BR112012007955A2

BR112012007955A2 - implante vascular biorreabsorvível

Info

Publication number: BR112012007955A2
Application number: BR112012007955A
Authority: BR
Inventors: Van Der Leest Machiel
Original assignee: Arterial Remodeling Tech S A
Priority date: 2009-10-06
Filing date: 2010-10-06
Publication date: 2019-12-10
Also published as: JP2016209609A; ES2758798T3; WO2011042810A3; BR112012007955B1; EP2485688A2; US20110112626A1; WO2011042810A2; CN102711677B; US9566177B2; CA2775505A1; AU2010304753B2; JP6047014B2; CN102711677A; JP2013506517A; PL2485688T3; ZA201203156B; AU2010304753A1; EP2485688B1; CA2775505C

Abstract

"método para realizar transação entre comerciante e cliente" um dispositivo móvel é usado para iniciar e executar uma transação entre um cliente e um comerciante. um dispositivo móvel é usado para iniciar uma transação no ponto de venda, em que um id de comerciante é enviado para um servidor de processamento de pagamento. responsivo ao recebimento de uma comunicação do dispositivo móvel, o servidor de processamento de pagamento solicitas informações sobre a transação do comerciante, em que o comerciante é identificado com base na id de comerciante fornecido. o comerciante pode fornecer informações sobre a transação, tais como a quantidade total da venda para o servidor de processamento de pagamentos. o servidor de processamento de pagamentos pode autenticar o cliente e iniciar uma transação de compra com as instituições financeiras apropriadas associadas com o cliente e o comerciante. o servidor de processamento de pagamentos pode enviar uma confirmação da transação executada para o comerciante e o dispositivo móvel.

Description

IMPLANTS VASCULAR BIORREABSORVÍVÊL

Pedido Relacionado

Este pedida reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório dos EUA No. Série 61/249,010, depositada em 6 de outubro de 2009, cuja matéria é aqui incorporada por 5 referência.

Campo Técnico

A presente invenção refere-se geralmente a um dispositivo I vascular implantável para o tratamento de intervenção terapêutica ou cirurgia vascular e, mais particularmente, a 10 uma estrutura polimérica reabsorvivel que exibe uma distribuição de tensões homogênea tanto na configuração colapsada quanto na expandida.

Antecedentes da Invenção

A arte e a ciência da terapia de intervenção e cirurgia 15 progrediu continuamente para o tratamento de defeitos internos e doenças através da uso de incisões cada vez menores ou acesso através das aberturas vasculares ou corporais para reduzir o trauma do tecido ao redor do local de tratamento. Um aspecto importante de tais tratamentos envolve colocação 20 percutânea de stents ou estruturas em um local dado (ou locais) de tratamento.

Os stents são tipicamente introduzidos dentro de um vaso em uma configuração fechada e, em seguida, expandidos quando colocados no vaso para manter a desobstrução do vaso. A 25 expansão do stent ou é baseada na memória (isto é, autoexpansivel) ou baseada em deformação (isto é, expansão por balão) ou uma combinação de ambos. Os stents que são expandidos utilizando técnicas baseadas em deformação incluem áreas de tensões concentradas em áreas predeterminadas para

2/25 controlar a deformação. Por exemplo, stents balão possuem áreas de alta tensão nas dobras para fac11rtar a crimpagem controlada e subsequente expansão.

Como resultado desta construção, no entanto, quando aplicada, 5 as tensões são as mais elevados nessas áreas, tais como no estado expandido sob carga radial do vaso ou aberturas corporais. No caso de stents ou estruturas poliméricos, estas áreas de tensão concentradas podem ser sujeitas a deformação devido às propriedades viscoelásticas do material polimérico, 0 conduzindo assim a efeitos indesejáveis e prejudiciais ao stent (isto é, colapso ou recuo do stent).

Sumário, da Invenção

De acordo com uin aspecto da presente invenção, um implante biorreabsorvivel vascular para implantação em um lúmen 15 corporal tem uma estrutura tubular compreendendo um ou mais membros de suporte anulares. Cada um dos um ou mais membros de suporte anulares inclui uma pluralidade de suportes interligados por uma região de dobradiça. Cada uma da pluralidade de suportes também inclui uma seção média. 0 20 implante vascular é composto por, pelo menos, um material viscoelástico que permite.que a transição do implante vascular entre uma configuração fechada e uma configuração expandida. Cada um da pluralidade de suportes e da região de dobradiça define uma seção transversal. 0 momento de inércia aumenta a 25 partir da seção média para a região de dobradiça para acomodar a transição e resistir a uma carga radial aplicada ao implante vascular na configuração expandida.

	Breve Des	crição dos	Desenhos
	As caract	eristicas	anteriores e outras da presente invenção se
30	tornarão	aparentes	para os versados na técnica à qual a

3/25 presente invenção refere após a .leitura da. descrição que se segue com referência aos desenhos anexes, nos quais:

Ά Figura

1A é uma ilustração esquemática mostrando um implante vascular biorreabsorvivel em uma. configuração expandida e construído de acordo com um aspecto da presente invenção;

A Figura 1B é uma ilustração esquemática que mostra uma porção ampliada do implante vascular (Fig. 1A) em uma configuração fechada;

A Figura 2a é uma ilustração esquemática que mostra uma porção 10 do implante vascular na Fig. IA;

A Figura 2B é uma ilustração esquemática que mostra uma parte ampliada (retângulo tracejado) do implante vascular na Fig. 2 A;

A Figura 2C é uma ilustração esquemática que mostra uma porção ampliada (circulo tracejado) do implante vascular na Fig. 2A;

A Figura 2d é uma vista em corte transversal tomada ao longo da linha de 2D-2D na Fig. 2C;

A Figura 2E é uma vista em corte transversal tomada ao longo da linha 2E-2E na. Fig. 2C;

