JP6047014B2 - 半径方向荷重下で均一に分布した応力を有する生体吸収性血管インプラント - Google Patents

Description

本発明は、一般的には介入的治療処置または血管手術のための植え込み型血管デバイス、より具体的には収縮及び膨張コンフィギュレーションの両方で均一の応力分布を示す生体吸収性ポリマースカフォードに関する。

介入的治療及び手術の技術及び科学は、治療部位の周りの組織損傷を小さくすべく血管系または体内開口を介する切り口またはアクセス部分をずっと小さくすることにより内部欠陥及び疾患の治療のために絶えず進歩している。前記治療の１つの重要な態様はステントまたはスカフォードを所与の１つ以上の治療部位に経皮的に配置することを含む。

典型的には、ステントを収縮コンフィギュレーションで血管内に導入した後、血管の開放性を維持するために血管中に配置したときに膨張させる。ステント膨張は記憶をベースとする（すなわち、自己膨張）、変形をベースとする（すなわち、バルーン膨張）、または両方の組合せである。変形ベース技術を用いて膨張させたステントは変形をコントロールするために所定域に集中した応力のエリアを含む。例えば、バルーン膨張性ステントは、コントロールしたクリンプ加工及びその後の膨張を促進するためにヒンジに高応力エリアを有する。

しかしながら、この構成の結果、適用されたとき応力はこれらのエリアで、例えば血管または体内開口から半径方向荷重下で膨張状態で最高である。ポリマーステントまたはスカフォードの場合、これらの集中した応力エリアはポリマー材料の粘弾性のために変形を受け、よってステントに対して望ましくない有害な作用（すなわち、ステント崩壊または反動）をもたらし得る。

本発明の１つの態様によれば、体腔に移植するための生体吸収性血管インプラントは１つ以上の環状支持部材を含むチューブ状骨組を有する。前記した１つ以上の環状支持部材の各々はヒンジ領域により相互接続されている複数のストラットを含む。複数のストラットの各々は中央部分をも含む。血管インプラントは、血管インプラントの収縮コンフィギュレーションと膨張コンフィギュレーションの間の移行を可能にする少なくとも１つの粘弾性材料から構成されている。複数のストラット及びヒンジ領域の各々が断面を規定する。移行を調整し、膨張コンフィギュレーションでの血管インプラントに負荷される半径方向荷重に抵抗するために惰性モーメントは中央部分からヒンジ領域に向かって増加している。

本発明の上記した及び他の要件は、添付図面を参照しながら以下の記載を読むことから本発明が関する当業者には自明になるであろう。

本発明の１つの態様に従って構成されている膨張コンフィギュレーションでの生体吸収性血管インプラントを示す略図である。 収縮コンフィギュレーションでの血管インプラント（図１Ａ）の拡大部分を示す略図である。 図１Ａの血管インプラントの一部を示す略図である。 図２Ａの血管インプラントの拡大部分（点線で囲んだ長方形）を示す略図である。 図２Ａの血管インプラントの拡大部分（点線で囲んだ円）を示す略図である。 図２Ｃの線２Ｄ−２Ｄに沿って取った断面図である。 図２Ｃの線２Ｅ−２Ｅに沿って取った断面図である。 図１Ａの血管インプラントのヒンジ領域の拡大側面図を示す略図である。 図３Ａのヒンジ領域の一部に負荷される荷重（矢印）を示す略図である。 図３Ｂのヒンジ領域の自由体図を示す略図である。 先細ヒンジ領域を有する従来のスカフォードを示す略図である。 図４Ａのスカフォードのヒンジ領域の拡大側面図を示す略図である。 図４Ｂのヒンジ領域の一部に負荷される荷重（矢印）を示す略図である。 図４Ｃのヒンジ領域の自由体図を示す略図である。 等しい大きさの断面を有するヒンジ領域及びストラット中央部分を有する別の従来スカフォードを示す略図である。 図５Ａのスカフォードのヒンジ領域の拡大側面図を示す略図である。 図５Ｂのヒンジ領域の一部に負荷される荷重（矢印）を示す略図である。 図５Ｃのヒンジ領域の自由体図を示す略図である。 図１Ａ〜Ｂの血管インプラントについての応力対ひずみ曲線であり、この曲線から最大応力及び降伏応力を読取ることができる。ステントを３７℃の水に浸し、２分後ＭＰＴ Ｅｕｒｏｐｅ（Ｍｕｌｄｅｒｓｐａｒｋ ９−１，９３５１ ＮＲ Ｌｅｅｋ，オランダ国）製ラジアルテスターＲＣＭ−６０−ＷＢを用いて３つの連続サイクルで半径方向に圧縮した。第１サイクル（曲線Ａ）の間に１５％直径縮小を加えた。第２サイクル（曲線Ｂ）の間に追加の１５％直径縮小を加えた。第２サイクル（曲線Ｃ）の間にステント直径は１．７ｍｍに縮小した。分かるように、ステントは第１サイクル後当初の直径に戻り、第２サイクル後ステントは可塑的に変形した。 動脈壁に対して完全に対向しており、動脈壁に対して明らかな半径方向支持を与える本発明の生体吸収性血管インプラントを示す一連のＯＣＴ画像である。 動脈壁に対して完全に対向しており、動脈壁に対して明らかな半径方向支持を与える本発明の生体吸収性血管インプラントを示す一連のＯＣＴ画像である。 ブタ血管系に３０日間移植後の図７Ａ〜Ｂの生体吸収性血管インプラントのクロスストラットの破断を示す拡大写真である。 ブタ血管系に３０日間移植後の図７Ａ〜Ｂの生体吸収性血管インプラントの良好な生体適合性を示す一連の病理スライドである。 ブタ血管系に３０日間移植後の図７Ａ〜Ｂの生体吸収性血管インプラントの良好な生体適合性を示す一連の病理スライドである。

