JP5926885B2

JP5926885B2 - イミダゾロン誘導体、その調製方法およびその生物学的使用

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Publication number: JP5926885B2
Application number: JP2010518711A
Authority: JP
Inventors: フランソワカロ; ジャン−ピエールバズロー; ステヴェンルノー; ロランマイヤー; オリヴィエロザック
Original assignee: ユニヴェルシテドゥレンヌ１; サーントゥルナシオナルドゥラルシェルシュシャーンティフィクセエンエールエス
Priority date: 2007-08-01
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2028-08-01
Also published as: KR20100051698A; CN101784542B; EP2185547B1; FR2919608B1; WO2009050352A2; MX2010001170A; ES2644087T3; CA2694377A1; BRPI0814457A2; EP2185547A2; FR2919608A1; US20100216855A1; JP2010535180A; CN101784542A; WO2009050352A3; RU2010107262A; RU2491283C2; US8563588B2

Description

本発明の主題はイミダゾロン誘導体である。本発明はまたその調製方法に関する。

本発明はまた、これらの誘導体のキナーゼ阻害剤としての生物学的使用、取分け神経変性疾患（特に、アルツハイマー病、ピック病および２１トリソミー）の治療のための使用に関する。

大多数のヒトの病的状態には、特定のプロテインキナーゼの調節異常としばしば関連するリン酸化異常が関与している。

従って、これらのキナーゼに対する有効な阻害剤についての研究は、この過去数年、非常に活発であった。

キナーゼ類、ＣＤＫ類、ＣＳＫ−３およびＣＫ１に関する長い経験を支持基盤として用いて、本発明者らはＤＹＲＫ１Ａキナーゼ（二重特異性チロシン−リン酸化調節キナーゼ１Ａ）に対して選択的な阻害剤の製造に焦点を絞ってきた。

それは、そのチロシン３２１上で自己リン酸化し（それによって活性化する）、セリンとトレオニン残基をリン酸化する酵素である。

ＤＹＲＫ１Ａプロテインキナーゼ遺伝子は、２１番染色体の極めて特異的な領域である「ダウン症候群の臨界領域」に位置しており、三染色体性（トリソミー）表現型に関与する約２０種の遺伝子をカバーする。多くの議論は、穏当な（×１．５）ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現であってさえ、２１トリソミーに際して観察される脳の異常成長に必然的に寄与するという仮説を支持する。さらに、ＤＹＲＫ１Ａはアルツハイマー病にも大いに関与しているようである（このものは２１トリソミーに罹患する個体に、系統的に、また約４０歳過ぎの早期に現れる）（Kimura R, et al., 2006）。ＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は２１番染色体ダウン症候群の臨界領域にコードされ、アルツハイマー病において、ベータ−アミロイド産生とタウ−リン酸化の間で橋渡しする（非特許文献１）。構成的Ｄｙｒｋ１Ａは、アルツハイマー病、ダウン症候群、ピック病、および関連する遺伝子導入モデルにおいて異常発現させられる（非特許文献２）。

ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、ＧＳＫ−３の結晶構造に基づく、ＤＹＲＫ１Ａの構造モデルについてのコンピュータシミュレーションによるバーチャルスクリーニングにより探索されてきた（非特許文献３）。この研究法では、選択された１８２種の化合物の中、１１種の分子のみが阻害活性を示し、そのＩＣ_５０は２．５〜５０μＭの範囲であった。

フェリエル・アイ（Ferrer I）ら著、「Hum Mol Genet」、２００５年、第16巻、ｐ．15-23 「Neurobiol Dis.」、第20巻、ｐ．392-400 キム（Kim）ら著、「Bioorg. Med. Chem. Lett.」、2006年７月１５日、第16（14)巻ｐ．3712-6

ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの薬理学的阻害剤を探索し、最適化し、そして特徴付けるための本発明者らによる研究は、ロイセタミンＢ（leucettamine B）の誘導体または類似体に相当するイミダゾロン誘導体が、この点で、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な選択的薬理学的阻害剤を構成するという発見につながった。以下、「化合物」という用語は、全体としてこれらの誘導体および類似体を示すためにも使用されることになる。

ロイセタミンＢは海綿ロイセッタ・ミクロラフィス（Leucetta microraphis）から抽出された海洋アルカロイドであり、式（Ａ）で示される：

研究開発により、本発明者らは、ＤＹＲＫ１Ａに関して非常に興味のある阻害特性を有する一連の化合物であって、ＩＣ_５０値が殆どの場合に５０μＭ未満、さらには１０μＭ未満、またはさらには１μＭである化合物を得るための合成経路を確立するに至った。

従って、本発明はロイセタミンＢの類似体および誘導体を構成するイミダゾロン誘導体の医薬としての使用に関する。

本発明はまた、これらの化合物の調製方法に関する。

本発明はまた、新規なイミダゾロン誘導体に相当する化合物、およびその医薬の有効成分としての使用に関する。

従って、第一の態様によると、本発明は、神経変性疾患治療用の医薬を製造するための、式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体の使用に関する：

［式中、
・Ｒ_１は、Ｈ、線状（linear）もしくは分枝の、置換されてもよいＣ_１−Ｃ_５のアルキル基；アリール基、または５員もしくは６員のヘテロ環基を表わし、該アリール基およびヘテロ環基は１個以上の置換基を含有していてもよく、該置換基は同一または異なっていてもよく、いずれの位置を占有してもよい；
・Ａｒ_１は、１つ以上の置換基を有してもよいアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は、適切な場合、置換されるか；または１つ以上の置換基を有してもよく、かつ／または５員もしくは６員の芳香環と縮合させられた、芳香族へテロ環を表し、ヘテロ原子はＮ、ＳおよびＯから選択される；
・Ｒは、Ｒ_２−Ｓ−、Ｒ_３−ＨＮ−、Ｒ_４ＣＯＨＮまたはＡｒ_２を表わし、
− Ｒ_２＝線状、分枝もしくは環状のＣ_１−Ｃ_５アルキル基；ビニルもしくはビニル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、ニトリルもしくはニトリル（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキル基、またはアリールもしくはベンジル基であり；当該基は、１つ以上の炭素原子上で１つ以上の基により置換されてもよく、この基は、同一または異なってよく、任意の位置を占有し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、この環は、適切な場合、置換される；
− Ｒ_３＝上記の定義およびＨを表わしてもよい；
− Ａｒ_２は、置換または無置換のアリール基を表し、２つの隣接する置換基は５員または６員環を形成することが可能であり、該環は置換されていてもよい］。

