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KR102491260B1 - 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR102491260B1
KR102491260B1 KR1020200181288A KR20200181288A KR102491260B1 KR 102491260 B1 KR102491260 B1 KR 102491260B1 KR 1020200181288 A KR1020200181288 A KR 1020200181288A KR 20200181288 A KR20200181288 A KR 20200181288A KR 102491260 B1 KR102491260 B1 KR 102491260B1
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tau
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신지수
홍기범
유지훈
이지훈
김다롱
전희전
송재영
박진완
이주석
이원석
김영규
김성환
윤희석
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연세대학교 산학협력단
재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단
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Abstract

신규한 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해, 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 약학 조성물이 제공된다.

Description

피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pyrrolidine Derivatives and Pharmaceutical Composition for Treating or Preventing Beta Amyloid- or Tau Protein-Associated Disease Comprising the Same}
본 발명은 신규한 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해, 및/또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 효과를 갖는 약학 조성물, 그리고 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 프로탁 화합물과 관련된 것이다.
대표적인 퇴행성 뇌신경질환인 알츠하이머병의 중요한 병리적 특징은 노인성 플라크(senile plaque)라고 불리는 펩티드 응집체의 형성이며, 이는 시냅스 기능장애 및 신경세포의 사멸을 유발한다. 이러한 노인성 플라크의 주성분은 40-42 아미노산 길이의 베타-아밀로이드 (beta-amyloid; Aβ)이다. 베타-아밀로이드 단량체는 올리고머, 원섬유(protofibril) 및 베타-시트가 풍부한 섬유로 자가 조립(self-assemble)되기 쉽고, 신경 독성의 발병과 관련이 있다.
또한, 최근들어 타우(Tau) 단백질이 비정상적인 구조를 가지면서 내포체(inclusion body)를 형성하고 이로 인한 퇴행성 뇌질환이 발생된다고 알려지면서 타우 단백질이 이들 질환에 새로운 표적으로 대두되고 있다. 타우 단백질은 미세소관을 안정화시키는 데 필요한 물질로서, 과도하게 축적되면 미세소관이 붕괴되면서 정상 신경세포의 네트워크가 와해되는 것으로 알려져 있다. 타우 단백질이 축적되고 신경세포의 응집으로 인한 질환을 타우병증(tauopathy)이라 불리고 있으며 여러 가지의 퇴행성 뇌질환의 원인으로 지목되고 있다.
따라서, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)을 억제하거나 응집체를 분해하여 퇴행성 뇌신경질환의 치료에 적용 가능한 약물의 개발이 요구된다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해소하기 위하여, 본 발명에서는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)을 억제하거나 응집체를 분해하여 퇴행성 뇌신경질환의 치료에 적용 가능한 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 포함하는 약학적 또는 식품 조성물, 및 상기 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명에서는 상기 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 프로탁 키메라 화합물, 이들을 포함하는 약학적 또는 식품 조성물, 및 상기 화합물의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에, 본 발명의 일례는 다음의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112020139881950-pat00001
[화학식 I]
상기 화학식 I에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH 또는 O이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임 (6환 고리 내에 표시된 'N'은 고리를 이루는 6개 탄소 중 임의로 선택된 어느 하나를 치환하여 존재함을 나타냄);
Figure 112020139881950-pat00002
[화학식 II]
상기 화학식 II에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH, O, 또는 S이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00003
[화학식 III]
상기 화학식 III에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S (예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 NH, O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00004
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00005
[화학식 V]
상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH 또는 S이고, X2는 O 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
상기 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병은 아밀로이드성 질환, 타우병증(Tauopathy), 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 퇴행성 뇌신경질환들 중에서 선택될 수 있으며, 예컨대, 치매 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 등), 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 타우병증, 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경 색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병 (Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병, 헌팅톤병 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 명세서에서 제공되는 발명을 보다 상세히 설명한다.
