JP6162130B2 - Ｉｉｉ型受容体チロシンキナーゼの調節因子としての複素環式化合物及びその使用 - Google Patents

Description

(関連出願)
本出願は、2011年10月14日に出願された米国仮出願第61/547,637号及び2012年4月26日に出願された米国仮出願第61/638,990号に対する優先権を主張する。各々の上に参照された出願の開示は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
(分野)
本明細書に提供されるのは、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、及びキナゾリル化合物を含む、複素環式化合物である。ある実施態様において、該化合物は、III型受容体チロシンキナーゼファミリーの調節因子である。他の実施態様において、該化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの調節因子である。また提供されるのは、該化合物を含む組成物及びその使用方法である。提供される化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ活性と関連する疾患もしくは障害、又はそのような疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の治療、予防、又は改善において有用である。

(背景)
タンパク質キナーゼ(PK)は、タンパク質のチロシン、セリン、及びトレオニン残基上の水酸基のリン酸化を触媒する酵素である。受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たし、かつ細胞増殖、生存、血管新生、浸潤、及び転移を含む腫瘍形成の過程に関与するタンパク質キナーゼのサブファミリーである。受容体PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、KIT、VEGFR、及びCSF1Rを含む、III型受容体チロシンキナーゼファミリーとして知られるRTKのクラスは、様々な増殖性及び炎症性疾患に関係があるとされている。
CSF1R(マクロファージコロニー刺激因子受容体(M-CSFR)又はfmsとしても知られる)は、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF又はCSF-1)の受容体である。CSF-1リガンドのその受容体への結合は、該受容体の二量体化及び自己リン酸化を生じさせ、PI3K/Akt及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼMAPK経路を含む下流のシグナル伝達経路の活性化をもたらす。CSF1Rの活性化は、単球/マクロファージ系統の細胞の増殖、生存、運動、及び分化をもたらし、したがって、正常な組織発生及び免疫防御において役割を果たす。CSF1Rの活性化は、破骨細胞前駆体の増殖及び分化ももたらし、したがって、骨吸収の過程を媒介する。

破骨細胞生物学におけるその役割のために、CSF1Rは、骨粗鬆症及び炎症性関節炎の重要な治療標的であると考えられている。例えば、M-CFSシグナル伝達の亢進は、破骨細胞活性の亢進をもたらし、これは、関節炎及び他の炎症性骨侵食に伴う骨量低下をもたらす。(Scottらの文献、Rheumatology 2000, 39: 122-132, Ritchlinらの文献、J. Clin. Invest. 2003, 111:821-831参照)。したがって、CSF1Rの阻害は、関節炎及び他の炎症性骨侵食の有望な治療アプローチを表すものであり、これは、関節炎動物モデルにおける既知のCSF1R阻害剤、例えば、Ki-20227及びGW2580の有効性データによってさらに裏付けられる(Conwatらの文献、JPET 2008, 326:41-50及びOhnoらの文献、Eur. J. Immunol. 2008, 38:283-291参照)。骨粗鬆症の根底にある破骨細胞発生の調節異常及び骨吸収と骨形成のバランスの破壊も、CSF1Rの調節因子で治療し得る。

CSF1R及び/又はそのリガンドの発現又は活性化の亢進は、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、膵癌、及び種々の他の癌の患者で見られており、M-CSFのレベルの亢進は、特定の癌における予後不良と関連している(Muller-Tidowらの文献、Clin Cancer Res, 2004, 10:1241-1249、Bauknechtらの文献、Cancer Detect. Prev., 1994, 18: 231-239; Baiocchi Gらの文献、Cancer 1991, 67:990-996; Kirmaらの文献、Cancer Res. 2007; Sapiらの文献、Exp. Biol. Med., 2004, 229:1-11; Klugerらの文献、Clin. Canc. Res. 2004 10:173-177; Mroczkoらの文献、Clin. Chem. Lab. Med. 2005 43:146-50、及びMroczkoらの文献、Clin. Chim. Acta 2007, 380:208-212参照)。このデータは、CSF1Rがこれらの固形腫瘍の有益な治療標的であり得ることを示唆している。

初期の研究により、M-CSFの発現の亢進とヒト乳癌及び卵巣癌における固形腫瘍の白血球浸潤の増加とが関連付けられた(Schollらの文献、J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86:120-126, Tangらの文献、J. Cell. Biochem. 1990, 44:189-198)。さらなる研究により、M-CSFが、腫瘍血管新生及び腫瘍の転移への進行の一因となる腫瘍関連マクロファージ(TAM)の動員に関係があるとされるいくつかのサイトカインのうちの1つであることが示され、また、ごく最近、前臨床阻害剤GW2580が、マウス腫瘍異種移植片実験で腫瘍転移及び血管新生を阻害することが示された(Pricemanらの文献、Blood 2010 115(7):1461-1471)。破骨細胞活性の刺激もまた、骨転移の病態生理の根底にあると考えられている。(Liptonの文献、J. Support. Oncol. 2004 2:205-220)。転移性骨病変は、顕著に限局性の骨量低下を生じさせ、骨痛、骨折、及び高カルシウム血症を含む症状である骨格の病的状態をもたらす。したがって、CSF1Rの阻害は、固形腫瘍、及び骨への転移を含む転移性癌に対する療法を提供し得る。

PDGFRファミリーの別のメンバーであるFLT3(Flk2とも呼ばれる)は、造血幹細胞の増殖及び分化において重要な役割を果たしており、この受容体の活性化突然変異又は過剰発現は、AMLに見られる(Heinrichの文献、Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2004, 4(3):255-271, Kiyoiらの文献、Int J Hematol, 2005 82:85-92参照)。12を超える既知のFLT3阻害剤が開発中であり、中には、AMLに対する有望な臨床効果を示しているものもある(Levisらの文献、Int J Hematol. 2005 82:100-107参照)。FLT3受容体は、樹状細胞前駆体の大部分でも発現されており、この受容体の刺激は、これらの前駆体の増殖及び樹状細胞(DC)への分化を引き起こす。樹状細胞は、自己反応性免疫応答を含むT細胞媒介性免疫応答の主要なイニシエーターであるので、FLT3阻害は、DC媒介性の炎症性応答及び自己免疫応答を下方調節するための機構である。ある研究により、FLT3阻害剤CEP-701が、多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)においてミエリン損失を軽減するのに有効であることが示されている(Whartenbyらの文献、PNAS 2005 102: 16741-16746参照)。高レベルのFLT3リガンドが、ランゲルハンス細胞組織球増加症及び全身性エリテマトーデスの患者の血清中に見出されており、これは、FLT3シグナル伝達が、それらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆体の調節異常に関係があることをさらに示唆している(Rollandらの文献、J. Immunol. 2005 174:3067-3071参照)。

KIT(又は幹細胞因子受容体、又はSCFR)は、RTKファミリーの別のメンバーであり、kit突然変異の存在は、消化管間質腫瘍(GIST)の重要な診断マーカーである(Duensingらの文献、Cancer Investigation 2004, 22(1):106-116)。Gleevec(登録商標)(メシル酸イマチニブ又はSTI571)は、もとはc-Abl媒介性慢性骨髄性白血病に対して認可された、FDAによって初めて認可されたRTK阻害剤であるが、これは、2002 年にKIT媒介性GISTに対するFDA認可を獲得し、GISTの治療に対する分子に基づくKit阻害方法の正当性を立証した。(Giorgi及びVerweijの文献、Mol. Cancer Ther. 2005 4(3):495-501)。Kit受容体の機能獲得型突然変異は、肥満細胞/骨髄性白血病及び精上皮腫/未分化胚細胞腫とも関連付けられている(Blume-Jensenの文献、Nature 2001 411(17): 355-365。KIT突然変異は、特定の黒色腫でも同定されており、黒色腫の潜在的な治療標的として認識されている(Curtainらの文献、J Clin. Oncol. 2006 24(26):4340-4346)。

RTKを阻害する小分子、特に、CSF1R、FLT3、PDGFRβ、及び/又はKIT媒介性疾患の治療において有用な化合物の同定が必要とされ続けている。

(概要)
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。ある実施態様において、該化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する。該化合物は、野生型及び/又は突然変異形態のCSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼを含む、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの活性を調節するための医学的処置、医薬組成物、及び方法において有用である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する。一実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法で使用するための化合物は、式(I)を有する。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR¹及びR²は一緒に=Oを形成し;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素、重水素、又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、重水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された二環式又は三環式アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、R^10a及びR^11b、又はR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9aもしくはR^11aのうちの残りは、水素、重水素、もしくはアルキルであり;かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であるか;又は
iii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9aもしくはR^11aのうちの残りは、水素、重水素、もしくはアルキルであり、かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく;ii)WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;iii)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではなく、iv)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにv)ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の医薬として許容し得る塩である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の溶媒和物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の水和物である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグである。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式(I)の化合物の包摂化合物である。

また提供されるのは、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグのうちの1つ又は複数の有効濃度を含み、かつ任意に少なくとも1つの医薬担体を含む、適切な経路及び手段による投与のために製剤化される医薬組成物である。

一実施態様において、該医薬組成物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼによって調節されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はその1以上の症状もしくは原因の治療、予防、又は改善に有効な量を送達する。そのような疾患又は障害としては、限定するものではないが、癌、非悪性増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後の再狭窄、線維増殖性障害、免疫機能不全と関連する炎症性疾患もしくは炎症性障害、感染性疾患、及び/又はキナーゼの活性、結合、もしくは細胞内分布を調節することによって治療、予防、もしくは管理することができる疾患もしくは障害が挙げられ、ここで、そのような方法は、そのような治療、予防、又は管理を必要としている対象、例えば、ヒトに、本明細書に提供される化合物の治療的及び予防的有効量を投与することを含む。そのような疾患又は障害は、本明細書でさらに記載されている。

また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される1以上の化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る誘導体を、本明細書に記載の疾患及び障害の治療のための他の医薬活性剤と組み合わせて使用する併用療法である。

一実施態様において、そのような追加の医薬品としては、1以上の化学療法剤、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、又は免疫抑制剤が挙げられる。

本明細書に提供される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る誘導体は、上記の薬剤のうちの1つ又は複数の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。本明細書に提供される化合物と上記の薬剤のうちの1つ又は複数とを含む医薬組成物も提供される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ、例えば、野生型及び/もしくは突然変異体CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼによって調節されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はその1以上の症状もしくは原因を治療、予防、又は改善する方法である。

該方法を実施する際、非経口、経口、もしくは静脈内送達を含む全身送達のために、又は局部もしくは局所適用のために製剤化される化合物の有効量、或いは該化合物の治療的有効濃度を含む組成物を、治療されるべき疾患又は障害の症状を示す個体に投与する。該量は、該疾患又障害の1以上の症状を改善又は排除するのに有効である。

さらに提供されるのは、該医薬組成物の成分のうちの1つ又は複数を充填した1以上の容器を含む医薬パック又はキットである。そのような容器(複数可)には、薬剤又は生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形での注意書きが任意に関連付けられることがあり、この注意書きは、該機関による、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の認可を示すものである。該パック又はキットに、投与様式、薬物投与の順序(例えば、別々、順次、又は同時)などに関する情報を表示することができる。

本明細書に記載の主題のこれらの及びその他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば、明白になるであろう。

(図面の簡単な説明)
式Iを有する本明細書に提供される化合物のうちの1つ(化合物A)の投与による無胸腺nu/nuマウスの腹膜腔におけるCSF-1依存的M-NFS-60腫瘍細胞増殖のインビボ阻害を示す。

式Iを有する本明細書に提供される化合物のうちの1つ(化合物B)の投与による無胸腺nu/nuマウスの腹膜腔におけるCSF-1依存的M-NFS-60腫瘍細胞増殖のインビボ阻害を示す。

骨吸収マーカーである血清TRAPC5Bレベルにより測定したときの、1日2回、7日間、0.5mg/kgの組換えPTHrPを接種したBDF1マウスにおける、式Iを有する化合物Aの投与によるPTHrP誘導性高カルシウム血症のインビボ阻害を示す。

骨吸収マーカーである血清TRAPC5Bレベルにより測定したときの、1日2回、7日間、0.5mg/kgの組換えPTHrPを接種したBDF1マウスにおける、式Iを有する化合物Bの投与によるPTHrP誘導性高カルシウム血症のインビボ阻害を示す。

M-CSF刺激前に式Iを有する化合物Aで処置したBalb/cマウスにおけるMCP-1誘導のインビボ阻害を示す。

M-CSF刺激前に式Iを有する化合物Bで処置したBalb/cマウスにおけるMCP-1誘導のインビボ阻害を示す。

(詳細な説明)
本明細書に提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ調節因子としての活性を有する式Iの化合物である。さらに提供されるのは、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される疾患を治療、予防、又は改善する方法、並びにそのような方法に有用な医薬組成物及び剤形である。該方法及び組成物は、以下の節で詳細に記載されている。

(A.定義)
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。特許、出願、公開出願、及び他の刊行物は全て、引用によりその全体が組み込まれる。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合、別途明記されない限り、この節における定義を優先する。

「アルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜10個、1〜8個、1〜6個、又は1〜4個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソ-プロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)などを指す。

「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合又は二重結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニルなどを指す。

「アルキニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの三重結合を含み、2〜10個の炭素原子を有し、かつ分子の残部に単結合又は三重結合で結合される、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖基、例えば、エチニル、プロプ-1-イニル、ブト-1-イニル、ペント-1-イニル、ペント-3-イニルなどを指す。

「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、かつ1〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。

「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」は、炭素及び水素原子のみからなり、2〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和二価ラジカルであって、該不飽和が二重結合としてのみ存在し、かつ該二重結合が鎖中の任意の2つの炭素原子間に存在することができるもの、例えば、エテニレン、プロプ-1-エニレン、ブト-2-エニレンなどを指す。アルケニレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。

「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」は、炭素及び水素原子のみからなり、2〜8個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和二価ラジカルであって、該不飽和が三重結合としてのみ存在し、かつ該三重結合が鎖中の任意の2つの炭素原子間に存在することができるもの、例えば、エチニレン、プロプ-1-イニレン、ブト-2-イニレン、ペント-1-イニレン、ペント-3-イニレンなどを指す。アルキニレン鎖は、鎖中の任意の2つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。

「アルコキシ」は、式-OR(式中、Rは、アルキル又はハロアルキルである)を有する基を指す。「任意に置換されたアルコキシ」は、式-OR(式中、Rは、本明細書で定義した通りの任意に置換されたアルキルである)を有する基を指す。

「アミノ」は、式-NR'R''(式中、R'及びR''は、各々独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルである)を有するラジカルを指す。「任意に置換されたアミノ」は、式-NR'R''(式中、R'及びR''の一方又は両方は、本明細書で定義した通りの任意に置換されたアルキルである)を有するラジカルを指す。

「アリール」は、単環式、二環式、三環式、四環式C₆-C₁₈環系を含む、炭素環式(carbocylic)環系の基を指し、ここで、該環のうちの少なくとも1つは芳香族である。アリールは、完全な芳香族であってもよく、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、及びピレニルである。アリールはまた、非芳香族環と組み合わせた芳香族環を含んでいてもよく、その例は、アセナフェン、インデン、及びフルオレンである。

「シクロアルキル」は、炭素及び水素原子のみからなり、飽和している3〜10個の炭素原子を有する、安定な一価の単環式又は二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなどを指す。

「シクロアルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、3〜10個の炭素原子を有し、かつ部分的に不飽和である、安定な一価の単環式又は二環式炭化水素基を指す。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペン、シクロブチレン、シクロペンテン、及びシクロヘキセンが挙げられる。

「ハロ」、「ハロゲン」、又は「ハロゲン化物」は、F、Cl、Br、又はIを指す。

「ハロアルキル」は、水素原子のうちの1つ又は複数がハロゲンに置換されているアルキル基、ある実施態様において、C_1-6アルキル基を指す。そのような基としては、クロロメチル、トリフルオロメチル、1-クロロ-2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-フルオロプロピル、2-フルオロプロパン-2-イル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,3-ジフルオロ-2-メチルプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、(トリフルオロメチル)シクロプロピル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、及び2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される1〜5個のへテロ原子とからなる安定な3〜15員非芳香族環ラジカルを指す。一実施態様において、複素環式環系ラジカルは、単環式、二環式、もしくは三環式環、又は四環式環系であってもよく、これらには、縮合環系又は架橋環系が含まれてもよく;かつ複素環式環系ラジカル中の窒素原子又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく;該窒素原子は、任意に四級化されていてもよく;かつヘテロシクリルラジカルは、部分的又は完全に飽和されたものであってもよい。複素環式環系は、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主要構造に結合していてもよい。例示的な複素環式(heterocylic)ラジカルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、イソインドリニル、インドリニルなどが挙げられる。

「ヘテロアリール」は、芳香族である上で定義した通りのヘテロシクリル基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されないが、モノシクリル、ビシクリル、及びトリシクリルが挙げられ、これは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主要構造に結合していてもよい。そのようなヘテロアリール基の例としては:フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式-R_aR_e(式中、R_aは、上で定義した通りのアルキル基であり、かつR_eは、本明細書で定義した通りのヘテロシクリル基である)の基を指し、ここで、アルキル基R_aは、ヘテロシクリル基R_eの炭素原子又はヘテロ原子のいずれかで結合していてもよい)の基を指す。該アルキル基及び該ヘテロシクリル基は、本明細書で定義した通りに任意に置換されていてもよい。

「IC₅₀」は、本明細書に記載のインビトロの又は細胞ベースのアッセイのいずれかによって測定される細胞の成長又は増殖などの、最大応答の50％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投薬量を指す。

「オキソ」は、炭素原子に結合した基=Oを指す。

医薬として許容し得る塩としては、アミン塩、例えば、限定されないが、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン、並びにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン;アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム;アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム;遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛;並びに他の金属塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されず;またさらに、鉱酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩;並びに有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩、及び有機スルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用されるように、かつ別途示されない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。

本明細書で使用されるように、かつ別途示されない限り、「溶媒和物」という用語は、本明細書に提供される化合物への1以上の溶媒分子の会合によって形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。

本明細書で使用されるように、「実質的に純粋な」は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される標準的な分析方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動法、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、及び質量分析法(MS)によって測定したときに、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるほど十分に均一であるか、又はさらに精製しても、物質の物理的及び化学的特性、例えば、酵素活性及び生物学的活性が検出可能な程度には変化しないほど十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製方法は当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。そのような場合、さらに精製すると、化合物の比活性が増大する可能性がある。

別途本明細書に具体的に明記されない限り、置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基の任意の原子上で起こることができることが理解される。

別途具体的に明記されない限り、化合物が、二者択一の互変異性形態、位置異性形態、及び/又は立体異性形態を取り得る場合、二者択一の異性体は全て、特許請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が、2つの互変異性形態のうちの1つを有すると記載されている場合、両方の互変異性体が本明細書に包含されることが意図される。

したがって、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、又は立体異性体もしくはジアステレオマーの混合物であってもよい。

本明細書に提供される化合物はキラル中心を含み得ることが理解されるべきである。そのようなキラル中心は、(R)もしくは(S)のどちらかの立体配置であってもよく、又はそれらの混合物であってもよい。本明細書に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解されるべきである。したがって、当業者は、その(R)形態の化合物の投与が、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その(S)形態の化合物の投与と等価であることを認識しているであろう。

光学活性のある(+)及び(-)、(R)-及び(S)-、又は(D)-及び(L)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、又はキラル固定相上でのクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて分割することができる。

本明細書で使用されるように、「同位体組成」は、所与の原子についての、存在する各々の同位体の量を指し、「天然の同位体組成」は、所与の原子についての、天然に存在する同位体組成又は同位体存在度を指す。その天然の同位体組成を含む原子を、本明細書において「非濃縮」原子と称することもできる。別途表記されない限り、本明細書に記載される化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図される。例えば、別途明記されない限り、位置が、具体的に「H」又は「水素」と表記される場合、該位置は、水素をその天然の同位体組成で有するものと理解される。

本明細書で使用されるように、「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体的に濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含む化合物を指すこともできる。

本明細書で使用されるように、「同位体濃縮」は、その原子の天然の同位体存在度の代わりに、分子中の所与の原子における特定の同位体の量の取込みのパーセンテージを指す。例えば、所与の位置における1％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の1％が、指定された位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然の分布は約0.0156％であるので、非濃縮出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における重水素濃縮は、約0.0156％である。本明細書に提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴分光法を含む、当業者に公知の従来の分析法を用いて決定することができる。

任意の所与の置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1以上の同じ又は異なるハロゲンを含み得る。

本明細書中の記載において、化学名と化学構造の間に矛盾がある場合、構造が優先される。

「抗癌剤」は、代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロ-ウラシル、メトトレキセート、フルダラビン)、抗微小管剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン;タキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソ尿素、例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素)、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、JM-216又はサトラプラチン、CI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキシルビシン(doxrubicin)、ダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド、カンプトテシン)、抗血管新生剤(例えば、Sutent(登録商標)及びベバシズマブ)、或いは任意の他の細胞毒性剤(リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモン剤、又はホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬、もしくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤、並びに放射線治療を指す。

「抗炎症剤」は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症促進性サイトカインの阻害剤(例えば、抗TNF分子、TNF可溶性受容体、及びIL1)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤(例えば、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチルサリチル酸、COX-1もしくはCOX-2阻害剤)、又はグルココルチコイド受容体作動薬、例えば、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、もしくはコルチゾンを指す。

本明細書で使用されるように、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物に関する略語は、別途示されない限り、それらの一般的な用法、認められている略語、又は生化学的命名法に関するIUPAC-IUB委員会(Biochem. 1972, 11:942-944参照)と一致する。

(B.化合物)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR¹及びR²は一緒に=Oを形成し;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素、重水素、又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、重水素、ハロ、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された単環式、二環式、又は三環式アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、重水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a及びR^9bのうちの残りもしくはR^11a及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、重水素、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく;ii)WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;iii)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではなく、iv)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにv)ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR¹及びR²は一緒に=Oを形成し;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素又はヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、W¹はNであり、nは、1又は2であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、W¹は、C又はNであり、nは、1又は2であり、但し、W¹がCであるとき、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではないように選択される。

ある実施態様において、式Iの化合物は、WがCHであり;W¹がCであり;ZがNHであり;R¹及びR²が一緒に=Oを形成し;かつqが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。ある実施態様において、式Iの化合物は、i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W¹がCであり;ZがNHであり;R¹及びR²が一緒に=Oを形成し;qが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aが6員ヘテロアリール環ではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aが縮合二環式環ではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aが5員ヘテロシクリルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がピリジニルであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴が窒素含有ヘテロアリールであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴が単環式ヘテロアリールであるとき、環Aがフェニルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aが窒素含有ヘテロシクリルではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが窒素含有ヘテロシクリルであることができないように選択される。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aがヘテロシクリルであることができないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物であり、式中、R¹及びR²は、各々独立に、水素及びハロゲンから選択される。ある実施態様において、R¹及びR²は、各々、水素である。ある実施態様において、R¹は水素であり、かつR²はハロゲンである。ある実施態様において、R¹及びR²は、各々、ハロゲンである。ある実施態様において、R¹及びR²は、各々独立に、水素及びフッ素から選択される。ある実施態様において、R¹はアルコキシであり、かつR²は水素である。ある実施態様において、R¹はヒドロキシであり、かつR²は水素である。

ある実施態様において、R³は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R³は、水素又はメチルである。ある実施態様において、R³は水素である。

ある実施態様において、R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり、各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルである。ある実施態様において、R⁴は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、R⁴は、1個以上のQ¹で任意に置換されている。

ある実施態様において、R⁴は、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、ピリジニル、フェニル、モルホリニル、シクロペンチル、ピペリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり、各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルである。

ある実施態様において、R⁴は、Q¹から選択される1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり、各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;かつ各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルである。

ある実施態様において、R⁴は、ヒドロキシルで任意に置換された、シクロヘキシルである。

ある実施態様において、Yは、直接結合又は-(CR⁵R⁶)_q-であり;R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである。ある実施態様において、Yは、直接結合又は-(CR⁵R⁶)_q-であり;R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、アルキル、又はヒドロキシアルキルである。ある実施態様において、Yは、直接結合、-CH₂-、-CH(CH₃)-、又は-CH(CH₂OH)-である。

ある実施態様において、Zは、O、S、又はNHである。ある実施態様において、Zは、O又はSである。

ある実施態様において、各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;かつR⁸は、水素、ハロ、又はアルキルである。ある実施態様において、各々のWはCR⁸であり;かつR⁸は、水素又はアルキルである。ある実施態様において、各々のWはCHである。

ある実施態様において、環Aは、Q²から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;ここで、Q²は、ヘテロアリール、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、又は-R^uN(R^x)C(J)R^xであり、ここで、Q²がヘテロアリールであるとき、それは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつ
Jは、O、NR^x、又はSである。

ある実施態様において、環Aは、Q²から選択される1個又は2個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;ここで、Q²は、ヘテロアリール、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、又は-R^uN(R^x)C(J)R^xであり、ここで、Q²がヘテロアリールであるとき、それは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;かつ
Jは、O、NR^x、又はSである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるか、又はR¹及びR²は一緒に=Oを形成し;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された二環式又は三環式ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a及びR^9bのうちの残りもしくはR^11a及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、
ここで、該化合物は、ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。)

ある実施態様において、W¹はNである。ある実施態様において、W¹はCである。

ある実施態様において、W²は、N又はCR^9bであり、ここで、R^9bは、水素、オキソ、ヒドロキシル、又はアルキルである。ある実施態様において、W³は、N又はCR^10bであり、ここで、R^10bは、水素又はアルキルである。ある実施態様において、W⁴は、N又はCR^11bであり、ここで、R^11bは、水素又はアルキルである。
ある実施態様において、W²はCR^9bであり;W³はCR^10bであり;W⁴は、N又はCR^11bであり;ここで、R^9b及びR^10bは、それらが置換されている炭素原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;R^11bは、水素又はアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。

ある実施態様において、W²はCR^9bであり;W³はCR^10bであり;W⁴はNであり;ここで、R^9b及びR^10bは、それらが置換されている炭素原子と一緒に、Q²から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、ここで、Q²は本明細書の別所に定義されている通りである。ある実施態様において、各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;かつ
各々のtは、独立に、0〜2の整数である。

ある実施態様において、nは、1又は2である。ある実施態様において、nは1である。ある実施態様において、nは2である。

ある実施態様において、qは、0〜4の整数である。ある実施態様において、qは、0〜3である。ある実施態様において、qは、0〜2である。ある実施態様において、qは、0、1、又は2である。ある実施態様において、qは0である。ある実施態様において、qは1である。ある実施態様において、qは2である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは、直接結合又は-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは1であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R^9aもしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり;かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、独立に、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数であり;
ここで、該化合物は、i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素もしくはヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W¹がCであり;ZがNHであり;R¹及びR²が一緒に=Oを形成し;qが0であるとき、環Aがフェニルではないように選択される。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;R^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、Q²から選択される１〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、式IIの化合物は:i)WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;ii)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく、並びにiii)ZがNであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、かつR¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aがイソインドリンであることができないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;R^9a、R^10a、及びR^11aのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;R^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R^9a及びR^10b、R^9a及びR^10a、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10a及びR^11a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合したアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a及びR^9bのうちの残りもしくはR^11a及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z),-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数であり;
ここで、該化合物は、WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。)
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、アルコキシ、及びハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNR⁷であり;
R⁷は、水素又はアルキルであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、二環式ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³はCR^10bであり;
W⁴はNであり;
R^9a、R^9b、及びR^10bは、以下のように選択され:
R^9a及びR^10b又はR^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し;R^9a及びR^10bのうちの残りは、水素又はアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;W³はCR^10bであり;かつR^9a及びR^10b又はR^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIの化合物であり、式中、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;かつ
qは0であり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、式IIIの化合物は:i)WがCHであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではなく;ii)WがCHであり、ZがNHであり、R¹及びR²が一緒に=Oを形成し、qが0であり、かつR⁴がフェニルであるとき、環Aがピロリジンではなく;かつiii)ZがNHであり、R¹及びR²のうちの一方がメチルであり、R¹及びR²のうちのもう一方がHであり、qが0であり、かつR³がピリジンであり、かつW¹がNであるとき、環Aが、ピペリジンでも、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンでも、イソインドリンでもあることができないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、環Aはヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、環Aは、二環式又は三環式ヘテロアリールであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは1であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり;
ここで、該化合物は、i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素又はヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;nは1であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換されたヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換された、アリールもしくはヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、及びR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
R^11bは水素であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
R^11bは水素であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の基Q²で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
R^11bは、水素又はQ²であり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の基Q²で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し、各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴はシクロアルキルであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが置換されている原子と一緒に、Q²から選択される1個もしくは2個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール環を形成し;かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素、ハロゲン、及びヒドロキシルから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴はシクロアルキルであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、ヘテロアリールであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
W³は、N又はCR^10bであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^9b、R^10b、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9b及びR^10bもしくはR^10b及びR^11bは、それらが置換されている原子と一緒に、Q²から選択される1個もしくは2個の基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール環を形成し;かつR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IIIの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W²はCR^9bであり;W³はCR^10bであり;R^9b及びR^10bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリール環を形成し;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中、変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
R^9bは、水素又はQ²であり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R¹及びR²は両方とも水素である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R^9b及びR^11bは、各々独立に、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R⁴はシクロアルキルである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R^9b及びR^11bは、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(0)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(0)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
R^9bは、水素又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
R^9bは、水素又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
R^9bは、水素又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R¹及びR²は両方とも水素であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IVの化合物であり、式中、R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中、変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W⁴はNであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W⁵はNであり;Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R⁴は、Q¹から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(0)R^xであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W⁵はCR^11bであり;R^11bは水素であり;Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R⁴は、Q¹から選択される1個又は2個の基で任意に置換された、シクロアルキルであり;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(0)R^xであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、Q¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W⁵は、CH又はNであり;Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり;R⁴は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロヘキシルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、WはCであり;ZはSであり;W⁴はNであり;W⁵は、CH又はNであり;Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;R³は、水素又はアルキルであり;Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;qは0であり;かつR⁴は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロアルキルである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物であり、式中、WはCであり;ZはSであり;W⁴はNであり;W⁵は、CH又はNであり;Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、又はアルコキシであり;R³は、水素又はアルキルであり;Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;qは0であり;かつR⁴は、1個又は2個のヒドロキシで任意に置換された、シクロアルキルである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Vの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uOR^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中、
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁵は、N又はCHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物であり、式中、W⁴はNであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物であり、式中、Q¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁵は、N又はCHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁵は、N又はCHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uOR^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z),-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁵は、N又はCHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中、
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁵は、N又はCHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uOR^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z),-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、W⁴はNであり、W⁵は、N又はCR¹³であり;R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、W⁴はNであり;W⁵は、N又はCHであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、メトキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、シクロアルキル、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、メトキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、シクロアルキル、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IV、V、又はVIの化合物であり、式中、
R³は水素であり;
R⁴は、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、ピリジニル、フェニル、モルホリニル、シクロペンチル、ピペリジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は2,3-ジヒドロ-1H-インデニルであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR^9aもしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR^9a、R^10a、もしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIaの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR^9a、R^10a、もしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであるか;又は
iii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されたフェニル環と任意に縮合した、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル環を形成し;かつR^9a及びR^9bのうちの残りもしくはR^11a及びR^11bのうちの残りは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数であり;
ここで、該化合物は:i)WがCHであり;W¹がCであり;ZがSであり;R¹が、水素又はヒドロキシルであり、かつR²が水素であるか、又はR¹及びR²が一緒に=Oを形成するとき;環Aがピリジンではなく、並びにii)WがCHであり;W¹がNであり;ZがSであり;R¹及びR²が水素であるとき、環Aがピロリジンではないように選択される。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N又はCR^9bであり;
R^9bは、水素又はアルキルであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、R¹及びR²は両方とも水素である。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q⁵は水素であり、かつQ⁶は、ハロ、重水素、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q⁵は水素であり、かつQ⁶は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q⁵は水素であり、かつQ⁶は、ハロ、シアノ、シクロアルキル、アルコキシ、又はアルキルカルボニルである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIbの化合物であり、式中、Q⁵は水素であり、かつQ⁶は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、シクロプロピル、メトキシ、又はメチルカルボニルである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素もしくはアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素もしくはQ²であるか;又は
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、もしくはR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR^9aもしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであり、かつR^9bもしくはR^11bのうちの残りは、水素もしくはQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x -R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIa、VIIb、又はVIIIの化合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々、水素であり;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWはCHであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、又はR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、もしくは3個の基で任意に置換されており;かつR^9a、R^10a、もしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R¹及びR²は、各々独立に、水素又はハロゲンから選択され;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWは、独立に、CR⁸又はNであり;
R⁸は、水素、ハロ、ハロアルキル、又はアルキルであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、又はR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;かつR^9a、R^10a、もしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIa、VIIb、又はVIIIの化合物であり、式中:
R¹及びR²は、各々、水素であり;
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
各々のWはCHであり;
環Aは、Q²から選択される1〜4個の置換基で任意に置換された、アリール又はヘテロアリールであり;
W¹は、N又はCであり;
W²は、N、NR^9a、又はCR^9bであり;
W³は、N、NR^10a、又はCR^10bであり;
W⁴は、N、NR^11a、又はCR^11bであり;
R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a、及びR^11bは、以下のように選択され:
i)R^9a、R^10a、及びR^11aは、各々独立に、水素又はアルキルであり、かつR^9b、R^10b、及びR^11bは、各々独立に、水素、オキソ、ヒドロキシル、ハロ、又はアルキルであるか;或いは
ii)R^9a及びR^10b、R^9b及びR^10b、R^9b及びR^10a、R^10b及びR^11a、R^10a及びR^11b、又はR^10b及びR^11bは、それらが結合している原子と一緒に、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環を形成し、ここで、該アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環は、Q²から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;かつR^9a、R^10a、もしくはR^11aのうちの残りは、水素もしくはアルキルであるか、又はR^9b、R^10b、もしくはR^11bのうちの残りは、水素、ハロ、もしくはアルキルであり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁴基で任意に置換されており;各々のQ⁴は、独立に、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式VIIIの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素又はQ²であり;
各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
R^dは、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;
Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
R^wはアルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、水素又はアルキルであり;
Jは、O、NR^x、又はSであり;
各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;
nは、1又は2であり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;R^11b及びR¹³は、各々独立に、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式IXの化合物であり、式中、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環は、1以上のアルキルで任意に置換されており、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。ある実施態様において、Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシであり、かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ³基、一実施態様において、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
各々のR^dは、独立に、水素又はアルキルであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
(ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1個以上の、一実施態様において、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素又はQ²であり;
Q²は、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C=(NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上の基Q⁴;一実施態様において、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物であり、式中、各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;かつ他の変数は、本明細書の別所に記載されている通りである。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式Xの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
W⁴は、N又はCR^11bであり;
R^11bは、水素、ハロ、又はアルキルであり;
W⁵は、N又はCR¹³であり;
R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
qは、0〜4の整数である。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物である。

(式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり、ここで、R⁴は、Q¹から選択される1個以上の、一実施態様において、1〜3個の、別の実施態様において、1、2、又は3個の基で任意に置換されており;
各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
R^11aは、水素又はアルキルであり;
W⁶は、N又はCR¹⁴であり;
R¹⁴は、水素又はアルキルであり;
aは、0〜4であり;かつ
qは、0〜4の整数である。)

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、式XIIの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物であり、式中:
R³は、水素又はアルキルであり;
R⁴はシクロアルキルであり、ここで、R⁴は、ヒドロキシで任意に置換されており;
Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
Zは、O、S、又はNHであり;
R^11aは、水素又はアルキルであり;
W⁶は、N又はCR¹⁴であり;
R¹⁴は、水素又はアルキルであり;
aは、0〜2であり;かつ
qは、0〜2の整数である。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下から選択される:
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホン酸、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(R)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2S)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-ベンジル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン酢酸、
1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン、
(R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン酢酸、
(R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミニウムアセテート、
(1R,2R)-2-((6-((2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-エトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)フェノール、
(1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
(1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(±)-(1R,2R)(1S,2S)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノール、
2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール、
(1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール、
(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
メチル3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール酢酸、
(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
(1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
N-((3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
N-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
N-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド、
(1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン、及び
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、以下から選択される:
(1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
(1R,2R)-2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(R)-N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)
メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
6-クロロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
2-((1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシム;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシム;
(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシム;
1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシム;
(1R,2R)-2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
7-フルオロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
7-フルオロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
(1R,2R)-2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン酢酸塩;
3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン;
3-アミノ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン;
3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン;
1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン;
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(E)-3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;及び
3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール。

また本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物の同位体的に濃縮された類似体である。薬物動態（「PK」）、薬動力学（「PD」）、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬物で以前に証明されている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393(1982); Lijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127(1982); Mangoldらの文献、Mutation Res. 308: 33(1994); Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15: 589(1987); Zelloらの文献、Metabolism, 43: 487(1994); Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27: 388(1986); Wade Dの文献、Chem. Biol. Interact. 117: 191(1999)を参照されたい。