本発明はまた、上記誘導体のラセミ体に関し、および個々に取得されたそのエナンチオマー体にも関する。

実施例により説明されるように、上記の誘導体は、より詳しくは、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの選択的阻害剤を構成し、そのＩＣ_５０値が５μＭ未満、またはさらには１μＭ未満であり、特に有益な誘導体ではそのＩＣ_５０値が、０．１μＭ未満である。

上記式（Ｉ）において、「アリール」はフェニルまたはナフチルを表わし、「ヘテロ環」はＮ、Ｏおよび／またはＳをヘテロ原子として有する５員もしくは６員環を表わす。Ｒ_１、Ａｒ_１、Ａｒ_２およびＲの置換基は、ＯＨ、ＯＺ、ＣＯＨ、ＣＯＺ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ、ＮＨ_２、ＮＨａｌｋ．、Ｎ（ａｌｋ．）_２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＺから選択される（Ｚは、線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル、アリール、ベンジル、置換アリールもしくは置換ベンジル、ベンゾジオキソリル基、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣＣｌ_３基を表し、ａｌｋ．はＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表わす）。

さらに詳しくは、本発明は、医薬として使用するための、５μＭ未満のＩＣ_５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_３アルキル基または水素原子、および／またはアリール基を表わす；
− Ａｒ_１は以下から選択される：

− Ｒは以下を表わす：
・Ｒ_２−Ｓ−基；Ｒ_２は、Ｔ_１−（ＣＨ_２）_ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１、２または３であり、Ｔ_１は、以下の基：メチル、ビニル、アルキル、アルキニル、ニトリル、シクロアルキル（Ｃ_３またはＣ_４であり得る）、Ｚ−Ｏ、Ｚ−ＣＯ、ｈａｌの１つを表し、Ｚ＝Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ｈａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩまたはＣＣｌ_３基を表す；
または
・Ｒ_３−ＮＨ−基；Ｒ_３は、Ｔ_２−（ＣＨ_２）_ｎタイプの基から選ばれ、ｎ＝０、１または２であり、Ｔ_２は、以下の基：メチル、ビニル、ＺＯ、ＺＯ−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ−（ＯＺ）_２、ＺＣＯ、ＮＨ_２、Ｃ_３シクロアルキル、アリールまたは置換アリールの１つを表し、Ｚ＝Ｈまたは線状または分枝のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、またはＲ_３＝Ｈである；
または
・Ｒ_４−ＣＯＮＨ−基；Ｒ_４は分枝Ｃ_３−Ｃ_５アルキル基である；
または
・Ｒ＝Ａｒ_２；Ａｒ_２は、フェニル、置換フェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択される。

好ましくは、本発明は、医薬として使用するための、１μＭ未満のＩＣ_５０を有する、上記式（Ｉ）に相当するイミダゾロン誘導体に関し、式中：
− Ｒ_１は、ＨまたはＣＨ_３を表わす；
− Ａｒ_１は以下の基を表わす：

− Ｒ_２は以下を表わす：
・Ｒ_２−Ｓ−基；Ｒ_２はＴ_１−（ＣＨ_２）_ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ_１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ_３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３；「ｈａｌ」はハロゲン原子またはＣＣｌ_３基を表わす；
または
・Ｒ_３−ＨＮ−基；Ｒ_３はＴ_２−（ＣＨ_２）_ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ_２＝Ｃ_３アルキル、ＯＨ、シクロプロピル、フェニル、またはＯＨ、ＯＣＨ_３、ＣＯＯＨとＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３、ＯＨ）、ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２−ＣＯＯＨにより置換されたフェニルまたはベンゾジオキソリル；またはＲ_３＝Ｈ；ｎ＝０、１または２；
または
・パラ−ヒドロキシフェニルまたはベンゾジオキソリル基から選択されるＡｒ_２基。

式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ^２Ｓ、Ｒ^３ＨＮ、またはＡｒ^２を表わす；
・Ｒ^１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表わす；
・Ｒ^２はＨまたは線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシ、（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨまたは（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ基により置換され；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である；該環状基は、適切な場合、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルにより置換されるか；または（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンニトリル；（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンビニル；またはＣ_１−Ｃ_５アルキニル基を表わす；
・Ｒ^３は線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＣ_１−Ｃ_５アルコキシ、ＯＨ、またはＣＯＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルタイプのものであるか；またはフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ；アルコキシもしくはＣＯＯＨにより置換されるか、またはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５である）を表わすか；またはＮＨ_２を表わす；
・Ａｒ^１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ^２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨまたはアルコキシにより置換される。

式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の別の好適な一群において、
・Ｒは、Ｒ^２Ｓ、Ｒ^３ＨＮ、またはＡｒ^２を表わす；
・Ｒ^１はＨまたは線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表わす；
・Ｒ^２は線状もしくは分枝のＣ_１−Ｃ_５アルキル基を表し、適切な場合には、１つ以上のＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_５アルコキシまたは（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ基により置換されるか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；または（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンニトリル基または（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキレンビニル基を表わす；
・Ｒ^３はフェニル基を表し、適切な場合には、１つ以上の−ＯＨ、（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ；アルコキシにより置換されるかまたはベンゾジオキソリル基を表すか；または環状基を表し、適切な場合には、−（ＣＨ_２）_ｎ−シクロアルキルタイプのものであり、該シクロアルキル基は３員ないし５員であり、ｎ＝１〜５であるか；またはＮＨ_２を表わす；
・Ａｒ^１はベンゾジオキソリル基を表わす；
・Ａｒ^２はベンゾジオキソリルまたはフェニル基を表わし、フェニル基は、適切な場合、１つ以上の−ＯＨにより置換される。

特に有利には、本発明により使用されるイミダゾロン誘導体は、式（Ｉ）における以下の化合物から選択される：
Ｒ＝Ｒ_２Ｓ
Ｒ_２＝ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２Ｃ≡Ｎ；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_２＝ＣＨ_２Ｔ_１；Ｔ_１＝シクロプロピル；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ_２＝ＣＨ_２Ｔ_１；Ｔ_１＝シクロブチル；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）
Ｒ＝Ｒ_３ＮＨ
Ｒ_３＝ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＣＨ_２Ｔ_１；Ｔ_１＝シクロプロピル；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｏ−ＨＯ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝Ｃ_６Ｈ_５；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ_２Ｃ−Ｃ_６Ｈ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６Ｈ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＨＯＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６Ｈ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＣＨ_３Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｍ−ＨＯＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ_３）−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＨＯＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＨＯ_２ＣＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ＣＨ_２Ｔ_１；Ｔ_１＝シクロプロピル；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝Ｃ_６Ｈ_５；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ_３＝Ｈ；Ｒ_１＝Ｈ；Ａｒ_１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ_６Ｈ_３
Ｒ＝Ａｒ_２
Ａｒ_２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ａｒ_２＝ｐ−ｍ−ＯＣＨ_２Ｏ−Ｃ_６Ｈ_３；Ｒ_１＝Ｍｅ；Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル。