別段の定義がない限り、本明細書中で使用されている技術用語はすべて本発明が属する業界の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。

本発明の関係で、用語「被験者」は温血生物を指し得、その中にはヒト、ブタ、ラット、マウス、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、類人猿、家兎、ウシ等が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用されている用語「生体吸収性ポリマー」は、その分解副生成物が生体同化されるかまたは被験者の身体中の自然経路を介して排泄され得るポリマーを指し得る。

本明細書中で使用されている用語「クリンプ加工」は、血管インプラントの構造成分（例えば、壁またはストラット）に実質的に悪影響を及ぼすことなく血管インプラントの直径を縮小させるための血管インプラントに対する半径方向圧締を含むプロセスを指し得る。

本明細書中で使用されている用語「分解性ポリマー」は、被験者の身体または水溶液中に置き、生理学的媒体によく似た温度、浸透圧モル濃度、ｐＨ等の条件下に維持したとき、好ましくは被験者の抗原−抗体防御系を誘発するリスクを最小限とするために酵素分解に関与することなくモノマー及びオリゴマーに分解するポリマーを指し得る。

本明細書中で使用されている用語「最終的に所定の形状及び直径」は、体腔に配置した血管インプラントの所望の直径、長さ、設計及び壁厚を指し得る。

本明細書中で使用されている用語「負の反動」は、膨張した血管インプラントの直径の望ましくない縮小を指し得る。

本明細書中で使用されている「正の反動」は、所望の最終直径を有するように教育されているが、所望の最終直径まで十分に膨張されていない血管インプラントの直径の増大を指し得る。

本明細書中で使用されている用語「ガラス転移温度」及び「Ｔ_ｇ」は、ポリマーがガラス状態からゴム状態、または逆に変化する温度を指し得る。

本明細書中で使用されている用語「緩和関連反動」は、分子配座が粘弾性ポリマー材料の公知の挙動に従って時間依存的にゆっくり再配列するために血管インプラントの直径がゆっくり変化することを指し得る。再配列は、一部は血管インプラントを構成するポリマー材料を熱力学的平衡にゆっくりもたらす永久の静的または動的荷重に起因する。

本発明は、一般的には介入的治療処置または血管手術のための植え込み型血管デバイス、より具体的には収縮及び膨張コンフィギュレーションの両方で均一の応力分布を示す生体吸収性ポリマースカフォードまたはステントに関する。本発明の１つの態様の代表として、図１Ａ〜Ｂは体腔に移植するための１つ以上の環状支持部材１２を含む生体吸収性血管インプラント１０を図示している。１つ以上の環状支持部材１２は複数のストラット１４を含み、その各々は中央部分１６及びヒンジ領域１８を含む。（例えば、ヒンジに）高応力の所定エリアを含む従来技術のバルーン膨張性血管インプラント（例えば、ステント）とは異なり、本発明の血管インプラント１０は膨張コンフィギュレーションで動的荷重状態で（例えば、体腔中で膨張させたとき、クリンプ加工の間、または拍動している体腔において）改善された半径方向抵抗性を示す。半径方向抵抗性は、高頻度の半径方向荷重によるクリープを避けるために最大に生ずる応力を散らし、制限することにより改良される。その結果、変形はストラット１４の中央部分１６から最高モーメントエリアにより均一に分布または吸収される。

Ｉ．生体吸収性血管インプラント
本発明の１つの態様は、１つ以上の環状支持部材１２を含む生体吸収性血管インプラント１０を包含する。血管インプラント１０は、実質的にチューブ状の骨組を有し、体腔に移植することができる任意の部材、デバイスまたは器具を含み得る。以下により詳細に記載するように、血管インプラント１０は、血管インプラントの収縮コンフィギュレーションと膨張コンフィギュレーションの間の移行を可能にする少なくとも１つの粘弾性材料から構成される。

本発明の１つの例では、血管インプラント１０はスカフォードを含む。スカフォードの非限定例には、支持部材、収縮性部材、膨張性部材、伸展性部材、一体構造物、メッシュ構造物、網状デバイス、多孔質構造物、ストラット、膜、ブラダー、傘型デバイス、リブ、スポーク、フレーム及びその組合せが含まれ得る。スカフォードは完全に被覆されていても、部分的に被覆されていても、または被覆されていなくてもよい。被覆されているスカフォードは、膜、ファブリック、フィルム、多層により部分的または完全に被覆されている及び／またはコーティングされている骨格を含み得る。