薬物の同位体濃縮は、例えば、(1)望まれない代謝産物を減少させ、又は除去する、(2)親薬物の半減期を延長する、(3)所望の効果を達成するために必要な用量の数を減少させる、(4)所望の効果を達成するために必要な用量の量を減少させる、(5)いくらかでも形成される場合、活性代謝物の形成を増加させる、並びに/或いは(6)特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、並びに/又は併用療法が意図的であるかどうかにかかわらず、併用療法のためにより効果的な薬物及び/もしくはより安全な薬物を作出するために使用することができる。

ある原子をその同位体のうちの1つに置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度に変化が生じる。この現象は、反応速度同位体効果(「KIE」)として知られている。例えば、C-H結合が化学反応の律速段階(すなわち、最高の遷移状態エネルギーを有する段階)で破壊される場合、重水素をその水素に代用すると、反応速度の減少が生じ、進行が減速する。この現象は、重水素反応速度同位体効果(「DKIE」)として知られている。(例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36(1985); Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88(1999)を参照されたい)。

三重水素（「T」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品で使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に2つの中性子を有し、かつ3に近い原子量を有する水素原子である。これは、環境中に非常に低い濃度で天然に存在し、最も一般的にはT₂Oとして見出される。三重水素は、ゆっくりと崩壊し(半減期＝12.3年)、ヒトの皮膚の外層を透過することができない低エネルギーβ粒子を放射する。内部被曝は、この同位体と関連する主な危険であるが、著しい健康リスクをもたらすには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、それが危険なレベルに達するまでに、より少量の三重水素が消費されなければならない。三重水素(「T」)を水素の代わりに用いると、重水素よりもさらに強い結合が生じ、数値的により大きい同位体効果が与えられる。同様に、同位体を他の元素の代わりに、限定されないが、¹³C又は¹⁴Cを炭素の代わりに、³³S、³⁴S、又は³⁶Sを硫黄の代わりに、¹⁵Nを窒素の代わりに、及び¹⁷O又は¹⁸Oを酸素の代わりに用いると、同様の反応速度同位体効果が生じる。

別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、開示された化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ活性によって調節されるか、又は該活性によって別の形で影響され、媒介されるヒト及び動物の疾患、障害、及び疾病の局部又は全身治療又は予防のために使用する方法である。

(C.医薬組成物の製剤)
本明細書に提供される医薬組成物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ媒介性疾患、又はその症状のうちの1つもしくは複数の予防、治療、又は改善において有用である本明細書に提供される化合物のうちの1つ又は複数の治療的有効量を含む。

組成物は、1以上の本明細書に提供される化合物を含む。該化合物は、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、又はエリキシル剤中に、又は非経口投与用の滅菌液剤もしくは懸濁剤、並びに経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入剤中に製剤化することができる。通常、上記の化合物は、当技術分野で周知の技術及び手順を用いて、医薬組成物に製剤化される。

組成物において、有効濃度の1以上の化合物、又は医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグは、好適な医薬担体又はビヒクルと混合される。組成物中の化合物の濃度は、投与時に、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の症状のうちの1つ又は複数を治療、予防、又は改善する量の送達に有効である。

通常、組成物は、単一投薬量投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量分率を、治療される疾病が軽減又は改善されるような有効濃度で、選択されたビヒクル中で溶解させるか、懸濁させるか、分散させるか、又は別の形で混合する。本明細書に提供される化合物の投与に好適な医薬担体又はビヒクルとしては、特定の投与様式に好適であることが当業者に知られている任意のそのような担体が挙げられる。

さらに、化合物は、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化してもよく、又は他の活性成分と組み合わせてもよい。腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当技術分野で公知の通りに調製することができる。簡潔に述べると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることによって形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。

活性化合物は、治療される患者に対する望ましくない副作用がなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、医薬として許容し得る担体中に含まれる。治療的有効濃度は、本明細書に記載のインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することにより実験的に決定し、その後、それからヒトに対する投薬量を推定することができる。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、及び排泄速度、該化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール、並びに投与される量、並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。例えば、送達される量は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の症状のうちの1つ又は複数を改善するのに十分なものである。

通常、治療的有効投薬量は、約1ng/mlから約50〜100μg/mlの血清濃度の活性成分を生じさせるべきである。医薬組成物は、通常、1日に体重1kg当たり約10mg〜約4000mgの投薬量の化合物を提供するべきである。医薬投薬量単位形態は、投薬量単位形態当たり、約10mg〜約1000mg、ある実施態様において、約10mg〜約500mg、約20mg〜約250mg、もしくは約25mg〜約100mgの必須活性成分、又は必須成分の組合せを提供するように調製される。ある実施態様において、医薬投薬量単位形態は、約10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、又は2000mgの必須活性成分を提供するように調製される。

活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、緩和されるべき疾病の重症度によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。

医薬として許容し得る誘導体としては、酸、塩基、エノールエーテル及びエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物、並びにプロドラッグ形態が挙げられる。誘導体は、その薬物動態特性が対応する中性化合物よりも優れているように選択される。

したがって、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体の1つ又は複数の有効濃度又は有効量を、全身、局所、又は局部投与用の好適な医薬担体又はビヒクルと混合して、医薬組成物を形成させる。化合物は、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患の1以上の症状を改善するために、又はCSF1R、FLT3、KIT、及び/もしくはPDGFRβキナーゼ媒介性疾患を治療もしくは予防するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活化、排泄速度、投薬スケジュール、投与される量、特定の製剤、及び当業者に公知の他の因子によって決まる。

組成物は、限定されないが、経口、非経口、直腸、局所、及び局部を含む、好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与のために、カプセル剤及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体、又は固体形態であり、各々の投与経路に好適な形で製剤化される。

非経口、皮内、皮下、又は局所用途のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の成分:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、又は他の合成溶媒;抗微生物剤、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩;並びに張性の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロースのいずれかを含むことができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料でできた単回もしくは複数回用量バイアルに封入することができる。

化合物が不十分な溶解性を示す場合、化合物を溶解させる方法を使用することができる。そのような方法は当業者に公知であり、これには、限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)などの界面活性剤の使用、又は水性重炭酸ナトリウムへの溶解が含まれる。

化合物(複数可)を混合又は添加したとき、得られる混合物は、液剤、懸濁剤、乳剤などであってもよい。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。一実施態様において、有効濃度は、治療される疾患、障害、又は疾病の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。

好適な分量の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を含む、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、及び経口液剤又は懸濁剤、並びに油-水乳剤などの単位剤形でヒト及び動物に投与するための医薬組成物が提供される。通常、医薬として治療活性のある化合物及びその誘導体を製剤化し、単位剤形又は複数剤形で投与する。本明細書で使用される単位用量形態は、ヒト及び動物対象に好適で、かつ当技術分野で知られているように個別に包装された、物理的に分離した単位を指す。各々の単位用量は、必要とされる医薬担体、ビヒクル、又は希釈剤と関連して、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の治療活性化合物を含む。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ及び個別に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その分数又は倍数で投与されてもよい。複数用量形態は、分離された単位用量形態で投与されるように、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数用量形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、又はパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数用量形態は、包装中で分離されていない複数の単位用量である。

持続放出調製物を調製することもできる。持続放出調製物の好適な例としては、本明細書に提供される化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態にある。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸とエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えば、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドから構成された注射用マイクロスフェア)、並びにポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン-ビニルアセテート及び乳酸-グリコール酸などのポリマーは、100日間にわたる分子の放出を可能にするが、特定のハイドロゲルは、より短い期間、タンパク質を放出する。封入された化合物が長時間体内に留まる場合、それらは、37℃で水分に暴露される結果として、変性又は凝集し、生物学的活性の損失、及び場合によっては、その構造の変化が生じることがある。関与する作用機構によっては、安定性のために合理的戦略を考案することができる。例えば、凝集機構が、チオ-ジスルフィド交換を介した分子間S-S結合形成であることが明らかになった場合、安定化は、スルフヒドリル残基を修飾すること、酸性溶液から凍結乾燥させること、水分含量を制御すること、適当な添加剤を使用すること、及び特定のポリマーマトリックス組成物を開発することにより達成することができる。

0.005％〜100％の範囲の活性成分を含み、残りは無毒な担体から構成される剤形又は組成物を調製してもよい。経口投与のために、医薬として許容し得る無毒な組成物は、例えば、医薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、又はサッカリンナトリウムなどの通常利用される賦形剤のいずれかの組み込みにより形成される。そのような組成物としては、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤、及び持続放出製剤、例えば、限定されないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、並びに生体分解性、生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者に公知である。企図される組成物は、約0.001％〜100％の活性成分、ある実施態様において、約0.1〜85％、通常、約75〜95％を含むことができる。

活性化合物又は医薬として許容し得る誘導体は、化合物を体内からの迅速な除去から保護する担体、例えば、時限放出製剤又はコーティングを用いて調節することができる。

組成物は、所望の特性の組合せを得るために、他の活性化合物を含むことができる。本明細書に提供される化合物、又は本明細書に記載のその医薬として許容し得る誘導体は、上で言及されている疾患又は病状、例えば、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼ媒介性疾患のうちの1つ又は複数を治療する際に有用であることが一般的な技術分野で知られている別の薬理物質と一緒に、治療又は予防目的で有利に投与することもできる。そのような併用療法が、本明細書に提供される組成物及び治療方法のさらなる態様を構成していることが理解されるべきである。

(1.経口投与用の組成物)

経口医薬剤形は、固体、ゲル、又は液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原料粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮された、チュワブルロゼンジ剤及びチュワブル錠が挙げられ、これらは、腸溶性コーティングされていても、糖コーティングされていても、又はフィルムコーティングされていてもよい。カプセル剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤であることができ、一方、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分と組み合わせた非発泡性又は発泡性形態で提供することができる。

ある実施態様において、製剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分:結合剤;希釈剤;崩壊剤;滑沢剤;流動促進剤;甘味剤;及び香味剤のいずれか、又は同様の性質の化合物を含むことができる。

結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認可され、保証された、水溶性FD及びC染料のうちのいずれか、これらの混合物;並びにアルミナ白に懸濁された水不溶性FD及びC染料が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及び人工甘味剤、例えば、サッカリン、並びに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物、例えば、限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルの合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウラルエーテル(polyoxyethylene laural ether)が挙げられる。腸溶性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から保護する組成物中に提供することができる。例えば、該組成物は、胃の中でその完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。該組成物は、制酸薬又は他のそのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。

投薬量単位形態がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば、脂肪油を含むことができる。さらに、投薬量単位形態は、投薬量単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶剤のコーティングを含むことができる。化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤、スプリンクル剤、チューインガム剤などの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、並びに特定の防腐剤、染料及び着色料、並びに香料を含むことができる。

活性材料は、所望の作用を損なわない他の活性材料、又は所望の作用を補完する材料、例えば、制酸薬、H2ブロッカー、及び利尿薬と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体である。約98重量％までの、より高濃度の活性成分を含めることができる。

錠剤中に含まれる医薬として許容し得る担体は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングが理由で、胃酸の作用に抵抗し、中性又はアルカリ性の腸の中で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、医薬として許容し得る物質の様々な層が塗布されている圧縮錠である。フィルムコート錠は、ポリマー又は他の好適なコーティングでコーティングされている圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に記述された医薬として許容し得る物質を利用して2回以上の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠である。着色剤を上記の剤形で使用することもできる。香味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠、及びチュワブル錠で使用される。香味剤及び甘味剤は、チュワブル錠及びロゼンジ剤の形成において特に有用である。

液体経口剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成される液剤及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性調製物が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型又は油中水型のいずれかである。

エリキシル剤は、透明で、甘い、水アルコール性調製物である。エリキシル剤で使用される医薬として許容し得る担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水性液剤であり、防腐剤を含むことができる。乳剤は、一方の液体が、もう一方の液体の全体に小さい顆粒の形態で分散している二相系である。乳剤で使用される医薬として許容し得る担体は、非水性液、乳化剤、及び防腐剤である。懸濁剤では、医薬として許容し得る懸濁化剤及び防腐剤が使用される。液体経口剤形へと再構成されるべき、非発泡性顆粒で使用される医薬として許容し得る物質としては、希釈剤、香料、及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形へと再構成されるべき、発泡性顆粒で使用される医薬として許容し得る物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、上記の剤形の全てで使用される。

溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。防腐剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸(benzoic add)、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられる。乳剤で利用される非水性液の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。懸濁化剤としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、ビーガム、及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン、及び人口甘味剤、例えば、サッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸(Organic add)としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認可され、保証された、水溶性FD及びC染料のうちのいずれか、並びにこれらの混合物が挙げられる。香味剤としては、植物、例えば、果実から抽出される天然香料、並びに心地良い味覚を生じさせる化合物の合成配合物が挙げられる。

固体剤形のために、例えば、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤及び懸濁剤は、ゼラチンカプセルに封入される。液体剤形のために、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与用に容易に測定されるように、十分な分量の医薬として許容し得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。

或いは、液体又は半固体経口製剤は、活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)、及び他のそのような担体に溶解又は分散させ、これらの液剤又は懸濁剤を硬質又は軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤としては、本明細書に提供される化合物と、限定されないが、1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(ここで、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を指す)を含む、ジアルキル化されたモノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールと、1以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートとを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。

他の製剤としては、医薬として許容し得るアセタールを含む、水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤で使用されるアルコールは、1以上の水酸基を有する、任意の医薬として許容し得る水混和性溶媒であり、これには、プロピレングリコール及びエタノールが含まれるが、これらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されない。

全ての実施態様において、錠剤及びカプセル剤製剤は、活性成分の溶解を修飾するか又は持続させるために、当業者によって知られているようにコーティングすることができる。したがって、例えば、それらは、従来の腸内消化性コーティング剤、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス、及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングすることができる。

(2.注射剤、液剤、及び乳剤)
一般に、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする、非経口投与も本明細書において企図される。注射剤は、液体の液剤もしくは懸濁剤、注射前の液体への溶解もしくは懸濁に好適な固体形態としてか、又は乳剤としてかのいずれかの、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。さらに、望ましい場合、投与される医薬組成物は、微量の無毒な補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤、並びに例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどの、他のそのような薬剤を含むこともできる。一実施態様において、組成物は、賦形剤としてのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)を有する水性液剤として投与される。一実施態様において、水性液剤は、約1％〜約50％のHPBCDを含む。一実施態様において、水性液剤は、約1％、3％、5％、10％、又は約20％のHPBCDを含む。

一定レベルの投薬量が維持されるような、低速放出系又は持続放出系の埋め込みも本明細書において企図される。簡潔に述べると、本明細書に提供される化合物は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散しており、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。化合物は、放出速度制御段階で外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その具体的な性質、並びに化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。

組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製物としては、すぐに注射可能な滅菌液剤、使用直前に溶媒とすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥可溶性生成物、例えば、皮下注射錠を含む、凍結乾燥粉末、すぐに注射可能な滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルとすぐに組み合わせることができる滅菌乾燥不溶性生成物、及び滅菌乳剤が挙げられる。液剤は、水性又は非水性のいずれかであることができる。

静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、並びに増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにこれらの混合物を含む溶液が挙げられる。

非経口調製物で使用される医薬として許容し得る担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、並びに他の医薬として許容し得る物質が挙げられる。

水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。静菌濃度又は静真菌濃度の抗微生物剤を複数用量容器中に包装された非経口調製物に添加しなければならず、該抗微生物剤としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが含まれる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート80(TWEEN(登録商標) 80)が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としては、EDTAが挙げられる。医薬担体としては、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、並びにpH調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸を挙げることもできる。

医薬活性化合物の濃度は、注射によって所望の薬理作用を生じさせる有効量が提供されるように調整される。当技術分野で公知であるように、正確な用量は、患者又は動物の年齢、重量、及び疾病によって決まる。

単位用量非経口調製物は、アンプル、バイアル、又は針付き注射器に充填される。非経口投与用の調製物は全て、当技術分野で知られ、かつ実施されているように、滅菌されなければならない。

実例として、活性化合物を含む滅菌水性液剤の静脈内又は動脈内注入は、効果的な投与様式である。別の実施態様は、所望の薬理作用を生じさせるために必要に応じて注射される活性材料を含む滅菌された水性又は油性の液剤又は懸濁剤である。

注射剤は、局部及び全身投与用に設計される。通常、治療的有効投薬量は、治療される組織(複数可)に対して、少なくとも約0.1％w/wから最大約90％w/w、又はそれを上回る濃度、例えば、1％w/wを上回る濃度の活性化合物を含むように製剤化される。活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、治療される個体の年齢によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び製剤の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、特許請求された製剤の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。

化合物は、微粉化形態もしくは他の好適な形態で懸濁させることができるか、又はより溶けやすい活性生成物を生成させるようにもしくはプロドラッグを生成させるように誘導体化することができる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式及び選択された担体又はビヒクルへの化合物の溶解度を含む、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、疾病の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。

(3.凍結乾燥粉末)
また本明細書で興味深いのは、投与のために液剤、乳剤、及び他の混合物として再構成することができる、凍結乾燥粉末である。それらを固体又はゲルとして再構成し、製剤化することもできる。

滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体を好適な溶媒に溶解させることによって調製される。溶媒は、粉末又は粉末から調製される再構成溶液の安定性又は他の薬理学的要素を改善する賦形剤を含むことができる。使用し得る賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール(sorbital)、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPBCD)、又は他の好適な薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒は、緩衝剤、例えば、クエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、又は通常、約中性pHの当業者に公知の他のそのような緩衝剤を含むこともできる。その後の溶液の滅菌濾過と、それに続く、当業者に公知の標準条件下での凍結乾燥によって、所望の製剤が提供される。通常、得られる溶液は、凍結乾燥用のバイアルに分注される。各々のバイアルは、単回投薬量(10〜1000mg、100〜500mg、10〜500mg、50〜250mg、もしくは25〜100mg)、又は複数回投薬量の化合物を含む。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、例えば、約4℃〜室温で貯蔵することができる。

この凍結乾燥粉末の注射用水による再構成によって、非経口投与で使用するための製剤が提供される。再構成のために、滅菌水又は他の好適な担体のmL当たり、約1〜50mg、約5〜35mg、又は約9〜30mgの凍結乾燥粉末を添加する。正確な量は、選択される化合物によって決まる。そのような量は、実験的に決定することができる。

(4.局所投与)
局所混合物は、局部及び全身投与について記載されている通りに調製される。得られる混合物は、液剤、懸濁剤、乳剤などであることができ、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、フォーム剤、エアロゾル剤、灌注剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、経皮パッチ剤、又は局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤化される。

化合物又はその医薬として許容し得る誘導体は、例えば、吸入による、局所適用のためのエアロゾル剤として製剤化することができる。気道への投与のためのこれらの製剤は、ネブライザー用のエアロゾル剤もしくは液剤の形態で、又は単独のもしくはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、吹送用の超微細粉末としてのものであることができる。そのような場合、製剤の粒子は、通常、50ミクロン未満又は10ミクロン未満の直径を有する。

化合物は、局部又は局所適用のために、例えば、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態での、皮膚及び粘膜、例えば、眼内への局所適用のために、及び眼への適用のために、又は嚢内もしくは髄腔内適用のために製剤化することができる。局所投与は、経皮送達のために、さらには眼もしくは粘膜への投与のために、又は吸入療法のために企図される。単独の又は他の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせた活性化合物の点鼻液を投与することもできる。

これらの溶液、特に、眼科的使用を意図するものは、適当な塩とともに、pH 約5〜7の0.01％〜10％等張溶液として製剤化することができる。

(5.他の投与経路用の組成物)
他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、及び直腸投与も本明細書において企図される。

例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身作用のための直腸坐剤、カプセル剤、及び錠剤である。本明細書で使用される直腸坐剤は、直腸に挿入するための固形物を意味し、これは、体温で融解又は軟化して、1以上の薬理活性成分又は治療活性成分を放出する。直腸坐剤で利用される医薬として許容し得る物質は、基剤又はビヒクル、及び融点を上昇させる薬剤である。基剤の例としては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、及び脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨蝋及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか、又は成形によるかのいずれかで調製することができる。直腸坐剤の典型的な重量は、約2〜3gmである。

直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤についてのものと同じ医薬として許容し得る物質を用いて、かつ経口投与用の製剤についてのものと同じ方法によって製造される。

(6.持続放出組成物)
本明細書に提供される活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、例えば、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461,6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500、並びに第6,740,634号に記載されているものが挙げられ、これらは各々、引用により本明細書中に組み込まれる。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分との併用のために容易に選択することができる。

制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出調製物の使用は、疾病を最小限の量の時間で治癒させるか又は制御するために最小限の薬物物質が利用されることを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投薬頻度の低下、及び対象の投薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用の開始時間又は他の特徴、例えば、薬物の血液レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副作用(例えば、有害作用)の発生に影響を及ぼすことができる。

大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を適切に生じる量の薬物(活性成分)を最初に放出し、かつ長期間にわたってこのレベルの治療又は予防効果を維持するために他の量の薬物を徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、薬物は、代謝され、体から排出されつつある薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。

ある実施態様において、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与することができる。一実施態様において、ポンプを使用することができる。別の実施態様において、ポリマー材料を使用することができる。また別の実施態様において、制御放出系は、治療標的の近くに配置することができ、すなわち、そのため、全身用量のごく一部しか必要としない。いくつかの実施態様において、制御放出装置は、不適切な免疫活性化の部位又は腫瘍の近くで対象に導入される。活性成分は、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテート中に分散させることができ、この内部マトリックスは、体液に不溶性である外部高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと、塩化ビニリデンと、エチレンと、プロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーによって囲まれている。そして、活性成分は、放出速度制御段階で、外部高分子膜から拡散する。そのような非経口組成物に含まれる活性成分の割合は、その具体的な性質、及び対象の必要性に大きく左右される。

(7.標的化製剤)
本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体は、治療されるべき対象の身体の特定の組織、受容体、又はその他の部分を標的とするように製剤化することもできる。多くのそのような標的化方法は当業者に周知である。そのような標的化方法は全て、本組成物での使用のために本明細書において企図される。標的化方法の非限定的な例については、例えば、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、及び第5,709,874号を参照されたい。

一実施態様において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームを含む、リポソーム懸濁液も、医薬として許容し得る担体として好適であり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。簡潔に述べると、多層膜小胞(MLV)などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)をフラスコの内部でしっかりと乾燥させることによって形成させることができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の本明細書に提供される化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、その後、PBSに再懸濁させる。

(D.化合物の活性の評価)
化合物を試験して、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼの活性を調節する生物学的活性を保有する化合物を同定するために、標準的な生理学的、薬理学的、及び生化学的方法が利用可能である。

そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイなどの生化学的アッセイ、放射能取込みアッセイ、及び種々の細胞ベースのアッセイが挙げられる。

ある実施態様において、本明細書に開示される化合物は、CSF1Rに対するその細胞能力を明らかにするために、M-NFS-60細胞増殖アッセイで試験される。M-NFS-60は、リガンドM-CSFのその受容体CSF1Rへの結合に依存して増殖するマウス単球細胞である。CSF1Rキナーゼ活性の阻害により、成長の低下及び/又は細胞死が引き起こされる。このアッセイは、生存細胞によるAlamar Blue試薬の還元を測定することによって、化合物のCSF1R阻害剤としての有効性を評価するものである。例示的なアッセイは、実施例の節に記載されている。

ある実施態様において、競合結合アッセイは、Fabianらの文献、Nature Biotechnology 2005, 23,329-336に記載されている通りに実施された。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、FLT3キナーゼに対して、約150nM又は約150nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、FLT3キナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、5nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、10〜25nM、25〜50nM、又は50〜150nMのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物、FLT3キナーゼに対して、約50、25、10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、FLT3キナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約50nM又は約50nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、又は10〜25MのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、KITキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約100nMもしくは50nM、又は約100nMもしくは50nM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約1nMもしくはそれ未満、3nMもしくはそれ未満、0.1〜2nM、2〜5nM、5〜10nM、又は10〜25MのKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PDGFRβキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約1μM又は約1μM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約1、0.5、0.1、又は0.01μM未満のKdを有することが分かった。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約300、200、100、50、10、5、4、3、2、又は1nM未満のKdを有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CSF1Rキナーゼに対して、約5nM、3nM、もしくは1nM、又は約5nM、3nM、もしくは1nM未満のKdを有することが分かった。

(E.化合物及び組成物の使用方法)
また本明細書に提供されるのは、開示された化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、立体異性体のラセミ混合物、もしくはプロドラッグを、タンパク質キナーゼ活性によって媒介されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害、又はタンパク質キナーゼ活性によって媒介されるか、もしくは別の形で影響される疾患もしくは障害の1以上の症状の治療、予防、又は改善のために使用する方法である(Krause及びVan Ettenの文献、N Engl J Med(2005)353(2):172-187、Blume-Jensen及びHunterの文献、Nature(2001)411(17): 355-365、並びにPlowmanらの文献、DN&P, 7:334-339(1994)参照)。

ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、以下の疾患又は障害を治療する方法である。

1)Kit媒介性及び/又はCSF1R媒介性癌、腺癌、扁平上皮細胞癌、腺扁平上皮癌、奇形腫、頭頸部癌、脳腫瘍、頭蓋内腫瘍を含む癌腫、PDGFR媒介性膠芽腫を含む膠芽腫、PDGFR媒介性多形性膠芽腫を含む多形性膠芽腫、神経芽腫、喉頭癌、RET媒介性MENSを含む多発性内分泌腺腫2A及び2B(MENS 2A及びMENS 2B)、孤発性及び家族性甲状腺髄様癌を含む甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、任意のRET媒介性甲状腺癌を含む副甲状腺癌、濾胞状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、肺癌、flt-3及び/又はKit媒介性小細胞肺癌を含む小細胞肺癌、胃癌(stomach cancer)/胃癌(gastric cancer)、消化器癌、Kit媒介性GIST及びPDGFRα媒介性GISTを含む消化管間質腫瘍(GIST)、結腸癌、結腸直腸癌、膵癌、島細胞癌、肝癌/肝臓癌、肝転移、膀胱癌、PDGFR媒介性腎細胞癌を含む腎細胞癌、尿生殖器癌、Kit媒介性及び/又はPDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性卵巣癌を含む卵巣癌、CSF1R媒介性子宮内膜癌を含む子宮内膜癌、子宮頸癌、Flt-3媒介性及び/又はPDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性乳癌を含む乳癌、Kit媒介性前立腺癌を含む前立腺癌、Kit媒介性胚細胞腫瘍を含む胚細胞腫瘍、Kit媒介性精上皮腫を含む精上皮腫、Kit媒介性未分化胚細胞種を含む未分化胚細胞種、PDGFR媒介性黒色腫を含む黒色腫、CSF1R媒介性骨転移を含む骨転移、VEGFR媒介性及び/又はCSF1R転移性腫瘍を含む転移性腫瘍、間質性腫瘍、神経内分泌腫瘍、VEGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性腫瘍血管新生を含む腫瘍血管新生、中胚葉性混合腫瘍;

2)PDGFR媒介性肉腫を含む肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、骨癌、PDGFR媒介性及び/又はCSF1R媒介性神経膠腫を含む神経膠腫、星状細胞腫、VEGFR媒介性血管腫瘍を含む血管腫瘍、カポジ肉腫、癌肉腫、VEGFR3媒介性血管肉腫を含む血管肉腫、VEGFR3媒介性リンパ管肉腫を含むリンパ管肉腫;

3)液性腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、骨髄増殖性疾患(MPD)、flt-3媒介性及び/もしくはKIT媒介性及び/もしくはCSF1R媒介性急性骨髄性白血病を含む急性骨髄性白血病(AML)、Flt-3媒介性及び/もしくはPDGFR媒介性慢性骨髄性白血病を含む慢性骨髄性白血病(CML)、Flt-3媒介性骨髄異形成白血病を含む骨髄異形成白血病、急性巨核芽球性白血病、CSF1R媒介性急性巨核芽球性白血病、Flt-3媒介性及び/もしくはKit媒介性骨髄異形成症候群(MDS)を含む骨髄異形成症候群、PDGFR媒介性HESを含む特発性好酸球増加症候群(HES)、PDGFR媒介性CELを含む慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、Kit媒介性肥満細胞白血病を含む肥満細胞白血病、又はKit媒介性全身性肥満細胞症を含む全身性肥満細胞症;並びに

4)リンパ腫、ホジキンリンパ腫、リンパ増殖性疾患、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、ナチュラルキラー(NK)細胞白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、及びナチュラルキラー(NK)細胞リンパ腫(これらはいずれも、Flt-3媒介性及び/又はPDGFR媒介性であり得る)、CSF1R媒介性及びflt-3媒介性ランゲルハンス細胞組織球増加症を含むランゲルハンス細胞組織球増加症、肥満細胞腫瘍、並びに肥満細胞症;

2)非悪性増殖性疾患;CSF1R媒介性アテローム性動脈硬化症又はPDGFR媒介性アテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、PDGFR媒介性再狭窄を含む血管形成術後の再狭窄、並びに線維増殖性障害、例えば、閉塞性細気管支炎及び特発性骨髄線維症(これらは両方ともPDGFR媒介性であり得る)、肺線維症、さらには、肥満及び肥満誘導性インスリン抵抗性(これらはどちらも、CSF1R媒介性であり得る);

5)炎症性疾患、又は自己免疫疾患を含む免疫障害(これには、限定されないが、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷治癒、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、腎炎、アルツハイマー病、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性関節炎、骨粗鬆症、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患(COPD)が含まれ、これらには、flt-3媒介性及び/又はCSF1R媒介性及び/又はKIT媒介性である上記の疾患のいずれかが含まれる);

6)骨粗鬆症、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、歯周炎、癌治療による骨量低下、人工関節周囲骨溶解、パジェット病、高カルシウム血症、骨髄炎、及び骨痛を含むが、これらに限定されない、骨の石化、形成、及び吸収に関連する障害を含む骨疾患;並びに

7)ウイルス性病原体又は細菌性病原体のいずれかによって媒介される感染性疾患、並びにKIT媒介性及び/又はCSF1R媒介性敗血症を含む敗血症。

また提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、もしくは全生物体内のキナーゼの活性、又はその細胞内分布を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のFLT3活性の活性を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のCSF1R活性の活性を調節する方法である。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はこれらの医薬として許容し得る誘導体を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のKIT活性の活性を調節する方法である。

一実施態様において、本明細書に提供される方法は、腫瘍関連骨溶解、卵巣摘出誘導性骨量低下を含む骨粗鬆症、整形外科インプラントの失敗、腎炎、及び糸球体腎炎、腎臓及び骨髄同種移植片並びに皮膚異種移植片を含む移植片拒絶反応、肥満、アルツハイマー病、並びにランゲルハンス細胞組織球増加症を治療するためのものである。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、乾癬を含む慢性皮膚障害を治療するためのものである。

別の実施態様において、歯周炎、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨粗鬆症、骨のパジェット病(PDB)、癌治療による骨量低下、人工関節周囲骨溶解、グルココルチコイド誘導性骨粗鬆症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、及び/又は炎症性関節炎を治療する方法が本明細書に提供される。

一実施態様において、本明細書に提供される方法は、骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症、悪性高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、及び骨痛を含むが、これらに限定されない、骨の石化、形成、及び吸収に関連する障害を含む骨疾患を治療するためのものである。

一実施態様において、本明細書に提供される方法は、癌を治療するためのものであり、癌には、液性腫瘍、頭頸部癌(口唇、口腔、中咽頭、下咽頭、喉頭、鼻咽頭、鼻腔及び副鼻腔、又は唾液腺に起源を持つ);小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む、肺癌;食道癌、胃癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵癌、肝臓癌、胆嚢癌、肝外胆管癌、ファーター膨大部の癌を含む、消化管癌;乳癌;子宮頸癌、子宮体癌、膣癌、外陰癌、卵巣癌、妊娠性絨毛性癌性新生物形成を含む、婦人科癌;精巣癌;腎癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌、尿道癌を含む、尿路癌;神経学的腫瘍;腱鞘巨細胞腫、カルチノイド及び島細胞腫瘍、褐色細胞腫、副腎皮質癌、副甲状腺癌、並びに内分泌腺への転移を含む、内分泌新生物が含まれるが、これらに限定されない。別の実施態様において、本明細書に提供される方法は、癌腫、乳癌、卵巣癌、骨転移、骨粗鬆症、パジェット病、高カルシウム血症、悪性高カルシウム血症、骨溶解、骨髄炎、骨痛、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、潰瘍性大腸炎(UC)、全身エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、糸球体腎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、アレルギー性喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、強直性脊椎炎、及び多発性硬化症を治療するためのものである。別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、結膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、強膜炎、眼瞼炎(blepheritis)、マイボーム腺炎、及び視神経炎(optical neuritis)を含む、目の炎症性疾患を治療する方法である。また別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、緑内障、糖尿病性網膜症、及び黄斑変性症を治療する方法である。

癌のさらなる例は、基底細胞癌;扁平上皮細胞癌;軟骨肉腫(軟骨細胞に生じる癌);間葉性軟骨肉腫;中胚葉組織(筋肉、腱、血液又はリンパ液を運搬する管、関節、及び脂肪)のいずれかに生じ得る悪性腫瘍を含む、軟部組織肉腫;肺胞軟部肉腫、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、血管周囲細胞腫、間葉腫、神経鞘腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫を含む、軟部組織肉腫;妊娠性絨毛腫瘍(受胎後子宮内で形成される組織が癌性となる悪性腫瘍);ホジキンリンパ腫、並びに喉頭癌である。

一実施態様において、癌は、白血病である。一実施態様において、白血病は、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病である。

別の実施態様において、白血病は、急性白血病である。一実施態様において、急性白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である。一実施態様において、急性骨髄性白血病は、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3もしくはM3異型[M3V])、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4もしくはM4異型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、又は巨核芽球性白血病(M7)である。別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、未分化AML(M0)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M1)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病(M2)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病(M3又はM3異型[M3V])である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4又はM4異型[M4E])である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、単球性白血病(M5)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、赤白血病(M6)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病(M7)である。また別の実施態様において、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病である。

別の実施態様において、急性白血病は、急性リンパ球性白血病(ALL)である。一実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽細胞(B細胞)、胸腺(T細胞)、又はリンパ節から発生する白血病である。急性リンパ球性白血病は、フレンチ-アメリカン-ブリティッシュ(FAB)形態学的分類スキームに従って、L1-成熟しているように見えるリンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)、L2-未熟かつ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)、及びL3-リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)に分類される。別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、骨髄の芽細胞(B細胞)から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、胸腺(T細胞)から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ節から発生する。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、成熟しているように見えるリンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)を特徴とするL1型である。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、未熟かつ多形性の(様々な形状の)リンパ芽球(T細胞又はプレ-B細胞)を特徴とするL2型である。また別の実施態様において、急性リンパ球性白血病は、リンパ芽球(B細胞;バーキット細胞)を特徴とするL3型である。

また別の実施態様において、白血病は、T細胞白血病である。一実施態様において、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病、T細胞リンパ芽球性白血病、皮膚T細胞白血病、及び成人T細胞白血病である。別の実施態様において、T細胞白血病は、末梢性T細胞白血病である。また別の実施態様において、T細胞白血病は、T細胞リンパ芽球性白血病である。また別の実施態様において、T細胞白血病は、皮膚T細胞白血病である。さらに別の実施態様において、T細胞白血病は、成人T細胞白血病である。

また別の実施態様において、白血病は、フィラデルフィア陽性である。一実施態様において、フィラデルフィア陽性白血病は、限定されないが、未分化AML(M0)、骨髄芽球性白血病(M1)、骨髄芽球性白血病(M2)、前骨髄球性白血病(M3もしくはM3異型[M3V])、骨髄単核球性白血病(好酸球増加症を伴うM4もしくはM4異型[M4E])、単球性白血病(M5)、赤白血病(M6)、又は巨核芽球性白血病(M7)を含む、フィラデルフィア陽性AMLである。別の実施態様において、フィラデルフィア陽性白血病は、フィラデルフィア陽性ALLである。

さらに別の実施態様において、白血病は、薬物抵抗性である。さらに別の実施態様において、消化管間質腫瘍(GIST)は、薬物抵抗性である。さらに別の実施態様において、黒色腫は、薬物抵抗性である。一実施態様において、対象は、抗癌療法に対する発達した薬物抵抗性を有する。

本明細書で治療されるべき癌は、原発性又は転移性であることができる。一実施態様において、癌は、固形腫瘍又は血行性転移性腫瘍である。別の実施態様において、癌は、骨の転移性癌である。

また提供されるのは、本明細書に提供される化合物及び組成物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包摂化合物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物を用いて、細胞、組織、又は全生物体内のCSF1Rキナーゼの活性、又はその細胞内分布を調節する方法である。

一実施態様における活性成分(複数可)は、例えば、治療される対象において重篤な毒性作用を引き起こすことなく、本明細書に記載の疾患を治療するために、活性化合物の治療的有効量を患者に送達するのに十分な量で投与される。

