JP6067100B2 - 即放性乱用抑止医薬組成物 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０１２年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／６２５，９２６号および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９２，４７８号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。

発明の分野
本発明の開示は、活性成分の即放性を提供し、乱用抑止特性を有する医薬組成物に一般的に関する。

発明の背景
処方薬物（特にオピオイド）の乱用は、重大な社会的問題となっている。このような乱用は、ヘルスケア費用、職場の費用、および刑事裁判費用を増加させて社会に莫大な経済的負担を課している。いくつかの投与経路が一般的に乱用者により試みられている。例えば、経口用固体剤形は破砕または微粉砕して粉末にすることができ、鼻腔内に投与（すなわち、鼻から吸入する）するか、または適切な溶媒（例えば、水）に溶解して、非経口で投与（すなわち、静脈内注射）することができる。

オピオイドの固体剤形の乱用を減らす試みがなされてきた。一つの手法は、オピオイドアンタゴニストを剤形に含めることであり、このオピオイドアンタゴニストは、経口的に活性はないが、上記オピオイドを溶解し、これを非経口で投与しようとすると、該オピオイドの鎮痛効果を実質的に遮断する。別の手法は、上記剤形に可塑性を付与するゲル形成高分子量ポリマーを含めることによって、これらを破砕および微粉砕して粉末にするのを困難にすることである。しかし、これらの高分子量ポリマーは、活性成分の上記剤形からの放出を遅らせるので、即放性配合物としては不適切となる。

したがって、上記活性成分の即放性を提供し、しかも乱用に対し耐性である経口用固体剤形に対する必要性が存在する。

発明の要旨
本発明の開示の様々な態様の中には、少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および発泡系を含む医薬組成物の提供がある。この医薬組成物は、上記ＡＰＩの即放性を提供し、乱用を抑止する。

本発明の開示のさらなる態様は、固体剤形を調製するための方法を提供する。本方法は、少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および発泡系を含む混合物を形成するステップを包含する。本方法は、混合物を固体投薬単位へと形成するステップ、および該固体投薬単位を加熱することによって、固体剤形を生成するステップをさらに包含する。

本発明の特定の態様において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１種の低分子量親水性ポリマーと、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマーと、発泡系とを含む、医薬組成物。
（項目２）
前記低分子量親水性ポリマーが、約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有し；該低分子量親水性ポリマーが、前記医薬組成物の約５重量％〜約５０重量％の量で存在する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記低分子量親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、ポリアルキレングリコール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、およびこれらの組合せから選ばれる、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記高分子量親水性ポリマーが、少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有し；該高分子量親水性ポリマーが、前記医薬組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の量で存在する、項目１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目５）
前記高分子量親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、多糖、およびこれらの組合せから選ばれる、項目１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目６）
前記発泡系が、ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分と、ｂ）アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分とを含み、該発泡系が、前記医薬組成物の約２０重量％〜約９０重量％の量で存在する、項目１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目７）
前記ＡＰＩがオピオイド、またはオピオイドと非オピオイド鎮痛薬の組合せであり、該オピオイドが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれる、項目１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目８）
経口用固体剤形である、項目１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目９）
少なくとも約１０キロポンドの硬度を有する、項目１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記医薬組成物が約６分間のミリングによって、粒子を形成する場合、該粒子の３０％超が約２５０ミクロン超の平均直径を有する、項目１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１１）
ＵＳＰ認可のインビトロ放出手順を使用して測定した場合、前記ＡＰＩの少なくとも約７０％を約４５分間以内に放出する、項目１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記低分子量親水性ポリマーが、約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有し、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、およびこれらの組合せから選ばれ；前記高分子量親水性ポリマーが、少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有し、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの組合せから選ばれ；前記発泡系が、ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分、ならびにｂ）
アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分を含み；前記ＡＰＩが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるオピオイドである、項目１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記低分子量親水性ポリマーが、前記医薬組成物の約２０重量％〜約３５重量％の量で存在し；前記高分子量親水性ポリマーが、該医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％の量で存在し；前記発泡系が、該医薬組成物の約５０重量％〜約７０重量％の量で存在する、項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
項目１から１３のいずれかに記載の、医薬組成物の固体剤形を調製するための方法であって、
ａ）前記少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、前記少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、前記少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および前記発泡系を含む混合物を形成するステップと；
ｂ）該混合物を固体投薬単位へと形成するステップと；
ｃ）該固体投薬単位を加熱することによって、該固体剤形を生成するステップと、
を含む方法。
（項目１５）
前記固体剤形をコーティング剤でコーティングするステップをさらに含む、項目１４に記載の方法。
本開示の他の態様および繰返しは、以下にさらに詳細に記載されている。

カラーの図の参照
本特許または出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図を含有する。カラーの図が付いた本特許または特許出願公報のコピーは、申請を行い、必要な料金を支払えば特許庁（ｔｈｅ Ｏｆｆｉｃｅ）により提供されることになる。

図１は、Ｌ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ａ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７でコーティングしたＬ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ｂ）、およびタルクとブレンドした、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７でコーティングしたＬ−（＋）−酒石酸粒子のＳＥＭ画像（Ｃ）を提示している。

図２は、タルクとブレンドした、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７でコーティングした酒石酸粒子の表面を示している。元素マッピングは、上記表面の大部分がタルクで覆われ、見ることができるＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７でコーティングした表面が限られていることを示している。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の炭素元素は、パネル（Ａ）では赤色で、パネル（Ｂ）では紫色で表示されている。

発明の詳細な説明
本発明の開示は、医薬組成物、および上記活性成分の急速な放出を提供し、乱用抑止特性を有する固体投薬医薬組成物を作製するための方法を提供する。特に、上記医薬組成物は、低分子量および高分子量の親水性ポリマー、ならびに酸構成成分および塩基構成成分を含む発泡系の組合せを含む。低分子量および高分子量の親水性ポリマーならびに発泡系の組合せが、上記活性成分の即放性を依然として提供しながら、微細な粉末へと破砕することおよび／または適切な溶媒で抽出することに対して、組成物を耐性にすることが予期せずに発見された。

（Ｉ）医薬組成物
本発明の開示の一態様は、その活性医薬成分の即放性を提供する乱用抑止医薬組成物を提供する。以下の詳細は、上記組成物の構成成分、該組成物の剤形、該組成物の放出特徴、および該組成物の乱用抑止特性である。

（ａ）医薬組成物の構成成分
本明細書中に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および発泡系を含む。異なる分子サイズの親水性ポリマーおよび発泡系の組合せが機能的乱用抑止即放性組成物を生成する。

（ｉ）親水性ポリマー
本明細書中に開示されている医薬組成物は、異なる分子量の親水性ポリマーを含む。「親水性ポリマー」という用語は、ポリマーが水または水溶液を容易に吸収および／または水または水溶液中で容易に溶解するように、水に対する親和性を有するポリマーを指す。親水性ポリマーは、水もしくは水溶液に可溶性であってもよいし、および／または水もしくは水溶液中で膨潤性であってもよい。水または水溶液中で膨張するポリマーはゲル化ポリマーと呼ぶことができる。