本発明の別の例では、スカフォードはステントからなり得る。

図１に示すように、血管インプラント１０は１つ以上の環状支持部材１２を含む。血管インプラント１０が２つの環状支持部材１２を含む場合、少なくとも１つのクロスストラット２０が環状支持部材を横断し得る。少なくとも１つのクロスストラット２０は１つ以上の環状支持部材１２と同一または異なる粘弾性材料から構成され得る。少なくとも１つのクロスストラット２０は１つ以上の環状支持部材１２の分解または再吸収速度より遅い、速いまたは同じ分解または再吸収速度を有し得る。例えば、少なくとも１つのクロスストラット２０は約９０日以上、約６０日、或いは約３０日以下の分解または再吸収速度を有し得る。

血管インプラント１０は多数のクロスストラット２０を含み得る。曲がりくねった血管系に移植するときに良好な可撓性を有する血管インプラント１０を提供するためには、例えば血管インプラントがクロスストラットの分解（例えば、解体または破断）または再吸収時に血管系の形状により短時間で適合し得るように少数のクロスストラット２０を含めることが望ましいことがある。血管インプラント１０の一部としてクロスストラット２０を含めたり排除することは血管インプラントが意図する具体的用途に依存すること、及び分解または再吸収のための時間はクロスストラットを形成するために使用される材料グレード、クロスストラットの断面形状、血管系の構造及びクロスストラットの数に依存することが認識されている。加えて、クロスストラット２０が図２Ａ〜Ｃに示すロッド形コンフィギュレーション以外の適切な大きさ及び形状を有し得ることが認識されている。

１つ以上の環状支持部材１２の各々は第１末端２２、第２末端２４、及び両末端間に広がるチャネル２６（図１Ａ）を含む。上述したように、１つ以上の環状支持部材１２の各々（図２Ａ〜Ｃ）はヒンジ領域１８により相互接続されている複数のストラット１４をも含む。複数のストラット１４及びヒンジ領域１８の各々が断面を規定する。ストラット１４及びヒンジ領域１８の各々の断面は長方形、円形、卵形、正方形または任意の他の所望形状であり得る。

本発明の１つの例では、ストラット１４の各々（図２Ａ〜Ｅ）は幅Ｗ_Ｓを規定する中央部分１６を含み、ヒンジ領域１８の各々は幅Ｗ_Ｈを規定する。図２Ａに示すように、第１環状支持部材１２’はヒンジ領域１８により接続されている一連の反復Ｖ形ストラット１４を含み、第２環状支持部材１２”は同様にヒンジ領域により接続されている一連の反復Ｖ形ストラットを含む。環状支持部材１２を含むストラット１４の各々は血管インプラント１０の意図する用途に応じて同一または異なるコンフィギュレーション（例えば、形状及び大きさ）を有し得ることが認識されている。

環状支持部材１２の各々はストラット１４及びヒンジ領域１８により規定される複数のセル２８を含む。セル２８により、クロスストラット２０または環状支持部材１２の構造を実質的に変化せることなく血管インプラント１０をより大きな直径（すなわち、膨張コンフィギュレーション）からより小さな直径（すなわち、収縮コンフィギュレーション）にクリンプ加工することができる。セル２８は標準の加工技術、例えば成形、レーザー切断、エングレービングまたはホトリソグラフィーにより形成され得る。各環状支持部材１２は所望数のセル２８を含み得る。例えば、各環状支持部材１２は約４〜約１５個のセル２８を含み得、好ましくは約５〜約６個のセルであり得る。

本発明は図３Ａ〜Ｃを参照することにより最もうまく理解され得る。図３Ａ〜Ｃに示すように、各ストラット１４の少なくとも一部の幅Ｗ_Ｓは各ヒンジ領域１８の幅Ｗ_Ｈより狭い。例えば、中央部分１６での幅Ｗ_Ｓは約１５０μｍ以上であり得、ヒンジ領域１８の幅Ｗ_Ｈは約２５０μｍ以上であり得る。本発明の１つの例では、中央部分１６での幅Ｗ_Ｓは約１６０μｍであり得、ヒンジ領域１８での幅Ｗ_Ｈは約３００μｍであり得る。

幅Ｗ_Ｈは各ストラット１４のヒンジ領域１８から中央部分１６に実質的に連続的に先細りし得る。この先細りの効果により、血管インプラント１０（すなわち、膨張コンフィギュレーションで）に負荷される半径方向荷重またはその接線方向誘導成分に抵抗するように惰性モーメントが中央部分１６からヒンジ領域１８に向かって増加する。換言すると、その効果はヒンジ領域１８（すなわち、曲げモーメレントが高い場所）での変形に対してより高い抵抗性であり、全体の応力変形をより均一にすることである。従って、１つ以上の環状支持部材１２の全体にわたる応力の均一分布により、血管インプラントを膨張させた後、半径方向荷重にかけたときに血管インプラント１０の接線方向に誘導される半径方向強度及び機械的強度が弱められない。

