハス種子、ヘチマ、ハウチワマメ、マリオンベリー、マヨラナ、シモツケソウ、レンゲソウ根、ミモザ・テヌイフローラ、ヤドリギ、クワ、ノニ、ケルプ、オートミール、オレガノ、パパイア、パセリ、シャクヤク根、ザクロ、クロヨナ種子、クロヨナ、キノア種子、レッドラズベリー、ローズヒップ、ローズマリー、セージ、ノコギリヤシ、ダイズ、カホクザンショウ、ナンバンクサフジ、モモタマナ、テルミナリア、タイワンクロヅル、タイム、ターメリック、カノコソウ、クルミ、ホワイトティーの葉、ヤムイモ、アメリカマンサク、ニガヨモギ、ノコギリソウ、セイヨウカノコソウ、ヨヒンベ、マンゴスチン、トゲバンレイシ、クコの実、スピルリナ、及びドリアンの皮。
１つの好ましい実施形態では、本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び／又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含む。
第３の態様では、本発明は、本明細書に記載される方法によって生成される生物学的活性物質及び本明細書に記載される組成物を含む医薬組成物を含む。本発明は、本発明の方法の下、前記生物学的活性物質と、本明細書に記載される細砕マトリクス、細砕マトリクス材料の混合物、粉砕助剤、粉砕助剤の混合物、促進剤、及び／又は促進剤の混合物とを、本明細書に記載される濃度及び比で含む組成物を含むことが好ましい。粒子数に基づいて測定される平均粒径は、１０，０００ｎｍ、８，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記平均粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径は、２０，０００ｎｍ、１５，０００ｎｍ、１０，０００ｎｍ、７，５００ｎｍ、５，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下が好ましい。前記中央粒径は、２５ｎｍ以上が好ましい。粒子体積に基づいて、２，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択され、１，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜１，０００ｎｍ）は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択され、５００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜５００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％からなる群より選択され、３００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜３００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％からなる群より選択され、２００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２００ｎｍ）は、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％からなる群より選択されることが好ましい。
前記生物学的活性物質は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品、及び食品成分、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体からなる群より選択されることが好ましい。前記生物学的活性物質は、以下からなる群より選択されることが好ましい：抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチン。前記生物学的活性物質は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、メタキサロン、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、セレコキシブ、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩若しくは誘導体からなる群より選択されることが好ましい。
第４の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される医薬組成物をヒトに投与する工程を含む、かかる治療を必要としているヒトを治療する方法を含む。
第５の態様では、本発明は、かかる治療を必要としているヒトを治療する医薬の製造における本明細書に記載される医薬組成物の使用を含む。
第６の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質又は本明細書に記載される組成物と薬学的に許容できる担体とを合わせて薬学的に許容できる剤形を生産する工程を含む、本明細書に記載される医薬組成物を製造する方法を含む。
第７の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質又は本明細書に記載される組成物と薬学的に許容できる賦形剤とを合わせて獣医学的用途に許容できる剤形を生産する工程を含む、獣医学的製品を製造する方法を含む。
第８の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の方法によって調製される生物学的活性物質又は本明細書に記載される組成物を合わせる工程を含む農業製品を製造する方法を含む。前記農業製品は、許容できる賦形剤と合わせられて、農業用途で使用する溶液を調製するために用いられる水分散性顆粒、湿潤性顆粒、乾燥流動性顆粒、又は可溶性顆粒等であるが、これらに限定されない製剤を作製することが好ましい。前記製品は、除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び殺菌剤からなる群より選択されることが好ましい。本発明の方法は、前記生物学的活性物質粒子の水又は他の溶媒に対する溶解性を高めて、より良く、より速やかに、又はより完全に調製及び混合するために用いることができる。これは、より優れた雑草、疾患、及び害虫管理等のより一貫性の高い製品性能に加えて、機械、タンク、及び噴霧機をより速やかに掃除できる、すすぎ水が少なくてすむ、及び環境に対する影響が低下する等の他の実用的な効果をもたらす。
本発明の方法の別の態様では、本発明は、表面積の大きな活性粒子を有する粉末を作製する方法を提供する。かかる粉末は、殺菌剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び他の処理剤等の乾燥粉末を種子に塗布する種子処理等の分野において、より優れた性能を提供する。表面積が大きくなるにつれて、用いられる活性物質の質量当たりの活性がより高くなる。
別の好ましい態様では、水又は他の溶媒に添加したときに活性物質の懸濁液を作製するために、本発明の方法に付される殺虫剤、殺菌剤、及び種子処理剤等の活性物質を製剤化する。これら懸濁液の粒子は、粒径が非常に小さく且つ表面積が大きいので、少なくとも３つの非常に望ましい特徴を有する。第一に、表面積の大きな小粒子は、懸濁液が塗布される葉及び他の葉群等の表面に対する接着性がより優れている。これによって、耐雨性が向上し、活性がより長期間持続する。第二に、粒子の表面積が大きく且つ粒径が小さくなるほど、塗布される活性物質の単位質量当たりの被覆率が高くなる。例えば、１枚の葉に対して１００個の粒子が必要であり、且つ本発明の方法によって、粒径が前述の粒子の３分の１に低下する場合、塗布量が前述の粒子の約１１％に低減されるので、コストが低下したり、収穫された作物における残留量が減少したり、環境への影響が軽減されたりする。第三に、粒子が小さくなるほど、バイオアベイラビリティが高くなる。殺菌剤及び殺虫剤等の多くの低可溶性活性物質では、植物材料に接着した粒子は、数日間〜数週間に亘ってゆっくり溶解するので、疾患及び害虫から持続的に保護される。本発明の方法を用いることによって多くの状況におけるバイオアベイラビリティが高まるので、塗布する必要のある活性物質の量を低減することが可能である。第二の特徴と同様に、これによって、コストが低下したり、残留量が減少したり、環境に対する影響が軽減されたりする。本発明の非常に好ましい態様では、粉砕工程において生成された粉末は、粉末を自由に流動させ、且つ含塵率が少なく、更に水又は他の溶媒に容易に分散可能にする湿式又は乾式造粒等の工程に付される。
前記生物学的活性物質は、以下からなる群より選択される除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、又は殺菌剤が好ましい：
２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンサルフェート、アシベンゾラル、アリルアルコール、アゾキシストロビン、塩基性ベノミル、塩化ベンザルコニウム、ビフェニル、ブラストサイジン−Ｓ、ボルドー混合物、ボスカリド、ブルゴーニュ混合物、ブチルアミン、カデンダジム（Ｃａｄｅｎｄａｚｉｍ）、多硫化カルシウム、キャプタン、カルバメート系殺菌剤、カルベンダジム、カルボン、クロロピクリン、クロロタロニル、シクロピロックス、クロトリマゾール、コナゾール系殺菌剤、水酸化銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、炭酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、クレゾール、シプロジニル、酸化第一銅、シクロヘキシミド、シモキサニル、ＤＢＣＰ、デヒドロ酢酸、ジカルボキシミド系殺菌剤、ジフェノコナゾール、ジメトモルフ、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、エトキシキン、ファモキサドン、フェナミドン、フルジオキソニル、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フルフラール、グリセオフルビン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサクロロブタジエン、ヘキサクロロフェン、ヘキサコナゾール、イマザリル、イミダクロプリド、ヨードメタン、イプロジオン、石灰硫黄合剤、マンコゼブ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタム、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、ナタマイシン、ナイスタチン、有機スズ系殺菌剤、オキシチオキノクス、ペンシクロン、ペンタクロロフェノール、酢酸フェニル水銀、チオシアン酸カリウム、プロシミドン、プロピコナゾール、プロピネブ、ピラクロストロビン、ピラゾール系殺菌剤、ピリジン系殺菌剤、ピリメタニル、ピリミジン系殺菌剤、ピロール系殺菌剤、キノリン系殺菌剤、キノン系殺菌剤、アジ化ナトリウム、ストレプトマイシン、硫黄、テブコナゾール、チアベンダゾール、チオメルサール、トルナフテート、トリフルアニド、トリアジメゾール、酸化トリブチルスズ、トリフロキシストロビン、トリフルムロン、ウンデシレン酸、尿素系殺菌剤、ビンクロゾリン、ジラム、３−ジヒドロ−３−メチル−１，３−チアゾール−２−イリデン−キシリデン、４−Ｄエステル、４−ＤＢエステル、４−パラチオンメチル、アセタミプリド、アクロニフェン、アクリナトリン、アラクロール、アレトリン、アルファ−シペルメトリン、リン化アルミニウム、アミトラズ、アニロホス、アザコナゾール、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ベナラキシル、ベンフルラリン、ベンフラカルブ、ベンフレセート、ベンスリド、ベンゾキシメート、ベンゾプロパ−エチル、ベータシフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェノックス、ビフェントリン、ビナパクリル、ビオアレトリン、ビオアレトリンＳ、ビオレスメトリン、ビテルタノール、ブロジファクム、ブロモホス、ブロモプロピレート、ブロモキシニル、ブロモキシニルエステル、ブピリメート、ブプロフェジン、ブトカルボキシム、ブタクロール、ブタミホス、ブトキシカルボキシン、ブトラリン、ブチレート、硫酸カルシウム、ラムダ−シハロトリン、カルベタミド、カルボキシン、クロルジメホルム、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロニトロフェン、クロロベンジレート、クロロホキシム、クロロプロピレート、クロルプロファム、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、シンメチリン、クレトジム、クロマゾン、クロピラリドエステル、ＣＭＰＰエステル、シアノホス、シクロエート、シクロプロトリン、シクロキシジム、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シプロコナゾール、デルタメトリン、デメトン−Ｓ−メチル、デスメジファム、ジクロルプロップエステル、ジクロルボス、ジクロホップ−メチルジエチル、ジコホール、ジフェノコナゾール、ジメタクロル、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジスルホトン、ジタリムホス、ドデモルフ、ドジン、エディフェンホス、エマメクチン、エンペントリン、エンドサルファン、ＥＰＮエチオフェンカルブ、エポキシコナゾール、エスファンバレレート、エタルフルラリン、エトフメセート、エトプロホス、エトキシエチル、エトフェンプロックス、エトリジアゾール、エトリムホス、ファモキサドン、フェナミホス、フェナリモル、フェナザキン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサプロップエチル、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェノチオカルブ、フェンチオン、フェンバレレート、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルクロラリン、フルシトリネート、フルフェノキシム、フルフェノクスロン、フルメトラリン、フルオロジフェン、フルオログリコフェンエチル、フルロキシピルエステル、フルレコールブチル、フルロクロラリン、フルシラゾール、ホルモチオン、ガンマ−ＨＣＨ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−メチル、へキサフルムロン、ヒドロプレン、イミベンコナゾール、インドキサカルブ、イオキシニルエステル、イソフェンホス、イソプロカルブ、イソプロパリン、イソキサチオン、マラチオン、マンネブ、ＭＣＰＡエステル、メコプロップ−Ｐエステル、メホスホラン、メタアルデヒド、メチダチオン、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メトラクロール、メビンホス、モナリド、ミクロブタニル、Ｎ−２、ナプロパミド、ニクロフェン、ヌアリモル、オキサジアゾン、オキシカルボキシン、オキシフルオルフェン、ペンコナゾール、ペンディメタリン、ペルメトリン、フェニソファム、フェンメジファム、フェノトリン、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ピクロラムエステル、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、プレチラクロール、プロクロラズ、プロフェノホス、プロフルラリン、プロメカルブ、プロパクロル、プロパニル、プロパホス、プロパキザホップ、プロパルギット、プロペタンホス、ピメトロジン、ピラクロホス、ピリデート、ピリフェノックス、キナルホス、キザロホップ−Ｐ、レスメスリン、スピネトラムＪ、スピネトラムＬ、スピノサドＡ、スピノサドＢ、タウフルバリナート、テブコナゾール、テブフェノジド、テフルトリン、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、テトラコナゾール、テトラジホン、テトラメトリン、チアメトキサム、トルクロホス−メチル、トラロメトリン、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾホス、トリクロピルエステル、トリデモルフ、トリジファン、トリフルミゾール、トリフルラリン、キシリルカルブ、３−ジヒドロ−３−メチル−１，３−チアゾール−２−イリデン−キシリデン、４−Ｄエステル、４−ＤＢエステル、４−パラチオンメチル、アセタミプリド、アセトクロル、アクロニフェン、アクリナトリン、アラクロール、アレトリン、アルファ−シペルメトリン、リン化アルミニウム、アミトラズ、アニロホス、アザコナゾール、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ベナラキシル、ベンフルラリン、ベンフラカルブ、ベンフレセート、ベンスリド、ベンゾキシメート、ベンゾプロパ−エチル、ベータシフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェノックス、ビフェントリン、ビナパクリル、ビオアレトリン、ビオアレトリンＳ、ビオレスメトリン、ビテルタノール、ブロジファクム、ブロモホス、ブロモプロピレート、ブロモキシニル、ブロモキシニルエステル、ブピリメート、ブプロフェジン、ブトカルボキシム、ブタクロール、ブタミホス、ブトキシカルボキシン、ブトラリン、ブチレート、硫酸カルシウム、ラムダ−シハロトリン、カルベタミド、カルボキシン、クロルジメホルム、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロニトロフェン、クロロベンジレート、クロロホキシム、クロロプロピレート、クロルプロファム、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、シンメチリン、クレトジム、クロマゾン、クロピラリドエステル、ＣＭＰＰエステル、シアノホス、シクロエート、シクロプロトリン、シクロキシジム、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シプロコナゾール、デルタメトリン、デメトン−Ｓ−メチル、デスメジファム、ジクロルプロップエステル、ジクロルボス、ジクロホップ−メチルジエチル、ジコホール、ジメタクロル、ジメトモルフ、ジニコナゾール、ジニトラミン、ジノブトン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジスルホトン、ジタリムホス、ドデモルフ、ドジン、エディフェンホス、エマメクチン、エンペントリン、エンドサルファン、ＥＰＮエチオフェンカルブ、エポキシコナゾール、エスファンバレレート、エタルフルラリン、エトフメセート、エトプロホス、エトキシエチル、エトキシキン、エトフェンプロックス、エトリジアゾール、エトリムホス、フェナミホス、フェナリモル、フェナザキン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサプロップエチル、フェノキシカルブ、フェンプロパトリン、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェノチオカルブ、フェンチオン、フェンバレレート、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルクロラリン、フルシトリネート、フルフェノキシム、フルフェノクスロン、フルメトラリン、フルオロジフェン、フルオログリコフェンエチル、フルロキシピルエステル、フルレコールブチル、フルロクロラリン、フルシラゾール、ホルモチオン、ガンマ−ＨＣＨ、ハロキシホップ、ハロキシホップ−メチル、へキサフルムロン、ヒドロプレン、イミベンコナゾール、インドキサカルブ、イオキシニルエステル、イソフェンホス、イソプロカルブ、イソプロパリン、イソキサチオン、マラチオン、マンネブ、ＭＣＰＡエステル、メコプロップ−Ｐエステル、メホスホラン、メタアルデヒド、メチダチオン、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メビンホス、モナリド、ミクロブタニル、ミクロブタニル、Ｎ−２、ナプロパミド、ニクロフェン、ヌアリモル、オキサジアゾン、オキシカルボキシン、オキシフルオルフェン、ペンコナゾール、ペルメトリン、フェニソファム、フェンメジファム、フェノトリン、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ピクロラムエステル、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、プレチラクロール、プロクロラズ、プロフェノホス、プロフルラリン、プロメカルブ、プロパクロル、プロパニル、プロパホス、プロパキザホップ、プロパルギット、プロペタンホス、ピメトロジン、ピリデート、ピリフェノックス、キナルホス、キザロホップ−Ｐ、レスメスリン、スピネトラムＪ、スピネトラムＬ、スピノサドＡ、スピノサドＢ、タウフルバリナート、テブフェノジド、テフルトリン、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、テトラコナゾール、テトラジホン、テトラメトリン、チアメトキサム、トルクロホス−メチル、トラロメトリン、トリアジメノール、トリアゾホス、トリクロピルエステル、トリデモルフ、トリジファン、トリフルミゾール、トリフルラリン、キシリルカルブ、及びこれらの任意の組み合わせ。
第９の態様では、本発明は、治療有効量の本明細書に記載される方法によって調製される生物学的活性物質と許容できる賦形剤とを合わせて、治療有効量の活性物質を肺又は鼻腔領域に送達することができる製剤を生産する工程を含む、医薬製剤を製造する方法を含む。かかる製剤は、肺へ経口吸入するための乾燥粉末製剤、又は鼻腔内吸入用製剤であってもよいが、これらに限定されない。かかる製剤を製造する方法は、共細砕マトリクスとしてのラクトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、又は他の糖若しくはポリオールと共に、レシチン、ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）、ＰＧ（ホスファチジルグリセロール）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、又は他のリン脂質等であるが、これらに限定されない界面活性剤を使用することが好ましい。本明細書に開示される本発明によって生成される物質の粒径によって、前記物質は、より容易にエアロゾル化するようになるので、肺及び鼻腔内送達法を含む、それを必要としている対象への送達方法にとって好適である。第１０の態様では、本発明は、塗料、ポリマー、又は他の機能的コーティング等であるが、これらに限定されない産業用途のための組成物を製造する方法であって、有効量の本明細書に記載される方法によって調製される活性物質と許容できる賦形剤とを合わせて、固体形態の殺菌剤等であるがこれに限定されない活性粒子を、真菌類又は藻類等であるがこれらに限定されない生物学的剤による攻撃に対して耐性であるコーティングに送達することができる組成物を作製する工程を含む方法を含む。小粒子は、従来の分粒された粒子よりも単位質量当たりの活性剤の表面被覆率が高くなるので、組成物中に必要とされる活性物質が少なくなる。また、本発明によって作製される粒子は、コーティングに微粒子状物質が現れることなしにコーティング製剤に組み込むことができるので、審美的効果も提供する。かかる組成物を製造する方法は、好適な界面活性剤又はポリマーと共に、二酸化チタン、シリカ、塩化ナトリウム、又は他の無機塩を用いることが好ましい。前記活性物質は、上記除草剤、殺虫剤、種子処理剤、除草剤解毒剤、植物成長調整剤、及び殺菌剤の群から選択される殺菌剤が好ましい。
