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ES2586527T9 - Compuestos heterocíclicos y uso de los mismos como moduladores del receptor de tirosina quinasas de tipo III - Google Patents

Compuestos heterocíclicos y uso de los mismos como moduladores del receptor de tirosina quinasas de tipo III Download PDF

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ES2586527T9
ES2586527T9 ES12780613.1T ES12780613T ES2586527T9 ES 2586527 T9 ES2586527 T9 ES 2586527T9 ES 12780613 T ES12780613 T ES 12780613T ES 2586527 T9 ES2586527 T9 ES 2586527T9
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imidazo
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Michael D. Hocker
Mark W. Holladay
Gang Liu
Martin W. Rowbottom
Shimin Xu
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Ambit Bioscience Corp
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Description

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“CI50” se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto de ensayo particular que logra una inhibición de 50% de una respuesta máxima, tal como crecimiento celular o proliferación medida por cualquiera de los ensayos in vitro o basado en células descritos en la presente memoria.
“Oxo” se refiere al grupo =O unido a un átomo de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de amina, tales como, pero no limitado a N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoniaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1'-ilmetilbencimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, pero no limitado a litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, pero no limitado a bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, pero no limitado a cinc; y otras sales de metales, tales como, pero no limitado a hidrogenofosfato sódico y fosfato disódico; e incluyendo también, pero no limitado a sales de ácidos minerales, tales como, pero no limitado a hidrocloruros y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, pero no limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos y sulfonatos orgánicos.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se indique de otra forma, el término “hidrato” significa un compuesto proporcionado en la presente memoria o una sal del mismo, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en la presente memoria, y salvo que se indique de otra forma, el término “solvato” significa un solvato formado de la asociación de una o más moléculas de disolvente con un compuesto proporcionado en la presente memoria. El término “solvato” incluye hidratos (p. ej., monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares).
Como se usa en la presente memoria, “sustancialmente puro” significa suficientemente homogéneo para aparecer exento de impurezas fácilmente detectables determinado por métodos de análisis convencionales, tales como la cromatografía en capa fina (TLC), electroforesis en gel, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y espectrometría de masas (MS), usados por los expertos en la materia para evaluar dicha pureza, o suficientemente puro de modo que la purificación adicional no alteraría de forma detectable las propiedades físicas y químicas, tales como las actividades enzimáticas y biológicas de la sustancia. Los métodos para la purificación de los compuestos para producir compuestos sustancialmente químicamente puros son conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, un compuesto químicamente sustancialmente puro puede ser, una mezcla de estereoisómeros. En dichos casos, la purificación adicional puede aumentar la actividad específica del compuesto.
Salvo que se exponga específicamente de otra forma en la memoria descriptiva, se entiende que la sustitución puede ocurrir en cualquier átomo del grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
Salvo que se exponga específicamente otra cosa, cuando un compuesto puede adoptar formas alternativas tautómeras, regioisómeras y/o estereoisómeras, se pretende que todos los isómeros alternativos estén abarcados dentro del alcance de la materia objeto reivindicada. Por ejemplo, cuando se describe que un compuesto tiene una o más formas tautómeras, se pretende que estén abarcados en la presente memoria ambos tautómeros.
Por lo tanto, los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden ser enantioméricamente puros, o ser mezclas de estereoisómeros o diastereoisómeros.
Debe entenderse que los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden contener centros quirales. Dichos centros quirales pueden ser de configuración (R) o (S), o pueden ser una mezcla de los mismos. Debe entenderse que los centros quirales de los compuestos proporcionados en la presente memoria pueden sufrir epimerización in vivo. Como tal, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que sufren epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S).
Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S) o (D) y (L) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales, tales como cromatografía en una fase estacionaria quiral.
Como se usa en la presente memoria, “composición isotópica” se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado, y “composición isotópica natural” se refiere a la composición isotópica o abundancia que ocurre de forma natural para un átomo dado. Los átomos que contienen su composición isotópica natural también se pueden denominar en la presente memoria átomos “no enriquecidos”. Salvo que se especifique de otra forma, los átomos de los compuestos citados en la presente memoria se entiende que representan cualquier isótopo estable de ese átomo. Por ejemplo, salvo que se indique otra cosa, cuando una posición se designa específicamente como “H” o “hidrógeno”, se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica natural.
Como se usa en la presente memoria, “isotópicamente enriquecido” se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. “Isotópicamente enriquecido” se puede referir también a un compuesto que contiene al menos un átomo que tiene una composición isotópica distinta
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de la composición isotópica natural de ese átomo.
Como se usa en la presente memoria, “enriquecimiento isotópico” se refiere al porcentaje de incorporación de una cantidad de un isótopo específico en un átomo dado en una molécula en el lugar de la abundancia isotópica natural del átomo. Por ejemplo, enriquecimiento en deuterio de 1% en una posición dada, significa que 1% de las moléculas en una muestra dada contienen deuterio en la posición especificada. Puesto que la distribución natural del deuterio es aproximadamente 0,0156%, el enriquecimiento en deuterio en cualquier posición en un compuesto sintetizado usando materiales de partida no enriquecidos es aproximadamente 0,0156%. El enriquecimiento isotópico de los compuestos proporcionados en la presente memoria se puede determinar usando métodos analíticos convencionales conocidos para un experto en la materia, incluyendo espectrometría de masas y espectroscopía de resonancia magnética nuclear.
Cuando el número de cualquier sustituyente dado no se especifica (p. ej., halogenoalquilo), puede haber presentes uno o más sustituyentes. Por ejemplo, “halogenoalquilo” puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes.
En la descripción de la presente memoria, si hay alguna discrepancia entre un nombre químico y estructura química, controla la estructura.
“Agentes antineoplásicos” se refiere a antimetabolitos (p. ej., 5-fluoro-uracilo, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (p. ej., alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina; taxanos tales como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, melfalán, carmustina, nitrosoureas tales como biscloroetilnitrosourea e hidroxiurea), agentes de platino (p. ej. cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, JM-216 o satraplatino, CI-973), antraciclinas (p. ej., doxrubicina, daunorubicina), antibióticos antitumorales (p. ej., mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina), inhibidores de topoisomerasa (p. ej., etopósido, camptotecinas), agentes antiangiogenesis (p. ej. Sutent® y Bevacizumab) o cualesquiera otros agentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormonas o agonistas, antagonistas, agonistas parciales o antagonistas parciales de hormonas, inhibidores de quinasa y tratamiento de radiación.
“Agentes antiinflamatorios” se refieren a inhibidores de metaloproteasa de la matriz, inhibidores de citoquinas proinflamatorias (p. ej., moléculas anti-TNF, receptores de TNF solubles, e IL1), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como inhibidores de la prostaglandina sintasa (p. ej., salicilato de colina y magnesio, ácido salicilsalicílico, inhibidores de COX-1 o COX-2), o agonistas de receptores glucocorticoides tales como corticosteroides, metilprednisona, prednisona o cortisona.
Como se usa en la presente memoria, las abreviaturas para cualesquiera grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos están, salvo que se indique de otra forma, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas o la Comisión de nomenclatura bioquímica IUPAC-IUB (véase, Biochem. 1972, 11:942-944).
B. Compuestos
Se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I:
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, estereoisómeros individuales, mezcla de estereoisómeros o mezcla racémica, en donde:
R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, hidroxilo y alcoxi, o R1 y R2 juntos forman =O;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q1;
cada Q1 es independientemente deuterio, halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(RxS(O)tRw, =NORd, o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q3, o de 1 a 3 grupos Q3; cada Q3 se selecciona independientemente de deuterio, halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
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de halógeno, deuterio, oxo, tioxo, hidroxi, alcoxi, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
J es O, NRxo S;
cada t es independientemente un número entero de 0-2;
n es 1 o 2; y
q es un número entero de 0-4,
en donde los compuestos se seleccionan de modo que: i) cuando W es CH; W1 es C; Z es S; R1 es hidrógeno, o hidroxilo y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos forman =O; el anillo A no es piridina; ii) cuando W es CH; W1 es N; Z es S; R1 y R2 son hidrógeno, entonces el anillo A no es pirrolidina; iii) cuando W es CH, Z es NH, R1 y R2 juntos forman =O, q es 0, y R4 es piridinilo, el anillo A no es fenilo, iv) cuando W es CH, Z es NH, R1 y R2 juntos forman =O, q es 0, y R4 es fenilo, entonces el anillo A no es pirrolidina, y v) cuando Z es N, uno de R1 y R2 es metilo y el otro de R1 y R2 es H, q es 0, y R3 es piridina, y W1 es N, ring el anillo A no puede ser piperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o isoindolina.
También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, estereoisómeros individuales, mezcla de estereoisómeros o mezcla racémica, en donde:
R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alcoxi, o R1 y R2 juntos forman =O;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q1;
cada Q1 es independientemente halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(RxS(O)tRw, =NORd, o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q3, o de 1 a 3 grupos Q3; cada Q3 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
Y es -(CR5R6)q;
R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo o hidroxialquilo;
Z es O, S o NR7;
R7 es hidrógeno o alquilo;
cada W es independientemente CR8 o N;
R8 es hidrógeno o alquilo;
el anillo A es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Q2;
W1es N o C;
W2 es N, NR9a o CR9b;
W3 es N, NR10a o CR10b;
W4 es N, NR11a o CR11b;
R9a, R9b, R10a, R10b, R11a y R11b se seleccionan como sigue:
i) R9a, R10a y R11a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R9b, R10b y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo; o
ii) R9a y R10b, R9b y R10b, R9b y R10a, R10b y R11a, R10a y R11b o R10b y R11b junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o
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1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q2; y el resto de R9a, R10a y R11a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y el resto de R9b, R10b y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo;
cada Q2 es independientemente halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q4; o de 1 a 3 grupos Q4, cada Q4 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
Rd es hidrógeno o alquilo;
cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo;
Rw es alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
cada Rx es independientemente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
Ry y Rz se selecciona cada uno independientemente de los siguientes (i) o (ii):
(i)
Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o
(ii)
Ry y Rz, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más, o 1, 2 o 3 grupos Q7; cada Q7 se selecciona independientemente de halógeno, deuterio, oxo, tioxo, hidroxi, alcoxi, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
J es O, NRxo S;
cada t es independientemente un número entero de 0-2;
n es 1o 2; y
q es un número entero de 0-4,
en donde los compuestos se seleccionan de modo que cuando W es CH; W1 es C; Z es S; R1 es hidrógeno,
o hidroxilo y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos forman =O; el anillo A no es piridina.