幅の理想的縮小は、曲げ半径を一定に維持するための努力により動かされる複雑な相関関係である。例えば、長方形ビームの曲げは式：
１／Ｒ＝１２ＦＬ／（ＥＴＷ^３）
によりコントロールされる。ここで、Ｒはヒンジ領域１８の曲率の半径であり、Ｆは適用した力であり、Ｌはエンドポイントからの距離であり、Ｅはヤング率であり、Ｔはストラット１４の厚さであり、Ｗはストラット幅である。よって、ガイドラインとして、ストラット幅Ｗはストラット１４の末端の１つからの距離の立方根として変化しなければならない。すなわち、ストラット１４の中央部分１６に沿った任意のポイントで、幅Ｗは該ポイントに最も近い末端の１つからの距離の立方根に比例していなければならない。しかしながら、先細はたとえ幅Ｗが単純に直線的に先細り減少しても、一定幅のストラットよりも有意な改善を与える。ストラット１４はそのヒンジ領域１８で幅広いので、全血管インプラント１０はより大きい圧縮及び膨張力を処理することができる。従って、血管インプラント１０はより大きい疲労応力を処理することができ、その結果より持続性のより強い血管インプラントが得られ得る。

ヒンジ領域１８にかかる最大応力を最小限とする試みにおいて、本発明は他のエリアよりも破損を受けにくいストラット１４のエリア（例えば、中央部分１６）に応力を分布する構造幾何学を利用している。例えば、従来のステント構造物の最も傷つきやすいエリアの１つは、ステントが膨張するのでヒンジの内側の半径である。ヒンジの内側半径は通常ステント構造物に対する応力が最高レベルのエリアである。

図４Ａ〜Ｄ及び図５Ａ〜Ｄはそれぞれ従来のステント構造物３０及び３２の例を図示している。図４Ａ〜Ｄに示すように、ある従来のステント構造物３０はストラット３８の中央部分３６の幅Ｗ_Ｓより狭い幅Ｗ_Ｈを有する先細ヒンジ３４を含む。このステントコンフィギュレーションは、半径方向荷重を負荷すると惰性モーメントがヒンジ３４から中央部分３６に増加し、よってヒンジでの応力が増すので不利である。同様に、図５Ａ〜Ｄに示すように、他の従来のステント構造物３２は等しい幅Ｗ_Ｈ及びＷ_Ｓを有するヒンジ４０及びストラット中央部分４２を含む。このステントコンフィギュレーションは、半径方向荷重を負荷すると惰性モーメントはヒンジ４０から中央部分４２まで一定のままであり、よってステント構造物３２の全体にわたって不均一な応力分布が生ずるので不利である。

従来のステント構造物の他の例は、Ｄｕｅｒｉｇらに対する米国特許Ｎｏ．６，１９０，４０６、Ｒｏｅｄｅｒらに対する米国特許Ｎｏ．７，７５３，９４８（以後、“Ｒｏｅｄｅｒ Ｉ”）及びＲｏｅｄｅｒらに対する米国特許出願Ｎｏ．１１／４５４，３０３（以後、“Ｒｏｅｄｅｒ ＩＩ”）に開示されている。Ｄｕｅｒｉｇは、均一に分布したひずみを示し、超弾性材料（例えば、ニチノール）から作成されている自己膨張性ステントを教示している。Ｒｏｅｄｅｒ Ｉは、収縮コンフィギュレーションに移動し、血管内デリバリーのためにステントを収縮状態で維持するために必要なシース中に配置し得る均一に分布した応力を有する自己膨張性ステントを教示している。Ｒｏｅｄｅｒ Ｉは、ステントが弾性、非弾性及び超弾性材料（例えば、ニチノール）から作成されることをも教示しているが、ステントが粘弾性ポリマーから作成されることを教示していない。Ｒｏｅｄｅｒ ＩＩは、収縮状態で永久的ダメージを呈することなく大量のひずみを調整することができる自己膨張性ステントを教示している。Ｒｏｅｄｅｒ ＩＩは、ステントが弾性、非弾性及び超弾性材料（例えば、ニチノール）から作成されることをも教示しているが、ステントが粘弾性ポリマーから作成されることを教示していない。

上述したように、本発明の作用効果の１つは、半径方向荷重を負荷したとき応力が血管インプラント１０の全体にわたってより均一に分布されることである。特に、応力レベルはヒンジ領域１８から離れて再分布され、ストラット１４の長さに沿って、例えば各ストラットの中央部分１６またはその近くに分布され得る。その結果、ヒンジ領域１８での最大応力レベルを減らすことができる。

