JP6138771B2 - 置換安息香酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬又は農薬の製造中間体として有用な置換安息香酸化合物の製造方法に関する。
特許文献１には、2,4‐置換ヒドロキシ安息香酸エステルを出発原料として置換安息香酸を製造する方法が開示されている。この製造方法は、出発原料であるジクロロ安息香酸メチルの合成が難しく工業的入手が困難であること、前記出発原料のアルキルチオ化反応で用いる無水ナトリウムチオメトキシドの工業的入手が困難であること、当該アルキルチオ化反応の選択性が低く収率が低くなることなどの問題があった。
本発明の目的は、置換安息香酸化合物を、高純度、高収率かつ工業的に製造する方法を提供することである。
上記課題を解決するべく種々の検討を行った結果、
式（II）：
式（II）：
Ｔはトリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、-SOA1、-SO2A1、-PO(OA1)(OA2)、-COA1、-CO2A1又は-CONA1A2であり、A1及びA2は各々独立して、水素原子、アルキル又はハロアルキルであり；Ｘはハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ジ(ハロアルキル)アミノスルホニル、ニトロ又はシアノである。
Ｙは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、ｎは１〜６の整数である。）
で表される化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、
式（III）：
で表される化合物を製造し、
該化合物を加水分解することにより、
式（I）：
で表される化合物を高純度、高収率かつ工業的に製造する方法を見出した。
即ち、本発明は、前記式（II）で表される化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、前記式（III）で表される化合物を製造し、該化合物を加水分解して、前記式（I）で表される化合物を製造することを特徴とする。
また、本発明は、前記式（I）で表される化合物の製造に有用な前記式（II）で表される化合物及びその製造方法に関する。
また、本発明は、前記式（I）で表される化合物の製造に有用な前記式（II）で表される化合物及びその製造方法に関する。
本発明の製造方法によれば、前記式（I）で表される化合物を高純度、高収率かつ工業的に製造することができ、得られた置換安息香酸は医薬及び農薬の製造中間体として、好ましく利用できる。
本明細書において、「式（I）で表される化合物」等は、「式（I）の化合物」と略称することがある。他の化合物についても同様である。
まず、式（Ｉ）、式（II）、式（III）等における置換基（例えば、Q、T、X等）について説明する。
Ｑ中の酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を１〜２含有する、５若しくは６員飽和ヘテロ環基としては、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ジオキソラン−２−イル、ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，４−チオキサン−２−イル、１，４−チオキサン−３−イルなどが挙げられる。
尚、当該ヘテロ環基はアルキルで置換されていてもよい。当該アルキルは炭素数１〜６、望ましくは、炭素数１又は２であって、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。
まず、式（Ｉ）、式（II）、式（III）等における置換基（例えば、Q、T、X等）について説明する。
Ｑ中の酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を１〜２含有する、５若しくは６員飽和ヘテロ環基としては、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ジオキソラン−２−イル、ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、テトラヒドロチオフェン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，４−チオキサン−２−イル、１，４−チオキサン−３−イルなどが挙げられる。
尚、当該ヘテロ環基はアルキルで置換されていてもよい。当該アルキルは炭素数１〜６、望ましくは、炭素数１又は２であって、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。
Ｑ、Ｔ、Ｘ及びＲ中のアルキル又はアルキル部分としては、各々炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。なかでもメチル又はエチルが望ましい。
Ｔ及びＸ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、弗素、塩素、臭素又は沃素の各原子が挙げられ、望ましくは弗素原子又は塩素原子である。置換基としてのハロゲンの置換数は１又は２以上であってよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なってもよい。また、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
前記式（I）の化合物は、以下の反応[Ａ]のようにして製造することができる。
Ｔ及びＸ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、弗素、塩素、臭素又は沃素の各原子が挙げられ、望ましくは弗素原子又は塩素原子である。置換基としてのハロゲンの置換数は１又は２以上であってよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なってもよい。また、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
前記式（I）の化合物は、以下の反応[Ａ]のようにして製造することができる。
式中、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ、ｎ及びＲは前述の通りである。
反応[Ａ]中、一酸化炭素は、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜4当量使用することができる。また、圧力は通常0.1〜10MPa、望ましくは0.5〜5MPaの範囲から選ぶことができる。但し、反応条件によっては、これら範囲外の量や圧力を使用又は選択することもできる。
反応[Ａ]中、式Ｒ−ＯＨで表される化合物は、式（II）の化合物１モルに対して、少なくとも1当量以上の量で使用することができる。また、過剰量用いれば溶媒を兼ねることもできる。好ましくは、式（II）の化合物１モルに対して、１〜３０当量である。
但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｒ-ＯＨにおいて、Ｒとしては炭素数１〜６のアルキルであるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、メチルが望ましい。
反応[Ａ]中、一酸化炭素は、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜4当量使用することができる。また、圧力は通常0.1〜10MPa、望ましくは0.5〜5MPaの範囲から選ぶことができる。但し、反応条件によっては、これら範囲外の量や圧力を使用又は選択することもできる。
反応[Ａ]中、式Ｒ−ＯＨで表される化合物は、式（II）の化合物１モルに対して、少なくとも1当量以上の量で使用することができる。また、過剰量用いれば溶媒を兼ねることもできる。好ましくは、式（II）の化合物１モルに対して、１〜３０当量である。
但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｒ-ＯＨにおいて、Ｒとしては炭素数１〜６のアルキルであるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、メチルが望ましい。
反応[Ａ]中、第１工程は、通常塩基及び遷移金属触媒の存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属重炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウムのようなカルボン酸アルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などを挙げることができる。なかでもアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、カルボン酸アルカリ金属塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩及びトリエチルアミンが、収率をより向上させる面等において望ましい。アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属重炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウムのようなカルボン酸アルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などを挙げることができる。なかでもアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、カルボン酸アルカリ金属塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩及びトリエチルアミンが、収率をより向上させる面等において望ましい。アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜5当量、望ましくは1〜3当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