第１１の態様では、本発明は、放射線検査において用いるための放射線造影剤を製造する方法を含む。かかる剤の一般的な例は、胃腸管の検査で一般的に用いられている硫酸バリウムである。硫酸バリウム等の剤は、本質的に水に不溶性であり、且つ検査領域全体に分散している個々の粒子として機能する。粒径の低下によりもたらされる表面積の増加によって高感度且つ低毒性を提供するために、他の許容できる賦形剤を用いて本明細書に記載される方法によって調製される、放射線造影剤として使用される活性物質の製剤を用いることができる。表面積の増加は、測定される組織の被覆率を高めて、コントラストを上げる。前記剤が毒性副作用を有している場合、単位質量当たりのコントラストが高いことにより、従来の製剤と比べて、用いられる造影剤の量を減らすことができる。本明細書に記載される方法を用いてかかる製剤を調製する別の利点は、乾燥製剤として造影剤を投与できるので、液体製剤を飲用するという望ましくない局面を排除できる点である。
第１２の態様では、本発明は、小粒子の生成が、活性物質のより速やかな溶解に加えて他の機能的利点を有する場合、食品として使用するための組成物を製造する方法を含む。一例は、活性剤がカカオ又はカカオ由来の固体である場合である。チョコレートの製造においてカカオを加工するとき、食べたときにチョコレートが滑らかな食感を有するように、粒径を閾値よりも小さくしなければならない。同様に、風味のよさも、カカオ粒子が小さいことに由来すると考えられる。高級チョコレートは、粒径の小さな粒子が分布していることが知られている。本明細書に記載される方法によって調製されるカカオ、カカオパウダー、カカオニブ、カカオマス、又はカカオリカー等の活性物質を適切な量、他の食品成分と合わせることによって、チョコレート等の食品を調製することができる。これは、チョコレート等の既存の食品を改良したり、食品製造の幾つかの局面でより効率的且つよりコストの低いプロセスを提供したりするために行うことができる。本発明の別の態様は、カカオ、カカオパウダー、カカオニブ、カカオマス、カカオリカー、又はコーヒー等の本明細書に記載される方法によって調製される活性物質を適切な量、他の食品成分と合わせることによって、飲料品を調製することである。粒径が大きいと製品中に残渣が残る場合があるが、本発明を用いて生成される物質は非常に小さな粒径を有するので、そのような恐れなしに飲料品において直接用いることができる。この例は、カカオ原料を糖、グルコース、又はラクトース等であるが、これらに限定されないマトリクスと共に粉砕することができるココア飲料又はチョコレート飲料である。大量の風味が放出されることとは別に、かかる製品は、従来の食品が水溶性抽出物のみを用いる場合に、天然産物を直接使用することができる。この明らかな例は、コーヒー製品である。インスタントコーヒーは、便利な形態の製品を提供するが、コーヒー豆から風味を抽出し、次いで、それを可溶性粉末に加工することによって作製される。この作業を行うことによって、コーヒーの複雑な風味が一部失われる。それに比べて、挽いたコーヒー豆から入れたコーヒーは、非常に風味の豊かな飲料であるが、大変な準備が必要であり、高価な装置を用いることが多い。挽いたコーヒー豆を直接カップに入れる方法も一部用いられているが、この方法では、カップの底に濃い沈殿物が残る。本明細書に記載される方法によって生成される物質は、先行技術のこれら限界を打破することができる。コーヒー豆から組成物を調製することによって、完全な風味に近づくことができ、また、本発明によって生成される粒径の小粒子からは、濃い沈殿物を形成せず粒子が液体に懸濁している飲料が得られる。本発明の更なる利点は、生成される物質が、容易に包装したり、更に加工して密封可能な製品を提供したりすることができる乾燥粉末である点である。本発明の更なる利点は、コーヒー等の天然産物を担体マトリクスに封入するので、天然産物を単独で粉砕する場合と比べて、より優れた粉末取扱適性を有する点である。コーヒー等の原料を高エネルギー粉砕機で粉砕して粒径の小さな粒子を生成してもよいが、前記原料は、粘り気があり、取扱が困難である。湿式粉砕等の他の技術は、粉末を作製するために噴霧乾燥等の更なる加工を必要とするので、コストがかかる。この態様で粉砕に用いられる好ましいマトリクスとしては、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトール、グルコース、キシリトール、粉乳、他の固形乳、及びレシチンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、本発明の粒子の粒径は、２０，０００ｎｍ以下である。１つの実施形態では、本発明の粒子の粒径は、１０，０００ｎｍ以下である。
本発明の方法は、水溶性の低い生物学的活性物質の調製において特定の用途を有するが、本発明の範囲は、それに限定されるものではない。例えば、本発明の方法によって、水溶性の高い生物学的活性物質を作製することができる。かかる物質は、一例として、例えば、治療作用がより速やかであったり、用量がより少なかったりする等の従来の物質に対する利点を有することができる。対照的に、水（又は他の同等の極性溶媒）を利用する湿式細砕技術は、粒子が溶媒にかなり溶解してしまうので、かかる物質に適用することができない。
本発明の他の態様及び利点は、以下の記載を吟味することにより当業者に明らかになるであろう。
図１Ａは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｓ）。 図１Ｂは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ｔ〜ＡＬ）。 図１Ｃは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＡＭ〜ＢＥ）。 図１Ｄは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＢＦ〜ＢＸ）。 図１Ｅは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＢＹ〜ＣＱ）。 図１Ｆは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＣＲ〜ＤＪ）。 図１Ｇは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＤＫ〜ＥＣ）。 図１Ｈは、Ｘ線回折パターンを示す：（Ａ）酒石酸中でナプロキセンナトリウムを粉砕した後；（Ｂ）粉砕していないナプロキセンナトリウム；及び（Ｃ）粉砕していないナプロキセン酸。 図２Ａは、粉末装入物の組成及び１１０ｍＬのＨＤ０１アトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｆ）。 図３Ａは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された２つのマトリクスの混合物を含有する物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｅ）。 図４Ａは、粉末装入物の組成及び１ＬのＨＤ０１アトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｇ）。 図５Ａは、粉末装入物の組成及び７５０ｍＬの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｆ）。 図６Ａは、粉末装入物の組成及び１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｒ）。 図６Ｂは、粉末装入物の組成及び１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ｓ〜ＡＫ）。 図６Ｃは、粉末装入物の組成及び１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例ＡＬ〜ＡＵ）。 図７Ａは、粉末装入物の組成及び様々な粉砕機で粉砕されたメタキサロンの粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｏ）。 図８Ａは、粉末装入物の組成及びＨＩＣＯＭ粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｐ）。 図９Ａは、粉末装入物の組成及び１と１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｓ）。 図９Ｂは、粉末装入物の組成及び１と１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ｔ〜ＡＬ）。 図１０Ａは、粉末装入物の組成及び様々な大規模粉砕機で粉砕された物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｆ）。 図１１Ａは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された食品等級の物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｓ）。 図１１Ｂは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された食品等級の物質の粒径分布を示す（実施例Ｔ〜ＡＣ）。 図１１Ｃは、粉末装入物の組成及びＳＰＥＸ粉砕機で粉砕された食品等級の物質の粒径分布を示す（実施例ＡＤ〜ＡＶ）。 図１２Ａは、粉末装入物の組成及び１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機で粉砕された食品等級の物質の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｆ）。 図１２Ｂは、実施例１２のサンプルＢの粉砕の終わり時点の写真を示す。 図１３Ａは、粉末装入物の組成及び１／２ガロンの１Ｓアトライターミルでマンニトール中にて粉砕されたナプロキセン酸の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｍ）。 図１４Ａは、粉末装入物の組成、並びにＳＰＥＸ粉砕機で粉砕されたナプロキセン酸の粒径分布及び濾過後の粒径分布を示す（実施例Ａ〜Ｌ）。
概論
当業者は、本明細書に記載される発明に、具体的に記載されているもの以外の変更及び改変を行ってもよいことを理解するであろう。本発明は、かかる変更及び改変を全て含むと理解されたい。また、本発明は、個々に又は全体的に、明細書中に言及又は指示される工程、機構、組成物、及び物質の全て、並びに前記工程又は機構のうちのいずれか及び全ての組み合わせ又は任意の２つ以上を含む。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲を限定されるものではなく、前記実施形態は、例示のみを目的とする。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法は、明らかに、本明細書に記載される本発明の範囲内である。
本明細書に記載される発明は、１以上の値の範囲を含む場合がある（例えば、粒径、濃度等）。値の範囲は、前記範囲を規定する値を含む前記範囲内の全ての値、及び前記範囲の限度を規定する値に隣接する値と同一又は実質的に同一の結果を導く、前記範囲に近接する値を含むと理解されるであろう。
本明細書に引用される全ての刊行物（特許、特許出願、論文、研究室用マニュアル、書籍、又は他の文書を含む）の開示全体を参照することにより本明細書に援用する。包含は、参照文献のいずれかが先行技術を構成したり、本発明が関連する分野の当業者の一般的な知見の一部であったりすることを認めるものではない。
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、指定される整数又は整数群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではない。また、本開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の用語は、米国特許法においてそれに帰する意味を有する場合がある；例えば、それらは、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含していた（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等を意味する場合がある。
「治療有効量」は、治療法及び特定の医薬の投与量に関連して本明細書で使用するとき、かかる治療を必要としているかなりの数の対象において、医薬を投与する目的である特定の薬理学的応答を提供する投与量を意味するものとする。特定の場合に特定の対象に投与される「治療有効量」は、かかる投与量が当業者によって「治療有効量」であると認められている場合でさえも、本明細書に記載される疾患の治療において常に有効である訳ではないということを強調する。更に、医薬の投与量は、場合によって、経口投与量として測定されたり、血液中で測定される医薬濃度が参照されたりすることを理解されたい。
用語「阻害」とは、進行又は重篤度を防ぐ、予防する、抑制する、低減する、停止させる、又は逆行させること、及び生じる症状に対するかかる作用を含む一般的に認められている意味を含むと定義される。したがって、本発明は、必要に応じて、医学的治療用及び予防用投与の両方を含む。
用語「生物学的活性物質」は、生物学的活性化合物又は生物学的活性化合物を含む物質を意味すると定義される。この定義において、化合物は、化学式を用いて物質を記載することができる明確な化学成分を意味すると一般的に受け取られる。かかる化合物は、一般的には、文献中においてＣＡＳ番号等の独自の分類システムによって識別されているが、必ずしもそうではない。一部の化合物は、より複雑であり、混合化学構造を有する場合がある。かかる化合物の場合、経験式しか有しない場合もあり、定性的に同定される場合もある。化合物は、一般的に、純物質であるが、物質の１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下が他の不純物等である場合もあると予測される。生物学的活性化合物の例としては、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、種子処理剤、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、栄養補助食品、薬学的活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、添加剤、食品及び食品成分、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。生物学的活性化合物を含有する物質は、その成分のうちの１つとして生物学的活性化合物を有する任意の物質である。生物学的活性化合物を含有する物質の例は、医薬製剤及び製品、化粧製剤及び製品、工業製剤及び製品、農業製剤及び製品、食品、種子、カカオ及びカカオパウダー、コーヒー、ハーブ、香辛料、他の植物原料、鉱物、畜産物、貝殻及び他の骨格性材料であるが、これらに限定されない。
用語「生物学的（に）活性剤」、「活性剤」、「活性物質」はいずれも、生物学的活性物質と同一の意味を有するものとする。
用語「細砕マトリクス」は、生物学的活性物質と合わせて粉砕することができるか、又はされる任意の不活性物質として定義される。用語「共細砕マトリクス」及び「マトリクス」は、「細砕マトリクス」と互換的に用いることができる。
粒径
物質の粒径を特性評価するために利用することができる広範囲に亘る技術が存在する。また、当業者は、これら技術の殆ど全てが、定規で何かを測定するときのように実際の粒径を物理的に測定するのではなく、粒径を表すと解釈される物理的現象を測定するということを理解している。解釈工程の一部として、数学的計算を行うことができるように幾つかの仮説をたてる必要がある。これら仮説によって、等価球径又は流体力学半径等の結果が得られる。
これら様々な方法の中でも、２種の測定法が最も一般的に用いられている。１０ミクロン未満の粒径を有する粒子を測定する場合、「動的光散乱（ＤＬＳ）」としても知られている光子相関分光法（ＰＣＳ）が一般的に用いられている。典型的には、この測定によって、平均粒径の数分布として表されることが多い流体力学等価径が得られる。他の一般的な粒径測定法は、１００ｎｍ〜２，０００ミクロンの粒径を測定するために一般的に用いられるレーザ回折である。この技術は、中央粒径又は所与の大きさよりも小さい粒子の割合等の記述語を用いて表すことができる等価球の体積分布を計算する。
当業者は、光子相関分光法及びレーザ回折法等の異なる特性評価技術が、粒子集合体の異なる性質を測定することを認識している。「粒径がいくらであるか」という問いに対して、複数の技術から複数の解答が得られる。理論的には、様々なパラメータを各技術の測定値に変換し、比較することができるが、現実の粒子系において、これは実用的ではない。結果として、いずれかの技術を用いて測定を行い、次いで、本発明の記載について評価することができるように、本発明を説明するために用いられる粒径は、上記２つの一般的な測定技術に各々関連する２つの異なる値のセットとして記載する。
光子相関分光機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「数平均粒径」という用語は、数に基づいて測定される平均粒子直径として定義される。
レーザ回折機器、又は当該技術分野において公知である等価法を用いて行われる測定では、「中央粒径」という用語は、等価球の体積に基づいて測定される中央粒子直径として定義される。中央という用語を用いる場合、集団の５０％がこの粒径よりも大きいか又は小さいように、集団を半分に分ける粒径について記載すると理解されたい。中央粒径は、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等と記述されることが多い。本明細書で使用するとき、Ｄ５０、Ｄ（０．５０）、又はＤ［０．５］等は、「中央粒径」を意味すると解釈するものとする。
「粒径分布のＤｘ」という用語は、分布の第ｘ百分位数を指す。したがって、Ｄ９０は、第９０百分位数を指し、Ｄ９５は、第９５百分位数を指し、以下同様である。例としてＤ９０をとると、これは、Ｄ（０．９０）又はＤ［０．９］等と記載できることが多い。中央粒径及びＤｘに関して、大文字のＤ又は小文字のｄは、互換的に用いられ、同一の意味を有する。
レーザ回折又は当該技術分野において公知である等価法によって測定される粒径分布を記載する別の一般的に用いられている方法は、分布のうちの何％が指定粒径よりも大きい又は小さいかを記載することでる。「未満の割合」という用語は、「％＜」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも小さい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＜１，０００ｎｍ等である。「超の割合」という用語は、「％＞」としても記述され、体積による粒径分布のうちの指定粒径よりも大きい粒子の百分率であると定義され、例えば、％＞１，０００ｎｍ等である。
本発明を説明するために用いられる粒径は、使用時又は使用直前に測定される粒径を意味すると解釈されるべきである。例えば、粒径は、物質が本発明の粉砕方法に付された２ヶ月間後に測定される。好ましい形態では、粒径は、粉砕の１日間後、粉砕の２日間後、粉砕の５日間後、粉砕の１ヶ月間後、粉砕の２ヶ月間後、粉砕の３ヶ月間後、粉砕の４ヶ月間後、粉砕の５ヶ月間後、粉砕の６ヶ月間後、粉砕の１年間後、粉砕の２年間後、粉砕の５年間後からなる群より選択される時点で測定される。
本発明の方法に付される物質の多くでは、粒径を容易に測定することができる。活性物質の水溶性が低く、且つ前記活性物質がその中で粉砕されるマトリクスの水溶性が高い場合、粉末は、単に、水性溶媒に分散させるだけでよい。このシナリオでは、前記マトリクスが溶解し、前記溶媒中に分散している前記活性物質が残る。次いで、この懸濁液を、ＰＣＳ又はレーザ回折等の技術によって測定することができる。
活性物質が実質的に水溶性を有する場合、又は水系分散剤に対するマトリクスの可溶性が低い場合に正確な粒径を測定するのに好適な方法について、以下に概説する：
１． 微結晶性セルロース等の不溶性マトリクスが活性物質の測定を妨げている状況では、濾過又は遠心分離等の分離技術を用いて、前記活性物質粒子から前記不溶性マトリクスを分離することができる。この方法を考慮に入れることができるように、分離技術によって任意の活性物質が除去されるかどうかを判定するために他の補助的な技術が必要とされる場合もある。
２． 活性物質の水溶性が高すぎる場合、粒径を測定するために他の溶媒を評価してもよい。活性物質の可溶性は低いが、マトリクスにとっては優れた溶媒である溶媒を見出すことができた場合、測定が比較的容易になるであろう。かかる溶媒を見出すのが困難である場合、別のアプローチを用いて、マトリクス及び活性物質の両方が不溶性である溶媒（イソオクタン等）中においてマトリクス及び活性物質の集合体を測定する。次いで、活性物質は溶解するがマトリクスは溶解しない別の溶媒中において、粉末を測定する。これによって、マトリクス粒径の測定値と、マトリクス及び活性物質の粒径測定値とを用いて、活性物質の粒径に関する理解を得ることができる。
３． 幾つかの状況では、画像解析を用いて活性物質の粒径分布に関する情報を得ることができる。好適な画像測定技術としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、光学顕微鏡、及び共焦点顕微鏡を挙げることができる。これら標準的な技術に加えて、活性物質とマトリクス粒子との識別に並行して、幾つかの更なる技術を用いることが必要とされる。含まれている物質の化学的構成に依存して、元素分析、ラマン分光法、ＦＴＩＲ分光法、又は蛍光分光法が可能である場合がある。
他の定義
本明細書全体を通して、文脈から他の意味であると考えられない限り、「乾式粉砕」という語句又は「乾式粉砕する」等の変形は、液体が少なくとも実質的に存在しない状態で粉砕することを指すと理解すべきである。液体が存在する場合、前記液体は、粉砕機の内容物が乾燥粉末の特徴を保持するような量で存在する。
「流動可能」とは、粉末を医薬組成物及び製剤の製造に用いられる典型的な設備を用いて更に加工するのに好適にする物理的性質を有する粉末を意味する。
本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
用語「粉砕可能」とは、細砕マトリクスを、本発明の方法の乾式粉砕条件下で物理的に分解できることを意味する。本発明の１つの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスは、生物学的活性物質と同程度の粒径を有する。本発明の別の実施形態では、前記マトリクスの粒径は、実質的に低下するが、生物学的活性物質ほど小さくはない。
本明細書において使用される選択された用語の他の定義は、本発明の詳細な説明及び出願全体に見出すことができる。特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
各論
１つの実施形態では、本発明は、組成物を作製する方法であって、少なくとも部分的に粉砕された細砕材に生物学的活性物質の粒子を分散させるのに十分な時間、複数の粉砕体を含む粉砕機内で、固体の生物学的活性物質と、粉砕可能な細砕マトリクスとを乾式粉砕する工程を含む方法に関する。
次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を前記粉砕体から分離し、前記粉砕機から取り出すことができる。
１つの態様では、次いで、活性物質とマトリクスとの前記混合物を更に加工する。別の態様では、前記細砕マトリクスを前記生物学的活性物質の粒子から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を微粒子状生物学的活性物質から分離する。
粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。微粒子形態の生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐのに十分である。
