JP2004099442A - 難溶性薬物含有製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】難溶性薬物の溶解性が改善でき、微粒子の安定性も高く、吸収性が高い難溶性薬物超微粒子含有製剤およびその製造方法を提供する。
【解決手段】難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して得られる難溶性薬物超微粒子含有製剤。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は，　難溶性薬物の溶解性の改善方法に関し、特に難溶性薬物を超微粒子化する方法およびこの超微粒子含有製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
固体状態の薬物は溶解して初めて消化管上皮細胞より吸収される。従って、消化管内の溶解速度は、薬物吸収の律速段階となる。また、薬物の溶解速度は溶解度と有効表面積により影響されるため、難溶性薬物の溶解性を改善するために機械的粉砕による微粒子化が一般的に用いられる。しかし、通常の乾式粉砕では平均粒子径を１〜数μｍにするのが機械的粉砕の限界である。
湿式粉砕法で粉砕媒体の存在下で粉砕して表面変性剤を難溶性薬剤に吸着させて平均粒子サイズ４００ｎｍ未満の微粒子とする方法が提案されている（特許文献１参照）。この文献では、従来の乾式粉砕法では材料が粉砕チャンバーに固まりつき、粉砕度の限界が１００ミクロンであると記載されている。さらに粒子サイズを低減するには湿式粉砕が有利であるとも記載されている。また、多数の表面変性剤が例示されているが、表面変性剤と薬物のどの組み合わせも所望の結果を提供するとは限らないので簡単なスクリーニング方法を開発したことも記載されている。
また、親水性または両梁性化合物である立体安定剤と、水溶性化合物であるフイルム分散剤と、低溶解性薬物とを粉砕媒体の存在下で湿式微粉砕して、その後フイルム分散剤を水中で溶解すると、低溶解性薬物の超微粒子が安定して得られることが記載される（特許文献２参照）。この文献にも多数の立体安定剤とフイルム分散剤が例示されている。
一方、難溶性薬物と、糖または糖アルコールとの混合物を衝撃粉砕して、平均粒子径が１ミクロン以下の超微粒子とする方法が記載されている（特許文献３）。
これらの従来方法のうち、湿式粉砕法では薬物が汚染されやすく、水あるいは有機溶媒等の粉砕媒体により分解する薬物には適用できないという問題がある。
【０００３】
【特許文献１】
特開平４−２９５４２０号公報（段落［０００３］、段落［０００９］、段落［００３４］）
【特許文献２】
特表平１１−５００１２７号公報
【特許文献３】
特許第２６４２４８６号公報　（請求項１）
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来技術における問題点を解決し、難溶性薬物を微粒子化する方法、特に超微粒子化され、超微粒子の安定性が高く、吸収性が高い製剤を提供することにある。また、そのような製剤の製造方法を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、難溶性薬物の溶解性および吸収性を改善するために、難溶性薬物をナノ粒子化する検討を行なった結果、難溶性薬物、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の３成分系を組み合わせて機械的混合粉砕する方法により、水に分散したときに平均粒子径が数百ｎｍである分散安定性に優れた難溶性薬物のナノ粒子が形成されることを見出し本発明に至った。
機械的粉砕による微細化は、薬物の安定性、生産性、コスト面で優位であり工業的利用性が高い。薬物の結晶性をほとんど保持したまま、溶解性および吸収性を改善でき、混合粉砕末をそのまま顆粒、　散剤へ成形することも可能であり非常に実用的で有用な方法である。
【０００６】
すなわち本発明は以下の各発明を提供する。
（１）難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して得られる超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤。
（２）前記難溶性薬物１質量部に対して、ポリビニルピロリドン１〜５０質量部およびドデシル硫酸ナトリウム０．１〜１０質量部である（１）に記載の超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤。
（３）前記難溶性薬物１質量部に対して、ポリビニルピロリドン２〜９質量部およびドデシル硫酸ナトリウム０．５〜３質量部である（１）に記載の超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤。