別の態様によると、本発明は新規なイミダゾロン誘導体に関する。

実際に、以下に述べる誘導体を例外として、上記式（Ｉ）の誘導体は、新規な誘導体であり、この観点で、本発明の分野の一部である。

従って、本発明は新規な生成物としての、それらが請求項１の式（Ｉ）に相当することを特徴とするイミダゾロン誘導体に関する；ただし、以下の定義の誘導体を除外する：
Ｒ＝Ｒ_２Ｓ、および
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ＣＨ_３およびＲ_２＝ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ≡Ｃ−ＣＨ_２、ＣＨ_３−ＣＨ_２−ＯＣＯ−ＣＨ_２、Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝ｐ，ｍ−ＯＣＨ_３；Ｒ_１＝ＣＨ_３およびＲ_２＝ＣＨ_３ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝ｍ，ｍ’−ＯＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝ＣＨ_３およびＲ_２＝ＣＨ_３ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ｎ−ブチル；Ｒ_２＝ＣＨ_３、ＣＨ_３−ＣＨ_２、ＣＨ_２＝ＣＨ−ＣＨ_２、ＣＨ≡ＣＨ_２、Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２、ｐ−ＮＯ_２−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＯ−ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝１，３−ブロモベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ｎ−ブチル；Ｒ_２＝ＣＨ_３−ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝ｍ，ｐ−ＯＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝ｎ−ブチル；Ｒ_２＝ＣＨ_３ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ＣＨ_３；Ｒ_２＝Ｃ_６Ｈ_５またはｐ−ＯＨＣ_６Ｈ_４
Ｒ＝Ｒ_３ＨＮ、および
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ＣＨ_３；Ｒ_２＝Ｈ、ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２、ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_３、ｐ−ＣＯＯＨ−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_３；Ｒ_２＝ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２またはＣＨ_３−（ＣＨ_２）_３
・Ａｒ_１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ_１＝Ｃ_６Ｈ_５、Ｒ_２＝ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２
・Ａｒ_１＝ｐ−ＯＨ，ｍ−ＯＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４またはｍ，ｐ−ＯＨ−Ｃ_６Ｈ_４；Ｒ_１＝Ｈ；Ｒ_２＝Ｈ。

これらの新規な誘導体は、医薬としてのその使用においても、本発明の一部である。

従って、本発明は、上記定義の式（Ｉ）の誘導体の治療有効量を含む、医薬組成物に関する。

実施例において報告されるＩＣ_５０値により示されるように、上記定義の化合物はＤＹＲＫ１Ａキナーゼの強力な阻害剤を構成し、この観点で、基礎研究の薬理学ツール、および神経変性疾患、特に、アルツハイマー病および他のタウ病態、ピック病および２１トリソミーの治療用の治療剤の両方として有用である。

式（Ｉ）の誘導体または本発明による新規誘導体は、事実上、種々の細胞モデルにおけるＤＹＲＫ１Ａの機能、およびその発現の、また異常活性の結果について研究するためのツールを構成する。それらは上記病的症状におけるＤＹＲＫ１Ａの過剰発現／異常活性化の作用に対抗する医薬の有効成分を構成する。

医薬の製造に際し、治療有効量で使用される当該有効成分は、選択される投与方法のために薬学的に許容される担体と混合される。

従って、経口投与のために、該医薬は、ゼラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、滴剤などの形態に調剤される。かかる医薬は単位あたり１〜１００ｍｇの有効成分を含有し得る。

注射（静脈内、皮下、筋肉内）投与のために、当該医薬は滅菌溶液または滅菌可能な溶液の形態にある。単位摂取量あたりの用量は、１〜５０ｍｇの有効成分の範囲にわたり得る。１日の用量は、治療される患者の血中イミダゾロン類似体または誘導体の最終濃度が最大１００μＭとなるように選ばれる
さらに別の態様によると、本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法に関する。この方法は、式（３）に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体の使用を含むことを特徴とする：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２およびＡｒ_１は上記定義のとおりである］
Ｒ＝Ｒ_２Ｓである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ_２Ｘ（３′）
［式中、Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ］
のハロゲン化誘導体（３′）と、下記スキーム４に従い、イミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させる工程を包含する。

有利には、化合物（３）と（３′）との反応は、有機溶媒中、７０〜１００℃の温度、特に８０℃の温度で、炭酸塩の存在下に実施される。

Ｒ_２がアリール基である場合の式（Ｉ）の誘導体をさらに特定して得るために、本発明の方法は、チオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ａｒ_２Ｂ（ＯＨ）_２（７’）
のアリールホウ酸（７’）と、スキーム１’に従い、式（８）の誘導体を与える条件下に反応させる工程を包含する：

満足な条件は、マイクロ波の下、ジクロロエタンなどの有機溶媒中、Ｃｕ（ＡｃＯ）_２（Ａｃ＝アセチル）およびフェナントロリンの存在下に、チオキソヒダントインをホウ酸と反応させることに相当する。

混合物は、５０〜１００分、特に６０〜９０分間にわたって、７０〜９０℃、特に８０℃に、最大出力約３００ワットで照射される。

Ｒ＝Ｒ_３ＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は：
上記定義のイミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ_３−ＮＨ_２（４’）
のアミン（４’）と、下記スキーム２に従い、下記式のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程；

または上記定義のヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と、下記スキーム３に従って反応させる工程；

のいずれかを包含する。

好ましくは、スキーム３による反応は、油浴中およびマイクロ波下で実施される。油浴による手順において、反応混合物を該アミンの沸点以下の温度まで加熱する。マイクロ波の下で手順が行われる場合、有利には、適切な温度と出力で、１０〜１００分間にわたり、混合物を照射する。

スキーム３による反応は、有利には、メタノールなどの溶媒中、ヒドロペルオキシドの存在下に実施される。

Ｒ＝Ｒ_４ＣＯＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の調製を目的とする一実施態様によると、本発明の方法は、式：