また、本発明は、前記方法によって生成される生物学的活性物質、前記生物学的活性物質を用いて生成される医薬、及び前記医薬を介して投与される治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法に関する。
商業的規模
本発明は、本明細書に記載される乾式粉砕方法によって商業的規模で生物学的活性物質の粒子を生産することができるという予想外の知見に関する。１つの驚くべき態様では、前記方法によって生産される粒径は、２０，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって生産される生物学的活性物質の粒径は、１０，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって生産される粒径は、５，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって生産される粒径は、２，０００ｎｍ以下である。別の驚くべき態様では、前記方法によって生産される粒径は、１，０００ｎｍ以下である。これによって、より効率的且つコスト効率のよい方法を得ることができる。
製造コストを低減するための重要な目標の１つは、除去する必要のない物質にナノ粒子を封入することである。これによって、従来の製剤化技術を用いてマトリクスに封入されたナノ粒子を直接最終製品にすることができるという単純な製造プロセスが可能になる。これを行うために、前記マトリクス内で用いられる物質は、業界の監督機関が許容可能なものでなければならない。場合によっては、前記物質の使用は許容できるが、限られた量でしか使用できないこともある。マトリクスを選択するための別の基準は、機能性である。良好な封入ナノ粒子を生産する幾つかのマトリクスは、安全的観点からは許容できるが、これら物質は、錠剤等の剤形の製造に限定される場合がある。
溶解プロファイルの改善
前記方法によって、溶解プロファイルの改善された生物学的活性物質が得られる。溶解プロファイルの改善は、インビボにおける生物学的活性物質のバイオアベイラビリティの改善を含む顕著な利点を有する。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察されることが好ましい。或いは、溶解プロファイルの改善は、バイオアベイラビリティプロファイルの改善を観察することにより、インビボで観察される。インビトロにおける物質の溶解プロファイルを決定する標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。インビトロにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘って溶液中のサンプル物質の濃度を測定し、前記サンプル物質の結果を対照サンプルと比較することを含んでいてもよい。前記サンプル物質が前記対照サンプルよりも短い時間でピーク溶液濃度に達した場合（統計学的に有意であると仮定すると）、前記サンプル物質の溶解プロファイルが改善されていることを示す。本明細書において、測定サンプルは、本明細書に記載される発明の方法に付された生物学的活性物質と細砕マトリクス及び／又は他の添加剤との混合物として定義される。本明細書において、対照サンプルは、測定サンプルと同一の相対比率の活性物質、マトリクス、及び／又は添加剤を含む、測定サンプル中の成分の（本発明に記載される方法に供されていない）物理的混合物として定義される。溶解度を試験する目的のために、測定サンプルのプロトタイプ製剤を用いてもよい。この場合、対照サンプルは、同じ方法で製剤化される。インビボにおける物質の溶解プロファイルの改善を判定するための標準的な方法は、当該技術分野において利用可能である。ヒトにおける溶解プロファイルの改善を判定するための好適な方法は、一定期間に亘ってサンプル化合物の血漿濃度を測定し、前記サンプル化合物の結果を対照と比較することにより、用量送達後の活性物質の吸収速度を測定することであってもよい。前記サンプル化合物が前記対照よりも短い時間でピーク血漿濃度に達した場合（統計学的に有意であると仮定すると）、前記サンプル化合物のバイオアベイラビリティ及び溶解プロファイルが改善されていることを示す。溶解プロファイルの改善は、インビトロで観察するとき、関連する胃腸管のｐＨにおいて観察することが好ましい。溶解プロファイルの改善は、測定サンプルを対照化合物と比較するとき、溶解度の改善を示すのに都合のよいｐＨで観察される。インビトロサンプル又はインビボサンプルにおける化合物の濃度を定量するための好適な方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法は、分光法又は放射性標識の使用を含んでいてもよい。１つの好ましい実施形態では、溶解度を定量する方法は、ｐＨ１、ｐＨ２、ｐＨ３、ｐＨ４、ｐＨ５、ｐＨ６、ｐＨ７、ｐＨ７．３、ｐＨ７．４、ｐＨ８、ｐＨ９、ｐＨ１０、ｐＨ１１、ｐＨ１２、ｐＨ１３、ｐＨ１４からなる群より選択されるｐＨ、又はこの群のうちのいずれかのｐＨ単位に０．５を加えたｐＨの溶液中で行われる。
結晶化プロファイル
生物学的活性物質の結晶化プロファイルを決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
非晶質プロファイル
生物学的活性物質の非晶質含量を決定する方法は、当該技術分野において広く利用可能である。好適な方法としては、Ｘ線回折法、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、又はＩＲ分光法を挙げることができる。
細砕マトリクス
次に記載するように、適切な細砕マトリクスの選択は、本発明の方法の特に有益な用途をもたらす。
本発明の方法の非常に有益な用途は、水溶性の低い生物学的活性物質と水溶性細砕マトリクスとを併用することである。これによって、少なくとも２つの利点が得られる。第一に、生物学的活性物質を含有する粉末を水にいれた場合（経口医薬の一部として粉末を摂取したとき等）、マトリクスが溶解し、微粒子状活性物質が放出され、その結果、最大表面積が溶液に曝露されて、活性化合物を急速に溶解させるという点である。第二の重要な利点は、必要に応じて、更なる加工又は製剤化を行う前にマトリクスを除去できたり、部分的に除去できたりする点である。
本発明の方法の別の有益な用途は、特に、農業的使用の分野において、殺菌剤等の生物学的活性物質が乾燥粉末又は懸濁液の一部として一般的に送達されるとき、水不溶性細砕マトリクスを使用することである。水不溶性マトリクスの存在は、耐雨性の上昇等の効果をもたらす。
理論に縛られるものではないが、粉砕可能な細砕マトリクスの（粒径低下を含むが、これらに限定されない）物理的分解は、より大きな粒径の細砕マトリクスよりも有効な希釈剤として作用することにより、本発明の利点をもたらすと考えられる。
また、次に記載するように、本発明の非常に有益な態様は、本発明の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、医薬において用いるのにも適切であることである。本発明は、生物学的活性物質と細砕マトリクスとを両方含む医薬を作製する方法、又は場合によっては、生物学的活性物質と細砕マトリクスの一部とを含む医薬を作製する方法、上記の通り生産される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。
同様に、次に記載するように、本発明の非常に有益な態様は、本発明の方法において用いるのに適切な特定の細砕マトリクスが、殺虫剤、殺菌剤、又は除草剤等の農業用化学物質の担体として用いるのにも適切であることである。本発明は、微粒子形態の生物学的活性物質と細砕マトリクスとを両方含む農薬組成物を作製する方法、又は場合によっては、生物学的活性物質と細砕マトリクスの一部とを含む農薬組成物を作製する方法、上記の通り生成される農薬組成物を含む。前記医薬は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを１以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。
同様に、農薬組成物は、生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び粉砕された細砕マトリクスを１以上の担体、及び任意の望ましい賦形剤、又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と合わせてもよい。
本発明の１つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適切であり、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、以下の本発明の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。
非常に好ましい形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質よりも硬いので、本発明の乾式粉砕条件下で前記活性物質の粒径を低下させることができる。また、理論に縛られるものではないが、これら状況下では、粉砕可能な細砕マトリクスは、乾式粉砕条件下で生成される細砕マトリクスの粒子が小さいほど、生物学的活性物質とより多く相互作用するという第二の理由によって本発明に利点を付与していると考えられる。生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び前記細砕マトリクスの物理的分解の程度は、前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐのに十分である。生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び前記細砕マトリクスの物理的分解の程度は、ナノ微粒子形態の前記活性物質の粒子の再凝塊を防ぐのに十分であることが好ましい。細砕マトリクスは、一般的に、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の粉砕条件下において生物学的活性物質と化学的に反応しないよう選択される。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。
上述の通り、本発明の方法は、細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に粉砕することを必要とする；即ち、前記細砕マトリクスは、本発明の乾式粉砕条件下で物理的に分解して、粒径の低下した前記生物学的活性物質の微粒子の形成及び保持を促進する。必要とされる分解の正確な程度は、前記細砕マトリクス及び前記生物学的活性物質の特定の性質、前記生物学的活性物質と前記細砕マトリクスとの比、及び前記生物学的活性物質を含む粒子の粒径分布に依存する。
必要とされる程度に分解するのに必要な細砕マトリクスの物理的性質は、正確な粉砕条件に依存する。例えば、より激しい乾式粉砕条件に付せば、より硬い細砕マトリクスも十分な程度分解することができる。乾式粉砕条件下で剤が分解する程度に関連する細砕マトリクスの物理的性質としては、硬度、硬度等の指標によって測定される脆弱性、破砕強度、及び脆性指数が挙げられる。
粉砕中に複合微細構造が生じるように、加工中に粒子を確実に破砕するためには、生物学的活性物質の硬度は低い方が望ましい（典型的には、モース硬度７未満）。硬度は、モース硬度の尺度を用いて測定されるとき、３未満が好ましい。
細砕マトリクスは、摩滅性が低いことが好ましい。摩滅性が低いことは、粉砕体及び／又は媒体粉砕機の粉砕チャンバによる、細砕マトリクス中における生物学的活性物質の混合物の夾雑を最低化するために望ましい。摩滅性の間接的な指標は、粉砕に基づく夾雑物の量を測定することにより得ることができる。
細砕マトリクスは、乾式粉砕中凝塊する傾向が低いことが好ましい。粉砕中に凝塊する傾向を客観的に定量することは困難であるが、乾式粉砕の進行中、粉砕体及び媒体粉砕機の粉砕チャンバ上における細砕マトリクスの「ケーキング」のレベルを観察することにより主観的に測定することは可能である。細砕マトリクスは、無機物質であっても有機物質であってもよい。
１つの実施形態では、細砕マトリクスは、以下から選択される単一物質であるか、又は２以上の物質の混合物である：例えば（これらに限定されないが）、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリトリトール、アラビトール、リビトール等のポリオール（糖アルコール）；例えば（これらに限定されないが）、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等の単糖；例えば（これらに限定されないが）、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、マルトース、トレハロース等の二糖及び三糖；例えば（これらに限定されないが）、マルトデキストリン、デキストリン、イヌリン、デキストレート、ポリデキストロース等の多糖；例えば（これらに限定されないが）、デンプン、小麦粉、トウモロコシ粉、米粉、米デンプン、タピオカ粉、タピオカデンプン、ジャガイモ粉、ジャガイモデンプン、他の粉及びデンプン、ダイズ粉、ダイズミール又は他のダイズ製品、セルロース、微結晶性セルロース、ブレンドされた賦形剤に基づく微結晶性セルロース、糊化（又は部分的糊化）デンプン等の化学的に改質された賦形剤、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ、ＨＰＣ等の改質セルロース等の他の炭水化物；フタル酸ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標））、ポリ酢酸フタル酸ビニル（Ｓｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標））、酢酸コハク酸ヒプロメロース（ＡＱＯＡＴ（登録商標））、及びポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）及びＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標））等の腸溶性ポリマーコーティング；例えば（これらに限定されないが）、粉乳、脱脂粉乳、他の固形乳及び誘導体等の乳製品；他の機能性賦形剤；例えば（これらに限定されないが）、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、コハク酸等の有機酸；例えば（これらに限定されないが）、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム等の有機酸のコンジュゲート塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、グラウバー塩、炭酸アンモニウム、重硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、カリミョウバン、塩化カリウム、硫酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機物質；例えば（これらに限定されないが）、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びバリウム等であるが、これらに限定されない薬学的に許容しうるアルカリ金属の結晶性水酸化物、炭酸水素塩、炭酸水素塩；例えば（これらに限定されないが）、塩化アンモニウム、塩酸メチルアミン、臭化アンモニウム等のアンモニウム塩（又は揮発性アミンの塩）；例えば（これらに限定されないが）、熱無水ケイ酸、チョーク、雲母、シリカ、アルミナ、二酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、三ケイ酸マグネシウム、他の粘土若しくは粘土誘導体、又はケイ酸アルミニウム等の他の無機物質；例えば（これらに限定されないが）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン等の界面活性剤。
好ましい実施形態では、細砕マトリクスは、製薬分野の当業者によってＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）とみなされるマトリクスである。
別の好ましい態様では、上記マトリクス等の２以上の好適なマトリクスの組み合わせを細砕マトリクスとして用いて、ケーキングの低減等の性質を改善し、且つ溶解プロファイルをより大幅に改善することができる。また、マトリクスの組み合わせは、マトリクスが異なる可溶性を有する場合、生物学的活性物質を封入又は部分的封入するためのあるマトリクス又はあるマトリクスの一部を残しつつ、他のマトリクスを除去又は部分的に除去することができるという利点を有する場合もある。
前記方法の別の非常に好ましい態様は、粉砕性能を改善するためにマトリクス中に好適な粉砕助剤を含むことである。粉砕性能の改善とは、ケーキングの低減又は粉砕機からの粉末の回収率の上昇等であるが、これらに限定されない。好適な粉砕助剤の例としては、界面活性剤、ポリマー、並びにシリカ（コロイド状シリカを含む）、ケイ酸アルミニウム、及び粘土等の無機物質が挙げられる。
好適な粉砕助剤となる界面活性剤は、広範囲に亘って存在する。非常に好ましい形態は、界面活性剤が固体であるか、又は固体にすることができる場合である。前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー、ポロキサミン、サルコシン型界面活性剤、ポリソルベート、脂肪族アルコール、アルキル及びアリール硫酸塩、アルキル及びアリールポリエーテルスルホン酸塩、及び他の硫酸塩型界面活性剤、トリメチルアンモニウム型界面活性剤、レシチン及び他のリン脂質、胆汁酸塩、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロース脂肪酸エステル、アルキルグルコピラノシド、アルキルマルトピラノシド、グリセロール脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸、アルキルエーテルカルボン酸、アルキル及びアリールリン酸エステル、アルキル及びアリール硫酸エステル、アルキル及びアリールスルホン酸、アルキルフェノールリン酸エステル、アルキルフェノール硫酸エステル、アルキル及びアリールリン酸塩、アルキル多糖、アルキルアミンエトキシレート、アルキル−ナフタレンスルホネートホルムアルデヒド縮合物、スルホコハク酸塩、リグノスルホネート、セト−オレイルアルコールエトキシレート縮合ナフタレンスルホネート、ジアルキル及びアルキルナフタレンスルホネート、ジ−アルキルスルホコハク酸、エトキシ化ノニルフェノール、エチレングリコールエステル、脂肪族アルコールアルコキシレート、水素添加タローアルキルアミン、モノ−アルキルスルホスクシナマート、ノニルフェノールエトキシレート、ナトリウムオレイルＮ−メチルタウラート、タローアルキルアミン、直鎖及び分岐鎖ドデシルベンゼンスルホン酸。
前記界面活性剤は、以下からなる群より選択されることが好ましい：ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、セトステアリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、塩化ベンザルコニウム、ＣＴＡＢ、ＣＴＡＣ、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ステアリン酸ＰＥＧ４０、ステアリン酸ＰＥＧ１００、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリオキシ２ステアリルエーテル、ポリオキシ１００ステアリルエーテル、ポリオキシ２０ステアリルエーテル、ポリオキシ１０ステアリルエーテル、ポリオキシ２０セチルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０ヒマシ油、ポリオキシ６０ヒマシ油、ポリオキシ１００ヒマシ油、ポリオキシ２００ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ６０水素添加ヒマシ油、ポリオキシ１００水素添加ヒマシ油、ポリオキシ２００水素添加ヒマシ油、セトステアリルアルコール、マクロゲル１５ヒドロキシステアレート、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、パルミチン酸スクロース、ステアリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、グリココール酸、グリコール酸ナトリウム、コール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、タウロコール酸ナトリウム、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸、ダイズレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ナフタレンスルホン酸アルキル縮合物／リグノスルホネートブレンド、ドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ジイソプロピル、ジステアリン酸エリトリトール、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物、ノニルフェノールエトキシレート（ｐｏｅ−３０）、トリスチリルフェノールエトキシレート、ポリオキシエチレン（１５）タローアルキルアミン、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム、アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム縮合物、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム、メチルナフタレンホルムアルデヒドスルホン酸ナトリウム、ｎ−ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、トリデシルアルコールエトキシレート（ｐｏｅ−１８）、トリエタノールアミンイソデカノールリン酸エステル、トリエタノールアミントリスチリルリン酸エステル、トリスチリルフェノールエトキシレートサルフェート、ビス（２−ヒドロキシエチル）タローアルキルアミン。
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、アクリル酸系ポリマー、及びアクリル酸のコポリマーから選択されることが好ましい。
前記粉砕助剤は、０．１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜３％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜２％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１．５％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１．２５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ〜１％ｗ／ｗ、及び１％ｗ／ｗからなる群より選択される濃度を有することが好ましい。
粉砕体
本発明の方法では、粉砕体は、化学的に不活性且つ剛性であることが好ましい。用語「化学的に不活性」とは、本明細書で使用するとき、粉砕体が生物学的活性物質又は細砕マトリクスと化学的に反応しないことを意味する。
上記の通り、粉砕体は、粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。