우선, 본 발명의 일례는 다음의 화학식 I, II, III, IV, 또는 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112020139881950-pat00006
[화학식 I]
상기 화학식 I에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH 또는 O이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임(6환 고리 내에 표시된 'N'은 고리를 이루는 6개 탄소 중 임의로 선택된 어느 하나를 치환하여 존재함을 나타냄);
Figure 112020139881950-pat00007
[화학식 II]
상기 화학식 II에, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O, 또는 S이며, Y는 NH, O, 또는 S이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00008
[화학식 III]
상기 화학식 III에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 NH, O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00009
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH, 또는 S이고, X2는 O, 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임;
Figure 112020139881950-pat00010
[화학식 V]
상기 화학식 V에서, X1 및 X2는 서로 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 NH, O 또는 S(예컨대, X1는 NH 또는 S이고, X2는 O 또는 S)이고, R은 H 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임.
구체적으로, 상기 화학식 I 내지 V에서, R은 H 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬일 수 있고, 더 구체적으로 R은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 I 내지 V의
Figure 112020139881950-pat00011
는
Figure 112020139881950-pat00012
,
Figure 112020139881950-pat00013
,
Figure 112020139881950-pat00014
,
Figure 112020139881950-pat00015
,
Figure 112020139881950-pat00016
,
Figure 112020139881950-pat00017
일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 화학식 I의
Figure 112020139881950-pat00018
는
Figure 112020139881950-pat00019
,
Figure 112020139881950-pat00020
,
Figure 112020139881950-pat00021
일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 화학식 II의
Figure 112020139881950-pat00022
는
Figure 112020139881950-pat00023
,
Figure 112020139881950-pat00024
,
Figure 112020139881950-pat00025
,
Figure 112020139881950-pat00026
또는
Figure 112020139881950-pat00027
일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 피롤리딘 유도체는 하기의 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
Figure 112020139881950-pat00028
Figure 112020139881950-pat00029
Figure 112020139881950-pat00030
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Figure 112020139881950-pat00043
Figure 112020139881950-pat00044
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 기재한 피롤리딘 유도체의 산성염, 염기성염, 산 또는 염기의 부가염, 및 그의 입체화학적/광학적 이성질체 형태들 중에서 선택된 것일 수 있다. 상기 염은 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 모든 무기염과 유기염을 포함하는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 상기 산성 염에는 무기산염과 유기산염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산 등으로 이루어진 군에서 선택된 산을 이용하여 형성된 염일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염은 암모늄 염, 리튬 염, 소듐 염, 포타슘 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염; 벤자틴 염, N-메틸-D-글루카민 염, 하이드라바민 염 등과 같은 유기 염기를 갖는 염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 상기한 피롤리딘 유도체 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 수화물, 알코올화물 등을 포함할 수 있다.
한편, 인간 베타-아밀로이드 (beta-amyloid)는 약 36-43개 아미노산을 포함하는 펩타이드 분자로서, 알츠하이머 환자의 뇌에서 발현되는 아밀로이드 플라크의 주된 성분으로, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 알려져 있다. 상기 베타-아밀로이드 펩타이드 분자는 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein (APP); UniProtKB P05067)을 베타 세크레타제 (beta secretase)와 감마 세크레타제 (gamma secretase)로 절단하여 얻어지는 것일 수 있다. 베타-아밀로이드 펩타이드 분자는 응집하여 신경세포 독성 올리고머를 형성하여, 뇌신경질환을 유발한다.
또한, 알츠하이머병의 주요한 병인적 특징 중 하나로 알려진 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles; NFT)은 타우 (tau) 단백질의 과인산화의 결과물인 PHFs(paired helical filaments)로 이루어진다. 타우(tau) 단백질은 교대로 이어져 있는 이성체로 존재하며, 미세관 결합 도메인에 해당하는 반복 서열의 3 또는 4 copy를 함유한다. 타우 (tau) 단백질의 과인산화의 결과물인 PHFs(paired helical filaments)로 이루어진 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangles; NFT)은 알츠하이머병과 같은 뇌신경질환의 주요한 병인 중 하나로 알려져 있다. 과인산화된 타우단백질의 응집체는 마이크로 튜블의 불안정화를 야기하여 액손을 통한 여러 신호전달의 저해를 야기한다.
본 명세서에서는 상기 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집에 대한 저해 활성을 가질 뿐 아니라, 응집체의 분해 활성을 가짐을 확인하였다.