A Figura 3A é uma ilustração esquemática que mostra uma vista lateral ampliada de uma região de dobradiça do implante vascular da Fig. IA;

A Figura 3B é uma ilustração esquemática que mostra uma carga (seta) a ser aplicada a uma porção da região de dobradiça na 25 Fig. 3A;

A Figura 3C é uma ilustração esquemática mostrando um diagrama de corpo livre da região de dobradiça da Fig. 3B;

A Figura 4A é uma ilustração esquemática que mostra um estrutura convencional tendo regiões de dobradiça cônicas;

A Figura 4B é uma ilustração esquemática que mostra uma vista lateral ampliada de uma região de dobradiça da estrutura da Fig. 4A;

A Figura 4C é uma ilustração esquemática que mostra uma carga (seta) a ser aplicada a uma porção da região de dobradiça na 10 Fig. 4B;

A Figura 4D é uma ilustração esquemática que mostra um diagrama de corpo livre da região de dobradiça da Fig. 4C;

A Figura 5A é uma ilustração esquemática que mostra outra estrutura convencional tendo regiões de dobradiça e seções 15 médias de hastes com seções transversais de tamanho igual;

A Figura 5B é uma ilustração esquemática que mostra uma vista lateral ampliada de uma região de dobradiça da estrutura da Fig. 5A;

A Figura 5C é uma ilustração esquemática mostrando uma carga 20 (seta) a ser aplicada a uma porção da região de dobradiça da Fig. 5B;

A Figura 5D é uma ilustração esquemática que mostra um diagrama de corpo livre da região de dobradiça da Fig. 5C;

A Figura 6 é uma curva de tensão versus deformação para o 25 implante vascular das Figuras 1A-B a partir do qual tensões máximas e tensões limite de escoamento podem ser lidas. Os

5/25 stents foram submersos em água a 37 °C e comprimidos radialmente depois de 2 minutos em três ciclos consecutivos com um aparelho de teste radial RCM-60-WB da MPT Europe (Mulderspark 9-1, 9351 NR Leek, Holanda}. Durante o primeiro ciclo (curva A), uma redução de diâmetro de 15% foi aplicada. Durante o segundo ciclo (Curva B) , uma redução de diâmetro

adicional	de 15% fc	>r aplrcada	. Durante	o segundo ciclo (curva
C) , o diâmetro do	stent foi	reduzido	para 1,7 mm. Como pode
ser visto	-._f o stent	restabelec	eu o seu	diâmetro inicial após o
primeiro	ciclo θ f	após o	segundo	ciclo, o stent foi

plasticamente deformado;

As Figuras 7A-B são uma série de imagens OCT mostrando um implante biorreabsorvive1 vascular da presente invenção perteitamente em oposição a uma parede da artéria e proporcionando à mesma apoio radial claro;

A Figura 8 é uma fotografia ampliada mostrando a quebra de uma haste em cruz do implante biorreabsorvivel vascular das Figuras 7A-B apôs a implantação em vasculatura suína durante 30 dias_f e

As Figuras 9A-B são uma série de lâminas de patologia que mostram boa biocompatibilidade do implante biorreabsorvive1 vascular das Figuras 7A-B após a implantação em vasculatura suina durante 30 dias

Descrição Detalhada

A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos aqui utilizados têm o mesmo significado normalmente entendido por um versado na técnica à qual pertence o presente invento.

No contexto da presente invenção, o termo sujeito pode referir-se a qualquer organismo de sangue quente, incluindo,

6/25 mas não limitado a, seres humanos, porcos, ratos, camundongos, caos, cabras, ovelhas, avalos, macacos, símios, coelhos, bovinos etc.

Tal como aqui utilizado, o termo polímero biorreabsorvível pode referir-se a um polímero cujos subprodutos de degradação podem ser bioassimilados ou excretados pelas vias naturais no corpo de um sujeito.

Tal como aqui utilizado, o termo crimpagem pode referir-se a um processo que envolve compressão radial de um implante vascular para permitir uma diminuição do diâmetro do implante vascular sem afetar substancialmente os componentes estruturais do implante vascular (por exemplo, a parede ou hastes).

Tal como aqui utilizado, o polímero degradável termo pode referir-se a um polímero que se decompõe em monômerose oligôineros quando colocados no corpo de um sujeito ou em uma solução aquosa e mantidas sob condições de temperatura,da pressão osmótica, pH etc., que imitam meios fisiológicos,de preferência, sem envolver a degradação enzimática para minimizar o risco de provocar o sistema de defesa antigenoanticorpo do sujeito.

Tal como aqui utilizado, o termo forma final predeterminada e diâmetro pode referir-se o desejado comprimento, diâmetro, desenho, e espessura de parede de um implante vascular que tenha sido implantado em um lúmen corporal.

Tal como aqui utilizado, o recuo negativo termo pode referir-se uma redução indesejável no diâmetro de um implante expandida vascular.

7/25

Tal como aqui utilizado, o recuo positivo termo pode referir-se um aumento do diâmetro de um implante vascular que foi formado para ter um diâmetro final desejado, mas não foi totalmente expandido até o diâmetro final desejado.

aqui utilizado, os termos temperatura

transição vítrea e Tg podem referir-se à temperatura na qual um polímero muda a partir de um estado vítreo para um estado elástico e vice-versa.

Tal como aqui utilizado, o termo recuo relacionado a relaxamento pode referir-se a mudança lenta em dimensões de um implante vascular devido a um rearranjo lento dependente do tempo das conformações de moléculas de acordo com um comportamento bem conhecido de materiais viscoelásticos poliméricos. Tal rearranjo é em parte devido a uma carga permanente estática ou dinâmica que conduz o material polimérico compreendendo um implante vascular lentamente a um equi1íbrio termodinâmico.