前記粉砕体は、様々な平滑で規則的な形状、平坦又は湾曲した表面のうちのいずれかを有し、且つ鋭い縁部又は突出縁部を有しない形態で提供されることが好ましい。例えば、好適な粉砕体は、楕円形、卵形、球形、又は直円柱形を有する形態であってもよい。前記粉砕体は、ビーズ、ボール、球体、ロッド、直円柱、ドラム、又はラジアスエンド直角柱（即ち、円柱と同一半径を有する半球基部を有する直円柱）のうちの１以上の形態で提供される。
生物学的活性物質及び細砕マトリクスの性質によって、粉砕体は、望ましくは約０．１ｍｍ〜約３０ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜約１５ｍｍ、更により好ましくは約３ｍｍ〜１０ｍｍの有効平均粒子直径（即ち、「粒径」）を有する。
前記粉砕体は、微粒子形態の、セラミック、ガラス、金属、又はポリマー組成物等の様々な物質を含んでもよい。好適な金属粉砕体は、典型的に、球形であり、一般的に、良好な硬度（即ち、ＲＨＣ６０〜７０）を有し、丸みを帯び、耐摩耗性が高く、且つ粒径分布が狭く、例えば、５２１００型クロム鋼、３１６型若しくは４４０Ｃ型ステンレス鋼、又は１０６５型高炭素鋼から作製されるボールを挙げることができる。
好ましいセラミックは、例えば、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び耐破砕性を有し、また、十分に高密度であることが望ましい広範囲に亘るセラミックから選択することができる。粉砕媒体にとって好適な密度は、約１ｇ／ｃｍ３〜約１５ｇ／ｃｍ３、好ましくは約１ｇ／ｃｍ３〜約８ｇ／ｃｍ３であってもよい。好ましいセラミックは、ステアタイト、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、ジルコニア−シリカ、イットリア安定化酸化ジルコニウム、マグネシア安定化酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、炭化ケイ素、コバルト安定化炭化タングステン等に加えて、これらの混合物から選択することができる。
好ましいガラス粉砕媒体は、球形（例えば、ビーズ）であり、粒径分布が狭く、且つ耐久性であり、例えば、無鉛ソーダ石灰ガラス、及びホウケイ酸ガラスが挙げられる。ポリマー粉砕媒体は、実質的に球形であることが好ましく、粉砕中に欠けたりつぶれたりすることのないように十分な硬度及び脆弱性を有し、生成物の夾雑を引き起こす摩損を最低限に抑えるための耐摩滅性を有し、且つ金属、溶媒、及び残留モノマー等の不純物を含まない広範囲に亘るポリマー樹脂から選択することができる。
好ましいポリマー樹脂は、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン等の架橋ポリスチレン、スチレンコポリマー、ポリメチルメタクリレート等のポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリアセタール、塩化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリウレタン、ポリアミド、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン等から選択することができる。（機械化学的合成とは対照的に）物質を非常に小さな粒径に砕くためのポリマー粉砕媒体の使用は、例えば、米国特許第５，４７８，７０５号及び同第５，５００，３３１号に開示されている。前記ポリマー樹脂の密度は、典型的に、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約３．０ｇ／ｃｍ３であってもよい。高密度ポリマー樹脂が好ましい。或いは、前記粉砕媒体は、ポリマー樹脂が付着している高密度コア粒子を含む複合粒子であってもよい。前記コア粒子は、例えば、ガラス、アルミナ、ジルコニア、シリカ、酸化ジルコニウム、ステンレス鋼等の粉砕媒体として有用であることが知られている物質から選択することができる。好ましいコア物質の密度は、約２．５ｇ／ｃｍ３超である。
本発明の１つの実施形態では、前記粉砕媒体は、強磁性物質から形成されて、前記粉砕媒体の摩耗から生じる夾雑物の磁気分離技術の使用による除去を促進する。
各種粉砕体は、それぞれ独自の利点を有している。例えば、金属は、最も高い比重を有するので、衝撃エネルギーの増加によって細砕効率を高める。金属のコストは、低いものから高いものまで様々であるが、最終製品の金属夾雑が問題となる場合がある。ガラスは、コストが低く、且つ０．００４ｍｍもの小さな粒径のビーズを入手可能であるという観点から有利である。しかし、ガラスの比重は、他の媒体よりも低いので、著しく長い粉砕時間が必要である。最後に、セラミックは、摩耗及び夾雑が少なく、洗浄が容易であり、且つ硬度が高いという観点から有利である。
乾式粉砕
本発明の乾式粉砕プロセスでは、結晶、粉末等の形態の生物学的活性物質及び細砕マトリクスが、所定の撹拌強度で所定の時間機械的に撹拌される（即ち、かき混ぜながら又はかき混ぜずに）粉砕チャンバ内にて、複数の粉砕体と好適な比率で組み合わせられる。典型的には、外的に撹拌させて、様々な並進運動、回転運動、若しくは反転運動、又はこれらの組み合わせを粉砕チャンバ及びその内容物に適用するか、或いは末端がブレード、プロペラ、インペラ、又はパドルになっている回転軸を用いて内的に撹拌させることによるか、或いは両方の作用の組み合わせによって粉砕体を動かすために粉砕装置が用いられる。
粉砕中、前記粉砕体に伝えられる運動は、剪断力の印加に加えて、粉砕体と生物学的活性物質の粒子と細砕マトリクスとの間にかなりの強度の複数の衝撃又は衝突を引き起こす場合がある。前記粉砕体によって前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスに印加される力の性質及び強度は、以下を含む広範囲に亘る加工パラメータによって影響を受ける：粉砕装置の種類；発生する力の強度；プロセスの運動学的側面；粉砕体の大きさ、密度、形状、及び組成；生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と粉砕体との重量比；粉砕時間；生物学的活性物質及び細砕マトリクスの物理的性質；活性化中に存在する雰囲気；及び他のパラメータ。
有利なことに、媒体粉砕機は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスに対して、繰り返し又は連続的に機械的圧縮力及び剪断応力を印加することができる。好適な媒体粉砕機としては、小さな粉砕媒体を含む、高エネルギーボールミル、サンドミル、ビーズミル又はパールミル、バスケットミル、遊星ミル、振動作用ボールミル、多軸振盪機／混合機、撹拌ボールミル、横型小型媒体ミル、多環微粉砕ミル等が挙げられるが、これらに限定されない。また、粉砕装置は、１以上の回転軸を含んでいてもよい。
本発明の好ましい形態では、乾式粉砕は、ボールミル内で実施される。明細書の残り全体を通して、ボールミルを用いて実施される乾式粉砕を参照する。この種のミルの例は、アトライターミル、章動ミル、タワーミル、遊星ミル、振動ミル、及び重力依存型ボールミルである。本発明の方法に係る乾式粉砕は、ボール粉砕以外の任意の好適な手段によっても行い得ることが認識される。例えば、乾式粉砕は、ジェットミル、ロッドミル、ローラーミル又はクラッシャーミルを用いて行うこともできる。
生物学的活性物質
生物学的活性物質としては、薬学的活性物質、栄養補助食品、薬用化粧品、化粧品、補完医薬品、天然産物、ビタミン、栄養素、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、並びに殺虫剤、除草剤、及び殺菌剤、等の農業用化合物、並びに発芽剤等であるがこれらに限定されない、獣医学的使用及びヒトに対して使用するための化合物を含む活性化合物が挙げられる。
他の生物学的活性物質としては、食品、種子、カカオ、カカオパウダー、カカオニブ、カカオマス、カカオリカー、固体カカオ、コーヒー、ハーブ、香辛料、他の植物原料、鉱物、畜産物、貝殻及び他の骨格性材料が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、有機化合物である。本発明の非常に好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、獣医学的に使用するため又はヒトに使用するための有機治療活性化合物である。
本発明の好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、無機化合物である。本発明の非常に好ましい形態では、前記生物学的活性物質は、硫黄、水酸化銅、有機金属錯体、又はオキシ塩化銅である。
前記生物学的活性物質は、通常、当業者が溶解性の改善を望んでいる物質である。前記生物学的活性物質は、従来の活性剤又は医薬であってもよいが、本発明の方法は、従来の形態に比べて既に粒径が低下している製剤又は剤に使用することができる。
本発明において使用するのに好適な生物学的活性物質としては、活性物質、生物製剤、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、核酸、並びにこれらの類似体、相同体、及び一次誘導体が挙げられる。前記生物学的活性物質は、抗肥満剤、中枢神経系刺激剤、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌剤、腫瘍治療剤、制吐剤、鎮痛剤、心臓血管剤、ＮＳＡＩＤ及びＣＯＸ−２阻害剤等の抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、（ペニシリンを含む）抗生物質、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、鎮静剤（催眠剤及び精神遮断剤）、収れん剤、アルファ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、ベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、血液製剤、血液代用剤、心変力剤、造影剤、抑咳剤（去痰剤及び粘液溶解剤）、診断剤、画像診断剤、利尿剤、ドーパミン作動剤（抗パーキンソン病剤）、止血剤、免疫剤、脂質制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動剤、副甲状腺カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、（ステロイドを含む）性ホルモン、抗アレルギー剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経様作用剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンが挙げられるが、これらに限定されない様々な公知の分類の医薬から選択することができる。
これら活性剤の分類の説明及び各分類内の種の一覧は、参照することにより具体的に組み込まれるＭａｒｔｉｎｄａｌｅ’ｓ Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、３１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９６）に見出すことができる。活性剤の別の出典は、当業者によく知られているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６０ｔｈ Ｅｄ．，ｐｕｂ．２００５）である。前記活性剤は、市販されている及び／又は当該技術分野において公知の技術によって調製することができる。
本発明の方法に適している医薬の網羅的な一覧は、この明細書に列記するには長すぎるが、上記一般的な薬局方を参照することによって、本発明の方法を適用することができる実質的に全ての医薬を当業者が選択することが可能になる。
更に、本発明の方法に適している新規化学成分（ＮＣＥ）及び他の活性剤が将来的に開発されるか又は市販されるようになることも予想される。
本発明の方法は汎用性が高いが、生物学的活性物質のより具体的な例としては、ハロペリドール（ドーパミンアンタゴニスト）、ＤＬ塩酸イソプロテレノール（β−アドレナリンアゴニスト）、テルフェナジン（Ｈ１−アンタゴニスト）、塩酸プロプラノロール（β−アドレナリンアンタゴニスト）、塩酸デシプラミン（抗鬱薬）、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルが挙げることが、これらに限定されない。穏和鎮痛剤（シクロオキシゲナーゼ阻害剤）、フェナム酸、ピロキシカム、ＣＯＸ−２阻害剤、及びナプロキセン等は全て、調製できれば利益を得ることができる。
本発明の背景技術の状況で論じられているように、胃腸管のｐＨにおいて水溶性の低い生物学的活性物質は、調製できれば特に有益であり、本発明の方法は、胃腸管のｐＨにおいて水溶性の低い物質に対して特に有利に適用される。
かかる物質の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、アルファキサロン、アセチルジゴキシン、アシクロビル類似体、アルプロスタジル、アミホスチン、アニパミル、抗トロンビンＩＩＩ、アテノロール、アジドチミジン、ベクロブラート、ベクロメタゾン、ベロマイシン、ベンゾカイン及び誘導体、ベータカロテン、ベータエンドルフィン、ベータインターフェロン、ベザフィブラート、ビノバム、ビペリデン、ブロマゼパム、ブロモクリプチン、ブシンドロール、ブフロメジル、ブピバカイン、ブスルファン、カドララジン、カンプトテシン、カンタキサンチン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプラスト、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゼドン、セフロキシム、セフメノキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジン、セフチゾキシム、クロラムブシル、クロモグリシニン酸、シクロニカート、シグリタゾン、クロニジン、コルテキソロン、コルチコステロン、コルチソル、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ及び他のシクロスポリン、シタラビン、デソクリプチン（ｄｅｓｏｃｒｙｐｔｉｎ）、デソゲストレル、酢酸塩等のデキサメタゾンエステル、デゾシン、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジデオキシアデノシン、ジデオキシイノシン、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ドーパミンアンタゴニスト、ドキソルビシン、エコナゾール、エンドララジン、エンケファリン、エナラプリル、エポプロステノール、エストラジオール、エストラムスチン、エトフィブラート、エトポシド、第ＩＸ因子、第ＶＩＩＩ因子、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルナリジン、フルルビプロフェン、５−フルオロウラシル、フルラゼパム、ホスホマイシン、ホスミドマイシン、フロセミド、ガロパミル、ガンマインターフェロン、ゲンタマイシン、ゲペフリン、グリクラジド、グリピジド、グリセオフルビン、ハプトグロブリン、Ｂ型肝炎ワクチン、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、イブプロキサム、インジナビル、インドメタシン、ヨーダミド等のヨウ素化芳香族Ｘ線造影剤、臭化イプラトロピウム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、フマル酸ケトチフェン、Ｋ−ストロファンチン、ラベタロール、乳酸杆菌ワクチン、リドカイン、リドフラジン、リスリド、マレイン酸水素リスリド、ロラゼパム、ロバスタチン、メフェナム酸、メルファラン、メマンチン、メスレルギン、メテルゴリン、メトトレキサート、メチルジゴキシン、メチルプレドニゾロン、メトロニダゾール、メチソプリノール、メチプラノロール、メトケファミド、メトラゾン、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、ミノキシジル、ミソニダゾール、モルシドミン、ナドロール、ナフィベリン、ナファザトローム、ナプロキセン、天然インスリン、ネサピジル、ニカルジピン、ニコランジル、ニフェジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニトロカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、オランザピン、オキサゼパム、オクスプレノロール、オキシテトラサイクリン，ベネタミンペニシリンＧ、ペニシリンＯ等のペニシリン、ピコタミド、ピンドロール、ピポスルファン、ピレタニド、ピリベジル、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラスミノーゲン活性化因子、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレグネノロン、プロカルバジン、プロカテロール、プロゲステロン、プロインスリン、プロパフェノン、プロパノロール、プロペントフィリン、プロポフォール、プロプラノロール、ラロキシフェン、リファペンチン、シンバスタチン、半合成インスリン、ソブレロール、ソマトスタチン及びその誘導体、ソマトロピン、スチラミン、塩酸スルフィナロール、スルフィンピラゾン、スロクチジル、スプロフェン、スルプロストン、合成インスリン，タリノロール、タキソール、タキソテール、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、テトラカインＨＩ、チアラミドＨＣｌ、トルメチン、トラニラスト、トリキュラー、トロマンタジンＨＣｌ、ウロキナーゼ、バリウム、ベラパミル、ビダラビン、ビダラビンリン酸ナトリウム塩、ビンブラスチン、ビンクリン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンポセチン、ビタミンＡ、ビタミンＥコハク酸塩、及びＸ線造影剤。医薬は、中性種、塩基性種、又は酸性種に加えて、酸又は塩基の塩であってもよい。特に、化学組成、及び酸性基又は塩基性基を含む官能基は、粒径の小さな生物学的活性物質を成功裏に作製するための、特定のマトリクスとの可能な化学反応を除いて、一般的に決定因子ではない。本発明は、いずれかの医薬の具体的な分類、用途の種類、化学的種類、又は官能基に限定されるものではない。むしろ、本発明における使用に対する生物学的活性物質の好適性は、物質の機械的性質によって主に決定される。更に、一部の生物学的活性物質は、粒子製剤中に存在する場合、皮膚を通して吸収されるという利点を有する場合がある。かかる生物学的活性物質としては、ボルタレン（ジクロフェナク）、ロフェコキシブ、及びイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
便利なことに、生物学的活性物質は、８０℃を超える場合がある無冷却乾式粉砕において典型的である温度に耐えることができる。したがって、約８０℃以上の融点を有する物質が、非常に好ましい。融点の低い生物学的活性物質では、媒体粉砕機を冷却することによって、著しく低い融点を有する物質を本発明の方法に従って加工できるようにすることができる。例えば、単純な水冷ミルは、５０℃未満に温度が維持されるか、又は冷却水を用いて粉砕温度を更に低下させることができる。当業者は、高エネルギーボールミルを−３０℃〜２００℃の任意の温度で稼働するように設計できることを理解するであろう。一部の生物学的活性物質では、前記生物学的活性物質の融点を大きく下回る温度に粉砕温度を制御することが有利である場合がある。
前記生物学的活性物質は、従来の形態で市販されている及び／又は当該技術分野において公知の技術によって調製される。
前記生物学的活性物質の粒径は、篩分け分析によって測定したとき、約１，０００μｍ未満であることが好ましいが、必須ではない。前記生物学的活性物質の粗粒径が約１，０００μｍ超である場合、別の標準的な粉砕方法を用いて前記生物学的活性物質の粒径を１，０００μｍ未満に低下させることが好ましい。
加工された生物学的活性物質
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子数に基づいて測定された平均粒径が１０，０００ｎｍ、８，０００ｎｍ、６，０００ｎｍ、５，０００ｎｍ、４，０００ｎｍ、３，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。
本発明の方法に付された生物学的活性物質は、粒子体積に基づいて測定された中央粒径が２０，０００ｎｍ、１５，０００ｎｍ、１０，０００ｎｍ、７，５００ｎｍ、５，０００ｎｍ、２，０００ｎｍ、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下である生物学的活性物質の粒子を含むことが好ましい。
本発明の方法に付された後の生物学的活性物質は、該生物学的活性物質の粒子を含み、粒子体積に基づいて測定される粒径分布のＤｘは、１０，０００ｎｍ以下、５，０００ｎｍ以下、３，０００ｎｍ以下、２，０００ｎｍ以下、１，９００ｎｍ以下、１，８００ｎｍ以下、１，７００ｎｍ以下、１，６００ｎｍ以下、１，５００ｎｍ以下、１，４００ｎｍ以下、１，３００ｎｍ以下、１，２００ｎｍ以下、１，１００ｎｍ以下、１，０００ｎｍ以下、９００ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、及び１００ｎｍ以下からなる群より選択されることが好ましく；ここでｘは、９０以上である。
これら粒径は、完全に分散しているか又は部分的に凝塊している粒子を指す。
加工後の生物学的活性物質の凝塊
生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体であって、総凝塊体径が上記範囲内である凝塊体は、本発明の範囲内であると理解すべきである。
生物学的活性物質の粒子を含む凝塊体は、使用時又は更に加工されたときに前記凝塊体の粒径が上記範囲内である場合、本発明の範囲内であると理解すべきである。生物学的活性物質の粒子であって、粒径が上記範囲内である粒子を含む凝塊体は、使用時又は更に加工されたとき、前記凝塊体が上記粒径範囲を超えるかどうかに関わらず、本発明の範囲内であると理解すべきである。
加工時間
生物学的活性物質及び細砕マトリクスは、前記活性物質の溶解度が改善されるように細砕マトリクス中の前記生物学的活性物質の混合物を形成するのに必要とされる最短時間乾式粉砕して、媒体粉砕機及び／又は複数の粉砕体からの任意の夾雑の可能性を最小化することが好ましい。この時間は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスによって大きく変動し、１分間という短時間から数時間まで変動し得る。乾式粉砕時間が２時間を超えると、生物学的活性物質の分解及び望ましくない夾雑物の量の濃度増加を導くことがある。
好適な撹拌速度及び合計粉砕時間は、粉砕装置及び粉砕媒体の種類及び大きさ、生物学的活性物質及び細砕マトリクス混合物と複数の粉砕体との重量比、生物学的活性物質及び細砕マトリクスの化学的性質及び物理的性質、並びに経験的に最適化することができる他のパラメータによって調整される。
細砕マトリクスへの生物学的活性物質の包含及び生物学的活性物質から細砕マトリクスの分離
好ましい態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離されず、最終製品中に生物学的活性物質と共に維持される。細砕マトリクスは、医薬製品の場合、一般的に安全と認められる（ＧＲＡＳ）とみなされることが好ましい。
別の態様では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質から分離される。１つの態様では、細砕マトリクスが完全には粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。
細砕マトリクスの１０％、２５％、５０％、７５％、又は実質的に全てが挙げられるがこれらに限定されない任意の割合の細砕マトリクスを除去してもよい。