遷移金属触媒としては、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、コバルト、モリブデンなどの錯体が挙げられ、本反応にはパラジウムを含む錯体が特に有用である。パラジウムを含む触媒としては、有機ハロゲン化物のカルボニル化反応に用いられる、公知の種々の構造のものを用いることができる。例えば、パラジウム−炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウムなどが挙げられる。
またパラジウムを含む触媒としては、ホスフィンを配位子とするジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスファイト）パラジウムなども挙げられる。
また、第3級ホスフィンや、第3級ホスファイトを配位子として含まないパラジウム錯体と、第3級ホスフィンや第3級ホスファイトとを反応系中で反応させ、第3級ホスフィンや、第3級ホスファイトを配位子とするパラジウム錯体を発生させて、そのまま触媒として用いることも可能である。第3級ホスフィンや第3級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。これらのなかでも、第3級ホスフィンを配位子とするパラジウム錯体を遷移金属触媒として用いることは、収率をより向上させる面等において望ましい。当該遷移金属触媒としては、予め第3級ホスフィンがパラジウムに配位した触媒を用いてもよく、また、第3級ホスフィンを配位子として含まないパラジウム錯体と第3級ホスフィンとを反応系中で反応させ、触媒として用いてもよい。当該第3級ホスフィンとしては、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及び1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンが望ましい。
またパラジウムを含む触媒としては、ホスフィンを配位子とするジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリイソプロピルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ（1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスファイト）パラジウムなども挙げられる。
また、第3級ホスフィンや、第3級ホスファイトを配位子として含まないパラジウム錯体と、第3級ホスフィンや第3級ホスファイトとを反応系中で反応させ、第3級ホスフィンや、第3級ホスファイトを配位子とするパラジウム錯体を発生させて、そのまま触媒として用いることも可能である。第3級ホスフィンや第3級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-p-トリルホスフィン、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、トリフェニルホスファイトなどが挙げられる。これらのなかでも、第3級ホスフィンを配位子とするパラジウム錯体を遷移金属触媒として用いることは、収率をより向上させる面等において望ましい。当該遷移金属触媒としては、予め第3級ホスフィンがパラジウムに配位した触媒を用いてもよく、また、第3級ホスフィンを配位子として含まないパラジウム錯体と第3級ホスフィンとを反応系中で反応させ、触媒として用いてもよい。当該第3級ホスフィンとしては、1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン及び1,4-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンが望ましい。
パラジウムを含む触媒は、式（II）の化合物１モルに対して、通常0.001〜0.5当量、望ましくは0.001〜0.1当量使用することができる。また、反応系内で第3級ホスフィンや第3級ホスファイトを配位子とするパラジウム錯体を発生させて、そのまま触媒として用いる場合の配位子は、第3級ホスフィンや第3級ホスファイトを配位子として含まない錯体中のパラジウム原子に対して、通常1〜50当量、望ましくは1〜10当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ａ]中、第１工程は、必要に応じ溶媒の存在下で行うことができる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、チオフェンのようなヘテロ環式化合物類；水などを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、水などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、チオフェンのようなヘテロ環式化合物類；水などを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、水などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（II）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは０．５〜５倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ａ]中、第１工程の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
反応[Ａ]中、第１工程の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
反応[Ａ]中、第２工程は、通常塩基の存在下で加水分解反応を行い、次いで酸を用いて酸性化することにより、式（I）の化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属重炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウムのようなカルボン酸アルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩などが望ましい。更に、これらのなかでも、アルカリ金属水酸化物が、反応時間を短縮する面、製造コスト面等において望ましい。当該アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムのようなアルカリ土類金属重炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなカルボン酸アルカリ金属塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウムのようなカルボン酸アルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩などが望ましい。更に、これらのなかでも、アルカリ金属水酸化物が、反応時間を短縮する面、製造コスト面等において望ましい。当該アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜3当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
酸性化に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸などが挙げられ、塩酸又は硫酸などが望ましい。
酸の使用量は、反応系内のpHが1.5以下となる添加量であれば任意に設定できる。例えば、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜15当量、望ましくは1〜6当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
酸性化に用いる酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸などが挙げられ、塩酸又は硫酸などが望ましい。
酸の使用量は、反応系内のpHが1.5以下となる添加量であれば任意に設定できる。例えば、式（II）の化合物１モルに対して、通常1〜15当量、望ましくは1〜6当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ａ]中、第２工程は、必要に応じて、溶媒の存在下で行うことができる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのような極性非プロトン性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、チオフェンのようなヘテロ環式化合物類；水などを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、水などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンのような極性非プロトン性溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、チオフェンのようなヘテロ環式化合物類；水などを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、水などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（II）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは２〜８倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ａ]中、第２工程の加水分解工程の反応温度は、通常0〜150℃、望ましくは20〜100℃であり、反応時間は、通常0.1〜10時間である。また、第２工程の酸性化工程の反応温度は、通常−20〜100℃、望ましくは0〜50℃であり、反応時間は、通常0.1〜5時間である。