様々な親水性ポリマーは、上記医薬組成物における使用に対して適切である。上記親水性ポリマーは天然、半合成、または合成であってよい。一部の実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド、その組合せ、またはそのコポリマーであってよい。他の実施形態では、上記親水性ポリマーはセルロースエーテルであってよく、これは、ヒドロキシル基の水素原子がアルキル基で置き換えられているセルロース誘導体である。適切なセルロースエーテルの非限定的例として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどが挙げられる。さらに他の実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１０，０００、ＰＥＧ２０，０００、ＰＥＧ３０，０００）、その誘導体、その組合せ、およびそのコポリマーであってよい。さらなる実施形態では、親水性ポリマーはＰｏｌｏｘａｍｅｒであってよく、これはエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドの二官能性トリブロックコポリマー（商標名ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（商標）またはＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）で入手可能）である。入手可能なＰｏｌｏｘａｍｅｒとして、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３、および４０７が挙げられ、その最初の２桁に１００を掛けることよって、概算の分子質量が得られ、その最後の桁に１０を掛けることによって、ポリオキシエチレンオキシド含有量のパーセンテージが得られる。一実施形態では、上記親水性ポリマーはＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７であってよい。さらなる他の実施形態では、上記親水性ポリマーは多糖であってよい。適切な多糖として、制限なしで、セルロース、デンプン、ペクチン、キチン、ガム（すなわち、植物または微生物由来の多糖）、その組合せ、およびその誘導体が挙げられる。適切なガムの非限定的例として、キサンタンガム、アカシアガム、ジウタンガム、ジェランガム、グアーガム、フェヌグリークガム、ローカストビーンガム、プルラン、ウェランガム、またはこれらの組合せが挙げられる。追加の実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリカルボン酸、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸−ｃｏ−アクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、これらの組合せ、またはコポリマーであってよい。他の実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリアミン、例えば、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミンなどであってよい。さらなる実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリペプチド、例えば、ゼラチン、アルブミン、ポリリジン、ダイズタンパク質などであってよい。またさらなる実施形態では、上記親水性ポリマーは、ポリオレフィンアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）、またはポリビニルラクタム（例えば、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルカプロラクタムなど）であってよい。上記親水性ポリマーはまた、上に列挙した親水性ポリマーのいずれかの組合せまたはコポリマーであってよい。

（ｉｉ）低分子量親水性ポリマー
上記医薬組成物は、少なくとも１種の低分子量親水性ポリマーを含む。本明細書で使用される場合、「低分子量のポリマー」という用語は、約２００，０００Ｄａ以下の平均分子量を有するポリマーを指す。様々な実施形態では、上記低分子量ポリマーの平均分子量は、約２００，０００〜約１７５，０００Ｄａ、約１７５，０００〜約１５０，０００Ｄａ、約１５０，０００〜約１２５，０００Ｄａ、約１２５，０００〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００〜約７５，０００Ｄａ、約７５，０００〜約５０，０００Ｄａ、約５０，０００〜約２５，０００Ｄａ、または約２５，０００〜約１０００Ｄａの範囲であってよい。一部の実施形態では、上記医薬組成物は、約１００，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。他の実施形態では、上記医薬組成物は、約３０，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、約１０，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。

一実施形態では、上記医薬組成物は、約２００，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する１種の親水性ポリマーを含む。別の実施形態では、上記医薬組成物は、２種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は約２００，０００Ｄａ以下である。さらなる別の実施形態では、上記医薬組成物は３種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は約２００，０００Ｄａ以下である。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は４種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は約２００，０００Ｄａ以下である。さらに別の実施形態では、上記医薬組成物は５種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は約２００，０００Ｄａ以下である。適切な親水性ポリマーの例は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）において上記に詳述されている。

一実施形態では、上記医薬組成物は、約１００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。別の実施形態では、上記医薬組成物は、約１００，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。さらなる別の実施形態では、上記医薬組成物は、約９０，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する（ナトリウム）カルボキシメチルセルロースを含む。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、約２０，０００Ｄａ以下の平均分子量を有するポリエチレングリコールを含む。さらに別の実施形態では、上記医薬組成物は、約１０，０００Ｄａ以下の平均分子量を有するＰｏｌｏｘａｍｅｒを含む。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は２種以上の特定の上に列挙したポリマーを含む。

上記医薬組成物中に存在する低分子量親水性ポリマーの量は、該組成物の所望の特性、ならび該組成物中に存在する他の構成成分の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）および量に応じて変動し得、変動する。一般的に、存在する低分子量親水性ポリマーの量は、上記医薬組成物の約５重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する低分子量親水性ポリマーの量は、該医薬組成物の約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％の範囲であってよい。一実施形態では、上記組成物中に存在する低分子量ポリマーの量は、該医薬組成物の約１０重量％〜約４０重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、存在する低分子量ポリマーの量は、上記医薬組成物の約２０重量％〜約３５重量％の範囲であってよい。

（ｉｉｉ）高分子量親水性ポリマー
本明細書中に開示されている医薬組成物はまた、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマーも含む。「高分子量ポリマー」は、本明細書で使用される場合、少なくとも約４００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリマーを指す。一般的に、上記高分子量ポリマーの平均分子量は、約４００，０００〜約１５，０００，０００Ｄａの範囲であってよい。例えば、上記高分子量ポリマーは、約４００，０００〜約６００，０００Ｄａ、約６００，０００〜約８００，０００Ｄａ、約８００，０００〜１，０００，０００Ｄａ、約１，０００，０００〜約４，０００，０００Ｄａ、約４，０００，０００〜約８，０００，０００Ｄａ、約８，０００，０００〜約１２，０００，０００Ｄａ、または約１２，０００，０００〜約１５，０００，０００Ｄａの範囲の平均分子量を有してもよい。一部の実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。他の実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約８００，０００Ｄａの平均分子量を有する親水性ポリマーを含んでもよい。

一実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約４００，０００Ｄａの平均分子量を有する１種の親水性ポリマーを含む。別の実施形態では、上記医薬組成物は、２種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は少なくとも約４００，０００Ｄａである。さらなる別の実施形態では、上記医薬組成物は、３種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は少なくとも約４００，０００Ｄａである。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、４種の親水性ポリマーを含み、それぞれの平均分子量は少なくとも約４００，０００Ｄａである。適切な親水性ポリマーの例は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）において上記に詳述されている。

一実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。別の実施形態では、上記医薬組成物は、約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約１，０００，０００Ｄａの平均分子量を有するキサンタンガムを含む。さらなる別の実施形態では、上記医薬組成物は、少なくとも約８００，０００Ｄａの平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースを含む。さらなる実施形態では、上記医薬組成物は、２種以上の上に列挙した特定のポリマーを含む。

上記医薬組成物中に存在する高分子量親水性ポリマーの量は、該組成物の所望の特性、ならびに該組成物中に存在する他の構成成分の本質および量に応じて、変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する高分子量ポリマーの量は、該組成物の約０．１重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する高分子量ポリマーの量は、該医薬組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、約１重量％〜約３重量％、約３重量％〜約１０重量％、または約１０重量％〜約３０重量％の範囲であってよい。一実施形態では、上記組成物中に存在する高分子量親水性ポリマーの量は、該医薬組成物の約１重量％〜約１５重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する高分子量親水性ポリマーの量は、該医薬組成物の約２重量％〜約１０重量％の範囲であってよい。

（ｉｖ）発泡系
本明細書中に開示されている医薬組成物はまた、発泡系も含む。本明細書で使用される場合、「発泡系」とは、酸構成成分および塩基構成成分を全般的に含む系を指し、この系は、水溶液との接触の際に二酸化炭素を遊離させる。いずれの特定の理論にも拘束されることなく、上記発泡系は、低分子量および高分子量の親水性ポリマーの組合せを含む組成物からのＡＰＩの急速な溶解を促進すると考えられている。