A presente invenção refere-se genericamente a um. dispositivo vascular implantável para o tratamento de intervenção 20 terapêutica ou. cirurgia vascular, e mais particularmente a uma estrutura polimérica ou stent biorreabsorvível que apresenta uma distribuição de tensões homogênea nas configurações tanto colapsada quanto expandida. Como representante de um aspecto da presente invenção, as Figuras 1A-B ilustram um implante 25 vascular biorreabsorvível 10 compreendendo um ou mais membros de- suporte anular 12 para implantação em um lúmen corporal. Os um ou mais membros de suporte anular 12 compreendem uma pluralidade de hastes 14., cada um dos quais inclui uma seção média 16 e uma região de dobradiça 18. Ao contrário dos 30 implantes vasculares expansíveis por balão do estado da técnica (por exemplo, stents), que incluem áreas pré8/25 determina d as de tensão elevada (por exemplo, nas dobradiças), o implante vascular 10 da presente invenção exibe resistência radial aprimorada em uma configuração expandida e sob condições de carga dinâmica (por exemplo, quando expandido em um lúmen corporal, durante crimpagem, ou em uma pulsante lúmen corporal). A resistência radial é melhorada por difusão e limitação das tensões máximas que ocorrem para evitar deformação devido à carga radial de elevada frequência. Como consequência, a deformação é mais uniformemente distribuída, ou

de maior momento.

absorvida a partir da seção média das hastes 14 para a área

I. Implantes vasculares biorreabsorviveis

Um aspecto da presente invenção inclui um biorreabsorvível 10 compreendendo um ou 15 suporte anular 12. O implante vascular 10 implante vascular mais membros de pode compreender qualquer membro, dispositivo ou aparelho tendo uma estrutura substancialmente tubular e sendo capaz de implantação em um lúmen corporal. Como descrito em mais detalhe abaixo, o implante vascular 10 é composto por, pelo menos, um material 20 viscoelástico que permite que a transição do implante vascular

entre uma configuração fechada e uma configuração expandida.

Em um exemplo da presente invenção, o implante vascular 1.0 pode compreender uma estrutura. Exemplos não limitantes de estruturas pode incluir membros de apoio, membros dobráveis, 25 membros expansíveis, membros distensiveis, estruturas sólidas, estruturas de malha, dispositivos trançados, estruturas porosas, hastes, membranas, bexigas, dispositivos do tipo guarda-chuva, costelas, raios, quadros e combinações dos mesmos. As estruturas podem ser totalmente cobertas, 30 parcialmente cobertas ou descobertas. Estruturas cobertas podem conter esqueletos que estão parcialmente ou totalmente

9/25 cobertos por membranas, tecidos, filmes, várias camadas, e/ou revestidos.

Em um outro exemplo da presente invenção, a estrutura pode compreender um s t e n t.

Como mostrado na Figura 1, o implante vascular 10 compreende um ou mais membros de suporte anular 12. Sempre que o implante vascular 10 compreende dois membros de suporte anular 12, pelo menos uma haste cruzada 20 podem intersectar os membros de suporte anulares. A pelo menos uma haste cruzada 20 pode ser feita do material viscoelástico igual ou diferente daquele de um ou mais membros de suporte anular 12. A pelo menos uma haste cruzada 20 pode ter uma taxa de degradação ou reabsorção que é mais lento, mais rápido, ou a mesma que a taxa de degradação ou a reabsorção de um ou mais membros de suporte anular 12. Por exemplo, a pelo menos uma haste cruzada 20 pode ter uma taxa de degradação ou de reabsorção de cerca de 90 ou mais dias, cerca de 60 dias, ou cerca de 30 dias ou menos.

implante vascular 10 pode incluir qualquer número de hastes cruzadas 20. Para fornecer o implante vascular 10 com uma melhor flexibilidade quando implantados em vasculatura tortuosa, por exemplo, pode ser desejável incluir menos hastes cruzadas 20, de modo que o implante vascular pode adaptar-se à forma da vasculatura pela degradação {por exemplo, desmontagem ou quebrar) ou pela reabsorção das hastes cruzadas em um curto periodo de tempo. Será apreciado que a inclusão ou omissão de hastes 20 como parte do implante vascular 10 dependerá da aplicação particular para a qual o implante vascular se destina, e que o período de tempo para a degradação ou a reabsorção dependerá do grau do material, utilizado para formar a haste cruzada, a forma da seção transversal da haste cruzada, a anatomia da vasculatura e o número de hastes

10/25 cruzadas. Além disso, será apreciado que a haste cruzada 20 pode ter qualquer tamanho e forma adequadas que não seja a configuração em forma de haste mostrado nas Figuras 2A-C.

Cada um dos um ou mais membros de suporte anular 12 inclui uma 5 primeira extremidade 22, uma segunda extremidade 24, e um canal 2 6 (Fig. 1A) que se estende entre as extremidades. Como notado acima, cada um dos um ou mais membros de suporte anular 12 (Figuras 2A-C) também compreende uma pluralidade de hastes 14 interligadas por uma região de dobradiça 18. Cada uma da 10 pluralidade de hastes 14 e da região de dobradiça 18 definem uma seção transversal. A seção transversal de cada uma das hastes 14 e da região de dobradiça 18 pode ser retangular, circular, oval, quadrada ou qualquer outra forma desejada.

Em um exemplo da presente invenção, cada uma das hastes 14 15 (Figuras 2A~E) inclui uma seção média 16 que define uma largura Ws, e cada uma das regiões de dobradiça 18 define uma largura W_H. Como mostrado na Fig. 2A, um primeiro membro de suporte anular 12’ compreende uma série de hastes 14 em forma de V repetidas ligadas por regiões de dobradiça 18, e um |20 segundo membro de suporte anular 12'' compreende uma série de de hastes em forma de V repetidas também, ligadas por regiões de dobradiça. Vai ser apreciado que cada uma das hastes 14 que compreende o(s) membro(s) de suporte anelar 12 pode ter uma configuração idêntica ou diferente (por exemplo, forma e 25 tamanho), dependendo da aplicação pretendida do implante vascular 10.