本発明の幾つかの実施形態では、粉砕された細砕マトリクスのかなりの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び／又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合がある。生物学的活性物質を含む粒子から分離されるべき粉砕された細砕マトリクスの部分が、生物学的活性物質を含む粒子と類似の粒径及び／又は生物学的活性物質を含む粒子よりも小さな粒径の粒子を含む場合、粒径分布に基づく分離技術は、適用不可能である。
これら状況では、本発明の方法は、静電分離、磁気分離、遠心分離（密度分離）、流体力学的分離、フロス浮選が挙げられるが、これらに限定されない技術によって、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離することを含んでいてもよい。
都合のよいことに、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から除去する工程は、選択的溶解、洗浄、又は昇華等の手段を用いて行うこともできる。
本発明の有利な態様は、少なくとも１成分が水溶性であり、且つ少なくとも１成分が低水溶性である２以上の成分を有する細砕マトリクスを使用することである。この場合、洗浄を用いて水溶性マトリクス成分を除去し、残りのマトリクス成分中に封入されている生物学的活性物質を残すことができる。本発明の非常に有利な態様では、低可溶性マトリクスは、機能性賦形剤である。
本発明の非常に有利な態様は、（乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で）本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスは、薬学的にも許容しうるので、医薬における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む医薬を作製する方法、上記の通り生成される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を用いてヒトを含む動物を治療する方法を含む。
前記医薬は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを１以上の薬学的に許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は医薬の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。
同様に、本発明の非常に有利な態様は、（乾式粉砕条件下において望ましい程度まで物理的に分解するという点で）本発明の方法における使用に適している特定の細砕マトリクスが、農薬組成物における使用にも適している点である。本発明の方法が生物学的活性物質から細砕マトリクスを完全に分離することを含まない場合、本発明は、生物学的活性物質と粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部とを両方含む農薬組成物を作製する方法、上記の通り生成される農薬組成物、及び前記組成物を使用する方法を含む。
前記農薬組成物は、生物学的活性物質及び細砕マトリクスのみを含んでいてもよく、或いは、より好ましくは、前記生物学的活性物質及び前記細砕マトリクスを１以上の許容しうる担体、及び任意の望ましい賦形剤又は農薬組成物の調製において一般的に用いられる他の類似の剤と組み合わせてもよい。
本発明の１つの特定の形態では、細砕マトリクスは、医薬における使用に適しており、且つ粒径に依存しない方法によって生物学的活性物質から容易に分離可能である。かかる細砕マトリクスは、本発明の以下の詳細な説明に記載されている。かかる細砕マトリクスは、前記細砕マトリクスを生物学的活性物質と共に医薬に組み込むことができる程度に顕著な柔軟性を付与するという点で非常に有益である。
次いで、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物を粉砕体から分離し、粉砕機から取り出すことができる。
１つの実施形態では、細砕マトリクスは、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの混合物から分離される。細砕マトリクスが完全に粉砕されない場合、粉砕されていない細砕マトリクスを生物学的活性物質から分離する。更なる態様では、粉砕された細砕マトリクスの少なくとも一部を生物学的活性物質から分離する。
粉砕体は、乾式粉砕工程において破砕及び磨食に対して本質的に耐性である。
生物学的活性物質の量に対する細砕マトリクスの量、及び細砕マトリクスの粉砕の程度は、生物学的活性物質の粒径を低下させるのに十分である。
細砕マトリクスは、例えば、前記マトリクスが機械化学的反応を受けるよう計画的に選択される場合を除いて、本発明の方法の乾式粉砕条件下において薬学的物質と化学的にも機械的にも反応しない。かかる反応は、遊離塩基又は遊離酸の塩への変換である場合もあり、逆もまた同様である。
前記医薬は、固体剤形であることが好ましいが、当業者は、他の剤形を調製することもできる。
１つの形態では、複数の粉砕体から生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を分離する工程の後、及び医薬の製造において生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程の前に、前記方法は、
生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物から細砕マトリクスの一部を除去して、生物学的活性物質の濃縮された混合物を提供する工程；及び
医薬の製造において、生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程、より具体的には、医薬の製造において、生物学的活性物質の濃縮された生物学的活性物質と細砕マトリクスとの前記混合物を使用する工程；を含む。
本発明は、前記方法によって製造される医薬、及び前記医薬を介して治療有効量の前記生物学的活性物質を投与することによってヒトを含む動物を治療する方法を含む。
本発明の別の実施形態では、粉砕される混合物中に促進剤又は促進剤の組み合わせも含まれる。本発明における使用に適しているかかる促進剤としては、希釈剤、界面活性剤、ポリマー、結合剤、充填剤、潤滑剤、甘味剤、着香剤、保存剤、バッファ、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び固体剤形を含む医薬の一部を形成することができる剤、又は「医学的及び薬学的組成物」の表題の下に列記される剤及び媒体等の他の特定の薬剤送達に必要な他の賦形剤、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
生物学的活性物質及び組成物
本発明は、本発明の方法に従って生成される薬学的に許容しうる物質、粉砕助剤、促進剤、及び細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、粉砕助剤、促進剤を含まずに細砕マトリクスと共にかかる物質を含む組成物、細砕マトリクスの少なくとも一部と共にかかる物質を含む組成物、又は細砕マトリクスから分離されたかかる物質を含む組成物等が挙げられる、かかる物質を含む組成物を含む。
本発明の組成物中の薬学的に許容しうる物質は、約０．１重量％〜約９９．０重量％の濃度で存在する。前記組成物中の薬学的に許容しうる物質の濃度は、約５重量％〜約８０重量％が好ましく、１０重量％〜約５０重量％が非常に好ましい。前記濃度は、細砕マトリクスの任意の部分を（必要に応じて）任意で除去する前の組成物について、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約３５重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４５重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約５５重量％、約５５重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約６５重量％、約６５重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約７５重量％又は約７５重量％〜約８０％重量％である。細砕マトリクスの一部又は全てが除去されている場合、前記組成物中における薬学的に許容しうる物質の相対濃度は、除去された細砕マトリクスの量に非常に強く依存する可能性がある。例えば、細砕マトリクスの全てが除去される場合、調製物中の粒子濃度は、（促進剤が存在すると仮定して）略１００重量％になる場合がある。
本発明に従って生成される組成物は、１種の薬学的に許容しうる物質を含む組成物に限定されない。したがって、１種超の薬学的に許容しうる物質が前記組成物中に存在してもよい。１種超の薬学的に許容しうる物質が存在する場合、このように形成される組成物を乾式粉砕工程で調製してもよく、又は薬学的に許容しうる物質を別々に調製し、次いで組み合わせて単一組成物を形成してもよい。
医薬
本発明の医薬は、１以上の薬学的に許容しうる担体、及び薬学的に許容しうる組成物の調製において一般的に用いられる他の剤と組み合わせられる、薬学的に許容しうる物質と、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部とを含み、粉砕助剤、促進剤を含んでも含まなくてもよい。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容しうる担体」は、生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等のいずれか及び全てを含む。前記担体は、非経口投与、静脈内、腹腔内、筋肉内、舌下、肺内、経皮、又は経口投与に好適であることが好ましい。薬学的に許容しうる担体としては、無菌水溶液又は分散液、及び無菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための無菌粉末が挙げられる。医薬を製造するためのかかる媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体又は剤が前記薬学的に許容しうる物質と不適合である場合を除いて、本発明に係る医薬組成物の製造における前記物質を使用することができると考えられる。
本発明に係る薬学的に許容しうる担体は、以下の例のうちの少なくともいずれか１以上を含んでもよい：
（１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアクリレートコポリマー、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、尿素、糖、ポリオール、ポリオールのポリマー、乳化剤、シュガーガム、デンプン、有機酸、有機酸の塩、ビニルピロリドン、及び酢酸ビニルが挙げられるが、これらに限定されない界面活性剤及びポリマー；
（２）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース等の結合剤；
（３）ラクトース一水和物、無水ラクトース、微結晶性セルロース、及び様々なデンプン等の充填剤；
（４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、シリカゲルを含む、圧縮される粉末の流動性に作用する剤等の潤滑剤；
（５）スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルファムＫを含む任意の天然又は人工甘味剤等の甘味剤；
（６）着香剤；
（７）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチル又はベンジルアルコール等のアルコール、フェノール等のフェノール化学物質、又は塩化ベンザルコニウム等の四級化合物等の保存剤；
（８）バッファ；
（９）微結晶性セルロース、ラクトース、第２リン酸カルシウム、糖及び／又は前述の物質の任意の混合物等の薬学的に許容しうる不活性充填剤等の希釈剤；
（１０）コーンデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の湿潤剤；
（１１）崩壊剤；
（１２）有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸、並びにこれらの無水物、及び酸塩）又は炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニン）又は重炭酸塩（例えば、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム）等の発泡性カップル等の発泡剤；並びに
（１３）他の薬学的に許容しうる賦形剤。
動物、特にヒトで用いるのに好適な本発明の医薬は、典型的に、製造及び保存条件下で安定でなければならない。生物学的活性物質を含む本発明の医薬は、固体、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は高濃度の医薬に好適な他の秩序構造として製剤化することができる。本発明の医薬における生物学的活性物質の実際の投与量は、前記生物学的活性物質の性質に加えて、前記生物学的活性物質を提供及び投与することによる利点に起因して増強される可能性のある効果（例えば、前記生物学的活性物質の可溶性の上昇、溶解速度の上昇、表面積増加等）によって変化してもよい。したがって、本明細書で使用するとき、「治療有効量」は、動物における治療応答に影響を与えるのに必要とされる生物学的活性物質の量を指す。かかる使用に有効な量は、望ましい治療効果、投与経路、生物学的活性物質の効力、望ましい治療期間、治療される疾患の段階及び重篤度、患者の体重及び全身健康状態、並びに処方する医師の判断に依存する。
別の実施形態では、本発明の生物学的活性物質は、任意で細砕マトリクス又は細砕マトリクスの少なくとも一部と共に、別の生物学的活性物質、又は更には同一の生物学的活性物質と組み合わせて医薬にすることもできる。後者の実施形態では、先ず生物学的活性物質が放出され、その後、より平均粒径の大きな生物学的活性物質が放出されるという異なる放出性を提供する医薬を得ることができる。
生物学的活性物質を含む医薬の投与方法
本発明の医薬は、経口投与、直腸内投与、肺内投与、膣内投与、局所投与（粉末、軟膏、又はドロップ）、経皮投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして等の任意の薬学的に許容しうる方法で、ヒトを含む動物に投与することができる。
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、ペレット、及び顆粒剤が挙げられる。更に、上記のような通常使用される賦形剤のいずれかと、一般的に５％〜９５％の生物学的活性物質、より好ましくは１０％〜７５％の濃度の生物学的活性物質とを組み込むことにより、薬学的に許容しうる無毒の経口組成物が形成される。
本発明の医薬は、許容しうる担体、好ましくは水性担体に懸濁している生物学的活性剤の溶液として非経口的に投与してもよい。例えば、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシン、ヒアルロン酸等の様々な水性担体を使用することができる。これら組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌してもよく、又は滅菌濾過してもよい。得られた水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化してもよく、又は凍結乾燥させてもよく、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌溶液と合わせられる。
エアロゾル投与の場合、本発明の医薬は、界面活性剤又はポリマー及び噴射剤と共に供給されることが好ましい。前記界面活性剤又はポリマーは、無論、無毒でなければならず、噴射剤に可溶性であることが好ましい。例示的なかかる剤は、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ ａｃｉｄ）、及びオレイン酸等の６個〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸と、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合又は天然グリセリド等の混合エステルを使用してもよい。前記界面活性剤又はポリマーは、組成物の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２５重量％〜５重量％含まれてもよい。前記組成物の残部は、通常、噴射剤である。必要に応じて、担体を含んでもよく、例えば、鼻腔内送達の場合はレシチンである。
また、本発明の医薬は、活性剤にリンパ球組織等の特定の組織を標的とさせるリポソームを介して投与してもよく、又は細胞を選択的に標的としてもよい。リポソームとしては、エマルション、発泡体、ミセル、不溶性単層、液晶、リン脂質分散液、ラメラ層等が挙げられる。これら調製物では、単独で、或いは、リポソームに結合する分子、又は他の治療用組成物若しくは免疫原性組成物と併用して、複合微細構造組成物がリポソームの一部として組み込まれる。
上記の通り、生物学的活性物質は、細砕マトリクス又はその少なくとも一部と共に、（例えば、経口又は坐剤投与の場合）固体剤形に製剤化することができる。この場合、細砕マトリクスが固体状態の安定剤として有効に機能することができるので、安定剤を添加する必要は殆どないか、又は全くないことがある。
しかし、生物学的活性物質を懸濁液で利用する場合、前記生物学的活性物質を含む粒子の凝塊を確実に防ぐか、又は少なくとも最小化するために、一旦固体担体が実質的に除去された後、前記粒子を更に安定化させる必要が場合もある。
治療用途
本発明の医薬の治療用途としては、疼痛緩和、抗炎症、偏頭痛、喘息、及びバイオアベイラビリティの高い活性剤を投与する必要がある他の障害が挙げられる。
生物学的活性物質の速やかなバイオアベイラビリティが必要とされる主な分野のうちの１つは、疼痛緩和である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン系医薬）等の穏和鎮痛薬を、本発明に従って医薬として調製することができる。
また、本発明の医薬は、眼障害の治療に用いてもよい。即ち、生理食塩水の分散液又はゲルとして目に投与するために、生物学的活性物質を製剤化することができる。更に、生物学的活性物質は、中枢神経系に急速に浸透させるために鼻を介して投与する粉末形態に調製してもよい。
また、狭心症の治療等の心臓血管疾患の治療も、本発明に係る生物学的活性物質によって利益を得ることができ、特に、モルシドミンは、良好なバイオアベイラビリティによって利益を得ることができる。
本発明の医薬の他の治療用途としては、脱毛、性的機能不全、又は乾癬の皮膚治療が挙げられる。
次に、以下の非限定的な実施例を参照して、本発明について説明する。実施例の説明は、決して本明細書の上記段落を限定するものではなく、本発明の方法及び組成物を例証するためのものである。
基本的な本発明の概念から逸脱することなしに上記方法に対して多くの改良及び変更を施してもよいことは、粉砕及び製薬分野の当業者に明らかである。例えば、幾つかの用途では、生物学的活性物質は、前処理され、前処理された形態で工程に供給されてもよい。かかる変更及び改良は全て、本発明の範囲内であるとみなされ、本発明の特徴は、前述の記載及び添付の特許請求の範囲から決定される。更に、以下の実施例は、例示目的のためだけに提供され、本発明の方法又は組成物の範囲を限定することを意図するものではない。
実施例では以下の材料を用いた。
薬学的活性成分は、メーカーから入手し、賦形剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等のメーカー又は小売業者のいずれかから入手し、食品成分は、小売業者から入手した。
細砕実験には以下の粉砕機を使用した。
Ｓｐｅｘ型粉砕機：
振動Ｓｐｅｘ ８０００Ｄ混合機／粉砕機を用いて小規模粉砕実験を実施した。１２ ３／８”のステンレス鋼のボールを細砕媒体として用いた。粉末装入物及び細砕媒体を、内部体積約７５ｍＬの焼き入れ鋼バイアルに投入した。粉砕後、粉砕された材料をバイアルから装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
アトライター型粉砕機：
１１０ｍＬの細砕チャンバを備える１ＨＤ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機を用いて小規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、５／１６”のステンレス鋼のボール３３０ｇからなっていた。投入口から最初に乾燥材料を粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入した。粉砕工程は、１０℃〜２０℃に冷却されたジャケット及び５００ｒｐｍで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、粉砕された材料を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
１Ｌの細砕チャンバを備える１ＨＤ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機又は７５０ｍＬの細砕チャンバを備える１Ｓ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機を用いて中規模アトライタ粉砕実験を実施した。細砕媒体は、５／１６”のステンレス鋼のボール３ｋｇか、又は１Ｓアトライタの場合、３／８”のステンレス鋼のボール１．５ｋｇからなっていた。１ＨＤ粉砕機では、投入口から最初に乾燥材料を粉砕機に投入し、次いで、細砕媒体を投入したが、１Ｓアトライター粉砕機では、細砕媒体を最初に投入し、次いで、乾燥材料を投入した。粉砕工程は、１０℃〜２０℃に冷却されたジャケットと、１ＨＤアトライター粉砕機では３５０ｒｐｍ、１Ｓアトライター粉砕機では５５０ｒｐｍで回転する軸とを用いて実施した。粉砕完了時に、粉砕された材料を粉砕機から装出し、篩分けして細砕媒体を除去した。
１／２ガロンの細砕チャンバを備える１Ｓ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機を用いて中規模〜大規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、３／８”のステンレス鋼のボール７ｋｇからなっていた。投入口から最初に細砕媒体を粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕工程は、１８℃に冷却されたジャケット及び５５０ｒｐｍ〜５５５ｒｐｍで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、５分間７７ｒｐｍで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。
１ １／２ガロンの細砕チャンバを備える１Ｓ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓアトライター粉砕機を用いて大規模アトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、３／８”のステンレス鋼のボール２０ｋｇからなっていた。投入口から最初に細砕媒体を粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕工程は、周囲温度に冷却されたジャケット及び３００ｒｐｍで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、５分間７７ｒｐｍで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。