反応[Ａ]の第１工程と第２工程は、式（III）の化合物を単離または精製することなく、続けて反応を行うことができる。
前記式（II）の化合物は新規化合物を含み、反応[Ｂ]又は反応[Ｃ]のようにして製造することができる。
反応[Ａ]中、第２工程の加水分解工程の反応温度は、通常0〜150℃、望ましくは20〜100℃であり、反応時間は、通常0.1〜10時間である。また、第２工程の酸性化工程の反応温度は、通常−20〜100℃、望ましくは0〜50℃であり、反応時間は、通常0.1〜5時間である。
反応[Ａ]の第１工程と第２工程は、式（III）の化合物を単離または精製することなく、続けて反応を行うことができる。
前記式（II）の化合物は新規化合物を含み、反応[Ｂ]又は反応[Ｃ]のようにして製造することができる。
式中、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通りである。
Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩素原子又は臭素原子が望ましい。
反応[Ｂ]中、式（V）の化合物は、式（IV）の化合物１モルに対して、通常1〜5当量、望ましくは1〜1.5当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩素原子又は臭素原子が望ましい。
反応[Ｂ]中、式（V）の化合物は、式（IV）の化合物１モルに対して、通常1〜5当量、望ましくは1〜1.5当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｂ]は、通常塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩及びトリエチルアミンが、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩及びトリエチルアミンが、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（IV）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜3当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、tert−ブタノールのようなアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケトン類などを挙げることができる。なかでも芳香族炭化水素類、エーテル類、極性非プロトン性溶媒、ケトン類などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（IV）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒は、式（IV）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[B]は、必要に応じ種々の添加物の存在下で行うことができる。添加物の存在下で反応を行うことにより、反応が促進される。
添加物としてはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物；テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような第4級アンモニウム化合物；18-クラウン-6、15-クラウン-5、ジベンゾ-18-クラウン-6のようなクラウンエーテル類などを挙げることができる。前述した添加物は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
添加物としてはヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物；テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドのような第4級アンモニウム化合物；18-クラウン-6、15-クラウン-5、ジベンゾ-18-クラウン-6のようなクラウンエーテル類などを挙げることができる。前述した添加物は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
添加物を使用する場合、式（IV）の化合物1モルに対して通常0.001〜0.5当量、望ましくは0.01〜0.2当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｂ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
反応[Ｂ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
式中、Ｑ、Ｔ、Ｘ、Ｙ及びｎは前述の通りである。
Ｚは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩素原子又は臭素原子が望ましい。
反応[Ｃ]中、式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜5当量、望ましくは1〜1.5当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｚは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、塩素原子又は臭素原子が望ましい。
反応[Ｃ]中、式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜5当量、望ましくは1〜1.5当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｃ]は、通常塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属、アルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属が、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウム及び水素化カリウムが望ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが望ましく、アルカリ金属としてはナトリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜3当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属、アルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミンなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属が、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウム及び水素化カリウムが望ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが望ましく、アルカリ金属としてはナトリウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜3当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば前記反応[Ｂ]で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでも芳香族炭化水素類、エーテル類、極性非プロトン性溶媒、ヘテロ環式化合物類などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｃ]の通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
前記式（IV）の化合物は新規化合物を含み、反応[Ｄ]又は反応[Ｅ]のようにして製造することができる。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｃ]の通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜30時間である。
前記式（IV）の化合物は新規化合物を含み、反応[Ｄ]又は反応[Ｅ]のようにして製造することができる。
式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。
Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムであり、ナトリウム又はカリウムが望ましい。
反応[Ｄ]中、式Ｍ−ＯＨで表される化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜20当量、望ましくは1〜10当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムであり、ナトリウム又はカリウムが望ましい。