이에, 상기 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 뇌신경세포 보호; 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서의 의약 용도를 제공한다.
구체적으로, 일 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
본 명세서에 사용된 바로서, '베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병'은 앞서 설명한 바와 같은 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 및/또는 축적에 의하여 유발될 수 있는 모든 뇌신경질환을 포괄적으로 기재하기 위하여 사용된다. 일 예에서, 상기 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병은 치매 (예컨대, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 등), 경도인지장애 (mild cognitive impairment), 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 다운증후근, 아밀로이드성 뇌졸증(stroke), 전신성 아밀로이드병, 더취(Dutch)형 아밀로이드증, 타우병증, 루이소체치매(Dementia with Lewy Bodies, DLB), 다발성 경 색치매(Multi-Infarct Dementia, MID), 전두측두엽변성증(frontotemporal lobar degeneration, FTLD), 픽병 (Pick's disease), 피질기조퇴행 (Corticobasal degeneration, CBD), 퇴행성 핵상마비 (progressive supranuclear palsy, PSP), 파킨슨병, 헌팅톤병 등으로 예시될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(aggregation) 및/또는 축적에 기인한 모든 질병 중에서 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 '치료'는 병적 증상의 경감 또는 개선, 질환의 부위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태 또는 증상의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장, 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '예방'은 특정 질병을 갖지 않는 대상에게 작용하여 상기 특정 질병이 발병하지 않도록 하거나, 그 발병 시기를 늦추는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다. 용어 '뇌신경세포 보호'는 뇌신경세포의 손상 및/또는 사멸을 억제하는 모든 기작 및/또는 효과를 포함하는 의미로 사용된다.
일 예에서, 상기 약학 조성물은, 상기한 유효성분(화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 유화제 (계면활성제), 윤활제, 감미제, 향미제, 현탁제, 보존제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 상기 약학 조성물이 적용되는 제형에 따라 적절히 조절될 수 있으며, 약제학 분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 모든 보조제들 중에서 하나 이상 선택하여 사용할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약물의 제제화에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 트레할로스, 알르기니, 히스티딘, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유효성분 (화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 유효량, 또는 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 또는 병변부위 국소 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 상기 약학 조성물은 활성 성분이 위에서의 분해되지 않도록 하기 위하여 활성 성분을 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호 가능한 제형으로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바로서, "약학적 유효량"은 소망하는 약리적 효과를 나타낼 수 있는 유효 성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 약학 조성물 내 함량 또는 투여량을 의미하는 것일 수 있으며, 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 간격, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감수성과 같은 요인들에 의해 적절하게 정해질 수 있다. 