２５ガロンの細砕チャンバを備える３０Ｓ Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ粉砕機（Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ，Ａｋｒｏｎ ＯＨ，ＵＳＡ）を用いて最大規模のアトライター粉砕実験を実施した。細砕媒体は、３／８”のステンレス鋼のボール４５４ｋｇからなっていた。分割式上蓋（ｓｐｌｉｔ ｔｏｐ ｌｉｄ）を通して細砕媒体を最初に粉砕機に投入し、次いで、乾燥粉末（２５ｋｇ）を投入した。粉砕工程は、１０℃に冷却されたジャケット及び１３０ｒｐｍで回転する軸を用いて実施した。粉砕完了時に、５分間７７ｒｐｍで底部の装出口を通して粉砕された材料を粉砕機から装出した。
Ｓｉｅｂｔｅｃｈｎｉｋ粉砕機
２つの１Ｌの粉砕チャンバを備えるＳｉｅｂｔｅｃｈｎｉｋ ＧＳＭ０６（Ｓｉｅｂｔｅｃｈｎｉｋ，ＧｍｂＨ，ドイツ）においても中規模粉砕実験を実施した。各チャンバに、直径３／８”のステンレス鋼媒体２．７ｋｇを充填した。蓋を開けて媒体及び粉末を投入した。粉砕機を周囲温度で稼働させた。振動速度は、標準的な粉砕機の設定であった。粉砕完了時に、篩分けによって粉末から媒体を分離した。
Ｓｉｍｏｌｏｙｅｒ粉砕機
２Ｌの粉砕チャンバを備えるＳｉｍｏｌｏｙｅｒ ＣＭ０１（ＺＯＺ ＧｍｂＨ，ドイツ）において中規模粉砕実験を実施した。細砕媒体は、直径５ｍｍのステンレス鋼媒体２．５ｋｇからなっていた。投入口から媒体を投入し、次いで、乾燥粉末を投入した。粉砕容器を約１８℃の温度の水を用いて冷却した。以下のサイクルモードの粉砕速度で稼働させた：１，３００ｒｐｍで２分間、及び５００ｒｐｍで０．５分間等。粉砕完了時に、格子弁（ｇｒａｔｅｄ ｖａｌｖｅ）を用いて粉砕機から媒体を装出し、細砕媒体を残した。
１００Ｌの粉砕チャンバを備えるＳｉｍｏｌｏｙｅｒ ＣＭ１００（ＺＯＺ ＧｍｂＨ，ドイツ）において大規模粉砕実験を実施した。細砕媒体は、直径３／１６”のステンレス鋼媒体１００ｋｇからなっていた。投入口から、既に細砕媒体が入っている粉砕チャンバに粉末装入物（１１ｋｇ）を添加した。粉砕チャンバを１８℃に冷却し、ＣＭ−０１型粉砕機内にて１，３００ｒｐｍ／５００ｒｐｍで２分間／０．５分間の先端速度と等価であるサイクルモードを用いて合計２０分間粉砕した。粉砕完了時に、粉末をサイクロンに吸引することにより粉砕機から装出した。
Ｈｉｃｏｍ粉砕機
粉末装入物４８０ｇと共に、０．２５”のステンレス鋼製の細砕媒体１４ｋｇを利用して、章動Ｈｉｃｏｍ粉砕機において粉砕を実施した。粉砕機に、予め混合しておいた媒体及び粉末を投入し、次いで、粉砕機の上部の投入口から細砕チャンバに前記混合物を添加した。１，０００ｒｐｍで粉砕を行い、粉砕機を反転させ、投入口から装出して粉砕機を空にした。回収した材料を篩分けして、粉末から細砕媒体を分離した。
上記粉砕条件の変形例をデータ表の変形例の列に示す。これら変形例の要点を表Ａに示す。
粒径測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｓポンプユニットを備えるＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を用いて粒径分布（ＰＳＤ）を測定した。以下の測定設定を用いた：測定時間：１２秒間、測定サイクル：３サイクル。３回の測定値を平均することによって、最終結果を得た。粉砕した材料２００ｍｇに１０ｍＭ塩酸（ＨＣｌ）中１％ＰＶＰ５．０ｍＬを添加し、１分間ボルテックスし、次いで、超音波処理することによってサンプルを調製した。この懸濁液から、望ましいオブスキュレーションレベルを得るのに十分な量を分散媒（１０ｍＭ ＨＣｌ）に添加した。必要に応じて、測定セル内部の超音波プローブを用いて更に１分間〜２分間超音波を印加した。測定された活性成分の屈折率は、１．４９〜１．７３であった。この一般的な方法の任意の変形例を表Ｂに要約する。
ＸＲＤ分析
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンをＤｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ Ｄ５０００、Ｋｒｉｓｔａｌｌｏｆｌｅｘ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いて測定した。測定範囲は、５°〜１８°２θであった。スリット幅は、２ｍｍに設定し、陰極線管は、４０ｋＶ及び３５ｍＡで作動させた。測定値は、室温で記録した。次いで、Ｂｒｕｋｅｒ ＥＶＡソフトウェアを用いて記録したトレースを処理して、回折パターンを得た。
略記
ＨＣｌ：塩酸
Ｎａｐ：ナプロキセン酸
ＰＳＤ：粒径分布
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＲＩ：屈折率
Ｒｐｍ：毎分回転数
ＳＬＳ：ラウリル硫酸ナトリウム
ＳＳＢ：ステンレス鋼のボール
ＸＲＤ：Ｘ線回折
データ表で用いられる他の略記を以下の表Ｃ（活性物質）、表Ｄ（マトリクス）、表Ｅ（界面活性剤）に列記する。データ表では、実施例番号の略記である１文字を用いて、表中の特定のサンプル番号を識別した。図中に示すデータ表では、界面活性剤、マトリクスは互換的に用いられ、必ずしもその物質の性質を定義するものではない。
実施例１：Ｓｐｅｘ粉砕
Ｓｐｅｘ粉砕機を用いて様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１Ａ〜１Ｇに示す。
これら粉砕は、少量の界面活性剤を 粉砕マトリクスに添加することにより、活性物質及び単一マトリクスのみを粉砕したときに比べて粒径が低下することを示す。この幾つかの例は、サンプルＹに対するサンプルＺ及びＡＡ；サンプルＡＣに対するサンプルＡＢ；サンプルＡＤに対するサンプルＡＥ；サンプルＡＦに対するサンプルＡＧ；サンプルＡＯに対するサンプルＡＰ；サンプルＡＱに対するサンプルＡＲ；サンプルＡＳに対するサンプルＡＴ；サンプルＡＷに対するサンプルＡＸ、ＡＹ、及びＡＺ；サンプルＢＤに対するサンプルＢＣ；サンプルＢＨに対するサンプルＢＩ；サンプルＢＫに対するサンプルＢＬ〜ＢＲ；サンプルＤＣに対するサンプルＣＳ〜ＤＢである。これら粉砕が４５％ｖ／ｖで行われた最後の例が、特に顕著である。これは、本発明の適用可能性が広いことを示す。界面活性剤の添加が粒径の低下に対して有益である幾つかの他の例は、サンプルＤＨに対するサンプルＤＤ〜ＤＧ及びＤＩ〜ＤＫ；サンプルＤＬに対するサンプルＤＭである。サンプルＤＸに対するサンプルＤＹ〜ＥＣ；サンプルＡＵに対するサンプルＡＶ；サンプルＡに対するサンプルＢ〜Ｈ、及びサンプルＪに対するサンプルＫ〜Ｍ等の他のサンプルは、％＜１ミクロン等の粒径統計値を用いるときにもこれが当てはまることを示す。
これは、機械化学的マトリクス粉砕にも同様に当てはまることに留意すべきである。これは、ナプロキセンナトリウムを酒石酸と共に粉砕して、ナプロキセン酸に変換するサンプルＢＩによって示される。図１Ｈは、変換を示すＸＲＤデータを示す。
ＣＢ〜ＣＲ等の他のサンプルは、ＩＶ製剤で用いるのに好適な界面活性剤を用いて非常に小さな粒径を製造できた実施例を示す。
また、活性物質（サルブタモール）の飽和溶液を用いてサンプルＤＳ及びＤＴを分粒できることが、粒径を測定するときに注意を払う限り、高い水溶性を有する活性物質を測定できることを示す点にも注目すべきである。
２つのデータセット、サンプルＮ〜Ｑ及びサンプルＲ〜Ｕも、本明細書に記載される発明が独特であることを示す。これらサンプルでは、マトリクス及び界面活性剤と共に粉砕された活性物質から小さな粒径が生成される。マトリクスのみと共に粉砕したとき、粒径はより大きくなり、サンプルＱの場合、ナノ粒子ですらない。活性物質を１％界面活性剤と共に粉砕しても、得られる粒径は非常に大きい。８０％界面活性剤を用いたときでさえも、粒径は大きい。
実施例２：１１０ｍＬのアトライター
１１０ｍＬの撹拌アトライター粉砕機を用いて様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図２Ａに示す。
これら粉砕も、少量の界面活性剤を粉砕マトリクスに添加することにより、小規模撹拌粉砕機及び振動Ｓｐｅｘ粉砕機において、活性物質及び単一マトリクスのみを粉砕したときに比べて粒径が低下することを示す。また、サンプルＦは、界面活性剤が存在するとき高濃度の活性物質においても小さな粒子を得ることができることを示す。また、サンプルＤ及びＥは、界面活性剤の添加により、粉砕機からの粉末の収率も高まることを示す。
実施例３：第２のマトリクス
この実施例では、Ｓｐｅｘ粉砕機を用いて、ナプロキセンを２つのマトリクスの混合物と共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図３Ａに示す。サンプルＡ及びＢは、主なマトリクスであるラクトース一水和物及び２０％の第２のマトリクス中で粉砕した。これら粉砕物の粒径は、ラクトース一水和物のみと共に粉砕した同粉砕物よりも小さい（実施例１のサンプル番号ＡＨを参照、図１Ｂ）。また、第２のマトリクス中で粉砕したナプロキセンよりも粒径が小さい（実施例１のサンプル番号ＡＩ及びＡＪを参照、図１Ｂ）。これは、混合されたマトリクスが相乗効果を有することを示す。
サンプルＣ〜Ｅは、無水ラクトース及び２０％の第２のマトリクス中で粉砕した。これらサンプルは全て、無水ラクトースのみと共に粉砕したナプロキセンよりも遥かに小さな粒径を有していた（実施例１のサンプルＡＫを参照、図１Ｂ）。
これら粉砕は、主な粉砕マトリクスに第２のマトリクスを添加することにより、単一マトリクスのみと共に粉砕したときに比べて、粒径が低下することを示す。
実施例４：１Ｌのアトライター
１Ｌの撹拌アトライター粉砕機を用いて、２つの活性物質を、ラクトース一水和物及びＳＤＳの様々な組み合わせと共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図４Ａに示す。
サンプルＡ及びＢは、２０％のメロキシカムの粉砕である。サンプルＢは、サンプルＡよりも粒径が僅かに小さいが、粉砕機から回収された物質の量には劇的な差が存在する。３％ＳＤＳと共に粉砕したサンプルＡは、９０％という高収率であるが、界面活性剤を用いなかったサンプルＢは、粉砕機内で全ての粉末がケーキングし事実上収率が存在しない。
サンプルＣ〜Ｆでは、１３％インドメタシンの粉砕において、１％ＳＤＳと組み合わせて第２のマトリクス（酒石酸）を使用することにより、優れた粒径及び高収率という最良の結果がもたらされることを示す。混合マトリクスのみを用いたサンプルＤは、非常に優れた粒径を有するが、収率が低い。
これら結果は、少量の界面活性剤の添加が、粉砕性能を改善することを示す。
実施例５：７５０ｍＬのアトライター
７５０ｍＬの撹拌アトライター粉砕機を用いて、２つの活性物質を、様々な組み合わせの界面活性剤と共に粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図５Ａに示す。
サンプルＡ〜Ｃは、ナプロキセンの３種の粉砕物を示す。サンプルＡは、界面活性剤として１％ＳＤＳのみを用いる。サンプルＢ及びＣでは第２の界面活性剤を用い、これらサンプルは、％＜５００ｎｍ、％＜１，０００ｎｍ、及び％＜２，０００ｎｍによって測定したとき、より小さな粒径を有する。
サンプルＤ〜Ｆは、インドメタシンの３種の粉砕物を示す。サンプルＤは、界面活性剤として１％ＳＤＳのみを用いる。サンプルＥ〜Ｆでは第２の界面活性剤を用い、これらサンプルは、サンプルＤと比べてより小さな粒径を有する。
これら実施例は、界面活性剤の組み合わせの使用が、粒径をより小さくするために有用である場合があることを実証する。
実施例６：１／２ガロンの１Ｓ
１／２ガロンの１Ｓ粉砕機を用いて、様々な組み合わせの様々な活性物質、マトリクス、及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図６Ａ〜６Ｃに示す。
以下の実施例は、１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機内で界面活性剤と共に活性物質を粉砕したときに、界面活性剤を用いないときに比べて収率が増加することを示し、界面活性剤以外の他の因子は全て同一である。サンプルＣ及びＤ（図６Ａ）は、マンニトール中で粉砕したナプロキセン酸を示し、界面活性剤を含む場合の収率は９２％、含まない場合の収率は２３％である。サンプルＳ及びＡＬ（図６Ｂ及び６Ｃ）は、グリホサートの粉砕物であり、界面活性剤を含む場合の収率は９５％、含まない場合の収率は２６％である。サンプルＡＩ及びＡＪ（図６Ｂ）はシプロフロキサシンを示し、界面活性剤を含む場合の収率は９４％、含まない場合の収率は３７％である。一方、サンプルＡＭ及びＡＮ（図６Ｃ）はセレコキシブを示し、界面活性剤を含む場合の収率は８６％、含まない場合の収率は５７％である。最後に、サンプルＡＰ及びＡＱ（図６Ｃ）はマンコゼブの粉砕物を示し、界面活性剤を含む場合の収率は９０％、含まない場合の収率は５６％である。
以下の実施例は、１／２ガロンの１Ｓアトライター粉砕機内で界面活性剤と共に活性物質を粉砕すると、他の因子は全て同一であるが界面活性剤を含まない場合に比べて、粉砕後の粒径が小さくなることを示す。サンプルＣ及びＤのＤ（０．５）（図６Ａ）は、界面活性剤を含む場合０．１８１、含まない場合０．３１９である。一方、サンプルＡＭ及びＡＮ（図６Ｃ）のＤ（０．５）は、界面活性剤を含む場合０．２０５、含まない場合４．７７５である。
一連のサンプルＱ〜Ｓは、サンプルを採取した時点が異なる同一のグリホサート粉砕物である。これらデータは、活性物質の大きさが粉砕時間と共に低下することを示す。
Ｖ〜ＡＡ等の他のサンプルは、ＩＶ製剤で用いるのに好適な界面活性剤を用いて非常に小さな粒径を製造できた実施例を示す。
図６Ａ〜６Ｃにおける粒径データの一部を数平均粒径に変換し、表に示した。この数値は、以下の方法で計算した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒソフトウェアを用いて、体積分布を数分布に変換した。各粒径のビンについて、ビンのサイズに前記ビンにおける粒子の割合（％）を乗じた。この数同士を加え、１００で除することによって、数平均粒径を得た。
実施例７：メタキサロン
様々な粉砕機を用いて、マトリクス及び界面活性剤の様々な組み合わせと共にメタキサロンを粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図７Ａに示す。サンプルＡ、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、及びＩは、Ｓｐｅｘ粉砕機で粉砕した。サンプルＣ、Ｄ、及びＦは、７５０ｍＬのアトライターで粉砕した。残りのサンプルは、１／２ガロンの１Ｓ粉砕機で粉砕した。
サンプルＢに対するサンプルＡ、及びサンプルＧに対するサンプルＨは、１以上の界面活性剤を添加することによって、より小さな活性物質の粒子を生成できることを実証する。サンプルＣ〜Ｆ等の他の粉砕物は、活性物質の量が非常に多くても小さく粉砕できることを示す。サンプルＩは、粉砕中に崩壊剤を添加してもよく、崩壊剤が小さな活性物質粒子の生成に影響を与えないことを示す。サンプルＩの粒径は、１０ミクロンのフィルタを通して濾過した後であることに留意すべきである。サンプルＮは、小粒子及び崩壊剤を含む製剤を製造するための別の方法を示す。この実施例では、サンプルＭの粉末を粉砕機内に残し、湿潤剤（ＰＶＰ）及び崩壊剤を添加した。更に２分間粉末を粉砕し、次いで、９７％という非常に高い収率で取り出した。
一連のサンプルＪ〜Ｍは、サンプルを採取した時点が異なる同一の粉砕物である。これらデータは、活性物質の大きさが粉砕時間と共に低下することを示す。
実施例８：Ｈｉｃｏｍ
Ｈｉｃｏｍ粉砕機を用いて、様々な組み合わせで様々な活性物質、マトリクス及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図８Ａに示す。
このデータは、章動運動を行うＨｉｃｏｍ粉砕機を用いて本明細書に記載される発明を実施できることを示す。図８Ａのデータは、様々な活性物質を非常に短時間で小さく粉砕することができ、且つ５００グラムの規模で非常に高い収率を得ることができることを示す。
サンプルＮ及びＯは、Ｈｉｃｏｍ章動粉砕機と組み合わせて、本明細書に記載される発明を用いて、短時間でカカオパウダーを非常に細かい粒径にできることを示す。同様に、サンプルＰは、これがカカオニブにも当てはまることを示す。
実施例９：１．５ガロンの１Ｓ
１．５ガロンの１Ｓ粉砕機を用いて、様々な組み合わせで様々な活性物質、マトリクス及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図９Ａ〜９Ｂに示す。
以下の実施例は、１．５ガロンの１Ｓアトライター粉砕機内で界面活性剤と共に活性物質を粉砕すると、他の因子は全て同一であるが界面活性剤を含まない場合に比べて、収率が高くなることを示す。サンプルＪ及びＮ（図９Ａ）は、界面活性剤を含まない場合の収率が５１％、含む場合の収率が８０％であることを示す。サンプルＫ及びＰ（図９Ａ）は、界面活性剤を含まない場合の収率が２７％、含む場合の収率が８０％であることを示す。一方、サンプルＬ（図９Ａ）は、界面活性剤を含む場合の収率が９４％であることを示すが、界面活性剤を含まない対照（サンプルＭ、図９Ａ）は、粉砕機内でケーキングしたので収率が求められなかった。
以下の実施例は、１．５ガロンの１Ｓアトライター粉砕機内で界面活性剤と共に活性物質を粉砕すると、他の因子は全て同一であるが界面活性剤を含まない場合に比べて、粉砕後の粒径が小さくなることを示す。サンプルＦ及びＧのＤ（０．５）（図９Ａ）は、界面活性剤を含む場合０．１３７、含まない場合４．９４である。一方、サンプルＫ及びＰのＤ（０．５）（図９Ａ）は、界面活性剤を含まない場合０．２４２、含む場合０．１５２である。
一連のサンプルＡＩ〜ＡＬは、サンプルを採取した時点が異なる同一のメロキシカム粉砕物である。これらデータは、活性物質の大きさが粉砕時間と共に低下することを示す。
Ａ〜Ｅ等の他のサンプルは、ＩＶ製剤で用いるのに好適な界面活性剤を用いて非常に小さな粒径を製造できた実施例を示す。
サンプルＭでは、界面活性剤を用いることなしに、ラクトース一水和物中でメロキシカムを粉砕した。３分間粉砕した後、粉砕機が回転しなくなった。粉砕を停止させ、再度開始させたが、更に３分間だけ稼働して再度停止した。この時点で、粉砕機を分解したところ、ケーキングの証拠は見られなかった。しかし、粉末がザラザラした感触を有しており、回転できないように媒体及び軸を固めていた。媒体を計量したところ、１５０グラムの粉末が媒体上に存在していることが分かり、これが媒体を粘着質にして、移動しづらくしていたことが示唆された。この時点で、粉砕機を再度組み立て、粉末及び媒体を戻し入れた。３０．４グラムのＳＤＳを粉砕機に添加し、粉砕物Ｌに類似させた。界面活性剤の添加後、粉砕機は、事故なく更に１４分間（合計２０分間）稼働した。粉末を取り出した後に媒体を計量したところ、媒体上の粉末は、僅か４０．５グラムであった。これは、界面活性剤を添加することにより、粉砕性能及び粉末を粉砕する能力が改善されることを示す。
図９Ａ〜９Ｂにおける粒径データの一部を数平均粒径に変換し、表に示した。この数値は、以下の方法で計算した。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒソフトウェアを用いて、体積分布を数分布に変換した。各粒径のビンについて、ビンのサイズに前記ビンにおける粒子の割合（％）を乗じた。この数同士を加え、１００で除することによって、数平均粒径を得た。
実施例１０：大規模２５／１１ｋｇ
サンプルＡ（図１０Ａ）は、Ｓｉｅｂｔｅｃｈｎｉｋ粉砕機で１５分間粉砕した。この時間後、粉末は、粉砕機の壁及び媒体上において完全にケーキングしていた。粉末を取り出して粒径を測定することはできなかった。この時点で０．２５ｇ（１ｗ／ｗ％）ＳＬＳを粉砕機のチャンバに添加し、次いで、更に１５分間粉砕した。このＳＬＳ粉末の存在下における第２の粉砕期間後、もはや媒体上にはケーキングしておらず、遊離粉末も一部存在していた。ＳＬＳの添加前後に行った観察は、界面活性剤を添加することによりケーキングの問題が低減されることを示す。界面活性剤を添加すると、ケーキングした物質を回収して、再度粒径の小さな遊離粉末にすることができた。
サンプルＢ〜Ｅを横型Ｓｉｍｏｌｏｙｅｒ粉砕機で粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１０Ａに示す。
このデータは、水平摩擦運動を行うＳｉｍｏｌｏｙｅｒ粉砕機を用いて本明細書に記載される発明を実施できることを示す。中でも、１１ｋｇ規模で粉砕した実施例Ｅに注目すべきである。これは、本明細書に記載される発明が商業的規模の粉砕に好適であることを実証する。
サンプルＦは、縦型アトライター粉砕機（Ｕｎｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓ−３０）で粉砕した。この粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１０Ａに示す。
このデータは、垂直摩擦運動を行うＳ−３０粉砕機を用いて本明細書に記載される発明を実施できることを示す。中でも、２５ｋｇ規模の粉砕に注目すべきである。これは、本明細書に記載される発明が商業的規模の粉砕に好適であることを実証する。
実施例１１：食品用ＳＰＥＸ
ｓｐｅｘを用いて様々な組み合わせで様々な活性物質、マトリクス及び界面活性剤を粉砕した。これら粉砕の詳細を粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１１Ａ〜１１Ｃに示す。
この粉砕は、本明細書に記載される発明が、カカオパウダー、カカオニブ、並びに種子、花卉、及び果実等の他の天然産物等の食品を小さな粒径に粉砕するために有用であることを示す。
（若干水分が残っている）乾燥果実の粉砕は、サンプルＡＧで成功裏に行われた。対照的に、そのままの状態の果実を粉砕したサンプルＡＱでは、粉砕媒体を取り込んだ粘り気のある塊が生じた。これは、本明細書に記載される発明が、水分が残っている材料を粉砕し、粒径を小さくするにするために有用であることを示す。
実施例１２：食品用１／２ガロンの１Ｓ
様々な組み合わせの広範囲に亘る活性物質、マトリクス及び界面活性剤を、１／２ガロンの１Ｓ粉砕機用いて粉砕した。これら粉砕の詳細を粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１２Ａに示す。
この粉砕は、本明細書に記載される発明が、コーヒー、カカオパウダー、及びカカオニブ等の食品及び天然産物を粉砕するために有用であることを示す。
コーヒー（天然油を含有する材料）の粉砕は、サンプルＡで成功裏に行われた。対照的に、１％レシチンを含むコーヒーの粉砕（サンプルＢ）では、粉砕機の上部にケーキングした粘り気のある塊が生じた（図１２Ｂを参照）。これは、本明細書に記載される発明が、天然油を含有する材料を粉砕し、高い収率で小さな粒径を得るために有用であることを示す。
実施例１３：ナプロキセン
１／２ガロンの１Ｓ粉砕機を用いて、様々な界面活性剤と共にマンニトール中でナプロキセンを粉砕した。これら粉砕の詳細を、粉砕された活性物質の粒径分布と共に図１３Ａに示す。
界面活性剤と共にマンニトール中で粉砕したナプロキセン（図１３ＡのサンプルＡ、Ｄ〜Ｊ）は、界面活性剤を用いずにマンニトール中で粉砕したナプロキセン（サンプルＫ、図１３Ａ）と比べて、収率が高くなる。マンニトールと、微結晶性セルロース又は崩壊剤プリメロースのいずれかと共に粉砕されたナプロキセン（サンプルＬ又はＭ、図１３Ａ）は、いずれの場合もＤ（０．５）が約０．２５である小さな粒径が得られる。
実施例１４：濾過