反応[Ｄ]中、式Ｍ−ＯＨで表される化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜20当量、望ましくは1〜10当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｄ]は、通常溶媒の存在下で行うことができ、酸を用いて酸性化することにより、式（IV）の化合物を得ることができる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば前記反応[Ａ]の第１工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、極性非プロトン性溶媒、ヘテロ環式化合物類、水、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは２〜６倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば前記反応[Ａ]の第１工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、極性非プロトン性溶媒、ヘテロ環式化合物類、水、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは２〜６倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
酸性化に用いる酸としては、例えば前記反応[Ａ]の第２工程で挙げたものと同様のものなどが挙げられる。
反応[Ｄ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜40時間である。
反応[Ｄ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜40時間である。
式中、Ｔ、Ｘ、Ｙ及びＺは前述の通りである。
Ｇは水素原子又はアルキルであり、アルキルがより望ましい。当該アルキルは炭素数１〜６であって、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。
反応[Ｅ]中、式Ｇ−ＯＨで表される化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜20当量、望ましくは1〜5当量使用することができる。また、過剰量用いれば溶媒を兼ねることもできる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
Ｇは水素原子又はアルキルであり、アルキルがより望ましい。当該アルキルは炭素数１〜６であって、直鎖状又は分枝状のいずれでもよい。
反応[Ｅ]中、式Ｇ−ＯＨで表される化合物は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜20当量、望ましくは1〜5当量使用することができる。また、過剰量用いれば溶媒を兼ねることもできる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
反応[Ｅ]は、通常塩基及び溶媒の存在下で行うことができ、酸を用いて酸性化することにより、式（IV）の化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]の第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属水酸化物が、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウム及び水素化カリウムが望ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基としては、例えば前記反応[Ａ]の第２工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドなどが望ましい。更にこれらのなかでも、アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属水酸化物が、収率をより向上させる面等において望ましい。当該アルカリ金属水素化物としては水素化ナトリウム及び水素化カリウムが望ましく、アルカリ金属水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムが望ましい。前述した塩基は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
塩基は、式（VI）の化合物１モルに対して、通常1〜10当量、望ましくは1〜5当量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はなく、例えば前記反応[Ａ]の第１工程で挙げたものと同様のものなどを挙げることができる。なかでもアルコール類、芳香族炭化水素類、極性非プロトン性溶媒、ヘテロ環式化合物類、水などが望ましい。前述した溶媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは２〜６倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
溶媒は、式（VI）の化合物に対し、通常0.1〜10倍容量、望ましくは２〜６倍容量使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
酸性化に用いる酸としては、例えば前記反応[Ａ]の第２工程で挙げたものと同様のものなどが挙げられる。
反応[Ｅ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜40時間である。
反応[Ｅ]の反応温度は、通常0〜200℃、望ましくは50〜150℃であり、反応時間は、通常1〜40時間である。
以下に、本発明における望ましい態様の一例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（１）反応[Ａ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２である、前記式（I）の化合物の製造方法。
（２）反応[Ｂ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２であり、Ｌが臭素原子である、前記式（II）の化合物の製造方法。
（３）反応[Ｃ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２であり、Ｚが塩素原子である、前記式（II）の化合物の製造方法。
（１）反応[Ａ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２である、前記式（I）の化合物の製造方法。
（２）反応[Ｂ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２であり、Ｌが臭素原子である、前記式（II）の化合物の製造方法。
（３）反応[Ｃ]中、Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２であり、Ｚが塩素原子である、前記式（II）の化合物の製造方法。
（４）反応[Ｄ]中、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、Ｚが塩素原子である、前記式（IV）の化合物の製造方法。
（５）反応[Ｅ]中、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、Ｚが塩素原子である、前記式（IV）の化合物の製造方法。
（６）Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２である、前記式（II）の化合物。
（７）Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子である、前記式（IV）の化合物。
（５）反応[Ｅ]中、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、Ｚが塩素原子である、前記式（IV）の化合物の製造方法。
（６）Ｑがジオキソラン−２−イルであり、Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子であり、ｎが２である、前記式（II）の化合物。
（７）Ｔがメチルスルホニルであり、Ｘが塩素原子であり、Ｙが臭素原子である、前記式（IV）の化合物。
本発明により製造される前記式（I）の化合物を用い、日本特開２００６−１６３８９号公報の記載に基づいて、例えば第１表のような化合物を製造することができる。
これらの化合物の物性（融点、及び１H−ＮＭＲの測定値）は、第２表及び第３表に示す通りである。
当該化合物は除草活性を示す有用な化合物である。
第１表中、Phはフェニル基を示す。
これらの化合物の物性（融点、及び１H−ＮＭＲの測定値）は、第２表及び第３表に示す通りである。
当該化合物は除草活性を示す有用な化合物である。
第１表中、Phはフェニル基を示す。
以下、実施例（製造例）により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
製造例１
(1) 1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン448.9 g(1.41 mol)、トルエン1716 mL、N-メチルピロリドン42.9 mL及び水酸化ナトリウム282 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に40〜50℃で水2571 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた。その後、トルエンを分液除去し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩水溶液を得た。得られたナトリウム塩水溶液を、40質量%硫酸(760 g)にて酸性化させ、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過、水洗、乾燥し、融点157〜160℃の3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール401.4 g(純度95.2%, 収率94.9%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H)