예컨대, 상기 유효 성분의 1일 또는 1회 투여량은 0.0001 내지 1000 mg/kg(체중), 0.001 내지 500 mg/kg, 0.01 내지 100 mg/kg, 0.1 내지 50 mg/kg, 또는 0.5 내지 20 mg/kg 범위일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 1일 또는 1회 투여량은 단위 용량 형태로 하나의 제제로 제제화되거나, 적절하게 분량하여 제제화되거나, 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물 내의 유효 성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 함량은, 약학 조성물의 사용 형태, 환자의 상태, 목적하는 효과 등에 따라 적절히 조절할 수 있으며, 예컨대 0.0001 내지 99.9 중량%, 0.001 내지 99.9 중량%, 0.01 내지 99.9 중량%, 0.1 내지 99.9 중량%, 0.5 내지 99.9 중량%, 1 내지 99.9 중량%, 5 내지 99.9 중량%, 10 내지 99.9 중량%, 15 내지 99.9 중량%, 20 내지 99.9 중량%, 25 내지 99.9 중량%, 30 내지 99.9 중량%, 35 내지 99.9 중량%, 40 내지 99.9 중량%, 45 내지 99.9 중량%, 50 내지 99.9 중량%, 55 내지 99.9 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.5 내지 90 중량%, 1 내지 90 중량%, 5 내지 90 중량%, 10 내지 90 중량%, 15 내지 90 중량%, 20 내지 90 중량%, 25 내지 90 중량%, 30 내지 90 중량%, 35 내지 90 중량%, 40 내지 90 중량%, 45 내지 90 중량%, 50 내지 90 중량%, 55 내지 90 중량%, 0.0001 내지 70 중량%, 0.001 내지 70 중량%, 0.01 내지 70 중량%, 0.1 내지 70 중량%, 0.5 내지 70 중량%, 1 내지 70 중량%, 5 내지 70 중량%, 10 내지 70 중량%, 15 내지 70 중량%, 20 내지 70 중량%, 25 내지 70 중량%, 30 내지 70 중량%, 35 내지 70 중량%, 40 내지 70 중량%, 45 내지 70 중량%, 50 내지 70 중량%, 55 내지 70 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.5 내지 50 중량%, 1 내지 50 중량%, 5 내지 50 중량%, 10 내지 50 중량%, 15 내지 50 중량%, 20 내지 50 중량%, 25 내지 50 중량%, 30 내지 50 중량%, 35 내지 50 중량%, 40 내지 50 중량%, 45 내지 50 중량%, 0.0001 내지 40 중량%, 0.001 내지 40 중량%, 0.01 내지 40 중량%, 0.1 내지 40 중량%, 0.5 내지 40 중량%, 1 내지 40 중량%, 5 내지 40 중량%, 10 내지 40 중량%, 15 내지 40 중량%, 20 내지 40 중량%, 25 내지 40 중량%, 30 내지 40 중량%, 또는 35 내지 40 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 수성 또는 유성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 제형화를 위하여 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 대상은 인간, 원숭이 등을 포함하는 영장류, 마우스, 래트 등을 포함하는 설치류 등을 포함하는 포유류, 또는 상기 포유류로부터 분리된 세포, 조직, 또는 이들의 배양물일 수 있다.
상기 건강 기능성 식품은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(이하, '기능성 원료')을 사용하여 제조한 식품으로, 건강을 유지하거나 소정의 질병 또는 증상을 예방 및/또는 개선하는데 도움을 주는 모든 식품을 의미하며, 최종 제품 형태에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 건강 기능성 식품은 각종 식품, 음료 조성물, 식품 첨가제 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품에 함유된 유효성분 (즉, 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상)의 함량은 식품의 형태, 소망하는 용도 등에 따라 적절하게 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 전체 식품 중량의 0.0001 내지 99 중량%, 0.0001 내지 95 중량%, 0.0001 내지 90 중량%, 0.0001 내지 80 중량%, 0.0001 내지 50 중량%, 0.001 내지 99 중량%, 0.001 내지 95 중량%, 0.001 내지 90 중량%, 0.001 내지 80 중량%, 0.001 내지 50 중량%, 0.01 내지 99 중량%, 0.01 내지 95 중량%, 0.01 내지 90 중량%, 0.01 내지 80 중량%, 0.01 내지 50 중량%, 0.1 내지 99 중량%, 0.1 내지 95 중량%, 0.1 내지 90 중량%, 0.1 내지 80 중량%, 0.1 내지 50 중량%, 0.1 내지 30 중량%, 0.1 내지 10 중량%, 1 내지 99 중량%, 1 내지 95 중량%, 1 내지 90 중량%, 1 내지 80 중량%, 1 내지 50 중량%, 1 내지 30 중량%, 1 내지 10 중량%, 10 내지 99 중량%, 10 내지 95 중량%, 10 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 10 내지 50 중량%, 10 내지 30 중량%, 25 내지 99 중량%, 25 내지 95 중량%, 25 내지 90 중량%, 25 내지 80 중량%, 25 내지 50 중량%, 25 내지 30 중량%, 40 내지 99 중량%, 40 내지 95 중량%, 40 내지 90 중량%, 40 내지 80 중량%, 40 내지 50 중량%, 50 내지 99 중량%, 50 내지 95 중량%, 50 내지 90 중량%, 50 내지 80 중량%, 60 내지 99 중량%, 60 내지 95 중량%, 60 내지 90 중량%, 또는 60 내지 80 중량%일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 또는 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 또는 그의 염, 알긴산 또는 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 전체 건강 기능성 식품 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC, 이하 “프로탁” 화합물 이라고도 함) 화합물 및 이러한 단백질 분해 표적화 키메라 화합물 제조를 위한 용도를 제공한다.