化合物の典型的な用量は、1日に約1〜約50mg/kg体重、約1〜約20mg/kg体重、約0.1〜約10mg/kg体重、約0.5mg/kg〜約10mg/kg体重、より一般的には、1日に約0.1〜約100mg/レシピエントのkg体重の範囲であることができる。或いは、化合物の典型的な用量は、約50mg〜約500mgの範囲であることができる。より少ない投薬量、例えば、1日に体重1kg当たり約0.5〜100mg、0.5〜10mg、又は0.5〜5mgの用量を使用してもよい。さらにより少ない用量が有用である場合があり、したがって、範囲は、1日に約0.1〜0.5mg/レシピエントのkg体重を含むことができる。医薬として許容し得る誘導体の有効投薬量範囲は、送達されるべき親化合物の重量に基づいて計算される。誘導体化合物それ自体が活性を示す場合、有効投薬量は、該誘導体の重量を用いて上記のように、又は当業者に公知の他の手段によって、概算することができる。

化合物は、任意の好適な剤形の単位で好都合に投与され、これには、限定されないが、単位剤形当たり約1〜2000mg、約10〜1000mg、又は約25〜700mgの活性成分を含有するものが含まれる。一実施態様において、単位用量は、12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900、及び1000mgから選択される。例えば、10、12、18、25、27、40、50、60、90、100、135、200、250、300、400、450、500、600、675、700、800、900、又は1000mgの1回又は複数回剤形中のものを含む、約25〜1000mgの経口投薬量が通常好都合である。ある実施態様において、例えば、約10〜100又は1〜50mgの、より少ない投薬量を使用してもよい。また、0.1〜50mg、0.1〜20mg、又は0.1〜10mgの用量も企図される。さらに、例えば、注射又は吸入によるもののような、非経口経路による投与の場合、より少ない用量を利用してもよい。

活性成分は、一度に投与してもよく、又は時間間隔を置いて投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。正確な投薬量及び治療期間は、治療されている疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて実験的に、又はインビボもしくはインビトロの試験データからの推定によって決定することができることが理解される。濃度及び投薬量値は、緩和されるべき疾病の重症度によっても異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンが、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する人の専門的な判断によって経時的に調整されるべきであること、並びに本明細書に示される濃度範囲が例示的なものであるに過ぎず、本明細書に提供される組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではないことがさらに理解されるべきである。

ある実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、単一の1日1回用量(QD)として、又は1日を通した分割用量として投与することができる。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日4回(QID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日3回(TID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日2回(BID)投与される。特定の実施態様において、該化合物又は組成物は、1日1回(QD)投与される。

投与は、連続的(すなわち、連日毎日、もしくは毎日)、又は断続的であることもできる。本明細書で使用される「断続的な」又は「断続的に」という用語は、規則的な又は不規則的な間隔で中止及び開始することを意味することが意図される。例えば、式Iの化合物の断続的な投与は、1週間に1〜6日間の投与、又は隔日投与であることができる。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、週2回、又は週3回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週2回、断続的に投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週3回、断続的に投与される。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、週2回、又は週3回、断続的にQD投与される。また別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週1回、QD投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週2回、QD投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物は、週3回、QD投与される。

一実施態様において、活性成分は、約0.02〜20μM、約0.2〜約5μM、又は約0.5〜10μMという活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与される。例えば、これは、任意に生理食塩水中の、0.1〜5％活性成分溶液の静脈内注射により達成するか、又は活性成分のボーラスとして投与することができる。任意の特定の対象のために、特定の投薬レジメンは、個々の必要性を満たすように経時的に調整されるべきであり、薬物の吸収、不活化、及び排泄速度によって異なることが理解されるべきである。本明細書に示される濃度は、例示的なものであるに過ぎず、特許請求された組成物の範囲又は実施を限定することを意図するものではない。活性成分は、一度に投与してもよく、又は様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さい用量に分割してもよい。

本主題は例示的な形で記載されており、使用される専門用語は、限定ではなく、説明の性質を帯びることを意図するものであることが理解されるべきである。したがって、条件、例えば、溶媒の選択、反応温度、容量、反応時間は異なり得るが、なおも所望の化合物を生成させることが当業者によって理解されるであろう。さらに、当業者は、実施例に提供される試薬の多くを他の好適な試薬と置き換えることができることも理解しているであろう。例えば、Smith及びMarchの文献、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry), 第5編(2001)を参照されたい。

(F.併用療法)
さらに、本明細書に提供される化合物、異性体、及び医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物は、これらの化合物を含む医薬組成物及び製剤を含め、上記の疾病及び疾患を治療するための多種多様な併用療法で使用することができることが当業者によって理解されるであろう。したがって、本明細書に記載の疾患/疾病の治療のための他の活性医薬品と組み合わせた本明細書に提供される化合物、及び医薬として許容し得る塩の使用も本明細書において企図される。

一実施態様において、そのようなさらなる医薬品としては、限定するものではないが、抗癌剤(化学療法剤及び抗増殖剤を含む)、抗炎症剤、免疫調節剤、又は免疫抑制剤が挙げられる。

ある実施態様において、抗癌剤としては、代謝拮抗薬(例えば、5-フルオロ-ウラシル、シタラビン、クロファラビン、メトトレキセート、フルダラビンなど)、抗微小管剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン;タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソ尿素、例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素及びヒドロキシ尿素)、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、及びCI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキシルビシン(doxrubicin)及びダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、及びダウノマイシン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びカンプトテシン)、抗血管新生剤(例えば、Sutent(登録商標)、ソラフェニブ、及びベバシズマブ)、或いは任意の他の細胞毒性剤(例えば、リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモン剤、又はホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬、もしくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ)、並びに放射線治療が挙げられる。

ある実施態様において、抗炎症剤としては、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、炎症促進性サイトカインの阻害剤(例えば、抗TNF分子、TNF可溶性受容体、及びIL1)、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤(例えば、サリチル酸コリンマグネシウム及びサリチルサリチル酸)、COX-1もしくはCOX-2阻害剤、グルココルチコイド受容体作動薬(例えば、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニソン、及びコルチゾン)、又は葉酸拮抗薬、例えば、メトトレキセートが挙げられる。

本明細書に提供される化合物もしくは組成物、又は該化合物の医薬として許容し得る塩は、上記の薬剤のうちの1つ又は複数の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。

本明細書に提供される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び上記の薬剤のうちの1つ又は複数を含む医薬組成物も提供される。

一実施態様において、癌並びに関連疾患及び障害の症状、又はその関連合併症の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗癌剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。別の実施態様において、骨粗鬆症並びに関連疾患及び障害の症状の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗炎症薬又は免疫調節剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。また別の実施態様において、関節リウマチ並びに関連疾患及び障害の発症を治療又は予防する併用療法であって、それを必要としている対象に、本明細書に開示される化合物もしくは組成物、又はその医薬として許容し得る塩のうちの1つを、1以上の抗炎症薬又は免疫調節剤とともに投与することを含む、併用療法も提供される。

(G.化合物の調製)
本明細書に提供される合成実施例における出発材料は、市販供給源から、又は文献手順により入手可能である(例えば、マーチの先端有機化学:反応、機序、及び構造(March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure)(1992) 第4版; Wiley Interscience, New York)。別途示されない限り、市販の化合物は全て、それ以上精製することなく使用された。300MHzのプロトン(¹H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300 NMRスペクトロメーターで記録した。顕著なピークを一覧にし、これには通常:プロトンの数、及び多重度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、幅広い一重線)が含まれる。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告される。低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得られ、これは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05％酢酸)を用いて、Shimadzu HPLC/MS装置で記録された。分取逆相HPLCは、通常、Phenomenex フェニルヘキシル逆相カラム、Phenomenex Luna C18逆相カラム、又はVarian Pursuitジフェニル逆相カラムを備えたVarian HPLCシステムを用いて実施され;典型的な溶出条件では、水性共溶媒(0.05％水性HOAc)に対して組成が増加する有機共溶媒(0.05％HOAc/CH₃CN又は0.05％HOAc/MeOH)を含む勾配が利用された。シリカゲルクロマトグラフィーは、手動で、通常、発表されているフラッシュクロマトグラフィーの方法(Stillらの文献(1978) J. Org. Chem. 43:2923)に従って、又は自動システム(例えば、Biotage SP装置)で、予め充填されたシリカゲルカラムを用いて、実施された。

以下の記載において、示された式の置換基及び/又は変数の組合せは、そのような寄与が、標準的な条件下で安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容されることが理解される。

下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、好適な保護基によって保護される必要があり得ることも当業者に理解されるであろう。そのような官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、及びカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのための好適な保護基としては、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノ、及びグアニジノのための好適な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのための好適な保護基としては、-C(O)-R(式中、Rは、アルキル、アリール、又はアラルキルである)、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸のための好適な保護基としては、アルキル、アリール、又はアラルキルエステルが挙げられる。

保護基は、当業者に周知かつ本明細書に記載の標準的な技術に従って付加又は除去することができる。保護基の使用は、Green, T.W.及びP.G.M. Wutzの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991), 第2版, Wiley-Interscienceに詳細に記載されている。

当業者であれば、各々の置換基についてのどの選択が、各々のスキームの反応条件に可能であるかを容易に確認することができるであろう。さらに、置換基は、これまで本明細書に示された成分から選択され、当業者に公知のスキームに従って、出発材料、中間体、及び/又は最終生成物に結合させることができる。

また、本明細書に提供される化合物が、1以上の異性体、すなわち、E/Z異性体、エナンチオマー、及び/又はジアステレオマーとして存在し得ることが明らかであろう。

別途注記されない限り、式(I)の化合物は、通常、以下のスキームに示されているように調製することができ、様々な置換基は、本明細書の別所に定義されている通りである。

J. Org. Chem. 2007 72(1): 23A-24Aで定義されているような標準的な略語及び頭字語が本明細書で使用される。本明細書で使用される他の略語及び頭字語は、以下の通りである:

(スキーム1:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の特定の化合物は、スキーム1に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。容易に入手可能な2-アミノ置換アゾール化合物1は、市販されているか、又は対応する4-アミノアリールカルボキシレートもしくは4-アミノヘテロアリールカルボキシレートから、Molinos-Gomezらの文献、Tetrahedron 61, 9075(2005)に記載の手順と同様の手順を用いて調製することができる。アミン1を、臭素源、例えば、限定されないが、臭化銅(II)を用いるザンドマイヤー条件下、有機亜硝酸エステル、例えば、限定されないが、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸イソ-アミルを用いて、臭化物2に変換することができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、MeCN中で行なうことができる。2のカルボキシレートを、還元剤、例えば、限定されないが、DIBAL-H又はLiBH₄を、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はTHF中で用いて還元し、アルコール3を得ることができる。アルコール3を、スルホン化剤、例えば、限定されないが、塩化メタンスルホニル又は塩化p-トルエンスルホニルを用いて、スルホネート4に変換することができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はTHF中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、TEA又はピリジンで促進することができる。化合物6を得るためのスルホネート4によるヘテロアリール/ヘテロシクリル5のアルキル化は、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKの存在下で達成することができる。このアルキル化は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中、必要ならば高温で行なうことができる。アルキル化の位置化学は、生成物のNMRにおける2次元核オーバーハウザー効果(NOE)の精査により識別することができる。臭化物6を、求核置換条件下、高温で、溶媒、例えば、限定されないが、DMA又はDMF中、アミン7で処理し、塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進して、化合物8を得ることができる。

(スキーム2:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の特定の化合物は、スキーム2に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。容易に入手可能なアミノアリール/ヘテロアリール化合物9を、臭素化剤、例えば、限定されないが、N-ブロモスクシイミド(N-bromosuccimide)又は臭素を用いて、臭化物10に変換することができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、MeCN又はDCM中で行なうことができる。溶媒、例えば、限定されないが、DMF中、還流条件下での、臭化物10とカリウムO-エチルカルボノジチオエートとの縮合により、メルカプタン化合物11を得ることができ、これを、ヨードメタンでアルキル化して、メチルスルフィド12を得ることができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃を用いて、必要ならば高温で促進することができる。或いは、メチルスルフィド12を、臭化物2から出発して、溶媒、例えば、限定されないが、THF又はMeCN中、ナトリウムチオメトキシドで処理することにより調製することができる。12のカルボキシレート基を、還元剤、例えば、限定されないが、DIBAL-H又はLiBH₄を、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はTHF中で用いて還元し、アルコール13を得ることができる。アルコール13を、薬剤、例えば、限定されないが、塩化チオニル又は塩化オキサリルを、溶媒、例えば、限定されないが、DCM中で用いて、塩化物14に変換することができる。この反応は、少量のDMFの添加により触媒することができる。化合物15を得るための塩化物14によるヘテロアリール/ヘテロシクリル5のアルキル化は、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKを用いて達成することができる。このアルキル化は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中、必要ならば高温で行なうことができる。15のスルフィド部分を、酸化剤、例えば、限定されないが、m-CPBA又は過酢酸を用いて、対応するスルホキシドに酸化することができる。酸化は、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はAcOH中で行なうことができる。16のスルフィニル基を、求核置換条件下、高温で、アミン7と置換すると、化合物8が得られる。この反応を、溶媒、例えば、限定されないが、DMA又はDMF中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進することができる。

(スキーム3:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム3に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。ヘテロアリール臭化物3は、先に記載されている通りにアミン7と反応して、生成物17を生じ、これを、酸化剤、例えば、限定されないが、デス-マーチンペルヨージナン又はMnO₂を用いて、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はMeCN中で、対応するアルデヒド18に酸化することができる。アルデヒド18とヘテロアリール19の縮合により、カルビノール化合物20(R=H)が得られることができる。縮合は、塩基、例えば、限定されないが、KOH又はNaOHを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、MeOH又はEtOH中で促進することができる。この反応をアルコール溶媒中で行なう場合、生成物20(R=アルキル)を単離することもできる。酸、例えば、限定されないが、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸の添加により促進される、シラン、例えば、限定されないが、Et₃SiHによる化合物20の還元により、化合物21が得られる。この還元反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はMeCN中で行なうことができる。

(スキーム4:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の特定の化合物は、スキーム4に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。容易に入手可能なアミノアリール/ヘテロアリールニトリル22を、ハロゲン化剤、例えば、限定されないが、N-クロロスクシミド(N-chlorosuccimide)又はN-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)で処理して、ハロゲン化生成物23を得ることができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、MeCN又はDCM中で行なうことができる。溶媒、例えば、限定されないが、DMF中、還流条件下での、化合物23とカリウムO-エチルカルボノジチオエートとの縮合により、メルカプタン化合物24を得ることができ、これをヨードメタンでアルキル化して、メチルスルフィド25を得ることができる。このメチル化反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃を用いて、必要ならば高温で促進することができる。25のニトリル基を、還元剤、例えば、限定されないが、LiAlH₄又はホウ化ニッケルを、溶媒、例えば、限定されないが、THF又はジエチルエーテル中で用いて、アミノメチル化合物26に還元することができる。ハロ及びニトロ基で適切に置換されたアリール/ヘテロアリール化合物27は、アミン26と反応して、対応するアミノ及びニトロ置換アリール/ヘテロアリール化合物28を生じ、これは、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はDIEAを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で促進することができる。この反応は、必要ならば温度の上昇により、さらに促進することができる。28のニトロ基を、還元剤、例えば、限定されないが、Zn又はFeを、酸、例えば、限定されないが、AcOH又はHClの存在下、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はEtOH中で用いて、アミノ基に還元することができる。ジアミノヘテロアリール29は、オルトギ酸トリアルキル、例えば、限定されないが、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルと反応して、二環式ヘテロアリール化合物30を形成することができる。この環化反応は、酸触媒、例えば、限定されないが、HCOOH又はAcOHを用いて、高温で促進することができる。スルフィド30をスルホキシド31に変換し、その後、スキーム2について記載されている通りに、最終化合物32に変換することができる。

(スキーム5:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム5に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。化合物34を得るための塩化物14によるヘテロアリール/ヘテロシクリル33のアルキル化は、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKを用いて達成することができる。このアルキル化は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中、必要ならば高温で行なうことができる。スキーム2に記載の酸化及び求核置換という2工程シークエンスの後、スルフィド34をまずスルホキシド35に変換し、その後、化合物36に変換することができる。パラジウム触媒、例えば、限定されないが、Pd(dppf)Cl₂又はPdCl₂(PPh₃)₂により、溶媒、例えば、限定されないが、MeCN又は1,4-ジオキサン中で触媒される、36とアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルとの鈴木カップリングにより、アリール-ヘテロアリール/ビヘテロアリール化合物37を得ることができる。この鈴木反応は、塩基、例えば、限定されないが、Na₂CO₃又はKOAcを用いて、必要に応じて高温で促進することができる。化合物36は、NH含有求核試薬、例えば、限定されないが、アミン又はカルボキサミドとのウルマン型カップリングを経て、化合物38を生じることもできる。この反応は、触媒、例えば、限定されないが、ヨウ化銅(I)又は銅で触媒し、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃で促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はNMP中、高温で行なうことができる。或いは、化合物34(X=CO₂R)は、様々なアミンのいずれかによるアミノ分解を経て、カルボキサミド39を生じることができる。この反応は、試薬、例えば、限定されないが、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウムで促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DCE又はDCMで行なうことができる。スキーム2に記載の酸化及び求核置換という2工程シークエンスの後、化合物39を最終化合物40に変換することができる。

(スキーム6:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム6に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。適当なアミノアリール/ヘテロアリールジハロゲン化物41から出発して、触媒、例えば、PdCl₂(PPh₃)₂又はPdCl₂(dppf)により触媒されるエチニルトリメチルシランとの薗頭カップリングにより、アセチレン42を得ることができる。このカップリング反応は、塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はMeCN中、必要ならば高温で行なうことができる。加熱を伴う、溶媒、例えば、限定されないが、DMF中での42とカリウムO-エチルカルボノジチオエートとの縮合により、メルカプタン化合物43を得ることができ、これをヨードメタンでアルキル化して、メチルスルフィド44を得ることができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃を用いて、必要ならば高温で促進することができる。溶媒、例えば、限定されないが、トルエン中、高温での、アセチレン44、アミノアリール/ヘテロアリール化合物45、及びパラホルムアルデヒドを用いた3成分環化により、化合物46が得られる。この環化は、触媒、例えば、限定されないが、塩化銅(I)及び銅(II)トリフラートで促進することができる。スキーム2に記載の酸化及び求核置換という2工程シークエンスの後、化合物46を最終化合物47に変換することができる。

(スキーム7:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム7に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム2に記載の条件を用いた、スキーム2の塩化物14によるヘテロアリール48(ここで、Xは、W=炭素に接続している)のアルキル化により、化合物49を得ることができる。スキーム2に記載の酸化及び求核置換という2工程シークエンスの後、化合物49を共通の中間体50に変換することができる。スキーム5に記載されているように、50とカップリングパートナー、例えば、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はモランダートリフルオロボレートとの鈴木カップリングにより、化合物51を得ることができる。スキーム5について記載された条件下での、50とNH含有求核試薬、例えば、限定されないが、アミン又はカルボキサミドとのウルマンカップリングにより、化合物52を得ることができる。スキーム6について記載された条件下での50とアセチレンとの薗頭カップリングにより、化合物53を得ることができる。

(スキーム8:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム8に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム7に記載の共通の中間体50から出発して、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はTHF中での、還元剤、例えば、限定されないが、DIBAL-H又はLiBH₄を用いた、50(X=CO₂R)のカルボキシレートの還元により、アルコール54を得ることができる。50(X=I、Br、又はCl)と適当なトリブチルアルコキシビニルスタンナンとのスティルカップリングと、それに続く酸加水分解により、アセチル化合物55を得ることができる。この反応は、典型的には、触媒、例えば、Pd(PPh₃)₄により触媒し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で行なうことができる。同様に、試薬、例えば、限定されないが、Zn(CN)₂による50(X=I、Br、又はCl)のパラジウム媒介性シアン化により、シアノ化合物56を得ることができる。この反応は、触媒、例えば、PdCl₂(PPh₃)₂又はPdCl₂(dppf)により触媒し、塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はMeCN中、高温で行なうことができる。同様に、試薬、例えば、限定されないが、メタンスルフィン酸ナトリウムによる50(X=I、Br、又はCl)のパラジウム媒介性スルホニル化により、スルホニル化合物57を得ることができる。この反応は、触媒、例えば、限定されないが、銅(I)トリフルオロメタン-スルホネートベンゼン錯体により触媒し、アミン、例えば、限定されないが、非対称N,N-ジメチルエチレンジアミンで促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMSO中、高温で行なうことができる。共通の中間体50(X=CO₂R)のカルボキシレートを、塩基、例えば、限定されないが、NaOH又はKOHを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、MeOH又はTHF中で加水分解して、カルボン酸58を得ることができる。ペプチドカップリング剤、例えば、限定されないが、EDCI又はHATUを用いた、酸58と様々なアミンのいずれかとのカップリングにより、カルボキサミド59を得ることができる。この反応は塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中で行なうことができる。

(スキーム9:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム9に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。塩化物14によるアミノニトロアリール/ヘテロアリール60のアルキル化を、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKを用いて達成し、化合物28を得ることができる。このアルキル化は、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中で行なうことができる。或いは、アルコール13を、酸化剤、例えば、限定されないが、デス-マーチンペルヨージナン又はMnO₂を、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はMeCN中で用いて、アルデヒド61に酸化することができる。アルデヒド61によるアミノニトロアリール/ヘテロアリール60の還元アルキル化を、通常、酸、例えば、限定されないが、TFA又はAcOHの存在下、還元剤、例えば、限定されないが、NaCNBH₃又はNa(OAc)₃BHを用いて達成し、化合物28を得ることができる。この還元アルキル化反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はDCE中で行なうことができる。化合物28を、スキーム4に記載されている通りに、最終化合物32に変換することができる。

(スキーム10:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム10に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム4のニトリル25から出発して、スルフィド部分の酸化及びアミノアルコール、例えば、限定されないが、2-アミノシクロヘキサノールの単一の立体異性体による求核置換により、化合物62を得ることができる。酸触媒、例えば、限定されないが、p-トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸の存在下、溶媒、例えば、限定されないが、トルエン又は1,4-ジオキサン中での、必要に応じて加熱を伴う、ケタール、例えば、限定されないが、2,2-ジメトキシプロパンによる処理による62のNH基及びOH基の同時保護により、化合物63を得ることができる。63のニトリル基の還元を、ハロゲン化金属、例えば、限定されないが、LiAlH₄又はホウ化ニッケルを用いて、溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で実現させて、アミン64を得ることができる。化合物26から化合物30への変換についてスキーム4に記載されている手順と同様の手順を用いて、3工程シークエンスにより、化合物64を化合物65に変換することができ、その後、保護基を、酸、例えば、限定されないが、DCM中のTFA又は1,4-ジオキサン中のHClを用いて除去し、本発明の66の化合物を得ることができる。化合物66を、酸化剤、例えば、限定されないが、デス-マーチンペルヨージナン又は2-ヨードキシ安息香酸を、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はMeCN中で用いて、ケトン67にさらに酸化することができる。溶媒、例えば、限定されないが、EtOH又はMeOH中、高温での、ヒドロキシルアミン又はアルコキシルアミンによるケトン67の処理により、オキシム68を得ることができる。この反応は、塩基、例えば、限定されないが、ピリジンで促進することができる。他方、ケトン67は、溶媒、例えば、限定されないが、THF又はジエチルエーテル中、有機金属剤、例えば、限定されないが、グリニャール試薬又は有機リチウム剤と反応して、ジアステレオ異性体の混合物として形成しされ得る化合物69を生じることができる。

(スキーム11:式(I)の化合物の一般的合成)

別の例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム11に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。溶媒、例えば、限定されないが、EtOH又はMeOH中、高温での、スキーム8のニトリル56とヒドロキシルアミン誘導体との反応により、ヒドロキシル又はアルコキシアミジン70を生成させることができる。この反応は、塩基、例えば、限定されないが、ピリジンで促進することができる。溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中での、ニトリル56と、アジド、例えば、NaN₃及びNH₄Clとの反応により、テトラゾール化合物71を得ることができる。塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃を、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中、高温で用いる、ハロゲン化アルキル又はハロアルキルによるテトラゾールのアルキル化により、テトラゾール誘導体72及び73を得ることができる。56のニトリル基の還元を、金属水素化物、例えば、限定されないが、LiAlH₄又はホウ化ニッケルを、溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で用いて実現させて、アミノ化合物74を得ることができる。塩基、例えば、限定されないが、ピリジン又はDIEAの存在下、溶媒、例えば、DCM又はDCE中での、アシル化基による74のアミノ基のアシル化により、アミド75を得ることができ;それぞれ、クロロフォルメート又はイソシアネートをアシル化剤として用いることにより、対応するカルバメート又は尿素を同様に調製することができる。

(スキーム12:オキサゾール化合物の一般的合成)

例示的な方法において、本明細書で使用されるオキサゾール誘導体は、スキーム12に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。アミノフェノール76を、カリウムO-エチルカルボノジチオエートとともに、溶媒、例えば、限定されないが、ピリジン中で加熱することにより、化合物77を得ることができる。スキーム2に記載されているように、アルキル化、還元、及び塩素化の3工程シークエンスにより、塩化物誘導体80を生成させることができる。或いは、上記のシークエンスからの中間体78を、エステル加水分解、一級アミド形成、及び脱水からなる標準的な3工程シークエンスにより、ニトリル78aに変換することができる。本発明の最終オキサゾール化合物は、オキサゾール79をチアゾール13の代わりにスキーム9で用い、合成シークケンスの残りをスキーム9の手順と同様の手順を用いて行なうことによって調製することができ;本発明のさらなる最終オキサゾール化合物は、オキサゾール80をチアゾール14の代わりにスキーム2、5、7、及び9で用い、それぞれの合成シークエンスの残りをスキーム2、5、7、又は9の手順と同様の手順を用いて行なうことによって調製することができ;また、本発明のさらなる最終オキサゾール化合物は、オキサゾール78aをチアゾール25の代わりにスキーム4及び10で用い、それぞれの合成シークエンスの残りをスキーム4又は10の手順と同様の手順を用いて行なうことによって調製することもできる。

(スキーム13:二環式イミダゾール誘導体(ヘテロアリール48の実施例)の一般的合成)

例示的な方法において、本明細書で使用される二環式イミダゾール誘導体は、スキーム13に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。アミノアリール/ヘテロアリール化合物81のニトロ化を、試薬、例えば、限定されないが、濃硫酸及び硝酸の混合物を用いて実現させて、アミノニトロ化合物82を得ることができる。還元剤、例えば、限定されないが、Zn又はFeを、酸、例えば、限定されないが、AcOH又はHClの存在下、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はEtOH中で用いる化合物82の還元により、ジアミノ化合物83を得ることができる。化合物83を、オルトギ酸エステル、例えば、限定されないが、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルとの反応により、二環式イミダゾール誘導体84に変換することができる。この反応は、酸触媒、例えば、限定されないが、HCOOH又はAcOHを用いて、高温で促進することができる。

(スキーム14:アミノアルコール誘導体(アミン7の実施例)の一般的合成)

例示的な方法において、本明細書で使用されるアミノアルコール誘導体は、スキーム14に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。シクロアルケン85を、試薬、例えば、限定されないが、mCPBA又はNaOClを用いて酸化して、エポキシド86を得ることができ、これは、溶媒、例えば、限定されないが、THF又はDCM中で、アジド、例えば、限定されないが、TMSN₃又はn-Bu₄NN₃と反応して、アジドアルコール87を生じることができる。87のアジド基を、水素化又はシュタウディンガー還元条件を用いてアミノ基に還元して、アミノアルコール88を得ることができる。

(スキーム15:アミノアルコール誘導体(アミン7の実施例)の一般的合成)

別の例示的な方法において、本明細書で使用されるアミノアルコール誘導体は、スキーム15に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。アミノ酸89及び91を、試薬、例えば、限定されないが、LiAlH₄又はジボランを、溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で用いて、それぞれ、アミノアルコール90及び92に還元することができる。同様に、シアノヒドリン93を、金属水素化物、例えば、限定されないが、LiAlH₄又はホウ化ニッケルを、溶媒、例えば、THF又はジエチルエーテル中で用いて、アミノアルコール94に還元することができる。

(スキーム16: 5員ヘテロアリール誘導体(ヘテロシクリル化合物5の実施例)の一般的合成)

例示的な方法において、本明細書で使用される特定の5員ヘテロアリール誘導体は、スキーム16に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。適当なハロ置換基を含有するヘテロアリール95を、保護基、例えば、限定されないが、トリメチルシリルエトキシメチレン基で保護して、化合物96を得ることができる。この保護は、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKを用いて達成し、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中で、必要ならば高温で行なうことができる。ハロヘテロアリール化合物96は、カップリングパートナー、例えば、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はモランダートリフルオロボレートとのスキーム5に記載されているような鈴木カップリングを経て、化合物97を生じることができる。試薬、例えば、限定されないが、DCM中のTFA又は1,4-ジオキサン中のHClを用いた、その後の保護基の除去により、ヘテロアリール誘導体98を得ることができる。同様に、96とNH含有求核試薬、例えば、限定されないが、アミン又はカルボキサミドとのウルマン型カップリングにより、化合物99を得ることができ、これから、上記のように保護基を除去して、ヘテロアリール誘導体100を得ることができる。

(スキーム17: 6員ヘテロアリール/ヘテロシクリル誘導体(ヘテロアリール/ヘテロシクリル化合物5の実施例)の一般的合成)

例示的な方法において、本明細書で使用される特定の6員ヘテロアリール/ヘテロシクリル誘導体は、スキーム17に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することができる。ハロゲン化ヘテロアリール/ヘテロシクリル化合物101は、カップリングパートナー、例えば、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、又はモランダートリフルオロボレートとのスキーム5に記載されているような鈴木カップリングを経て、化合物102を生じることができる。例えば、KOH又はNaOHによる、溶媒、例えば、限定されないが、DMSO又はTHF中での、その後のアルカリ加水分解により、ヘテロシクリル誘導体103を得ることができる。同様に、ハロゲン化物101とNH含有求核試薬、例えば、限定されないが、アミン又はカルボキサミドとのウルマン型カップリングにより、化合物104を得ることができ、これから、その後の加水分解により、ヘテロアリール/ヘテロシクリル誘導体105を得ることができる。

(スキーム18:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム18に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。容易に入手可能なアミノアリール/ヘテロアリール誘導体106及び106aは、加熱により、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はピリジン中で、カリウムO-エチルカルボノジチオエートと反応して、縮合メルカプタン誘導体107を生じることができる。化合物107のメチル化を、MeIを用いて、塩基、例えば、限定されないが、K₂CO₃又はCs₂CO₃を用いて、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はDMA中で促進して実現させ、化合物108を得ることができる。パラジウム系触媒、例えば、限定されないが、Pd(OAc)₂又はPd(dba)₂で触媒されるハロゲン化物108とアリルアルコールとのヘックカップリングにより、プロパノール109が得られる。この反応は、パラジウム配位子、例えば、限定されないが、P(o-トリル)₃又はAs(PPh₃)₃で促進し、塩基、例えば、限定されないが、NaHCO₃又はKHCO₃で加速することができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、MeCN又はDMF中で行なうことができる。プロパノール109の塩素化を、塩素化剤、例えば、限定されないが、N-クロロスクシンイミドを用いて達成し、アミン、例えば、限定されないが、L-プロリン又はピペリジンで触媒して、塩化物110を得ることができる。塩基、例えば、限定されないが、NaHCO₃又はトリエチルアミンを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、n-BuOH又はDMF中で促進される、高温での化合物110と6員2-アミノヘテロアリール誘導体111との縮合により、二環式ヘテロアリール112が得られる。112のスルフィドを、酸化剤、例えば、限定されないが、m-CPBA又は過酢酸を用いて、スルホキシドに酸化することができる。この酸化は、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はAcOH中で行なうことができる。スルホキシド113は、求核置換条件下、高温でアミン7と反応して、化合物114を生じることができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、DMA又はNMP中で行ない、塩基、例えば、限定されないが、DIEA又はTEAで促進することができる。

(スキーム19:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム19に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。塩基、例えば、限定されないが、NaHCO₃又はトリエチルアミンを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、n-BuOH又はDMF中で促進される、高温でのスキーム18の化合物110と5員アミノヘテロアリール誘導体115との縮合により、二環式ヘテロアリール116が得られる。スキーム18に記載の手順と同様の手順を用いて、スルホキシド117を得るための化合物116の酸化と、それに続くアミン7との反応により、化合物118が得られる。

(スキーム20:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム20に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム18のスルフィド108を、スキーム18に記載されている通りに、酸化剤、例えば、限定されないが、m-CPBA又は過酢酸を用いて、スルホキシド119に酸化することができる。スルホキシド119とアミン7との反応により、スキーム18に記載の手順と同様の手順を用いて化合物120が得られる。ハロゲン化物120とアリルアルコールとのヘックカップリングにより、スキーム18に記載の手順と同様の手順を用いて、プロパノール121が得られる。NCSを用いた121の塩素化により、化合物122が得られる。化合物122と6員アミノヘテロアリール誘導体111との縮合により、スキーム18に記載の手順と同様の手順を用いて、化合物114が得られる。或いは、クロロアルデヒド122と二環式アミノヘテロアリール123との縮合により、三環式化合物124が得られる。

(スキーム21:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム21に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム13のアミノニトロアリール/ヘテロアリール82は、酢酸ギ酸混合無水物中で加熱すると、ホルムアミド125に変換することができる。塩化物14又は80によるホルムアミド125のアルキル化により、化合物126が得られる。このアルキル化反応は、塩基、例えば、限定されないが、NaH又はt-BuOKを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、DMF又はTHF中で促進される。ニトロ基からアミノ基への還元と、それに伴う化合物127への環化は、還元剤、例えば、限定されないが、鉄又は亜鉛を、酸、例えば、限定されないが、AcOH又はトリフルオロ酢酸の存在下で利用して達成することができる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、EtOH又はMeOH中で行ない、高温で加熱することにより促進することができる。化合物127を、112〜114の変換についてスキーム18に記載されている手順と同様の手順を用いて、必要な化合物32に変換することができる。

(スキーム22:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム22に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。上記の方法により調製することができる化合物128のベンジル基を、試薬、例えば、限定されないが、BBr₃又はTMSIを、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はCH₃CN中で用いて除去すると、ヒドロキシル化合物129が得られる。129の隣接アミノアルコール官能基を、試薬、例えば、限定されないが、2,2-ジメトキシプロパンと反応させることにより、例えば、アセトニドとして保護すると、化合物130が得られる。この反応は、溶媒、例えば、限定されないが、1,4-ジオキサン又はトルエン中で、酸、例えば、限定されないが、p-トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸により触媒される。ハロゲン化アルキルによる130の水酸基のアルキル化を、塩基、例えば、限定されないが、Cs₂CO₃又はNaHを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、NMP又はTHF中で促進すると、エーテル131が得られる。溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はCH₃CN中での、酸、例えば、限定されないが、HCl又はトリフルオロ酢酸による131の脱保護により、化合物132が得られる。

(スキーム23:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム23に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。上記のように調製される化合物133を、溶媒、例えば、限定されないが、DCM又はCH₃CN中での塩化スルフリルによる処理により、塩化物134に変換することができる。同様に、化合物135を同様の条件下で塩化物136に変換することができる。さらに、溶媒、例えば、限定されないが、DCM中での、薬剤、例えば、限定されないが、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)又はDeoxo-fluorによる化合物135の処理により、シクロヘキセン137を得ることができる。溶媒、例えば、限定されないが、H₂O/アセトン/t-BuOH中でのOsO₄及びN-メチルモルホリンオキシド(NMO)による137の孤立二重結合でのジヒドロキシル化より、ジオール化合物138及び139が得られる。

(スキーム24:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム24に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム3の化合物20(R=H)を、試薬、例えば、限定されないが、デス-マーチンペルヨージナン又はジョーンズ試薬を用いて、溶媒、例えば、限定されないが、CH₃CN又はアセトン中でケトン140に酸化することができる。ケタール141は、ケトン140を、アルコール又はジオールとともに、溶媒、例えば、限定されないが、トルエン又はベンゼン中で加熱することにより調製することができる。この反応は、酸、例えば、限定されないが、p-トルエンスルホン酸又はカンファースルホン酸で触媒することができる。ケトン140を、フッ素化試薬、例えば、限定されないが、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)又はDeoxo-Fluorを用いてビス-フッ素化して、化合物142を得ることもできる。アルコール20を、フッ素化試薬、例えば、限定されないが、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)又はDeoxo-Fluorを用いて、フッ化物142aに変換することもできる。

(スキーム25:式(I)の化合物の一般的合成)

例示的な方法において、式(I)の化合物は、スキーム25に概説されている合成経路に従ってルーチンに調製することもできる。スキーム2の化合物13を、試薬、例えば、限定されないが、デス-マーチンペルヨージナンを用いて、溶媒、例えば、限定されないが、CH₃CN又はDCM中でアルデヒド143に酸化することができる。その一方で、すぐに入手可能な化合物144を、試薬、例えば、限定されないが、臭素又はN-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)で臭素化して、化合物145を得ることができる。試薬、例えば、限定されないが、n-ブチルリチウムによる145の金属交換反応と、それに続くアルデヒド143による処理により、アルコール146を得ることができ、これを、30から32への変換についてスキーム4に記載されている手順と同様の手順を用いて、化合物147に変換することができる。アルコール147を、スキーム24に記載の手順と同様の手順を用いて、ケトン148、フッ化物150a、ケタール149、及びジフルオロ化合物150にさらに変換することができる。