のイミダゾロン誘導体（５）を、式：
Ｒ_４ＣＯＣｌ（５’）
の酸塩化物（５’）と、下記反応工程図４に従い、イミダゾロン誘導体（６）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：

これらの様々な式における置換基は、上記定義のとおりである。

これらの誘導体間の反応を実施するための適切な条件は、トリエチルアミンの添加と、引続く、ＴＨＦなどの有機溶媒中の、イミダゾロン誘導体（５）の溶液への酸塩化物（５’）の添加とを含む。

この反応は、有利には、２０〜２５℃の程度の温度で実施される。

Ｒ＝Ａｒ_２である式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、本発明の方法は、式（３）のチオヒダントイン誘導体を、ホウ酸（７’）：
Ａｒ_２Ｂ（ＯＨ）_２（７’）
と、スキーム５に従い、イミダゾロン誘導体（７）を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含する：

この反応は、有利には、無水ＴＨＦなどの無水有機溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの触媒およびＣｕＴＣ（チオフェンカルボン酸銅）の存在下に実施される。この反応は、有利には、５５〜６５℃程度の温度で実施される。

より特定的に好ましくは、チオヒダントイン誘導体（３）は、式（２）：

のチオヒダントイン誘導体を、式（２’）：
Ａｒ_１−ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ（２’）
［式中、置換基は上記定義のとおりであり、「ａｌｋ」はＣ_３−Ｃ_５アルキル基を表わす］
のアルジミン誘導体と、下記スキーム６に従って反応させることにより得られる：

有利には、反応は、油浴中またはマイクロ波下に実施される。

油浴手順において、反応物質を有機溶媒に加え、その反応混合物を還流させる。粘稠な油状物が急速に結晶化するので、これをろ過回収し、要すれば精製する。

適切な有機溶媒として、アセトニトリルが挙げられる。

マイクロ波手順において、式（２）のチオヒダントインと式（２’）のアルジミンとの混合物をマイクロ波反応器に容れ、マイクロ波オーブンに挿入し、そこで混合物に照射し、次いで、反応の終了時に周囲温度に戻した後、反応生成物を回収する。

適切な条件は、最大出力８０〜１００ワット、より具体的には９０ワットで、７０〜１００℃、特に８０℃で、約１時間処理することを含む。

アルジミン（２’）は、例えば、アルデヒド（２”）Ａｒ_１−ＣＨ＝Ｏおよびプロピルアミン（２’’’）ＣＨ_３−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ_２から出発して得られる。この反応は、有利には、マイクロ波反応器中、３００ワットの出力で、例えば、２０〜８０℃、特に２５〜６０℃にて、２〜５分間、特に３分間にわたり、次いで、６０〜８０℃で、１０〜３０％、特に２０％程度の低下した出力において実施される。

チオヒダントイン誘導体（２）は、好ましくは、メチルグリシナート塩酸塩（１）：
ＣＨ_３Ｏ_２Ｃ−ＣＨ_２−ＮＨ_２・ＨＣｌ（１）
を、イソチオシアネート（１’）：
Ｒ_１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（１’）
と、下記スキーム７に従って反応させることにより得られる：

満足な反応条件は、エーテルなどの溶媒中、トリエチルアミンの存在下に、（１）と（１′）とを還流下に反応させることを含む。

これらの様々な操作段階における中間体化合物は新規であり、この観点で、これらも本発明の領域の一部である。

Ａ〜Ｈで示す反応についての実験条件を要約する図である。

本発明の他の特徴および利点は、本発明によるイミダロン誘導体の合成に関係する以下の本発明の例示的実施態様に与えられる。

例えば、図１に要約されるＡないしＨで示す反応についての実験条件は、図により説明することで、以下に続く実験の部に報告される。

本発明による化合物のＤＹＲＫ１Ａに関してのＩＣ_５０値（μＭ）が、引き続き、ＤＹＲＫ１Ａキナーゼ活性のアッセイに関する項の表２に与えられる。

（実験の部）

（反応Ａ）

（一般的手順）
７ｍｍｏｌのイソチオシアネート（Ｒ^１Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、７ｍｍｏｌ（０．８８ｇ）のメチルグリシナート塩酸塩（１）および７ｍｍｏｌ（０．９７ｇ）のトリエチルアミンからなるエーテル１５ｍＬ中の混合物を、激しい磁気による攪拌を伴って溶媒の還流下に１４時間にわたり加熱する。反応媒体を周囲温度に冷やした後、ロータリーエバポレーターにより減圧下に溶媒を除去する。酢酸エチルからの沈殿によりトリエチルアミン塩酸塩を除去する。Ｎｏ．４焼結漏斗（sintered glass with No.4 porosity）によるろ過の後、ろ液をロータリーエバポレーターにより、減圧下に濃縮して、所望の生成物（２）を得る。このものをさらに精製することなく引き続き使用する。

（化合物（２）の例）
３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ｒ^１＝Ｍｅ）
収率＝９５％；ｍｐ＝１７０−１７２℃。

¹H NMR(200MHz,CDCl₃, TMS) δ: 3.27(s, 3H, NCH₃); 4.11(s, 2H, -CH₂-); 7,64(broad s, 1H, NH)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃, TMS) δ: 27.6(NCH₃); 48.6(-CH₂-); 171.6(C=O); 185.4(C=S)。
（反応Ｂ）

（油浴による一般的手順）：
マグネティックバーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、６．９ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）、次いで６．９ｍｍｏｌの新たに蒸留されたアルジミン（^＊）を順次加えた。引続き、反応混合物は、ジクロロメタンが還流するようにされ、反応をシリカ６０Ｆ２５４（Merck）による薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。反応終了後、反応媒体を周囲温度まで冷却し、次いで、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。プリーツ紙にてろ過した後、ろ液の溶媒を減圧下に蒸発させて除去し、粘稠油が得られ、このものは周囲温度で迅速に結晶化する。精製は、ペンタンからの再結晶により、または場合によっては、適切な溶媒によるシリカゲル６０Ｆ２５４（Merck）上のクロマトグラフィーにより実施される。

（マイクロ波による一般的手順）
１０ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）および１０ｍｍｏｌ（１当量）のアルジミン（^＊）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave ４０２マイクロ波オーブン（商品名Prolabo；Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、最大出力９０ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（３分の停止（hold）で１時間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、反応混合物を次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。クロロホルム／ペンタン（１／２）の混合溶液を蒸発残渣に加える。この混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ過し、次いで減圧下に乾燥させる。