製造例１
(1) 1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン448.9 g(1.41 mol)、トルエン1716 mL、N-メチルピロリドン42.9 mL及び水酸化ナトリウム282 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に40〜50℃で水2571 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた。その後、トルエンを分液除去し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩水溶液を得た。得られたナトリウム塩水溶液を、40質量%硫酸(760 g)にて酸性化させ、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過、水洗、乾燥し、融点157〜160℃の3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール401.4 g(純度95.2%, 収率94.9%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：9.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H)
(2) 炭酸カリウム176.7 g及びN,N'-ジメチルホルムアミド300 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール300 g(0.985 mol, 純度93.7%)を投入し、次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン257 g(純度90%)を投入し、100℃で3時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン1200 mL及び水1200 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層に5質量%水酸化ナトリウム水溶液600 mLを加えて、洗浄し、分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液700 g(純度48.7%, 収率89.7%)を得た。
(3) 2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液225 g(純度40.3%, 0.23 mol)、メタノール106.1 g、炭酸カリウム41.9 g、水45 g、5%-パラジウム炭素1.8 g(50%wet)及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.45 gを、900 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.0 MPa導入し、100℃で4時間反応させた。反応液を20℃に冷却後、反応器内を常圧に戻し、水90 g及びトルエン117 gを加え反応液を希釈した。パラジウム炭素をセライトろ過にて除去し、水90g及びトルエン39 gを用いてかけ洗浄し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチルのトルエン−水混合液を得た。
得られた混合液に水酸化ナトリウム13.6 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応終了後、トルエン層を分液除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸ナトリウム水溶液を得た。
得られた水溶液を、5〜10℃にて、濃塩酸を用いて酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、融点142〜144℃の3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸81 g(純度89.9%,収率89.3%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (m, 2H)
得られた混合液に水酸化ナトリウム13.6 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応終了後、トルエン層を分液除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸ナトリウム水溶液を得た。
得られた水溶液を、5〜10℃にて、濃塩酸を用いて酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、融点142〜144℃の3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸81 g(純度89.9%,収率89.3%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (m, 2H)
製造例２
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン31 g(0.1 mol)、トルエン121 mL、ジメチルスルホキシド3 mL及び水酸化ナトリウム20.3 gを混合し、還流下で5時間反応させた。反応後、反応液に水225 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、トルエンを分液除去し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩の水溶液を得た。得られたナトリウム塩の水溶液を、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール27.97g（純度90.75%,収率90.08%）を得た。
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン31 g(0.1 mol)、トルエン121 mL、ジメチルスルホキシド3 mL及び水酸化ナトリウム20.3 gを混合し、還流下で5時間反応させた。反応後、反応液に水225 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、トルエンを分液除去し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩の水溶液を得た。得られたナトリウム塩の水溶液を、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール27.97g（純度90.75%,収率90.08%）を得た。
製造例３
前記製造例２において、ジメチルスルホキシドの代わりに1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンを3 mL使用した以外は同様に反応を行った。反応は11時間で完了させ、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール28.13g（純度92.95%,収率92.8%）を得た。
前記製造例２において、ジメチルスルホキシドの代わりに1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンを3 mL使用した以外は同様に反応を行った。反応は11時間で完了させ、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール28.13g（純度92.95%,収率92.8%）を得た。
製造例４
前記製造例２において、トルエン及びジメチルスルホキシドの代わりにtert-ブチルアルコール151 mLを使用し、水酸化ナトリウム使用量を16.3 gとした以外は同様に反応を行った。反応は9時間で完了し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール29.73g（純度91.84%,収率は95.6%）を得た。
前記製造例２において、トルエン及びジメチルスルホキシドの代わりにtert-ブチルアルコール151 mLを使用し、水酸化ナトリウム使用量を16.3 gとした以外は同様に反応を行った。反応は9時間で完了し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール29.73g（純度91.84%,収率は95.6%）を得た。
製造例５
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン51 g(0.16 mol)、ピリジン150 mL及び水酸化ナトリウム14.9 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に水357 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール42.56g（純度94.46%,収率85.6%）を得た。