（４）前記超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤は、水または水溶液中に懸濁された場合に、難溶性薬物が５００ｎｍ以下の平均粒子径を示す上記（１）〜（３）のいずれかに記載の超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤。
（５）難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを予備混合し、次いで他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕する超微粒子化された難溶性薬物または難溶性薬物超微粒子含有製剤の製造方法。
【０００７】
以下に本発明を具体的に説明する。
本発明の第一の態様は、難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して得られる難溶性薬物超微粒子含有製剤である。
本発明に用いる難溶性薬物は、周囲温度で、水に対する溶解性が、好ましくは１０００μｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１００μｇ／ｍｌ以下である。
難溶性薬物として、鎮痛剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン、抗高血圧薬、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、不安緩和性鎮静薬、収れん薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、心筋変力作用剤、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制剤、診断剤、診断用イメージング剤、利尿剤、ドパミン作用剤、血止め薬、脂質調整剤、筋肉弛緩薬、副交感神経作用薬、甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグラジン、放射性医薬、性ホルモン、抗アレルギー薬、刺激剤、食欲抑制剤、交感神経作用薬、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンテンから成る群から選択されるものが、例示される。薬物は市販されているものを用いても良いし、公知の方法により製造して用いても良い。
【０００８】
難溶性薬物の具体的例としては、アグリジン、アジマリン、アモバルビタール、クロルジアゼポキシド、酢酸クロマジノン、クロナゼパム、ジアゼパム、ジルチアゼム、キタサマイシン、ジクマロール、スルファチアゾール、メダゼパム、メナジオン、ミデカマイシン、ピロキシカム、ナイスタチン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フルニトラゼパム、プレドニゾロン、ニセルゴリイン、フェニトイン、プロブコール、ニフェジピン、レセルピン、フロセミド、グリベンクラミド、インドメタシン、グリセオフルビン、ニトラゼパム、アルベンダゾール、カルバマゼピン、フェニルブタゾン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピロド−２−イル−１−［２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド（Ｎ−５１５９）、グリセオフルビン（ＧＦＶ）、グリベンクラミド（ＧＢＭ）およびニフェジピン（ＮＦＰ）等が挙げられる。
なかでも、フェニトイン、プロブコール、ニフェジピン、レセルピン、フロセミド、グリベンクラミド、インドメタシン、グリセオフルビン、ニトラゼパム、アルベンダゾール、カルバマゼピン、フェニルブタゾン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピロド−２−イル−１−［２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｄ−２−ｙｌ−１−［２−（４−（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ，Ｎ−５１５９）、グリセオフルビン（ＧＦＶ）、グリベンクラミド（ＧＢＭ）およびニフェジピン（ＮＦＰ）が挙げられる。
【０００９】
本発明に用いるポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、１−ビニル−２−ピロリドンの直鎖重合物で水溶性であり、種々の分子量のものが利用できる。薬添規ではＫ１７　（平均分子量１万）、局方では、Ｋ２５（平均分子量２万５千）、Ｋ３０（平均分子量４万）、Ｋ９０（平均分子量１２０万）のものが収載されている。好ましい平均分子量は、１万〜４万である。この範囲であると、ポリマーネットワーク中への薬物の分散に有利であり、本発明の微粒子の形成に有利だからである。