（化合物（３）の例）：
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−チオキソイミダゾリジン−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ^１＝Ｍｅ）：
収率＝８７％。黄色粉末、ｍｐ＝２５３−２５５℃。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆) δ=3.18(s, 3H, NCH₃); 6.09(s, 2H, OCH₂O); 6.54(s, 1H, C=CH); 6.96(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 7.27(d, 1H, J=8.1Hz, H-6); 7.45(s, 1H, H-2); 12.22(bs, 1H, NH)。¹³C NMR(75MHz, DMSO-d₆) δ=27.6(NCH₃); 102.1(OCH₂O); 109.1(C-5); 109.8(C-2); 113.7(C=CH); 125.1(C=CH); 126.9(C-6); 126.9(C-1); 148.4(C-4); 149.0(C-3); 164.6(C=O); 179.0(C=S)。HRMS,m/z:262.0409(C₁₂H₁₀N₂O₃Sに対する計算値_:262.0412)。

（^＊）アルジミン合成のための一般的手順：
２０ｍｍｏｌのアルデヒドおよび４０ｍｍｏｌ（３．２８ｍＬ）のプロピルアミンを連続して秤量しこれを石英反応器に入れる。この反応媒体をSynthewave 402マイクロ波反応器（Ｐ_ｍａｘ＝３００Ｗ；商品名Prolabo, Merck-Eurolabグループ）中、以下のプログラミング（２５〜６０℃、３分間；次いで、出力２０％として６０℃で３０分間）に従い、加熱する。過剰のプロピルアミンをロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に除去し、蒸発残渣（固体状態）をジクロロメタンに溶解させる（１０ｍＬ／ｇ−生成物）；次いで、有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ紙によりろ過する。ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧下に濃縮する。

（アルジミンの例）：
Ｎ−［（１，３）−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン］−Ｎ−プロピルアミン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）：
収率＝９７％。黄色粉末。

¹H NMR(200MHz, CDCl₃) δ: 0.90(t, 3H, J=7.3Hz, NCH₂CH₂CH₃); 1.64(st, 2H, J=7.2Hz, NCH₂CH₂CH₃); 3.47(t, 2H, J=6.9Hz, NCH₂CH₂CH₃); 5.90(s, 2H, OCH₂O); 6.71(d, 1H, J=7.9Hz, H-5); 7.02(dd, 1H, J=1.3; 7.9Hz, H-6); 7.37(d, 1H, J=1.4Hz, H-2); 8.10(s, 1H, N=CH)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ : 12.2(CH₃); 24.5(CH₂CH₃); 63.7(NCH₂); 101.8(OCH₂O); 107.0(C-3); 108.4(C-6); 124.5(C-2); 131.6(C-1); 148.6(C-5); 150.0(C-4); 160.3(N=CH)。
（反応Ｃ）

（一般的手順）
５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）、２０ｍＬのアセトニトリル、ハロゲン化誘導体Ｒ^２Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）（３．１ｍｍｏｌ；１当量）および０．２１ｇのＫ_２ＣＯ_３（１．５ｍｍｏｌ；０．５当量）を丸底フラスコに順次加える。反応混合物をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら、８０℃で１４時間にわたり加熱する。周囲温度まで冷やした後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターにて減圧下に除去する。粗反応媒体にエーテル２０ｍＬを加える。不溶性無機生成物をＮｏ．４焼結漏斗により不完全な減圧下にろ過した後、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、プリーツ紙で濾過する。ろ過溶媒をロータリーエバポレーターにて減圧下に除去し、所望のイミダゾロン（４）を粉末の形状で得る。

（化合物（４）の例）：
［（Ｚ）−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）］アセタート（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ｒ^２＝ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ）：
収率＝９２％。黄色粉末，ｍｐ＝１７２−１７４℃。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ: 1.26(t, 3H, J=7.1Hz, OCH₂CH ₃); 3.12(s, 3H, NMe); 4.02(s, 2H, SCH ₂); 4.23(q, 2H, J=7.1Hz, OCH ₂CH₃); 5.96(s, 2H, OCH ₂O); 6.80(d, 1H, J=8.1Hz); 6.84(s, 1H, =CH); 7.52(dd, 1H, J=8.1; 1.3Hz); 7.96(d, 1H, J=1.3Hz)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ: 14.1(qm, J=128Hz, OCH₂ CH₃); 26.6(q, J=144Hz, NMe); 32.9(t, J=144Hz, SCH₂); 62.3(tq, J=148; 4.6Hz, OCH₂); 101.5(t, J=174Hz, OCH₂O); 108.4(d, J=165Hz); 110.8(dt, J=168; 6.9Hz); 124.6(dt, J=156; 4.1Hz); 128.4(dt, J=162; 6.0Hz); 128.9(d, J=7.6Hz); 136.6(s); 148.0(m, =C-O); 149.3(m, =C-O); 162.0(m, C-2); 168.0(m, C=O(CO₂Et)); 169.7(m, C-4)。HRMS,m/z:348.0791(C₁₆H₁₆N₂O₅Sに対する計算値:348.0780)。
（反応Ｄ）

（マイクロ波による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および５〜２０ｍｍｏｌのアミノアルコールＲ^３−ＮＨ_２（１．５〜５当量）からなる混合物を円筒状マイクロ波反応器（φ＝４ｃｍ）に容れる。次いで、反応器を、ブレード攪拌システムを装着したSynthewave 402マイクロ波オーブン（商品名Prolabo，Merck-Eurolabグループ）に挿入する。混合物に、適切な温度と適切な出力で１５〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に戻した後、次いで反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮する。蒸発残渣にエタノール（１ｍＬ／ｇ−生成物）を加える。エタノールからの混合物を粉砕した後、不溶性固体をＮｏ．４焼結漏斗でろ取し、減圧下に乾燥させる。これを場合によってはエタノールから再結晶する。

（油浴による手順）：
（５Ｚ）−５−アリーリデン−２−アルキルチオ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（４）（４ｍｍｏｌ；１当量）および脂肪族アミン（４０ｍｍｏｌ；１０当量）からなる懸濁液をマグネティックスターラにより激しく攪拌しながら混合し、当該アミンの沸点の１０℃低い温度（Ｔ_ｅｘｐ．＝沸点_{ａｍｉｎｅ}−１０℃）で３〜７日間にわたって加熱する。周囲温度に戻した後、揮発性生成物を減圧下に除去し、エーテル（〜１０ｍＬ）を反応媒体に加える。次に、エーテル不溶性の生成物を、Ｎｏ．４焼結漏斗によるろ過を通して集める。化合物（５）の残留溶媒をデシケーター中で不完全な減圧下に２時間にわたって除去し、所望の２−アミノイミダゾロン（５）を黄色粉末の形状で取得する。