上記発泡系の上記酸構成成分は、有機酸、無機酸、またはこれらの組合せであってよい。適切な酸の非限定的例として、アジピン酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、乳酸、ラウリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、ソルビン酸、コハク酸、酒石酸、リン酸アンモニウム、重酒石酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸二カリウム、ピロリン酸二ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、およびこれらの組合せが挙げられる。例示的実施形態では、上記発泡系の上記酸構成成分は有機酸であってよい。一つの例示的実施形態では、酸構成成分は酒石酸であってよい。他の実施形態では、上記発泡系の上記酸構成成分は無機酸であってよい。

一部の実施形態では、上記発泡系の上記酸構成成分は、ポリアルキレングリコールまたはＰｏｌｏｘａｍｅｒと共処理してもよい。適切なポリアルキレングリコールおよびＰｏｌｏｘａｍｅｒはセクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）において上記に詳述されている。上記酸および上記ポリアルキレングリコール／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒは、制限なしで、ホットメルト造粒、流動ホットメルト造粒、ホットメルト混合、湿式造粒、液体スプレー混合などを含めた様々な手段により共処理することができる。上記酸と共処理されるポリアルキレングリコール／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒの量は、変動し得、変動する。一般的に、上記酸と上記ポリアルキレングリコール／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒの重量対重量比は、約１：０．０１〜約１：０．５の範囲であってよい。

上記発泡系の上記塩基構成成分は、炭酸水素塩、炭酸塩、またはこれらの組合せであってよい。様々な実施形態では、上記塩基構成成分は、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、またはこれらの組合せであってよい。適切な塩基の非限定的例として、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アルギニン、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リジン炭酸塩、炭酸マグネシウムカリウム、炭酸ナトリウム、グリシン炭酸ナトリウム、セスキ炭酸ナトリウム、炭酸亜鉛、およびこれらの組合せが挙げられる。例示的実施形態では、上記発泡系の上記塩基構成成分はアルカリ金属炭酸水素塩であってよい。一つの例示的実施形態では、上記塩基構成成分は炭酸水素ナトリウムであってよい。別の例示的実施形態では、上記塩基構成成分は、加熱処理した炭酸水素ナトリウム（例えばＥｆｆｅｒＳｏｄａ（登録商標）１２）でもよい。

上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比はまた、例えば、該酸構成成分および該塩基構成成分の本質に応じて変動してもよい。一般的に、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は、約１：０．２〜約１：５の範囲であってよい。例えば、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は、約１：０．２、約１：０．２５、約１：０．３３、約１：０．５、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５またはこの間の任意の比であってよい。一つの例示的実施形態では、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は、約１：１〜約１：３の範囲であってよい。別の例示的実施形態では、上記発泡系における上記酸構成成分対上記塩基構成成分のモル対モル比は約１：２であってよい。

上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、他の構成成分の本質および該組成物の所望の特性に応じて変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、該組成物の約２０重量％〜約９０重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、該医薬組成物の約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約８０重量％、または約８０重量％〜約９０重量％であってよい。特定の実施形態では、上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、該医薬組成物の約４０重量％〜約８０重量％の範囲であってよい。一つの例示的実施形態では、上記組成物中に存在する上記発泡系の量は、該医薬組成物の約５０重量％〜約７０重量％の範囲であってよい。

（ｖ）ＡＰＩ
本明細書中に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種のＡＰＩまたはその塩を含む。適切なＡＰＩとして、制限なしで、以下が挙げられる：オピオイド鎮痛剤（例えば、アズルミン、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプニン（bulbocaprine）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、およびトラマドール）；非オピオイド鎮痛剤（例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル（diflunisol）、ナプロキセン、ケトロラック、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、およびメフェナム酸（mefamanic acid））；抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド、例えば、アルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびデキサメタゾン；非ステロイド性抗炎症剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ）；鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、およびデキストロメトルファン）；解熱剤（例えば、アセチルサリチル酸およびアセトアミノフェン）；抗生剤（例えば、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン；カルバセフェム（carbecephem）、例えば、ロラカルベフ；カルバペネム、例えば、エルタペネム（certapenem）、イミペネム、およびメロペネム；セファロスポリン、例えば、セファドロキシルセファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、およびトロレアンドマイシン；モノバクタム；ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、およびチカルシリン；ポリペプチド、例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢ；キノロン、例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびトロバフロキサシン；スルホンアミド、例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾール；テトラサイクリン、例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびオキシテトラサイクリン）；抗微生物剤（例えば、ケトコナゾール、アモキシシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、およびネルフィナビル）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガングシクロビル（gangciciovir）、オセルタミビル、およびリレンザ）；ステロイド、（例えば、エストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、およびコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（例えば、アンフェタミンおよびアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（例えば、メチルフェニデート、ニコチン、およびカフェイン）；緩下剤（例えば、ビサコジル、カサンスラノール、センナ、およびヒマシ油）；制吐剤（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、およびシクリジン）；食欲抑制剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、およびアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（例えば、フェンカロール、セチリジン、シンナリジン、エタミジンドール（ethamidindole）、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、およびクロルフェニラミン）；抗喘息剤（例えば、ジレウトン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、およびザフィルルカスト）；抗利尿剤（例えば、デスモプレシン、バゾプレシン、およびリプレシン）；抗片頭痛剤（例えば、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、およびスマトリプタン）；鎮痙剤（例えば、ジサイクロミン、ヒオスシアミン、およびハッカ油）；抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン（methformin）、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、およびトルブタミド）；呼吸器薬剤（例えば、アルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、およびテルブタリン）；交感神経様作用剤（例えば、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびエフェドリン）；Ｈ２遮断剤（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジン）；抗高脂血症剤（例えば、クロフィブラート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトルバスタチン、ゲンフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブラート、コレセベラム、およびシンバスタチン）；抗高コレステロール剤（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、およびエゼチミベ）；強心剤（例えば、ジギタリス、ユビデカレノン、およびドーパミン）；血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、および二硝酸イソソルビド）；血管収縮剤（例えば、ジヒドロエルゴトキシンおよびジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（例えば、ワルファリン、ヘパリン、および第Ｘａ因子阻害剤）；鎮静剤（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、およびアルプラゾラム）；催眠剤（例えば、ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、およびクロメチアゾール）；抗痙攣剤（例えば、ラモトリギン（lamitrogene）、オキシカルバマゼピン（oxycarbamezine）、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシミド、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラメート、フェルバメート、およびフェノバルビタール）；筋弛緩剤（例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキサロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、およびチザニジン）；抗精神病剤（例えば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルロペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、およびパリペリドン）；抗不安剤（antianxiolitic agents）（例えば、ロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、およびフルニトラゼパム）；抗多動作用剤（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、およびデキストロアンフェタミン）；血圧降下剤（例えば、α−メチルドーパ、クロルタリドン、レセルピン、シロシンゴピン、レシンナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリル（lisonopril））；抗新生物剤（例えば、タキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；睡眠剤（例えば、酒石酸ゾルピデム、エスゾピクロン、ラメルテオン、およびザレプロン）；精神安定剤（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、およびトリフルオロペラジン）；充血緩和剤（例えば、エフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリン）；β遮断剤（例えば、レボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、およびブトキサミン）；α遮断剤（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、およびテラゾシン）；非ステロイド性ホルモン（例えば、コルチコトロピン、バゾプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、および副腎ホルモン）；勃起不全改善剤；薬草剤（例えば、甘草、アロエ、ニンニク、ブラッククミン、ラウオルフィア、セントジョーンズワート、およびバレリアン）；酵素（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、およびウロキナーゼ）；液性剤（例えば、プロスタグランジン、天然のおよび合成、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２α、ＰＧＦ２α、およびＰＧＥ１類似体ミソプロストール）；精神賦活剤（例えば、３−（２−アミノプロピル（aminopropy））インドールおよび３−（２−アミノブチル）インドール）；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸；ビタミン；ミネラル；ならびにこれらの組合せ。