本発明の別の作用効果は、応力を血管インプラント１０の全体にわたって均質に分布させることにより血管インプラントの疲労寿命を延ばすことができることである。疲労寿命は、移植した後でもステントが動脈壁または他の組織構造により僅かに圧締されたままであるので従来のステント構造物では問題であり得る。この圧締によりステント構造物に作動応力が導入される。被験者の心臓は典型的には血管系中の動脈を拍動毎に膨張及び収縮させるので、移植したステントは通常心臓が拍動する毎に少し膨張し、収縮する。従来のステント構造物では、作動応力のサイクルがヒンジに集中しているのでこれはステント構造物のヒンジで疲労破損を引き起こす恐れがある。対照的に、本発明の血管インプラント１０は、作動応力レベルを最小限とすることにより屈曲部またはヒンジでの破損のリスクを抑えることができる。

血管インプラント１０の全部または一部のみを少なくとも１つの粘弾性材料から形成し得る。本発明の粘弾性材料には、変形を受けたとき粘性及び／または弾性特性の両方を示す材料の１つ以上が含まれ得る。粘性挙動は、応力を加えたときに剪断流及びひずみが時間と共に線形に変化し、初期状態の記憶がなくなることにより特徴づけられる。弾性材料は伸縮させるとすぐにひずみが生じ、応力を除くとその元の状態に直ちに戻る。粘弾性材料は温度及び変形率に応じて粘性及び／または弾性挙動を示し得る。粘弾性ポリマーの場合、弾性は通常秩序固体で結晶面に沿った結合伸縮または（すなわち、ガラス転移温度以下の温度、或いは変形の高い率、速度で）高分子構造物が変形する時間の不足の結果であり、粘度は（ガラス転移温度を超える温度、或いは変形の低い率、速度で）高分子の一部及び／または高分子及び／または高分子骨格の移動の結果である。植え込み型ポリマーデバイスの場合、応力−ひずみ挙動は体温に対するガラス転移の位置に依存する。本発明の血管インプラント１０を形成するために使用される粘弾性材料は上記特性の両方の要素を有し、よって時間依存性ひずみを示す。

本発明の１つの例では、血管インプラント１０は生分解性及び生体吸収性ポリマー（例えば、熱可塑性ポリマー）のような粘弾性材料の１つ以上から形成され得る。血管インプラント１０は、約３２℃＜Ｔ_ｇ＜１００℃、より特に約３５℃＜Ｔ_ｇ＜６８℃のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を有する生分解性及び生体吸収性ポリマーから形成され得る。例えば、血管インプラント１０は、幾つかの材料（例えば、スチール）は高温で若干の粘弾性を示し得るのでより低い作業温度範囲（例えば、約３７℃のＴ_ｇ）を有する１つ以上の生分解性及び生体吸収性ポリマー（例えば、熱可塑性ポリマー）から形成され得る。

血管インプラント１０を形成するポリマーは１つ以上の非晶質生体吸収性ポリマー、すなわち室温で結晶性でないポリマーの薄層から形成されるホモポリマーまたはコポリマーであり得る。血管インプラント１０を形成するために使用されるポリマーはインビボで分解したとき結晶性残渣を生じず、架橋されていてもいなくてもよい。血管インプラント１０を教育、クリンプ加工及び配置することができる熱性及び粘弾性特性が十分に維持されるならば、例えば光架橋を使用し得る。

血管インプラント１０を形成するために使用され得るポリマーの例には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン及びその関連コポリマー、ポリカーボネート、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリジオキサノン及びポリヒドロキシブチレート、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル、多糖、ポリアミン、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリスルホネート、ポリスルホンアミド、ポリホスファゼン、ポリノルボルネン及びポリノルボルネンのコポリマー、ポリノルボルネンのＫＲＡＴＯＮ（登録商標）（熱可塑性エラストマー）及びポリエチレンとのブレンド、スチレンブロックコポリマーエラストマー（例えば、スチレン−ブタジエン）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン、ポリイソプレン、ポリカプロラクトン及びポリカプロラクトンのコポリマー、ポリ乳酸のコポリマー、ポリグリコール酸のコポリマー、ポリエン、ナイロン、ポリシクロオクテン（ＰＣＯ）、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡｃ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリ酢酸ビニル／ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ）のブレンド、ポリメタクリル酸メチル／ポリ酢酸ビニル／ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ／ＰＭＭＡ）のブレンド、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、そのブレンド、誘導体、コポリマー、及び／または組合せが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の１つの例では、血管インプラント１０は、乳酸を主成分とするステレオコポリマー（Ｌ及びＤ単位から構成されるＰＬＡｘコポリマー、ここでＸはＬ−ラクチル単位のパーセンテージである）（５５＜Ｔ_ｇ＜６０）、乳酸及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＡｘＧＡｙ、ここでＸはＬ−ラクチル単位のパーセンテージであり、Ｙはグリコリル単位のパーセンテージであり、コポリマーのＴ_ｇは約４５℃を超える）、及びグルコニル単位のＯＨ基が多かれ少なかれ置換されていてもよいポリ（乳酸−コ−グリコール酸−コ−グルコン酸）（ｐＬＡｘＧａｙＧＬｚ、ここでターポリマーのＴ_ｇが約４５℃を超えるようにＸはＬ−ラクチル単位のパーセンテージであり、Ｙはグリコリル単位のパーセンテージであり、Ｚはグルコニル単位のパーセンテージである）から形成され得る。