También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I en donde el anillo A es heteroarilo, n es 1 y las otras variables son como se describen en otra parte en la presente memoria. También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I en donde el anillo A es heteroarilo, W1 es N, n es 1 o 2 y las otras variables son como se describen en otra parte en la presente memoria. También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I en donde el anillo A es heteroarilo, W1 es C o N, n es 1 o 2 y las otras variables son como se describen en otra parte en la presente memoria.
También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I en donde el anillo A es heteroarilo bicíclico o tricíclico, y las otras variables son como se describen en otra parte en la presente memoria.
También se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, estereoisómeros individuales, mezcla de estereoisómeros o mezcla racémica, en donde:
R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo y alcoxi;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q1;
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cada Q1 es independientemente halógeno, oxo, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, =NOH, -RuORx o -RuC(O)Rx;
Y es -(CR5R6)q-; R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo o hidroxialquilo; Z es O, S o NR7; R7 es hidrógeno o alquilo; cada W es independientemente CR8 o N; R8 es hidrógeno, halogenoalquilo o alquilo; el anillo A es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de Q2; W1es N o C;
W2 es N, NR9a o CR9b;
W3 es N, NR10a o CR10b;
W4 es N, NR11a o CR11b;
R9a, R9b, R10a, R10b, R11a y R11b se seleccionan como sigue:
i) R9a, R10a y R11a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo, y R9b, R10b y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo; o
ii) R9a y R10b, R9a y R10a, R9b y R10b, R9b y R10a, R10a y R11a, R10b y R11a, R10a y R11b o R10b y R11b junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q2; y el resto de R9a, R10a y R11a son cada
R9b R10b R11b
uno independientemente hidrógeno o alquilo; y el resto de y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo;
cada Q2 es independientemente halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q4; o de 1 a 3 grupos Q4, cada Q4 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo;
Rw es alquilo;
cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo;
Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
J es O, NRxo S;
cada t es independientemente un número entero de 0-2;
n es 1 o 2; y
q es un número entero de 0-4,
en donde los compuestos se seleccionan de modo que cuando W es CH; W1 es C; Z es S; R1 es hidrógeno, o hidroxilo y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos forman =O; el anillo A no es piridina.
Los compuestos de fórmula I se seleccionan de modo que cuando W es CH; W1 es C; Z es NH; R1 y R2 juntos forman =O; y q es 0, el anillo A no es fenilo. Los compuestos de fórmula I se seleccionan de modo que cuando i) W es CH; W1 es C; Z es S; R1 es hidrógeno o hidroxilo y R2 es hidrógeno, o R1 y R2 juntos forman =O; el anillo A no es piridina y ii) cuando W es CH; W1 es C; Z es NH; R1 y R2 juntos forman =O; y q es 0, el anillo A no es fenilo.
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Por ejemplo, W1 es N. Por ejemplo, W1 es C.
Por ejemplo, W2 es N o CR9b, donde R9b es hidrógeno oxo, hidroxilo o alquilo. Por ejemplo, W3 es N o CR10b, donde R10b es hidrógeno o alquilo. Por ejemplo, W4 es N o CR11b, donde R11b es hidrógeno o alquilo. Por ejemplo, W2 es CR9b; W3 es CR10b; W4 es N o CR11b; donde R9b y R10b junto con los átomos de carbono a los que están de sustituyentes forman un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q2; R11b es hidrógeno o alquilo;
cada Q2 es independientemente halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q4; cada Q4 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo;
Rw es alquilo;
cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo;
Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
J es O, NRxo S; y
cada t es independientemente un número entero de 0-2.
Por ejemplo, W2 es CR9b; W3 es CR10b; W4 es N; donde R9b y R10b junto con los átomos de carbono en los que están de sustituyentes forman un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de Q2, donde Q es como se define en otra parte en la presente memoria. Por ejemplo, cada Q2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx,-RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q4; cada Q4 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo;
Rw es alquilo;
cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo;
Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
J es O, NRxo S; y
cada t es independientemente un número entero de 0-2.
Por ejemplo, n es 1 o 2. Por ejemplo, n es 1. Por ejemplo, n es 2.
Por ejemplo, q es un número entero de 0-4. Por ejemplo, q es 0-3. Por ejemplo, q es 0-2. Por ejemplo, q es 0, 1 o 2. Por ejemplo, q es 0. Por ejemplo, q es 1. Por ejemplo, q es 2.
Se describen en la presente memoria compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, estereoisómeros individuales, mezcla de estereoisómeros o mezcla racémica, en donde:
R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alcoxi y halógeno;
R3 es hidrógeno o alquilo;
R4 es cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, donde R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q1;
cada Q1 es independientemente halógeno, oxo, alquilo, halogenoalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, =NOH, -RuORx o -RuC(O)Rx;
Y es enlace directo o -(CR5R6)q-;
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R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, halogenoalquilo o hidroxialquilo; Z es O, S, o NR7; R7 es hidrógeno o alquilo; cada W es independientemente CR8 o N; R8 es hidrógeno, halogenoalquilo o alquilo; el anillo A es arilo o heteroarilo; W1es N o C;
W2 es N, NR9a o CR9b;
W3 es N, NR10a o CR10b;
W4 es N, NR11a o CR11b;
R9a, R9b, R10a, R10b, R11a y R11b se seleccionan como sigue:
i) R9a, R10a y R11a son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R9b, R10b y R11b son cada uno independientemente hidrógeno, oxo, hidroxilo, halógeno o alquilo; o
ii) R9a y R10b, R9a y R10a, R9b y R10b, R9b y R10a, R10a y R11a, R10b y R11a, R10a y R11b o R10b y R11b junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más, o de 1 a 3, o 1, 2 o 3 grupos seleccionados de Q2; el resto de R9a, R10a y R11a son cada uno
R10b y R11b
independientemente hidrógeno o alquilo; el resto de R9b son cada uno independientemente
hidrógeno, halógeno o alquilo; cada Q2 es independientemente halógeno, ciano, oxo, tioxo, alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -RuORx, -RuORuN(Ry)(Rz), -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx, -RuN(Rx)C(J)ORx, -RuN(Rx)S(O)tRw o -C(=NRy)N(Ry)ORx, donde los grupos alquilo, halogenoalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Q4; cada Q4 se selecciona independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo e hidroxialquilo;
cada Ru es independientemente alquileno o un enlace directo; Rw es alquilo; cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo; Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; J es O, NRxo S; cada t es independientemente un número entero de 0-2; n es 1; y q es un número entero de 0-2.
Se describen en la presente memoria compuestos de fórmula II
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o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos, clatratos, estereoisómeros individuales, mezcla de estereoisómeros o mezcla racémica, en donde: R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alcoxi y halógeno;
R3 es hidrógeno o alquilo; 18
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mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 100% de EtOAc para dar el 6-((5-bromo-6-metoxi-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (50 mg, 40%) en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,78 -7,91 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 420 y 422 (M+H)+.
Etapa 4: El 6-((5-bromo-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol se sintetizó en forma de una espuma blanca (75 mg) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 6 del ejemplo 36, sustituyendo el 6-((4-bromo-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 36 por el 6-((5bromo-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol de la etapa 3 de este ejemplo. LCMS (ESI) m/z 436 y 438 (M+H)+.
Etapa 5: El (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol se sintetizó en forma de un polvo blanco (15 mg, 26%) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 4 del ejemplo 37, sustituyendo la N-metil-1-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-imidazol-4-carboxamida usado en el ejemplo 37 por el 6-((5-bromo-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol de la etapa 4 de este ejemplo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 -7,33 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 9, 1,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,52 (m ancho, 1H), 3,33 (m ancho, 1H), 2,02 (m ancho, 1H), 1,85 (m ancho, 1H), 1,55 -1,68 (m ancho, 2H), 1,10 -1,34 (m ancho, 4H). LCMS (ESI) m/z 487 y 489 (M+H)+.
Ejemplo comparativo
Preparación de (1R,2R)-1-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-1Hinden-2-ol
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Una mezcla agitada de 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol del ejemplo 29 (210 mg, 0,3 mmol), (1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (92 mg, 0,6 mmol) y DIEA (267 µl, 1,5 mmol) en DMA (3 ml) se calentó a 130ºC durante 120 h en un tubo herméticamente cerrado. La mezcla se enfrió a t.a. y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa preparativa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% de HCOOH) y CH3CN (0,05% de HCOOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs C18 como la fase estacionaria para dar el (1R,2R)-1-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3dihidro-1H-inden-2-ol (5,4 mg, 4%) en forma de un polvo blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,36 8,54 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,11 -7,30 (m, 5H), 5,51 (s, 2H), 5,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 7,2, 15,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 7,3, 15,4 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z 492 y 494 (M+H)+.
Ejemplo 43
Preparación de 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6carbonitrilo
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Una mezcla agitada de (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol del ejemplo 29 (170 mg, 0,372 mmol), cianuro de zinc (131 mg, 1,12 mmol), 1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno (31 mg, 0,0558 mmol) y DMF anhidra (2 ml) se desgasificó en atmósfera de argón durante 15 min. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (34 mg, 0,0372 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 100ºC durante 6 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se purificó directamente por HPLC de fase inversa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% de HCOOH) y CH3CN (0,05% de HCOOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs C-18 como la fase estacionaria para dar el ((2(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo (51 mg, 34%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 -8,91 (m, 2H), 8,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,20 -7,34 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 4,74 (s ancho, 1H), 3,29 -3,38 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,55 -1,70 (m, 2H), 1,10 -1,35 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
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extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa en gel de sílice, eluyendo con NH3/MeOH 2 N:EtOAc 5:95, seguido de HPLC usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% de HCOOH) y CH3CN (0,05% de HCOOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs C-18 como la fase estacionaria para
5 dar dos diastereoisómeros separados:
El primero isómero que eluye en la HPLC de fase inversa es uno de (1S,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol o (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol
(5 mg, 8%) en forma de un polvo blanco. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,40 -8,51 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 0,9, 8,1
10 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,23 -7,43 (m, 3H), 5,57 (s, 2H), 3,78 -3,92 (m, 1H), 1,56 -1,84 (m, 4H), 1,31-1,55 (m, 4H), 1,22 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
Ejemplo 60
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol o (1S,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol
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Para los dos diastereoisómeros obtenidos en el ejemplo 59, el segundo isómero que eluye en la HPLC de fase inversa es uno de (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol o (1S,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol y es el alternativo al del ejemplo 59; obtenido en forma de un polvo blanco (4 mg, 6%). RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,28 -8,40 (m,
20 2H), 7,99 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 -7,35 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 3,58 (dd, J = 3,9, 11,2 Hz, 1H), 1,17 -1,74 (m, 8H), 1,12 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 394 (M+H)+.