上記のＡＰＩのいずれも、任意の適切な形態、例えば、薬学的に許容される塩、帯電していないもしくは帯電した分子、分子複合体、溶媒和物もしくは水和物、プロドラッグ、および、関連する場合には、異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物、ならびに／またはその混合物などとして本明細書中に記載されている組成物中に組み込まれてもよい。さらに、上記ＡＰＩは、その結晶形態、半結晶形態、非晶質形態、または多形形態のいずれかであってよい。

一実施形態では、上記医薬組成物中に存在する上記ＡＰＩは乱用に対する潜在を有し得る。例えば、上記ＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤または筋弛緩剤であってよい。

別の実施形態では、上記医薬組成物中に存在する上記ＡＰＩは、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬の組合せであってよい。適切なオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬は上記に列挙されている。

好ましい実施形態では、上記医薬組成物中の上記ＡＰＩはオピオイド鎮痛薬であってよい。例示的オピオイド鎮痛薬としてオキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネが挙げられる。一つの例示的実施形態では、上記ＡＰＩは塩酸オキシコドンであってよい。別の例示的実施形態では、上記ＡＰＩは塩酸オキシモルホンであってよい。

上記医薬組成物中の上記ＡＰＩの量は、活性薬剤に応じて変動し得、変動する。上記ＡＰＩがオピオイド鎮痛薬である実施形態では、上記組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲であってよい。様々な実施形態では、上記医薬組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇであってよい。

上記オピオイドが塩酸オキシコドンである実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシコドンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物中の塩酸オキシコドンの上記量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。例示的実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシコドンの上記量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇであってよい。

上記オピオイドが塩酸オキシモルホンである実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの上記量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であってよい。好ましい実施形態では、上記医薬組成物中に存在する塩酸オキシモルホンの上記量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約４０ｍｇであってよい。

（ｖｉ）滑沢剤
本明細書中に開示されている医薬組成物はまた滑沢剤を含んでもよい。適切な滑沢剤の非限定的例として、ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、軽油、およびこれらの組合せが挙げられる。例示的実施形態では、上記滑沢剤はステアリン酸金属塩であってよい。一つの例示的実施形態では、上記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであってよい。

上記医薬組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物中の他の構成成分の本質および量に応じて、変動し得、変動する。一般的に、上記組成物中に存在する滑沢剤の量は、該医薬組成物の約０．１重量％〜約３重量％の範囲であってよい。様々な実施形態では、上記組成物中に存在する滑沢剤の量は、該組成物の約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３〜約１重量％、または約１重量％〜約３重量％の範囲であってよい。例示的実施形態では、上記組成物中に存在する滑沢剤の量は、該医薬組成物の約０．０．１重量％〜約２重量％の範囲であってよい。一つの例示的実施形態では、上記組成物中に存在する滑沢剤の量は、該医薬組成物の約０．３重量％〜約１重量％の範囲であってよい。

（ｖｉｉ）任意選択の添加剤
様々な実施形態では、本明細書中に開示されている医薬組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をさらに含んでもよい。適切な添加剤の非限定的例として、粘土鉱物、結合剤、充填剤、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、抗酸化剤、キレート剤、香味剤、着色剤、矯味剤、およびこれらの組合せが挙げられる。

一実施形態では、上記添加剤は粘土鉱物であってよい。粘土鉱物は、小さな不溶性粒子を含む、水和したフィロケイ酸アルミニウムまたは水和したケイ酸マグネシウムを指す。粘土鉱物を適切な溶媒と混合することで、沈殿しない小粒子のコロイド状分散液を形成する。適切な粘土鉱物の非限定的例として、タルク、ベントナイト、カオリナイト、ノントロナイト、モンモリロナイト、パイロフィライト、サポナイト、ソーコナイト、バーミキュライト、およびこれらの組合せが挙げられる。１つの繰返しにおいて、粘土鉱物は粉末状タルクであっても微粉化タルクであってもよい。

さらなる実施形態では、上記添加剤は結合剤であってよい。適切な結合剤として、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカライド、オリゴ糖、ポリペプチド、ペプチド、およびこれらの組合せが挙げられる。

別の実施形態では、上記添加剤は充填剤であってよい。適切な充填剤として、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。一部の実施形態では、上記充填剤は、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの組合せであってよい。

別の実施形態では、上記添加剤として賦形剤を挙げることができる。使用するのに適切な賦形剤の非限定的例として、薬学的に許容されるサッカライド、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトール；多価アルコール；デンプン；既製の直接圧縮賦形剤；ならびに上述の賦形剤のいずれかの混合物が挙げられる。

さらに別の実施形態では、上記添加剤は抗酸化剤であってよい。適切な抗酸化剤として、制限なしで、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２−第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールおよび３−第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアヤレチン酸（dihydroguaretic acid）、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、アルファトコフェロール、没食子酸プロピル、およびこれらの組合せが挙げられる。

代替の実施形態では、上記添加剤はキレート剤であってよい。適切なキレート剤の非限定的例として、エチレンジアミン四酢酸（tetracetic acid）（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロド−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロナン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、およびこれらの組合せが挙げられる。

さらなる実施形態では、上記添加剤は、香味剤であってよい。香味剤は、合成香味油および香味芳香族および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、ならびにこれらの組合せから選ばれてもよい。

さらなる別の実施形態では、上記添加剤は着色剤であってよい。適切な色素添加物（ｃｏｌｏｒ ａｄｄｉｔｉｖｅ）として、食品、薬物および化粧品用色素（ＦＤ＆Ｃ）、薬物および化粧品用色素（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬および化粧品用着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。

さらに別の実施形態では、上記添加剤は矯味剤であってよい。矯味物質として、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルの混合物；酢酸フタル酸セルロース；ならびにこれらの組合せが挙げられる。

上記組成物中の１種または複数の追加の添加剤の量は、該添加剤の本質ならびに該組成物の他の構成成分の本質および量に応じてことが変動し得、変動する。

（ｖｉｉｉ）任意選択のフィルムコーティング剤
一部の実施形態では、上記医薬組成物は、任意選択のフィルムコーティング剤をさらに含み得る。通常、上記フィルムコーティング剤は少なくとも１種の親水性ポリマーを含み、該コーティング剤は、上記組成物の即放性または耐タンパー特性に影響を及ぼさない。上記フィルムコーティング剤は、水分保護、外観の強化、より高い機械的完全性、嚥下適性の改善、味覚の改善、および／または臭気のマスキングをもたらすことができる。