Cada um dos membros de suporte anular 12 inclui uma pluralidade de células 28 definidas pela haste 14 e pelas regiões de dobradiça 18. As células 28 permitem a crimpagem do 30 implante vascular 10 partindo de um diâmetro maior (isto é, a configuração expandida) para um diâmetro menor (isto é, a

11/2 configuração fechada) sem alterar substancialmente a construção de hastes cruzadas 20 ou os membros de suporte anular 12. Tais células 28 podem ser formados por técnicas de processamento padrão, tais como moldagem, corte por laser, gravura ou fotolitografia. Cada membro de suporte anular 12 pode incluir um número desejado de células 28. Por exemplo, cada membro de suporte anular 12 pode incluir cerca de 4 a cerca de 15 células 28, e pode de preferência ser de cerca de 5 a cerca de 6 células.

A presente invenção pode ser melhor compreendida por referência às Figuras 3A-C. Como visto nas Figuras 3A-C, a largura W_s de pelo menos uma parte de cada uma das hastes 14 é menor do que a largura W_H de cada uma das regiões de dobradiça 18. Por exemplo, a largura W_s na seção média 16 pode ser de cerca de 150 pm ou maior, e a largara W_H da região de dobradiça 18 pode ser de cerca de 250 pm ou maior. Em um exemplo da presente invenção, a largura W_s na seção média 16 pode ser de cerca de 160 pm, e a largura W_H na região de dobradiça 18 pode ser de cerca de 300 pm.

A largura W_H pode diminuir gradualmente substancialmente de forma continua a partir da região de dobradiça 18 para a seção média 16 de cada uma das hastes 14. 0 efeito desta diminuição gradual é que causa um aumento no momento de inércia da seção média 16 em direção à região de dobradiça 18 para resistir a uma carga radial ou seu componente derivado aplicada ao implante vascular 10 (isto é, na configuração expandida). Em outras palavras, o efeito será uma maior resistência à deformação nas regiões de dobradiça 18 (isto é, onde os momentos de flexão são altos), e tornar a deformação sob tensão geral mais uniforme. Por consequência, a distribuição homogênea das tensões ao longo dos um ou mais membros de suporte anular 12 assegura que a força radial tangencialmente

12/25 derivada e resistência mecânica do implante vascular 10 não são comprometidos quando o implante vascular está sendo expandido e, em seguida, sujeito a uma carga radial.

A redução ideal na largura é uma função complexa, dirigida pelos esforços para manter o raio.de curvatura constante. Por exemplo, a dobra de um feixe retangular é controlada pela fórmula:

1/R = 12FL/(ETW³);

onde R é o raio de curvatura da região de dobradiça 18, F é a força aplicada, L a distância desde o ponto de extremidade, E é o módulo de Young, T é a espessura da haste 14, e W a largura da haste. Assim, como orientação, a largura W da haste deve variar conforme a raiz cúbica da distância a partir de uma das extremidades da haste 14. Isto é, em qualquer ponto ao longo da seção média 16 da haste 14, a largura W deve ser proporcional à raiz cúbica da distância a partir de uma das extremidades à qual este ponto está mais próximo. No entanto, qualquer diminuição gradual, mesmo uma redução gradual linear simples na largura W ainda representaria uma melhoria significativa em relação a uma haste de largura constante.

Porque as hastes 14 são mais largas nas suas regiões de dobradiça 18, o implante vascular 10 em geral pode lidar com forças de compressão e de expansão maiores. Portanto, o implante vascular 10 pode lidar com tensões maiores de fadiga, 25 que pode resultar em um implante vascular mais duradouro e mais forte.

Na tentativa de minimizar a tensão máxima experimentado pelas regiões de dobradiça 18, a presente invenção utiliza uma geometria estrutural que distribui a tensão para as áreas das 30 hastes 14 (por exemplo, a seção média 16) que são menos

13/25 susceptíveis a falha do que outras. Por exemplo, uma das áreas mais vulneráveis das estruturas stent convencionais é o raio do lado de dentro das dobradiças conforme o stent está expandindo. Estes raios, então no interior, das dobradiças são normalmente a área com o maior nível de tensão em tais estruturas de stent.

As Figuras 4A~D e as Figuras 5A-D ilustram exemplos de estruturas convencionais stent 30 e 32, respectivamente. Como mostrado nas Figuras 4A-D, certas estruturas convencionais 10 stent 30, que incluem dobradiças cônicas 34 tendo uma largura W_H que é menor que a largura W_s da seção média 36 da haste 38. Tal configuração de stent é desvantajosa, uma vez que o momento de inércia aumentaria a partir da dobradiça 34 para a seção média 36 após aplicação de uma carga radial e, assim, 15 aumentariam, a tensões na dobradiça. Do mesmo modo, como mostrado nas Figuras 5A-D, outras estruturas convencionais de stent 32 incluem dobradiças 40 e seções médias de haste 42 tendo larguras W_H e W_s que são iguais. Tal configuração de stent é desvantajosa uma vez que o momento de inércia 20 permanecería constante da dobradiça 40 para a seção média 42

Í aquando da aplicação de uma carga radial, obtendo-se assim uma distribuição de tensões não homogênea em toda a estrutura do stent 32.