Ejemplo 61
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol
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25 Etapa 1: Una mezcla agitada de 5-bromopiridina-2,3-diamina (5 g, 26,6 mmol), ácido fórmico (2,5 ml), y ortoformiato de trietilo (70 ml) se calentó a 100ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar la 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina en forma de un sólido (3,22 g, 61%) que no requería purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,9 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z 198 y 200 (M+H)+.
30 Etapa 2: A una disolución agitada de 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina (506 mg, 2,55 mmol) de la etapa 1 de este ejemplo en DMF anhidra (10 ml) a 0ºC se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 107 mg, 2,68 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de 6-(clorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (600 mg, 2,81 mmol) de la etapa 3 del ejemplo 56 en DMF (2 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a., después se agitó durante 15 h más. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se
35 extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 100% de DCM, seguido de MeOH en DCM al 1% para dar el 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2(metiltio)benzo[d]oxazol (460 mg, 48%) en forma de un sólido blanco. La regioquímica de la alquilación se determinó
40 por experimento de efecto nuclear Overhauser (NOE) bidimensional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H),
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filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 100% de DCM a MeOH en DCM al 10% para dar 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo adicional (550 mg, 31%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s ancho, 1H), 8,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 178 (M+H)+.
5 Etapa 3: A una disolución agitada de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (1,34 g, 7,56 mmol) de la etapa 2 de este ejemplo en DMF anhidra (25 ml) a 0ºC se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 333 mg, 8,32 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de 6-(clorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1,3 g, 5,66 mmol) de la etapa 4 del ejemplo 36 en DMF (5 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. después se agitó durante 15 h más. A la mezcla de reacción se añadió agua
10 (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 × 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 100% de DCM seguido de MeOH en DCM al 1% para dar el 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (1,3 g, 46%) en forma de un sólido blanco. La regioquímica de la alquilación se determinó por experimento de efecto nuclear Overhauser
15 (NOE) bidimensional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
Etapa 4: A una disolución agitada de 3-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (300 mg, 0,811 mmol) de la etapa 3 de este ejemplo en DCM (10 ml) a 0ºC se añadió ácido meta20 cloroperbenzoico al 70% (154 mg, 0,892 mmol) y la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 4 h más. A la mezcla se añadió disolución acuosa saturada de NaHO3 y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar 370 mg de una mezcla 2:1 de 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo y 3-((2
25 (metilsulfonil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo en forma de un aceite que no se purificó más. LCMS (ESI) m/z 387 (M+H)+ (de acuerdo con el 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3Himidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo) y m/z 403 (M+H)+ (de acuerdo con el 3-((2(metilsulfonil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo).
Etapa 5: Una mezcla 2:1 de 3-((2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de
30 metilo y 3-((2-(metilsulfonil)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (360 mg) de la etapa 4 de este ejemplo se disolvió en DMA anhidra (10 ml), y se añadieron (1R,2R)-(-)-2-aminociclohexanol (322 mg, 2,79 mmol) y DIEA (360 mg, 2,79 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó con agitación a 100ºC durante 19 h. El análisis de LCMS indicaba que la reacción no se había completado. A la mezcla de reacción se añadió (1R,2R)-(-)-2-aminociclohexanol adicional (100 mg, 0,870 mmol) y el recipiente de
35 reacción se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 100ºC durante 15 h más. Después la mezcla de reacción se enfrió a t.a., una mitad de la mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC de fase inversa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% HOAc) y CH3CN (0,05% HOAc) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs-Diphenyl como la fase estacionaria para dar el 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo (19 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz,
40 DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,76 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,99 (s ancho, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 7,33 (m, 2H), 5,51 (s ancho, 2H), 4,76 (s ancho, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,30 -3,50 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,50 -1,70 (m, 2H), 1,10 -1,30 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 438 (M+H)+.
Ejemplo comparativo
Preparación de (1R,2R)-1-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H45 inden-2-ol
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Una mezcla agitada de 6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (130 mg, 0,332 mmol) de la etapa 4 del ejemplo 78, (1R,2R)-(-)-trans-1-amino-2-indanol (198 mg, 1,33 mmol), y DIEA (214 mg, 1,66 mmol) en DMA anhidra (2 ml) en un recipiente de reacción herméticamente cerrado se calentó en un sintetizador de 50 microondas Biotage a 140ºC durante 1,5 h. El análisis de LCMS indicaba que la reacción estaba incompleta. Se añadió (1R,2R)-(-)-trans-1-amino-2-indanol (50 mg, 0,335 mmol) adicional, y la mezcla se calentó en un sintetizador de microondas Biotage a 140ºC durante 45 min adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se purificó directamente por HPLC de fase inversa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% HOAc) y CH3CN (0,05% HOAc) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs-Diphenyl como la fase estacionaria para dar el (1R,2R)-155 ((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol (24 mg, 15%) en
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g, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10ºC durante 0,5 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua, disolución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml × 2) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la 4-fluoro-N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina
5 (0,93 g, 87% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo, que no se purificó más. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,42 -6,56 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,60 (s ancho, 2H), 2,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 320 (M + H)+.
Etapa 3: Una mezcla agitada de 4-fluoro-N4-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina (0,93 g, 2,93 mmol) de la etapa previa, ácido fórmico (0,5 ml) y ortoformiato de trietilo (5 ml) se calentó a 100ºC durante 1 h. La
10 mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM al 3% para dar el 6-((5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (0,64 g, 67%) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 -7,51 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,00 (dt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 330 (M + H)+.
15 Etapa 4: A una disolución agitada de 6-((5-fluoro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (0,64 g, 1,9 mmol) de la etapa previa en DCM (20 ml) a 0ºC se añadió una disolución de ácido meta-cloroperbenzoico (0,472 g, 2,3 mmol) en DCM (3 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. La disolución se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó secuencialmente con disolución acuosa saturada de Na2S2O3, disolución acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar el
20 6-((5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (0,63 g, 94%) en forma de un sólido amarillo, que no se purificó más. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 -8,05 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dt, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,07 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 346 (M + H)+.
Etapa 5: Una mezcla agitada de 6-((5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (0,20 g,
25 0,57 mmol) de la etapa previa, (1R,2R)-2-aminociclohexanol (0,20 g, 1,7 mmol), DIEA (0,73 g, 5,7 mmol) y NMP (2 ml), se calentó a 130ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (30 ml), y se lavó con agua (10 ml × 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM al 3% para dar el (1R,2R)-2-((6-((5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (75 mg,
30 33%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,59 1,63 (m, 2H), 1,15 -1,23 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 397 (M + H)+.
Ejemplo 130
35 Preparación de (1R,2R)-2-((6-((5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: La N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-(trifluorometil)anilina (0,38 g, 49%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 1 del ejemplo 127, sustituyendo la 4metil-2-nitroanilina usada en el ejemplo 127 por la 2-nitro-4-(trifluorometil)anilina. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,64
40 (s ancho, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 400 (M + H)+.
Etapa 2: Una mezcla de N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitro-4-trifluorometil)anilina (0,38 g, 2,0 mmol) de la etapa previa, MeOH (30 ml) y paladio sobre carbón activado (50 mg) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a
t.a. durante 12 h. La mezcla se filtró para separar el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida para dar
45 la N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina (0,32 g, 91%) en forma de un sólido marrón, que no se purificó más. LCMS (ESI) m/z 370 (M + H)+.
Etapa 3: Una mezcla agitada de N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina (0,32 g, 0,86 mmol) de la etapa previa, ácido fórmico (0,5 ml) y ortoformiato de trietilo (5 ml) se calentó a 100ºC durante 1
h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
50 ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM al 3% para dar el 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol (0,22 g, 69%) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 -7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 380 (M + H)+.
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Etapa 1: A una disolución agitada de 6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (502 mg, 3,66 mmol) de la etapa 2 del ejemplo 70 en DMF anhidra (10 ml) a 0ºC se añadió en una porción hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 220 mg, 5,49 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió una 5 disolución de 6-(clorometil)-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (858 mg, 4,03 mmol) de la etapa 3 del ejemplo 56 en DMF (2 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. y agitar durante otras 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 × 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo del 30 al 50% para dar el
10 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (698 mg, 61%) en forma de un sólido blanco. La regioquímica de la alquilación se determinó por experimento de efecto nuclear Overhauser (NOE) bidimensional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6. 9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 2,73 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z315 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución agitada de 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (595
15 mg, 1,89 mmol) de la etapa previa en DCM (10 ml) a 0ºC se añadió ácido meta-cloroperbenzoico al 70% (425 mg, 2,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con disolución acuosa de sulfito sódico y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo al 50% para dar el 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2
20 (metilsulfinil)benzo[d]oxazol (509 mg, 82%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,73 (s, 1H), 8,40 (s, 2H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,18 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 331 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla agitada de 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol (220 mg, 0,67 mmol) de la etapa previa, (1R,2R)-2-amino-ciclohexanol (152 mg, 1 mmol), y DIEA (259 mg, 2,01 mmol) en DMA (5 ml) se calentó a 135ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en agua (30 ml), y se 25 extrajo en acetato de etilo (50 ml × 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó directamente por HPLC de fase inversa preparativa para dar el (1R,2R)-2-((6-((6-fluoro-3Himidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol (68 mg, 27%) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,13 -7,15 (m,
30 2H), 5,48 (s, 2H), 4,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,30 -3,35 (m, 2H), 1,86 -1,95 (m, 2H), 1,60 -1,65 (m, 2H), 1,15 -1,35 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 382 (M+H)+.
Ejemplo 133
Preparación de ((1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexil)metanol
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Etapa 1: A una disolución agitada de ácido (1R R)-2-aminociclohexanocarboxílico (500 mg, 3,49 mmol) en THF anhidro (3 ml) a 0ºC se añadió gota a gota una disolución de LAH (disolución 2 M en THF, 7 ml, 13,99 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 85ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a 0ºC y se diluyó con THF (6 ml). A la mezcla de reacción se añadió secuencialmente agua (0,5 ml), disolución acuosa de
40 NaOH 1 M (0,5 ml), y agua (1,5 ml). A la mezcla se añadió MgSO4 y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 min. La mezcla después se diluyó con THF (10 ml) y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el ((1R,2R)-2-aminociclohexil)metanol (326 mg, 70%) en forma de un aceite. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 3,52 (m, 3H), 2,29 (dt, J = 10,1, 4,0Hz, 1H), 1,53 -1,78 (m, 4H), 0,98 -1,21 (m, 4H), 0,87 (m, 1H).