フィルムコーティング剤は当技術分野で周知であり、例えば、これらは商標名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）で市販されている。通常、フィルムコーティング剤は、少なくとも１種の親水性ポリマーおよび少なくとも１種の可塑剤を含む。適切なポリマーの非限定的例として、ヒドロキシプロピルメチル（hydroxypropylmethy）セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロースおよびカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン性およびカチオン性ポリマー、メタクリレートのコポリマー、アクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、エタクリレートおよびメチルメタクリレートのコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ならびにシェラックが挙げられる。適切な可塑剤の例として、制限なしで、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート（ＡＴＢＣ）、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、およびトリアセチンが挙げられる。上記フィルムコーティング剤は、追加の剤、例えば、着色剤、充填剤、香味剤、矯味剤、界面活性剤、抗粘着剤、および／または消泡剤を必要に応じて含んでもよい。これらの剤の適切な例は、当技術分野で周知であり、および／または上記に詳述されている。

（ｉｘ）例示的実施形態
例示的実施形態では、上記医薬組成物は、約２００，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する、約２０重量％〜約３５重量％の低分子量親水性ポリマー（この低分子量はポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）と；少なくとも約４００，０００Ｄａの平均分子量を有する、約２重量％〜約１０重量％の高分子量親水性ポリマー（この高分子量ポリマーはポリエチレンオキシドおよびキサンタンガムを含む）と；酸構成成分および塩基構成成分を含む、約５０重量％〜約７０重量％の発泡系と；オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるＡＰＩとを含む。
（ｂ）剤形

本明細書中に開示されている医薬組成物の物理的な形態は変動し得、変動する。一般的に、上記医薬組成物は固体剤形である。上記固体剤形は、様々な固体投薬単位のうちの１種であってよい。適切な固体投薬単位の非限定的例として、錠剤、コンパクト剤、ペレット剤、カプレット剤、丸剤、およびカプセル剤が挙げられる。このような投薬単位は、医薬配合の当業者には公知の、関連テキスト、例えば、Gennaro、A. R.編、「Remington: The Science & Practice of Pharmacy」、第21版、Williams & Williams、および「Physician's Desk Reference」、2006年、 Thomson Healthcareに記載されている従来の方法を使用して調製することができる。一般的に、上記固体剤形は経口投与用に配合される。

特定の実施形態では、上記固体投薬単位は錠剤であってよい。錠剤の非限定的なタイプとして、コーティングされた錠剤、コーティングされてない錠剤、圧縮錠、コンパクト錠剤、成形錠剤、層状錠剤、二層錠剤、押出し錠剤、多粒子錠剤、モノリシック錠剤、およびマトリックス錠剤が挙げられる。例示的実施形態では、医薬組成物は、錠剤を含む固体剤形であってよい。

上記固体剤形が錠剤である実施形態では、該錠剤は全般的に約１．０％以下の脆砕性を有する。特定の実施形態では、上記錠剤は、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の脆砕性を有していてもよい。例示的実施形態では、上記錠剤はゼロの脆砕性を有する。
（ｃ）上記組成物のインビトロ放出特性

本明細書中に開示されている固体投薬医薬組成物は、該組成物中の上記ＡＰＩが急速に放出されるように配合される。したがって、上記組成物は即放性組成物と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「即放性」とは一般的に、水中で、４５分間以内で、上記ＡＰＩの少なくとも７０％の平均放出を指す。多くの即放性組成物とは異なり、本明細書中に開示されている医薬組成物は、高分子量親水性ポリマーと低分子量親水性ポリマーのブレンドを含む。しかし、上記開示された組成物はまた、上記ＡＰＩの溶解および急速な放出を促進する発泡系も含む。

本明細書中に開示されている組成物からの上記ＡＰＩのインビトロの溶解は、ＵＳＰ認可の放出手順を使用して測定することができる。例えば、溶解は、ＵＳＰタイプ２のパドル装置を、パドル速度５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、および定温３７±０．５℃で使用して測定することができる。その溶解手順は、５００ｍＬ、９００ｍＬ、または１，０００ｍＬの適切な溶解媒体（例えば、１．０〜６．８のｐＨを有する）の存在下で実施することができる。適切な溶解媒体の非限定的例として、水、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、および０．１ＮのＨＣｌが挙げられる。

本明細書中に開示されている医薬組成物は、上記ＡＰＩの即放性を提供する。一部の実施形態では，上記医薬組成物は、４５分間以内で、上記ＡＰＩの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の平均放出を有していてもよい。他の実施形態では、上記医薬組成物は、３０分間以内で上記ＡＰＩの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の平均放出を有していてもよい。
（ｄ）上記組成物の乱用抑止特性

本明細書中に開示されている固体投薬医薬組成物はまた乱用抑止性の特徴を有する。親水性ポリマーと上記発泡系のブレンドにより、固体剤形に十分な機械的完全性（すなわち、強度、硬度など）が付与されることによって、固体剤形は、破砕、粉砕、切断、または微粉砕に対して耐性であり、小粒子を含む粉末を形成する。加えて、上記組成物の親水性ポリマーのうちのいくつかはゲル化ポリマーであるので、少容量の適切な溶媒との接触が粘性の混合物またはゲルの形成をもたらす。

上記固体投薬医薬組成物の機械的完全性は、その固体剤形の硬度または破砕強度を測定することによって評価することができる。上記固体剤形の硬度は、当技術分野で周知の多くの硬度テスターのうちのいずれかを使用して測定することができる。一般的に、上記固体投薬組成物は、少なくとも１０キロポンド（ｋｐ）の硬度または破砕強度を有する。様々な実施形態では、上記固体投薬組成物は、約１０ｋｐ〜約２０ｋｐ、約２０ｋｐ〜約３０ｋｐ、約３０ｋｐ〜約４０ｋｐ、または約４０ｋｐ超の範囲の硬度または破砕強度を有してもよい。特定の実施形態では、固体投薬組成物の硬度または破砕強度は約５０ｋｐ未満である。

上記固体投薬医薬組成物の機械的完全性はまた、適切な装置内で特定された期間、該組成物を破砕、粉砕、または微粉砕した後で粒径分布を測定することによって評価することができる。上記固体投薬組成物は、高せん断ミル、ボールミル、コーミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）、ピルクラッシャー、タブレットグラインダー、コーヒーグラインダー、ブレンダー、ハンマー、または粒径を減少させる別の装置の中で破砕、粉砕、または微粉砕することができる。粒子を形成するために、上記固体投薬組成物が高せん断ミル内で６分間のミリングを受ける実施形態では、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超のその粒子が少なくとも約２５０ミクロンの平均直径を有する。上記固体投薬組成物が２つの金属（すなわち、アルミニウム）パンまたは２枚のアルミ箔の間に配置され、ハンマーで１０回叩く実施形態では、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または９５％超の上記粒子が少なくとも約２５０ミクロンの平均直径を有する。本明細書中に開示されている上記医薬組成物は、破砕、粉砕または微粉砕により微細な粉末を形成することに対して耐性があるので、吸入による乱用を抑止する。

加えて、本明細書中に開示されている医薬組成物は、完全体である、平坦にされた、破壊された、破砕された、または微粉砕されたかどうかにかかわらず、少容量の適切な溶媒と接触させた場合、粘性の混合物またはゲルを形成する。上記容量は約３ｍＬ、５ｍＬまたは１０ｍＬであってよい。適切な溶媒として、水、エタノールなどのアルコール、酢酸などの酸、果汁、および上記溶媒のいずれかの混合物が挙げられる。上記ゲルは粘性があるため、注射シリンジ針を介して、その材料を引き出すことが困難である。結果的に、上記医薬組成物は、抽出、濾過および／または注射による乱用に耐性がある。
（ＩＩ）固体投薬医薬組成物を調製するための方法