本主題は例示的な形で記載されており、使用される専門用語は、限定ではなく、説明の性質を帯びることを意図するものであることが理解されるべきである。したがって、条件、例えば、溶媒の選択、反応温度、容量、反応時間は異なり得るが、なおも所望の化合物を生成させることが当業者によって理解されるであろう。さらに、当業者は、実施例に提供される試薬の多くを他の好適な試薬と置き換えることができることも理解しているであろう。例えば、Smith及びMarchの文献、先端有機化学(Advanced Organic Chemistry), 第5編(2001)を参照されたい。限定するものではないが、本明細書に提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤、及び/又は使用方法に関するものを含む、そのような変更及び修飾は、その精神及び範囲から逸脱することなく、行なわれることができる。本明細書に言及されている米国特許及び刊行物は、引用により組み込まれる。

(実施例1)
(2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾール(150mg、44％)は、1H-ベンゾ[d]イミダゾールを実施例2で使用される5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

工程2: 2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程1の6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾールを2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに、及びラセミ体trans-2-アミノシクロヘキサノールを実施例2で使用される(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(12mg、22％)として得られた。

(実施例2)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:亜硝酸tert-ブチル(4.5mL、37.5mmol)及び臭化銅(II)(6.0g、27mmol)の室温のCH₃CN(100mL)溶液に、エチル2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(5.0g、22.5mmol)のCH₃CN(50mL)中の混合物を添加した。反応懸濁液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を300mLの1N HCl水溶液でクエンチし、CH₂Cl₂(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH₂Cl₂-ヘキサンの混合物(4:1、v/v)を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、エチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートが白色の固体(6.2g、96％)として得られた。

工程2:本実施例の工程1のエチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(crboxylate)(5.0g、17.5mmol)の無水CH₂Cl₂溶液に、DIBAL-H(CH₂Cl₂中、1.0M、36.7mL、36.7mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。該溶液を-78℃で2時間撹拌した。得られた混合物を10mLの飽和水性酒石酸カリウムナトリウムで-78℃でクエンチした。ゆっくりと0℃に温めた後、混合物を50mLの飽和水性酒石酸カリウムナトリウムでさらに処理し、室温で2時間撹拌した。水層を分離し、CH₂Cl₂(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc-ヘキサン(2:3、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノールが白色の固体(3.4g、80％)として得られた。

工程3:エチレングリコール-水(4:1、v/v)ドライアイス浴中で冷却した、本実施例の工程2の(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(205mg、0.83mmol)及びDIEA(118mg、0.92mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(105mg、0.92mmol)をゆっくりと添加した。反応溶液を室温に温め、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を20mLの水でクエンチした。分離した水層をCH₂Cl₂(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルメタンスルホネートが淡黄色の固体(267mg、100％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 322、324(M+H)⁺。

工程4:本実施例の工程3の(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート(460mg、1.4mmol)のDMF(5mL)溶液に、5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(560mg、3.14mmol)を室温で少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を40mLのEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄した。分離した有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeOH-CH₂Cl₂(1:20、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールが淡黄色の固体(427mg、75％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 404、406(M+H)⁺。

工程5:本実施例の工程4の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(202mg、0.5mmol)のDMA(4mL)懸濁液に、DIEA(129mg、1.0mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(69mg、0.6mmol)を室温で添加した。混合物を、密封管中、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の固体(127mg、58％)として得られた。

(実施例3)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホン酸の調製)

工程1:実施例2の工程1のエチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(4.8g、16.8mmol)のTHF(100mL)溶液に、ナトリウムチオメトキシド(1.74g、25.2mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をEt₂O(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、エチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートが白色の固体(4.18g、98％)として得られた。

工程2:(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(4.1g、88％)は、本実施例の工程1のエチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを実施例2で使用したエチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの代わりに用いて、実施例2の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 212(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(4.1g、19.4mmol)及びDIEA(3.26g、25.3mmol)のCH₂Cl₂(200mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.88g、25.3mmol)を0℃でゆっくりと添加した。その後、混合物を2滴のDMFで処理し、室温で一晩撹拌した。該混合物を300mLの飽和水性NaHCO₃でクエンチした。分離した水層をCH₂Cl₂(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが淡褐色の固体(4.4g、99％)として得られた。

工程4: 3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2.99g、25mmol)のDMF(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％、1.0g、25mmol)に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、それを、本実施例の工程3の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(4.8g、21mmol)のDMF(20mL)溶液で0℃で処理した。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を3mLの飽和水性NH₄Clでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を600mLのEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeOH-CH₂Cl₂(1:30、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが黄褐色の固体(2.5g、38％)として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程5: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(2.5g、8mmol)のCH₂Cl₂(150mL)溶液に、mCPBA(70％、2.36g、9.6mmol)を0℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を150mLのCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールが白色の固体(2.6g、99％)として得られた。

工程6:本実施例の工程5の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.3g、3.96mmol)のDMA(6mL)懸濁液に、DIEA(511mg、3.96mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(1.36g、11.9mmol)を室温で添加した。反応混合物を、密封管中、120℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を120mLのEtOAcで希釈し、120mLの水で洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトン-EtOAc(1:12、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールがオフホワイト色の固体(864mg、58％)として得られた。

工程7:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(1.84g、4.88mmol)のEtOH(100mL)懸濁液に、メタンスルホン酸(478mg、4.98mmol)を室温で添加した。反応混合物を55℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を15mLの水で希釈し、一晩凍結乾燥させると、(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホネートが黄褐色の固体(2.32g、100％)として得られた。

(実施例4)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの混合物の調製)

工程1: 2-ブロモ-6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール及び2-ブロモ-6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(846mg、81％)の混合物は、6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを実施例2で使用された5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例2の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 374、376(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(119mg、51％)の混合物は、本実施例の工程1の2-ブロモ-6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール及び2-ブロモ-6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの混合物を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例5)
((1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例2の工程3の(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート(900mg、2.79mmol)及び1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(365mg、3.07mmol)のDMF(8mL)溶液に、炭酸カリウム(560mg、3.14mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを、80mLのEtOAcで希釈し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、MeOH-CH₂Cl₂(1:20、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、3つの異性体が得られた:

異性体1:6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾール

異性体2:6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾール

異性体3:6-((4H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-4-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾール

工程2:(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(41mg、42％)は、本実施例の工程1の6-((1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾール(異性体2)を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例6)
((1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例1の工程1(34.4mg、0.1mmol)の6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-ブロモベンゾ[d]チアゾールのDMA(3mL)懸濁液に、DIEA(15mg、0.12mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(13.8mg、0.12mmol)を室温で添加した。反応混合物を、密封管中、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOHを含む)及びCH₃CN(0.05％HCOOHを含む)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(22mg、58％)が白色の固体として得られた。

(実施例7)
((1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(27mg、71％)は、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノールを実施例6で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例8)
((R)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

(R)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(33mg、65％)は、(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例9)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(31mg、60％)は、ピリジン-2-イルメタンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例10)
((1R,2S)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

(1R,2S)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(27mg、39％)は、(1R,2S)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例11)
((S)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

(S)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(22mg、33％)は、(S)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例12)
((1R,2R)-2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例2の工程2の(2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(400mg、1.6mmol)のDMA(6mL)懸濁液に、DIEA(258mg、2.0mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(226mg、2.0mmol)を室温で添加した。反応混合物を、密封管中、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮すると、粗(1R,2R)-2-((6-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが褐色の油状物(445mg、100％)として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LCMS(ESI) m/z 279(M+H)⁺。

工程2:本実施例の工程1の(1R,2R)-2-((6-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(445mg、1.6mmol)のCH₂Cl₂(40mL)溶液に、酸化マンガン(IV)(696mg、8.0mmol)を室温で添加した。反応懸濁液を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粗2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒドが褐色の油状物(440mg、99％)として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。LCMS(ESI) m/z 277(M+H)⁺。

工程3: 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(205mg、1.74mmol)のMeOH(20mL)溶液に、水酸化カリウム(162mg、2.9mmol)及び本実施例の工程2の2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(400mg、1.45mmol)を室温で順次添加した。反応混合物を室温で14日間撹拌した。得られた混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の固体(32mg、5.4％)として得られた。

(実施例13)
(N-ベンジル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

N-ベンジル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(21mg、33％)は、フェニルメタンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例14)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-モルホリノエチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(14mg、21％)は、2-モルホリノエタンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例15)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(34mg、54％)は、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例16)
(N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(47mg、73％)は、N-メチルシクロヘキサンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例17)
((1R,2R)-2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例12の工程3の(1R,2R)-2-((6-(メトキシ(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg、0.049mmol)のCH₃CN(10mL)溶液に、トリエチルシラン(11.4mg、0.092mmol)及びTFA(10.4mg、0.092mmol)を室温で添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(5.7mg、31％)が褐色の固体として得られた。

(実施例18)
(N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(41mg、66％)は、シクロヘキサンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例19)
((1R,2R)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

(1R,2R)-1-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(41mg、66％)は、(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例20)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロペンタノール(31mg、49％)は、(1R,2R)-2-アミノシクロペンタノールを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例21)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(29mg、45％)は、ピリジン-4-イルメタンアミンを実施例2で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例22)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例2の工程4の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(60mg、0.148mmol)のアニリン(0.6mL)懸濁液に、DIEA(23mg、0.178mmol)を室温で添加した。反応混合物を、密封管中、120℃で48時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(31mg、50％)が白色の固体として得られた。

(実施例23)
((1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-アミノベンゾニトリル(10.0g、84.7mmol)のMeCN(100mL)中の90℃の撹拌溶液に、N-クロロスクシンイミド(12.4g、93mmol)をゆっくりと添加した。N-クロロスクシンイミドの添加後、反応混合物を90℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を500mLのCH₂Cl₂に溶解させ、5％水性NaOHで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-アミノ-3-クロロベンゾニトリルが黄褐色の固体(12.2g、95％)として得られた。

工程2:本実施例の工程1の4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル(12.2g、80.2mmol)のDMF(60mL)溶液に、カリウムO-エチルカルボノジチオエート(28.9g、180.7mmol)を室温で添加した。混合物を4時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、2N水性HClで酸性化した。黄褐色の固体を回収し、真空オーブン中で一晩乾燥させた。その後、該固体を500mLのCHCl₃とともに10分間還流した。室温に冷却した後、混合物を200mLのヘキサンで処理し、20分間超音波処理した。薄茶色の固体を濾過により回収すると、2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(12.9g、84％)が得られた。

工程3:水素化ナトリウム(鉱油中60％、1.92g、48mmol)を0℃のDMF(60mL)に懸濁させ、本実施例の工程2の2-メルカプトベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(5.76g、30mmol)をゆっくりと添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン(8.4mL、135mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物に、300mLの水を添加し、沈殿物を濾過により回収すると、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルが淡黄色の固体(5.47g、89％)として得られた。

工程4:本実施例の工程3の2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(10.0g、48.5mmol)のTHF(150mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中、2.0M、50.9mL、101.9mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりと0℃に温め、0℃で3時間撹拌し、4mLの水、4mLの10％水性NaOH、及び12mLの水で処理した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した後、それをセライトパッドに通して濾過し、沈殿物を100mLのEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH-CH₂Cl₂(1:2、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンが黄色の油状物(3.5g、34％)として得られた。

工程5: 2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(430mg、2.3mmol)のDMF(6mL)溶液に、本実施例の工程4の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(437mg、2.1mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を60mLのEtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、CH₂Cl₂を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、6-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンが黄色の固体(431mg、57％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 363(M+H)⁺。

工程6:本実施例の工程5の6-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(431mg、1.19mmol)の酢酸(6mL)中の混合物に、亜鉛粉末(235mg、3.57mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物を30mLのEtOAcで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和水性NaHCO₃で中和した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc-CH₂Cl₂(1:3、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンが褐色の油状物(389mg、98％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 333(M+H)⁺。

工程7:トリエトキシメタン(5mL)の溶液に、本実施例の工程6の6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン(332mg、1.0mmol)を室温で添加した。反応混合物を還流下で一晩加熱した。室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc-CH₂Cl₂(0〜100％、v/v)の混合物を溶離剤として用いるシリカゲルカラムで精製すると、6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが褐色の固体(180mg、53％)として得られた。

工程8:(6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(180mg、100％)は、本実施例の工程7の6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 359(M+H)⁺。

工程9:(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(36mg、35％)は、本実施例の工程8の6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例24)
(1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン酢酸の調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(80mg、0.198mmol)、1-(4-アミノピペリジン-1-イル)エタノン(56mg、0.396mmol)、及びDIEA(77mg、0.594mmol)の無水DMA(1mL)中の撹拌混合物を120℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、1-(4-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノンアセテート(7mg、7％)が白色の固体として得られた。

(実施例25)
((R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン酢酸の調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(80mg、0.198mmol)、(R,S)-テトラヒドロフラン-3-アミン(34mg、0.396mmol)、及びDIEA(77mg、0.594mmol)の無水DMA(1mL)中の撹拌混合物を120℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(R,S)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンアセテート(15mg、16％)が白色の固体として得られた。

(実施例26)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミニウム酢酸の調製)

工程1: 3-((2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミン(34mg、20％)は、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミンを実施例2で使用された5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例2の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(14mg、36％)は、本実施例の工程1の3-((2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-アミンを実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例27)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-エトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(60mg、0.15mmol)及び2-エトキシアニリン(61mg、0.46mmol)の室温の無水DMA(600μL)懸濁液に、DIEA(155μL、0.90mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で72時間加熱した。室温に冷却した後、得られた反応溶液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-エトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(15.2mg、22％)が白色の固体として得られた。

(実施例28)
(N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(70mg、0.173mmol)、シクロヘキサンメチルアミン(39mg、0.346mmol)、及びDIEA(67mg、0.519mmol)の無水DMA(1.5mL)中の撹拌混合物を100℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(25mg、33％)が白色の固体として得られた。

(実施例29)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 5-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(605mg、44％)は、5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンを実施例23で使用された2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンの代わりに用いて、実施例23の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 409、411(M+H)⁺。

工程2: 5-ブロモ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン(170mg、30％)は、本実施例の工程1の5-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例23で使用された6-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに用いて、実施例23の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 381、383(M+H)⁺。

工程3: 6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(71mg、40％)は、本実施例の工程2の5-ブロモ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンを実施例23で使用された6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンの代わりに用いて、実施例23の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 391、393(M+H)⁺。

工程4: 6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(73mg、100％)は、本実施例の工程3の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例23で使用された6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例23の工程8に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 407、409(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(22mg、27％)は、本実施例の工程4の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例30)
(6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(26mg、0.063mmol)及び2-メトキシアニリン(15.5mg、0.13mmol)の室温の無水1,4-ジオキサン(0.30mL)懸濁液に、Cs₂CO₃(41mg、0.13mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせ、その後、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(3.0mg、0.005mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.3mg、0.003mmol)を添加した。アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせ、その後、該混合物を、密封管中、100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(9.4mg、33％)が白色の固体として得られた。

(実施例31)
(2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)フェノールの調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(70mg、0.17mmol)及び2-アミノフェノール(95mg、0.87mmol)の室温の無水DMA(300μL)懸濁液に、DIEA(90μL、0.52mmol)を添加した。混合物を撹拌し、密封管中、110℃で96時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)フェノール(12mg、16％)が白色の固体として得られた。

(実施例32)
((1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール又は(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(実施例83のどちらか1つ)の調製)

工程1: DMF(15mL)及びNaH(鉱油中60％分散、539mg、21mmol)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、4-ブロモ-1H-イミダゾール(3g、20mmol)を一度に添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.3mL、24mmol)のDMF(3mL)溶液を滴加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物をゆっくりと室温に温め、6時間撹拌した。その後、該混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出)で精製すると、4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール及び5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾールの位置異性体混合物が油状物(2.9g、53％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 277及び279(M+H)⁺。

工程2:本実施例の工程1の4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール及び5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(345mg、1.3mmol)、並びに1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(390mg、1.9mmol)のDME(3mL)中の混合物に、K₂CO₃(691、5mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせ、その後、Pd(PPh₃)₂Cl₂(44mg、0.06mmol)を添加した。アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせた。その後、反応容器を密封し、混合物を100℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、EtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％CH₂Cl₂〜CH₂Cl₂中10％MeOHの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、1-メチル-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール及び1-メチル-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピラゾールの位置異性体混合物が油状物(280mg、82％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 280(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の1-メチル-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピラゾール及び1-メチル-4-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-1H-ピラゾール(170mg、0.7mmol)の混合物を、TFA及びCH₂Cl₂(5mL)の1:1混合物中で15時間撹拌した。その後、該混合物を減圧下で濃縮すると、4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(248mg)が油状物として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 149(M+H)⁺。

工程4:実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(209mg、0.9mmol)及び本実施例の工程3の4-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール(248mg、1.0mmol)の無水DMF(3.0mL)中の撹拌混合物に、K₂CO₃(700mg、5mmol)を添加した。80℃で3時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(50ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中の1％MeOHでアイソクラティックに溶出)で精製すると、6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが白色の固体として個別に得られた。最初に溶出する位置異性体を位置異性体1(55mg、16％)と称し、2番目に溶出する位置異性体を位置異性体2(142mg、42％)と称する。アルキル化の位置化学を2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により調べたが、結論に達しなかった。位置異性体1：

工程5:本実施例の工程4の位置異性体1(55mg、0.2mmol)のCH₂Cl₂(15mL)中の0℃の撹拌混合物に、70〜75％の3-クロロペルオキシ安息香酸(40mg、0.2mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、飽和水性NaHCO₃(10mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、CH₂Cl₂層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール又は6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(55mg)のいずれかが白色の泡状物質として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 356(M+H)⁺。

工程6:本実施例の工程5の6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール又は6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(55mg、0.2mmol)のいずれか及び(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(48mg、0.4mmol)NMP(1.5mL)の混合物に、DIEA(112μL、0.8mmol)を添加した。反応容器を密封し、Biotageマイクロ波反応装置中、150℃で2時間加熱した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール又は(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(実施例83に代わるもの)(6mg、7％)のいずれかとして同定される単一の化合物が白色の粉末として得られた。

(実施例33)
((S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例2の2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(80mg、0.198mmol)、(S)-(+)-1-シクロヘキシルエチルアミン(50mg、0.396mmol)、及びDIEA(77mg、0.594mmol)の無水DMA(2mL)中の撹拌混合物を100℃で72時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(48mg、54％)が白色の固体として得られた。

(実施例34)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例56の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(1.2g、6.15mmol)及びDIEA(1.19g、9.23mmol)の無水DCM(40mL)中の0℃の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル(771mg、6.77mmol)を滴加した。混合物を室温に温めておき、さらに2時間撹拌した。該混合物を飽和水性NaHCO₃とDCMの間に分配した。有機層を分離し、2M水性HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート及び6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(1.45g)の9:1混合物が薄ピンク色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート:

工程2:本実施例の工程1の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート及び6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(1.45g)の9:1混合物並びに5,6-ジメトキシベンズイミダゾール(945mg、5.31mmol)の無水DMF(10mL)中の室温の撹拌溶液に、固体K₂CO₃(1.47g、10.62mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を水とDCMの間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中の10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(430mg)が固体として得られた。

工程3:本実施例の工程2の6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(160mg、0.451mmol)のDCM(2mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(114mg、0.496mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに2.5時間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体(121mg)が得られた。該固体を無水DMA(2mL)に溶解させ、その後、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(38mg、0.324mmol)及びDIEA(63mg、0.486mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を90℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)、CH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、及びVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相としてを用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(35mg)が白色の固体として得られた。

(実施例35)
(N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンの調製)

工程1:実施例34の工程2の6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(270mg、0.761mmol)のDCM(5mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(262mg、1.14mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに4.5時間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中の10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(127mg、45％)が固体として得られた。

工程2: 6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(60mg、0.162mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(36mg、0.323mmol)、及びDIEA(63mg、0.485mmol)の無水DMA(2mL)中の撹拌混合物を90℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)、CH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、及びVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(20mg)が白色の固体として得られた。

(実施例36)
((1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: CuBr₂(6.5g、0.03mol)及び亜硝酸t-ブチル(3.9g、0.04mol)のCH₃CN(100mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、エチル2-アミノベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(5.0g、0.02mol)を少しずつ添加した。0℃で15分間撹拌した後、混合物を室温に温めておき、アルゴン下で2時間撹拌した。2N HCl(300ml)を添加し、得られた溶液をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせたEtOAc層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜ヘキサン中の50％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、エチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(3.94g、61％)が黄色の固体として得られた。

工程2:本実施例の工程1の2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(2.3g、7.9mmol)のTHF(15mL)中の0℃の撹拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド(607mg、8.7mmol)を一度に添加した。混合物を室温に温めておき、20時間撹拌した。該混合物をEtOAc(150mL)と水(100mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、エチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(1.7g、83％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程3:本実施例の工程2のエチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレート(1.7g、6.6mmol)のCH₂Cl₂(50mL)中の-78℃のアルゴン下の撹拌混合物に、CH₂Cl₂中の1M水素化アルミニウムジイソブチル(13.8mL、13.8mmol)を滴加した。混合物を、アルゴン下、-78℃で3時間撹拌した後、それをゆっくりと0℃に温めておいた。該撹拌混合物に、飽和水性酒石酸カリウムナトリウム(50mL)を添加し、混合物をゆっくりと室温に温めておいた。該混合物を12時間撹拌した後、有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(1.05g、76％)が白色の固体として得られた。

工程4:本実施例の工程3の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(1.05g、5mmol)及びDIEA(1.3mL、7.5mmol)のアルゴン下の-10℃の無水CH₂Cl₂(20mL)中の撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル(0.6g、5.5mmol)のCH₂Cl₂(10mL)溶液を滴加した。混合物を室温に温めておき、3時間撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル(190mg、1.7mmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、得られた混合物をCH₂Cl₂(200mL)で抽出した。CH₂Cl₂層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.0g、88％)が淡赤色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 230(M+H)⁺。

工程5:本実施例の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.2g、0.9mmol)及び4-ブロモ-1H-イミダゾール(0.2g、1.3mmol)の無水DMF(3.0mL)中の撹拌混合物に、K₂CO₃(0.37g、2.7mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(50ml)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の30％EtOAc〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(160mg、54％)が黄色の油状物として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程6:本実施例の工程5の6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(105mg、0.3mmol)のCH₂Cl₂(15mL)中の0℃の撹拌混合物に、70〜75％の3-クロロペルオキシ安息香酸(91mg、0.4mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、飽和水性NaHCO₃(10mL)を添加した。混合物を10分間撹拌し、CH₂Cl₂層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(130mg)が白色の泡状物質として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 356及び358(M+H)⁺。

工程7:本実施例の工程6の6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(130mg、0.37mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(126mg、1mmol)の無水DMA(1.0mL)懸濁液に、DIEA(320μL、1.8mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で7時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、撹拌しながら水をゆっくりと添加すると、沈殿物が得られた。混合物を10分間撹拌し、固体を濾過により回収すると、(1R,2R)-2-((6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、68％)が黄褐色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 407及び409(M+H)⁺。

工程8:本実施例の工程7の(1R,2R)-2-((6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、0.12mmol)及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(51mg、0.25mmol)のDME(0.7mL)及びH₂O(0.3mL)の混合物中の懸濁液に、K₂CO₃(68mg、0.5mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせた。該混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.01mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせた。反応容器を密封し、混合物を100℃で16時間加熱した。追加分の1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(51mg、0.25mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.01mmol)を該混合物に添加し、アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせた。反応容器を密封し、混合物を110℃で4時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と1N水性K₂CO₃(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる分取逆相HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(10.3mg、20％)が白色の固体として得られた。

(実施例37)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの調製)

工程1:実施例36の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.2mmol)及びメチル4-イミダゾールカルボキシレート(400mg、3.3mmol)のDMF(15mL)中の撹拌混合物に、K₂CO₃(0.9g、6.5mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、それをEtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、その後、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂中の2％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(130mg、19％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2:メチルアミンの0℃の撹拌溶液(623μの2M THF溶液、1.3mmol)に、トリメチルアルミニウム(623μLの2Mトルエン溶液、1.2mmol)を添加した。混合物を2分間撹拌し、その後、本実施例の工程1の1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(80mg、0.25mmol)のDCE(1mL)溶液を滴加した。反応容器を密封し、混合物を70℃で20時間加熱した。その後、該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N-メチル-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(46mg、58％)が白色の固体として得られた。

工程3: N-メチル-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドは、本実施例の工程2のN-メチル-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(76mg、100％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 335(M+H)⁺。

工程4: 1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドは、本実施例の工程3のN-メチル-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び粗残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCによる精製に供して、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(26mg、46％)として合成された。

(実施例38)
((1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:圧力管中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン(5.0g、21.1mmol)、CuI(90mg、0.42mmol)、及びPdCl₂(PPh₃)₂(300mg、0.42mmol)の撹拌混合物をアルゴンでフラッシュした。TEA(20mL)中のエチニルトリメチルシラン(2.28g、23.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をEt₂Oで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の5％EtOAcで溶出させるシルカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(4.4g、100％)が褐色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 208(M+H)⁺。

工程2:本実施例の工程1の2-フルオロ-4-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(4.4g、21.2mmol)の20mLのDMF溶液に、カリウムO-エチルカルボノジチオエート(7.48g、46.8mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(30mL)及び1N HCl(100mL)で処理した。該混合物を室温で2時間撹拌した後、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄すると、粗6-エチニルベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(4.0g、99％)が暗褐色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 192(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の6-エチニルベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(4.0g、21mmol)の0℃の20mLのDMF撹拌溶液に、K₂CO₃(7.25g、5.25mmol)及びMeI(5mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した後、それをEtOAcと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、3:1のDCM/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-エチニル-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.5g、35％)がオフホワイト色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 206(M+H)⁺。

工程4:圧力管中の2-アミノピリジン(100mg、1.1mmol)、パラホルムアルデヒド(34mg、1.1mmol)、CuCl(5mg、0.06mmol)、及びCu(OTf)₂(19mg、0.06mmol)の3mLのトルエン中の撹拌混合物をアルゴンでフラッシュした。本実施例の工程3の6-エチニル-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(327mg、1.6mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を、油浴中、120℃で6時間加熱した。LCMS分析により、反応がほぼ終了していることが示された。反応混合物をEtOAcと飽和水性NaHCO₃の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(127mg、38％)が褐色の油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 312(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(28mg、18％)は、本実施例の工程4の6-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5及び実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を順次用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例39)
((1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(80mg、0.175mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(73mg、0.351mmol)、2M水性Na₂CO₃(400μL、0.40mmol)、及び無水DME(1.5mL)の撹拌混合物をアルゴン下で15分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(12mg、0.0171mmol)を添加し、反応容器を密封し、混合物を100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(33mg、41％)が白色の固体として得られた。

(実施例40)
((1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(80mg、0.175mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(43mg、0.350mmol)、2M水性Na₂CO₃(400μL、0.40mmol)、及び無水DME(1.5mL)の撹拌混合物をアルゴン下で15分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(12mg、0.0171mmol)を添加し、反応容器を密封し、混合物を100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(25mg、31％)が白色の固体として得られた。

(実施例41)
((1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: DMF(15mL)及びNaH(鉱油中60％、75mg、1.9mmol)の-10℃のアルゴン下の撹拌混合物に、4-ブロモ-5-メトキシ-2-ニトロアニリン(490mg、2.2mmol)を一度に添加した。混合物を-10℃で5分間撹拌した。実施例36の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.2mmol)のDMF(5mL)溶液を滴加した。-10℃で1時間撹拌した後、混合物をゆっくりと室温に温めておいた。該混合物を室温で58時間撹拌し、その後、EtOAc(150mL)と1M水性Na₂CO₃(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、水(50mL)及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(239mg、25％)がオレンジ色の固体として得られた。

工程2:本実施例の工程1の4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(212mg、0.5mmol)のEtOH(4mL)及びHOAc(2mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌懸濁液に、亜鉛粉末(160mg、2.4mmol)を一度に添加した。0℃で1.5時間後、MeOH(5mL)、追加のHOAc(2mL)、及び亜鉛粉末(160mg、2.4mmol)を添加した。混合物を室温に温めておき、18時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を0℃に冷却した。該濾液のpHを固体Na₂CO₃の添加によりpH〜9に調整した。その後、混合物をEtOAc(150mL)と水(100mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-5-メトキシ-N1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(120mg、61％)が得られた。LCMS(ESI) m/z 410及び412(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(120mg、0.3mmol)及びトリエチルオルトホルメート(20mL)の撹拌混合物に、ギ酸(1mL)を添加した。混合物を還流下で2時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、100％EtOAcで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(50mg、40％)が油状物として得られた。

工程4: 6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程3の6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(75mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 436及び438(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程4の6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例37で使用されたN-メチル-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに用いて、実施例37の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(15mg、26％)として合成された。

(実施例42)
((1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

実施例29の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(210mg、0.3mmol)、(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(92mg、0.6mmol)、及びDIEA(267μL、1.5mmol)のDMA(3mL)中の撹拌混合物を、密封管中、130℃で120時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCによる精製に供すると、(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(5.4mg、4％)が白色の粉末として得られた。

(実施例43)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(170mg、0.372mmol)、シアン化亜鉛(131mg、1.12mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(31mg、0.0558mmol)、及び無水DMF(2mL)の撹拌混合物をアルゴン下で15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(34mg、0.0372mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を100℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(51mg、34％)が白色の固体として得られた。

(実施例44)
((1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(25mg)は、4-メトキシピリジン-2-アミンを実施例38で使用された2-アミノピリジンの代わりに用いて、実施例38の工程4〜5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例45)
((1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(30mg、0.0656mmol)、シクロプロピルボロン酸(11mg、0.131mmol)、K₂CO₃(36mg、0.262mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(16mg、0.0328mmol)、及び無水トルエン(1mL)の撹拌混合物をアルゴン下で15分間脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)(6mg、0.0066mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を100℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにPhenomenex Luna C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(1mg、4％)が白色の固体として得られた。

(実施例46)
((1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールは、実施例3の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例42で使用された6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例42に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(8mg、6％)として合成された。

(実施例47)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-ブロモ-5-メトキシ-2-ニトロアニリン(5g、20mmol)のMeOH(50mL)及びHOAc(20mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、亜鉛粉末(5.3g、80mmol)を少しずつ添加した。混合物を2時間撹拌し、その後、濾過し、濾液を0℃に冷却した。該濾液のpHを固体Na₂CO₃の添加によりpH〜9に調整した。その後、混合物をEtOAc(250mL)と水(200mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-ブロモ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(3.8g、88％)が濃い紫色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。

工程2:本実施例の工程1の4-ブロモ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(3.8g、18mmol)及びオルトギ酸トリエチル(50mL)の撹拌混合物に、ギ酸(1mL)を添加した。混合物を還流しながら3時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)と1N水性Na₂CO₃₍100mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(4.0g)が褐色の油状物として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 228及び230(M+H)⁺。

工程3: DMF(3mL)及びNaH(鉱油中60％、67mg、1.6mmol)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、本実施例の工程2の5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(346mg、1.5mmol)を一度に添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(500mg、2.2mmol)のDMF(3mL)溶液を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、ゆっくりと室温に温めておき、6時間撹拌した。その後、該混合物をEtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％EtOAcで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2つの位置異性体が得られた:位置異性体1;6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(127mg、20％)。構造は、実施例41の工程3に記載されている同じ化合物の位置特異的合成からのNMRとの比較により確認した。

位置異性体2;6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(81mg、13％)。

工程4: 6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(本実施例の工程3の位置異性体2)を実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(115mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 436及び438(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程4の6-((5-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例37で使用されたN-メチル-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに用いて、実施例37の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(15mg、19％)として合成された。

(実施例48)
((1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルは、実施例23の工程3の2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の固体(6.0g)として合成された。LCMS(ESI) m/z 223(M+H)⁺。

工程2: 2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルは、本実施例の工程1の2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(1.8g、69％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 274(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(1.2g、4.5mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(4.7g、45mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の撹拌混合物に、パラ-トルエンスルホン酸(89mg、0.5mmol)及び分子篩(4Å)を添加し、混合物を還流しながら5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(700mg、50％)が白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 314(M+H)⁺。

工程4:本実施例の工程3の2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリル(260mg、0.8mmol)のTHF(10mL)中の0℃の撹拌混合物に、LAH(3.3mLの1M THF溶液、3.3mmol)を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めておき、15時間撹拌した。該混合物を再び0℃に冷却し、Na₂SO₄・10H₂Oをゆっくりと添加した。混合物を2時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(237mg)が得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 318(M+H)⁺。

工程5:本実施例の工程4の(2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(236mg、0.7mmol)及びDIEA(388μL、2.2mmol)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(159mg、0.8mmol)を一度に添加した。混合物を4時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100％ヘキサン〜ヘキサン中の50％EtOAcの勾配で溶出)により精製すると、6-クロロ-N-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(153mg、43％)が油状物として得られた。

工程6:本実施例の工程5の6-クロロ-N-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン(153mg、0.3mmol)のMeOH(5mL)及びEtOAc(5mL)中の撹拌混合物に、10％wtのPd炭素(20mg、0.02mmol)を添加した。水素を撹拌混合物に通して2分間バブリングさせ、その後、1気圧のH₂下、15時間撹拌し続けた。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、N⁴-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリミジン-4,5-ジアミンが油状物(155mg)として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 411(M+H)⁺。

工程7:(3aR,7aR)-3-(6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチルオクタヒドロベンゾ[d]オキサゾールは、本実施例の工程6のN⁴-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリミジン-4,5-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物(220mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 421(M+H)⁺。

工程8:本実施例の工程7の(3aR,7aR)-3-(6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2,2-ジメチルオクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール(220mg、0.5mmol)のTFA(5mL)及びCH₂Cl₂(5mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(7mg、4％)が白色の粉末として得られた。

(実施例49)
((1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

工程1: 6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、実施例47の工程3の6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール位置異性体1を実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(200mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 436及び438(M+H)⁺。

工程2: 6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(279mg、0.07mmol)及び(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(30mg、0.2mmol)の懸濁液に、DIEA(60μL、0.3mmol)を添加した。混合物を、Biotageマイクロ波合成装置で、密封管中、160℃で30分間加熱した。その後、該混合物を水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCによる精製に供すると、(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(7mg、20％)が白色の粉末として得られた。

(実施例50)
((±)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノールの調製)

工程1:(±)-2-アジドシクロヘプタノール(190mg、1.2mmol)のTHF(1mL)及びH₂O(100μL)中の撹拌混合物に、PPh₃(321mg、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、100:15:1のCH₂Cl₂:MeOH:TEAで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、(±)-2-アミノシクロヘプタノール(103mg、50％)が白色の固体として得られた。LCMS(ELSD)(ESI) m/z 130(M+H)⁺。

工程2:(±)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘプタノールは、本実施例の工程1の(±)-2-アミノシクロヘプタノールを実施例27で使用された2-エトキシアニリンの代わりに用いて、実施例27に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(39mg、16％)として合成された。

(実施例51)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例49の工程1の6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(502mg、1mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールのDMA(4mL)懸濁液に、DIEA(1mL、6mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で16時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、撹拌しながらH₂O(200mL)に滴加した。混合物を30分間撹拌した後、固体を濾過により回収すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(443mg、80％)が黄褐色の固体として得られた。

工程2:本実施例の工程1の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(30mg、0.06mmol)及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(26mg、0.1mmol)のDME(300μL)懸濁液に、水性2M K₂CO₃(150μL、0.2mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせ、その後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムII(4mg、0.006mmol)を添加した。アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせ、その後、該混合物を密封管中で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、EtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(16mg、53％)が白色の粉末として得られた。

(実施例52)
((1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(19mg、55％)は、実施例47の工程5の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例51で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例51の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末として合成された。

(実施例53)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリルの調製)

実施例47の工程5の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、0.1mmol)のDMF(1.5mL)懸濁液に、シアン化亜鉛(24mg、0.2mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせ、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9mg、0.02mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を添加した。アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせた。反応容器を密封し、混合物を110℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、アルゴンを再び混合物中に5分間バブリングさせた。追加のシアン化亜鉛(24mg、0.2mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(9mg、0.02mmol)、及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.01mmol)を該混合物に添加し、反応容器を再び密封し、5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル(18mg、41％)が白色の粉末として得られた。

(実施例54)
((R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンの調製)

実施例3の(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(188mg、0.50mmol)を、DCM/MeCN/DMA(4:4:2、v/v/v)の混合物中、室温で撹拌した。デス-マーチンペルヨージナン(254mg、0.60mmol)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した後、別バッチのペルヨージナン(254mg、0.60mmol)を添加した。得られた混合物を55℃で4時間加熱し、その後、別バッチのペルヨージナン(254mg、0.60mmol)を添加し、反応混合物を60℃で6時間加熱した。LCMSにより、反応がほぼ終了していることが示された。その後、該混合物を室温に冷却し、DCMと3％水性NaOHの間に分配し、その後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の0〜100％EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン(150mg、80％)が白色の固体として得られた。