Etapa 2: El ((1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexil)metanol
45 (18 mg, 18%) se obtuvo en forma de un sólido usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 70, sustituyendo el 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 70 por el 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol de la etapa 4 del ejemplo 29, y sustituyendo el (1R,2R)-2-aminociclohexanol usado en el ejemplo 70 por el ((1R,2R)-2aminociclohexil)metanol de la etapa 1 de este ejemplo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0
50 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,47
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Etapa 2: El ((1S,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexil)metanol (7 mg, 19%) se obtuvo en forma de un sólido usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 70, sustituyendo el 6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 70 por el 6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol de la etapa 4 del ejemplo 29, y sustituyendo el (1R,2R)-2-aminociclohexanol usado en el ejemplo 70 por el ((1S,2R)-2-aminociclohexil)metanol de la etapa 1 de este ejemplo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,61 (s ancho, 1H), 4,23 (s ancho, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,39 -1,52 (m, 4H), 1,21 1,37 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 472, 474 (M+H)+.
Ejemplo 137
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: La 5,6-dicloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (105 mg) se obtuvo en forma de un sólido amarillo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 23, sustituyendo la 2-cloro6-metoxi-3-nitropiridina usada en el ejemplo 23 por la 2,3,6-tricloro-5-nitropiridina. LCMS (ESI) m/z 401, 403, 405 (M+H)+.
Etapa 2: El (1R,2R)-2-((6-((5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (35 mg, 31%) se obtuvo usando procedimientos similares a los descritos en la etapa 6-9 del ejemplo 23, sustituyendo la 6-metoxi-N2-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridina-2,3-diamina usada en la etapa 6 del ejemplo 23 por la 5,6dicloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina de la etapa 1 de este ejemplo, y haciendo las sustituciones análogas en las etapas posteriores. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,74 (s ancho, 1H), 3,51 (s ancho, 1H), 2,03 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,86 (s ancho, 1H), 1,52 -1,69 (m, 2H), 1,06 -1,34 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 448, 450, 452 (M+H)+.
Ejemplo 138
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((5-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Una mezcla de 1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-ol (80 mg, 0,20 mmol) del ejemplo 147, yodoetano (47 mg, 0,30 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) en NMP (3,5 ml) se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa para dar el (1R,2R)-2-((6-((5-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (35 mg, 42%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 -7,19 (m, 2H), 6,82 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,72 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 3,97 -4,04 (m, 2H), 3,43 -3,54 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,60 -1,65 (m ancho, 2H), 1,32 (t, J = 13,8 Hz, 3H), 1,15 -1,24 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 139
Preparación de 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5,6dicarbonitrilo
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El 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5,6-dicarbonitrilo se obtuvo en forma de un polvo blanco (7 mg, 21%) usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 43, sustituyendo el (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
5 usado en el ejemplo 43 por el (1R,2R)-2-((6-((5,6-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol del ejemplo 137. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,27 -7,36 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,84 (s ancho, 1H), 3,46 -3,64 (m, 2H), 2,03 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,87 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 1,51 -1,70 (m, 2H), 1,08 -1,39 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
10 Ejemplo 140
Preparación de 3-((2-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6carbonitrilo
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El 3-((2-(((1R,2R)-2-(hidroximetil)ciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo se
15 obtuvo en forma de un sólido (18 mg, 19%) usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 43, sustituyendo el (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol usado en el ejemplo 43 por el ((1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexil)metanol del ejemplo 133. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,82 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,46 (m ancho,
20 1H), 3,55 (m ancho, 1H), 3,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,83 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,62 -1,73 (m, 2H), 1,37 (m, 1H), 1,17-1,27 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 419 (M+H)+.
Ejemplo 141
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol
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A una disolución agitada de CuI (14 mg, 0,0053 mmol), K2CO3 (102 mg, 0,74 mmol), y pirazol (30 mg, 0,44 mmol) en 2 ml de DMF en atmósfera de argón se añadió (1 ,2R)-2-((6-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol de la etapa 2 del ejemplo 96 (150 mg, 0,30 mmol) y trans-N1,N2dimetilciclohexano-1,2-diamina (21 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción después se calentó a 110ºC durante la 30 noche. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con MeOH, y se purificó por HPLC preparativa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% AcOH) y CH3CN (0,05% AcOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs-Diphenyl como la fase estacionaria para dar el (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-pirazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (85 mg, 64%) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,57 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,50 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz,
35 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 -7,27 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,74 (s ancho, 1H), 3,51 (s ancho, 1H), 2,03 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,80 -1,95 (m, 1H), 1,52 -1,72 (m, 2H), 1,08 -1,33 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
Ejemplo 142
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Etapa 3: El 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol (0,55 g, 79%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 3 del ejemplo 130, sustituyendo la N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina usada en el ejemplo 130 por la N1((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina de la etapa 2 de este ejemplo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 -7,28 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,78 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 396 (M + H)+.
Etapa 4: El 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol (0,55 g, 96%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 4 del ejemplo 130, sustituyendo el 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 130 por el 2-(metiltio)-6-((5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il) metil)benzo[d]tiazol de la etapa 3 de este ejemplo. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,06 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 412 (M + H)+.
Etapa 5: El (1R,2R)-2-((6-((5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (65 mg, 35%) se obtuvo en forma de un sólido blanco usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 130, sustituyendo el 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 130 por el 2-(metilsulfinil)-6-((5-(trifluorometoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol de la etapa 4 de este ejemplo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,93 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,65 -7,75 (m, 3H), 7,30 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,21 -7,26 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,69 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,57 -1,60 (m, 2H), 1,20 -1,23 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 463 (M + H)+.
Ejemplo 150
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: Una mezcla agitada de 2-cloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal de la etapa 4 del ejemplo 117 (600 mg, 2,2 mmol) y 6-metoxipiridazin-3-amina (550 mg, 4,4 mmol) en 1-butanol (20 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió agua (40 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml× 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 20:1 para dar el 6-((6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol en forma de un sólido marrón claro (500 mg, 66%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,73 (m, 2H), 7,67 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 343 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 6-((6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (500 mg, 1,46 mmol) en DCM (30 ml) se añadió m-CPBA (314 mg, 1,82 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, después se añadió disolución acuosa de Na2SO3 (15 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 20:1 para dar el 6-((6-metoxiimidazo[1,2b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol en forma de un sólido amarillo (500 mg, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,65 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 359 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla de 6-((6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (320 mg, 0,89 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (308 mg, 2,68 mmol) y DIEA (231 mg, 1,79 mmol) en NMP (11 ml) se agitó durante 1 d a 140ºC. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml×3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 10:1, después se purificó más por HPLC preparativa para dar el (1R,2R)-2-((6-((6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol en forma de un sólido marrón (120 mg, 33%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,28-1,14 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 410 (M+H)+.
Ejemplo 151
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol
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A2, 2008), y el 2-cloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal usado en el ejemplo 117 por el 2-cloro-3-(2(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal de la etapa 2 de este ejemplo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 2,5, 7,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,07 4,16 (m, 2H), 3,60 -3,72 (m, 2H), 3,50 (s ancho, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,04 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,87 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 1,53 -1,71 (m, 2H), 1,06 -1,36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 154
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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10 Etapa 1: Una mezcla de 4-amino-2,5-difluorobenzonitrilo (1,0 g, 6,5 mmol) y sal potásica del ácido O-etilxántico (1,2 g, 7,8 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se repartió entre EtOAc (200 ml) y disolución acuosa de Na2CO3 1 M (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 × 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel
15 de sílice eluyendo con MeOH en DCM al 2% para dar la sal potásica del 6-ciano-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-tiolato (1,94 g) en forma de un sólido naranja. LCMS (ESI) m/z 211 (M+H)+.
Etapa 2: El 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo se sintetizó en forma de un sólido naranja (1,2 g, 86%) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 2 del ejemplo 114, sustituyendo la sal potásica del 2mercaptotiazolo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de etilo usado en el ejemplo 114 por la sal potásica del 6-ciano-5
20 fluorobenzo[d]tiazol-2-tiolato de la etapa previa. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 225 (M+H)+.
Etapa 3: A una mezcla agitada de 5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-carbonitrilo en THF anhidro (20 ml) a -20ºC en atmósfera de argón se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (disolución 2 M en THF, 11,7 ml, 5,9 mmol). Después de 1 h, se añadieron lentamente agua (500 µl) y disolución acuosa de NaOH 1 M (500 µl) a la mezcla de
25 reacción . Después de 5 minutos, se añadió agua (2 ml) adicional y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 5% MeOH en CH2Cl2 para dar la (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamina (128 mg, 29%) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,80-2,06 (m, 2H); LCMS (ESI) m/z 229 (M+H)+.
30 Etapa 4: A una mezcla agitada de (5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metanamina (128 mg, 0,6 mmol) y DIEA (195 µl, 1,2 mmol) a 0ºC en atmósfera de argón se añadió 2-cloro-3-nitropiridina (98 mg, 0,7 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100% de hexanos a 50% de EtOAc en hexanos para dar la N-((5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina (165 mg, 84%) en forma
35 de un aceite amarillo. LCMS (ESI) m/z 351 (M+H)+.
Etapa 5: La N2-((5-Fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridina-2,3-diamina se sintetizó en forma de un sólido amarillo (200 mg) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 2 del ejemplo 41, sustituyendo la 4bromo-5-metoxi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina usada en el ejemplo 41 por la N-((5-fluoro-2(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3-nitropiridin-2-amina de la etapa previa. LCMS (ESI) m/z 321 (M+H)+.
40 Etapa 6: El 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol se sintetizó en forma de un sólido marrón claro (180 mg) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 3 del ejemplo 41, sustituyendo la 4bromo-5-metoxi-N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina usada en el ejemplo 41 por la N2-((5fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)piridina-2,3-diamina de la etapa previa. LCMS (ESI) m/z 331 (M+H)+.