本開示の別の態様は、本明細書中に開示されている、医薬組成物の固体剤形を調製するための方法を包含する。本方法は以下を含む：（ａ）少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および発泡系を含む混合物を形成するステップと；（ｂ）該混合物を固体投薬単位へと形成するステップと；（ｃ）該固体投薬単位を加熱することによって、該固体剤形を形成するステップ。この固体剤形は、フィルムコーティング剤で必要に応じてコーティングされていてもよい。
（ａ）混合物を形成するステップ

本方法の第１ステップは、上記医薬組成物の構成成分を含む混合物を形成するステップを含み、これらの構成成分はセクション（Ｉ）（ａ）において上記に詳述されている。上記混合物は、約２００，０００Ｄａ以下の平均分子量を有する少なくとも１種の親水性ポリマー、少なくとも約４００，０００Ｄａの平均分子量を有する少なくとも１種の親水性ポリマー、酸構成成分および塩基構成成分を含む発泡系、ならびに滑沢剤を含む。一般的に、上記混合物は、１種のＡＰＩまたは薬学的に許容されるその塩をさらに含む。上記構成成分は、いずれの順序で組み合わせてもよいし、または一緒に組み合わせる前に様々な組合せでプレミックスしてもよい。例えば、一実施形態では、上記発泡系の上記酸構成成分を、残りの上記構成成分と混合する前に、ポリアルキレングリコールまたはＰｏｌｏｘａｍｅｒと共処理することができる。別の実施形態では、上記ＡＰＩを、残りの上記構成成分と組み合わせる前に、いくつかの上記構成成分と組み合わせることができる。したがって、様々な順序の混合スキームが可能である。

上記組成物の上記構成成分を含む混合物は、混合、ローラー混合、ドラム混合、せん断混合、乾式ブレンド、チョッピング、ミリング、ローラーミリング、造粒、乾式造粒（例えば、スラッギングまたはローラーコンパクティング）、湿式造粒（例えば、流動層造粒、高せん断造粒）、および当技術分野で公知の他の混合技術により形成されてもよい。
（ｂ）固体投薬単位を形成するステップ

本方法は、ステップ（ａ）からの混合物を固体投薬単位へと形成するステップをさらに含む。適切な固体投薬単位は、セクション（Ｉ）（ｂ）において上記に記載されている。固体投薬単位を形成する手段は当技術分野で周知である。例示的実施形態では、上記固体投薬単位は錠剤であってよい。上記錠剤は、圧縮錠剤、成形錠剤、コンパクト錠剤、またはプレス錠剤であってよい。例示的実施形態では、上記錠剤は直接圧縮で形成してもよい。上記錠剤の形状は異なってもよい。非限定的な錠剤の形状として、円形、楕円形、長方形、および三角形が挙げられる。上記錠剤のサイズおよび質量は異なってもよい。様々な実施形態では、上記錠剤の質量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってよい。例示的実施形態では、上記錠剤の質量は約３００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲であってよい。
（ｃ）固体投薬単位を加熱するステップ

本方法は、上記固体投薬単位を加熱するステップをさらに含む。この加熱ステップは、上記固体剤形を乾燥および硬化させ、その硬化した固体剤形は、未硬化の固体投薬単位と比べて改善された特性または特徴を有することができる（以下の実施例１、６〜８、および１０を参照されたい）。例えば、上記加熱ステップは、上記固体剤形から水を除去することができ、これによって、早過ぎる発泡から上記発泡系を保護する。加えて、上記加熱ステップは、いくつかの上記ポリマーを可塑化することができ、これによって、破砕／微粉砕に対するより強い耐性および上記ＡＰＩのさらに急速な放出がもたらされる。

一般的に、上記加熱ステップは、約９０℃未満の温度で生じる。様々な実施形態では、上記固体投薬単位は、約３０℃〜約３５℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約５０℃、約５０℃〜約５５℃、約５５℃〜約６０℃、約６０℃〜約６５℃、約６５℃〜約７０℃、約７０℃〜約７５℃、約７５℃〜約８０℃、約８０℃〜約８５℃、または約８５℃〜約９０℃の温度で加熱することができる。例示的実施形態では、その加熱温度は、約５０℃〜約８０℃の範囲であってよい。

上記加熱ステップの継続時間は、上記組成物の構成成分および上記加熱温度に応じて、変動し得、変動する。上記加熱ステップの継続時間は、約１０分間〜約１０時間の範囲であってよい。一般的に、上記温度が高いほど、上記加熱ステップのための継続時間は短い。例示的実施形態では、上記固体投薬単位を、約１時間〜約２時間の範囲の期間、約６５℃〜約７５℃の温度に加熱することができる。
（ｄ）上記固体剤形を必要に応じてコーティングするステップ

上記固体剤形は、フィルムコーティング剤でコーティングしてもよい。適切なフィルムコーティング剤は、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉｉ）において上記に詳述されている。一般的に、上記固体剤形は、上記加熱ステップ後、フィルムコーティング剤でコーティングしてもよい。
定義

本明細書中に記載されている実施形態の構成成分を紹介する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「上記（前記）」は、１種または複数の要素が存在することを意味することを意図する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙した構成成分以外の追加の構成成分が存在し得ることを意味する。

本明細書中に記載されている構成成分が不斉中心を有する場合、特定の立体配置または異性体形態が具体的に示されない限り、すべてのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体形態が意図されている。

本発明を詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変形が可能であることが明らかである。

以下の実施例は、本特許請求された医薬組成物およびこれらを作製するための方法を制限するためではなく、例示するために含まれている。
（実施例１）
即放性配合物

表１は、この実施例で作製した配合物について記載している。そのバッチサイズは１０００ｇであった。すべての成分は米国基準３０メッシュスクリーンを介して最初に篩い分けた。８−ｑｔのＶ−ブレンダーに滑沢剤以外のすべての成分を充填し、１５分間ブレンドした。次いでステアリン酸マグネシウムを加え、３分間ブレンドした。Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂｅｔａプレスを使用して、丸い錠剤（直径：０．３１２５”）をこのブレンドから作製した。エアーオーブン内で２時間加熱することによって上記錠剤を硬化させた。２つの硬化温度を試みた（およそ６５℃およびおよそ８０℃）。
表１．実施例１において作製した配合物の組成。

その硬化した錠剤を硬度および溶解度について評価した。硬度は硬度テスターを使用して決定した。溶解度パラメータは、ＵＳＰ装置タイプ２（パドル）で、５０ｒｐｍであった。温度は３７°±０．５℃であった。溶解媒体は水５００ｍＬであった。特定された時点で、試料を溶解度テスター（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔｅｓｔｅｒ）から回収し、ＨＰＬＣ法により塩酸オキシコドンを分析した。放出されたオキシコドンのパーセントを上記配合物中の量に基づき計算した。そのデータは表２で報告されている。
表２．実施例１通りに作製された錠剤の特性。

（実施例２）
異なるポリマー比を有する配合物

この実施例からは、塩酸オキシコドン、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、Ｐｏｌｙｏｘ Ｎ−１０（分子量１００，０００）、Ｐｏｌｙｏｘ ３０１ＮＦ（分子量４００万）、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＸＦ、およびステアリン酸マグネシウムからなる配合物が得られる。最適な上記ポリマー比を決定するために、塩酸オキシコドン、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの量を一定に保持し、他の３つの成分の量を変化させた配合物を調製した。表３は、一般式を提示し、表４からは、各配合物についての上記ポリマーの特定の比が得られる。