(実施例55)
((1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 5-クロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンは、5-クロロ-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の泡状物質(126mg、29％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 367(M+H)⁺。

工程2:粗5-クロロ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンは、本実施例の工程1の5-クロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として合成された。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-クロロ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミン(75mg、65％)が得られた。LCMS(ESI) m/z 337(M+H)⁺。

工程3: 6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程2の5-クロロ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(62mg、80％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 347(M+H)⁺。

工程4: 6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程3の6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(111mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 363(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程4の6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(35mg、47％)として合成された。

(実施例56)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:メチル2-メルカプトベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(5g、23.92mmol)及び固体K₂CO₃(9.9g、71.76mmol)の無水DMF(50mL)中の室温の撹拌混合物に、ヨウ化メチル(10.2g、71.76mmol)を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、その後、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機層を水及び2M水性HClで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、メチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(4.24g、80％)が薄ピンク色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:本実施例の工程1のメチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボキシレート(4.24g、19mmol)の無水DCM(100mL)中のアルゴン雰囲気下の-78℃の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M DCM溶液、40mL、40mmol)を滴加した。混合物を2時間かけて-30℃に温めておいた。反応液を飽和水性酒石酸カリウムナトリウムの添加によりクエンチし、得られた混合物を室温でさらに15時間撹拌した。有機層を分離し、水層を追加のDCM(×2)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(2g、54％)が黄褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程3:本実施例の工程2の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メタノール(2g、10.26mmol)の無水DMF(0.5mL)及び無水DCM(100mL)の混合物中の0℃の撹拌溶液に、塩化チオニル(4mL、55mmol)を滴加した。混合物を室温に温めておき、さらに40分間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和水性NaHCO₃とDCM:MeOHの10:1混合物の間に分配した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(2g、92％)が薄ピンク色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程4: 4-アザベンズイミダゾール(304mg、2.55mmol)の無水DMF(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、107mg、2.68mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。該混合物を室温に温めておき、さらに20分間撹拌した。反応混合物に、本実施例の工程3の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(600mg、2.81mmol)のDMF(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を、100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(290mg、38％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程5:本実施例の工程4の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(290mg、0.979mmol)のDCM(25mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(582mg、2.36mmol)を添加し、混合物を0℃で2.5分間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(305mg、100％)が固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程6:本実施例の工程5の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(165mg、0.53mmol)、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(122mg、1.06mmol)、及びDIEA(137mg、1.06mmol)の無水DMA(3mL)中の撹拌混合物を密封し、100℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)、CH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、及びVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(44mg、23％)が白色の固体として得られた。

(実施例57)
((1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

実施例56の工程5の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(108mg、0.346mmol)、(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(104mg、0.698mmol)、及びDIEA(90mg、0.698mmol)の無水DMA(1.5mL)中の撹拌混合物を密封し、Biotageマイクロ波合成装置中、120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-1-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(35mg、26％)が白色の固体として得られた。

(実施例58)
((R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシムの調製)

実施例54の(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン(70mg、0.19mmol)をEtOH中で撹拌した。ピリジン(100μL、過剰)及びNH₂OH・HCl(100mg、過剰)を添加し、得られた混合物を88℃で1時間加熱した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。その後、該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム(53mg、73％)が白色の粉末として得られた。

(実施例59)
((1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール又は(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノールのいずれかの調製)

実施例54の(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン(60mg、0.16mmol)を、アルゴン下、0℃で、5mLのTHF中で撹拌した。THF中のメチルリチウム(1.6M、99μL、0.16mmol)をゆっくりと滴下した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、THF中のさらなるメチルリチウム(495μL、0.80mmol)を添加した。90分後、反応液を飽和NH₄Cl(20mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、5:95の2N NH₃/MeOH:EtOAcで溶出させるシリカゲル分取TLC、次いで、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いるHPLCにより精製すると、2つの別々のジアステレオ異性体が得られた。

逆相HPLC上で最初に溶出する異性体は、白色の粉末(5mg、8％)としての(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール又は(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノールのうちの1つである。

(実施例60)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール又は(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノールのいずれかの調製)

実施例59で得られた2つのジアステレオ異性体について、逆相HPLC上で2番目に溶出する異性体は、(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール又は(1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノールのうちの1つであり、これは、実施例59に代わるものであり;白色の粉末(4mg、6％)として得られた。

(実施例61)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(5g、26.6mmol)、ギ酸(2.5mL)、及びトリエチルオルトホルメート(70mL)の撹拌混合物を、100℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体沈殿物を濾過により回収し、Et₂Oで洗浄し、乾燥させると、6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンが固体(3.22g、61％)として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:本実施例の工程1の6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(506mg、2.55mmol)の無水DMF(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、107mg、2.68mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、実施例56の工程3の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(600mg、2.81mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に温めておき、その後、さらに15時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(460mg、48％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程3:本実施例の工程2の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(460mg、1.23mmol)のDCM(25mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(333mg、1.35mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに30分間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで再抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(481mg、100％)がクリーム色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程4:密封バイアル中の本実施例の工程3の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(150mg、0.384mmol)、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(88mg、0.768mmol)、及びDIEA(99mg、0.768mmol)の無水DMA(3mL)中の撹拌混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(64mg、38％)が白色の固体として得られた。

(実施例62)
((1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

密封バイアル中の実施例61の工程3の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(150mg、0.384mmol)、(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(114mg、0.768mmol)、及びDIEA(99mg、0.768mmol)の無水DMA(3mL)中の撹拌混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-1-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(40mg、22％)が白色の固体として得られた。

(実施例63)
((S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノールの調製)

工程1: 4-アザベンズイミダゾール(613mg、5.15mmol)の無水DMF(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、216mg、5.41mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で20分間撹拌した。該混合物を室温に温めておき、さらに20分間撹拌した。反応混合物に、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.3g、5.66mmol)のDMF(5mL)溶液を添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水(300mL)を添加し、混合物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出)により精製すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(670mg、41％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(670mg、2.15mmol)のDCM(25mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(582mg、2.36mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濾過すると、670mgの6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾールの4:1混合物が固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI)m/z 329(M+H)⁺(6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールと一致)及びm/z 345(M+H)⁺(6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾールと一致)。

工程3: LiAlH₄(724mg、19.08mmol)の無水THF(20mL)中の室温の撹拌混合物に、L-(+)-2-シクロヘキシルグリシン(1g、6.36mmol)を少しずつ添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。該混合物を0℃に冷却し、その後、水(1mL)、1M水性NaOH(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。混合物を濾過し、濾液を、DCM、1M水性NaOH、及び飽和水性酒石酸カリウムナトリウムの混合物の間に分配した。有機層を分離し、1M水性NaOHでさらに洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール(500mg)が得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 144(M+H)⁺。

工程4:本実施例の工程2の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(60mg)の4:1混合物を無水DMA(1.5mL)に溶解させ、この溶液に、本実施例の工程3の(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール(52mg、0.366mmol)及びDIEA(94mg、0.732mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、150℃で30分間加熱した。LCMS分析により、反応が終了していないことが示された。反応混合物に、追加の(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール(52mg、0.366mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、150℃で40分間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール(4mg)が白色の固体として得られた。

(実施例64)
((R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノールの調製)

工程1: LiAlH₄(724mg、19.08mmol)の無水THF(20mL)中の室温の撹拌混合物に、2-シクロヘキシル-D-グリシン(1g、6.36mmol)を少しずつ添加した。混合物を80℃で4時間加熱した。該混合物を0℃に冷却し、その後、水(1mL)、1M水性NaOH(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。混合物を濾過し、濾液を、DCM、1M水性NaOH、及び飽和水性酒石酸カリウムナトリウムの混合物の間に分配した。有機層を分離し、1M水性NaOHでさらに洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール(400mg)が得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 144(M+H)⁺。

工程2:実施例63の工程2の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(120mg)の4:1混合物を無水DMA(2mL)に溶解させ、その後、本実施例の工程1の(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール(209mg、1.46mmol)及びDIEA(188mg、1.46mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら120℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール(18mg)が白色の固体として得られた。

(実施例65)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの調製)

1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルは、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例53で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例53に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(20mg、45％)として合成された。

(実施例66)
(((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1: LiAlH₄(796mg、20.97mmol)の無水THF(20mL)中の室温の撹拌混合物に、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸(1g、6.99mmol)を少しずつ添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した後、それを0℃に冷却した。水(1mL)、1M水性NaOH(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。混合物を濾過し、濾液を、DCM、1M水性NaOH、及び飽和水性酒石酸カリウムナトリウムの混合物の間に分配した。有機層を分離し、1M水性NaOHで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濾過すると、((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノール(180mg)が得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 130(M+H)⁺。

工程2:実施例63の工程2の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(120mg)の4:1混合物を無水DMA(2mL)に溶解させ、その後、本実施例の工程1の((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノール(180mg、1.40mmol)及びDIEA(188mg、1.46mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら120℃で4.5時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールが白色の固体(41mg)として得られた。

(実施例67)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例51の工程1の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.2mmol)の1,4-ジオキサン(1.4mL)及び水性1N NaOH(300μL)中の混合物に、亜鉛粉末(134mg、2mmol)を添加した。混合物を80℃で55時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(45mg、56％)が白色の粉末として得られた。

(実施例68)
((1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、実施例47の工程5の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例67で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例67に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(39mg、53％)として合成された。

(実施例69)
((1R,2R)-1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

実施例70の工程4の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(120mg、0.346mmol)、(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(103mg、0.692mmol)、及びDIEA(89mg、0.692mmol)の無水DMA(2.5mL)中の撹拌混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、150℃で30分間加熱した。LCMS分析により、反応が不完全であることが示された。追加の(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(103mg、0.692mmol)及びDIEA(89mg、0.692mmol)を添加し、混合物をさらに、Biotageマイクロ波合成装置中、150℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、それを、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-1-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(24mg、16％)が白色の固体として得られた。

(実施例70)
((1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2-アミノ-5-フルオロ-3-ニトロピリジン(2.46g、15.66mmol)の氷HOAc(10mL)及びMeOH(20mL)の混合物中の0℃の撹拌混合物に、亜鉛末(5.09g、78.3mmol)を少しずつ添加し、混合物をゆっくりと室温に温めておいた。室温で15時間撹拌した後、該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO₃の間に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、5-フルオロピリジン-2,3-ジアミン(1.13g)が固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 128(M+H)⁺。

工程2:本実施例の工程1の5-フルオロピリジン-2,3-ジアミン(1.13g)、ギ酸(0.5mL)、及びトリエチルオルトホルメート(15mL)の撹拌混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中の10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(2工程かけて、760mg、36％)が黄色の固体として得られた。

工程3:本実施例の工程2の6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(325mg、2.37mmol)の無水DMF(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、100mg、2.49mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(600mg、2.61mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に温めておき、その後、さらに15時間撹拌した。反応混合物に水(250mL)を添加し、混合物をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(356mg、45％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程4:本実施例の工程3の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(350mg、1.06mmol)のDCM(15mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(287mg、1.17mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに2時間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、固体が得られた。該固体をEt₂Oで粉砕化し、濾過し、その後、乾燥させると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(336mg、92％)が白色の固体として得られた。

工程5:本実施例の工程4の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(90mg、0.260mmol)、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(120mg、1.03mmol)、及びDIEA(133mg、1.03mmol)の無水DMA(3mL)中の撹拌混合物を125℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C-18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(41mg)が白色の固体として得られた。

(実施例71)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(162mg、21％)は、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを実施例3で使用された3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、実施例3の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(2工程かけて、30mg、15％)は、本実施例の工程1の6-((3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及びその反応の生成物を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例72)
((1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(206mg、26％)は、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを実施例3で使用された3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、実施例3の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(2工程かけて、85mg、42％)は、本実施例の工程1の6-((1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及びその反応の生成物を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例73)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノンの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、0.109mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(79mg、0.218mmol)、及びTEA(22mg、0.218mmol)の無水DMF(1mL)中の室温の撹拌混合物をアルゴン流で15分間フラッシュした。得られた混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.0165mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら110℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、水性2M HCl(500μL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン(8mg、17％)が白色の固体として得られた。

(実施例74)
((1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.218mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(90mg、0.436mmol)、及び不斉N,N-ジメチルエチレンジアミン(6mg、0.066mmol)の無水DMSO(1mL)中の室温の撹拌混合物をアルゴン流で15分間フラッシュした。得られた混合物に、銅(I)トリフルオロメタン-スルホネートベンゼン錯体(20mg、0.0328mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら125℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(12mg、12％)が白色の固体として得られた。

(実施例75)
(1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノールの調製)

工程1:シクロヘキサノンシアノヒドリン(2g、15.98mmol)の無水THF(40mL)中の室温の撹拌溶液に、LiAlH₄(1.82g、47.94mmol)を少しずつ添加した。反応容器を密封し、混合物を80℃で5時間加熱した。該混合物を0℃に冷却し、水(1mL)、1M水性NaOH(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。得られた混合物に、DCM及び飽和水性酒石酸カリウムナトリウムを添加し、混合物を3時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインでさらに洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、1-(アミノメチル)シクロヘキサノール(1.3g)が得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 130(M+H)⁺。

工程2:実施例63の工程2の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(50mg)の4:1混合物を無水DMA(1.5mL)に溶解させ、その後、本実施例の工程1の1-(アミノメチル)シクロヘキサノール(79mg、0.608mmol)及びDIEA(98mg、0.760mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら125℃で15時間加熱した。LCMS分析により、反応が終了していないことが示された。さらなる量の本実施例の工程1の1-(アミノメチル)シクロヘキサノール(79mg、0.608mmol)及びDIEA(98mg、0.760mmol)を添加し、混合物を125℃でさらに5時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール(10mg)が白色の固体として得られた。

(実施例76)
((1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:メチル1-シアノシクロヘキサンカルボキシレート(2g、11.96mmol)の無水THF(40mL)中の室温の撹拌溶液に、LiAlH₄(1.36g、35.88mmol)を少しずつ添加した。反応容器を密封し、混合物を80℃で5時間加熱した。該混合物を0℃に冷却し、水(1mL)、1M水性NaOH(1mL)、及び水(3mL)を順次添加した。得られた混合物に、DCM及び飽和水性酒石酸カリウムナトリウムを添加し、混合物を3時間撹拌した。有機層を分離し、ブラインでさらに洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(1-(アミノメチル)シクロヘキシル)メタノール(1g)が得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 144(M+H)⁺。

工程2:実施例63の工程2の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール及び6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール(80mg)の4:1混合物を無水DMA(2mL)に溶解させ、本実施例の工程1の(1-(アミノメチル)シクロヘキシル)メタノール(175mg、1.22mmol)及びDIEA(157mg、1.22mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら125℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール(22mg)が白色の固体として得られた。

(実施例77)
((1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールは、実施例34の工程1の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチルメタンスルホネート及び6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールの9:1混合物を実施例36で使用された6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物(241mg、79％)として合成された。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2: 6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾールは、本実施例の工程1の6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(443mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 340及び342(M+H)⁺。

工程3:(1R,2R)-2-((6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程2の6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、オレンジ色の固体(280mg、96％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 392及び394(M+H)⁺。

工程4:(1R,2R)-2-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程3の(1R,2R)-2-((6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例36で使用された(1R,2R)-2-((6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例36の工程8に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(27mg、10％)として合成された。

(実施例78)
((1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-ブロモ-3-ニトロ-2-ピリジンアミン(2.5g、11.47mmol)の氷HOAc(10mL)、MeOH(10mL)、及びEtOH(10mL)の混合物中の0℃の撹拌混合物に、亜鉛末(3.73g、57.35mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO₃とEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.30g、60％)が固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:本実施例の工程1の6-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(1.30g、6.91mmol)、ギ酸(0.7mL)、及びトリエチルオルトホルメート(28mL)の撹拌混合物を、100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM中の5％MeOHの混合物中で粉砕化した。固体を濾過により回収し、乾燥させると、5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(245mg、18％)が黄褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(100％DCM〜DCM中の10％MeOHで溶出)により精製すると、さらなる5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(756mg、55％)が黄褐色の固体として得られた。

工程3:本実施例の工程2の5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1g、5.05mmol)の無水DMF(25mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、222mg、5.56mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.39g、6.06mmol)のDMF(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に温めておき、さらに15時間撹拌した。反応混合物に水(300mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、その後、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.02g、52％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程4:本実施例の工程3の6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.02g、2.61mmol)のDCM(50mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(707mg、2.87mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに45分間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.06g、100％)がクリーム色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程5:本実施例の工程4の6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(50mg、0.123mmol)、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(42mg、0.369mmol)、及びDIEA(46mg、0.369mmol)の無水DMA(1mL)中の撹拌混合物を、密封容器中、100℃で15時間加熱した。反応物を室温に冷却させておき、その後、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(12mg、21％)が白色の固体として得られた。

(実施例79)
(メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートの調製)

工程1:メチル6-アミノ-5-ニトロニコチネート(2g、10.15mmol)のTHF(30mL)及びMeOH(10mL)の混合物中の室温の撹拌混合物に、パラジウム(活性炭上10wt％、100mg)を添加し、混合物を水素ガス(1気圧)下で15時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、メチル5,6-ジアミノニコチネート(1.69g、100％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:本実施例の工程1のメチル5,6-ジアミノニコチネート(1.69g、10.12mmol)、ギ酸(0.5mL)、及びトリエチルオルトホルメート(25mL)の撹拌混合物を、90℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させると、メチル3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(588mg、33％)がクリーム色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、100％DCM〜DCM中の10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、さらなるメチル3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(550mg、31％)がクリーム色の固体として得られた。

工程3:本実施例の工程2のメチル3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(1.34g、7.56mmol)の無水DMF(25mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、333mg、8.32mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.3g、5.66mmol)のDMF(5mL)溶液を添加した。混合物を室温に温めておき、その後、さらに15時間撹拌した。反応混合物に水(300mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、その後、ブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM、次いで、DCM中の1％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、メチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(1.3g、46％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程4:本実施例の工程3のメチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(300mg、0.811mmol)のDCM(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(154mg、0.892mmol)を添加し、混合物を室温に温めておき、さらに4時間撹拌した。該混合物に飽和水性NaHCO₃を添加し、有機層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、370mgのメチル3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート及びメチル3-((2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートの2:1混合物が油状物として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI)m/z 387(M+H)⁺(メチル3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートと一致)及びm/z 403(M+H)⁺(メチル3-((2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートと一致)。

工程5:本実施例の工程4のメチル3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート及びメチル3-((2-(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(360mg)の2:1混合物を無水DMA(10mL)に溶解させ、(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(322mg、2.79mmol)及びDIEA(360mg、2.79mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を撹拌しながら100℃で19時間加熱した。LCMSにより、反応が不完全であることが示された。反応混合物に、追加の(1R,2R)-(-)-2-アミノシクロヘキサノール(100mg、0.870mmol)を添加し、反応容器を密封し、混合物を100℃でさらに15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、反応混合物の半分を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(19mg)が白色の固体として得られた。

(実施例80)
((1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

密封反応容器中の実施例78の工程4の6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(130mg、0.332mmol)、(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(198mg、1.33mmol)、及びDIEA(214mg、1.66mmol)の無水DMA(2mL)中の撹拌混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、140℃で1.5時間加熱した。LCMSにより、反応が不完全であることが示された。追加の(1R,2R)-(-)-trans-1-アミノ-2-インダノール(50mg、0.335mmol)を添加し、混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、140℃でさらに45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相を用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-1-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(24mg、15％)が白色の固体として得られた。

(実施例81)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸の調製)

実施例79のメチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(210mg、0.48mmol)のTHF(5mL)及び1M水性LiOH(5mL)中の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を2M水性HClでpH〜1.0に酸性化し、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(37mg、18％)が白色の固体として得られた。

(実施例82)
((1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.22mmol)、カリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボレート(59mg、0.28mmol)、Pd(OAc)₂(1.5mg、0.007mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(6.2mg、0.013mmol)、及びCs₂CO₃(213mg、0.66mmol)のTHF/H₂O(1.5mL、4:1、v/v)中の撹拌混合物をアルゴンで10分間パージした。その後、該混合物を、密封反応容器中、85℃で一晩加熱した。LCMSにより、反応が終了していることが示された。室温に冷却した後、反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の粉末(36mg、35％)として得られた。

(実施例83)
((1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール又は(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールのいずれか(実施例32の生成物に代わるもの)の調製)

工程1: 6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール又は6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、実施例32の工程4の位置異性体2(6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール又は6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールのいずれか)を実施例32で使用された位置異性体1の代わりに用いて、実施例32の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(140mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 356(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-1-((6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール又は(1R,2R)-1-((6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(実施例32の工程6の出発材料のどちらか1つ)は、本実施例の工程1の生成物を実施例32で使用された6-((5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール又は6-((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例32の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(10mg、8％)として合成された。

(実施例84)
((1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例79のメチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(76mg、0.174mmol)の無水DCM(1mL)中の-50℃のアルゴン下の撹拌混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M DCM溶液、0.696μL、696mmol)を滴加した。混合物を-20℃に温めておき、10分間撹拌した。反応混合物を2M水性HClでpH〜1.0に酸性化し、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg、28％)が白色の固体として得られた。

(実施例85)
((1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(25mg、18％)は、カリウム(チオメチル)メチルトリフルオロボレートをカリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボレートの代わりに用い、ジオキサン/H₂Oを実施例82で使用されたTHF/H₂Oの代わりに用いて、及び反応を85℃の代わりに100℃で実施して、実施例82に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の粉末として得られた。

(実施例86)
((1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(5mg、4％)は、カリウム(チオメチル)メチルトリフルオロボレートを実施例82で使用されたカリウム(モルホリン-4-イル)メチルトリフルオロボレートの代わりに用い、ジオキサン/H₂Oを実施例82で使用されたTHF/H₂Oの代わりに用いて、及び反応を85℃の代わりに100℃で実施して、実施例82に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の粉末として得られた。

(実施例87)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリルの調製)

実施例78の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.218mmol)、シアン化亜鉛(77mg、0.654mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(18mg、0.0327mmol)の無水DMF(2mL)中の室温の撹拌混合物をアルゴン流で15分間パージした。得られた混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(18mg、0.0218mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル(34mg、39％)が白色の固体として得られた。

(実施例88)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノンの調製)

実施例78の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.218mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(157mg、0.436mmol)の無水DMF(2mL)中の室温の撹拌混合物をアルゴン流で15分間パージした。得られた混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38mg、0.0327mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を110℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、2M水性HCl(0.5mL)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、粗1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノンが得られた。粗生成物をEt₂Oで粉砕化し、固体を濾過により回収し、乾燥させると、1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン(19mg、21％)が白色の固体として得られた。

(実施例89)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの調製)

実施例81の3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(70mg、0.165mmol)及びTEA(67mg、0.660mmol)の無水THF(2.5mL)中の室温の撹拌混合物に、メチルアミン(2M THF溶液、413μL、0.825mmol)、次いで、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(109mg、0.248mmol)を添加した。混合物を室温で4.5時間撹拌した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相を用いる逆相HPLCにより精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド(26mg、36％)が白色の固体として得られた。

(実施例90)
(N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミドの調製)

実施例43の3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(55mg、0.14mmol)及び過剰のH₂O中の50％NH₂OH(300μL)のEtOH(3mL)中の撹拌混合物を80℃で1時間加熱した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。粗生成物を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド(8mg、13％)が黄褐色の粉末として得られた。

(実施例91)
((1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールアセテートの調製)

実施例43の3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(85mg、0.21mmol)のTHF(3mL)中の0℃の撹拌混合物に、ジエチルエーテル中のLAH(2.0M、0.4mL、0.4mmol)を滴加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、もう0.4mLのジエチルエーテル中の2.0M LAHを添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、61μLのH₂O、61μLの10％NaOH、及び183μLのH₂Oの順次投与で処理した。得られた混合物をセライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールアセテート(4mg、5％)が黄褐色の粉末として得られた。

(実施例92)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの調製)

実施例81の3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(65mg、0.153mmol)及びTEA(77mg、0.767mmol)の無水THF(1.5mL)及び無水DMF(0.5mL)の混合物中の室温の撹拌混合物に、ジメチルアミン(2M MeOH溶液、383μL、0.767mmol)、次いで、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(102mg、0.230mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド(33mg、48％)が白色の固体として得られた。

(実施例93)
((1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例43の3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(120mg、0.30mmol)、NaN₃(29mg、0.45mmol)、及びNH₄Cl(24mg、0.45mmol)のDMF(1.5mL)中の撹拌混合物を100℃で一晩加熱した。LCMSにより、反応がほぼ終了していることが示された。反応混合物の一部(〜1/3)を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(4mg、9％)が白色の粉末として得られた。

(実施例94)
((1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例93の反応混合物の残り分に、過剰のCs₂CO₃(300mg)及び過剰のMeI(200μL)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間加熱した。LCMSにより、反応がほぼ終了していることが示された。室温に冷却した後、該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(8mg)が白色の粉末として得られた。該化合物の位置化学帰属は、NMR核オーバーハウザー効果(NOE)実験の結果と一致した。

(実施例95)
((1R,2R)-1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オールの調製)

工程1: 6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、9H-プリンを実施例47で使用された5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]-イミダゾールの代わりに用いて、実施例47の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(690mg、30％)として合成された。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2: 6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程1の6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(473mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 330(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(270mg、0.8mmol)及び(1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(246mg、1.6mmol)のNMP(1.5mL)中の混合物に、DIEA(570μL、3.3mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を、Biotageマイクロ波反応装置中、150℃で1.5時間加熱した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-1-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-オール(71mg、21％)が白色の粉末として得られた。

(実施例96)
((1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(3.78g)は、5-ヨードピリジン-2,3-ジアミンを実施例23で使用された6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンの代わりに用いて、実施例23の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて得た。LCMS(ESI) m/z 246(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程1の6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを実施例3の工程4で使用された3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、その後、実施例3の工程5及び実施例2の工程5で使用された出発材料に対して同様の代用を行なって、実施例3の工程4〜5及び実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を順次用いて、オフホワイト色の固体として得られた。

LCMS(ESI) m/z 50(M+H)⁺。

工程3:本実施例の工程2の(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(152mg、0.30mmol)のDMF(3mL)中の撹拌懸濁液に、CuI(6mg、0.032mmol)及びPdCl₂(PPh₃)₂(11mg、0.015mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージしながら、エチニルトリメチルシラン(85μL、0.60mmol)及びTEA(127μL、0.90mmol)を順次添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。水(30mL)を添加し、得られた暗褐色の固体を濾過により回収し、乾燥させると、粗(1R,2R)-2-((6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、70％)が得られた。LCMS(ESI) m/z 476(M+H)⁺。

工程4:本実施例の工程3の(1R,2R)-2-((6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.21mmol)のMeOH(5mL)中の撹拌溶液に、過剰のK₂CO₃(150mg)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが黄褐色の粉末(40mg、47％)として得られた。

(実施例97)
((1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例96の工程2の(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.30mmol)のDMSO(3mL)中の撹拌溶液に、モルホリン(156μL、1.78mmol)、CuI(23mg、0.12mmol)、L-プロリン(14mg、0.12mmol)、及びK₂CO₃(123mg、0.89mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、反応容器を密封し、混合物を100℃で2時間、その後、110℃で2時間加熱した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通して濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(15mg、11％)が黄褐色の粉末として得られた。

(実施例98)
((1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(200mg、0.44mmol)のn-PrOH中の撹拌混合物に、カリウムビニルトリフルオロボレート(117mg、0.88mmol)、PdCl₂(dppf)・DCM(18mg、0.022mmol)、及びTEA(122μL、0.88mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンで5分間パージし、反応容器を密封し、混合物を100℃で一晩加熱した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが黄褐色の粉末(40mg、23％)として得られた。

(実施例99)
(N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミドの調製)

実施例91の(1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、0.12mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に、ピリジン(40μL、0.48mmol)及びAcCl(27μL、0.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド(45mg、82％)が白色の粉末として得られた。

(実施例100)
((1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例36の工程3の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(958mg、4.5mmol)のCH₂Cl₂(20mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(2.0g、5.0mmol)を少しずつ添加した。混合物を1時間撹拌し、その後、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。この混合物に、飽和水性亜硫酸ナトリウム及び飽和水性重炭酸ナトリウムの50/50混合物(40mL)を添加した。この混合物を10分間撹拌し、その後、CH₂Cl₂層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(937mg、99％)が白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 210(M+H)⁺。

工程2: 4-ブロモ-2-ニトロアニリン(694mg、3.2mmol)のTFA(5mL)中の-15℃のアルゴン下の撹拌混合物に、NaBH(OAc)₃(1.1g、5.3mmol)を少しずつ添加した。混合物を10分間撹拌した。該撹拌混合物に、CH₂Cl₂(3mL)中の本実施例の工程1の2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(735mg、3.5mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(1.0g、77％)が黄色の固体として得られた。

工程3: 4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンは、本実施例の工程2の4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物(1g)として合成された。LCMS(ESI) m/z 379及び381(M+H)⁺。

工程4: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程3の4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(630mg、57％)として合成された。

工程5: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、本実施例の工程4の6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(1.0g)として合成された。LCMS(ESI) m/z 405及び407(M+H)⁺。

工程6:(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程5の6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(36mg、36％)として合成された。

(実施例101)
(N-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドの調製)

工程1:実施例32の工程1の位置異性体4-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール及び5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(643mg、2.3mmol)、アセトアミド(275mg、5.0mmol)、並びにCs₂CO₃(1.5g、5mmol)の1,4-ジオキサン(7mL)中の混合物に、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(500μL、5mmol)を添加した。アルゴンを混合物中に5分間バブリングさせ、その後、CuI(221mg、1.1mmol)を添加した。アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせた。その後、反応容器を密封し、混合物を100℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、EtOAc(100mL)と水(50mL)の間に分配した。EtOAc層を分離し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、位置異性体N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド及びN-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセトアミド(170mg、29％)の混合物が油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 256(M+H)⁺。

工程2:本実施例の工程1の位置異性体N-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド及びN-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)アセトアミド(170mg、0.7mmol)の混合物を、CH₂Cl₂中の70％TFA(10mL)中、室温で4時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮すると、N-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド(147mg)が黄色の薄膜として得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 126(M+H)⁺。

工程3: N-(1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドは、本実施例の工程2のN-(1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドを実施例36で使用された4-ブロモ-1H-イミダゾールの代わりに用いて、実施例36の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(58mg、15％)として合成された。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程4: N-(1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドは、本実施例の工程3のN-(1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(106mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 351(M+H)⁺。

工程5: N-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドは、本実施例の工程4のN-(1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミドを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(4mg)として合成された。該粉末を、CH₂Cl₂中の10％MeOHで溶出させる分取TLCによりさらに精製すると、N-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)アセトアミド(2mg、2％)が白色の固体として得られた。

(実施例102)
((1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例98の(1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg、0.049mmol)の1:1 MeOH/THF(2mL)中の撹拌溶液に、ラネーNi(10mg)を添加した。得られた混合物を、H₂バルーン下、室温で4時間撹拌した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、濾液を分取TLCで精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(6mg、30％)が得られた。

(実施例103)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オンの調製)

工程1:圧力管中の2,3-ジクロロピラジン(1.12g、7.52mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.56g、7.52mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(270mg、0.38mmol)、及びNa₂CO₃(2.4g、22.56mmol)に、1,2-ジメトキシエタン(15mL)及び水(2mL)を添加した。フラスコを空にし、アルゴンでフラッシュし(3回)、その後、密封し、90℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、20〜100％EtOAc/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(780mg、53％)が得られた。LCMS(ESI) m/z 195(M+H)⁺。

工程2: DMSO(1.5mL)及び水(1.5mL)中の本実施例の工程1の2-クロロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(200mg、1.03mmol)に、KOH(890mg、15.4mmol)を添加し、混合物を80℃で3時間加熱した。該混合物を冷却し、EtOAcと4N HClの間に分配した。水層を減圧下で濃縮し、その後、MeOH及びEtOHの混合物を添加し、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、その後、Et₂Oを添加し、混合物を減圧下で再び濃縮した。残渣をDCMで粉砕化し、濾過すると、粗3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン(300mg、定量的)が黄色の固体として得られた。

工程3: DMF(3mL)中の本実施例の工程2の3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン(139mg、0.78mmol)に、NaH(鉱油中60％、32mg、0.78mmol)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(180mg、0.78mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜15％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、不純な3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(80mg、27％)が得られ、これを、それ以上精製することなく使用した。LCMS(ESI) m/z 370(M+H)⁺。

工程4: 0℃のDCM(5mL)中の本実施例の工程3の3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(80mg、0.21mmol)に、3-クロロ過安息香酸(70％、75mg、0.3mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、その後、水性チオ硫酸ナトリウム及び飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣に、N,N-ジメチルアセトアミド(4mL)、DIEA(0.075mL、0.43mmol)、及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(50mg、0.43mmol)を添加した。混合物を100℃で3日間加熱し、その後、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2(1H)-オン(7mg、8％)が得られた。

(実施例104)
((1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(125mg、91％)は、2-メチルブト-3-イン-2-オールを実施例96で使用されたエチニルトリメチルシランの代わりに用いて、実施例96の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末として得られた。

(実施例105)
((1R,2R)-2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン(940mg、94％)は、2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4,5-ジアミンを実施例23で使用された6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンの代わりに用いて、実施例23の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 189(M+H)⁺。

工程2: 2-(メチルチオ)-6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(480mg、47％)は、本実施例の工程1の2-(トリフルオロメチル)-9H-プリンを実施例63で使用された4-アザベンズイミダゾールの代わりに用いて、実施例63の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 382(M+H)⁺。

工程3:(1R,2R)-2-((6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、本実施例の工程2の2-(メチルチオ)-6-((2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及びその反応の生成物を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5で使用された手順と同様の手順を用いて、淡褐色の固体として得られた。

(実施例106)
((1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例78の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(89mg、0.194mmol)、ナトリウムメタンスルフィネート(80mg、0.777mmol)、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(7mg、0.078mmol)の無水DMSO(2mL)中の室温の撹拌混合物をアルゴン流で15分間パージした。得られた混合物に、銅(I)トリフルオロメタン-スルホネートベンゼン錯体(20mg、0.038mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を125℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(33mg、37％)が白色の固体として得られた。

(実施例107)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例36の工程3の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノール(958mg、4.5mmol)のCH₂Cl₂(20mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(2.1g、5.0mmol)を小分けにして添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した後、それをCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、その後、飽和水性Na₂SO₃及び飽和水性NaHCO₃(40mL)の1:1混合物を添加した。混合物を10分間撹拌した。層を分離し、CH₂Cl₂層を飽和水性NaHCO₃(50mL)及びブライン(50mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(937mg、99％)がオフホワイト色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2: 5-ブロモ-2-ニトロアニリン(714mg、4.0mmol)のTFA(7mL)中の-15℃のアルゴン下の撹拌混合物に、NaBH(OAc)₃(1.2g、5.4mmol)を小分けにして添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒドのCH₂Cl₂(2mL)溶液を滴加した。混合物を30分間撹拌し、その後、減圧下で濃縮すると、赤色の油状物が得られた。該油状物をEtOAc(200mL)と飽和水性NaHCO₃₍100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜EtOAc中の50％ヘキサンの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(1.1g、73％)が黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 409、411(M+H)⁺。

工程3: 5-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンは、前工程の5-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の固体(920mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 379、381(M+H)⁺。

工程4: 6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の5-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(701mg、70％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 389、391(M+H)⁺。

工程5: 6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の泡状物質(811mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 405、407(M+H)⁺。

工程6:(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて合成した。粗生成物の一部を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarianジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の粉末(33mg)として得られた。

(実施例108)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの調製)

工程1: 4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンは、4-ブロモ-2-ニトロアニリンを実施例107で使用された5-ブロモ-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例107の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(1.08g、77％)として合成された。

工程2: 4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンは、前工程の4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、赤色の油状物として合成された。LCMS(ESI) m/z 380、382(M+H)⁺。

工程3: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(2工程かけて、630mg、62％)として合成された。

工程4: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(830mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 405、407(M+H)⁺。

工程5: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(655mg、1.6mmol)及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(558mg、4.8mmol)の無水DMA(3.0mL)懸濁液に、DIEA(842μL、4.8mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で18時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水の撹拌溶液に滴加して、沈殿物を形成させた。10分間撹拌した後、固体を濾過により回収すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(837mg)が黄褐色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。

工程6: 1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルは、前工程の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例53で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例53の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(32mg、6％)として合成された。生成物を、CH₂Cl₂中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。