Etapa 7: El 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol se sintetizó en forma de una
45 espuma blanca (314 mg) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 6 del ejemplo 36, sustituyendo el 6-((4-bromo-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 36 por el 6-((3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metiltio)benzo[d]tiazol de la etapa previa. LCMS (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Etapa 8: El (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol se sintetizó en forma de un polvo blanco (42 mg, 19%) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 7 del 50 ejemplo 36, sustituyendo el 6-((4-bromo-1H-imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 36 por el 6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)-5-fluoro-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol de la etapa previa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,36 (dd, J= 1,2, 4,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,1, 8,0 Hz, 1H),
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Etapa 2: A una disolución de 6-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-2-(metiltio)benzo[d] tiazol (350 mg, 1,1 mmol) en DCM (20 ml) se añadió m-CPBA (240 mg, 1,4 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, después se añadió disolución acuosa de Na2S2O3 (20 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 20:1 para dar el 6-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-2(metilsulfinil)benzo[d]tiazol en forma de un sólido amarillo (310 mg, 85%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 0,9, 4,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 334 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla de 6-(imidazo[2,1-b]tiazol-5-ilmetil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (310 mg, 0,93 mmol), (1R,2R)2-aminociclohexanol (321 mg, 2,79 mmol) y DIEA (240 mg, 1,86 mmol) en NMP (10 ml) se agitó durante 1 d a 130ºC. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml×3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 10:1, y el producto se purificó más por HPLC preparativa para dar el (1R,2R)-2-((6-(imidazo[2,1-b]tiazol-5ilmetil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol en forma de un sólido marrón (100 mg, 28%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 0,9, 4,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1. 8, 8,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,30-1,16 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
Ejemplo 158
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil) benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: Una mezcla de 2-cloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal de la etapa 4 del ejemplo 117 (1,5 g, 5,5 mmol) y 6-cloropiridazin-3-amina (1,4 g, 11 mmol) en 1-butanol (60 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Después la mezcla se enfrió a t.a. y se añadió agua (120 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (60 ml× 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 20:1 para dar el 6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol en forma de un sólido amarillo (1,6 g, 84%), RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,6, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,78 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1,6 g, 4,6 mmol) en DCM (90 ml) se añadió m-CPBA (1,0 g, 5,8 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC, después se añadió disolución acuosa de Na2S2O; (45 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 20:1 para dar el 6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2(metilsulfinil)benzo[d]tiazol en forma de un sólido amarillo (1,68 g, 100%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,07 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 363 (M+H)+.
Etapa 3: Una mezcla de 6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (1,0 g, 2,7 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (0,93 g, 8,1 mmol) y DIEA (697 mg, 5,4 mmol) en NMP (40 ml) se agitó durante 2 d a 140ºC. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió agua (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml×3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH de 50:1 a 10:1 para dar el (1R,2R)-2-((6-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol en forma de un sólido marrón (530 mg, 46%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,30-1,16 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
Ejemplo 159
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((6-(1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: Una mezcla de 5-cloro-2-nitroanilina (6,0 g, 34,88 mmol) y NBS (6,06 g, 34,0 mmol) en HOAc (240 ml) se agitó a 130ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter de petróleo para dar la 4-bromo-5-cloro-2-nitroanilina en forma de un sólido marrón claro (8,25 g, 96,5%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 7,62 (s ancho, 2H), 7,29 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z 251 (M+H)+.
Etapa 2: A una disolución de 4-bromo-5-cloro-2-nitroanilina (550 mg, 2,19 mmol) de la etapa previa y TFA (2,26 ml) en DCM (10 ml) a -15ºC se añadió NaBH(OAc)3 (1,39 g, 5,37 mmol). Después se añadió a la mezcla una disolución de 2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-carbaldehído (465 mg, 2,41 mmol) en DCM (6 ml). Después de completarse la adición, la mezcla se agitó de -10ºC a 0ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con H2O, disolución acuosa de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/DCM de 5:1 a 2:1 para dar la 4-bromo-5-cloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-il)metil)-2-nitroanilina en forma de un sólido amarillo (451 mg, 48,2%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 428 (M+H)+.
Etapa 3: A una disolución agitada de 4-bromo-5-cloro-N-((2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (451 mg, 1,06 mmol) en metanol (80 ml) y DCM (80 ml) se añadió paladio sobre carbón activado (100 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 h, se filtró y se concentró a presión reducida para dar la 4-bromo-5-cloro-N1((2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina en forma de un sólido amarillo claro (415 mg, 98,6%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,57-7,60 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,64 (t, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 399 (M+H)+.
Etapa 4: Una mezcla de 4-bromo-5-cloro-N1-((2-(metiltio)benzo[d]oxazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina (622 mg, 2,40 mmol), trietoximetano (5 ml) y HCOOH (0,08 ml) se agitó a 90ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1 para dar el 6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2(metiltio)benzo[d]oxazol en forma de un sólido marrón claro (607 mg, 84,5%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,73 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+.
Etapa 5: Una disolución de 6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]oxazol (554 mg, 1,80 mmol) y m-CPBA (403 mg, 2,34 mmol) en DCM (18 ml) se agitó a 0ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con disolución acuosa de Na2S2O3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1:5 para dar el 6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol (510 mg, 87,5%) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,18 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 424 (M+H)+.
Etapa 6: Una mezcla de 6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]oxazol (460 mg, 1,08 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (245 mg, 2,13 mmol) y DIEA (366 mg, 2,84 mmol) en DMA (10 ml) se agitó a 120ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml×3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1:5 para dar el (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol en forma de un sólido amarillo claro (470 mg, 82,3%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41(s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,33 (s ancho, 2H), 1,91 (s ancho, 2H), 1,63 (s ancho, 2H), 1,25 (s ancho, 4H). LCMS (ESI) m/z 477 (M+H)+.
Etapa 7: Una mezcla de (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]oxazol-2il)amino)ciclohexanol (215 mg, 0,45 mmol), Zn(CN)2 (327 mg, 2,71 mmol), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol) y dppf (100 mg, 0,18 mmol) en DMA (10 ml) se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml×2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el 6-cloro-1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]oxazol-6il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo en forma de un sólido blanco (25 mg, 13,5%). RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): δ 8,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,68 (d,
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A una disolución agitada de 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin7-il)etanona (40 mg, 0,095 mmol) del ejemplo 200 en MeOH a t.a. se añadió NaBH4. Después de 30 min, se añadió HCl 3 N y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% de HCOOH) y CH3CN (0,05% de HCOOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs C18 como la fase 5 estacionaria para dar el (1R,2R)-2-((6-((7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol (23 mg, 58%) en forma de un polvo blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,30 (s ancho, 1H), 4,72 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,50 (s ancho, 1H), 2,03 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,82 -1,87 (m, 1H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,10 -1,30 (m, 4H). LCMS (ESI)
10 m/z 423 (M+H)+.
Ejemplo 202
Preparación de la oxima de la 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2a]piridin-7-il)etanona
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15 A una disolución agitada de 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin7-il)etanona (40 mg, 0,095 mmol) del ejemplo 200 en EtOH (2 ml) a t.a. se añadieron hidrocloruro de la hidroxilamina (120 mg, exceso) y piridina (200 µl, exceso). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h, y después se enfrió a t.a. La purificación por HPLC de fase inversa usando una mezcla de agua (5% de CH3CN, 0,05% de HCOOH), CH3CN (0,05% de HCOOH) como la fase móvil y columna Varian Pursuit XRs C18 como la fase estacionaria dio la oxima de
20 la 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona (23 mg, 61%) en forma de un polvo amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,46 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,44 -6,58 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,50 (s ancho, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,56 -1,67 (m, 2H), 1,15 -1,32 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
25 Ejemplo 203
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: Una mezcla agitada de anhídrido acético (20 ml, 213 mmol) y ácido fórmico (8 ml, 213 mmol) se calentó a
30 60ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a t.a., se añadió -bromo-2-fluoro-6-nitroanilina (2,5 g, 10,64 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 15 h, se enfrió a t.a. y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre disolución acuosa saturada de NaHO3 y DCM. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la N-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)formamida (2,79 g, 100%) en forma de un sólido marrón que no se purificó más. LCMS (ESI) m/z 285 y 287 (M+H + Na)+.
35 Etapa 2: A una disolución agitada de N-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)formamida (2,79 g, 10,61 mmol) de la etapa previa en DMF anhidra (40 ml) a 0ºC se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 485 mg, 12,13 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min, después se dejó calentar a t.a. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de 6-(clorometil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (3,04 g, 13,24 mmol) de la etapa 3 del ejemplo 3 en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. La mezcla se repartió entre agua y DCM y la capa orgánica se
40 separó y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida para dar la N-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6il)metil)formamida (4,8 g, 98%) en forma de un aceite, que no se purificó más. LCMS (ESI) m/z 456 y 458 (M+H)+.
Etapa 3: A una mezcla agitada de N-(4-bromo-2-fluoro-6-nitrofenil)-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)formamida (4,8 g, 10,55 mmol) de la etapa previa, HOAc (15 ml) y EtOH (50 ml) a t.a. se añadió en porciones hierro en polvo 45 (1,77 g, 31,65 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se repartió entre disolución acuosa saturada de NaHCO3 y una mezcla de EtOAc y MeOH 10:1. La mezcla bifásica se filtró a través de Celite, y se separaron las capas del filtrado. La capa acuosa se extrajo con una mezcla de EtOAc y MeOH
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(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol en forma de un sólido amarillo (180 mg, 87,8%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,06 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 397 (M+H)+.
Etapa 5: Una mezcla de 2-(metilsulfinil)-6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol (180 mg, 0,45 mmol), (1R,2R)-2-aminociclohexanol (112 mg, 0,97 mmol) y DIEA (261 mg, 2 mmol) en DMA (2 ml) se agitó a 130ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre NaSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el (1R,2R)-2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol en forma de un sólido amarillo (64 mg, 31,8%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,78 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,37-3,33 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,87-1,85 (m, 1H), 1,64-1,60 (m, 2H), 1,29-1,19 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 213
Preparación de (1S,2S)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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El (1S,2S)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol se sintetizó en forma de un polvo blanco (48 mg, 42%) usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 162, sustituyendo el hidrocloruro del (1S,2R)-2-aminociclohexanol usado en el ejemplo 162 por el (1S,2S)-2aminociclohexanol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1H), 8,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,72 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,57 -1,65 (m, 2H), 1,15 -1,29 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z399 (M+H)+.