本発明で用いられる一部のマトリクス、粉砕助剤、又は促進剤は、水溶性ではない。これらの例は、微結晶性セルロース、並びにクロスカルメロース及びデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤である。これら物質と共に粉砕した後の活性物質の粒径をより容易に特性評価するために、濾過方法を用いて前記物質を除去して、活性物質の特性評価を可能にすることができる。以下の実施例では、ナプロキセンをラクトース一水和物及び微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と共に粉砕した。濾過前後に粒径を特性評価し、ＨＰＬＣアッセイを用いてナプロキセンを通過させるフィルタの能力を示した。粉砕の詳細及び粒径を図１４ａに示す。この表において、粉砕の詳細と共に記載されている粒径は、濾過されていないことに留意すべきである。粉砕の詳細が記載されていない列の粒径は、濾過後の粒径である。濾過したサンプルは、活性物質の欄に記載する。１０ミクロンのｐｏｒｏｐｌａｓｔフィルタを通して濾過する前及び濾過した後にサンプルを採取することによりＨＰＬＣアッセイを実施した。採取したサンプルは、１００μｇ／ｍＬの基準濃度に希釈した。ＨＰＬＣアッセイのデータを表１４に示す。
サンプルＡは、５％ＭＣＣと共に粉砕した。濾過前のＤ５０は２．５μｍであり、濾過後（サンプルＢ）のＤ５０は１８３ｎｍであった。サンプルＢをアッセイしたときの濃度は９４μｇ／ｍＬであり、これは、濾過工程後もナプロキセンが僅かに残っていたことを示す。第２の粉砕（サンプルＣ）は、ＭＣＣ無しで行った。Ｄ５０は、予測通り１６０ｎｍであった。濾過後（サンプルＤ）も粒径は変化せず、これは、濾過工程によって任意のナプロキセンが除去されたとしても、均一に除去されたことを示す。次いで、サンプルＣの一部をＭＣＣと共に１分間粉砕した。これは、ＭＣＣを粉末に組み込むのに十分長い時間であるが、粒径分布に影響を与えるほど長くはない。２種の粉砕を行った。サンプルＥでは、５％ｗ／ｗのＭＣＣを粉末に組み込み、サンプルＦでは、９％ｗ／ｗを組み込んだ。ＭＣＣの組み込み後、粒径は劇的に上昇した。次いで、これらサンプルを濾過し（サンプルＥ及びＦ）、粒径を測定した。濾過後の粒径は、出発物質であるサンプルＣと同一である。サンプルＥ〜Ｈのアッセイは、濾過によってナプロキセンが全く除去されなかったことを示す。粒径データとアッセイデータとを組み合わせると、ＭＣＣ等の物質を容易且つ成功裏に除去して、活性物質の真の粒径測定を可能にできることが明らかに示される。
サンプルＩ及びＪは、１０％ｗ／ｗ及び２０％ｗ／ｗのＭＣＣと共に粉砕した粉砕物であった。濾過後の粒径をサンプルＫ及びＬとして示す。この場合も、濾過によってＭＣＣ成分を除去したことにより粒径が減少した。また、サンプルＩ〜ＬのＨＰＬＣアッセイは、濾過中に僅かなナプロキセンが失われたことを示す。
また、このデータは、本明細書に記載される発明において、ＭＣＣを共マトリクスとして成功裏に使用できることを示す。
実施例１５：ナノ製剤カプセルの溶解
実施例１５（ａ）：ナプロキセン（２００ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
９つのサブロットのナプロキセンナノ製剤粉砕粉末を合わせ（実施例９、サンプルＺ〜ＡＨ）、ローラー圧縮し、Ｑｕａｄｒｏ（登録商標）Ｃｏｍｉｌ（登録商標）で加工し、封入した。各粉砕サブロットにつき、３３４ｇのナプロキセン、５９９ｇのマンニトール、９．５５ｇのポビドンＫ３０、及び９．５５ｇのラウリル硫酸ナトリウムを８−ｑｔのＶブレンダーに装入し、１０分間混合して、近似組成がナプロキセン３５％、マンニトール６３％、ポビドンＫ３０ １％、及びラウリル硫酸ナトリウム１％である粉末を得た。
次いで、前記ブレンドを個別に粉砕し、粉砕工程中、粉砕されていない物質及びサンプルを定期的に取り出し、その量を記録した。個々の粉砕が完了した後、ある量のクロスカルメロースナトリウムを各粉砕物に添加した。添加したクロスカルメロースナトリウムの量は、計算量を添加したときに粉末中のクロスカルメロースナトリウムの最終濃度が５．３８％ｗ／ｗになるように、粉砕機内に残る粉砕された粉末の理論量に基づいて決定された。クロスカルメロースナトリウムをアトライター粉砕機に添加した後、２分間粉砕を行った。次いで、近似最終組成がナプロキセン３３．１１％、マンニトール５９．６１％、ラウリル硫酸ナトリウム０．９５％、ポビドンＫ３０ ０．９５％、及びクロスカルメロースナトリウム５．３８％である粉砕された粉末を粉末機から装出した。
実施例９から得られた物質であるサンプルＺ〜ＡＨを１立方フィートのＶ−ブレンダー内で合わせ、２０分間混合した。混合された粉末をＦｒｅｕｎｄ Ｍｏｄｅｌ ＴＦ−１５６ローラー圧縮機（スクリュー速度＝１３．４、ロール速度＝４．１、圧力＝５５ｋｇ／ｃｍ２）で加工した。前記粉末を約５５分間加工して、厚み２．３ｍｍ〜２．７ｍｍのリボンを得た。
ローラー圧縮されたリボンを用手的に砕き、１，１４３ミクロンの篩及び０．２２５インチのスペーサを備える、２，０００ｒｐｍで稼働するＱｕａｄｒｏ（登録商標）Ｃｏｍｉｌ（登録商標）１９７のホッパーに入れた。粉砕された顆粒状物質の正味収量は、４．１８３ｋｇであった。
粉砕され、ローラー圧縮された顆粒を、００号サイズ交換部品を備えるＭｉｎｉＣａｐ １００カプセル充填機を用いて００号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに封入した。スクレーパを用いて用手的にカプセルを充填し、総重量、閉鎖の完全性、及び外観について定期的に検査した。標的充填重量は、６０４ｍｇであり、空のカプセルシェルの平均重量は、１１７ｍｇであった。次いで、充填されたカプセルをカプセル研磨機で研磨した。充填され、研磨されたカプセルの正味収量は、４，１８３ｇ（約６，９２５カプセル）であった。
実施例１５（ｂ）：インドメタシン（２０ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
インドメタシン粉砕粉末（７５０．０ｇ、実施例９、サンプルＴ）を、ＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに装入した。別途、４７．８ｇのポビドンを１１１．６ｇの純水に溶解させることにより、ポビドンＫ３０の３０％純水溶液を調製した。
インペラ速度２５０ｒｐｍ及びチョッパー速度２，５００ｒｐｍで高剪断造粒機を稼働させた。蠕動ポンプを用いて約８分間に亘ってポビドン溶液の一部（８０．３ｇ）を造粒機に導入した。次いで、更に３０ｇの純水を顆粒に添加した。
ポビドン溶液及び水の添加が完了した後、厚み約１／２”の紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げ、約１時間７０℃のオーブンで乾燥させた。次いで、１０メッシュのハンドスクリーンを通して前記顆粒を用手的に篩い、更に乾燥させるために紙を敷いたトレイ上に広げた。前記顆粒を第２の時間乾燥させ、次いで、乾燥による減少量について試験したところ、ＬＯＤ値は、１．９８７％であった。
乾燥した顆粒を２，５００ｒｐｍのＱｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌｌ（篩２０メッシュ、スペーサ０．２２５インチ）で加工し、最終組成がインドメタシン１２．６０％、ラクトース一水和物６２．５０％、酒石酸２０．８６％、ラウリル硫酸ナトリウム０．９５％、ポビドンＫ３０ ３．０９％である粉砕顆粒６８９．９ｇを得た。
４号サイズカプセルの交換部品を備えるＭｉｎｉＣａｐ １００カプセル充填機を用いて４号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに顆粒を用手的に充填した。各カプセルの標的充填重量は、１５８．７ｍｇであり、空のカプセルシェルの平均重量は、３８ｍｇであった。スクレーパを用いて用手的にカプセルを充填し、総重量について定期的に検査した。必要に応じて、標的充填重量を得るためにタンピング及び振動を調整した。
充填カプセルをカプセル研磨機で研磨したところ、正味重量８０３ｇ（約４，０５６カプセル）の充填カプセルが得られた。
実施例１５（ｃ）：インドメタシン（４０ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
２つの顆粒サブロットを別々に製造し、合わせて、インドメタシンナノ製剤カプセル（４０ｍｇ）を作製した。
インドメタシンの粉砕粉末（７５０．０ｇ、実施例９、サンプルＵ）をＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに入れることにより顆粒サブロットＡを調製した。別途、４７．８ｇのポビドンを１１１．５ｇの純水に溶解させることによりポビドンＫ３０の３０％純水溶液を調製した。造粒機をインペラ速度２５０ｒｐｍ及びチョッパー速度２，５００ｒｐｍで稼働させた。蠕動ポンプを用いて約９分間に亘ってポビドン溶液の一部（８０．３ｇ）を造粒機に導入した。次いで、更に２０ｇの純水を顆粒に添加した。
ポビドン溶液及び水の添加が完了した後、厚み約１／２”の紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げた。
インドメタシンの粉砕された粉末（７３１．６ｇ、実施例９、サンプルＶ及び１８．４ｇ、実施例９、サンプルＵ）をＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに装入することにより顆粒サブロットＢを調製した。別途、４７．８ｇのポビドンを１１１．５ｇの純水に溶解させることによりポビドンＫ３０の３０％純水溶液を調製した。インペラ速度２５０ｒｐｍ及びチョッパー速度２，５００ｒｐｍで造粒機を稼働させた。蠕動ポンプを用いて約１０分間に亘ってポビドン溶液の一部（８０．３ｇ）を造粒機に導入した。次いで、更に２０ｇの純水を顆粒に添加した。ポビドン溶液及び水の添加が完了した後、厚み約１／２”の紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げた。両サブロットの湿潤顆粒を約２．５時間７０℃のオーブンで乾燥させた。次いで、１０メッシュのハンドスクリーンを通して前記顆粒を用手的に篩い、更に乾燥させるために紙を敷いたトレイ上に広げた。ＬＯＤ値が１．６９９％になるまで、前記顆粒を更に１．５時間乾燥させた。
乾燥した顆粒を２，５００ｒｐｍのＱｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌｌ（篩２０メッシュ、スペーサ０．２２５インチ）で加工した。次いで、粉砕した顆粒を８ｑｔのＶ−ブレンダーに添加し、５分間混合し、最終組成がインドメタシン１２．６０％、ラクトース一水和物６２．５０％、酒石酸２０．８６％、ラウリル硫酸ナトリウム０．９５％、ポビドンＫ３０ ３．０９％である顆粒１３９０．７ｇを得た。
ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動カプセル充填機（Ｄｏｔｔ．Ｂｏｎａｐａｃｅ＆Ｃ．、Ｍｉｌａｎｏ、Ｉｔａｌｙ）に（２）号サイズ用の１６ｍｍの投薬ディスク及び（２）号サイズのタンピングピンを取り付けた。１号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルのシェルと共に、粉砕した顆粒を封入機に装入した。カプセルの標的充填重量は、３１７．７ｍｇであり、空のカプセルシェルの平均重量は、７５ｍｇであった。タンピングピン１〜４は全て９ｍｍに設定し、封入機を速度２で稼働させた。１５分間毎に重量、閉鎖性、及び外観について検査した。充填カプセルをカプセル研磨機で研磨した。充填され、研磨されたカプセルの正味重量は、１，２２５．５ｇ（約３，１８３カプセル）であった。
実施例１５（ｄ）：メロキシカム（７．５ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
カプセル充填機（銅板及びカプセル投入機）を用いて、「４」号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに用手的に粉砕粉末（実施例９、サンプルＱ）を封入した。封入時、各カプセルは、７．５ｍｇの活性成分を含んでおり、総充填重量は１０５ｍｇであった。完成したカプセルを４０ｃｃのＨＤＰＥビンに包装し（ビン１本あたり５０個）、誘導シールを用いて前記ビンを密閉した。
実施例１５（ｅ）：ジクロフェナク（１８ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
ジクロフェナクの粉砕粉末（６６６．２ｇ、実施例９、サンプルＷ）をＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに装入した。別途、６０．０ｇのポビドンＫ３０を１４０．０ｇの純水に溶解させることによりポビドンＫ３０の３０％ｗ／ｗ溶液を調製した。チョッパー速度２５０ｒｐｍ及びインペラ速度２，５００ｒｐｍで前記造粒機を稼働させた。蠕動ポンプを用いて約９分間に亘ってポビドン溶液の一部（８８．６ｇ）を前記造粒機に導入した。次いで、更に３０ｇの純水を顆粒に添加した。
紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げ、２時間７０℃のオーブンで乾燥させた。次いで、１０メッシュのハンドスクリーンを通して前記顆粒を用手的に篩った。約２．２５時間乾燥させた後、乾燥による減少は、０．５５９％であると測定された。
１，２６５ｒｐｍで稼働する、２００メッシュの篩、０．２２５インチのスペーサを備えるＱｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌｌを用いて、乾燥させた顆粒を加工した。この工程により、粉砕され、乾燥された顆粒が５３９．０ｇ得られた。
ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動カプセル充填機（Ｄｏｔｔ．Ｂｏｎａｐａｃｅ＆Ｃ．、Ｍｉｌａｎｏ、Ｉｔａｌｙ）を用いて、４号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに前記顆粒を充填した。前記充填機は、４号サイズ交換部品と１０ｍｍの投薬ディスクを備えていた。カプセルの標的充填重量は、１２４．８ｍｇであり、空のカプセルシェルの平均重量は、３８ｍｇであった。前記充填機は、速度設定＃２で稼働させた。タンピングピン＃４を２１ｍｍに設定し、他のタンピングピンは、全て利用しなかった。
充填カプセルをカプセル研磨機で研磨したところ、充填されたカプセルの正味収量は、４８０．２ｇ（約２，９１０カプセル）であった。
実施例１５（ｆ）：ジクロフェナク（３５ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
ジクロフェナクナノ製剤カプセル（３５ｍｇ）を製造するために２つの別々の顆粒サブロットを用いた。顆粒サブロットＡ：ＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに、粉砕されたジクロフェナク粉末６４２．７ｇ（実施例９、サンプルＸ）を装入した。別途、６０．０ｇのポビドンＫ３０を１４０．０ｇの純水に溶解させることによりポビドンＫ３０の３０％ｗ／ｗ溶液を調製した。インペラ速度２５０ｒｐｍ及びチョッパー速度２，５００ｒｐｍで前記造粒機を稼働させた。蠕動ポンプを用いて約８．５分間に亘って結合剤溶液の一部（８５．５ｇ）を前記造粒機に導入した。次いで、同速度で更に３０ｇの純水を顆粒に添加した。厚み約１／２”の紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げた。
顆粒サブロットＢ：ＫＧ−５高剪断造粒機のボウルに、粉砕されたジクロフェナク粉末５１９．６ｇ（実施例９、サンプルＹ）を装入した。別途、６０．０ｇのポビドンＫ３０を１４０．０ｇの純水に溶解させることにより３０％ポビドン溶液を調製した。インペラ速度２５０ｒｐｍ及びチョッパー速度２，５００ｒｐｍで前記造粒機を稼働させた。蠕動ポンプを用いて約６．５分間に亘ってポビドン溶液の一部（６９．１ｇ）を前記造粒機に導入した。次いで、同速度で更に３０ｇの純水を顆粒に添加した。厚み約１／２”の紙を敷いたトレイ上に湿潤顆粒を広げた。
サブロットＡ及びＢの湿潤顆粒を約２時間７０℃のオーブンで乾燥させた。次いで、１０メッシュのハンドスクリーンを通して前記顆粒を用手的に篩い、乾燥による減少について試験した。ＬＯＤ値は０．３１６％であった。
２，５００ｒｐｍで稼働する、２００メッシュの篩、０．２２５インチのスペーサを備えるＱｕａｄｒｏ ＣｏＭｉｌｌで乾燥した顆粒を加工した。粉砕した顆粒を８ｑｔのＶ−ブレンダーに装入し、５分間混合し、１０２０．２ｇの顆粒を得た。
３号サイズ交換部品を備えるＭｉｎｉＣａｐカプセル充填機を用いて、３号サイズの白色の不透明な硬質ゼラチンカプセルに顆粒を充填した。標的充填重量は、２４２．７ｍｇであり、空のカプセルシェルの平均重量は、４７ｍｇであった。スクレーパを用いて用手的にカプセルシェルに顆粒を充填した。標的充填重量を得るために振動及びタンピングを調整した。充填カプセルをカプセル研磨機で研磨したところ、１１４９．２ｇ（約３，９２２カプセル）の充填カプセルが得られた。
実施例１５（ｇ）：メタキサロン（１００ｍｇ）ナノ製剤カプセルの製造
カプセル充填機（Ｐｒｏｆｉｌ）を用いて、粉砕粉末（実施例７、サンプルＮ）を硬質ゼラチンカプセルに用手的に封入した。
実施例１５（ｈ）：粉砕されたナプロキセンの溶解速度
撹拌速度５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）として設定された溶解装置を用いて、粉砕されたナプロキセン（２００ｍｇ）カプセル（実施例１５ａ参照）及び市販のＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）２５０ｍｇ（ナプロキセン）錠剤（Ｒｏｃｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（登録商標），Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）の溶解性を測定した。溶解媒体は、ｐＨ５の０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファ中０．３％ＳＬＳ ９００ｍＬであった。容器の温度は、３７℃であった。ワイヤシンカーを用いてカプセルを沈めた。６つの試験物品について試験し、各時点についてデータを平均した。各時点において、各溶解容器から１ｍＬのサンプルを採取し、０．４５μｍのフィルタを通して濾過し、ＨＰＬＣによって分析した。以下の表１５ａの表は、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率（％）を報告する。
結果は、粉砕されたナプロキセンカプセルが、市販のレファレンスナプロキセンよりも速やか且つ完全に溶解することを示す。当業者は、より速やかな溶解によって得られる利点、即ち、任意の所定の時点においてより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。言い換えれば、同量の溶解ナプロキセンを得るために必要な初期用量は、レファレンスナプロキセンと比べて、粉砕されたナプロキセンの方がより少なくてよい。更に、結果から明らかであるように、レファレンスナプロキセンは、最終時点でさえも完全には溶解しないが、粉砕されたナプロキセンは、２０分間以内に９０％超が溶解し、４５分間後時点までに実質的に完全に溶解する。重ねて言うが、ある量の溶解ナプロキセンを得るために必要な粉砕されたナプロキセンの用量は、同量の溶解ナプロキセンを得るために必要なレファレンスナプロキセンの用量よりも少ない。
実施例１５（ｉ）：粉砕されたインドメタシンの溶解速度
この実施例では、本発明の２０ｍｇ及び４０ｍｇのナノ製剤（実施例１５（ｂ）及び１５（ｃ））と市販のレファレンスインドメタシンＵＳＰ２５ｍｇカプセル（Ｍｙｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）との溶解速度を比較する。ＵＳＰ＜７１１＞に従って装置Ｉ（バスケット）を用いて溶解を行った。溶解媒体（９００ｍＬ、３７℃）は、１００ｍＭクエン酸バッファ（ｐＨ５．５±０．０５）であり、前記装置を用いて１００ｒｐｍで撹拌させた。５分間後、１０分間後、２０分間後、３０分間後、４５分間後、及び６０分間後に加えて、更に７５分間後（２５０ｒｐｍ）にもサンプリングを行った。８ｍＬのサンプルを採取し、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して濾過した。紫外可視分光光度計を用いて、検出波長３１９ｎｍでサンプルをアッセイした。以下の表１５ｂのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率（％）を報告する。
結果は、粉砕されたインドメタシンカプセルが、市販のレファレンスインドメタシンよりも速やか且つ完全に溶解することを示す。当業者は、より速い溶解によって得られる利点、即ち、任意の時点でより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。当業者は、より速やかな溶解によって得られる利点、即ち、任意の所定の時点においてより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。言い換えれば、同量の溶解インドメタシンを得るために必要な初期用量は、レファレンスインドメタシンと比べて、粉砕されたインドメタシンの方がより少なくてよい。更に、結果から明らかであるように、レファレンスインドメタシンは、最終時点でさえも完全には溶解しないが、粉砕されたインドメタシンは、どちらの剤形も２０分間以内に９０％超が溶解する。重ねて言うが、ある量の溶解インドメタシンを得るために必要な粉砕されたインドメタシンの用量は、同量の溶解インドメタシンを得るために必要なレファレンスインドメタシンの用量よりも少ない。
実施例１５（Ｊ）：粉砕されたメロキシカムの溶解速度
この実施例では、本発明の７．５ｍｇナノ製剤（実施例１５（ｄ））と、２つの市販のレファレンス製品Ｍｏｂｉｃｏｘ（登録商標）７．５ｍｇ錠剤及びＭｏｂｉｃ（登録商標）７．５ｍｇカプセル（両方ともＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）との溶解速度を比較する。ＵＳＰ＜７１１＞に従って装置ＩＩ（パドル）を用いて溶解を行った。溶解媒体は、０．１％ｗ／ｗラウリル硫酸ナトリウムを含む１０ｍＭリン酸バッファ（ｐＨ６．１）（５００ｍＬ、３７℃）であった。前記装置を用いて５０ｒｐｍで撹拌させた。５分間後〜６０分間後の様々な時点でサンプルを採取した。採取したサンプル各１ｍＬについて、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して濾過し、検出波長３６２ｎｍを用いてＨＰＬＣによってアッセイした。以下の表１５ｃのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率（％）を報告する。
結果は、粉砕されたメロキシカムカプセルが、市販のレファレンスメロキシカムよりも速やか且つ完全に溶解することを示す。当業者は、より速やかな溶解によって得られる利点、即ち、任意の所定の時点においてより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。言い換えれば、同量の溶解メロキシカムを得るために必要な初期用量は、レファレンスメロキシカムと比べて、粉砕されたメロキシカムの方がより少なくてよい。更に、結果から明らかであるように、レファレンスメロキシカムは、最終時点でさえも完全には溶解しないが、粉砕されたメロキシカムは、２０分間以内に約８２％が溶解し、６０分間後時点までに９０％超に達する。重ねて言うが、ある量の溶解メロキシカムを得るために必要な粉砕されたメロキシカムの用量は、同量の溶解メロキシカムを得るために必要なレファレンスメロキシカムの用量よりも少ない。
実施例１５（Ｋ）：粉砕されたジクロフェナクの溶解速度