Outros exemplos de estruturas convencionais de stent são descritos na Patente dos EUA No. 6.190.406 para Duerig et al,, Patente dos EUA No. '7.7 53.94 8 para Roeder et al. (doravante, Roeder I), e Pedido de Patente dos EUA No. 11/454,303 para Roeder et al. (doravante, Roeder II)· Duerig ensina stents autoexpansíveis que exibem deformações uniformemente distribuídas e são feitos de materiais superelásticos, tais como Nitinol. Roeder I ensina stents auto-expansiveis com tensões uniformemente distribuídas, que podem ser movidos para

14/25 uma configuração fechada e colocados em uma bainha, que é necessária para manter o stent em um estado colapsado para colocação intravascular. Roeder I também ensina que os stents são feitas a partir de materiais elásticos, não elásticos e 5 superelástico (por exemplo, Nitinol), mas não descrevem que os stents são feitos de polímeros viscoelásticos. Roeder II ensina stents auto-expansiveis que podem acomodar grandes quantidades de tensão, sem danos permanentes, em um estado fechado. Roeder II também ensina que os stents são feitos a 10 partir de materiais elásticos, não elásticas, e superelástico (por exemplo, Nitinol), mas não descrevem que os stents são feitas de polímeros viscoelásticos.

Como notado acima, uma das vantagens da presente invenção é que a tensão é distribuída mais uniformemente ao longo do 15 implante vascular 10 com a aplicação de uma carga radial. Em particular, os níveis de tensão pode ser redistribuídos para longe das regiões de dobradiça 18 e distribuído ao longo do comprimento das hastes 14, tal como na ou perto da seção média 16 de cada um dos suportes. Como resultado, os níveis de 20 tensão máximo nas regiões de dobradiça 18 podem ser reduzidos.

Outra vantagem da presente invenção é que, por distribuir de forma homogênea as tensões por todo o implante vascular 10, a vida de; fadiga do implante vascular pode ser aumentada. Vida

	de fadiga pode ser uma	preoc	upação	com as	t ra d ici ona is
25	estruturas de stent uma	vez	que os	stents	podem ficar
	ligeiramente comprimidos	pela	parede	da ar	téria ou da

estrutura de outros tecidos, mesmo após o implante. Esta compressão introduz uma tensão operacional para a estrutura do stent. Porque o coração de um sujeito normalmente faz com que as artérias do sistema vascular se expandam e se contraiam a cada batimento cardíaco, um stent implantado normalmente se expande e contrai por uma pequena quantidade com cada

15/25 batimento cardíaco. Em estruturas convencionais stent, isto pode causar falha por fadiga nas dobradiças da estrutura do stent uma vez que os ciclos de tensão operacional estão concentrados nas dobradiças. Em contraste, o implante vascular 5 10 da presente invenção pode reduzir o risco de falha nas dobras ou dobradiças, minimizando os níveis de tensão operacional..

Todo ou apenas uma porção do implante vascular 10 pode ser formado a partir de, pelo menos, um material viscoelástico.

Materiais viscoelásticos da presente invenção pode incluir qualquer um ou uma combinação de materiais que exibem ambas as características viscosas e/ou elásticas quando submetidos a deformação. Um comportamento viscoso é caracterizado por variação linear de fluxo de cisalhamento e deformação com o 15 tempo quando uma tensão é aplicada, e pela ausência de memória do estado inicial. Um material elástico se deforma instantaneamente quando esticado e tão rapidamente retorna ao seu estado original assim que a tensão é removida. Um material viscoelástico pode exibir comportamentos viscosos e/ou elásticos, dependendo da temperatura e da taxa de deformação.

No caso de polímeros viscoelásticos, a elasticidade é geralmente o resultado de ligação que se estende ao longo de planos cristalográficos em um sólido ordenado ou a falta de tempo para estruturas macromoleculares se deformarem (isto é, 25 abaixo da temperatura de transição vítrea ou à taxa, à velocidade de deformação elevadas), Considerando que a viscosidade é o resultado dos movimentos de partes de macromoléculas e/ou de macromoléculas e/ou de quadro macromolecular (acima da temperatura de transição vítrea ou à 30 taxa de velocidade, à velocidade de deformação baixas). No caso de dispositivos poliméricos implantáveis, o comportamento de tensão-deformaçâo depende da posição da transição vítrea em relação à temperatura do corpo. 0 material ou materiais

16/25 viscoelásticos utilizados para formar o implante vascular 10 da presente invenção têm elementos de ambas essas propriedades e, como tal, exibem deformação dependente do tempo.

Em um exemplo da presente invenção, o implante vascular 10 pode ser formado a partir de um ou de uma. combinação de materiais viscoelásticos, tais como polímeros degradáveis e biorreabsorvíveis (por exemplo, polímeros termoplásticos). O implante vascular 10 pode ser formado a partir de um polímero degradável e biorreabsorvível tendo uma temperatura de transição vítrea (Tg) de cerca de 32°C <Tg <100^QC e, mais particularmente, de cerca de 35°C <Tg <68 °C. Por exemplo, o implante vascular 10 pode ser formado a partir de um ou mais polímeros degradáveis e biorreabsorvíveis (por exemplo, um polímero ou polímeros termoplásticos), com uma faixa de temperatura de funcionamento baixa (por exemplo, uma Tg de cerca de 37°C), assim como alguns materiais (por exemplo, aço) podem exibir alguma viscoelasticidade a altas temperaturas.

O(s) polímero(s) formando o implante vascular 10 pode(m) ser um homopolímero ou um copolímero formado a partir de uma fina camada de um ou mais amorfos, polímeros biorreabsorvíveis, isto é, os polímeros não são cristalinos à temperatura ambiente. Os polímeros utilizados para formar o implante vascular 10 não geram resíduos cristalinos mediante a degradação in vivo, e podem. ou não ser reticulados. Reticulaçâo leve podem ser utilizada, por exemplo, se as características térmicas e viscoelásticas que permitem formação, crimpagem e implantação do implante vascular 10 são suficientemente mantidas.