そのバッチサイズは１０〜１５ｇであった。その必要量を個々に秤量し、プラスチックバッグ内に配置し、手作業で約５分間混合した。その必要量を秤量し、単一ステーションＣａｒｖｅｒプレスのダイに充填し、所望の力でこれを圧縮することによって、錠剤を作製した。錠剤をアルミニウムパン内に配置し、エアーオーブン内で、およそ６５℃で２時間硬化させた。硬化後、上記錠剤を室温まで戻し、水への溶解度で特徴付けを行った。３０分の時点で試料を除去し、塩酸オキシコドンについてＨＰＬＣで分析した。上記配合物から放出された塩酸オキシコドンのパーセンテージを決定した。
表３．実施例２で作製された配合物の組成。

注意：ｘ、ｙおよびｚの値については、表４を参照されたい。ｘ、ｙ、およびｚの和は８８．２５ｍｇであった。
表４．実施例２で作製された錠剤の組成および特性

表４のデータは、いくつかの配合物において、硬化が塩酸オキシコドン（ＡＰＩ）の放出を増加させたことを示している。いくつかの上記配合物では予期しない結果であった。例えば、配合物ＥＦＦ３７−１０は、Ｐｏｌｙｏｘ １００ＫおよびＫｌｕｃｅｌ（分子量：およそ１００万）を含有したが、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋ（分子量：１００，０００）しか含有していなかった配合物ＥＦＦ３７−６より放出が大きかった。さらに、配合物ＥＦＦ３７−１はすべての３種のポリマーを含有したが、これは、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋしか含有していなかった配合物ＥＦＦ３７−６よりも放出が大きかった。
（実施例３）
異なる等級のＫｌｕｃｅｌを含む配合物

他の等級のＫｌｕｃｅｌを、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＸＦの代わりに使用することができるかどうか決定するために、Ｋｌｕｃｅｌ ＭＸＦ、Ｋｌｕｃｅｌ ＧＸＦ、またはＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦを含有する配合物を調製した。上記配合物は、他の成分を変化させながら、塩酸オキシコドン、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの量を一定に保持することによって、実施例２において上記に記載のように調製した。いくつかの配合物には、タルクおよび／またはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７も含めた。表５は、上記ポリマーと追加の構成成分との相対比、ならびに上記配合物からのオキシコドンの放出を提示している。
表５．実施例３通りに作製された錠剤の組成および特性。

注意：ｘ、ｙ、およびｚは、表３での意味と同じ意味を有する。

その溶解度の結果は、Ｋｌｕｃｅｌ ＧＸＦまたはＫｌｕｃｅｌ ＥＸＦを含有する配合物（ＥＦＦ−３８−３およびＥＦＦ３８−４）において溶解度が低かったことを示した。ＧＸＦおよびＥＸＦ等級の分子量は、ＨＸＦまたはＭＸＦの分子量よりも少なかったので、これは予想外であった。タルクまたはタルクとＰｌｕｒｏｎｉｃの両方の包含が、ＡＰＩの放出量を増加させることも判明した（配合物ＥＦＦ３８−５およびＥＦＦ３８−６とＥＦＦ３８−１とを比較）。タルクおよびＰｌｕｒｏｎｉｃにより得られた放出の増加は、上記硬化した錠剤において特に顕著であった。
（実施例４）
他の低ＭＷポリマーを含有する配合物

他の低分子量ポリマーが、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋを代替することができるかどうか決定するために、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋの代わりにポリエチレングリコール（ＰＥＧ８０００）またはＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７を含有する配合物を調製した。上記配合物は、実施例２の通りに調製および試験した。いくつかの配合物はタルクを含んだ。表６は、上記配合物、ならびに該配合物からのオキシコドンの放出について詳述している。
表６．実施例４通りに作製された錠剤の組成および特性。

注意：ｘ、ｙ、およびｚは、表３の意味と同じ意味を有する。

表６のデータは、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋと同様の溶解特性がＰＥＧ８０００から得ることができるが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７からは得ることができないことを示している。しかし、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７と共にタルクを包含すると、その放出量が増加することを発見した（配合物ＥＦＦ３９−４を参照されたい）。
（実施例５）
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒと共処理された酸を含む配合物

発泡系の上記酸構成成分および塩基構成成分を含む配合物は、高い湿度条件下で早過ぎる発泡が起きやすい。このような配合物は、貯蔵寿命が短く安定性が低下する可能性がある。以下の実施例は、酒石酸をＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）で処理することによって、感湿性を減少させ、早過ぎる発泡の尤度を低下させるための方法について詳述している。２５Ｌのボウルを備えた高せん断造粒機の中に酒石酸をＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７と共に配置した。酒石酸とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７との比は１８．１／１．０（ｗ／ｗ）であった。継続して混合しながら、温度を６５℃まで上昇させた。ホットメルトプロセスが完了した後、上記ボウルを室温に冷却し、２０メッシュ篩スクリーンを介して篩い分けした。上記スクリーンに通した材料を使用して表７に示されているブレンドを配合した。

表７のブレンドはバッチサイズ２７００ｇを有し、以下の通り作製した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒと共処理した酒石酸を、４−ｑｔのＶ−ブレンダーの中で微粉化したタルクと５分間混合した。次いで、この混合物を、ステアリン酸マグネシウム以外の他の成分と、８−ｑｔのＶ−ブレンダーの中で１５分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムを上記ブレンダーに加え、３分間混合した。ＥｆｆｅｒＳｏｄａ（登録商標）１２は、その表面上に炭酸ナトリウムの薄層を有する、加熱処理された炭酸水素ナトリウムであることに注目されたい。その最終ブレンドを、回転式錠剤プレス（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂｅｔａプレス）内で圧縮することによって、丸い錠剤を生成した。次いで、この錠剤をパンコーターの中で、６０〜６５℃で２時間硬化させた。
表７．実施例５で作製された配合物の組成。

硬化前の上記錠剤の硬度は５．５ｋｐであり、これが、硬化プロセスの終わりには、１４．４ｋｐへ増加した。上記塩酸オキシコドンの溶解度は、３０分の時点で９１．７％であった。
（実施例６）
追加の親水性ポリマーを含む配合物

実施例５において述べられた配合物中に他の親水性ポリマーを含めることが可能である。表８には、それぞれおよそ２７００ｇのバッチサイズを有する、２つの配合物（２４−１および２４−２）が示されている。両方の配合物は、実施例５で記載されているようにＫｏｉｌｉｐｈｏｒと共処理した酒石酸を使用した。配合物２４−１は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦではなくキサンタンガムとを含有した。配合物２４−２は、カルボキシメチルセルロースナトリウムと、キサンタンガムと、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦとを含有した。そのブレンド、圧縮、および硬化プロセスは、実施例５において概要が述べられている通りであった。硬化は、上記錠剤を７０〜７５℃で２時間加熱することによって実行した。
表８．実施例６で作製された配合物の組成。

上記錠剤についての硬度および溶解度データは表９に示されている。これらのデータは、良好な錠剤硬度および優れたオキシコドン放出を保持した追加の親水性ポリマーを含有する配合物を示している。
表９．実施例６の通りに作製した錠剤についての硬度および溶解度データ。

（実施例７）
共処理した、または共処理していない酸およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒを含む配合物