Ejemplo 214
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol
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El (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (27 mg, 47%) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 141, sustituyendo el (1R,2R)-2-((6-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol y pirazol usados en el ejemplo 141 por el (1R,2R)-2-((6-((7-yodoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol de la etapa 1 del ejemplo 167 y el imidazol, respectivamente. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s ancho, 1H), 8,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,93 (s ancho, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (s ancho, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 -7,19 (m, 2H), 4,77 (s ancho, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,51 (s ancho, 1H), 3,31 -3,34 (m, 2H), 2,04 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 1,87 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 1,53 -1,70 (m, 2H), 1,06 -1,36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Ejemplo 215
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol
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El (1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (13 mg, 23%) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 141, sustituyendo el (1R,2R)-2-((6-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol y pirazol usados en el ejemplo 141 por el (1R,2R)-2-((6-((7-yodoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2
5 il)amino)ciclohexanol de la etapa 1 del ejemplo 167 y el 1,2,3-triazol, respectivamente. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,0, 7,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,77 (s ancho, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,51 (s ancho, 3H), 2,04 (d, J= 11,8 Hz, 1H), 1,87 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 1,10 -1,36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 446 (M+H)+.
10 Ejemplo 216
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((7-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: La 4-vinilpiridin-2-amina bruta (200 mg) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 98, sustituyendo 4-yodopiridin-2-amina durante (1R,2R)-2-((6-((615 bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol usado en el ejemplo 98. LCMS (ESI) m/z 121 (M+H)+.
Etapa 2: El (1R,2R)-2-((6-((7-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (13 mg, 8%) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 6 del ejemplo 117, sustituyendo el 2-aminoisonicotinonitrilo y 2-cloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal usado en el ejemplo 20 117 por la 4-vinilpiridin-2-amina de la etapa 1 de este ejemplo y el 2-cloro-3-(2-(((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal de la etapa 2 del ejemplo 153, respectivamente. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5 ,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10. 8, 17,7 Hz, 1H), 5 ,91 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5 ,34 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 10,8
25 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,54 -1,70 (m, 2H), 1,11 -1,36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 405 (M+H)+.
Ejemplo 217
Preparación de (1R,2R)-2-((6-((7-(aliloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol
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Etapa 1: A una disolución agitada de 2-aminopiridin-4-ol (500 mg, 4,5 mmol) en DMF (5 ml) a t.a. se añadió K2CO3
30 (940 mg, 6,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 20 min antes de añadir bromuro de alilo (393 µl, 4,5 mmol). La mezcla después se agitó a t.a. durante la noche y se calentó a 60ºC durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos para dar la 4-(aliloxi)piridin-2-amina (110 mg, 16%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI) m/z 151 (M+H)+.
35 Etapa 2: El (1R,2R)-2-((6-((7-(aliloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol (56 mg, 34%) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 6 del ejemplo 117, sustituyendo el 2-aminoisonicotinonitrilo y 2-cloro-3-(2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)propanal usado en el ejemplo 117 por la 4-(aliloxi)piridin-2-amina de la etapa 1 de este ejemplo y el 2-cloro-3-(2-(((1R,2R)-2hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)propanal de la etapa 2 del ejemplo 153, respectivamente. RMN 1H (500
40 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,5, 7,4 Hz, 1H), 5,96 -6,10 (m, 1H), 5,42 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,75 (s ancho, 1H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,51 (s ancho, 2H), 2,04 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,87 -1,94 (m, 1H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 1,11 -1,36 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 218
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Etapa 1: La 4-metoxi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina (5,2 g, 92%) se obtuvo en forma de un sólido rojo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 1 del ejemplo 127, sustituyendo la 4-metil-2nitroanilina usada en el ejemplo 127 por la 4-metoxi-2-nitroanilina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 362 (M+H)+.
Etapa 2: La 4-metoxi-N1-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina (4 g, 84%) se obtuvo en forma de un aceite usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 2 del ejemplo 129, sustituyendo la 4-fluoro-N-((2(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-2-nitroanilina usada en el ejemplo 129 por la 4-metoxi-N-((2-(metiltio)benzo[d]tiazol6-il)metil)-2-nitroanilina de la etapa previa. LCMS (ESI) m/z 332 (M+H)+.
Etapa 3: El 6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (1,12 g, 27%) se obtuvo en forma de un sólido usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 3 del ejemplo 129, sustituyendo la 4-fluoro-N1((2-(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina usada en el ejemplo 129 por la 4-metoxi-N1-((2(metiltio)benzo[d]tiazol-6-il)metil)benceno-1,2-diamina de la etapa previa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,97 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 -7,41 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,76 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 342 (M+H)+.
Etapa 4: El 6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol (986 mg, 84%) se obtuvo en forma de un sólido usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 4 del ejemplo 129, sustituyendo el 6-((5fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol usado en el ejemplo 129 por el 6-((5-metoxi-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol de la etapa previa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 358 (M+H)+.
Etapa 5: El (1R,2S,3R)-3-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol (53 mg, 15%) se obtuvo en forma de un sólido usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 5 del ejemplo 232, sustituyendo el 6-((5-yodo-1H-benzo[d d]tiazol del ejemplo 232 por el 6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-2-(metilsulfinil)benzo[d]tiazol, preparado como se describe en la etapa previa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 -7,20 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 1,91 (dd, J = 3,8, 12,4 Hz, 1H), 1,51 -1,70 (m, 2H), 1,32 -1,45 (m, 2H), 1,20 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 425 (M+H)+.
Ejemplo 231
Preparación de (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexano-1,2-diol
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Etapa 1: La 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-amina (370 mg, 39%) se obtuvo en forma de un sólido blanco usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 141, sustituyendo el (1R,2R)-2-((6-((6-yodo-3H-imidazo[4,5-b]piridin3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol y pirazol usados en el ejemplo 141 por la 4-yodopiridin-2-amina y el 1,2,3-triazol, respectivamente. LCMS (ESI) m/z 162 (M+H)+.
Etapa 2: El 6-((7-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)-2-(metiltio)benzo[d]tiazol (87 mg, 31%) se obtuvo en forma de un sólido amarillo usando un procedimiento análogo al descrito en la etapa 6 del ejemplo 117, sustituyendo el 2-aminoisonicotinonitrilo usado en el ejemplo 117 por la 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-amina de la etapa 1 de este ejemplo, y añadiendo NaHCO3 a la mezcla de reacción. LCMS (ESI) m/z 379 (M+H)+.
Etapa 3: El (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexano-1,2-diol (35 mg, 33%) se obtuvo en forma de un sólido marrón claro usando procedimientos 225
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Los compuestos descritos en la presente memoria se ensayaron en un ensayo de proliferación de células M-NFS-60 para determinar su potencia celular contra el CSF1R. M-NFS-60 son células monocíticas de ratón que dependen de la unión del ligando M-CSF a su receptor, CSF1R, para proliferar. La inhibición de la actividad de quinasa de CSF1R producirá menor crecimiento y/o muerte celular. Este ensayo evalúa la potencia de los compuestos como inhibidores de CSF1R midiendo la reducción del reactivo azul Alamar por las células viables.
El día uno del experimento, las células M-NFS-60 se mantuvieron en medio completo RPMI (Omega Scientific) más FBS al 10% complementado con M-CSF 20 ng/ml (R&D Systems). Placas de fondo plano, tratadas con TC, de 96 pocillos se sembraron con 10.000 células/pocillo con un volumen de 100 µl por pocillo. Las células se cultivaron durante la noche a 37ºC con 5% de CO2.
El día dos, se añadieron los compuestos a las células en 9 concentraciones diferentes, con intervalos semilogarítmicos junto con un compuesto de referencia de control que servía como un control positivo. La concentración final de DMSO se mantuvo al 5% para un volumen final de 200 µl. Los compuestos se dejaron incubar con las células durante 72 horas a 37ºC con 5% de CO2.
El día cinco del experimento, se añadieron 40 µl de azul Alamar a cada pocillo y se dejaron incubar durante 3 horas. Se leyó la fluorescencia de azul Alamar usando el programa SoftMax Pro a 560 nm (excitación) y 590 nm (emisión). Las CI50 se generaron como una media de duplicados y representa la concentración del compuesto de ensayo que logra 50% de inhibición de la proliferación celular comparado con el control.
En una realización, se encontró que los compuestos proporcionados en la presente memoria tenían CI50 de aproximadamente o menos de aproximadamente 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,1, 0,05 o 0,01 µM. En otra realización, se encontró que los compuestos proporcionados en la presente memoria tenían actividad con CI50 de aproximadamente o menos de aproximadamente 2000, 1000, 500, 300, 100, 50, 40, 30 o 20 nM. En otra realización, se encontró que los compuestos proporcionados en la presente memoria tenían actividad de CI50 menor aproximadamente 200 o 100 nM.
Ejemplo 238
Ensayo MSD de fosforilación de CSF1R de HEK293
Los compuestos descritos en la presente memoria se ensayaron en un ensayo de fosforilación de CSF1R para determinar su potencia celular contra CSF1R. Se generó una línea celular HEK293 que expresaba el CSF1R fusionado con la proteína de unión a FK506 (FKBP) como un marcador molecular. La inhibición de la actividad de quinasa de CSF1R evitará la autofosforilación estimulada por ligando del CSF1R-FKBP en células intactas. Los posteriores lisatos celulares se ensayan en un ELISA de tipo sándwich usando la tecnología de electroquimioluminiscencia Meso Scale Discovery (MSD) para analizar la presencia del (p)CSF1R-FKBP fosforilado. Este ensayo determina la potencia de los compuestos como inhibidores de CSF1R midiendo la reducción de la cantidad de pCSF1R con dosis crecientes de los compuestos añadidos a las células antes de estimulación de M-CSF.
El día uno del experimento, células HEK293-CSF1R-FKPB mantenidas en DMEM, con L-glutamina (Mediatech), FBS al 10%, y penicilina/estreptomicina 100 unidades/ml, se sembraron con 50.000 células/pocillo en un volumen de 100 µl por pocillo en placas de 96 pocillos Cell Bind (Costar). Las células se cultivaron durante la noche a 37ºC en 5% de CO2. Para preparar estas placas usadas en el ensayo de MSD, se añadieron 30 µl por pocillo de una solución de biotina-FK506 330 nM (en TBS pH 7,2) a placas de 96 pocillos recubiertas con estreptavidina (MSD), y se incubaron durante la noche a temperatura ambiente, agitando a 500 rpm en un agitador orbital.