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン51 g(0.16 mol)、ピリジン150 mL及び水酸化ナトリウム14.9 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に水357 mLを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール42.56g（純度94.46%,収率85.6%）を得た。
製造例６
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン5.8 g(0.016 mol)、tert-ブチルアルコール15 mL及び水酸化カリウム2.7 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に水34.2ｍＬを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール カリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール4.99g（純度73.6%,収率77.6%）を得た。
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン5.8 g(0.016 mol)、tert-ブチルアルコール15 mL及び水酸化カリウム2.7 gを混合し、還流下で7時間反応させた。反応液に水34.2ｍＬを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール カリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール4.99g（純度73.6%,収率77.6%）を得た。
製造例７
前記製造例６において、水酸化カリウムの代わりにカリウム‐tert-ブトキシド4.7 gを使用した以外は同様に反応を行った。反応は1時間で完了し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール4.84g（純度63.28%,収率64.76%）を得た。
前記製造例６において、水酸化カリウムの代わりにカリウム‐tert-ブトキシド4.7 gを使用した以外は同様に反応を行った。反応は1時間で完了し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール4.84g（純度63.28%,収率64.76%）を得た。
製造例８
tert-ブチルアルコール25 mL及び水素化ナトリウム(60% oil suspension)1.7 gを混合し、70 ℃で1時間反応させた後、1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン5.8 g(0.016 mol)を投入し、還流下で20時間反応させた。反応液に水50ｍＬを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール5.63g（純度76.22%,収率90.7%）を得た。
tert-ブチルアルコール25 mL及び水素化ナトリウム(60% oil suspension)1.7 gを混合し、70 ℃で1時間反応させた後、1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン5.8 g(0.016 mol)を投入し、還流下で20時間反応させた。反応液に水50ｍＬを投入し、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール ナトリウム塩を完全に溶解させた後、濃塩酸にてpH1以下に酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール5.63g（純度76.22%,収率90.7%）を得た。
製造例９
炭酸カリウム12.6 g及びN,N'-ジメチルホルムアミド20 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール21 g(0.07 mol, 純度91.5%)を投入し、次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン17 g(純度96%)を投入し、85〜105℃で6時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、水60 mLを加えて、撹拌しながら種結晶を添加し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、融点74〜75℃の2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン29.2 g(純度88.9%, 収率96.0%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)
炭酸カリウム12.6 g及びN,N'-ジメチルホルムアミド20 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール21 g(0.07 mol, 純度91.5%)を投入し、次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン17 g(純度96%)を投入し、85〜105℃で6時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、水60 mLを加えて、撹拌しながら種結晶を添加し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、乾燥して、融点74〜75℃の2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン29.2 g(純度88.9%, 収率96.0%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ：7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (m, 2H)
製造例10
3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール50 g(0.159 mol, 純度90.9%)、トルエン25 mL及びトリエチルアミン20.9 gを混合し、100℃に加熱した。次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン41.6 g(純度90%)を投入し、100℃で3時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン175 mL及び水200 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層に5質量%水酸化ナトリウム水溶液200 mLを加えて、洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液101.8 g(純度54.2%, 収率89.9%)を得た。
3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール50 g(0.159 mol, 純度90.9%)、トルエン25 mL及びトリエチルアミン20.9 gを混合し、100℃に加熱した。次いで、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン41.6 g(純度90%)を投入し、100℃で3時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン175 mL及び水200 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層に5質量%水酸化ナトリウム水溶液200 mLを加えて、洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液101.8 g(純度54.2%, 収率89.9%)を得た。
製造例11
炭酸カリウム17.9 g及びN-メチルピロリドン29 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール31.5 g(0.1 mol, 純度90.7%)を投入し、次いで、2-(2-クロロエチル)-1,3-ジオキソラン18.5 g(純度96%)及びヨウ化カリウム1.66 gを投入し、120℃で5時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン103 mL及び水103 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液95.3 g(純度39.4%, 収率97.4%)を得た。
炭酸カリウム17.9 g及びN-メチルピロリドン29 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール31.5 g(0.1 mol, 純度90.7%)を投入し、次いで、2-(2-クロロエチル)-1,3-ジオキソラン18.5 g(純度96%)及びヨウ化カリウム1.66 gを投入し、120℃で5時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン103 mL及び水103 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液95.3 g(純度39.4%, 収率97.4%)を得た。
製造例12