(実施例109)
((1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例79の工程3のメチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(253mg、0.684mmol)の無水DCM(2.5mL)及び無水THF(6.4mL)の混合物中の0℃の不活性雰囲気下の撹拌溶液に、臭化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、0.49mL、1.47mmol)を滴加した。混合物をゆっくりと室温に温めておき、1.5時間撹拌した。追加の臭化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、0.49mL、1.47mmol)を添加し、混合物を室温でさらに48時間撹拌した、追加の臭化メチルマグネシウム(3Mジエチルエーテル溶液、0.25mL、0.74mmol)を添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和水性NH₄Cl及び飽和水性NaHCO₃の1:1混合物の間に分配した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中の15％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2-(3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(191mg、75％)が固体として得られた。

工程2: 2-(3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オール(140mg、70％)は、本実施例の工程1の2-(3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 387(M+H)⁺。

工程3:(1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(17mg、11％)は、本実施例の工程2の2-(3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)プロパン-2-オールを実施例70で使用された6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例70の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例110)
(1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノンの調製)

実施例108の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.33mmol)及びトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(177mg、0.5mmol)のDMA(1.5mL)中の撹拌懸濁液をアルゴン流で5分間パージした。混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.05mmol)を添加し、アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせた。反応容器を密封し、混合物を110℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却した。該混合物に0.5M水性HCl(500μL)を添加し、その後、室温で12時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製した。生成物を、CH₂Cl₂中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン(11mg、8％)が白色の粉末として得られた。

(実施例111)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリルの調製)

1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリルは、実施例107の工程6の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例108で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例108の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(23mg、13％)として合成された。

(実施例112)
((1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.22mmol)(実施例108の工程1〜6に記載の通りに調製したもの)、ナトリウムメタンスルフィネート(89mg、0.9mmol)、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン(9.6μL、0.9mmol)の撹拌懸濁液をアルゴン流下で5分間脱気した。銅(I)トルフルオロメタン-スルホネートベンゼン錯体(22mg、0.04mmol)を添加し、混合物を密封し、125℃で7時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarianジフェニルカラムを固定相として溶出させる逆相分取HPLCよる精製に供すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(30mg、30％)が白色の粉末として得られた。

(実施例113)
((1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(実施例107の工程1〜6で調製したもの)を実施例112で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例112に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(22mg、26％)として合成された。

(実施例114)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:エチル6-アミノ-5-ブロモニコチネート(1.0g、4mmol)及びO-エチルキサントゲン酸カリウム塩(785mg、4.2mmol)のDMF(15mL)中の混合物を還流しながら6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)と1M水性Na₂CO₃(150mL)の間に分配した。固体がこれら2つの層の間に形成し、これを濾過により回収した。層を分離し、有機層を、スラリーが形成され始めるまで、減圧下で濃縮した。混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過により回収した。この2つの固体バッチを合わせると、エチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩(871mg、89％)が得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:前工程のエチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩(1.7g、6.6mmol)のDMF(10mL)中の0℃の撹拌混合物に、ヨードメタン(226μL、3.6mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、それをゆっくりと室温に温めておいた。該混合物をEtOAc(100mL)と0.5M水性Na₂CO₃(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、Mg₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、エチル2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート(724mg、82％)が黄色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。

工程3:(2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノールは、前工程のエチル2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートを実施例36で使用されたエチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの代わりに用いて、実施例36の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(404mg、67％)として合成された。

工程4:(2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノール(404mg、2mmol)の無水CH₂Cl₂(20mL)中の室温の撹拌混合物に、SOCl₂(166μL、2.4mmol)を添加した。3時間後、混合物を減圧下で濃縮すると、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(497mg)が白色の固体として得られた。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。

工程5: DMF(5mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中60％、64mg、1.6mmol)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、4-アザベンズイミダゾール(204mg、1.1mmol)を一度に添加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(497mg、2.2mmol)のDMF(2mL)溶液を滴加した。混合物をゆっくりと室温に温め、その後、70℃で18時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、EtOAc(150mL)と0.5M水性Na₂CO₃(50mL)の間に分配した。有機層を分離し、水(50mL)、その後、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％CH₂Cl₂〜DCM中の5％MeOHの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(126mg、35％)が黄色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程6: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジンを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(135mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 330(M+H)⁺。

工程7:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(80mg、53％)として合成された。

(実施例115)
((1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

室温の実施例73の1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン(92mg、0.22mmol)、MeOH(5mL)、及びDMF(3mL)の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(17mg、0.44mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(38mg、41％)が白色の固体として得られた。

(実施例116)
(2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩の調製)

工程1:実施例29の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(693mg、1.51mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(1.10g、3.03mmol)、及びDMF(10mL)の撹拌混合物をアルゴンでパージした。該混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(262mg、0.23mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を110℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却しておいた。該混合物を水とDCMの間に分配し、有機層を分離した。水層を追加のDCMで抽出した。合わせた有機層を、水、その後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中の15％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(1-エトキシビニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(320mg、47％)が固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 450(M+H)⁺。

工程2:前工程の(1R,2R)-2-((6-((6-(1-エトキシビニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(90mg、0.20mmol)のDMF(2mL)中の0℃の撹拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド(36mg、0.20mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。該混合物に、ジメチルアミン(THF中、2M、0.90mL、1.80mmol)を添加し、0℃で5分間撹拌し続けた。反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相HPLCにより直接精製すると、2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩(5mg、5％)が白色の固体として得られた。

(実施例117)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルの調製)

工程1： 2-フルオロ-4-ヨードアニリン(2.4g、10mmol)及びナトリウムO-エチルカルボノジチオエート(3.2g、20mmol)のDMF(8mL)中の混合物を95℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、水(25mL)及び1N水性HCl(20mL)で希釈した。該混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を乾燥させると、6-ヨードベンゾ[d]チアゾール-2-チオールが淡黄色の固体(3.3g、100％)として得られた。

工程2: 6-ヨードベンゾ[d]チアゾール-2-チオール(0.5g、1.7mmmol)及び炭酸カリウム(0.23g、1.7mmol)のTHF(10mL)中の撹拌混合物に、ヨウ化メチル(0.12mL、1.1mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮すると、固体が得られた。該固体を飽和水性炭酸ナトリウムとDCMの間に分配した。有機層Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールがオフホワイト色の固体(0.4g、76％)として得られた。

工程3: 6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(5.0g、16.3mmol)、アリルアルコール(2.2mL、32.6mmol)、Pd(OAc)₂(0.36g、1.63mmol)、トリス(o-トリル)ホスフィン(1.0g、3.3mmol)、及びNaHCO₃(2.8g、32.6mmol)のDMF(75mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。その後、該混合物を室温に冷却し、水(300mL)を添加した。混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10:1〜5:1の石油エーテル/EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールが暗黄色の油状物(2.0g、52％)として得られた。

工程4: L-プロリン(0.22g、1.9mmol)を3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(2.3g、9.7mmol)の0℃のDCM(40mL)溶液に添加し、その後、N-クロロスクシンイミド(1.4g、10mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと周囲温度に温め、一晩撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、10:1〜2:1の石油エーテル/EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールが黄色の油状物(2.1g、79％)として得られた。

工程5: 4-ブロモピリジン-2-アミン(4.9g、28.5mmol)、Zn(CN)₂(5.0g、42.5mmol)、Pd₂(dba)₃(1.3g、1.4mmol)、及びdppf(1.6g、2.8mmol)のDMF(150mL)中の混合物を、窒素雰囲気下、100℃で1.5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(500mL)を添加した。混合物をEtOAc(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10:1〜2:1の石油エーテル/EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-アミノイソニコチノニトリルが淡黄色の固体(2.7g、80％)として得られた。

工程6: 2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(0.35g、1.3mmol)及び2-アミノイソニコチノニトリル(0.30g、2.6mmol)の1-ブタノール(15mL)中の混合物を還流しながら一晩加熱した。室温に冷却した後、形成された固体を回収し、水で洗浄し、その後、乾燥させると、3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルが白色の固体(0.27g、62％)として得られた。

工程7: 3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(0.27g、0.8mmol)のDCM(15mL)溶液に、0℃でm-CPBA(0.17g、0.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂SO₃(15mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルが黄色の固体(0.28g、99％)として得られた。

工程8: 3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(0.20g、0.56mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(97mg、0.84mmol)、及びDIEA(0.18g、1.4mmol)のDMA(10mL)中の混合物を140℃で2日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜10:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、固体が得られ、これを、10:1のDCM/MeOH(10mL)中で再結晶化させると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルが白色の固体(75mg、33％)として得られた。

(実施例118)
((1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:ピリミジン-4,5-ジアミン(718mg、6.53mmol)及びHCOOH(0.36mL)のトリエトキシメタン(19mL)溶液を90℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、40:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、9H-プリンが褐色の固体(784mg、100％)として得られた。

工程2: 9H-プリン(784mg、6.53mmol)のDMF(16mL)中の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60％分散、373mg、9.33mmol)を0℃で少しずつ添加した。30分間撹拌した後、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(1.3g、6.22mmol)を該混合物に添加した。反応混合物を室温に温めておき、3時間撹拌した。該反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(150mL×4)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、40:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが淡黄色の固体(569mg、32.7％)として得られた。

工程3: 6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(400mg、1.35mmol)及びm-CPBA(289mg、1.69mmol)のDCM(25mL)中の混合物をを0℃で6時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾールが淡黄色の固体(143mg、33.89％)として得られた。

工程4: 6-((9H-プリン-9-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(106mg、0.34mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(77mg、0.51mg)、及びDIEA(132mg、1.02mmol)のDMA(3mL)中の混合物を135℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:6の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、粗生成物が得られ、これを、10:1の石油エーテル/酢酸エチルで洗浄すると、(1R,2R)-2-((6-((9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが淡黄色の固体(68mg、48.57％)として得られた。

(実施例119)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:無水DMF(15mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、105mg、2.63mmol)の0℃の窒素下の撹拌混合物に、5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(215mg、1.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を5分間撹拌した。実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(320mg、1.4mmol)の無水DMF(2mL)溶液を滴加した。反応混合物を室温に温めておき、1時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、その後、ブライン(20mL)でさらに洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(450mg、96％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程2:前工程の6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(450mg、1.32mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(270mg、1.32mmol)のDCM(3mL)溶液を添加した。0℃で2時間撹拌した後、反応溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(460mg、98％)が無色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程3:前工程の6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(150mg、0.42mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(140mg、1.2mmol)、DIEA(540mg、4.2mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を130℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(80mg、47％)が白色の固体として得られた。

(実施例120)
(1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノンの調製)

1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノンは、実施例107の工程6の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例110で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例110に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(8mg、6％)として合成された。

(実施例121)
((1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例108の工程6の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(109mg、0.24mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(68μL、0.48mmol)、及びDIEA(62μL、0.36mmol)のCH₃CN(2mL)中の撹拌混合物をアルゴン流で5分間パージした。該混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57mg、0.05mmol)を添加し、アルゴンを混合物中にさらに5分間バブリングさせた。反応容器を密封し、混合物を80℃で5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)と1M水性NaHCO₃(50mL)の間に分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Mg₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(61mg、54％)が琥珀色の油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 476(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(61mg、0.13mmole)及びNa₂CO₃(177mg、1.3mmole)のMeOH(2mL)中の混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(8mg、17％)が白色の粉末として得られた。

(実施例122)
((1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:(1R,2R)-2-((6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、実施例107の工程6の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例121で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例121の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物(46mg、41％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 476(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の(1R,2R)-2-((6-((6-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例121で使用された(1R,2R)-2-((6-((5-((トリメチルシリル)エチニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例121の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、粉末(7mg、18％)として合成された。

(実施例123)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(1.56g、9.2mmol)の15mLのDMF中の室温の撹拌溶液に、N-ブロモスクシミド(N-bromosuccimide)(1.81g、10.1mmol)を何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLCにより、反応が終了していることが示された。反応混合物を水でクエンチし、赤褐色の固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(2.1g、92％)が得られた。LCMS(ESI) m/z 248、250(M+H)⁺。

工程2:無水酢酸(15.9mL、168.7mmol)及びギ酸(6.4mL、168.7mmol)の混合物を60℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、本実施例の工程1の5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-アミン(2.1g、8.4mmol)を何回かに分けて添加した。得られた混合物を60℃で1時間、その後、70℃で1時間加熱した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。容積を減圧下で縮小し、沈殿した固体を濾過により回収すると、N-(5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)ホルムアミドが淡黄色の固体(2.2g、94％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 276、278(M+H)⁺。

工程3:粗N-(5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(950mg)は、本実施例の工程2のN-(5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)ホルムアミドを実施例3で使用された3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、実施例3の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 469、471(M+H)⁺。

工程4:粗N-(5-ブロモ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン-2-イル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(950mg、2.0mmol)のEtOH(8mL)中の撹拌溶液に、AcOH(2mL)及び鉄(169mg、3.0mmol)を添加した。得られた混合物を還流しながら1時間加熱した。もう1回分の鉄(169mg、3.0mmol)を添加し、105℃で1時間加熱し続けた。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。該混合物を室温に冷却しておき、その後、水を添加した。粗6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを、濾過により、茶色がかった緑色の固体(1.01g)として回収した。LCMS(ESI) m/z 421、423(M+H)⁺。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(115mg、23％)は、本実施例の工程4の6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及びその反応の生成物を実施例2で使用された2-ブロモ-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄色の固体として得られた。

(実施例124)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの調製)

工程1: 5-ブロモ-ピリジン-2,3-ジアミン(3.0g、15.96mmol)及びHCOOH(1.1mL)のトリエトキシメタン(48mL)溶液を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、40:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-ブロモ- 3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンが淡褐色の固体(2.74g、86.7％)として得られた。

工程2: 6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(200mg、1.01mmol)のDMF(16mL)中の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60％分散、581mg、1.44mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を30分間撹拌した後、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(203mg、0.96mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めておき、2時間撹拌した。該反応混合物を水(40mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(60mL×4)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、15:1のDCM/MeOHで溶出させる分取TLCにより精製すると、6-((6-ブロモ- 3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(156mg、43.2％)が淡黄色の固体として得られた。

工程3: 6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(522mg、1.39mmol)及びm-CPBA(282mg、1.39mmol)のDCM(20mL)中の混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:1〜1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾオール(oxaz-ole)が淡黄色の固体(400mg、73.7％)として得られた。

工程4: 6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(330mg、0.84mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(192mg、1.27mg)、及びDIEA(327mg、2.54mmol)のDMA(15mL)中の混合物を135℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:6の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが淡黄色の固体(373mg、100％)として得られた。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(276mg、0.62mmol)、Zn(CN)₂(110mg、0.94mmol)、Pd₂(dba)₃(57mg、0.062mmol)、及びdppf(68.8mg、0.124mmol)のDMF(6mL)中の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、15:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルが淡黄色の固体(62mg、25.8％)として得られた。

(実施例125)
((1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(300mg、1.1mmol)及びピラジン-2-アミン(210mg、2.2mmol)の1-ブタノール(10mL)中の撹拌混合物を還流しながら一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(120mg、35％)として得られた。

工程2:前工程の6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(230mg、0.74mmol)のDCM(14mL)溶液に、0℃でm-CPBA(160mg、0.93mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂S₂O₃(15mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(200mg、83％)として得られた。

工程3: 6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(350mg、1.07mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(324mg、2.14mmol)、及びDIEA(414mg、3.21mmol)のNMP(14mL)中の混合物を140℃で2日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜10:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、100mgの固体が得られた。該固体を10:1のDCM/MeOHで再結晶化させると、(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の固体(70mg、17％)として得られた。

(実施例126)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの調製)

3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(55mg、69％)は、実施例123の(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例43で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例43に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄色の固体として得られた。

(実施例127)
((1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-メチル-2-ニトロアニリン(1g、6.5mmol)のTFA(15mL)中の0〜5℃の撹拌混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.78g、13.2mmol)を少しずつ添加し、混合物を10分間撹拌した。反応混合物に、実施例100の工程1の2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(1.44g、6.9mmol)を少しずつ添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO₃(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の3％EtOAcで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-メチル-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(0.93g、41％)が黄色の固体として得られた。

工程2:前工程の4-メチル-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルl)-2-ニトロアニリン(0.93g、2.7mmol)、MeOH(50mL)、及び活性炭上のパラジウム(100mg)の混合物を、1気圧の水素下、室温で12時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、4-メチル-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.70g、85％)が褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 316(M+H)⁺。

工程3:粗4-メチル-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.7g、2.3mmol)、ギ酸(0.5mL)、及びオルトギ酸トリエチル(5mL)の撹拌混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.61g、85％)が黄色の固体として得られた。

工程4:前工程の6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.61g、1.8mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(0.40g、1.57mmol)のDCM(3mL)溶液を添加した。0℃で2時間撹拌した後、該溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.57g、89％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程5:前工程の6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.26g、0.76mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(0.26g、2.2mmol)、DIEA(0.98g、7.6mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を130℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(79mg、89％)が白色の固体として得られた。

(実施例128)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン(1.73g、10mmol)、活性炭上のパラジウム(200mg)、及びMeOH(50mL)の混合物を、水素(1気圧)下、室温で12時間撹拌した。該混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.42g、97％)が褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程2:前工程の4,5-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.40g、9.7mmol)、ギ酸(2.0mL)、及びオルトギ酸トリエチル(20mL)の撹拌混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.12g、75％)が白色の固体として得られた。

工程3:水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、0.144g、3.0mmol)の無水DMF(10mL)中の0℃の窒素雰囲気下の撹拌混合物に、前工程の6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.475g、2.0mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で5分間撹拌した。該混合物に、実施例36の工程4の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.32g、2.0mmol)の無水DMF(2mL)溶液を滴加した。反応混合物を室温に温めておき、1時間撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(20mL)、その後、ブライン(20mL)でさらに洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.55g、76％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程4:前工程の6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.55g、1.58mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(0.32g、1.58mmol)のDCM(3mL)溶液を添加した。0℃で2時間撹拌した後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.50g、88％)が白色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程5: 6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.20g、0.55mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(0.19g、1.6mmol)、DIEA(0.71g、5.5mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を130℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(65mg、30％)が白色の固体として得られた。

(実施例129)
((1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール)

工程1: 4-フルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(0.88g、66％)は、4-フルオロ-2-ニトロアニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2:前工程の4-フルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(1.18g、3.3mmol)、酢酸(3mL)、MeOH(3mL)、及びDCM(20mL)の-10℃の撹拌混合物に、亜鉛末(1.7g、26mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を-10℃で0.5時間撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水、飽和水性NaHCO₃(100mL×2)、及びブライン(100mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-フルオロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.93g、収率87％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程3:前工程の4-フルオロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.93g、2.93mmol)、ギ酸(0.5mL)、及びオルトギ酸トリエチル(5mL)の撹拌混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.64g、67％)が黄色の固体として得られた。

工程4:前工程の6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.64g、1.9mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(0.472g、2.3mmol)のDCM(3mL)溶液を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.63g、94％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程5:前工程の6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.20g、0.57mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(0.20g、1.7mmol)、DIEA(0.73g、5.7mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を130℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(75mg、33％)が白色の固体として得られた。

(実施例130)
((1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.38g、49％)は、2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2:前工程のN-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-トリフルオロメチル)アニリン(0.38g、2.0mmol)、MeOH(30mL)、及び活性炭上のパラジウム(50mg)の混合物を、水素(1気圧)下、室温で12時間撹拌した。該混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.32g、91％)が褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 370(M+H)⁺。

工程3:前工程のN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.32g、0.86mmol)、ギ酸(0.5mL)、及びオルトギ酸トリエチル(5mL)の撹拌混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.22g、69％)が黄色の固体として得られた。

工程4:前工程の2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.22g、0.58mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(0.30g、1.5mmol)のDCM(3mL)溶液を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.22g、96％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程5:前工程の2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.20g、0.50mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(0.17g、1.5mmol)、DIEA(0.59g、4.6mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を130℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の3％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(54mg、23％)が白色の固体として得られた。

(実施例131)
((1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(500mg、1.8mmol)及びピリダジン-3-アミン(350mg、3.6mmol)の1-ブタノール(20mL)中の撹拌混合物を還流しながら15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2〜5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(460mg、80％)が淡褐色の固体として得られた。

工程2:前工程の6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(350mg、1.1mmol)のDCM(30mL)中の0℃の撹拌溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(194mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物に、飽和水性Na₂S₂O₃(15mL)を添加し、混合物をさらに0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2〜5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(320mg、87％)が黄色の固体として得られた。

工程3:前工程の6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(260mg、0.79mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(360mg、2.38mmol)、DIEA(408mg、3.16mmol)、及びNMP(10mL)の撹拌混合物を140℃で48時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2〜10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、固体が得られた。該固体を、DCM:MeOHの10:1混合物からの再結晶化によりさらに精製すると、(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(80mg、27％)が白色の固体として得られた。

(実施例132)
((1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例70の工程2の6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(502mg、3.66mmol)の無水DMF(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、220mg、5.49mmol)を一度に添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、実施例56の工程3の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(858mg、4.03mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。混合物を室温に温めておき、さらに3時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30〜50％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(698mg、61％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程2:前工程の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(595mg、1.89mmol)のDCM(10mL)中の0℃の撹拌溶液に、70％メタ-クロロ過安息香酸(425mg、2.46mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該反応混合物を水性亜硫酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の50％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(509mg、82％)が得られた。

工程3:前工程の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(220mg、0.67mmol)、(1R,2R)-2-アミノ-シクロヘキサノール(152mg、1mmol)、及びDIEA(259mg、2.01mmol)のDMA(5mL)中の撹拌混合物を135℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(68mg、27％)が黄色の固体として得られた。

(実施例133)
(((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸(500mg、3.49mmol)の無水THF(3mL)中の0℃の撹拌溶液に、LAH溶液(2M THF溶液、7mL、13.99mmol)を滴加した。反応容器を密封し、混合物を85℃で24時間撹拌した。該混合物を0℃に冷却し、THF(6mL)で希釈した。反応混合物に、水(0.5mL)、1M水性NaOH(0.5mL)、及び水(1.5mL)を順次添加した。混合物にMgSO₄を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。その後、該混合物をTHF(10mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノール(326mg、70％)が油状物として得られた。

工程2:((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(18mg、18％)は、実施例29の工程4の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例70で使用された6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び本実施例の工程1の((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例70で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例70の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例134)
((1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(30mg、10％)は、実施例94に記載の反応から微量生成物として得られた。位置化学的帰属は、NMR核オーバーハウザー効果(NOE)実験の結果と一致した。

(実施例135)
((1R,2R)-2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例153の(1R,2R)-2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(45mg、0.099mmol)の2mLのDCM中の-10℃の撹拌溶液に、DCM中のBBr₃(1.0M、110μL、0.11mmol)を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、それを-10℃に冷却し、追加のDCM中のBBr₃ (1.0M、100μL、0.10mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、DCM中のBBr₃(1.0M、100μL、0.10mmol)を添加し、1日間撹拌し続けた。得られた混合物をMeOHでクエンチし、混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(16mg、37％)が得られた。

(実施例136)
(((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノール(460mg、64％)は、(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を実施例133で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて、実施例133の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程2:((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール(7mg、19％)は、実施例29の工程4の6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例70で使用された6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び本実施例の工程1の((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例70で使用された(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例70の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例137)
((1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 5,6-ジクロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(105mg)は、2,3,6-トリクロロ-5-ニトロピリジンを実施例23で使用された2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンの代わりに用いて、実施例23の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 401, 403、405(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(35mg、31％)は、本実施例の工程1の5,6-ジクロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例23の工程6で使用された6-メトキシ-N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンの代わりに用いて、及び後続の工程における同様の代用を行なって、実施例23の工程6〜9に記載の手順と同様の手順を用いて得た。

(実施例138)
((1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例147の1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(80mg、0.20mmol)、ヨードエタン(47mg、0.30mmol)、及びCs₂CO₃(196mg、0.6mmol)のNMP(3.5mL)中の混合物を室温で5時間撹拌した。該混合物を水に添加し、DCMで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(35mg、42％)が白色の固体として得られた。

(実施例139)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリルの調製)

3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリルは、実施例137の(1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例43で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例43に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(7mg、21％)として得られた。

(実施例140)
(3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの調製)

3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルは、実施例133の((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールを実施例43で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例43に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得た(18mg、19％)。

(実施例141)
((1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

CuI(14mg、0.0053mmol)、K₂CO₃(102mg、0.74mmol)、及びピラゾール(30mg、0.44mmol)の2mLのDMF中のアルゴン下の撹拌溶液に、実施例96の工程2の(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.30mmol)及びtrans-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(21mg、0.15mmol)を添加した。その後、反応混合物を110℃で一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、水(5％CH₃CN、0.05％AcOH)及びCH₃CN(0.05％AcOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(85mg、64％)が白色の固体として得られた。

(実施例142)
((1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-ヨードベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(3.2g、12.3mmmol)の30mLのトルエン中の混合物をローソン試薬(2.7g、6.7mmol)とともに100℃で4時間加熱した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温に冷却し、20mLのDMFに溶解させた。混合物にK₂CO₃(8.4g、61.2mmol)及びヨードメタン(2.27mL、36.7mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、55℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAcと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中の0〜25％EtOAcで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが白色の固体(1.5g、42％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 292(M+H)⁺。

工程2:粗2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)プロパナール(120mg)は、本実施例の工程1の6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールを実施例117の工程3で使用された6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び実施例117の工程4における同様の代用を行なって、実施例117の工程3〜4に記載の手順と同様の手順を用いて得た。LCMS(ESI) m/z 256、258(M+H)⁺。

工程3:(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルメチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg)は、本実施例の工程2の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)プロパナールを実施例131の工程1で使用された2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、並びに実施例131の工程2及び3における同様の代用を行なって、実施例131の工程1〜3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の固体として得られた。

(実施例143)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミドの調製)

工程1:エチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキシレート(272mg、54％)は、エチル6-アミノピリダジン-3-カルボキシレートを実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリルの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 385(M+H)⁺。

工程2:エチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキシレート(115mg、0.3mmol)を、2mLのTHF中の2.0M NH₂Meとともに、密封管中、85℃で1時間、100℃で1時間、その後、110℃で一晩加熱した。LCMS分析により、反応が終了していることが示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を真空オーブン中で乾燥させると、N-メチル-3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミドが得られ、これを次の工程に直接使用した。LCMS(ESI) m/z 370(M+H)⁺。
工程3: 3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド(55mg、42％)は、本実施例の工程2のN-メチル-3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミドを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び実施例2の工程5における同様の代用を行なって、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の固体として得られた。

(実施例144)
((1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:(3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メタノール(48mg、34％)は、実施例143の工程1のエチル3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキシレートを実施例2で使用されたエチル2-ブロモベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの代わりに用いて、実施例2の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 343(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(15mg、26％)は、本実施例の工程1の(3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メタノールを実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び実施例2の工程5における同様の代用を行なって、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例145)
((1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(48mg、45％)は、1,2,4-トリアゾールを実施例141で使用されたピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例146)
((1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、実施例96の工程1の6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを実施例3の工程4で使用された3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、並びに実施例3の工程5及び実施例2の工程5における同様の代用を行なって、実施例3の工程4〜5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、オフホワイト色の固体として得られた。

(実施例147)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オールの調製)

工程1: 4-(ベンジルオキシ)-2-ニトロアニリン(2.0g、8.2mmol)のTFA(14mL)中の-15℃の撹拌混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.84g、12mmol)を添加した。その後、実施例100の工程1の2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド(1.9g、9.0mmol)のDCM(10mL)溶液を滴加した。反応混合物を0℃に温めておき、2時間撹拌した。該混合物をDCMと水の間に分配した。有機層を分離し、飽和水性NaHCO₃及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の10％EtOAc〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-(ベンジルオキシ)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(2.3g、64％)が赤褐色の固体として得られた。

工程2:前工程の4-(ベンジルオキシ)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(2.8g、6.42mmol)、HOAc(7.5mL)、MeOH(7.5mL)、及びDCM(50mL)の0℃の混合物に、亜鉛末(4.25g、65.4mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を5℃で1時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで希釈し、水及び飽和水性NaHCO₃で順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-(ベンジルオキシ)-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.49g、95％)が淡いオレンジ色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程3:前工程の4-(ベンジルオキシ)-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(2.49g、6.1mmol)、トリエチルオルトホルメート(60mL)、及びギ酸(1.22g)の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の50％EtOAc〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.6g、62％)が淡黄色の固体として得られた。

工程4:前工程の6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.6g、3.8mmol)及びメタ-クロロ過安息香酸(0.82g、4.75mmol)のDCM(38mL)中の混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、水性Na₂S₂O₃、飽和水性NaHCO₃、及び水で順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.58g、96％)が黄色の固体として得られた。

工程5:前工程の6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.48g、3.4mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(1.29g、8.5mmol)、及びDIEA(2.19g、17mmol)のDMA(44mL)中の撹拌混合物を138℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2〜6％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(0.98g、59％)が黄色の固体として得られた。

工程6:(1R,2R)-2-((6-((5-(ベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(3.4g、7.02mmol)のDCM(40mL)中の-30℃の撹拌混合物に、三臭化ホウ素(3.4mL、35.4mmol)を添加した。反応混合物を-30℃で2時間撹拌した。該混合物に水を添加し、pHを水性NH₄OHで8に調整した。沈殿物を濾過により回収すると、淡黄色の固体(2.45g)が得られた。この固体の一部(150mg)を逆相分取HPLCにより直接精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オールが白色の固体(54mg)として得られた。

(実施例148)
((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2,4-ジフルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-ニトロアニリン(0.8g、73％)は、2,4-ジフルオロ-6-ニトロアニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2: 4,6-ジフルオロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.29g、91％)は、本実施例の工程1の2,4-ジフルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-ニトロアニリンを実施例130で使用されたN-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-トリフルオロメチル)アニリンの代わりに用いて、実施例130の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程3: 6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(0.18g、59％)は、本実施例の工程2の4,6-ジフルオロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例130で使用されたN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例130の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 348(M+H)⁺。

工程4: 6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(0.17g、90％)は、本実施例の工程3の6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程5:((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(65mg、34.5％)は、本実施例の工程4の6-((5,7-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例149)
((1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(0.85g、51％)は、2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2: N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.69g、88％)は、本実施例の工程1のN-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリンを実施例130で使用されたN-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロ-4-トリフルオロメチル)アニリンの代わりに用いて、実施例130の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程3: 2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.55g、79％)は、本実施例の工程2のN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例130で使用されたN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例130の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程4: 2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(0.55g、96％)は、本実施例の工程3の2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(65mg、35％)は、本実施例の工程4の2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例150)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(600mg、2.2mmol)及び6-メトキシピリダジン-3-アミン(550mg、4.4mmol)の1-ブタノール(20mL)中の撹拌混合物を還流しながら一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが淡褐色の固体(500mg、66％)として得られた。

工程2: 6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(500mg、1.46mmol)のDCM(30mL)溶液に、0℃でm-CPBA(314mg、1.82mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂SO₃(15mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(500mg、95％)として得られた。

工程3: 6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(320mg、0.89mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(308mg、2.68mmol)、及びDIEA(231mg、1.79mmol)のNMP(11mL)中の混合物を140℃で1日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜10:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その後、分取HPLCによりさらに精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが褐色の固体(120mg、33％)として得られた。

(実施例151)
((1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-メトキシ-2-ニトロアニリン(500mg、2.99mmol)及びTFA(3.07mL)の5℃のDCM(15mL)溶液に、NaBH(OAc)₃(1.9g、8.97mmol)を添加した。得られた0℃の混合物に、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(630mg、3.29mmol)のDCM(10mL)溶液を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H₂O、水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンが淡褐色の固体(1.08g、定量的)として得られた。

工程2: 4-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(1.07g、3.11mmol)、HOAc(3.7mL)、及びMeOH(3.7mL)のDCM(40mL)中の0℃の撹拌溶液に、亜鉛末(2.02g、31.1mmol)を少しずつ添加した。2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を水性NaHCO₃及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(775mg、79.1％)が得られた。

工程3: 4-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(755mg、2.40mmol)のトリエトキシメタン(8mL)及びHCOOH(0.2mL)溶液を90℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、1:2の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが淡褐色の固体(683mg、87.6％)として得られた。

工程4: 6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(683mg、2.1mmol)及びm-CPBA(471mg、2.7mmol)のDCM(10mL)溶液を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(455mg、63.6％)が黄色の固体として得られた。

工程5: 6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(450mg、1.32mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(228mg、1.98mmol)、及びDIEA(341mg、2.64mmol)のDMA(10mL)中の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の固体(155mg、29.9％)として得られた。

(実施例152)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 5-メトキシ-2-ニトロアニリン(500mg、2.99mmol)及びTFA(3.07mL)の5℃のDCM(15mL)溶液に、NaBH(OAc)₃(1.9g、8.97mmol)を添加した。得られた0℃の混合物に、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(630mg、3.29mmol)のDCM(10mL)溶液を滴加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H₂O、水性NaHCO₃、及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンが淡褐色の固体(1.06g、100％)として得られた。

工程2: 5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(1.05g、3.05mmol)、HOAc(3.6mL)、及びメトノール(methnol)(3.6mL)のDCM(40mL)中の0℃の撹拌溶液に、亜鉛末(1.98g、30.5mmol)を少しずつ添加した。2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を水性NaHCO₃及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンが淡黄色の固体(920mg、95.7％)として得られた。

工程3: 5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(920mg、2.92mmol)、トリエトキシメタン(8.8mL)、及びHCOOH(0.2mL)の混合物を90℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、1:2の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが淡褐色の固体(799mg、84.1％)として得られた。

工程4: 6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルルチオ(methyl lthio)ベンゾ[d]オキサゾール(799mg、2.46mmol)及びm-CPBA(551mg、3.20mmol)のDCM(18mL)溶液を0℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾールが淡黄色の固体(697mg、74.9％)として得られた。

工程5: 6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(595mg、1.74mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(301mg、2.6mmol)、及びDIEA(449mg、3.48mmol)のDMA(12mL)中の混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが白色の固体(198mg、29.0％)として得られた。

(実施例153)
((1R,2R)-2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:(1R,2R)-2-((6-ヨードベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(1.9g、81％)は、6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(参考文献:US2009/163464 A1号、2009)を実施例3で使用された6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及びその後、実施例2の工程5における同様の代用を行なって、実施例3の工程5に記載の手順と同様の手順、次いで、実施例2の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 375(M+H)⁺。

工程2:粗2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(180mg)は、本実施例の工程1の(1R,2R)-2-((6-ヨードベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例117の工程3で使用された6-ヨード-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、及び実施例117の工程4における同様の代用を行なって、実施例117の工程3〜4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 339、341(M+H)⁺。同じ反応において、2-クロロ-3-(4-クロロ-2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールも微量生成物として存在した。

工程3:(1R,2R)-2-((6-((7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(28mg、18％)は、4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-アミン(参考文献:WO2008/121687 A2号、2008)を2-アミノイソニコチノニトリルの代わりに用いて、及び本実施例の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを実施例117で使用された2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例154)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(1.0g、6.5mmol)及びO-エチルキサントゲン酸カリウム塩(1.2g、7.8mmol)のDMF(15mL)中の混合物を還流しながら6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)と1M水性Na₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Mg₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-シアノ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩(1.94g)がオレンジ色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 211(M+H)⁺。

工程2: 5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルは、前工程の6-シアノ-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩を実施例114で使用されたエチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩の代わりに用いて、実施例114の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、オレンジ色の固体(1.2g、86％)として合成された。

工程3: 5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルの無水THF(20mL)中の-20℃のアルゴン下の撹拌混合物に、水素化アルミニウムリチウム(2M THF溶液、11.7mL、5.9mmol)を滴加した。1時間後、水(500μL)及び1M水性NaOH(500μL)を反応混合物にゆっくりと添加した。5分後、追加の水(2mL)を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(128mg、29％)が無色の油状物として得られた。

工程4:(5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(128mg、0.6mmol)及びDIEA(195μL、1.2mmol)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、2-クロロ-3-ニトロピリジン(98mg、0.7mmol)を一度に添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜ヘキサン中50％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N-((5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(165mg、84％)が黄色の油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 351(M+H)⁺。

工程5: N²-((5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンは、前工程のN-((5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(200mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 321(M+H)⁺。

工程6: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程のN²-((5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の固体(180mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 331(M+H)⁺。

工程7: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(314mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 347(M+H)⁺。

工程8:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-5-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(42mg、19％)として合成された。

(実施例155)
((1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(55mg、13％)は、6-モルホリノピリダジン-3-アミン(参考文献:US4104385 A1号、1978)及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例156)
((1R,2R)-2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((4-クロロ-6-((6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(25mg、6％)は、6-モルホリノピリダジン-3-アミン(参考文献:US4104385 A1号、1978)及び2-クロロ-3-(4-クロロ-2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(実施例153の工程2の微量生成物)を、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例157)
((1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[dチアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(500mg、1.84mmol)及びチアゾール-2-アミン(370mg、3.68mmol)の1-ブタノール(22mL)中の撹拌混合物を還流しながら一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(120mL)を添加した。混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(350mg、60％)として得られた。