（２−アミノイミダゾロン（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−３−メチル−２−プロピルアミノ−３，５−ジヒドロイミダゾール−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ｒ^３＝ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）：
収率：４８％。黄色粉末，ｍｐ＝１９０−１９２℃。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ: 1.02(t, 3H, J=7.4Hz); 1.74(sext, 2H, J=7.3Hz, NHCH₂CH ₂); 3.11(s, 3H, NMe); 3.54(t, 2H, J=6.2Hz, NHCH ₂C₂H₅); 4.95(bs, 1H, NH); 5.98(s, 2H); 6.62(s, 1H, =CH); 6.81(d, 1H, J=8.1Hz); 7.34(dd, 1H, J=8.1; 1.4Hz); 7.99(d, 1H, J=1.2Hz)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ: 11.5(qt, J=126; 4.0Hz, NHC₂H₄ Me); 22.8(tq, J=135; 3.7Hz, NHCH₂ CH₂); 25.2(q, J=140Hz, NMe);4 3.7(tq, J=122; 7.0Hz, NHCH₂); 101.1(t, J=173Hz, C-7’); 108.4(d, J=164Hz, C-2’); 110.3(dt, J=166; 7.1Hz, C-6); 116.8(dt, J=157; 3.5Hz); 126.1(dt, J=163; 6.2Hz, C-6’); 130.2(d, J=7.8Hz, C-5’); 138.1(s, C-5); 147.6(m, C-3’); 147.7(mC-4’); 157.2(m, C-4); 170.4(sm, C-2)。HRMS,m/z:287.1279(C₁₅H₁₇N₃O₃に対する計算値:287.1270)。
（反応Ｅ）

（一般的手順）：
０．２ｍｍｏｌの２−アミノイミダゾロン（５）（Ｒ^３＝Ｈ、Ｒ^１＝Ｍｅ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（２当量）を、次いで酸塩化物（１．５当量）を０℃で加える。反応混合物を２５℃で１２時間にわたって攪拌する。この溶液を次いで減圧下に蒸発させ、残渣を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（９／１）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

（化合物（６）の例）
Ｎ−［（４Ｚ）−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ｒ_４＝Ｃ（ＣＨ_３）_３）。

収率：５０％。黄色粉末，ｍｐ＝１４５−１４７℃。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=1.28(s, C(CH₃)₃, 9H), 3.24(s, CH₃, 3H), 6.05(s, OCH₂O, 2H), 6.76(s, =CH, 1H), 6.92(d, J=8.0Hz, H_ar, 1H), 6.93(s, H_ar, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, H_ar, 1H)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃): δ=25.6(C(CH₃)₃), 26.7(C(CH₃)₃), 39.7(NCH₃), 101.6(OCH₂O), 108.5, 111.2, 128.1, 129.1, 142.5, 146.5, 149.7, 161.8, 171.2, 179.1。HRMS,m/z=329.1377(C₁₇H₁₉N₃O₄に対する計算値:329.1375)。
（反応Ｆ）

（一般的手順）：
（３）（０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、３当量のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（tert−butyl hydroperoxide：ＴＢＨＰ）（７０％水溶液）、次いで２０当量のアミンを順次加える。反応混合物を２５℃で３日間にわたり攪拌する。次いで、この溶液を減圧下に蒸発させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９４／６）混合物を溶出液として用いるシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する。

（化合物（５）の例）：
（５Ｚ）−５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−２−エチルアミノ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^３＝Ｅｔ，Ｒ^１＝Ｈ）。

収率＝４０％。黄色粉末，ｍｐ＝２２２−２２４℃。

¹H NMR(300MHz, DMSO-d₆): δ=1.17(t, J=6.9Hz, CH₃, 3H), 3.34(m, CH₂, 2H), 6.02(s, OCH₂O, 2H), 6.23(s, =CH, 1H), 6.90(d, J=8.1Hz, H_ar, 1H), 7.20(br.s, NH,1H), 7.38(d, J=8.1Hz, H_ar, 1H), 7.93(s, H_ar, 1H), 10.68(br.s, NH, 1H)。¹³C NMR(75MHz, DMSO-d₆): δ=15.5(CH₃), 36.4(NHCH₂), 101.4(OCH₂O), 108.7, 109.8, 125.3, 131.0, 140.6, 146.9, 147.6, 160.2, 174.5。HRMS,m/z=259.0959(C₁₃H₁₃N₃O₃に対する計算値:259.0957)。
（反応Ｇ）

（一般的手順）：
５ｍｍｏｌのアルジミンＡｒ^１ＣＨ＝Ｎ−Ｐｒ、５ｍｍｏｌのチオヒダントイン（２）（Ｒ^１＝Ｍｅ、Ｂｕ、Ｐｈ）、７．５ｍｍｏｌのハロアルカンＲ^２Ｘ、０．３４５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、および場合によっては１．２５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＫＩ（ハロゲン化誘導体Ｒ^２Ｘ（Ｘ＝ＢｒまたはＣｌ）を使用する場合）からなるアセトニトリル（１０ｍＬ）中の懸濁液を、ハロアルカンＲ^２Ｘ（Ｔ_ｅｘｐ．＝Ｂｐ_Ｒ２Ｘ−１０℃）の沸点近くの温度で１４時間にわたり加熱する。次いで、反応溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下に除去する。蒸発後に得られる固体をジクロロメタン（１０ｍＬ／ｇ−生成物）により粉砕し、次いで、不溶性の無機塩をろ紙にてろ過除去する。ろ液を蒸発させた後、粗反応媒体をペンタン／エタノール（１／１）混合物で処理する（１ｇ／１０ｍＬ）。所望の生成物（４）が析出し、次いで、これをＮｏ．４焼結漏斗で集め、デシケーター中、不完全な減圧下に乾燥させる。

（化合物（４）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（エチルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ｒ^３＝Ｅｔ）：
収率＝９２％。橙黄色粉末，ｍｐ＝１５２−１５４℃。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃) δ : 1.55(t, 3H, J=7.4Hz, SCH₂CH₃); 3.17(s, 3H, NCH3); 3.40(q, 2H, J=7.4Hz, SCH₂CH₃); 6.00(s, 2H, OCH₂O); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5); 6.83(s, 1H, =CH); 7.37(dd, 1H, J=8.1; 1.0Hz, H-6); 8.05(s, 1H, H-2)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃)δ : 14.7(SCH₂CH₃); 25.6(SCH₂CH₃); 26.9(NCH₃); 101.8(OCH₂O); 108.8(C-5); 111.2(C-2); 124.0(=CH); 128.4(C-6); 129.5(C-1); 137.5(NC=C); 148.3(C-4); 149.5(C-3); 164.1(C-S); 170.3(C=O)。HRMS,m/z=290.0730(実験値)(C₁₄H₁₄N₂O₃Sに対する計算値:290.0725,M^+・)。
（反応Ｈ）