炭酸カリウム17.9 g及びN-メチルピロリドン29 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール31.5 g(0.1 mol, 純度90.7%)を投入し、次いで、2-(2-クロロエチル)-1,3-ジオキソラン18.5 g(純度96%)を投入し、120℃で23時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン103 mL及び水103 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液95.0 g(純度37.5%, 収率92.5%)を得た。
炭酸カリウム17.9 g及びN-メチルピロリドン29 mLを混合し、攪拌下、3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノール31.5 g(0.1 mol, 純度90.7%)を投入し、次いで、2-(2-クロロエチル)-1,3-ジオキソラン18.5 g(純度96%)を投入し、120℃で23時間反応させた。反応後、反応液を20℃まで冷却し、トルエン103 mL及び水103 mLを加えて抽出した後、分液した。有機層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液した。得られた有機層を、減圧下で濃縮し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液95.0 g(純度37.5%, 収率92.5%)を得た。
製造例13
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液46.7 g(純度42.8%, 0.05 mol)、メタノール23.5 g、トリエチルアミン13.6 g、水10 g、5%-パラジウム炭素0.4 g(50%wet)及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.1 gを、200 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.0 MPa導入し、120℃で5時間反応させた。次いで、反応液を20℃に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、水40 g及びトルエン40 mLを加えて反応液を希釈した。その後、パラジウム炭素をセライトろ過にて除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチルのトルエン−水混合液を得た。
得られた混合液に水酸化ナトリウム3 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応終了後、トルエン層を分液除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸ナトリウム水溶液を得た。
得られた水溶液を、5〜10℃にて、濃塩酸を用いて酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸16.4 g(純度84.8%,収率76.7%)を得た。
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラントルエン溶液46.7 g(純度42.8%, 0.05 mol)、メタノール23.5 g、トリエチルアミン13.6 g、水10 g、5%-パラジウム炭素0.4 g(50%wet)及び1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.1 gを、200 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.0 MPa導入し、120℃で5時間反応させた。次いで、反応液を20℃に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、水40 g及びトルエン40 mLを加えて反応液を希釈した。その後、パラジウム炭素をセライトろ過にて除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチルのトルエン−水混合液を得た。
得られた混合液に水酸化ナトリウム3 gを投入し、50℃で1時間反応させた。反応終了後、トルエン層を分液除去し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸ナトリウム水溶液を得た。
得られた水溶液を、5〜10℃にて、濃塩酸を用いて酸性化し、結晶を析出させた。析出した結晶をろ過し、水洗し、減圧乾燥して、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸16.4 g(純度84.8%,収率76.7%)を得た。
製造例14
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン21.5 g(0.052 mol)、トリエチルアミン11 g、5%-パラジウム炭素 0.4 g(50%wet)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.1 g及びメタノール60 mLを、200 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.0 MPa導入し、110℃で3時間反応させた。次いで、反応液を20℃に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、水100mL及びトルエン200mLを加え、トルエンにて抽出を行った。次いで、トルエン層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液、水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、トルエン層を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=3:2（容積比）を使用。) にて精製し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチル14.3 g(純度99%、収率75.5%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ： 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H)
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン21.5 g(0.052 mol)、トリエチルアミン11 g、5%-パラジウム炭素 0.4 g(50%wet)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン0.1 g及びメタノール60 mLを、200 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.0 MPa導入し、110℃で3時間反応させた。次いで、反応液を20℃に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、水100mL及びトルエン200mLを加え、トルエンにて抽出を行った。次いで、トルエン層を5質量%水酸化ナトリウム水溶液、水でそれぞれ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、トルエン層を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=3:2（容積比）を使用。) にて精製し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチル14.3 g(純度99%、収率75.5%)を得た。このものの１Ｈ−NMRスペクトルデータは以下の通りである。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ： 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (m, 2H)
製造例15
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン1 g(2.59 mmol)、酢酸パラジウム 58 mg、トリフェニルホスフィン 203 mg、酢酸ナトリウム 425 mg、メタノール 10 mL及び1,3-ジオキサン 10 mLを、100 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.5 MPa導入し、150℃で19.5時間反応させた。反応後、反応液を室温に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、飽和食塩水20ｍＬを投入した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、酢酸エチル層は濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=7:3（容積比）を使用。) にて精製し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチル 766.5 mg(収率81.1%)を得た。