この実施例は２つの配合物（３１−１および３３−１）の特性について詳述している。配合物（３１−１）を、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒと共処理した酒石酸を用いて作製し、配合物３３−１は、酒石酸およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒを、共処理なしで入手してそのまま使用した。表１０から明らかなように、他のすべての構成成分は同じであった。そのバッチサイズはおよそ６ｋｇであり、１６−ｑｔＶ−ブレンダー、回転式錠剤プレスを利用した。硬化は、パンコーターの中で、７０〜７５℃で実施した。両方の配合物を圧縮することによって、楕円形の錠剤を得た。配合物の詳細は、表１０に示し、溶解度データは表１１に示されている。
表１０．実施例７で作製された配合物の組成。

表１１．実施例７の通りに作製された錠剤の特性。

表１１にはまた、硬化錠剤の乱用抑止性の特徴を決定するための２つのタイプの試験からの結果が示されている。ミリング試験では、上記錠剤を高せん断ミル内で６分間粉砕した。生成した大きい塊の生成物について篩分折を実施し、＞２５０ミクロンのサイズを有する粗い粒子のパーセントを決定した。ハンマリングテストでは、上記錠剤を２つのアルミニウムパンの間に配置し、ハンマーで１０回叩いた。生成した生成物を指（ｆｉｎｇｅｒ）の間で破砕した。次いで、その粒子サイズを決定し、＞２５０ミクロンのパーセントを報告した。これらの試験からのより高い値を乱用抑止の指標として使った。この実施例から、配合物３３−１が改善された乱用抑止特性を有することが明らかとなった。
（実施例８）
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒおよび／またはタルクを有する、および有さない配合物

この実施例では、いくつかの配合物においてＫｏｌｌｉｐｈｏｒおよび／またはタルクが除かれている、４つの配合物（３３−１、３３−２、３３−３、および３３−４）を評価した。表１２では、ｍｇ／錠剤で上記組成物が示されている。酒石酸およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒは、共処理なしで入手してそのまま使用した。そのバッチは、およそ１ｋｇのサイズであり、４−ｑｔブレンダーを使用して作製した。回転式錠剤プレスを使用して楕円形の錠剤を作製し、パンコーター内で、およそ７２℃で２時間硬化させた。パンコーター内で、その硬化した錠剤を、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃから市販されているＯｐａｄｒｙコーティング材料でコーティングした。上記錠剤を硬度および溶解度について試験した。配合物３３−１と、３３−２、３３−３、および３３−４とを比較すると、配合物中にＫｏｌｌｉｐｈｏｒおよび／またはタルクを有することなく、良好な溶解特徴を達成することができることが明白である。
表１２．実施例８で作製された錠剤の組成および特性。

（実施例９）
さらなる配合物の改善

この実施例の配合物（３７−７、３７−８、３７−９、および３７−１０）は、上記構成成分をプラスチックバッグ内でブレンドすることによって、およそ２５ｇのバッチサイズで作製した。酒石酸およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒを共処理なしで入手してそのまま使用した。単一ステーションプレスを使用して、楕円形の錠剤を作製し、エアーオーブン内で、およそ７０℃で２時間硬化させた。その硬化した錠剤を硬度およびハンマリングで評価した。その結果は表１３に要約されている。ＫｏｌｌｉｐｈｏｒおよびＰＥＧ３３５０の性能は同等であった（配合物３７−８および３７−９）。ＫｏｌｌｉｐｈｏｒもＰＥＧ３３５０も含有しない配合物もうまく機能した（３７−１０）。配合物３７−８および３７−７は、Ｐｏｌｙｏｘ １００Ｋの含有量が異なった。上記配合物（３７−７）におけるより高いＰｏｌｙｏｘ １００Ｋレベルによって、その粒径データに認められるように、より良好な破砕耐性が示された。
表１３．実施例９で作製された錠剤の組成および特性。

（実施例１０）
追加の配合物の改善

酒石酸およびＰＥＧ３３５０を入手したまま使用して本実施例の配合物を作製した。その組成は表１４に提示されている。そのバッチサイズは１００ｇであった。プラスチックバッグ内でブレンドを作製し、単一ステーションプレスで錠剤を作製した。上記錠剤をオーブン内で、およそ７０℃で２時間硬化させた。上記錠剤は、オキシコドン放出について、および乱用抑止試験により評価した（データについては、表１４を参照されたい）。

表１４のデータから以下の結論が得られた：（ｉ）発泡剤を増加させたにもかかわらず、ＰＥＯ１００Ｋレベルの低減は未硬化錠剤の溶解度を低下させた（４４−９と４４−１を比較）；（ｉｉ）ゲル形成ポリマーの除去は溶解度を増加させた（４４−８）；（ｉｉｉ）低分子量ＰＯＬＹＯＸ（ＰＥＯ １００Ｋ）の除去は、溶解度を低下させ（４４−１０）、硬化はこの場合溶解度を増加させなかった；（ｉｖ）配合物４４−６および４４−７についてのデータは、酸構成成分および塩基構成成分の両方が良好な溶解度を達成するのに必要であること、および、（ｖ）有機酸である酒石酸を無機酸で代替してもよいことを示している（配合物４４−１および４４−５）。

Claims (12)

1. 乱用に対する潜在を有する少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩と、約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有する約２０重量％〜約３５重量％の少なくとも１種の低分子量親水性ポリマーと、少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有する約１重量％〜約１５重量％の少なくとも１種の高分子量親水性ポリマーと、約５０重量％〜約７０重量％の発泡系とを含む、医薬組成物であって、該医薬組成物は、該ＡＰＩの即放性を提供し、破砕、粉砕、または微粉砕したときに粒子を形成することによって乱用を抑止し、そして、該医薬組成物を約６分間ミリングしたときに該粒子の３０％超が約２５０ミクロン以上の平均直径を有する、医薬組成物。
2. 約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有する前記低分子量親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、ポリアルキレングリコール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、およびこれらの組合せから選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有する前記高分子量親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、多糖、およびこれらの組合せから選ばれる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記発泡系が、ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分と、ｂ）アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分とを含む、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
5. 前記少なくとも１種のＡＰＩがオピオイド、またはオピオイドと非オピオイド鎮痛薬の組合せであり、該オピオイドが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれる、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 経口用固体剤形である、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 少なくとも約１０キロポンドの硬度を有する、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. ＵＳＰ認可のインビトロ放出手順を使用して測定した場合、前記ＡＰＩの少なくとも約７０％を約４５分間以内に放出する、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有する前記低分子量親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ、およびこれらの組合せから選ばれ；少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有する前記高分子量親水性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびこれらの組合せから選ばれ；前記発泡系が、ａ）有機酸、無機酸、およびこれらの組合せから選ばれる酸構成成分、ならびにｂ）アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、有機炭酸塩、およびこれらの組合せから選ばれる塩基構成成分を含み；少なくとも１種の前記ＡＰＩが、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルヒネから選ばれるオピオイドである、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 前記組成物が、約１０ｍＬ以下の適切な溶媒と接触したときに粘性の混合物またはゲルを形成することによって乱用を抑止する、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. 請求項１から１０のいずれかに記載の、医薬組成物の固体剤形を調製するための方法であって、
    ａ）前記少なくとも１種の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬学的に許容されるその塩、約２００，０００ダルトン以下の平均分子量を有する前記少なくとも１種の低分子量親水性ポリマー、少なくとも約４００，０００ダルトンの平均分子量を有する前記少なくとも１種の高分子量親水性ポリマー、および前記発泡系を含む混合物を形成するステップと；
    ｂ）該混合物を固体投薬単位へと形成するステップと；
    ｃ）該固体投薬単位を加熱することによって、該固体剤形を生成するステップと、
    を含む方法。
12. 前記固体剤形をコーティング剤でコーティングするステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。

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