（一般的手順）
（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）（１当量）、ホウ酸Ａｒ^２Ｂ（ＯＨ）_２（１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｏｌ％）およびＣｕＴＣ（３当量）からなる無水ＴＨＦ溶液（０．０６Ｍ）をシュレンク管に導入する。

反応混合物は、マグネティックスターラによる激しい攪拌を伴って終夜ＴＨＦが還流するようにされる。周囲温度に戻した後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する（２回）。有機相を硫酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗い、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で、最後に炭酸水素ナトリウム溶液（１Ｍ）で洗う。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ紙を通してろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターにより減圧濃縮する。蒸発残渣を熱時ジエチルエーテルに溶解する。冷後、不完全な減圧下にＮｏ．４焼結漏斗を通じてろ過により結晶を集め、次いで、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０）を溶出液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、クロマトグラフィー画分をロータリーエバポレーターにより濃縮し、不完全な減圧下に乾燥させ、所望の生成物（７）を得る。

（化合物（７）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ａｒ^２＝Ｃ_６Ｈ_５）：
収率＝４６％。黄色粉末，ｍｐ＝２０９−２１１℃。

¹H NMR(300MHz, CDCl₃): δ=3.35(s, 3H, NCH₃); 6.01(s, 2H, OCH₂O); 6.84(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.16(s, 1H, C=CH); 7.47(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.53(m, 3H, H-3”, H-4”); 7.84(dd, 2H, J=7.4Hz, J=2.2Hz, H-2”); 8.14(d, 1H, J=1.2Hz, H-2’)。¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ =29.1(NMe); 101.5(OCH₂O); 108.5(C-5’); 111.5(C-2’); 128.7(C-2”); 128.8(C-3”); 128.8(C=CH); 129.0(C-6’); 129.4(C-1”); 131.4(C-4”); 137.5(C=CH); 137.5(C-1’); 148.1(C-3’); 149.7(C-4’); 161.4(C=N); 171.6(C=O)。HRMS,m/z:306.0995(C₁₈H₁₄N₂O₃に対する計算値:306.10044)。
（反応Ｉ）

（一般的手順）
０．４ｍｍｏｌの（５Ｚ）−５−アリーリデンチオヒダントイン（３）、１．６ｍｍｏｌ（４当量）のホウ酸、０．４ｍｍｏｌ（１当量）のＣｕＯＡｃ_２、０．８ｍｍｏｌ（２当量）のフェナントロリンおよび４ｍＬのジクロロエタンを円筒状マイクロ波反応器（φ＝２．８ｃｍ）に容れる。次いで、この反応器を、ブレード攪拌システムを装着したマイクロ波オーブンに挿入する。混合物に、最大出力３００ワット（Prolabo microwave）を、８０℃（２分の停止）で６０〜９０分間にわたり照射する。周囲温度に冷やした後、反応混合物をロータリーエバポレーターにより不完全な減圧下に濃縮する。所望の生成物（８）をアルミナゲル上で精製し（ペンタン／酢酸エチル（８５／１５）混合物にて溶出実施）、次いでペンタンで洗浄する。

（化合物（８）の例）
（５Ｚ）−５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチレン）−３−メチル−２−（フェニルチオ）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（Ａｒ^１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ^１＝Ｍｅ，Ａｒ^２＝Ｃ_６Ｈ_５）：
収率：４９％。黄色粉末，ｍｐ＝１７１−１７３℃。

¹H NMR(300MHz, Acetone-d₆): δ=3.22(s, 3H, NCH₃); 6.03(s, 2H, OCH₂O); 6.77(s, 1H, C=CH); 6.82(d, 1H, J=8.1Hz, H-5’); 7.36(dd, 1H, J=8.1Hz, J=1.2Hz, H-6’); 7.56(d, 1H, J=1.7Hz, H-2’); 7.58(d, 2H, J=1.7Hz, H-2”); 7.78(m, 2H, H-3”); 7.83(d, 1H, J=1.3Hz, H-4”)。¹³C NMR(75MHz, DMSO-d₆) δ=26.6(NMe); 101.5(OCH₂O); 108.3(C-5’); 109.9(C-2’); 123.4(C=CH); 125.1(C-1”); 128.3(C-6’); 128.4(C-1’); 129.4(C-2”); 130.0(C-4”); 134.8(C-3”); 136.5(C=CH); 147.5(C-4’); 148.9(C-3’); 162.8(C=N); 168.5(C=O)。HRMS,m/z:338.0738(C₁₈H₁₄N₂O₃Sに対する計算値:338.07251)。
（ＤＹＲＫ１Ａのキナーゼ活性のアッセイ）
（生化学試薬類）
オルト−バナジン酸ナトリウム、ＥＧＴＡ、Ｍｏｐｓ、β−グリセロホスフェート、フェニルホスフェート、ジチオトレイトール（dithiothreitol：ＤＴＴ）、グルタチオン−アガロース、グルタチオン、ニトロフェニルホスフェートおよびミエリン塩基性タンパク質は、Sigma Chemicalsから入手された。［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰはAmershamからのものである。

（ＤＹＲＫ１Ａキナーゼの調製およびその活性の酵素アッセイ）
ラット組換えＤＹＲＫ１ＡはＧＳＴ融合タンパク質として大腸菌において発現させられた。このものをグルタチオン固定ビーズ上のアフィニティクロマトグラフィーにより精製した（遊離グルタチオンにより溶出）。キナーゼ活性はバッファーＣ（６０ｍＭのβ−グリセロホスフェート、１５ｍＭのｐ−ニトロフェニルホスフェート、２５ｍＭのＭｏｐｓ（ｐＨ７．２）、５ｍＭのＥＧＴＡ、１５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのフェニルホスフェート）中、１ｍｇのミエリン塩基性タンパク質／ｍＬにより、１５μＭの［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ（３．０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下、最終容量３０μＬでアッセイされた。３０℃で３０分間にわたりインキュベートした後、２５μＬの一定分量の上清をWhatman P81ホスホセルロースフィルタ上にスポットし、そのフィルタをリン酸溶液（１０ｍＬ／Ｌ水）中で５回洗浄した。次いで、基質に取り込まれ、湿潤フィルタ上に保持された放射線を、ＡＣＳシンチレーション液（Amersham）の存在下に計測した。コントロール値を引き、最大値、すなわち、阻害剤の不存在下に得られる値の％として活性を表わした。ＩＣ_５０値を用量−応答曲線から計算し、μＭで示す。