Exemplos de polímeros que podem ser utilizados para formar o 30 implante vascular 10 pode incluir, mas não estão limitados a, ácido polilático, ácido poliglicólico, policaprolactona e os

17/25 seus copolímeros associados, policarbonatos, poliortoésteres, polianidrido, polidioxanona e poli-hidroxibutirato, poliamidas, poliuretanos, poliureias, poliéteres, polissacarídèos, pollamlnas, polifosfatos, polifosfonatos, polisulfonatos_f polisulfonamidas, polifosfazenos, polinorborneno e copolímeros de polinorborneno, misturas de poliborneno com KRATON® (elastômero termoplástico) e polietileno, elastômeros de copolimero em bloco de estireno (por exemplo, estireno-butadieno), polimetilmetacrilato (PMMA), polietileno, poliisopreno, policaprolactona e copolímeros de policaprolactona, copolímeros de ácido polilático, copolímeros de ácido poliglicólico, polienos, nylons, policicloocteno (PCO), acetato de polivinila (PVAc), fluoreto de polivinilideno (PVDF), misturas de acetato de polivinila / fluoreto de polivinilideno (PVAc/PVDF), misturas de polimetilmetacrilato í acetato de polivinila / fluoreto de polivinilideno (PVAc/PVDF/PMMA), cloreto de polivinila (PVC), misturas, derivados, copolímeros e/ou as suas combinações.

Em um exemplo da presente invenção, o implante vascular 10 pode ser formado a partir de estereocopolímeros baseados em ácido lático (copolímeros Plax compostos de unidades L e D, onde X é a percentagem de unidades L-lactil) (55 <Tg <60) , copolímeros de ácidos lático e glicólico (PLAxGAy, onde X é a percentagem de unidades L-lactil, Y é a percentagem de unidades glicolila e a Tg do copolimero é acima de cerca de 45°C), e poli (ácido láctico-co-glicólico-co-glucônico), onde os grupos OH das unidades gluconila podem ser mais ou menos substituidoa (pLAxGayGLz, onde X é a percentagem de unidades L-lactil, Y é a percentagem de unidades glicolila, e Z é a percentagem de unidades gluconila tais que a Tg do terpolimero é acima de cerca de 45°C) .

18/2 5

Em um outro exemplo da presente invenção, o implante vascular 10 pode ser formado a partir de um estereocopolímero de ácido polilático produzido a partir de lactideos L e DL. O polímero é aqui designado como PlaX, em que X representa a 5 percentagem das unidades de ácido L-lático na mistura de monômeros utilizados para preparar os lactideos. X pode'estar

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polilático e de ácido glicólico produzido a partir de L e DL lactideos e glicolídeos. O polímero é aqui designado como PLAXGAY, onde Y representa a percentagem de unidades de ácido glicólico na mistura de monômeros utilizados para 15 preparar os copolímeros. Os copolímeros não contêm unidades de repetição glicolil uma vez que tais unidades são conhecidas por serem mais inflamáveis do que unidades de repetição lact.il. Os polímeros podem ser preparados utilizando Zn metálico ou lactato de Zn como um iniciador. Para garantir 20 boas propriedades mecânicas iniciais do implante vascular 1.0, b o peso molecular do copolímero pode ser acima de cerca de

20.000 daltons e, por exemplo, cerca de 100.000 daltons ou mails. A polidispersão, I = Mw / Mn, pode ser inferior a cerca de 2 e não deve grandemente refletir a presença de oligiômeros 25 de baixo peso molecular menores do que cerca de 2.000 daltons (como determinado, por exemplo, por cromatografia de exclusão).

II. Formação e crimpagem do implante vascular biorreabsorvível

O implante vascular 10 pode ser formado por meio de técnicas 30 padrão, tais como extrusão, moldagem, fiação, moldagem por injeção, corte por laser, suas combinações, ou qualquer outra técnica de processamento que transforma o(s) polímero(s)

19/25 viscoelástico(s) em um dispositivo oco que tem uma armação tubular. 0 implante vascular 10 formado por qualquer um ou uma combinação destes processos pode ser configurado para ter uma configuração final predeterminada (por exemplo, forma, 5 tamanho, espessura, diâmetro) que é adaptada para a aplicação para a qual o implante vascular deverá ser utilizado. Por exemplo, o implante vascular '10 pode ser pré-formado para um diâmetro inicial e, em seguida, aquecido a uma temperatura igual ou acima da temperatura de transição vítrea selecionada.

0 implante vascular 10 pode então ser crimpado (por exemplo, usando meios mecânicos e/ou resfriamento) para um perfil menor, contraído, adequado para posicionamento em um lúmen corporal. O implante vascular 10 pode então ser resfriado e, antes da implantação, montado sobre um cateter de guia (não 15 mostrado) ou outro sistema de posicionamento (por exemplo, um balão). Uma discussão mais detalhada dos processos que podem ser usados para formar o implante vascular 10 é revelada na Publicação PCT No. WO 2005/096992 Al, a totalidade da qual, é aqui incorporada por referência.

O implante vascular 10 pode ser formulado para transportar e distribuir uma grande variedade de materiais ou agentes terapêuticos, desde que esses materiais ou agentes não formem uma solução sólida com o(s) polímero(s) viscoelástico(s) e não atuem como um plastificante que altera significativamente a 25 funcionalidade do implante. Os materiais ou agentes podem ser depositados sobre a superfície exterior ou interior do implante vascular 10, seja por impacto ou acoplamento químico. Tais materiais ou agentes pode incluir produtos farmacêuticos, agentes farmaceuticamente ativos, fármacos, agentes genéticos 30 e agentes não genéticos e células. Uma grande variedade de agentes terapêuticos pode ser empregada em conjunto com a presente invenção, incluindo os utilizados para o tratamento de uma ampla variedade de doenças e condições (isto é, a

20/25 prevenção de uma doença ou condição, a redução ou eliminação de sintomas associados com uma doença ou condição, ou a eliminação substancial ou completa de uma doença ou condição), tais como doenças cardiovasculares e câncer.