El día dos, se añadieron compuestos diluidos en DMSO a las células en placas por duplicado en 9 concentraciones diferentes en intervalos semilogarítmicos, más control con solo DMSO, junto con un compuesto de referencia que servía como un control positivo. La concentración final en DMSO era 0,5% en un volumen de 200 µl por pocillo. Los compuestos se dejaron incubar con las células durante 2 h a 37ºC con 5% de CO2. Al final de la incubación, se añadieron M-CSF humanas (R&D Systems) durante 5 min con una concentración final de 50 ng/ml para estimular la fosforilación de CSF1R. Las células se lisaron durante 20 min, y los lisados se aplicaron a las placas de MSD recubiertas con FK506, lavadas, y se incubaron durante la noche a 4ºC con agitación a 500 rpm.
El día tres, las placas de MSD se lavaron y se analizó en el CSF1R-FKBP capturado secuencialmente la fosforilación usando anticuerpo de ratón anti-fosfotirosina (Millipore) y anticuerpo de cabra anti-IgG de ratón marcado con Sulfo-TAG (MSD), y se detectaron en un instrumento Sector Imager 6000 (MSD).
Se determinó un solo valor de CI50 para cada compuesto promediando las CI50 de los duplicados calculadas usando el programa Igor Pro 6, y representa la concentración de compuesto que logra una inhibición de 50% de la fosforilación de CSF1R inducida por ligando comparado con el control de DMSO.
Ejemplo 239
230
imagen235
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50(nM) Especificidad de quinasa S(10)
15*
C D C D D C ND
16
C B B C D C ND
17*
B B D B C C ND
18
A A A A B A ND
19*
A C B B B B ND
20*
C C D D D C ND
21*
D D D D D C ND
22*
B C B D C B ND
23
A A A B B A ND
24*
D D D D D D ND
25*
D D D D D D ND
26 *
B B D D D D ND
27*
B C B B B B ND
28*
B A A A B B ND
29
B B A B B A ND
30*
A C A B B B ND
31*
A C B B D D ND
32*
D B D D D D ND
33
B B A A B B C
34
B A B B B B C
35
A A A A B A C
36*
B D C D B B A
37*
D D D D D D A
38
C D C D C C A
39
A A A A A A C
40
A A A A A A B
41
B B B C B B A
42*
A C A A B B B
43
B C B B B B B
44
B D C C B B A
45
A B A A A A B
46*
A C B A B B B
47
B B A B A B B
48*
B D C B B B A
49*
B C C C B C A
50*
A A A A A A C
51
A A A A A A C
52
A A A B B A C
53
B C B B A A B
54
C D B B B B A
232 233
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50(nM) Especificidad de quinasa S(10)
55
B C A A A A B
56
B B A A B B C
57*
A B A A B B C
58
A C A A B B B
59
B C B B B B C
60
B C B A B B B
61
B A A A A A C
62*
A B A A A A C
63
B A A A B B C
64
B B A A B C C
65
B C C D B B B
66
B D C B C B A
67
B C A B B B B
68
B C B B A A A
69*
A C B A B B ND
70
A C A B B A ND
71*
B D D C C C ND
72*
B D D C C B ND
73
B C B A B A A
74
B A B B B B B
75
B C A A B B C
76
A A A A B B C
77*
B C C C C B A
78
B A A A A A ND
79
B B A A A A ND
80*
B B A A A A B
81
C C B B D D B
82
B C C B C C A
83*
A A C B B B A
84
B C B B B A A
85
A B A A A A B
86
B B A A B A C
87
A B A A A A B
88
A B A B A B ND
89
B C A A B B ND
90
B C B B B B ND
91
D A B B B D ND
92
B C A A B B ND
93
B B A A D D ND
94
B B B B A A ND
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50(nM) Especificidad de quinasa S(10)
95*
A D C A B B ND
96
B A A A A A C
97
B B A A A A B
98
B B A A A A B
99
D C D C D C A
100
B C B B B B A
101*
C B C B B B B
102
B B A A A A B
103*
B D D B B B ND
* Ejemplos comparativos En la tabla 1, CSF1R Kd (nM): A ≤5, 5<B≤20, 20<C≤50, D>50; y ND= no hay datos; FLT3 Kd (nM): A ≤200, 200<B≤1000, 1000<C≤5000, D>5000; y ND= no hay datos;
5 KIT Kd (nM): A ≤100, 100<B≤500, 500<C≤2000, D>2000; y ND= no hay datos; PDGFRβ Kd (nM): A ≤50, 50<B≤500, 500<C≤2000, D>2000; y ND= no hay datos; Ensayo de proliferación de células CSF1R (M-NSF-60) CI50 (nM): A ≤50, 50<B≤400, 400<C≤1500, D>1500; y ND= no hay datos; Ensayo de pCSF1R en HEK293 (M-CSF MSD) CI50 (nM): A ≤50, 50<B≤200, 200<C≤500, D>500; y ND= no hay
10 datos; y Puntuación S: A ≤0,01, 0,01<B≤0,02, C > 0,02; y ND= no hay datos.
Se encontró que compuestos adicionales proporcionados en la presente memoria tenían la siguiente actividad mostrada en la tabla 2:
Tabla 2
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS-60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50 (nM) Especificidad de quinasa S(10)
104
A A A A A A A
105*
B B C C C C A
106
C B C C D D A
107
B C B B B B B
108
B D C C B B A
109
C C B B B B A
110
A C B B B A A
111
B C C C B B A
112
C C C C D C A
113
C C C D D C A
114
D C B C D B A
115
D C C B B B A
116
B B B B D B ND
117
B D D B C D A
118*
C C B Q C D A
119
B B A A B B A
120
B C B B B B B
121
B C B B B B A
122
B B B B B B A
234 235 236
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS-60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50 (nM) Especificidad de quinasa S(10)
123
B B A A B B B
124
B B A A B B B
125*
B C C B C B B
126
B B B B B A A
127
B C B A B B A
128
B D B B C C B
129
A C A A B A B
130
B C B A B C A
131
A A A A A A B
132
A A A A B B C
133
B C B A B B A
134
B B B A B A A
135
B D C C B B ND
136
B C A A B B B
137
A B A A A A A
138
A B A A A A A
139
C B B B C C A
140
B D C B C C A
141
A B A A A A B
142
A A A A B A C
143
B C C C C C B
144
A B B B B B B
145
A C B A B A A
146
B B A A B A B
147
A B A A B A A
148
A C A B B B A
149
B C B A B C A
150
A B A B B B B
151
B B A A B A B
152
B A A B B A B
153
B C C B B A A
154
B C C C B B A
155
A A A B B A B
156
B C D C C C A
157*
C D D C C D A
158
A B A A A A B
159
B C C C C C A
160
A B A A A A A
161
B C B B B A A
162
A C B B B B A
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS-60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50 (nM) Especificidad de quinasa S(10)
163
D D B B D D A
164
B C D C C D A
165
B D C C C D A
166
B B C D C D A
167
A C B B A A A
168
B C D D C D A
169
B C C B B B A
170
D D D C D D A
171
B B A A B A C
172
A B B B B A B
173
B B B B B B B
174
A A A A A A B
175
B B B B B B A
176*
B C B B C C B
177
A A A A A A C
178
B B C C C C B
179
B C A A C C B
180
C C B B D D A
181
B C B A C C B
182
A B B B B A A
183
A B A B A A B
184
B B A B B C A
185
B A A A B B B
186
B A B B C C B
187
B D D C C B A
188
B C D C C B A
189
B B C C B C A
190
C B C C B D A
191*
C C B C D D A
192
B C B A C C B
193
B C A A A A A
194
B B A A B B B
195
C C C C C C A
196
A B B B B A A
197*
B D B B C D A
198
A C B A B C B
199
B D D D D C A
200
B D C B B B A
201
C C C C D C A
202
B C B B B B A
Ej. nº
CSF1R Kd (nM) FLT3 Kd (nM) KIT Kd (nM) PDGFRβ Kd (nM) CSF1R M-NFS-60 CTB:CI50 (nM) HEK293 pCSF1R M-CSF MSD:CI50 (nM) Especificidad de quinasa S(10)
203
B B A B B B A
204
B C B B B B A
205*
B B C B C D B
206
B B B B B B A
207
B A A A A B B
208
A A A A A B B
209
B B B B B B A
210
C D C C D C A
211
A A A A A A C
212
B B A A B B A
213
A B A A B B B
214
A D B B B A B
215
B C C C B B A
216
B C C B B B A
217
B C C B B B A
218
B C C B B A A
219
B C B A C B B
220*
C D D B D D A
221
A A A A A A B
222*
C D D C D D A
223
B C B B B B A
224
B B A B D D A
225
A B A A C B ND
226
A B A A A A B
227
B C B B A A B
228
D D C B D D A
229
B B A A B A A
230
B B A A A A A
231
B C C B A A A
232
A A A A A A A
233
A B A A B A A
234
B B A A B B A
235
B B A A B B A
236
B B B B B B A
* Ejemplo comparativos En la tabla 2, CSF1R Kd (nM): A ≤5, 5<B≤20, 20<C≤50, D>50; y ND= no hay datos; FLT3 Kd (nM): A ≤200, 200<B≤1000, 1000<C≤5000, D>5000; y ND= no hay datos; KIT Kd (nM): A ≤100, 100<B≤500, 500<C≤2000, D>2000; y ND= no hay datos;
237
imagen236
imagen237

Claims (14)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, 1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo, (R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanona, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanona, (1R,2R)-2-((6-((6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol, oxima de la (R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanona, oxima de la 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanona, (1S,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-1-metilciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]oxazol-2-il)amino)ciclohexanol, (S)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-ciclohexiletanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-ciclohexiletanol, (R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-ciclohexiletanol, 1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo, 1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo, ((1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexil)metanol, 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexil)metanol, (1R,2R)-2-((6-((6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona, 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona, (1R,2R)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 1-(((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)ciclohexanol, (1-(((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)metil)ciclohexil)metanol, (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo, 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxilato de metilo, ácido 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico, ácido 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxílico, (1R,2R)-2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(morfolinometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(metiltio)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-((metiltio)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrilo, 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbonitrilo, 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanona, 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etanona, 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, N-hidroxi-3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6
    carboximidamida,
    sal del ácido acético del (1R,2R)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(aminometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6
    carboxamida, 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida, (1R,2R)-2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-etinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-morfolino-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, N-((3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamida, N-((3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metil)acetamida, (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, 2-((6-((6-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol, (1R,2R)-2-((6-((6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2
    il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; 1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; (1R,2R)-2-((6-((6-(2-hidroxipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-(2-hidroxipropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etanona; 1-(1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)etanona; 1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; 1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo; (1R,2R)-2-((6-((5-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((6-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-(metilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((6-((R,S)-1-hidroxietil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-(1-hidroxietil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; sal de acetato de la 2-(dimetilamino)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H
    imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona; 2-(dimetilamino)-1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)etanona; 2-(dimetilamino)-1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6
    il)etanona; 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo; 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridina-7-carbonitrilo; (1R,2R)-2-((6-((5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5,6-dimetil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol;
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    N-(2-clorociclohexil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina; 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol; 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona; 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona; (1R,2R)-2-((6-((7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-(1-hidroxietil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; oxima de la 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona; oxima de la 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona; (1R,2R)-2-((6-((5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-bromo-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; O-metiloxima de la 1-(3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7
    il)etanona; O-metiloxima de la 1-(3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etanona; 7-fluoro-1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; 7-fluoro-1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo; (1R,2R)-2-((6-((7-fluoro-5-vinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-fluoro-5-vinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2
    il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 1-(1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-2-ona; 1-(1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)piperidin-2-ona; (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1S,2S)-2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-(1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((7-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-vinilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol;
    (1R,2R)-2-((6-((7-(aliloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-(aliloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((7-(1H-1,2,3-triazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; N-((1R,2S)-2-clorociclohexil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina; N-(2-clorociclohexil)-6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina; 3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrilo; 3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carbonitrilo; (3-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[[1,2-a]piridin-7-il)(pirrolidin-1-il)metanona; (3-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)(pirrolidin-1-il)metanona; ácido (E)-3-(1-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acrílico; ácido (E)-3-(1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acrílico; ácido 3-(1-((2-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acrílico; (1R,2R)-2-((6-((5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(1H-imidazol-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1R,2R)-2-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; 2-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol; (1S,2R,3R)-3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((6-fluoro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((7-(1H-pirazol-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2
    diol; 3-((6-((7-(2H-1,2,3-triazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((5-vinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((5-vinil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(oxetan-3-iloxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((5-(oxetan-3-iloxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano
    1,2-diol; 3-((6-((6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; (1R,2S,3R)-3-((6-((5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol; 3-((6-((5-morfolino-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol;
    (1R,2S,3R)-3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano1,2-diol; y
    3-((6-((5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexano-1,2-diol.