【００１０】
本発明の第一の態様は、難溶性薬物粉末、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕する。
薬物、ＰＶＰおよびＳＤＳの３成分を混合粉砕することが本発明の１つの特徴であり、３成分が互いに接触しながら粉砕される工程を経ることが必要である。後に説明するように、２成分系では、本発明の難溶性薬物の超微粒子は得られない。しかし予備的に１成分または２成分を粉砕して、次に３成分にして粉砕してもかまわない。
薬物、ＰＶＰおよびＳＤＳの混合量は、薬物の種類やその物理状態に応じて適宜選択することができるが、好ましくは、薬物１質量部に対して質量部で、ＰＶＰは１〜５０、より好ましくは２〜９とする、ＳＤＳは、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．５〜３とする。
【００１１】
乾式粉砕は、それぞれの成分を固体状態で混合し、機械的に衝撃、摩砕して微粒子化する。粉砕装置は限定されないが、高速攪拌粉砕または衝撃粉砕機を用いるのが好ましい。例えば、回転型ボールミル、振動ボールミル、チューブミル、ロッドミル、振動ロッドミル等を用いる。
粉砕時間は、難溶性薬物の種類、粉砕装置の機能、３成分系の添加比率、および処理量にもよるが、衝撃力の強い粉砕機を用いた場合では通常５〜１８０分程度、弱い粉砕機では８〜１００時間程度が好ましい。混合粉砕に用いる難溶性薬物、ＰＶＰ、およびＳＤＳは未粉砕のまま混合して粉砕してもよいが、予め粗粉砕したものを混合して用いてもよい。粉砕物の酸化を防止すること等が必要な場合は粉砕時にアルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行う。また、加温したほうが良好な結果が得られる場合は粉砕時に加温しても良い。加温する場合は１００℃以下とする。
【００１２】
本発明の他の特徴の１つは、粉砕の際に、上記薬物、ＰＶＰ、およびＳＤＳのみを用いて粉砕し、他の粉砕媒体を用いないことである。他の粉砕媒体を用いないので不必要な不純物が混入する恐れが少なくなる。また、他の粉砕媒体を用いない乾式粉砕であるため、湿式粉砕と比較して回収率が高く、また、粉砕媒体に薬物がさらされないため安定性が保証されるという利点がある。
【００１３】
得られた粉砕物は、難溶性薬物の超微粒子を含有する。このことは後に実施例で詳述するように、得られた粉砕物を水中に分散して懸濁液を得て、難溶性薬物の微粒子径を測定するとナノ粒子の懸濁液が得られることでわかる。
懸濁液中で粒度を測定する方法は、周知の通常の粒度測定法、例えば、電子顕微鏡計数法（個数）、遠心沈降法（重量）、光沈降法（重量）、光透過法（面積）、単粒子光散乱法（体積）、ダイナミック光散乱法（体積）、Ｘ線小角散乱法（体積）、レーザードップラー法（体積）等を用いて行えば良い。
本明細書で使用する「平均粒子径」とは、難溶性薬物超微粒子を含有する粉砕物を、水中で懸濁液とした場合に、測定される粒子径分布が、合計総粒子数（％）で５０％となる粒子径をいう。
【００１４】
本発明で得られる混合粉砕物である難溶性薬物超微粒子含有製剤は、多くの場合、薬物混合物を粉砕後、超微粒子化された状態で粉砕物を水または水溶液中に分散させて平均粒子径を測定すると、５００ｎｍ以下の平均粒子径に微粒子化される。好ましくは３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらには１５０ｎｍ以下の平均粒子径に微粒子化される。難溶性薬物超微粒子含有製剤は、製剤として用いられると体内で体液中の水または水溶液中に懸濁されて平均粒子径が５００ｎｍ以下、好ましくは３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらには１５０ｎｍ以下の平均粒子径に微粒子化され、製剤として吸収性に優れ、有効性が高い。
本発明の超微粒子化された混合粉砕物は、それ自体でそのまま、または倍散して用いることも出来る。
【００１５】
本発明方法で得られた超微粒子化薬物を、薬理学的に許容される一種または二種以上の適当な製剤添加物と混合して、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、エアゾール剤、懸濁液、シロップ剤、軟膏剤または坐剤等に製剤化することができる。