工程2: 6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(350mg、1.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、0℃でm-CPBA(240mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂S₂O₃(20mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(310mg、85％)として得られた。

工程3: 6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(310mg、0.93mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(321mg、2.79mmol)、及びDIEA(240mg、1.86mmol)のNMP(10mL)中の混合物を130℃で1日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜10:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を分取HPLCによりさらに精製すると、(1R,2R)-2-((6-(イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが褐色の固体(100mg、28％)として得られた。

(実施例158)
((1R,2R)-2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(1.5g、5.5mmol)及び6-クロロピリダジン-3-アミン(1.4g、11mmol)の1-ブタノール(60mL)中の混合物を還流しながら一晩加熱した。その後、該混合物を室温に冷却し、水(120mL)を添加した。混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(1.6g、84％)として得られた。

工程2: 6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.6g、4.6mmol)のDCM(90mL)溶液に、0℃でm-CPBA(1.0g、5.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂S₂O₃(45mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(1.68g、100％)として得られた。

工程3: 6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.0g、2.7mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(0.93g、8.1mmol)、及びDIEA(697mg、5.4mmol)のNMP(40mL)中の混合物を140℃で2日間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(150mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜10:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが褐色の固体(530mg、46％)として得られた。

(実施例159)
((1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:(1R,2R)-2-((6-((6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、13％)は、5-ヨードピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡褐色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 505(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(7mg、16％)は、本実施例の工程1の(1R,2R)-2-((6-((6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例160)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(18mg、20％)は、実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例161)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(10mg、8％)は、実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び1H-1,2,4-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び1H-ピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例162)
((1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:無水酢酸(49mL、0.5mol)及びギ酸(19mL、0.5mol)の混合物を60℃で3時間加熱した。5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミンを添加し、混合物を60℃で1時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(200mL)中で30分間激しく撹拌した。固体を濾過により回収すると、N-(5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)ホルムアミド(4.5g、96％)がオレンジ色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。LCMS(ESI) m/z 186(M+H)⁺。

工程2: N-(5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドは、前工程のN-(5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)ホルムアミドを実施例47で使用された5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例47の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(4g、82％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 379(M+H)⁺。

工程3: N-(5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-イル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド及び鉄粉(6g、108mmol)のEtOH(70mL)及びHOAc(30mL)中の撹拌混合物を還流しながら2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1g、28％)が白色の泡状物質として得られた。

工程4: 6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(1.8g)として合成された。LCMS(ESI)m/z 347(M+H)⁺。

工程5: 6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.0g、3.0mmol)及び(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(916mg、6mmol)の無水DMA(12mL)懸濁液に、DIEA(1.6mL、9.0mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で12時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、追加の(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(458mg、3mmol)及びDIEA(530μL、3mmol)を添加した。混合物を、密封管中、120℃で12時間さらに加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)と0.5M水性K₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、その後、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(89mg、7％)が白色の粉末として得られた。

(実施例163)
(trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例162の工程4の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(119g、0.3mmol)及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール(119mg、1.0mmol)の無水DMA(1mL)中の撹拌懸濁液に、DIEA(180μL、1.0mmol)を添加した。混合物を、密封管中、110℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、37％)が白色の粉末として得られた。

(実施例164)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 6-(メトキシカルボニル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩は、メチル4-アミノ-2,3-ジフルオロベンゾエートを実施例114で使用されたエチル6-アミノ-5-ブロモニコチネートの代わりに用いて、実施例114の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の油状物(1.2g)として合成された。該材料を、それ以上精製することなく、次の工程で使用した。LCMS(ESI) m/z 243(M+H)⁺。

工程2:メチル7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートは、前工程の6-(メトキシカルボニル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩を実施例114で使用されたエチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩の代わりに用いて、実施例114の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、透明な油状物(400mg、29％)として合成された。

工程3:(7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノールは、前工程のメチル7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートを実施例36で使用されたエチル2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキシレートの代わりに用いて、実施例36の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(249mg、69％)として合成された。

工程4: 6-(クロロメチル)-7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程のメチル(7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタノールを実施例114で使用された(2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノールの代わりに用いて、実施例114の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(258mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 248(M+H)⁺。

工程5: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-(クロロメチル)-7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例114で使用された6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの代わりに用いて、実施例114の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(200mg、61％)として合成された。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程6: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(350mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 347(M+H)⁺。

工程7:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-7-フルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(75mg、31％)として合成された。

(実施例165)
((1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(58mg、6％)は、5-メトキシピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例166)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(5g、37mmol)の無水CH₂Cl₂(40mL)中のAr下の室温の撹拌混合物に、N-ブロモスクシンイミド(6.5g、37mmol)を滴加した。15時間後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜ヘキサン中の50％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、4-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル(6.4g、81％)が黄褐色の固体として得られた。

工程2: 4-ブロモ-6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩は、前工程の4-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリルを実施例154で使用された4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルの代わりに用いて、及び実施例154の工程1で使用されたクロマトグラフィーを省略して、実施例154の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の油状物(9.3g)として合成された。LCMS(ESI) m/z 269、271(M+H)⁺。

工程3: 4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルは、前工程の4-ブロモ-6-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩を実施例114で使用されたエチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩の代わりに用いて、実施例114の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(1.0g、12％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 284、286(M+H)⁺。

工程4:(4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンは、前工程の4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルを実施例154で使用された5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルの代わりに用いて、実施例154の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、透明な油状物(794mg、79％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 288、290(M+H)⁺。

工程5: N-((4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンは、前工程の(4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンを実施例154で使用された(5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンの代わりに用いて、実施例154の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(115mg、39％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 410、412(M+H)⁺。

工程6: N²-((4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンは、前工程のN-((4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、赤色の固体(120mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 380、382(M+H)⁺。

工程7: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程のN²-((4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、オレンジ色の固体(180mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 390、392(M+H)⁺。

工程8: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の泡状物質(211mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 406、408(M+H)⁺。

工程9:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(9mg、7％)として合成された。

(実施例167)
((1R,2R)-2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、13％)は、4-ヨードピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡褐色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 505(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(7mg、16％)は、本実施例の工程1の(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例168)
((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルは、4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルを実施例166で使用された4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリルの代わりに用いて、実施例166の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(2.4g、73％)として合成された。

工程2: 6-シアノ-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩は、前工程の4-アミノ-3-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルを実施例154で使用された4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルの代わりに用いて、実施例154の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の油状物(3.93g)として合成された。LCMS(ESI) m/z 228(M+H)⁺。

工程3: 4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルは、前工程の6-シアノ-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-チオレートカリウム塩を実施例114で使用されたエチル2-メルカプトチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレートカリウム塩の代わりに用いて、実施例114の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(1.0g、37％)として合成された。

工程4:(4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンは、前工程の4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルを実施例154で使用された5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-カルボニトリルの代わりに用いて、実施例154の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、透明な油状物(646mg、64％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 247(M+H)⁺。

工程5: N-((4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンは、前工程の(4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンを実施例154で使用された(5-フルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミンの代わりに用いて、実施例154の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の油状物(187mg、39％)として合成された。

工程6: N²-((4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンは、前工程のN-((4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロピリジン-2-アミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例41の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(190mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 339(M+H)⁺。

工程7: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程のN²-((4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピリジン-2,3-ジアミンを実施例41で使用された4-ブロモ-5-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例41の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、オレンジ色の固体(220mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 349(M+H)⁺。

工程8: 6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロ-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の泡状物質(200mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 364(M+H)⁺。

工程9:(1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、前工程の6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-4,7-ジフルオロ-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程7に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(58mg、25％)として合成された。

(実施例169)
((1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、57％)は、実施例167の工程1の(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び1H-1,2,4-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄色の粉末として得られた。

(実施例170)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの調製)

工程1: 4-ブロモ-2-ニトロアニリン(400mg、1.84mmol)及びTFA(1.89mL)の-5℃のDCM(8mL)溶液に、NaBH(OAc)₃(1.17g、5.52mmol)を添加した。その後、0℃の混合物に、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(391mg、2.03mmol)のDCM(7mL)溶液を添加し、混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、H₂O、水性NaHCO₃、及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20:1〜10:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンが黄色の固体(704mg、97.4％)として得られた。

工程2: 4-ブロモ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(704mg、1.79mmol)、HOAc(2.1mL)、及びメトノール(methnol)(2.1mL)のDCM(18mL)中の0℃の撹拌溶液に、亜鉛末(1.16g、17.9mmol)を少しずつ添加した。2時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を水性NaHCO₃及びブラインで洗浄した。有機層をNaSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(469mg、71.9％)が黄色の固体として得られた。

工程3: 4-ブロモ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(465mg、2.40mmol)、オルトギ酸トリエチル(3.8mL)、及びHCOOH(0.06mL)の混合物を90℃で40分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ- 1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが淡褐色の固体(327mg、68.3％)として得られた。

工程4: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(327mg、0.87mmol)及びm-CPBA(226mg、1.31mmol)のDCM(6mL)溶液を0℃で3.5時間撹拌した。混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(256mg、75.52％)が黄色の固体として得られた。

工程5: 6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(206mg、0.53mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(91mg、0.79mmol)、及びDIEA(136mg、1.06mmol)のDMA(4mL)中の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが淡黄色の固体(175mg、74.8％)として得られた。

工程6:(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(126mg、0.29mmol)、Zn(CN)₂(134mg、1.14mmol)、Pd₂(dba)₃(53mg、0.06mmol)、及びdppf(63mg、0.12mmol)のDMF(4mL)中の混合物を130℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2- ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルが白色の固体(40mg、35.7％)として得られた。

(実施例171)
((1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例147の1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(2.4g、6.07mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(8g、76.81mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)中の混合物に、パラ-トルエンスルホン酸(0.15g、0.8mmol)を添加した。反応混合物を100℃で15時間加熱した。該混合物を飽和水性NaHCO₃とDCMの間に分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の2〜10％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(0.9g、34％)が黄色の固体として得られた。

工程2: 4-(2-クロロエチル)モルホリン(1g、5.4mmol)及びKI(4.5g、26.8mmol)のアセトン(15mL)中の撹拌混合物を75℃で24時間加熱した。該混合物を飽和水性NaHCO₃で希釈し、DCMで抽出した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-(2-ヨードエチル)モルホリン(0.8g、62％)が淡黄色の油状物として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程3:本実施例の工程1の1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(100mg、0.23mmol)、本実施例の工程2の4-(2-ヨードエチル)モルホリン(111mg、0.46mmol)、Cs₂CO₃(250mg、0.69mmol)、及びNMP(2mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、THF中の33％DCM〜100％THFの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(3aR,7aR)-2,2-ジメチル-3-(6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール(84mg、67％)が黄色の固体として得られた。

工程4:前工程の(3aR,7aR)-2,2-ジメチル-3-(6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール(85mg、0.15mmol)のDCM(10mL)中の0℃の撹拌混合物に、メタノールHCl(3滴)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。該混合物を、トリエチルアミンの添加により、pH〜7に調整し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg、25％)が淡黄色の固体として得られた。

(実施例172)
((1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例171の工程1の1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(60mg、0.14mmol)、2-ヨードエタノール(60mg、0.35mmol)、Cs₂CO₃(137mg、0.42mmol)、及びNMP(2mL)の撹拌混合物を100℃で24時間加熱した。該混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取TLCにより精製すると、2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)エタノール(26mg、39％)が淡黄色の固体として得られた。

工程2:前工程の2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)エタノール(70mg、0.15mmol)のDCM(5mL)中の0℃の撹拌混合物に、メタノールHCl(3滴)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。該混合物をトリエチルアミンの添加によりpH〜7に調整し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより直接精製すると、((1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(30mg、47％)が淡黄色の固体として得られた。

(実施例173)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド)

工程1:メチル4-(((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンゾエート(1.80g、91％)は、メチル4-アミノ-3-ニトロベンゾエートを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2:メチル3-アミノ-4-(((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)ベンゾエート(1.01g、62％)は、本実施例の工程1の4-(((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンゾエートを実施例129で使用された4-フルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例129の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 360(M+H)⁺。

工程3:メチル1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1Hベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(0.42g、42％)は、本実施例の工程2のメチル3-アミノ-4-(((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)アミノ)ベンゾエートを実施例130で使用されたN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例130の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程4:メチル1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(0.40g、93％)は、本実施例の工程3のメチル1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1Hベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレートを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程5:メチル1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(0.27g、60％)は、本実施例の工程4のメチル1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレートを実施例130で使用された2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

工程6:前工程のメチル1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)エチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキシレート(0.27g、0.61mmol)、水酸化リチウム(84mg、3.05mmol)、THF(20mL)、及び水(4mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、pHを4〜5に調整した。該混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層を水(10mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸(0.15g、58％)が白色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。

工程7:前工程の1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸(100mg、0.24mmol)、メチルアミン(1mL、22.5mmol)、DIEA(91mg、0.35mmol)、及びDMF(5mL)の混合物を室温で15分間撹拌した。HATU(180mg、0.23mmol)を添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより直接精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド(26mg、25％)が白色の固体として得られた。

(実施例174)
((1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(300mg、0.59mmol)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(188mg、0.89mmol)、Na₂CO₃(126mg、1.19mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)、及び水(0.5mL)の撹拌混合物を窒素流で10分間パージした。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44mg、0.59mmol)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、30:1のDCM:MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、その後、逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(54mg、20％)が白色の固体として得られた。

(実施例175)
((1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(71mg、25％)は、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを実施例174で使用された2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例174に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例176)
((R)-N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例162の(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(156mg、0.4mmol)のCH₂Cl₂(10mL)中の-78℃のアルゴン下の撹拌混合物に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(63μL、0.5mmol)を添加した。混合物を3時間撹拌した後、追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄(63μL、0.5mmol)を添加した。混合物をさらに3時間撹拌した後、それを氷上に注いだ。追加のCH₂Cl₂(50mL)を添加し、氷が溶けるまで混合物を撹拌した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(R)-N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(5mg、3％)が白色の粉末として得られた。

(実施例177)
((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(25mg、28％)は、6-ブロモピリダジン-3-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例178)
((1R,2R)-2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((6-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(40mg、28％)は、6-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリダジン-3-アミン(参考文献:US4104385 A1号、1978)及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例179)
((trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1: trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.5g、2.8mmol)の無水THF(10mL)中の0℃のアルゴン下の撹拌懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(2M THF溶液、5.6mL、11mmol)を滴加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に温めておき、さらに1時間撹拌した。その後、該混合物を、密封管中、85℃で12時間加熱した。該混合物を0℃に冷却し、H₂O(600μL)をゆっくりと添加し、その後、1M水性NaOH(1.2mL)及びH₂O(1.8mL)を添加した。混合物をCH₂Cl₂(50mL)で希釈し、室温で30分間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノール(323mg、90％)が白色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:(trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールは、(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(43mg、36％)として合成された。

(実施例180)
((cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:(cis-4-アミノシクロヘキシル)メタノールは、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸を実施例179で使用されたtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに用いて、実施例179の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(301mg、86％)として合成された。

工程2:(cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールは、前工程の(cis-4-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(26mg、21％)として合成された。

(実施例181)
(6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

工程1:実施例162の(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(517mg、1.3mmol)、TEA(194μL、1.4mmol)、及びCH₂Cl₂(15mL)の室温のアルゴン下の撹拌混合物に、塩化メタンスルホニル(152μL、2.0mmol)を添加した。混合物を15時間撹拌した後、追加のTEA(194μL、1.4mmol)及び塩化メタンスルホニル(152μL、2.0mmol)を添加した。さらに18時間撹拌した後、混合物をCH₂Cl₂で希釈し、飽和水性NaHCO₃(50mL)とともに30分間撹拌した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％ヘキサン〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(274mg、44％)が透明な油状物として得られた。

工程2:(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシルメタンスルホネート(100mg、0.2mmol)及びナトリウムチオメトキシド(74mg、1.0mmol)のDMF(1.0mL)中の混合物をを室温で2時間撹拌した。該混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(5mg、4％)が白色の粉末として得られた。

(実施例182)
((1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:オキセタン-3-オール(0.85g、11.5mmol)のDCM(38mL)中の撹拌混合物に、TEA(3.3mL、23mmol)及び4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.7g、13.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。該混合物を水とDCMの間に分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の30％DCM〜100％DCMの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、オキセタン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(1.3g、50％)が白色の固体として得られた。

工程2:実施例171の工程1の1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール(100mg、0.23mmol)、前工程のオキセタン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(420mg、1.84mmol)、Cs₂CO₃(225mg、0.69mmol)、ヨウ化ナトリウム(276mg、0.69mmol)、及びNMP(4mL)の撹拌混合物を145℃で15時間加熱した。該混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、40:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(3aR,7aR)-2,2-ジメチル-3-(6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾール(35mg、31％)が黄色の固体として得られた。

工程3:(1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(20mg、50％)は、本実施例の工程2の(3aR,7aR)-2,2-ジメチル-3-(6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾールを実施例172で使用された2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)エタノールの代わりに用いて、実施例172の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例183)
((1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-ヨード-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(5.7g、66％)は、4-ヨード-2-ニトロアニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2: 4-ヨード-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(4.89g、92％)は、本実施例の工程1の4-ヨード-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンを実施例129で使用された4-フルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例129の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 428(M+H)⁺。

工程3: 6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(3g、60％)は、本実施例の工程2の4-ヨード-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例130で使用されたN¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例130の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、オレンジ色の固体として得られた。

工程4: 6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(2.79g、90％)は、本実施例の工程3の6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄褐色の固体として得られた。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(1.78g、57％)は、本実施例の工程4の6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の固体として得られた。

工程6:(1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(64mg、20％)は、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロランを実施例174で使用された2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例174に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例184)
((1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘキス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(80mg、30％)は、2-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを実施例174で使用された2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例174に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例185)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(71mg、25％)は、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を実施例174で使用された2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに用いて、実施例174に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例186)
((1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(5mg、10％)は、6-フルオロピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例187)
((1R,2R)-2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-クロロピリジン-2-アミン(400mg、3.1mmol)及びモルホリン(2mL)の2mLのDMA中の混合物を、マイクロ波反応容器中、200℃で5分間加熱した。LCMS分析により、反応の終了が示された。混合物をEtOAcとブラインの間に分配し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗4-モルホリノピリジン-2-アミンが黄色の固体(350mg)として得られた。LCMS(ESI) m/z 180(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、31％)は、本実施例の工程1の4-モルホリノピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例188)
((1R,2R)-2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 4-クロロピリジン-2-アミン(400mg、3.1mmol)及びN-メチルピペリジン(2mL)のDMA(2mL)中の混合物を、マイクロ波反応容器中、200℃で5分間加熱した。LCMS分析により、反応の終了が示された。反応混合物をEtOAcとブラインの間に分配し、有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンが褐色の固体(350mg)として得られた。LCMS(ESI) m/z 193(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((7-(4-メチルピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(17mg、9％)は、本実施例の工程1の4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例189)
(((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: N-(2,4-ジメチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド(746mg、64％)は、4,6-ジメチル-2-ニトロアニリンを実施例203で使用された4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例203の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 195(M+H)⁺。

工程2: N-(2,4-ジメチル-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(1.29g、87％)は、前工程のN-(2,4-ジメチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 388(M+H)⁺。

工程3: 6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(696mg、62％)は、前工程のN-(2,4-ジメチル-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程4: 6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(600mg、83％)は、前工程の6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例203で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程5:((1R,2R)-2-((6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(50mg、29％)は、前工程の6-((5,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例203で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例190)
((1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: N-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミド(227mg、33％)は、4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロアニリンを実施例203で使用された4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例203の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 259及び260(M+H)⁺。

工程2: N-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(377mg、95％)は、前工程のN-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェニル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 452及び454(M+H)⁺。

工程3: 6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(100mg、30％)は、前工程のN-(4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程4: 6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(60mg、58％)は、前工程の6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例203で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程5:(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(9mg、13％)は、前工程の6-((5-ブロモ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例203で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例191)
(6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-アミンは、アニリンを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、及び反応温度を130℃に上昇させて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(38mg、23％)として合成された。

(実施例192)
(((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:(1R,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸のTFA:CH₂Cl₂(6mL)の1:1溶液中の混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテル(50mL)中で粉砕化し、得られた固体を濾過により回収すると、(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート(253mg、86％)が白色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2:((1R,3R)-3-アミノシクロヘキシル)メタノールは、前工程の(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテートを実施例179で使用されたtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに用いて、実施例179の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(213mg、75％)として合成された。

工程3:((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールは、前工程の((1R,3R)-3-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(17mg、10％)として合成された。

(実施例193)
((1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

(1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールは、実施例70の工程4の6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例232で使用された6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例232の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(15mg、14％)として合成された。

(実施例194)
(((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールの調製)

工程1:(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテートは、(1S,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸を実施例192で使用された(1R,3R)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸の代わりに用いて、実施例192の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(275mg、94％)として合成された。

工程2:((1S,3R)-3-アミノシクロヘキシル)メタノールは、前工程の(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテートを実施例179で使用されたtrans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の代わりに用いて、実施例179の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(157mg、59％)として合成された。

工程3:((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノールは、前工程の((1S,3R)-3-アミノシクロヘキシル)メタノールを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(15mg、8％)として合成された。

(実施例195)
(6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの調製)

工程1: 5-クロロ-2-ニトロアニリン(6.0g、34.88mmol)及びNBS(6.06g、34.0mmol)のHOAc(240mL)中の混合物を130℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により回収し、石油エーテルで洗浄すると、4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロアニリンが淡褐色の固体(8.25g、96.5％)として得られた。

工程2:前工程の4-ブロモ-5-クロロ-2-ニトロアニリン(550mg、2.19mmol)及びTFA(2.26mL)の-15℃のDCM(10mL)溶液に、NaBH(OAc)₃(1.39g、5.37mmol)を添加した。その後、2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド(465mg、2.41mmol)のDCM(6mL)溶液を混合物に添加した。完全に添加した後、混合物を-10℃〜0℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H₂O、水性NaHCO₃、及びブラインで順次洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、5:1〜2:1の石油エーテル/DCMで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-5-クロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンが黄色の固体(451mg、48.2％)として得られた。

工程3: 4-ブロモ-5-クロロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(451mg、1.06mmol)のメタノール(80mL)及びDCM(80mL)中の撹拌溶液に、活性炭上のパラジウム(100mg)を添加した。混合物を水素下で2時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-ブロモ-5-クロロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンが淡黄色の固体(415mg、98.6％)として得られた。

工程4: 4-ブロモ-5-クロロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(622mg、2.40mmol)、トリエトキシメタン(5mL)、及びHCOOH(0.08mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、1:1の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾールが淡褐色の固体(607mg、84.5％)として得られた。

工程5: 6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]オキサゾール(554mg、1.80mmol)及びm-CPBA(403mg、2.34mmol)のDCM(18mL)溶液を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(510mg、87.5％)が黄色の固体として得られた。

工程6: 6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]オキサゾール(460mg、1.08mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(245mg、2.13mmol)、及びDIEA(366mg、2.84mmol)のDMA(10mL)中の混合物を120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが淡黄色の固体(470mg、82.3％)として得られた。

工程7:(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(215mg、0.45mmol)、Zn(CN)₂(327mg、2.71mmol)、Pd₂(dba)₃(82mg、0.09mmol)、及びdppf(100mg、0.18mmol)のDMA(10mL)中の混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルが白色の固体(25mg、13.5％)として得られた。

(実施例196)
(2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリルの調製)

工程1: 2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル(42mg、25％)は、ヨードアセトニトリルを実施例171で使用された4-(2-ヨードエチル)モルホリンの代わりに用いて、実施例171の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程2: 2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル(31mg、68％)は、2-((1-((2-((3aR,7aR)-2,2-ジメチルヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリルを実施例171で使用された(3aR,7aR)-2,2-ジメチル-3-(6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)オクタヒドロベンゾ[d]オキサゾールの代わりに用いて、実施例171の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

(実施例197)
(6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンは、2-メトキシアニリンを実施例191で使用されたアニリンの代わりに用いて、実施例191に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(45mg、15％)として合成された。

(実施例198)
(N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

実施例162の(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(282mg、0.7mmol)、DIEA(247μL、1.4mmol)、及びCH₂Cl₂(15mL)の0℃のアルゴン下の撹拌混合物に、塩化スルフリル(142mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温に温め、15時間撹拌し、その後、60℃で15時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製した。生成物を、CH₂Cl₂(5mL)中で粉砕化することによりさらに精製すると、N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(29mg、10％)が白色の固体として得られた。

(実施例199)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オールの調製)

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール(30mg、22％)は、4-(2-アミノピリジン-4-イル)シクロヘキサノール及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例200)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンの調製)

工程1: 1-(2-アミノピリジン-4-イル)エタノンは、4-ヨードピリジン-2-アミンを実施例73で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例73に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体(398mg、64％)として得られた。LCMS(ESI) m/z 137(M+H)⁺。

工程2: 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン(80mg、35％)は、本実施例の工程1の1-(2-アミノピリジン-4-イル)エタノン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末として得られた。

(実施例201)
((1R,2R)-2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例200の1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン(40mg、0.095mmol)の室温のMeOH撹拌溶液に、NaBH₄を添加した。30分後、3N HClを添加し、混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((7-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(23mg、58％)が白色の粉末として得られた。

(実施例202)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシムの調製)

実施例200の1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノン(40mg、0.095mmol)のEtOH(2mL)中の室温の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(120mg、過剰)及びピリジン(200μL、過剰)を添加した。混合物を90℃で1時間加熱し、その後、室温に冷却した。水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)、CH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相HPLCによる精製により、1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンオキシム(23mg、61％)が黄色の粉末として得られた。

(実施例203)
((1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:無水酢酸(20mL、213mmol)及びギ酸(8mL、213mmol)の撹拌混合物を60℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(2.5g、10.64mmol)を添加した。混合物を60℃で15時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO₃とDCMの間に分配した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミド(2.79g、100％)が褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 285及び287(M+H+Na)⁺。

工程2:前工程のN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミド(2.79g、10.61mmol)の無水DMF(40mL)中の0℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散、485mg、12.13mmol)を添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、その後、室温に温めておいた。反応混合物に、実施例3の工程3の6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(3.04g、13.24mmol)のDMF(10mL)溶液を添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。該混合物を水とDCMの間に分配し、有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(4.8g、98％)が油状物として得られ、これは、それ以上精製しなかった。LCMS(ESI) m/z 456及び458(M+H)⁺。

工程3:前工程のN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド(4.8g、10.55mmol)、HOAc(15mL)、及びEtOH(50mL)の室温の撹拌混合物に、鉄粉(1.77g、31.65mmol)を少しずつ添加した。混合物を80℃で2.5時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物を、飽和水性NaHCO₃とEtOAc及びMeOHの10:1混合物の間に分配した。二相混合物をセライトに通して濾過し、濾液の層を分離した。水層をEtOAc及びMeOHの10:1混合物で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体を、ジエチルエーテルによる粉砕化により精製すると、6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.39mg、39％)が白色の固体として得られた。

工程4: 6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.33g、92％)は、本実施例の工程3の6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

工程5: 6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(1.33g、3.14mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(1.09g、9.43mmol)、DIEA(1.62g、12.58mmol)、及びDMA(40mL)の撹拌混合物を、密封バイアル中、110℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、水とEtOAcの間に分配した。有機層を分離し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留固体を、ジエチルエーテル及びDCMの6:1混合物による粉砕化により精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(952mg、64％)が黄褐色の固体として得られた。90mg部を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCによりさらに精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(15mg)が白色の固体として得られた。

(実施例204)
(1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシムの調製)

1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エタノンO-メチルオキシムは、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を実施例202で使用された塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに用いて、実施例202に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の粉末(23mg、59％)として得られた。

(実施例205)
((1R,2R)-2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((9H-ベンゾ[d]イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(17mg、7％)は、実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを用いて、及び1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンを実施例153の工程3で使用された4-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-アミンの代わりに用いて、実施例153の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例206)
(7-フルオロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルの調製)

実施例203の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.316mmol)、シアン化亜鉛(111mg、0.948mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(35mg、0.0632mmol)、及び無水DMF(2mL)の撹拌混合物をアルゴン流でパージした。該混合物に、パラジウム(トリスジベンジリデンアセトン)(0)(29mg、0.0316mmol)を添加し、混合物を、密封管中、100℃で6時間加熱した。該混合物を冷却し、追加のシアン化亜鉛(111mg、0.948mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(35mg、0.0632mmol)、及びパラジウム(トリスジベンジリデンアセトン)(0)(29mg、0.0316mmol)を添加し、密封管中、100℃で15時間加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、(7-フルオロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(2.6mg、2％)が白色の固体として得られた。

(実施例207)
((1R,2R)-2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例203の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.316mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(97mg、0.632mmol)、炭酸ナトリウム(67mg、0.0632mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)、及び水(0.5mL)の撹拌混合物をアルゴン流でパージした。該混合物に、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM付加物(35mg、0.0474mmol)を添加し、混合物を、密封反応容器中、100℃で2.5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((7-フルオロ-5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(23mg、17％)が白色の固体として得られた。

(実施例208)
((1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例203の(1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.316mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(133mg、0.632mmol)、炭酸ナトリウム(67mg、0.0632mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)、及び水(0.5mL)の撹拌混合物をアルゴン流でパージした。該混合物に、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)DCM付加物(35mg、0.0474mmol)を添加し、混合物を、密封容器中、100℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(55mg、36％)が白色の固体として得られた。

(実施例209)
((1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(10mg、7％)は、実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例97の(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例97に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例210)
(1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オンの調製)

ヨウ化銅(23mg、0.12mmol)及び三リン酸カリウム(190mg、0.90mmol)のDMSO(3mL)中の撹拌混合物に、実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.30mmol)及びピペリジン-2-オン(200mg、2.02mmol)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封反応容器中、125℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン(3mg、7％)が固体として得られた。

(実施例211)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.20mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、(1H-ピラゾール-3-イル)ボロン酸(90mg、0.80mmol)、NaHCO₃(100mg、1.2mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(28mg、0.04mmol)、及び水(0.4mL)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封容器中、90℃で15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCMと水の間に分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインの1:1混合物で3回洗浄した。その後、該有機相をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜10％MeOH/DCMで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(4mg、5％)が固体として得られた。

(実施例212)
((1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.21mmol)、実施例23の工程4の(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メタンアミン(583mg、2.76mmol)、及びトリエチルアミン(837mg、8.29mmol)のDMF(10mL)中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:0〜10:1の石油エーテル/EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミンが黄色の固体(150mg、84.7％)として得られた。

工程2:氷水浴中で冷却した、N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(0.97g、2.42mmol)、HOAc(4mL)、及びMeOH(4mL)のDCM(30mL)中の混合物に、亜鉛末(1.6g、24.2mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで希釈し、その後、水及び水性NaHCO₃で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(0.89g、100％)が得られた。

工程3: N²-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2,3-ジアミン(0.89g、2.39mmol)、トリエトキシメタン(30mL)、及びHCOOH(0.6g)の混合物を90℃で2時間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、2:1〜0:1の石油エーテル/EtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-(メチルチオ)-6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールが淡黄色の固体(0.77g、79.3％)として得られた。

工程4: 2-(メチルチオ)-6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(200mg、0.53mmol)及びm-CPBA(114mg、0.66mmol)のDCM(5mL)中の混合物を氷水浴中で2時間撹拌した。該混合物をDCMで希釈し、水性Na₂S₂O₃、水性NaHCO₃、及び水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2-(メチルスルフィニル)-6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールが黄色の固体(180mg、87.8％)として得られた。

工程5: 2-(メチルスルフィニル)-6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(180mg、0.45mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(112mg、0.97mmol)、及びDIEA(261mg、2mmol)のDMA(2mL)中の混合物を130℃で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNaSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが黄色の固体(64mg、31.8％)として得られた。

(実施例213)
((1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールは、(1S,2S)-2-アミノシクロヘキサノールを実施例162で使用された(1S,2R)-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩の代わりに用いて、実施例162の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(48mg、42％)として合成された。

(実施例214)
((1R,2R)-2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-イミダゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(27mg、47％)は、実施例167の工程1の(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びイミダゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例215)
((1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(13mg、23％)は、実施例167の工程1の(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び1,2,3-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例216)
((1R,2R)-2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:粗4-ビニルピリジン-2-アミン(200mg)は、4-ヨードピリジン-2-アミンを実施例98で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例98に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 121(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((7-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(13mg、8％)は、本実施例の工程1の4-ビニルピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例217)
((1R,2R)-2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1: 2-アミノピリジン-4-オール(500mg、4.5mmol)のDMF(5mL)中の室温の撹拌溶液に、K₂-CO₃(940mg、6.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で20分間撹拌した後、臭化アリル(393μL、4.5mmol)を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、60℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、該混合物をEtOAcと水の間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中のEtOAcで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-(アリルオキシ)ピリジン-2-アミン(110mg、16％)が白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 151(M+H)⁺。

工程2:(1R,2R)-2-((6-((7-(アリルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(56mg、34％)は、本実施例の工程1の4-(アリルオキシ)ピリジン-2-アミン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例218)
((1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(6mg、11％)は、実施例167の工程1の(1R,2R)-2-((6-((7-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及び1,2,3-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例219)
(N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンの調製)

N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンは、(1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールを実施例198で使用された(1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例198に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の粉末(6mg、2％)として合成された。

(実施例220)
(3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン酢酸塩の調製)

工程1:ヨウ化ナトリウム(4.89g、32.67mmol)及び2-ヨード-3-メトキシピラジン(2.57g、10.89mmol)のアセトニトリル(30mL)中の室温の撹拌混合物に、トリメチルシリルクロリド(3.55g、32.67mmol)を添加した。混合物を70℃で1.5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、DCM、MeOH、及び水性2M HClの混合物の間に分配した。有機層を分離し、水層を、追加のDCM/MeOH混合物で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3-ヨードピラジン-2(1H)-オン(1.21g、50％)が褐色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程2: 3-ヨード-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(1g)は、本実施例の工程1の3-ヨードピラジン-2(1H)-オンを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の固体として得られた。

工程3: 3-ヨード-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(750mg、1.81mmol)、アンモニア(7M MeOH溶液、2mL、14mmol)、及びDMSO(1.5mL)の撹拌混合物を、Biotageマイクロ波合成装置中、150℃で15分間加熱した。該混合物を冷却し、EtOAcと水及びブラインの1:1混合物の間に分配した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、100％DCM〜DCM中2％MeOHの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、3-アミノ-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(149mg)が黄色の固体として得られた。

工程4: 3-アミノ-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン(84mg、54％)は、本実施例の工程3の3-アミノ-1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オンを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

工程5: 3-アミノ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オン酢酸塩(19mg、17％)は、本実施例の工程4の3-アミノ-1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ピラジン-2(1H)-オンを実施例130で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例221)
(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリルの調製)

工程1:実施例117の工程4の2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナール(1.3g、4.8mmol)及び6-アミノピリダジン-3-カルボニトリル(0.8g、7.2mmol)の1-ブタノール(48mL)中の撹拌混合物を還流しながら一晩加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(100mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×60mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリルが黄色の固体(0.7g、44％)として得られた。

工程2: 3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル(0.7g、2.1mmol)の0℃のDCM(30mL)溶液に、m-CPBA(0.4g、2.1mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、水性Na₂SO₃(25mL)を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリルが黄色の固体(0.7g、96％)として得られた。

工程3: 3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル(300mg、0.9mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(293mg、2.5mmol)、及びDIEA(219mg、1.7mmol)のNMP(16mL)中の混合物を135℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、50:1〜20:1のDCM/MeOHで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリルが褐色の固体(100mg、30％)として得られた。

(実施例222)
(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オンの調製)

工程1: 2,3-ジクロロピラジン(894mg、6mmol)、モルホリン(523mg、6mmol)、及びDIEA(1.55g、12mmol)のDMSO(8mL)中の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を2N水性HCl(30mL)、水(2×30mL)、及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、4-(3-クロロピラジン-2-イル)モルホリンが淡黄色の固体(1.01g、92.8％)として得られた。

工程2: 4-(3-クロロピラジン-2-イル)モルホリン(894mg、6mmol)及び水性NaOH(13mL、52mmol)のDMSO(18mL)中の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3-モルホリノピラジン-2(1H)-オンが淡黄色の固体(807mg、92.9％)として得られた。

工程3: 3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン(317mg、1.75mmol)のDMF(8mL)中の0℃の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60％、105mg、2.63mmol)を添加した。20分間撹拌した後、6-(クロロメチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(400mg、1.75mmol)のDMF(2mL)溶液を滴加し、混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オンが淡黄色の固体(625mg、95.4％)として得られた。

工程4: 1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン(752mg、2.0mmol)及びm-CPBA(449mg、2.6mmol)のDCM(20mL)溶液を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を水性Na₂S₂O₃及びブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:3の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オンが淡黄色の固体(430mg、55.1％)として得られた。