III. Procedimentos cara determinar os tempos e temperaturas para formação____e crimpagem do implante vascular biorreabsorvivei

Temperaturas e tempos adequados para formar o implante vascular 10 e, assim, desenvolver de um implante vascular que Io é resistente ao recuo negativo podem ser avaliados por meio de, primeiro, crimpagem do implante vascular sobre um cateter de balão. O balão é então insuflado para iniciar a expansão do implante vascular 10. O balão é removido e o implante vascular 10 é armazenado a cerca de 37 °C. Enquanto no armazenamento, o 15 implante vascular 10 pode aumentar em. diâmetro por causa das propriedades de recuo positivo do implante vascular. Se o implante vascular 10 exibe pouco ou nenhum recuo negativo quando armazenado sob estas condições durante um período de cerca de 4 a 6 semanas (por exemplo, o tempo estimado para uma 20 parede arterial se recuperar de angioplastia PTC), os tempos e í temperaturas empregadas para formar o implante vascular 10 são adequados. Nos casos em que o implante vascular 10 exibe uma pequena quantidade de recuo, o implante vascular pode ser formado em um diâmetro um pouco maior que o diâmetro final 25 predeterminado para compensar a pequena quantidade de recuo negativo.

Temperaturas e tempos de crimpagem do implante vascular 10 para um diâmetro reduzido podem ser avaliados permitindo-se que o implar.te vascular montado em. cateter de balão permaneça a cerca da temperatura ambiente ou a temperatura de armazenamento. Se o implante vascular 10 crimpado permanece recolhido no pequeno diâmetro correspondente ao balão vazio

21/25 sob estas condições, os tempos e temperaturas empregadas durante crimpagem são adequados. Otimização das propriedades mecânicas transmitidos do implante vascular 10 (por exemplo, recuo positivo) pode ser conseguida através do armazenamento do produto acabado, a uma temperatura ambiente inferior a cerca de 20°C. Por exemplo, o produto acabado pode ser refrigerado a cerca de 6°C até cerca de 8*0.

IV. Implantação do implante vascular biorreabsorvivel

Depois de formar o implante vascular 10, o implante vascular pode ser implantado em um lúmen corporal para tratar qualquer uma ou uma combinação de doenças ou condições (por exemplo, estenose ou uma placa vulnerável). Exemplos de lumens ou passagens corporais nos quais o implante vascular 10 pode ser implantado incluem o trato gastrointestinal (por exemplo, canais biliares, cólon, duodeno), esofago, traqueia, brônquios, trato urinário (por exemplo, uretra, próstata, ureteres), sistemas de dutos pancreáticos, o intestino, dutos oculares, túbulos espermáticos e trompas de Falópio, e vasculatura, tal como artérias e veias (por exemplo, artérias f êmo r o-i1iacas, carótida, vértebrobasilares, artérias renais, vssos s Êincjij. inso s coiroriciiricLnos ?

vasos sanguíneos periféricos, vasos sanguíneos intracranianos etc.).

implante vascular 10 pode ser implementado por uma variedade de processos. Por exemplo, o implante vascular 10 pode ser introduzido no lúmen ou passagem do corpo através de um cateter de guia, por exemplo, e então deslocado para um sítio alvo no interior do lúmen corporal (por exemplo, o local de estenose ou uma placa vulnerável). O diâmetro e a colocação do implante vascular 10 podem ser determinados por qualquer método. Por exemplo, uma parte ou a totalidade do implante vascular 10 pode ser revestida ou coberta com um material

22/25

radiopaco	para permitir visualização em tempo	rea.‘	L do implante
vascular	durante a implantação. Um exemplo	de	tal material
radiopaco	pode incluir ouro, que é	não	irritante,
substancialmente não alérgico, oferece al	13	visibilidade
f luoroscó?	pica com uma camada muito fina, e	âCi	edita-se que

diminui a formação de trombos.

Em um exemplo da presente invenção, o implante vascular 10 pode incluir pelo menos dois marcadores (não mostrados), dispostos de forma que o diâmetro do implante vascular pode 10 ser determinado em tempo real. Os marcadores podem ser aplicados ao implante vascular 10 em qualquer número de maneiras, tal como uma fita que é comprimida contra uma haste do implante vascular e/ou um revestimento de metal pesado parcialmente vaporizado. Conforme descrito abaixo, os 15 marcadores podem ajudar a determinar se o implante vascular 10 foi adequadamente expandido, e se o diâmetro do implante vascular aumentou ou diminuiu, em qualquer momento dado.

Modalidades de imagem utilizadas para detectar os marcadores são conhecidas no estado da técnica e podem incluir raios-X, 20 ressonância magnética (MRI), e ultrassom. Os marcadores podem ser usados para controlar a localização do implante vascular 10 à medida que percorre através do corpo do sujeito, o que muito ajuda a determinar se o implante vascular está percorrendo o caminho correto através do sujeito. Além disso, isto auxilia na colocação do implante vascular 10 no local correto dentro do lúmen corpora

Note-se que o implante 10 vascular pode, alternativamente, incluir pelo menos três marcadores. A utilização de pelo menos três marcadores permite a localização tridimensional do 30 implante vascular 10 a ser determinada em qualquer momento durante a implantação. Esta característica garante que o

23/25 implante vascular 10 não tenha movimento de rotação dentro do lúmen corporal, o que pode ocorrer se o diâmetro exterior do diâmetro vascular é menor que o diâmetro interno do lúmen corporal no qual o implante vascular é colocado. O movimento de rotação do implante vascular 10 dentro do lúmen corporal é desfavorecido porque pode aumentar a turbidez do fluxo sanguíneo e, assim, trombogênese. No caso em que o movimento de rotação é detectado durante a implantação do implante vascular 10, compreende-se que o diâmetro do implante vascular 10 deve então ser apropriadamente aumentado.