製剤添加物として医薬上許容される担体には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、ケイ酸）、結合剤（例；結晶セルロース、糖類（マンニトール、白糖）、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール）、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤、香味剤、崩壊剤（例；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース）、防腐剤、等張化剤、安定化剤（例、糖、糖アルコール）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；コレステロール、トリエタノールアミン）、懸濁化剤、または乳化剤等を例示することができる。
【００１６】
次に本発明の第二の態様の製造方法を説明する。
本発明の第二の態様の方法は、まず難溶性薬物、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を予備混合する。
用いる難溶性薬物、ＰＶＰ，ＳＤＳは、第一の態様で説明したものと同様である。予備混合は、難溶性薬物、ＰＶＰおよびＳＤＳを、好ましくは固体状態で物理的に混合する。混合方法は公知のいかなる方法を用いても良く限定されない。例えば、操作者が人力で振って、または攪拌さじを用いて手動で混合しても良いし、機械的に混合しても良い。機械的混合機の例示としては、回転容器形混合機、攪拌装置を持つ固定形混合機が挙げられる。次いで、予備混合物を、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して、難溶性薬物超微粒子含有製剤を製造する。予備混合物とした後の工程は、第一の態様で説明したとおりである。本発明の製造方法は、予備混合することで、その後の粉砕工程で、より効率的に難溶性薬物を超微粒子化することができる。
【００１７】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
（実施例１）
水に対する溶解性が５０μｇ／ｍｌ以下の４種類の難水溶性薬物Ｎ−メチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピロド−２−イル−１−［２−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）エチル］ベンズイミダゾール−２−カルボキシアミド（Ｎ−５１５９）、グリセオフルビン（ＧＦＶ）、グリベンクラミド（ＧＢＭ）およびニフェジピン（ＮＦＰ）について溶解性の改善を以下のように検討したところ、本発明の３成分系を用いれば特異的に分散性に優れたナノ粒子が形成されることがわかった。
まず、それぞれの薬物のままでの３７℃の蒸留水中での平均粒子径と溶解性の測定結果を表１に示す。なお、Ｎ−５１５９は、日清製粉グループ本社（日本）で合成し、他は市販の原薬を購入した。
【００１８】

【００１９】
（１）薬物０．５ｇ、ＰＶＰ　Ｋ１７（平均分子量　１万）、１．８７５ｇおよびＳＤＳ０．５ｇを、ボルテックスミキサーで２分間混合して、２．５ｇの予備混合物（重量比１：３：１）を得た。次に振動ロッドミル（ＴＩ−５００ＥＴ，ＣＭＴ　ＣＯ．，Ｌｔｄ．、日本）　を用いて室温で粉砕時間を変えて、以下の４種（Ａ）〜（Ｄ）の混合粉砕物を製造した。粉砕条件は、振動回転数　１４４０ｒ．ｐ．ｍとし、粉砕媒体は用いなかった。粉砕時間は、１０分、２０分、３０分、６０分、１５０分とし、最適粉砕時間を求めた。
（Ａ）；Ｎ−５１５９／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳ（１：３：１）、
（Ｂ）；ＧＦＶ／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳ（１：３：１）、
（Ｃ）；ＧＢＭ／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳ（１：３：１）、
（Ｄ）；ＮＦＰ／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳ（１：３：１）とした。
【００２０】
（２）上記（１）の条件で得られたＮ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰを用いて調製した３成分系の混合粉砕物（Ａ）〜（Ｄ）を薬物全溶解濃度が５００μｇ／ｍｌになるように、１０ｍｇの薬物相当量で混合粉砕物を２０ｍｌの蒸留水に分散させた。水に添加後、分散液を試験管に入れ３７℃に調整した水浴中で１５０ストローク／ｍｉｎ．で４時間振とうした。得られた懸濁液の粒度分布を以下の条件で測定した。