この実施例では、本発明の１８ｍｇ及び３５ｍｇのナノ製剤（実施例１５（ｅ）及び１５（ｆ））と、ジクロフェナクナトリウム５０ｍｇに相当する４６．５ｍｇのジクロフェナク遊離酸を含有する市販の参照ジクロフェナクＶｏｌｔａｒｏｌ分散性錠剤５０ｍｇ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｕ．Ｋ）との溶解速度を比較する。用いた溶解方法は、ＵＳＰ＜７１１＞に係る撹拌速度１００ｒｐｍの装置Ｉ（バスケット）であった。溶解媒体は、ｐＨ５．７５に緩衝されている０．０５％ラウリル硫酸ナトリウム及びクエン酸溶液であった。溶解体積は、９００ｍＬであり、溶解媒体の温度は、３７℃であった。１５分間後、３０分間後、４５分間後、及び６０分間後、並びに無限においてサンプルを試験した。無限とは、高速回転で更に１５分間であると定義した。各時点において１ｍＬのサンプルを採取し、濾過し、検出波長２９０ｎｍでＨＰＬＣによってアッセイした。以下の表１５ｄのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率（％）を報告する。
結果は、粉砕されたジクロフェナクカプセルが、市販のレファレンスジクロフェナクよりも速やか且つ完全に溶解することを示す。当業者は、より速やかな溶解によって得られる利点、即ち、任意の所定の時点においてより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。言い換えれば、同量の溶解ジクロフェナクを得るために必要な初期用量は、レファレンスジクロフェナクと比べて、粉砕されたジクロフェナクの方がより少なくてよい。更に、結果から明らかであるように、レファレンスジクロフェナクは、最終時点でさえも完全には溶解しないが、粉砕されたジクロフェナクは、１５分間以内に約９０％が溶解する。重ねて言うが、ある量の溶解ジクロフェナクを得るために必要な粉砕されたジクロフェナクの用量は、同量の溶解ジクロフェナクを得るために必要なレファレンスジクロフェナクの用量よりも少ない。
実施例１５（Ｉ）：粉砕されたメタキサロンの溶解速度
攪拌速度１００ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）として認定された溶解設備を用いて、粉砕されたメタキサロン（１００ｍｇ）カプセル（実施例１５（ｇ））、及び市販のＳｋｅｌａｘｉｎ（登録商標）８００ｍｇ（メタキサロン）錠剤（Ｋｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（登録商標），Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）の一部（１００ｍｇメタキサロンと等価）の溶解を測定した。溶解媒体は、０．０１ＭのＨＣｌ（ｐＨ２）１，０００ｍＬであった。容器温度は、３７℃であった。ワイヤシンカーを用いてカプセルを沈めた。３つ〜６つの試験物品を試験し、各時点についてデータを平均した。各時点において、各溶解容器から自動的にサンプルを採取し、１μｍのフィルタを通して濾過し、フロースルー紫外可視セルで分析した。以下の表１５ｅのデータは、特定の時点における各試験物品中の活性物質の量の溶解率（％）を報告する。
結果は、粉砕されたメタキサロンカプセルが、市販のレファレンスメタキサロンよりも速やか且つ完全に溶解することを示す。当業者は、より速やかな溶解によって得られる利点、即ち、任意の所定の時点においてより多くの活性剤を利用可能であることを容易に認識する。言い換えれば、同量の溶解メタキサロンを得るために必要な初期用量は、レファレンスメタキサロンと比べて、粉砕されたメタキサロンの方がより少なくてよい。更に、結果から明らかであるように、レファレンスメタキサロンは、最終時点でさえも完全には溶解しないが、粉砕されたメタキサロンは、２０分間以内に約８７％が溶解する。重ねて言うが、ある量の溶解メタキサロンを得るために必要な粉砕されたメタキサロンの用量は、同量の溶解メタキサロンを得るために必要なレファレンスメタキサロンの用量よりも少ない。

Claims (9)

  1. 固体の生物学的活性物質の粒子と、促進剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを含む組成物であって、
    前記生物学的活性物質が、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩からなる群より選択され、
    前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、及びマンニトールの少なくともいずれかであり、
    前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
    前記生物学的活性物質の粒子が、少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散されてなり、
    前記生物学的活性物質の粒子の粒子数に基づいて測定される平均粒径が、５，０００ｎｍ以下であることを特徴とする組成物。
  2. 固体の生物学的活性物質の粒子と、促進剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを含む組成物であって、
    前記生物学的活性物質が、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩からなる群より選択され、
    前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、及びマンニトールの少なくともいずれかであり、
    前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
    前記生物学的活性物質の粒子が、少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散されてなり、
    前記生物学的活性物質の粒子の粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径が、５，０００ｎｍ以下であることを特徴とする組成物。
  3. 粒子体積に基づいて、
    ａ． ２，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２，０００ｎｍ）；又は
    ｂ． １，０００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜１，０００ｎｍ）；
    が、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％及び１００％からなる群より選択されるか、
    ｃ． ５００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜５００ｎｍ）；
    ｄ． ３００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜３００ｎｍ）；又は
    ｅ． ２００ｎｍ未満の粒子の割合（％＜２００ｎｍ）；
    が、０％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、及び１００％からなる群より選択される請求項２に記載の組成物。
  4. 粒子体積に基づいて測定される粒径分布のＤｘが、２，０００ｎｍ以下であり；ｘが、９０以上である請求項２に記載の組成物。
  5. 粒子数に基づいて測定される平均粒径が、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍの群より選択される粒径以下である請求項１に記載の組成物。
  6. 粒子体積に基づいて測定される粒子の中央粒径が、１，９００ｎｍ、１，８００ｎｍ、１，７００ｎｍ、１，６００ｎｍ、１，５００ｎｍ、１，４００ｎｍ、１，３００ｎｍ、１，２００ｎｍ、１，１００ｎｍ、１，０００ｎｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、及び１００ｎｍからなる群より選択される粒径以下である請求項２から４のいずれかに記載の組成物。
  7. 固体の生物学的活性物質の粒子と、促進剤と、粉砕可能な細砕マトリクスとを含む医薬組成物であって、
    前記生物学的活性物質が、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、メロキシカム、シクロスポリンＡ、プロゲステロン、シロスタゾール、シプロフロキサシン、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸、アントラキノン、クレアチン一水和物、グリホサート、ハロスルフロン、マンコゼブ、メトスルフロン、サルブタモール、硫黄、トリベヌロン、及びエストラジオール、又はこれらの任意の塩からなる群より選択され、
    前記細砕マトリクスが、ラクトース一水和物、無水ラクトース、及びマンニトールの少なくともいずれかであり、
    前記促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウムであり、
    前記生物学的活性物質の粒子が、少なくとも部分的に粉砕された細砕マトリクスに分散されてなり、
    前記生物学的活性物質の粒子の粒子数に基づいて測定される平均粒径が、５，０００ｎｍ以下であることを特徴とする医薬組成物。
  8. 医学的な疾患、状態、又は障害の治療のための医薬の製造における請求項１から６のいずれかに記載の組成物の使用。
  9. 医学的な疾患、状態、又は障害の治療のための医薬の製造における請求項７に記載の有効量の医薬組成物の使用。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2054042T3 (da) 2006-06-30 2020-08-03 Iceutica Pty Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af biologisk aktive forbindelser i nanopartikelform
KR20150032759A (ko) * 2009-04-24 2015-03-27 아이슈티카 피티와이 리미티드 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산
AU2010239085C1 (en) * 2009-04-24 2014-10-16 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of naproxen
US20120263760A1 (en) * 2009-04-24 2012-10-18 Aaron Dodd Novel formulation of metaxalone
UA106231C2 (uk) 2009-04-24 2014-08-11 Айсьютика Пти Лтд Разова доза фармацевтичної композиції індометацину (варіанти)
WO2013108061A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 NATUR FEED S.r.l. Technological adjuvant for fodders and supplements of zootechnical breeding and farming
ES2986853T3 (es) * 2013-03-15 2024-11-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Formulación de acetato de abiraterona
US20150246060A1 (en) 2013-03-15 2015-09-03 Iceutica Inc. Abiraterone Acetate Formulation and Methods of Use
US20150157646A1 (en) 2013-09-27 2015-06-11 Iceutica Inc. Abiraterone Steroid Formulation
CN104887633B (zh) * 2014-03-04 2019-01-29 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片剂及其制备方法
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
CN104042502B (zh) * 2014-06-10 2016-04-27 刘佰岭 一种深层渗透吸收并促进新陈代谢延缓衰老的护肤组合物
MD20170048A2 (ro) * 2014-09-18 2017-08-31 Iceutica Inc. Formulare pe bază de acetat de abirateronă şi procedee de utilizare a acesteia
US9480656B1 (en) 2015-09-28 2016-11-01 King Saud University Method of preparing rosemary nanoparticles and encapsulated rosemary nanoparticles
US9732303B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Microcapsules formed from phosphate esters and compositions containing same
US10154947B2 (en) 2016-01-06 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Antiperspirant composition
US9730867B2 (en) 2016-01-06 2017-08-15 The Procter & Gamble Company Methods of forming a slurry with microcapsules formed from phosphate esters
US10765639B2 (en) * 2016-03-25 2020-09-08 Adisseo France S.A.S. Nanocapsules, methods of manufacture and uses thereof
KR102489453B1 (ko) 2016-08-05 2023-01-16 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. 비강내 제약 분말 조성물
JP6967715B2 (ja) * 2017-04-18 2021-11-17 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 カメラ校正方法、カメラ校正プログラム及びカメラ校正装置
WO2019009335A1 (ja) * 2017-07-04 2019-01-10 村上　正裕 微粒子の製造方法及び微粒子
CN108439978A (zh) * 2018-05-07 2018-08-24 内蒙古科技大学 一种氧化钇稳定氧化锆粉体及其制备方法和陶瓷
CN109481739B (zh) * 2018-12-12 2021-07-30 四川大学华西医院 一种骨关节润滑剂及其制备方法
WO2021022045A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Ecolab Usa Inc. Personal protective equipment free delimer compositions
CN113133970A (zh) * 2020-01-17 2021-07-20 美国琛蓝营养制品股份有限公司 一种姜黄素复合物及其制备方法和检测方法
CN118302172A (zh) * 2021-09-24 2024-07-05 查德威克·唐纳森 用于通过粘膜递送药物的干粉可发泡制剂
CN116409779B (zh) * 2021-12-30 2025-01-28 南方科技大学 一种微纳米碳颗粒及其制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61148114A (ja) * 1984-11-15 1986-07-05 Teijin Ltd ニフエジピンの顆粒剤
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
AU1354497A (en) * 1995-12-21 1997-07-14 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing
JP4117811B2 (ja) * 1997-04-22 2008-07-16 日本化薬株式会社 フルタミド製剤及びその製法
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
EP1296651B2 (en) * 2000-06-27 2019-07-17 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
EP1313451B1 (en) 2000-08-31 2009-03-11 Jagotec AG Milled particles
US8048451B2 (en) * 2000-11-30 2011-11-01 Vectura Limited Pharmaceutical compositions for inhalation
JP2004099442A (ja) * 2002-09-04 2004-04-02 Nisshin Pharma Inc 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法
ES2206066B1 (es) * 2002-10-28 2005-05-01 Universidad Politecnica De Valencia Transposicion de beckmann de la oxima de la ciclododecanona con catalizadores solidos.
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
CA2593862C (en) * 2004-12-31 2014-10-21 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof
BRPI0611075A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-03 Elan Pharma Int Ltd formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
EP1973523A2 (en) * 2005-12-15 2008-10-01 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
ES2334164T3 (es) * 2005-12-15 2010-03-05 Acusphere, Inc. Procedimiento de preparacion de formulaciones farmaceuticas a base de particulas para administracion parenteral.
JP2007169226A (ja) * 2005-12-22 2007-07-05 Ono Pharmaceut Co Ltd 固体分散体
US8420122B2 (en) * 2006-04-28 2013-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for the precipitation and isolation of 6,6-dimethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-amide compounds by controlled precipitation and pharmaceutical formulations containing same
DK2054042T3 (da) * 2006-06-30 2020-08-03 Iceutica Pty Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af biologisk aktive forbindelser i nanopartikelform
NZ705763A (en) * 2006-06-30 2016-10-28 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
AR065802A1 (es) * 2007-03-22 2009-07-01 Schering Corp Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas
WO2008143239A1 (ja) * 2007-05-21 2008-11-27 Toray Industries, Inc. 結晶性微粉化粒子
JP4789901B2 (ja) * 2007-10-02 2011-10-12 横浜油脂工業株式会社 水分散性粉末状遊離型植物ステロール組成物、及び、該組成物を配合した飲食品
US8568696B2 (en) * 2008-08-06 2013-10-29 Indiana Nanotech Llc Grinding method for the manipulation or preservation of calcium phosphate hybrid properties
EP2356598A1 (en) * 2008-10-22 2011-08-17 Koninklijke Philips Electronics N.V. Performing measurement of a subject
SG10201602047QA (en) * 2009-04-24 2016-05-30 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
KR20150058563A (ko) * 2009-04-24 2015-05-28 아이슈티카 피티와이 리미티드 신규 멜록시캄 제제
US20120263760A1 (en) * 2009-04-24 2012-10-18 Aaron Dodd Novel formulation of metaxalone
UA106231C2 (uk) * 2009-04-24 2014-08-11 Айсьютика Пти Лтд Разова доза фармацевтичної композиції індометацину (варіанти)
CN106727477A (zh) * 2009-04-24 2017-05-31 伊休蒂卡有限公司 双氯芬酸的新剂型
KR20150032759A (ko) * 2009-04-24 2015-03-27 아이슈티카 피티와이 리미티드 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산
AU2010239085C1 (en) * 2009-04-24 2014-10-16 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of naproxen
AP2015008965A0 (en) * 2009-04-24 2016-01-31 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolutionprofile of a biologically active material

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