Depois que o implante vascular 10 é posicionado no local alvo dentro . do lúmen corporal, o implante vascular pode ser expandido para a sua forma final predeterminada. 0 implante vascular 10 pode ser expandido utilizando qualquer uma ou uma '15 combinação de técnicas conhecidas, tais como através de um balão, o fluido de inflação, e/ou o calor corporal do sujeito. Por exemplo, o implante vascular 10 pode ser expandido utilizando uma. combinação de expansão sustentada por balão e recuperação de memória (isto é, conforme a Tg selecionada do 20 stent é atingida) tal como divulgado do Pedido de Patente dos

EUA No. de Série 12/282,738, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

recuo positivo baseado em memória, lento e sustentado, do implante vascular 10 impede ou reduz a expansão descontrolada 25 e excessiva do implante vascular, que pode causar danos ao tecido no local alvo. Além disso, uma vez que o(s) material (is) viscoelástico(s) do implante vascular 10 exibe(m) deformação dependente do tempo, a implantação lenta e sustentada do implante vascular evita as fendas e fissuras 30 tipicamente associada com a implantação de estruturas ou stents poliméricos. Durante e depois da expansão, as tensões que são homogeneamente distribuídas por todo o implante

24/25 vascular 10 asseguram que a força radial e a resistência mecânica do implante não estão comprometidas, impedindo ou atenuando assim os efeitos indesejáveis ou deletérios para o stent (isto é, recuo ou colapso do stent). Consequentemente, o implante vascular 10 implantado não só exibe aumento da rigidez radial para sustentar recuo elástico arterial, mas também evita esmagamento por mitigação ou prevenção de tensões acima da tensão limite de escoamento.

O exemplo seguinte é para a finalidade de ilustração apenas e não se destina a limitar o âmbito das reivindicações, as quais estão anexas.

Exemplo

A vasculatura coronária de 32 porcos, 16 suínos domésticos, e 16 mini-porcos foram implantados com 2 stents biorreabsorviveis (conforme ilustrados esquematicamente nas Figuras 1A-2E) por porco. Todos os stents foram colocados nos seus respectivos locais de destino e devidamente implantados seguindo as instruções adequadas. Os suínos domésticos foram sacrificados aos 28 dias e os mini-porcos em 90 dias.

Um mês após a implantação do stent, a percentagem de restenose foi inferior a 50%, com uma média medida de perda de lúmen final de cerca de 0,6 mm. Como pode ser verificado nas Figuras 7A-B, os stents ficaram perfeitamente opostos à parede da artéria em 30 .dias e aos 90 dias, demonstrando desse modo apoio radial claro.

Além disso, alguns stents foram explantados e processados através de um protocolo de digestão enzimática. A força radial residual foi medida nos stents recuperados.

Como mostrado na

Fig. 8, a quebra da ligação foi demonstrada em um dos stents recuperados. A força radial e rigidez a 30 dias, não foi

25/2 5 inferior quando comparada com os valores antes da implantação.

Além disso, a análise histologies demonstrou boa biocompatibilidade dos stents a 30 dias (Figuras 9A-B). O estudo histológico foi realizado por CBSET, 500 Patriot Way, 5 Lexington, MA 02421, EUA.

A partir da perceberá melhorias, habilidade descrição acima da invenção, o versado na técnica melhorias, alterações e modificações.

Tais alterações e modificações na técnica e entende-se que estão dentro da são cobertas pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Implante vascular biorreabsorvivel com uma armação tubular e sendo para implantação em um lúmen do corpo, dito stent caracterizado por compreender:

um ou mais membros de suporte anulares, cada um dos ditos um ou mais membros de suporte anulares incluindo uma pluralidade de hastes interconectadas por uma região dobradiça, cada uma da referida pluralidade de hastes incluindo uma seção média;

em que o referido implante vascular é composto por, pelo menos, um material viscoelástico que permite a transição do referido implante vascular entre uma configuração fechada e uma configuração expandida, cada uma da referida pluralidade de hastes e da referida região de dobradiça definindo uma seção transversal;

em que o momento de inércia aumenta da referida seção média para a referida região de dobradiça para acomodar a referida transição e resistir a uma carga radial aplicada ao dito implante vascular na configuração expandida.

2. Implante v a s c u lar b i o r r e a b s o r v í v e 1. de acordo com a reivindicação implante vascu 1, caracterizado pelo fato lar é um estrutura. de que que o dito 3. Implante vascular biorreabsorvivel de acordo com a reivindicação implante vascu 1, caracterizado pelo fato lar é um stent. de qu e o referic lo

4. Implante vascular biorreabsorvivel de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que que a seção transversal define uma largura.
2/3

5. Implante reivindicação aumenta com a vascular biorreabsorvível 4, caracterizado pelo fato aplicação da carga radial. de acordo com a que a largura 6. Implante r e i v ind i caça o vascular biorreabsorvível 1, caracterizado pelo fato de de acordo com a que compreende

ainda pelo menos uma haste cruzada intersectando ditos um ou mais membros de suporte anulares.

7. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a ‘ reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a largura de 10 cada uma das referidas pelo menos duas hastes cruzadas é menor que a largura da dita região de dobradiça.

8. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a largura da referida região de dobradiça é maior do que a largura da '15 referida parte média.

9. Stent biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fato de que a referida, pelo menos, uma haste cruzada quebra em menos de cerca de 90 dias após a implantação do referido implante vascular no lúmen corporal.

20 10. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a deformação entre a referida seção média da referida pluralidade de hastes e disse região de dobradiça é uniformemente distribuída sob a aplicação da carga radial ao referido implante vascular na 25 configuração expandida.

11. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a deformação
3/3 é deformação elástica, deformação plástica, ou uma combinação destas.

12. Implante vascular acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido
5 material viscoelástico compreende um polímero termoplást.ico.

13. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a temperatura de transição vítrea do referido polímero termoplástico é de pelo menos cerca de 37 °C.
10 14. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido polímero termoplástico é um polímero de ácido poiilático (PLA).
15. Implante vascular biorreabsorvível de acordo com a

15 reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o referido polímero PLA é o ácido poli-DL-lático.