本発明の別の例では、血管インプラント１０はＬ及びＤＬラクチドから生成されるポリ乳酸ステレオコポリマーから形成され得る。このポリマーを本明細書中では“ＰＬＡＸ”（ここで、Ｘはラクチドを生成するために使用したモノマーの混合物中のＬ−乳酸単位のパーセンテージを表す）と称する。Ｘは約２〜約９８（例えば、約２０〜約８０）の範囲であり得る。

本発明の更に別の例では、血管インプラント１０はＬ及びＤＬラクチド及びグリコリドから生成されるポリ乳酸及びグリコール酸コポリマーから形成され得る。このポリマーを本明細書中では“ＰＬＡＸＧＡＹ”（ここで、Ｙはコポリマーを生成するために使用したモノマーの混合物中のグリコール酸単位のパーセンテージを表す）と称する。このコポリマーは、グリコリル反復単位がラクチル反復単位よりも強い炎症性を有することが公知であるのでグリコリル反復単位を含有していない。このポリマーは、開始剤としてＺｎ金属またはＺｎ乳酸塩を用いて製造され得る。血管インプラント１０の良好な初期機械的特性を確保するために、コポリマーの分子量は約２０，０００ダルトンを超え、例えば約１００，０００ダルトン以上であり得る。多分散性Ｉ＝Ｍｗ／Ｍｎは約２未満であり得、約２，０００ダルトン（例えば、サイズ排除クロマトグラフィーにより測定）より小さい低分子量オリゴマーの存在を大きく反映してはならない。

ＩＩ．生体吸収性血管インプラントの教育及びクリンプ加工
血管インプラント１０は標準の技術（例えば、押し出し、成形、紡糸、射出成形、レーザー切断、その組合せ）、或いは粘弾性ポリマーをチューブ状骨組を有する中空デバイスに変形させる他の加工技術により形成され得る。これらの方法の１つ以上により形成される血管インプラント１０は、血管インプラントを利用しようとする用途に対して取捨選択される最終的所定コンフィギュレーション（例えば、形状、長さ、厚さ、直径）を有するように構成され得る。例えば、血管インプラント１０を初期直径に予備形成した後、選択したガラス転移温度またはそれを超える温度に加熱し得る。次いで、血管インプラント１０を体腔にデリバリーするのに適したより小さい収縮プロフィールまで（例えば、機械的手段及び／または冷却を用いて）クリンプ加工し得る。次いで、血管インプラント１０を冷却し、移植前にガイドカテーテル（図示せず）または他のデリバリーシステム（例えば、バルーン）上で組立て得る。血管インプラント１０を形成するために使用され得る方法のより詳細な検討は、全文を参照により本明細書に組み入れるＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００５／０９６９９２ Ａ１に開示されている。

血管インプラント１０は、各種材料または治療薬が粘弾性ポリマーと固溶体を形成せず、インプラントの機能性を大きく変更させる可塑剤として作用しない限り、これらの材料または治療薬を運び、デリバリーするように処方され得る。材料または治療薬は衝撃または化学的カップリングにより血管インプラント１０の外面または内面上に堆積され得る。材料または治療薬には医薬、医薬活性物質、薬物、ジェネリック薬、非ジェネリック薬及び細胞が含まれ得る。心血管疾患や癌のような各種の疾患及び状態の治療（すなわち、疾患または状態の予防、疾患または状態に関連する症状の軽減または除去、或いは疾患または状態の実質的または完全除去）のために使用されるものを含めた各種の治療薬が本発明と一緒に使用され得る。

ＩＩＩ．生体吸収性血管インプラントの教育及びクリンプ加工のための時間及び温度を決定するための手順
血管インプラント１０を教育し、これにより負の反動に対して抵抗性の血管インプラントを配置するために適した温度及び時間は、まず血管インプラントをバルーンカテーテル上でクリンプ加工することにより評価され得る。次いで、血管インプラント１０の膨張を開始するためにバルーンを膨らませる。バルーンを除去し、血管インプラント１０を約３７℃で保存する。保存中、血管インプラント１０の正の反動特性のために血管インプラント１０の直径が増大することがあり得る。血管インプラント１０がこれらの条件下で約４〜６週間（例えば、動脈壁をＰＴＣ血管形成術から回復させるために推定される時間）保存しても負の反動を全くまたは殆ど示さないならば、血管インプラント１０を教育するために使用した時間及び温度は適切である。血管インプラント１０が少量の反動を示す場合には、血管インプラントを少量の負の反動を補償するために最終的所定直径よりも僅かに大きい直径で教育し得る。

血管インプラント１０をより小さい直径にクリンプ加工するための温度及び時間は、血管インプラントを載置したバルーンカテーテルをほぼ室温または保存温度でとどめることにより評価され得る。クリンプ加工した血管インプラント１０がこれらの条件下で萎んだバルーンに相当する小さい直径で収縮したままならば、クリンプ加工中に使用した時間及び温度は適切である。血管インプラント１０の付与された機械的特性（例えば、正の反動）の最適化は最終製品を約２０℃以下の室温で保存することにより達成され得る。例えば、最終製品は約６〜約８℃で冷蔵され得る。