工程5: 1-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オン(250mg、0.64mmol)、(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノール(221mg、1.92mmol)、及びDIEA(248mg、1.92mmol)のDMA(6.6mL)中の混合物を130℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、1:5の石油エーテル/酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3-モルホリノピラジン-2(1H)-オンが淡黄色の固体(120mg、26.5％)として得られた。

(実施例223)
((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノンの調製)

(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(65mg、46％)は、(2-アミノピリジン-4-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン及び実施例153の工程2の2-クロロ-3-(2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールを、それぞれ、実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリル及び2-クロロ-3-(2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)プロパナールの代わりに用いて、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例224)
((E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸の調製)

工程1:実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(150mg、0.30mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、アクリル酸エチル(0.036mL、0.33mmol)、酢酸パラジウム(II)(7mg、0.03mmol)、及びトリエチルアミン(0.088mL、0.63mmol)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封容器中、120℃で3時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。分離した水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機相を、水及びブラインの1:1混合物で3回洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(E)-エチル3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリレート(187mg)が固体として得られた。生成物を次の工程で直接使用した。LCMS(ESI) m/z 477(M+H)⁺。

工程2:前工程の(E)-エチル3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリレートのTHF(2mL)中の撹拌溶液に、1M水性LiOH(2mL)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その後、該混合物を酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、(E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸が固体(22mg、16％)として得られた。

(実施例225)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

工程1:実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(100mg、0.20mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、N-Boc-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(93mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(55mg 0.40mmol)、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロリド(6.3mg、0.009mmol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5mg、0.009mmol)を添加した。混合物をアルゴンでフラッシュし、密封容器中、80℃で15時間加熱した。反応混合物を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRsジフェニルカラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより直接精製すると、tert-ブチル4-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートが固体(35mg、31％)として得られた。

工程2:前工程のtert-ブチル4-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(30mg、0.05mmol)のDCM(3mL)中の0℃の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン(0.3mL)中の4M HClを添加し、混合物を0℃で5分間撹拌した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HOAc)及びCH₃CN(0.05％HOAc)の混合物を移動相として、並びにPhenomenex Luna C-18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールが固体(1.38mg、5％)として得られた

(実施例226)
((1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

実施例183の工程5の(1R,2R)-2-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(250mg、0.50mmol)、イミダゾール(80mg、1.18mmol)、炭酸カリウム(82mg、0.59mmol)、trans-N,N-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9mg、0.063mmol)、ヨウ化銅(I)(30mg、0.158mmol)、及びDMF(2mL)の撹拌混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、20:1のDCM:MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(78mg、35％)が白色の固体として得られた。

(実施例227)
((1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールの調製)

(1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール(18mg、18％)は、実施例236の工程6の6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例203で使用された6-((5-ブロモ-7-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例203の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例228)
((1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

室温のtert-ブタノール中のNMO(5mL)、THF(1.5mL)、H₂O(0.5mL)、及び4％wtのOsO₄のH₂O(10μL、0.3mmol)溶液の撹拌混合物に、実施例176の(R)-N-(シクロヘクス-2-エン-1-イル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(142mg、0.4mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、それをEtOAc(200mL)と0.5M水性K₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、移動相としての水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物、並びに固定相としてのVarian Pursuit XRs C18カラムで溶出させる逆相分取HPLCにより2回精製すると、(1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(7mg、2％)が白色の粉末として得られた。

(実施例229)
((1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: 20mLの反応容器に4-ヨードピリジン-2-アミン(1.5g、6.8mmol)及び1H-ピラゾール(4.0g、58.9mmol)を仕込んだ。濃塩酸(1.5ml)及び1,4-ジオキサン(1.5mL)を添加し、反応容器を密封した。混合物に、マイクロ波オーブン中、120℃で45分間、その後、130℃で60分間、放射線を照射した。混合物を室温に冷却し、その後、ジエチルエーテル(6ml)及びエタノール(3ml)を添加した。混合物を10分間超音波処理し、固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル及びn-ヘキサンで洗浄すると、4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン塩酸塩(1.2g、90％)が白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 161(M+H)⁺。

工程2: 6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(176mg、63％)は、本実施例の工程1の4-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-2-アミン塩酸塩を実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリルの代わりに用いて、及びNaHCO₃を反応混合物に添加して、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 378(M+H)⁺。

工程3:(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(25mg、12％)は、6-((7-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例117の工程7で使用された3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルの代わりに用いて、並びにその反応の生成物及び(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩を、それぞれ、実施例117の工程8で使用された3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例117の工程7〜8に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例230)
((1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: 4-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリン(5.2g、92％)は、4-メトキシ-2-ニトロアニリンを実施例127で使用された4-メチル-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例127の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、赤色の固体として得られた。

工程2: 4-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(4g、84％)は、前工程の4-メトキシ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンを実施例129で使用された4-フルオロ-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-2-ニトロアニリンの代わりに用いて、実施例129の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 332(M+H)⁺。

工程3: 6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(1.12g、27％)は、前工程の4-メトキシ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンを実施例129で使用された4-フルオロ-N¹-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンの代わりに用いて、実施例129の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程4: 6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(986mg、84％)は、前工程の6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例129で使用された6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例129の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程5:(1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(53mg、15％)は、前工程に記載の通りに調製された6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例232の6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例232の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例231)
((1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: 4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミン(370mg、39％)は、4-ヨードピリジン-2-アミン及び1,2,3-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 162(M+H)⁺。

工程2: 6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(87mg、31％)は、本実施例の工程1の4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-2-アミンを実施例117で使用された2-アミノイソニコチノニトリルの代わりに用いて、及びNaHCO₃を反応混合物に添加して、実施例117の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 379(M+H)⁺。

工程3:(1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(35mg、33％)は、本実施例の工程2の6-((7-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例117の工程7で使用された3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルの代わりに用いて、並びにその反応の生成物及び(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩を、それぞれ、実施例117の工程8で使用された3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例117の工程7〜8に記載の手順と同様の手順を用いて、淡黄褐色の固体として得られた。

(実施例232)
((1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: N-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)ホルムアミドは、4-ヨード-2-ニトロアニリンを実施例162で使用された5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに用いて、実施例162の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、黒色の固体(7.4g、71％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 293(M+H)⁺。

工程2: N-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドは、前工程のN-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)ホルムアミドを実施例47で使用された5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例47の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、褐色の固体(9.7g、82％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 486(M+H)⁺。

工程3: N-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミド及び鉄粉(16.7g、20mmol)のEtOH(140mL)及びHOAc(60mL)中の撹拌混合物を還流しながら1時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)と0.5M水性Na₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)でさらに洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(5.9g、68％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程4: 6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(2.9g、94％)として合成された。

工程5: Gauthier Errastiらの文献、Org. Lett. 2009, 13, 2912-2915に記載の通りに調製された、6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(350mg、0.8mmol)及び(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩(258mg、1.6mmol)の無水DMA(1.5mL)懸濁液に、DIEA(402μL、2.4mmol)を添加した。混合物を、密封管中、120℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)と0.5M水性K₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(127mg、32％)が黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 521(M+H)⁺。

工程6:(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(120mg、0.2mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(71mg、0.5mmol)、及びK₂CO₃(64mg、0.5mmol)の6:1のジオキサン:水(3.5mL)懸濁液をアルゴンで5分間パージした。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.02mmol)を混合物に添加し、混合物をアルゴンでさらに5分間パージし、その後、密封管中、100℃で6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)と0.5M水性K₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、ほぼ純粋な化合物が得られた。これを、CH₂Cl₂中の5％MeOHで定組成溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製すると、(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(5mg、5％)が白色の粉末として得られた。

(実施例233)
((1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: 4-アミノ-3-ニトロフェノール(1.37g、8.91mmol)のDMF(15mL)中の室温の撹拌溶液に、炭酸セシウム(5.79g、17.82mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。オキセタン-3-イル-4-メチルベンゼンスルホネート(3.05g、13.36mmol)を添加し、混合物を80℃で6時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、EtOAcと水の間に分配した。有機層を分離し、水層を追加のEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体残渣を、ジエチルエーテルによる粉砕化により精製すると、2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)アニリン(1.33g、71％)が褐色の固体として得られた。

工程2:無水酢酸(15mL、161mmol)及びギ酸(6mL、161mmol)の撹拌混合物を60℃で5時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)アニリン(1.69g、8.02mmol)を添加し、混合物を70℃で15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO₃の間に分配した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の20％EtOAc〜100％EtOAcの勾配で溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、N-(2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ホルムアミド(967mg、51％)が黄色の固体として得られた。

工程3: N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ホルムアミド(1.71g)は、本実施例の工程2のN-(2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程2に記載の手順と同様の手順を用いて、油状物として得られた。LCMS(ESI) m/z 432(M+H)⁺。

工程4: 2-(メチルチオ)-6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(640mg、N-(2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ホルムアミドから41％)は、前工程のN-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-(2-ニトロ-4-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ホルムアミドを実施例203で使用されたN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例203の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

工程5: 2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール(496mg、74％)は、前工程の2-(メチルチオ)-6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例130で使用された2-(メチルチオ)-6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例130の工程4に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体として得られた。

工程6:(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(68mg、12％)は、前工程の2-(メチルスルフィニル)-6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾールを実施例232で使用された6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例232の工程5に記載の手順と同様の手順を用いて、固体として得られた。

(実施例234)
((1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: 6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(108mg、19％)は、実施例96の工程2で中間体生成物として調製された6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール及び1,2,4-トリアゾールを、それぞれ、実施例141で使用された(1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール及びピラゾールの代わりに用いて、実施例141に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。LCMS(ESI) m/z 380(M+H)⁺。

工程2:(1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(53mg、41％)は、本実施例の工程1の6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例117の工程7で使用された3-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルの代わりに用いて、並びにその反応の生成物及び(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩を、ぞれぞれ、実施例117の工程8で使用された3-((2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル及び(1R,2R)-2-アミノシクロヘキサノールの代わりに用いて、実施例117の工程7〜8に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の固体として得られた。

(実施例235)
((1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

実施例232の工程5の(1R,2S,3R)-3-((6-((5-ヨード-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(262mg、0.5mmol)、モルホリン(264μL、3.0mmol)、L-プロリン(23mg、0.2mmol)、及びK₂CO₃(209mg、1.5mmol)のDMSO(2.0mL)懸濁液をアルゴンで5分間パージした。ヨウ化銅(I)(19mg、0.02mmol)を添加し、混合物をさらに5分間パージし、その後、密封管中、110℃で2時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾液を、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLC、次いで、CH₂Cl₂中の5％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(2mg、1％)が白色の粉末として得られた。

(実施例236)
((1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオールの調製)

工程1: N-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)ホルムアミドは、4-シアノ-2-ニトロアニリンを実施例162で使用された5-フルオロ-3-ニトロピリジン-2-アミンの代わりに用いて、実施例162の工程1に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(4.8g、100％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 192(M+H)⁺。

工程2: N-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドは、前工程のN-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)ホルムアミドを実施例47で使用された5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの代わりに用いて、実施例47の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、黄色の泡状物質(920mg、92％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 385(M+H)⁺。

工程3: 1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリルは、前工程のN-(4-シアノ-2-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドを実施例232で使用されたN-(4-ヨード-2-ニトロフェニル)-N-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)ホルムアミドの代わりに用いて、実施例232の工程3に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の固体(694mg、86％)として合成された。LCMS(ESI) m/z 337(M+H)⁺。

工程4: 1-((2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル(694mg、2.1mmol)、アジ化ナトリウム(403mg、6.3mmol)、及び塩化アンモニウム(331mg、6.3mmol)のDMF(3mL)懸濁液を、密封管中、125℃で15時間加熱した。混合物を室温に冷却すると、沈殿物が形成した。固体を濾過により回収すると、6-((5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(796mg、100％)が黄色の固体として得られ、これは、それ以上精製する必要がなかった。

工程5: 6-((5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(796mg、2.1mmol)、Cs₂CO₃(673mg、2.1mmol)、及びDMF(10mL)の撹拌混合物に、ヨードメタン(129μL、2.1mmol)を添加した。混合物を60℃で6時間加熱した。追加のヨードメタン(30μL、0.5mmol)を添加し、混合物を60℃でさらに4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)と0.5M水性Na₂CO₃(100mL)の間に分配した。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂中の2％MeOHで溶出させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール(318mg、39％)が白色の固体として得られた。アルキル化の位置化学は、2次元核オーバーハウザー効果(NOE)実験により決定した。

工程6: 6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾールは、前工程の6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールを実施例36で使用された6-((4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾールの代わりに用いて、実施例36の工程6に記載の手順と同様の手順を用いて、白色の泡状物質(390mg)として合成された。LCMS(ESI) m/z 410(M+H)⁺。

工程7: Gauthier Errastiらの文献、Org. Lett. 2009, 13, 2912-2915に記載の通りに調製された、6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-2-(メチルスルフィニル)ベンゾ[d]チアゾール(330mg、0.8mmol)及び(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩(391mg、2.4mmol)の無水NMP(3.0mL)懸濁液に、DIEA(703μL、4.0mmol)を添加した。混合物を、密封管中、120℃で15時間加熱した。追加の(1R,2S,3R)-3-アミノシクロヘキサン-1,2-ジオール塩酸塩(258mg、1.6mmol)及びDIEA(703μL、4.0mmol)を添加し、混合物を140℃でさらに15時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水(5％CH₃CN、0.05％HCOOH)及びCH₃CN(0.05％HCOOH)の混合物を移動相として、並びにVarian Pursuit XRs C18カラムを固定相として用いる逆相分取HPLCにより精製すると、(1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール(37mg、10％)が白色の粉末として得られた。

(実施例237)
(M-NFS-60細胞増殖アッセイ)
CSF1Rに対するその細胞能力を明らかにするために、本明細書に開示される化合物をM-NFS-60細胞増殖アッセイで試験した。M-NFS-60は、リガンドM-CSFのその受容体CSF1Rへの結合に依存して増殖するマウス単球細胞である。CSF1Rキナーゼ活性の阻害により、成長の低下及び/又は細胞死が引き起こされる。このアッセイは、生細胞によるAlamar Blue試薬の還元を測定することによって、化合物のCSF1R阻害剤としての有効性を評価するものである。

実験1日目に、M-NFS-60細胞を、20ng/mLのM-CSF(R&D Systems)を補充したRPMI完全培地(Omega Scientific)＋10％FBS中で維持した。TC処理済みの96ウェルの平底プレートに、1ウェル当たり100μLの容量で、10,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、5％CO₂下、37℃で一晩培養した。

2日目に、化合物を、陽性対照としての役割を果たす対照参照化合物と並行して、半対数間隔にした9つの異なる濃度で、該細胞に添加した。最終DMSO濃度は、200μLの最終容量に対して0.5％で維持した。化合物を、細胞とともに、5％CO₂下、37℃で72時間インキュベートしておいた。

実験5日目に、40μlのAlamar Blue試薬を各ウェルに添加し、3時間インキュベートしておいた。Alamar Blue蛍光は、SoftMax Proソフトウェアを用いて、560nm(励起)及び590nm(放出)で読み取った。IC₅₀を複製物の平均値として出した。これは、対照と比べた細胞増殖の50％阻害を達成する試験化合物の濃度を表す。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、もしくは0.01μM、又は約5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、もしくは0.01μM未満のIC₅₀を有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約2000、1000、500、300、100、50、40、30、もしくは20nM、又は約2000、1000、500、300、100、50、40、30、もしくは20nM未満の活性IC50を有することが分かった。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約200又は100nM未満の活性IC50を有することが分かった。

(実施例238)
(HEK293 CSF1Rリン酸化MSDアッセイ)
CSF1Rに対するその細胞能力を明らかにするために、本明細書に開示される化合物をCSF1Rリン酸化アッセイで試験した。分子タグとしてのFK506結合タンパク質(FKBP)に融合したCSF1Rを発現するHEK293細胞株を作製した。CSF1Rキナーゼ活性の阻害により、無傷細胞におけるCSF1R-FKBPのリガンド刺激性自己リン酸化が妨げられる。その後の細胞溶解物を、リン酸化(p)CSF1R-FKBPの存在について、電気化学発光Meso Scale Discovery(MSD)技術を利用したサンドイッチELISAでアッセイする。このアッセイは、M-CSF刺激前に細胞に添加される化合物の用量の増加に伴うpCSF1Rの量の低下を測定することによって、CSF1R阻害剤としての化合物の有効性を決定するものである。

実験1日目に、L-グルタミン(Mediatech)、10％FBS、及び100単位/mLペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM中で維持したHEK293-CSF1R-FKPB細胞を、96ウェルCell Bindプレート(Costar)に、1ウェル当たり100μLの容量で、50,000細胞/ウェルで播種した。細胞を、5％CO₂下、37℃で一晩培養した。MSDアッセイで使用されるプレートを準備するために、330nMのビオチン-FK506(TBS pH 7.2中)溶液を、ストレプトアビジンコーティングした96ウェルプレート(MSD)に1ウェル当たり30μLで添加し、オービタルシェーカー上で500rpmで振盪させながら、室温で一晩インキュベートした。

2日目に、DMSOに希釈した化合物を、DMSOのみの対照を加えて、陽性対照としての役割を果たす対照参照化合物と並行して、半対数間隔にした9つの異なる濃度で、2連のプレート中の細胞に添加した。最終DMSO濃度は、1ウェル当たり200μLの容量中、0.5％であった。化合物を、細胞とともに、5％CO₂下、37℃で2時間インキュベートしておいた。インキュベーションの最後に、ヒトM-CSF(R&D Systems)を50ng/mLの最終濃度まで5分間添加して、CSF1Rリン酸化を刺激した。細胞を20分間溶解させ、溶解物を、FK506コーティングした洗浄済みのMSDプレートに適用し、500rpmで振盪させながら、4℃で一晩インキュベートした。

3日目に、MSDプレートを洗浄し、捕捉されたCSF1R-FKBPを、マウス抗ホスホチロシン抗体(Millipore)及びスルホ-TAGヤギ抗マウスIgG抗体(MSD)を用いて、リン酸化について順次アッセイし、Sector Imager 6000装置(MSD)で検出した。

各々の化合物に対する単一のIC50値を、Igor Pro 6ソフトウェアを用いて計算された複製物のIC₅₀を平均化することにより決定した。この値は、DMSO対照と比べたリガンド誘導性CSF1Rリン酸化の50％阻害を達成する化合物濃度を表す。

(実施例239)
(キナーゼのパネルに対する化合物の選択性スコア及び結合定数(Kd)を決定するための競合結合アッセイ)
本明細書で使用される競合結合アッセイを、Fabianらの文献、Nature Biotechnology 2005, 23,329-336に記載されているように開発、検証、及び実施した。キナーゼをT7ファージとの融合体として産生するか(Fabianらの文献、もしくはWO04/015142号参照)、又はその代わりに、キナーゼをHEK-293細胞で発現させ、その後、PCR検出用のDNAでタグ化した(WO08/005310号参照)。結合アッセイのために、ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズを、室温で30分間、ビオチン化親和性リガンドで処理して、親和性樹脂を作製した。リガンド化ビーズを過剰のビオチンでブロッキングし、ブロッキングバッファー(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％Tween 20、1mM DTT)で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低下させた。結合反応液を、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を1×結合バッファー(20％SeaBlock、0.17×PBS、0.05％Tween 20、6mM DTT)中で組み合わせることにより構築した。試験化合物をDMSO中の100×ストックとして調製し、水性環境中に希釈した。11点閾値連続希釈を用いて、Kdを決定した。DMSO又は対照化合物を、試験化合物を欠く対照アッセイに添加した。一次スクリーンアッセイは、ポリプロピレン384ウェルプレート中、20〜40μLの最終容量で実施し、一方、Kdの決定は、ポリスチレン96ウェルプレート中、135μLの最終容量で実施した。アッセイプレートを、振盪させながら、室温で1時間インキュベートして、結合反応を平衡に達せしめ、親和性ビーズを洗浄バッファー(1×PBS、0.05％Tween 20)で徹底的に洗浄して、未結合のタンパク質を除去した。その後、ビーズを溶出バッファー(1×PBS、0.05％Tween 20、0.5μM非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁させ、振盪させながら、室温で30分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を定量的PCRにより測定した。

選択性スコア(S10)は、キナーゼのパネルに対する化合物の選択性の定量的尺度である。S10は、化合物について、10未満の対照(DMSO)のパーセントを有することが分かったキナーゼの数を、試験した異なるキナーゼ(突然変異体変種を除く)の総数で割ることにより計算された。対照のパーセント(POC)は、対照化合物のシグナル(POC=0)を試験化合物のシグナルから引き、その結果を対照化合物のシグナルを引いたDMSOのシグナル(POC=100)で割ることにより計算される。本明細書に開示される化合物について、S10スコアは、386個又は392個のいずれかの異なるキナーゼを含むキナーゼパネルにおいて10μM濃度の化合物を試験することにより得られた。

一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、約0.1、0.08、0.06、0.04、0.03、もしくは0.02、又は約0.1、0.08、0.06、0.04、0.03、もしくは0.02未満のS10スコアを有することが分かった。

本明細書に提供される化合物は、表1に示す以下の活性を有することが分かった:
表１

表1において、
CSF1R Kd(nM): A≦5、5＜B≦20、20＜C≦50、D＞50;及びND＝データなし;
FLT3 Kd(nM): A≦200、200＜B≦1000、1000＜C≦5000、D＞5000;及びND＝データなし;
KIT Kd(nM): A≦100、100＜B≦500、500＜C≦2000、D＞2000;及びND＝データなし;
PDGFRβ Kd(nM): A≦50、50＜B≦500、500＜C≦2000、D＞2000;及びND＝データなし;
CSF1R細胞増殖アッセイ(M-NSF-60)IC₅₀(nM): A≦50、50＜B≦400、400＜C≦1500、D＞1500;及びND＝データなし;
HEK293 pCSF1Rアッセイ(M-CSF MSD)IC₅₀(nM): A≦50、50＜B≦200、200＜C≦500、D＞500;及びND＝データなし;並びに
Sスコア: A≦0.01、0.01＜B≦0.02、C＞0.02;及びND＝データなし.
本明細書に提供されるさらなる化合物は、表2に示す以下の活性を有することが分かった:
表２

表2において、
CSF1R Kd(nM): A≦5、5＜B≦20、20＜C≦50、D＞50;及びND＝データなし;
FLT3 Kd(nM): A≦200、200＜B≦1000、1000＜C≦5000、D＞5000;及びND＝データなし;
KIT Kd(nM): A≦100、100＜B≦500、500＜C≦2000、D＞2000;及びND＝データなし;
PDGFRβ Kd(nM): A≦50、50＜B≦500、500＜C≦2000、D＞2000;及びND＝データなし;
CSF1R細胞増殖アッセイ(M-NSF-60)IC₅₀(nM): A≦50、50＜B≦400、400＜C≦1500、D＞1500;及びND＝データなし;
HEK293 pCSF1Rアッセイ(M-CSF MSD)IC₅₀(nM): A≦50、50＜B≦200、200＜C≦500、D＞500;及びND＝データなし;並びに
Sスコア: A≦0.01、0.01＜B≦0.02、C＞0.02;及びND＝データなし.

(実施例240)
(マウスにおけるM-NFS-60腫瘍細胞の成長及び生存のインビボ阻害)
0日目に、未投与(naive)群を除く全ての試験群において、PBSに懸濁させた1×10⁷個のM-NFS-60細胞を無胸腺nu/nuマウス(Harlan Research Labs)の腹膜腔に注射した。1〜3日目に、0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)に懸濁させた式Iを有する化合物Aを、100、30、及び10、及び3mg/kgで、1日1回(QD)、処置群に経口投与し、Pharmatek#6に懸濁させた化合物Ki20227を、30mg/kgで、1日1回(QD)、陽性対照群に経口投与した。ビヒクル対照群は、Pharmatek#6を1日1回(QD)受容し、未投与群は処置されなかった。4日目に、腹膜腔を、40単位/mLのヘパリンナトリウムを含む5mLの滅菌PBSで洗い流し、腹膜細胞をVi-cellセルカウンターで計数した。図1は、化合物Aを投与した群における腫瘍細胞の数の減少を示している。

式Iを有する化合物Bを用いて同じ試験を行なった。該化合物は、同じ製剤中、同じ用量及びスケジュールで投与された。図2は、化合物Bを投与した群における腫瘍細胞の数の減少を示している。

(実施例241)
(PTHrP誘導性高カルシウム血症のインビボ阻害)
悪性高カルシウム血症は、進行性の乳癌及び肺癌、並びに多発性骨髄腫の重大な合併症である。原発性腫瘍による体液性因子の産生は、症例の80％の原因となる機構である。大多数のHHMは、腫瘍により産生される副甲状腺ホルモン関連タンパク質によって引き起こされ、このタンパク質は、骨及び腎臓のPTH/PTHrP受容体を介して作用し、破骨細胞骨吸収及びカルシウム再吸収を刺激する。形質転換成長因子-β(TGF-β)は、骨基質に貯蔵され、破骨細胞骨吸収によって放出されるが、これは、骨内の腫瘍細胞のPTHrP産生の増強をもたらす。PTHrPの産生増加は、骨吸収をさらに加速させ、腫瘍細胞増殖のためのより多くの空間を提供する。したがって、破骨細胞媒介性骨吸収の抑制は、骨転移に対して有効であり得る。M-CSFは、破骨細胞生成及び骨吸収を誘導することが示されており、したがって、CSF1R阻害は、骨転移に対する有効な機構であり得る。

この体液性悪性高カルシウム血症モデルにおいて、未投与群を除く全ての群の32週齢BDF1マウス(Charles River Laboratories)に、0.5mg/kgの組換えPTHrP(Bachem, Torrance,CA)を、1日2回(朝夕、皮下注射により)、7日間投与した。処置群に、0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)に懸濁させた式Iの化合物Aを、100、30、及び10、及び3mg/kgで、1日1回(QD)、7日間経口投与した。1日目に、rPTHrPを、化合物A又はビヒクル対照の投与直前に注射した。陽性対照群には、Pharmatek#6に懸濁させた化合物Ki20227を投与し、30mg/kgで1日1回(QD)経口投与し、一方、ビヒクル対照群は、1％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、1日1回、7日間、経口受容した。試験群を下記の表3にまとめる。最後の投与のちょうど3時間後に、下顎から採血して、血中イオン化カルシウム及びTRAPC5bレベル(骨吸収マーカー)の変化をモニタリングした。血中イオン化カルシウムレベルは、612nmでの定量比色分析カルシウム測定用のQuantiChromカルシウムアッセイキット(DICA-500)を用いて決定した。TRAPC5bレベルは、マウスTRAPアッセイ(Immunodiagnosticsystems社 # SB-TR103)を用いて決定した。8日目にマウスを屠殺し、骨TRAP5b及びH&E染色用に脛骨を回収した。
表３：

結果は、CSF1R阻害剤がこのHHMモデルで有効であり得ることを示している。図3は、化合物Aが、血清TRAP5bレベルを用量と関連する形で低下させ、かつ最大用量で、TRAP5bレベルを未投与動物のレベル未満に低下させたことを示している。

式Iを有する化合物Bを用いて同じ試験を行なった。該化合物は、同じ製剤中、同じ用量及びスケジュールで投与された。図4は、化合物Bが、血清TRAP5bレベルを用量と関連する形で低下させ、かつ最大用量で、TRAP5bレベルを未投与動物のレベル未満に低下させたことを示している。

(実施例242)
(MCP-1誘導のインビボ阻害)
MCP-1(単球走化性タンパク質1)は、単球/マクロファージの遊走及び浸潤を調節するケモカインであり、腫瘍転移の発生に関係があるとされている。以前の実験で、ヒト単球、末梢血単核細胞(PBMC)、又は全血のM-CSF刺激が、MCP-1のレベルを誘導することが示された。この実験は、同じ観察がインビボでもなされ得るかどうかを調べるために行なわれた。

この試験において、55週齢Balb/cマウス(Harlan Laboratories)を表4に従ってグループ分けした。M-CSF刺激の1時間前に、動物に、化合物A、GW-2580、又はビヒクルのいずれかを経口投与した。投与1時間後、動物に、200μLの滅菌生理食塩水に再懸濁させた各々0.8μgのM-CSFをI.V.投与した。M-CSFの投与2時間後、血液を顎静脈から回収し、製造業者の指示に従って、MCP-1 ELISA(R&D Systems # MJE00)用に処理した。
表４：

図5は、マウスへのM-CSFのIV注射が約3倍のMCP-1のレベルを誘導することを示している。最も強力なMCP-1低下は、100mg/kgで60％で観察され、また、化合物Aでの事前処置により、30及び10mg/kgでは、活性が低下したが、同程度であった(それぞれ、46及び53％)。式Iを有する化合物Bを用いて同じ試験を行なった。該化合物は、同じ製剤中、同じ用量及びスケジュールで投与された。図6もまた、M-CSFのIV注射がMCP-1レベルの3倍増加を誘導することを示している。用量応答はあまり明白ではないが、この場合も、最大活性は100mg/kgで観察され、％低下(59％)は、化合物Aについて測定されたものとほぼ同一であった。

上記の実施態様は、単に例示的であることが意図され、当業者は、特定の化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又は該等価物をルーチンの実験だけを用いて確かめることができるであろう。そのような等価物は全て、特許請求された主題の範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。

修飾が当業者に明白であるので、特許請求された主題は、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されることが意図される。

Claims (19)

1. 式IXの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物：
   

   

   (式中:
   R³は、水素又はアルキルであり;
   各々のQ¹は、独立に、重水素、ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、=NOR^d、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜3個のQ³基で任意に置換されており;各々のQ³は、独立に、重水素、ハロ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
   Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
   R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
   Zは、O又はSであり;
   W⁴は、Nであり;
   W⁵は、N又はCR¹³であり;
   R ¹³は、水素又はQ²であり;
   各々のQ²は、独立に、ハロ、重水素、シアノ、オキソ、チオキソ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uOR^uOR^x、-R^uOR^uN(R^y)(R^z)、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uC(J)R^uN(R^y)(R^z)、-R^uC(J)N(R^y)OR^x、-C(=NOR^x)R^x、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1〜3個のQ⁴基で任意に置換されており、各々のQ⁴は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
   Q⁵及びQ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-R^uOR^x、-R^uN(R^y)(R^z)、-R^uSR^x、-R^uC(J)R^x、-R^uC(J)OR^x、-R^uC(J)N(R^y)(R^z)、-R^uS(O)_tR^w、-R^uN(R^x)C(J)R^x、-R^uN(R^x)C(J)OR^x、-R^uN(R^x)S(O)_tR^w、又は-C(=NR^y)N(R^y)OR^xであり、ここで、該アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、1個以上のQ⁸基で任意に置換されており;各々のQ⁸は、独立に、ハロ、重水素、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され;
   R^dは、水素又はアルキルであり;
   各々のR^uは、独立に、アルキレン、アルケニレン、又は直接結合であり;
   R^wは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
   各々のR^xは、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり;
   R^y及びR^zは、各々独立に、下記の(i)又は(ii)から選択され:
   (i)R^y及びR^zは、各々独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであるか;又は
   (ii)R^y及びR^zは、それらが結合している窒素原子と一緒に、1、2、もしくは3個のQ⁷基で任意に置換された、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;各々のQ⁷は、独立に、ハロ、重水素、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され;
   Jは、O、NR^x、又はSであり;
   各々のtは、独立に、0〜2の整数であり;かつ
   qは、0〜4の整数である。)。
2. Q⁵及びQ⁶が、各々独立に、水素、ハロ、アルコキシ、テトラゾール、又はピラゾールであり、ここで、該テトラゾール及びピラゾール環が、1個又は2個のアルキル基で任意に置換されている、請求項1記載の化合物。
3. Q⁵及びQ⁶が、各々独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はメトキシである、請求項1又は2記載の化合物。
4. 式XIを有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは立体異性体のラセミ混合物：
   

   

   (式中:
   R³は、水素又はアルキルであり;
   各々のQ¹は、独立に、ハロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、=NOH、-R^uOR^x、又は-R^uC(O)R^xであり;
   各々のR^uは、独立に、アルキレン又は直接結合であり;
   各々のR^xは、独立に、水素又はアルキルであり;
   Yは-(CR⁵R⁶)_q-であり;
   R⁵及びR⁶は、各々独立に、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり;
   Zは、O又はSであり;
   W⁴は、Nであり;
   W ⁵は、N又はCR¹³であり;
   R¹³は、水素、ハロ、又はアルキルであり;かつ
   qは、0〜4の整数である。)。
5. 以下から選択される、請求項1記載の化合物:
   2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノールメタンスルホン酸、
   (1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1S,2S)-2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)-N-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
   N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
   (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
   (1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (S)-N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
   N-(1-シクロヘキシルエチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン、
   (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   N-(シクロヘキシルメチル)-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(ピリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-ブロモ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル、
   (1R,2R)-2-((6-((7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-メトキシ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル、
   (R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノン、
   (1R,2R)-2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノンオキシム、
   (1S,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (S)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
   (R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)-2-シクロヘキシルエタノール、
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル、
   ((1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
   2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
   1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキサノール、
   (1-(((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)メチル)シクロヘキシル)メタノール、
   (1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   メチル3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
   メチル3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(モルホリノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(ヒドロキシメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(メチルチオ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-((メチルチオ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
   1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
   1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)エタノン、
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
   N-ヒドロキシ-3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシイミドアミド、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール酢酸、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(アミノメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N,N-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-モルホリノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   N-((3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
   N-((3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メチル)アセトアミド、
   (1R,2R)-2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   2-((6-((6-エチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール、
   (1R,2R)-2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(メチルスルホニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
   1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)エタノン;
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボニトリル;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(1-ヒドロキシエチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン酢酸塩;
   2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
   2-(ジメチルアミノ)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)エタノン;
   (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
   1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)エタノン;
   (1R,2R)-2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-エチニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-ブロモ-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   (1R,2R)-2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5,6-ジフルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   ((1R,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   ((1S,2R)-2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   2-((6-((6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5,6-ジクロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
   3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5,6-ジカルボニトリル;
   3-((2-(((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   3-((2-((2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(1H-ピラゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-ヨード-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1S,2R)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
   1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(3,3,3-トリフルオロプロプ-1-エン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (trans-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   (cis-4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   4-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-((1R,2R)-2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)-N-(2-(メチルチオ)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(シクロヘクス-1-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   ((1R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   ((1S,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)メタノール;
   6-クロロ-1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   6-クロロ-1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボニトリル;
   2-((1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
   2-((1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)オキシ)アセトニトリル;
   N-((1R,2R)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   1-(3-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
   1-(3-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ピペリジン-4-オール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   1-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
   1-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-オン;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1H-ピラゾール-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1S,2S)-2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   N-((1R,2S)-2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   N-(2-クロロシクロヘキシル)-6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン;
   (E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
   (E)-3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
   3-(1-((2-((2-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アクリル酸;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1R,2R)-2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   2-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
   (1S,2R,3R)-3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((6-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((5-ビニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   3-((6-((5-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;
   (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール;及び
   3-((6-((5-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサン-1,2-ジオール。
6. (1R,2R)-2-((6-((3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
7. N-シクロヘキシル-6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
8. (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
9. (1R,2R)-2-((6-((5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
10. (1R,2R)-2-((6-((5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)アミノ)シクロヘキサノール又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の化合物。
11. 前記医薬として許容し得る塩が、鉱酸の塩である、請求項6〜10のいずれか一項記載の化合物。
12. 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
13. 炎症性疾患、炎症性状態、自己免疫疾患、及び癌から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を含む、前記医薬組成物。
14. 前記疾患が、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される、請求項13記載の医薬組成物。
15. 前記疾患が、野生型又は突然変異体CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼによって調節される、請求項13記載の医薬組成物。
16. 疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の治療的有効量を含み、ここで、該疾患が、骨髄増殖性障害(MPD)、骨髄異形成症候群(MDS)、真性赤血球増加症(PCV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性好酸球性白血病(CEL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、全身性肥満細胞症(SM)、特発性骨髄線維症(IMF)、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性CML、急性骨髄性白血病(AML)、急性巨核芽球性白血病(AMKL)、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性白血病、骨髄腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、甲状腺癌、胃癌、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、膵癌、腎癌、非小細胞肺癌、骨癌、腱鞘巨細胞腫、多形性膠芽腫、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、閉塞性細気管支炎、特発性骨髄線維症、肥満、肥満誘導性インスリン抵抗性、悪性高カルシウム血症、ループス腎炎、糸球体腎炎、特発性好酸球増加症候群、慢性好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、ランゲルハンス細胞組織球増加症、カポジ肉腫、多発性内分泌腺腫、免疫不全症、自己免疫疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主病、創傷、腎疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨粗鬆症、子宮内膜症、喘息、アレルギー性喘息、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アルツハイマー病、並びに多発性硬化症から選択される、前記医薬組成物。
17. 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、及び免疫抑制剤から選択される第二の医薬品をさらに含む、請求項13記載の医薬組成物。
18. 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を含む、CSF1R、FLT3、KIT、及び/又はPDGFRβキナーゼを阻害する医薬組成物。
19. 炎症性疾患、炎症性状態、自己免疫疾患、及び癌から選択される疾患を治療するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。

Images