分散液は膜フィルター（０．２　μｍ　　ＧＤ／Ｘフィルター、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｉｎｃ．，　ＵＳＡ）でろ過した。ろ液はＨＰＬＣ移動相溶液で希釈した。溶液中の薬物濃度はＨＰＬＣ（ＬＣ−６Ａ，島津製作所，　日本）で測定した。移動相は４０℃でＬ−Ｃｏｌｕｍｎ^ＲＯＤＳ　（４．６ｍｍ　　Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ：ＣＥＲＩ，　日本）を介して１．０ｍｌ／　ｍｉｎ．の流速で溶出した。Ｎ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰの濃度を測定するために，　移動相として、それぞれアセトニトリル／蒸留水／リン酸（５０／１５０／１，８０／１２０／１，１１０／９０／１および８０／１２０／１，ｖｖｖ　）を用いた。検出波長は２５４ｎｍであった。
懸濁液中の粒子の体積粒子径分布は、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ　　^ＲＵＰＡ　（ＵＰＡ　１５，Ｎｉｋｋｉｓｏ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，日本）によりダイナミック光散乱法で測定した。（Ａ）〜（Ｄ）の３成分系の粉砕時間と、平均粒子径との関係を図１に示す。
図１の結果から、（Ａ）Ｎ−５１５９、３成分系および（Ｂ）ＧＦＶ３成分系については、粉砕時間が長くなるにつれて平均粒子径が低下することが判明した。一方、（Ｃ）ＧＢＭ３成分系および（Ｄ）ＮＦＰ３成分系については、粉砕時間が３０分で平均粒子径が最小となり、その後粉砕時間が６０分、１５０分と長くなるにつれて平均粒子径が顕著に増大することが判明した。
【００２１】
（３）また、図２に、平均粒子径が最小値を示した粉砕時間におけるそれぞれ（Ａ）〜（Ｄ）の粒子径の分布を示す。表１に示す薬物のままでの平均粒子径が超微粒化され、Ｎ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰで、それぞれ平均粒子径が１１８．２ｎｍ、１０３．０ｎｍ、１４９．４ｎｍおよび１６２．０ｎｍであり、ナノ粒子が形成されたことがわかる。
【００２２】
（比較例および実施例２）
（４）次に、比較として、Ｄｒｕｇ／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳによる３成分系での混合粉砕法と共に、各々の薬物について、５種類の試料をそれぞれ作成した。２成分系：薬物０．６２５ｇおよびＰＶＰ　Ｋ１７、１．８７５ｇ　（Ｄｒｕｇ／ＰＶＰ，１：３）、または薬物１．２５ｇおよびＳＤＳ１．２５ｇ　（Ｄｒｕｇ／ＳＤＳ，１：１）を実施例１と同様に混合して２．５ｇの予備混合物を得て、振動ロッドミル（ＴＩ−５００ＥＴ，ＣＭＴ　ＣＯ．，Ｌｔ．，日本）　を用いて実施例１と同様に、室温で粉砕時間を変えることにより、種々の混合粉砕物を調製した。
粉砕時間は、含有する薬物によって、Ｎ−５１５９、ＧＦＶを含有するものはそれぞれ１５０分、ＧＢＭ、ＮＦＰを含有するものはそれぞれ３０分とした。
１）薬物のみ単独粉砕物（Ｇｒｏｕｎｄ　Ｄｒｕｇ）　、Ｎ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰ、各０．６２５ｇを、振動ロッドミル（ＴＩ−５００ＥＴ，ＣＭＴ　ＣＯ．，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）　を用いて室温で粉砕し、粉砕条件は、振動回転数、１４４０ｒ．ｐ．ｍとし、粉砕媒体は用いなかった。
２）薬物とＰＶＰとの２成分系粉砕物（ＧＭ／ＰＶＰ），Ｎ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰ、各０．６２５ｇ、およびＰＶＰ　Ｋ１７各１．８７５ｇをボルテックスミキサーを用いて２分間混合し、次いで、粉砕条件は上記１）と同様とした。
３）薬物とＳＤＳとの２成分系粉砕物（ＧＭ／ＳＤＳ）、Ｎ−５１５９、ＧＦＶ、ＧＢＭおよびＮＦＰ、各１．２５ｇ、およびＳＤＳ各１．２５ｇ、をボルテックスミキサーを用いて２分間混合し、次いで、粉砕条件は上記１）と同様とした。
４）３成分系予備混合物（ＰＭ）実施例１と同様に調整した。
５）３成分系粉砕物（ＧＭ）を実施例１と同様に調製し、ただし粉砕時間は薬物に応じて上記のように変えて粉砕した。
薬物未処理物および５種類の試料を、薬物全溶解濃度が５００μｇ／ｍｌになるように水に添加し、３７℃で４時間振とうした。得られた懸濁液を０．２μｍフィルターで濾過後、濾液中の薬物濃度を定量した。図３に各々の薬物の、薬物未処理物および５種類の試料から得た濾液中の薬物濃度を測定した結果を示す。
【００２３】