ＩＶ．生体吸収性血管インプラントの配置
血管インプラント１０を形成後、血管インプラントを疾患または状態（例えば、狭窄または不安定プラーク）の１つ以上を治療するために体腔に移植し得る。血管インプラント１０を移植し得る体腔または通路の例には、胃腸管（例えば、胆管、結腸、十二指腸）、食道、気管、気管支、尿管（例えば、尿道、前立腺、尿管）、膵管系、消化管、涙管、精管及び卵管、並びに血管系、例えば動脈及び静脈（例えば、大腿腸管動脈、頸動脈、椎骨脳底動脈、腎動脈、冠状血管、末梢血管、頭蓋内血管等）が含まれる。

血管インプラント１０は各種方法により配置され得る。例えば、血管インプラント１０を例えばガイドカテーテルを用いて体腔または通路に導入した後、体腔内の標的部位（例えば、狭窄または不安定プラークの部位）まで進めることができる。血管インプラント１０の直径及び配置は任意の方法により決定され得る。例えば、移植中血管インプラントをリアルタイムで視覚化できるように血管インプラント１０の一部または全部を放射線不透過性材料でコーティングしても包んでもよい。放射線不透過性材料の１例には、非刺激性であり、実質的に非アレルギー性であり、非常に薄い層で高い蛍光透視可視性を与え且つ血栓形成を減少させると考えられている金が含まれ得る。

本発明の１つの例では、血管インプラント１０は、血管インプラントの直径をリアルタイムで調べられ得るように配置された少なくとも２つのマーカー（図示せず）を含み得る。マーカーは多数の方法で、例えば血管インプラントのストラット上にクリンプ加工されるリボン及び／または部分的にスパッタリングした重金属コーティングを用いて血管インプラント１０に適用され得る。以下に更に記載するように、マーカーは、血管インプラント１０が適切に膨張しているか、血管インプラントの直径が所与の時間で増大または縮小しているかを調べるために役立ち得る。

マーカーを検出するためのイメージング手順は当業界で公知であり、Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波イメージングを含み得る。マーカーは被験者の身体中を移動するので血管インプラント１０の位置を追跡するために使用され得、これは血管インプラントが被験者中の正確な道を移動しているかを調べるのを大いに助ける。更に、これは血管インプラント１０を体腔内の正確な部位に配置するのを助ける。

或いは、血管インプラント１０が少なくとも３つのマーカーを含み得ることが認識されている。少なくとも３つのマーカーを使用すると、移植中の任意の時間に血管インプラント１０の三次元位置を調べることができる。この要件により、血管インプラント１０が血管直径の外直径が血管インプラントを配置する体腔の内径より狭いと起こり得る体腔内での回転運動を呈さないことが保証される。血管インプラント１０の体腔内での回転運動は、血流の濁りを増やし、よって血餅形成を高める恐れがあるので好ましくない。血管インプラント１０の移植中に回転運動が検出された場合には、血管インプラントの直径を適切に増大させなければならないと理解される。

血管インプラント１０を体腔内の標的部位に配置したら、血管インプラントをその最終的所定形状に膨張させ得る。血管インプラント１０は１つ以上の公知の技術、例えばバルーン、インフレーション流体及び／または被験者の体熱を用いて膨張され得る。例えば、血管インプラント１０は、全文を参照により本明細書に組み入れる米国特許出願Ｎｏ．１２／２８２，７３８に開示されている持続的バルーン膨張と記憶回復の組合せを用いて（すなわち、ステントの選択したＴ_ｇに達するので）膨張され得る。

血管インプラント１０のゆっくりした持続的記憶に基づく正の反動は、標的部位の組織にダメージを与える恐れがある血管インプラントの制御されない過剰膨張を予防または軽減する。加えて、血管インプラント１０の粘弾性材料は時間依存性ひずみを示すので、血管インプラントをゆっくりと持続的に配置すると典型的にはポリマースカフォードまたはステントの配置に関係する亀裂及びひび割れが避けられる。膨張中及びその後、血管インプラント１０の全体にわたって均一に分布されている応力により、インプラントの半径方向強度及び機械的耐性が弱まることなく、これによりステントに対する望ましくないまたは有害な作用（すなわち、ステントの崩壊または反動）の予防または軽減が保証される。その結果、配置した血管インプラント１０は弾性動脈反動を維持するように高い半径方向剛性を示すだけでなく、降伏応力を超える応力を軽減または防止することにより粉砕も避ける。

以下の実施例は例示の目的のみであり、添付されている特許請求の範囲を限定すると意図されていない。

［実施例］
３２匹のブタ、１６匹のイエブタ及び１６匹のミニブタの冠血管系にブタ１匹あたり２つの（図１Ａ〜２Ｅに概略的に図示されている）生体吸収性ステントを移植した。すべてのステントを適切な指示に従ってそれぞれの標的部位に送達させ、適切に配置した。イエブタは２８日目に、ミニブタは９０日目に殺した。