  2. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es (1R,2R)-2-((6-((3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)benzo[d]tiazol2-il)amino)ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es N-ciclohexil-6-((5,6-dimetoxi-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)benzo[d]tiazol-2-amina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es (1R,2R)-2-((6-((5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es (1R,2R)-2-((6-((5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  6. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1 que es (1R,2R)-2-((6-((5,6-dimetoxi-1H-benzo[d]imidazol-1il)metil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)ciclohexanol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 18.
    El compuesto de una de las reivindicaciones 13-17, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido mineral.
  8. 19.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 118 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 20.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de una enfermedad inflamatoria, una afección inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria y cáncer, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
  10. 21.
    El compuesto para usar de la reivindicación 20, en donde la enfermedad es modulada por la quinasa CSF1R, FLT3, KIT y/o PDGFRβ.
  11. 22.
    El compuesto para usar de la reivindicación 20, en donde la enfermedad es modulada por la quinasa CSF1R, FLT3, KIT y/o PDGFRβ de tipo natural o mutante.
  12. 23.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para usar en un método para el tratamiento de una enfermedad, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, y en donde la enfermedad se selecciona de trastorno mieloproliferativo (MPD), síndrome mielodisplásico (SMD), policitemia vera (PCV), trombocitopenia esencial (TE), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia eosinofílica crónica (LEC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), mastocitosis sistémica (MS), mielofibrosis idiopática (MFI), leucemia mieloide, leucemia mieloide crónica (LMC), LMC resistente a imitamib, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia megacarioblástica aguda (LMCA), linfoma, linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica, mieloma, mieloma múltiple, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de cerebro, cáncer de tiroides, cáncer de estómago, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de hueso, tumores tenosinoviales de células gigantes, glioblastoma multiforme, aterosclerosis, reestenosis, bronquiolitis obliterante, mielofibrosis idiopática, obesidad, resistencia a la insulina inducida por la obesidad, hipercalcemia tumoral maligna, nefritis lúpica, nefritis glomerular, síndrome hipereosinofílico idiopático, síndrome eosinofílico crónico, mastocitosis sistémica, histiocitosis de células de Langerhans, sarcoma de Kaposi, neoplasia endocrina múltiple, inmunodeficiencia, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes de tejidos, enfermedad de injerto contra huésped, herida, enfermedad renal, esclerosis múltiple, tiroiditis, diabetes de tipo 1, sarcoidosis, psoriasis, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa (UC), lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoporosis, endometriosis, asma, asma alérgica, espondilitis anquilosante, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple
  13. 24.
    El compuesto para usar de la reivindicación 22, que además comprende administrar un segundo agente farmacéutico seleccionado de agente antiproliferativo, agente antiinflamatorio, agente inmunomodulador y agente inmunosupresor.
  14. 25.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para usar en un método de modulación de una quinasa CSF1R, FLT3, KIT y/o PDGFRβ.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2906040B1 (en) * 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
LT3805233T (lt) 2014-01-13 2024-05-10 Aurigene Oncology Limited N-(5-(3-hidroksipirolidin-1-il)-2-morfolinooksazolo[4,5-b]piridin-6-il)-2-(2- metilpiridin-4-il)oksazol-karboksamido (r) ir (s) enantiomerai, kaip irak4 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US11274108B2 (en) * 2015-07-20 2022-03-15 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors
WO2017103670A1 (en) * 2015-12-14 2017-06-22 Zenith Epigenetics Lid. 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
MA44611A (fr) * 2016-04-04 2019-02-13 Massachusetts Inst Technology Compositions de composés hydrophobes cristallisés et leurs procédés de préparation et d'utilisation
EP3493853A1 (en) 2016-08-03 2019-06-12 Pfizer Inc Heteroaryl sulfone-based conjugation handles, methods for their preparation, and their use in synthesizing antibody drug conjugates
TW201817726A (zh) 2016-11-14 2018-05-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ３，４－二吡啶基吡唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3570836A4 (en) 2017-01-23 2020-08-19 The University of Hawaii 2-ARYLSULFONAMIDO-N-ARYLACETAMIDE STAT3 INHIBITORS
IL305150B2 (en) * 2017-03-31 2025-03-01 Aurigene Oncology Ltd Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
US11324729B2 (en) 2017-12-07 2022-05-10 The Regents Of The University Of Michigan NSD family inhibitors and methods of treatment therewith
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
CN112480101B (zh) * 2019-09-12 2022-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类irak4激酶抑制剂及其制备和应用
CN112479897B (zh) * 2020-12-07 2022-11-04 万华化学集团股份有限公司 一种1,3-环己二甲胺的制备工艺
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
CN117120054A (zh) 2021-04-08 2023-11-24 柯里斯公司 治疗癌症的组合疗法
CN117384110A (zh) * 2023-10-16 2024-01-12 奥盖尼克材料(苏州)有限公司 一种2-氨基苯并恶唑-6-腈的制备方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2687932A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Oreal Dispersion huile-dans-l'eau susceptible de former des films composites.
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
CA2275422A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
CN1290165A (zh) * 1997-11-10 2001-04-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂
BR9906903A (pt) 1998-01-16 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd Composição com liberação sustentada, processos para produzir a mesma, para suprimir a brusca liberação inicial da susbtância bioativa de uma composição com liberação sustentada e para aumentar a eficiência da inclusão da substância bioativa em uma composição com liberação sustentada, produto farmacêutico, agente para prevenir ou tratar câncer prostático, hipertrofia prostática, endometriose, histeromioma, metrofibroma, puberdade precoce, dismenorréia, ou câncer do seio, ou um contraceptivo, e, composto
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
EP1254123A1 (en) * 2000-02-07 2002-11-06 Abbott GmbH & Co. KG 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
DK1392306T3 (da) * 2001-06-06 2008-05-19 Aventis Pharma Ltd Substituerede tetrahydroisoquinoliner til anvendelse i behandlingen af inflammatoriske sygdomme
US7112435B1 (en) 2002-08-07 2006-09-26 Ambit Biosciences Corporation Uncoupling of DNA insert propagation and expression of protein for phage display
CA2484261A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-23 Teijin Limited Piperidine derivatives having ccr3 antagonism
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7531553B2 (en) * 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US20070099938A1 (en) 2003-10-24 2007-05-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Antistress drug and medical use thereof
DE10349587A1 (de) * 2003-10-24 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Benzimidazolylderivate
AR046959A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
CN1914196B (zh) 2003-12-18 2012-01-25 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制抑制剂的5-或6-取代的苯并咪唑衍生物
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
WO2005100373A2 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Monosaccharide derivatives as anti-cancer and anti-inflammatory agents
US6969498B1 (en) * 2004-05-07 2005-11-29 Riley Medical, Inc. Surgical instrument bracket assembly
JP2006070014A (ja) 2004-08-04 2006-03-16 Hisamitsu Medical Kk ２−アミノベンゾチアゾール誘導体
AU2006260969B2 (en) 2005-06-20 2011-11-17 Janssen Sciences Ireland Uc 1- ( 2-amino-3- (substituted alkyl)-3H-benzimidazolylmethyl) -3-substituted-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ones with activity on respiratory syncytial virus
WO2007022305A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. 2-aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
PL2001892T3 (pl) * 2006-03-17 2013-09-30 Ambit Biosciences Corp Imidazolotiazolowe związki do leczenia chorób proliferacyjnych
JP2009531376A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒスタミンｈ３受容体活性を有するベンゾチアゾール
CA2656192C (en) 2006-06-30 2016-05-03 Ambit Biosciences Corporation Detectable nucleic acid tag
CN101679422A (zh) 2007-03-28 2010-03-24 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
JP5378362B2 (ja) * 2007-05-21 2013-12-25 ノバルティス アーゲー Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤、組成物および使用方法
EA201000620A1 (ru) * 2007-10-18 2010-12-30 Новартис Аг Ингибиторы csf-1r, предназначенные для лечения рака и заболеваний костей
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US7863291B2 (en) * 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) * 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN106967062A (zh) 2008-11-03 2017-07-21 辛塔佳股份有限公司 新型cc‑1065类似物及其缀合物
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
CA2800664C (en) 2010-06-01 2019-09-24 Angion Biomedica Corp. Benzothiazole cytochrome p450 inhibitors and therapeutic uses thereof
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