その結果を以下の表２に示す：

Claims

イミダゾロン誘導体の治療有効量を含有する医薬組成物であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：

に相当し、
式中、Ｒは、Ｒ _３ＮＨまたはＡｒ _２を表し、
Ｒ＝Ｒ _３ＮＨである場合に、
Ｒ _３＝ＣＨ _２ＣＨ _３；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ＣＨ _２Ｔ _１；Ｔ _１＝シクロプロピル；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝o−ＨＯ−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝Ｃ _６Ｈ _５；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＨＯ _２Ｃ−Ｃ _６Ｈ _３；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ _１＝Ｍｅ
Ｒ _３＝ｐ−ＣＨ _３ −Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ＨＯＣＨ _２ＣＨＯＨＣＨ _２；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝１，４−ベンゾジオキサン−６−イル；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｐ−ＣＨ _３Ｏ−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｍ−ＨＯＣＨ _２ −Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｍ−ＨＯＣＨ（ＣＨ _３）−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｐ−ＨＯＣＨ _２ＣＨ _２ −Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ｐ−ＨＯ _２ＣＣＨ _２ −Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _３；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝ＣＨ _２Ｔ _１；Ｔ _１＝シクロプロピル；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
Ｒ _３＝Ｃ _６Ｈ _５；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または
Ｒ _３＝ｐ−ＨＯ−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル
を表し、
Ｒ＝Ａｒ _２である場合に
Ａｒ _２＝ｐ−ＨＯ−Ｃ _６Ｈ _４；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、または
Ａｒ _１＝Ａｒ _２＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；Ｒ _１＝Ｍｅ
を表すことを特徴とする医薬組成物。
神経変性疾患の治療のためのイミダゾロン誘導体の治療有効量を含有する医薬組成物であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：

に相当し、
式中、Ｒは、Ｒ _３ＮＨを表し、Ｒ _３＝Ｈ；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ _６Ｈ _３であるか、または、Ｒ _３＝ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イルである、医薬組成物。
ピック病の治療のためのイミダゾロン誘導体の治療有効量を含有する医薬組成物であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：

に相当し、
式中、Ｒは、Ｒ _３ＮＨを表し、Ｒ _３＝Ｈ；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ _６Ｈ _３であるか、または、Ｒ _３＝ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イルである、医薬組成物。
２１トリソミーの治療のためのイミダゾロン誘導体の治療有効量を含有する医薬組成物であって、当該誘導体が、式（Ｉ）：

に相当し、
式中、Ｒは、Ｒ _３ＮＨを表し、Ｒ _３＝Ｈ；Ｒ _１＝Ｈ；Ａｒ _１＝ｐ−ＨＯ−ｍ−ＭｅＯ−Ｃ _６Ｈ _３であるか、または、Ｒ _３＝ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨ；Ｒ _１＝Ｍｅ；Ａｒ _１＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イルである、医薬組成物。
神経変性疾患の治療のための請求項１に記載の医薬組成物。
アルツハイマー病またはタウ病態の治療のための請求項５に記載の医薬組成物。
ピック病の治療のための請求項１に記載の医薬組成物。
２１トリソミーの治療のための請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１に規定されたイミダゾロン誘導体を含むキナーゼ阻害剤。
請求項１に規定された式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法であって、
Ｒ＝Ｒ _３ＨＮである式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、
式：

［式中、Ｒ_１、Ｒ _３およびＡｒ_１は請求項１に定義したとおりである］
に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体（３）を、式：
Ｒ _２Ｘ（３’）
［式中、Ｒ _２は、Ｔ _１ −（ＣＨ _２） _ｎタイプの基から選ばれ、Ｔ _１＝メチル、アルキニル、ニトリル、ｈａｌ、ＣＨ _３Ｏ、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、ｎ＝０、１、２または３であり、「ｈａｌ」はハロゲン原子を表わし；Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
のハロゲン化誘導体（３’）と、式：

のイミダゾロン誘導体（４）を得ることを可能とする条件下で反応させ、次いで、得られたイミダゾロン誘導体（４）を、式：
Ｒ_３−ＮＨ_２（４’）
のアミン（４’）と、式：

のイミダゾロン誘導体（５）を得ることを可能とする条件下に反応させるか、または
− ヒダントイン誘導体（３）を、アミン（４’）と式：

に従って反応させてイミダゾロン誘導体（５）を得る工程を包含することを特徴とする方法。
請求項１に規定された式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体の合成法であって、
Ｒ＝Ａｒ _２である式（Ｉ）のイミダゾロン誘導体を調製するために、
式（３）：

［式中、Ｒ_１およびＡｒ_１は請求項１に定義したとおりである］
に相当するアリーリデンチオヒダントイン誘導体（３）を、アリールホウ酸（７’）：
Ａｒ_２−Ｂ（ＯＨ）_２（７’）
［式中、Ａｒ _２は請求項１に定義したとおりである］
と、イミダゾロン誘導体（７）：

を得ることを可能とする条件下に反応させる工程を包含することを特徴とする方法。
チオヒダントイン誘導体（３）は、下記反応式：

に従って、式：
ＣＨ _３Ｏ _２Ｃ−ＣＨ _２ −ＮＨ _２・ＨＣｌ（１）
のメチルグリシナート塩酸塩（１）を、式：
Ｒ _１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（１’）
のイソチオシアネート（１’）と反応させることによってチオヒダントイン誘導体（２）を得、ついで下記反応式：

に従って、式：

［式中、Ｒ_１は請求項１に定義したとおりである］
の誘導体（２）を、式：
Ａｒ _１ −ＣＨ＝Ｎ−ａｌｋ（２’）
（式中、Ａｒ _１は、請求項１に定義したとおりであり、「ａｌｋ」はＣ _３ −Ｃ _５アルキル基を表わす）
のアルジミン誘導体（２’）と反応させることによって得られることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
神経変性疾患を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の医薬組成物の使用。
アルツハイマー病またはタウ病態を治療するための医薬の製造における請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
ピック病を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の医薬組成物の使用。
２１トリソミーを治療するための医薬の製造における請求項１に記載の医薬組成物の使用。