ステント移植から１ヶ月後、再狭窄のパーセンテージは５０％未満であり、約０．６ｍｍの平均遠隔期内腔損失が観察された。図７Ａ〜Ｂで認められ得るように、ステントが３０日目及び９０日目に完全に動脈壁に対向し、よって明らかな半径方向支持を与えた。

更に、幾つかのステントを酵素消化プロトコルにより膨張させ、処理した。残留半径方向力が回収したステントで測定された。図８に示すように、回収したステントの１つでリンク破断が証明された。３０日目の半径方向強度及び剛性は移植前の値と比較して劣っていなかった。加えて、組織分析は３０日目にステントの良好な生体適合性を証明した（図９Ａ〜Ｂ）。組織分析は０２４２１ 米国マサチューセッツ州レキシントン，５００ Ｐａｔｒｉｏｔ Ｗａｙに所在のＣＢＳＥＴにより実施した。

本発明の先の記載から、当業者は改良、変化及び修飾を認めている。そのような改良、変化及び修飾は当業界の技術の範囲内であり、添付されている特許請求の範囲により包含されると意図される。

Claims (11)

1. ポリ乳酸（ＰＬＡ）製の生体吸収性チューブ状骨組を有する、体腔に移植するための、血管形成術における使用のために構成される生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントであって、
   前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントは、収縮コンフィギュレーションおよび膨張コンフィギュレーションの両方において均一な応力分布を示し、
   前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）製の１つ以上の生体吸収性環状支持部材を含み、前記した１つ以上の生体吸収性環状支持部材の各々は、幅を持つヒンジ領域により相互接続されている複数のストラットを含み、前記した複数のストラットの各々は、幅を持つ中央部分を含み；
   前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントは、該生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントの収縮コンフィギュレーションと膨張コンフィギュレーションの間の移行を可能にするものであり；
   前記移行を調整し、膨張コンフィギュレーションでの前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントに負荷される半径方向荷重に抵抗するために惰性モーメントが中央部分の各々からヒンジ領域の各々に向かって増加しており、
   前記複数のストラットの各々が持つ幅は、前記ヒンジ領域の各々から前記中央部分の各々にかけて、実質的に連続的に先細りしており、そして
   膨張コンフィギュレーションをとる前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントにかけられる半径方向の荷重の下で、前記複数のストラットが有する前記中央部分と、前記ヒンジ領域とのあいだにかかる応力が、均一に分布する
   ことを特徴とする、生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
2. 前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントはスカフォードである、請求項１の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
3. 前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントはステントである、請求項１の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
4. 前記ヒンジ領域の幅および前記中央部分の幅は、半径方向荷重を負荷すると増大する、請求項１の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
5. 更に、１つ以上の前記生体吸収性環状支持部材を横断する少なくとも１つのクロスストラットを含む、請求項１の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
6. 少なくとも１つの前記クロスストラットの各々の幅は、前記ヒンジ領域の幅より狭い請求項５の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
7. 前記ヒンジ領域の幅は前記中央部分の幅より広い、請求項１の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
8. 少なくとも１つの前記クロスストラットは前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントを体腔に移植してから約９０日未満に破断する請求項５の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
9. 前記ポリ乳酸のガラス転移温度は少なくとも約３７℃である、請求項１の生体吸収性血管インプラント。
10. 前記ポリ乳酸はポリ−ＤＬ−乳酸である、請求項９の生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。
11. ポリ乳酸（ＰＬＡ）製の生体吸収性チューブ状骨組を有する、体腔に移植するための、血管形成術における使用のために構成される生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントであって、
    前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントは、
    ポリ乳酸製の１つ以上の生体吸収性環状支持部材と、
    １つ以上の前記環状支持部材を横断する１つ以上のクロスストラットと
    を含み、
    １つ以上の前記生体吸収性環状支持部材の各々は、幅を持つヒンジ領域により相互接続されている複数のストラットを含み、前記した複数のストラットの各々は、幅を持つ中央部分を含み、
    前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントは、該生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントの収縮コンフィギュレーションと膨張コンフィギュレーションの間の移行を可能にするものであり、
    前記移行を調整し、膨張コンフィギュレーションでの前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントに負荷される半径方向荷重に抵抗するために惰性モーメントが中央部分の各々からヒンジ領域の各々に向かって増加しており、
    前記複数のストラットの各々が持つ幅は、前記ヒンジ領域の各々から前記中央部分の各々にかけて、実質的に連続的に先細りしており、
    膨張コンフィギュレーションをとる前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントにかけられる半径方向の荷重の下で、前記複数のストラットが有する前記中央部分と、前記ヒンジ領域とのあいだにかかる応力が、均一に分布し、そして
    １つ以上の前記クロスストラットは、前記生体吸収性ポリ乳酸血管インプラントを体腔に移植してから約９０日未満に破断する
    ことを特徴とする、生体吸収性ポリ乳酸血管インプラント。

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