３成分系での混合粉砕物から得られた濾液中の薬物濃度は４４０〜５００μｇ／ｍｌであり、他と比較して顕著に高く、溶解した粉砕物の濃度に対して９０％以上の回収率を示した。また、２成分系混合粉砕物から得られる懸濁液について、同様に粒度分布を測定した。結果を表２に示す。これらの結果より、Ｄｒｕｇ／ＰＶＰ／ＳＤＳによる３成分系での混合粉砕法が２００ｎｍ以下のナノ粒子の形成に特異的であることが明らかとなった。
【００２４】

【００２５】
（５）その他の薬物について、実施例１と同様の条件で懸濁液中での平均粒子径を測定した結果および３７℃で、２４０分後の平均粒子径を測定した結果を表３に示す。
【００２６】

【００２７】
（６）ナノ粒子の粉末Ｘ線回折測定
Ｄｒｕｇ／ＰＶＰ　Ｋ１７／ＳＤＳによる３成分系での混合粉砕物から得られたナノ粒子中に存在する薬物の分子状態について検討するために、以下の各段階で、理学ミニフレックス回折計（理学工学（株）日本）を用いて、３０ｋＶ電圧、１５ｍＡ電流、走査角、２〜３５°、走査速度４°／ｍｉｎ．　、ＣｕＫα線を用いて粉末Ｘ線回折測定を行った。
各々の薬物の３成分系での混合粉砕物の水懸濁液を０．４５μｍフィルターで濾過後、得られた濾液を、さらに０．１μｍフィルターで濾過することによりフィルター上に捕集されたナノ粒子の粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を図４に示す。
図４は、薬物の未処理物および実施例１の方法で製造した３成分系粉砕物で、最小粒子径が得られる粉砕時間で粉砕されたものの水懸濁液中の０．１μｍフィルター上に捕集されたナノ粒子の粉末Ｘ線回折パターンを示す。いずれの薬物（Ａ）〜（Ｄ）の３成分系粉砕物においても、ナノ粒子から得られた矢印を付けたＸＲＤピークと薬物結晶由来のＸＲＤピークを比較したところ、回折角が一致していることが判明した。この結果より、いずれの薬物においても３成分系での混合粉砕物から得られたナノ粒子中に存在する薬物は結晶状態であることが明らかになった。
【００２８】
（７）ナノ粒子の分散安定性
懸濁液を３７℃に保存し経時的な平均粒子径の変化を評価した。図５に各薬物のナノ粒子の経時的な平均粒子径の変化を示す。いずれの薬物も水懸濁液中で平均粒子径に経時的な変化は認められず、安定であることが判明した。以上のことより、３成分系での混合粉砕物から得られたナノ粒子は薬物結晶を含有し、分散安定性に優れていることが明らかになった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明の製剤は、難溶性薬物に、特定の添加剤を加えて、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して、難溶性薬物を超微粒子化した製剤であり、難溶性薬物の溶解性が改善され、微粒子の安定性も高く、製剤として吸収性が高い。また、本発明の製造方法は、生産性、コスト面で優位であり工業的利用性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】（Ａ）および（Ｂ）は、各々の薬物を用いて調製した混合粉砕物の粉砕時間と水に添加後に得られた微粒子の平均粒子径の変化を示すグラフである。（Ｃ）は、（Ｂ）の部分拡大図である。
【図２】（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）および（Ｄ）は、平均粒子径が最小値を示した粉砕時間における粒度分布を示すグラフである。
【図３】各々の薬物の、未処理薬物および５種類の試料から得た濾液中の薬物濃度を示すグラフである。
【図４】（Ａ），（Ｂ），（Ｃ）および（Ｄ）は、各々の薬物の、未処理薬物および０．１μｍフィルター上に捕集されたナノ粒子の粉末Ｘ線回折パターンを示すグラフである。
【図５】各薬物の、ナノ粒子の経時的な平均粒子径の変化を示すグラフである。

Claims (4)

1. 難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを、他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕して得られる難溶性薬物超微粒子含有製剤。
2. 前記難溶性薬物１質量部に対して、ポリビニルピロリドン１〜５０質量部およびドデシル硫酸ナトリウム０．１〜１０質量部である請求項１に記載の難溶性薬物超微粒子含有製剤。
3. 前記難溶性薬物超微粒子含有製剤は、水または水溶液中に懸濁された場合に、難溶性薬物が５００ｎｍ以下の平均粒子径を示す請求項１または２に記載の難溶性薬物超微粒子製剤。
4. 難溶性薬物、ポリビニルピロリドンおよびドデシル硫酸ナトリウムを予備混合し、次いで他の粉砕媒体の非存在下で乾式粉砕する難溶性薬物超微粒子含有製剤の製造方法。

Images