2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン1 g(2.59 mmol)、酢酸パラジウム 58 mg、トリフェニルホスフィン 203 mg、酢酸ナトリウム 425 mg、メタノール 10 mL及び1,3-ジオキサン 10 mLを、100 mLオートクレーブに仕込み、反応器内を一酸化炭素ガスにて二回置換した。置換後、一酸化炭素ガスを2.5 MPa導入し、150℃で19.5時間反応させた。反応後、反応液を室温に冷却した後、反応器内を常圧に戻し、飽和食塩水20ｍＬを投入した。反応液を酢酸エチルにて抽出し、抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、酢酸エチル層は濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=7:3（容積比）を使用。) にて精製し、3-(2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エトキシ)-2-クロロ-4-(メチルスルホニル)安息香酸メチル 766.5 mg(収率81.1%)を得た。
製造例16
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン1.0 g(3.68 mmol)、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール 0.52 g、水酸化ナトリウム 0.29 g及びトルエン 5 mLを混合し、60℃で23時間反応させた。反応後、反応液に氷冷下、水10ｍＬを加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル溶液は濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=75:25（容積比）を使用。)にて精製し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン 1.058 g(収率74.6%)を得た。
1-ブロモ-2,3-ジクロロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン1.0 g(3.68 mmol)、2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エタノール 0.52 g、水酸化ナトリウム 0.29 g及びトルエン 5 mLを混合し、60℃で23時間反応させた。反応後、反応液に氷冷下、水10ｍＬを加え、さらに酢酸エチルを加えて抽出した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチル溶液は濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル=75:25（容積比）を使用。)にて精製し、2-(2-(3-ブロモ-2-クロロ-6-(メチルスルホニル)フェノキシ)エチル)-1,3-ジオキソラン 1.058 g(収率74.6%)を得た。
本発明により、医薬又は農薬の製造中間体として有用な置換安息香酸化合物が、高純度、かつ高収率で得ることが可能となり、置換安息香酸化合物の工業的な製造方法として提供することが可能である。
なお、２０１２年５月８日に出願された日本特許出願２０１２−１０７０６５号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
なお、２０１２年５月８日に出願された日本特許出願２０１２−１０７０６５号の明細書、特許請求の範囲、及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
Claims (15)
- 式（II）：
Ｔはメチルスルホニルである。
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、ｎは２である。）
で表される化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、
式（III）：
で表される化合物を製造し、
該化合物を加水分解することを特徴とする、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
式（I）：
- 前記式(II)で表される化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨで表される化合物との反応が、塩基及び遷移金属触媒の存在下で、必要に応じて、溶媒をさらに含有させて行われる、請求項１に記載の製造方法。
- 前記加水分解は塩基の存在下で行い、次いで、反応混合物を酸を用いて酸性化する、請求項１又は２に記載の製造方法。
- 式（IV）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子である。）
で表される化合物と、
式（V）：
ｎは２であり、Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記式（II）で表される化合物の製造方法。
式（II）：
- 前記式（IV）で表される化合物と、式（V）で表される化合物の反応を、溶媒と塩基の存在下で行う、請求項４に記載の製造方法。
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｍ−ＯＨ（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムである。）
で表される化合物とを反応させて、
式（IV）：
で表される化合物を製造し、該化合物と、
式（V）：
ｎは２であり、Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記式(II) で表される化合物の製造方法。
式（II）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｇ−ＯＨ（式中、Ｇは水素原子又はアルキルである。）とを、
塩基の存在下で反応させて、
式（IV）：
で表される化合物を製造し、該化合物と、
式（V）：
ｎは２であり、Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記式(II) で表される化合物の製造方法。
式（II）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式（VII）：
ｎは２である。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記式(II) で表される化合物の製造方法。
式（II）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｍ−ＯＨ（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムである。）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、下記式(IV) で表される化合物の製造方法。
式（IV）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｇ−ＯＨ（式中、Ｇは水素原子又はアルキルである。）とを、
塩基の存在下で反応させることを特徴とする、下記式(IV) で表される化合物の製造方法。
式（IV）：
- 式（II）：
Ｔはメチルスルホニルである。
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、ｎは２である。）
で表される化合物。 - 式（IV）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子である。）
で表される化合物。 - 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｍ−ＯＨ（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム又はカリウムである。）
で表される化合物とを反応させて、
式（IV）：
で表される化合物を製造し、該化合物と、
式（V）：
ｎは２であり、Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。）
で表される化合物とを反応させて、
式（II）：
で表される化合物を製造し、
該化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、
式（III）：
で表される化合物を製造し、
該化合物を加水分解することを特徴とする、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
式（I）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式Ｇ−ＯＨ（式中、Ｇは水素原子又はアルキルである。）とを、
塩基の存在下で反応させて、
式（IV）：
で表される化合物を製造し、該化合物と、
式（V）：
ｎは２であり、Ｌは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。）
で表される化合物とを反応させて、
式（II）：
で表される化合物を製造し、
該化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、
式（III）：
で表される化合物を製造し、
該化合物を加水分解することを特徴とする、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
式（I）：
- 式（VI）：
Ｘは塩素原子である。
Ｙは臭素原子であり、及びＺは塩素原子である。）
で表される化合物と、
式（VII）：
で表される化合物とを反応させて、
式（II）：
で表される化合物を製造し、
該化合物と、一酸化炭素と、式Ｒ−ＯＨ（式中、Ｒはアルキルである。）で表される化合物とを反応させて、
式（III）：
で表される化合物を製造し、
該化合物を加水分解することを特徴とする、下記式（I）で表される化合物の製造方法。
式（I）：
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