구체적인 양태에서, 상기 단백질 분해 표적화 키메라 화합물은 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 타겟 결합 리간드(즉, 단백질을 표적화하는 잔기)를 더 포함할 수 있으며, 바람직하게는 상기 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 타겟 결합 리간드가 연결기, 예를 들어 결합부 또는 화학적 연결 잔기로 서로 연결된 구조를 나타낼 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 기술된 바와 같은 프로탁 화합물은 각각의 기능적 잔기의 수 및 위치가 목적하는 대로 변경될 수 있도록 합성될 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명에 따른 프로탁 화합물은 다음의 화학식 VI로 표시되는 TAU-1 화합물((Z)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-(2-(4-((3-((1-에틸-5-옥소-2- 티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)에톡시)아세트아마이드) 또는 화학식 VII로 표시되는 TAU-2 화합물((Z)-N-(2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-(4-((3-((1-에틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-4-일리덴)메틸)-1H-인돌-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)에톡시)아세트아마이드) 일 수 있다.
[화학식 VI]
Figure 112020139881950-pat00045
[화학식 VII]
Figure 112020139881950-pat00046
구체적인 일 실시예에서, 본 발명에 따른 TAU-1 및 TAU-2 화합물은 세가지 인산화된 Tau에서 효과적인 분해 활성을 나타내며, 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 특히 병증 P301S에 선택적으로 결합하며, 무병증 WT Tau에는 거의 결합하지 않아 탁월한 선택성을 나타냄을 확인하였다.
이에, 본 발명은 상기 프로탁 화합물의 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해; 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제; 뇌신경세포 보호; 및 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 있어서의 의약 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해용 약학 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체 분해 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해에 사용하기 위한 용도, 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집체의 분해용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌신경세포 보호용 약학 조성물을 제공한다. 상기 뇌신경세포 보호는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집(축적)에 의한 손상으로부터의 뇌신경세포 보호를 포함한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 뇌신경세포 보호를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 뇌신경세포 보호 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 뇌신경세포 보호에 사용하기 위한 용도, 또는 뇌신경세포 보호용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물을 유효성분으로 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의 약학적 유효량을 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
다른 예는 상기 프로탁 화합물의, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 용도 또는 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물의 제조에 사용하기 위한 용도를 제공한다.
이러한 프로탁 화합물의 용도, 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 사항은 앞서 언급된 본 발명에 따른 피롤리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 조성물에 관하여 기재된 사항을 그대로 적용할 수 있다.
본 명세서에서 제공된 화학식 I, II, III, IV, 및 V로 표현되는 피롤리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 억제 및/또는 응집체 분해 효과가 우수하여, 베타-아밀로이드 및/또는 타우 단백질의 응집 및/또는 축적에 의하여 유발되는 뇌신경질환의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 TAU-1 및 TAU-2 프로탁 화합물의 세 가지 인산화된 Tau에서 분해활성을 나타냄을 확인한 도면이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1. 피롤리딘 유도체의 합성
단계 1
아세트산 (3 ml)에 알데하이드 (3 mmol), 다이논 (1.0 eq)을 넣고 상온에서 교반하였다. 이후, 암모늄 아세테이트 (3.0 eq)를 넣고, 적가 완료 후, 온도를 서서히 증가시켜, 95℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응완결을 박층크로마토그래피(Thin Layer Chromatography; TLC)를 통하여 확인한 뒤, 여과하여 결정을 얻었다. 상기와 같이 얻어진 결정을 헥산과 에틸 아세테이트 조건에서 재결정으로 정제하여, 목적 화합물을 얻었다.
단계 2
상기 단계 1에서 얻은 화합물 (0.5 mmol)을 메탄올과 물 (비율(부피기준) = 1:1.5)을 혼합한 용매 (1 ml)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (1.0 eq)을 상온에서 적가한 후, 15분동안 교반시켰다. 이후, CoCl2-DMG Complex (DMF 5 ml에 42 mg의 염화코발트와 250 mg의 디메틸글리옥심을 녹인 용액)를 30 ㎕의 양으로 넣은 뒤, 다시 15분 동안 상온에서 교반시켰다. 그리고 나서, 수산화 붕소 나트륨 (1.3 eq)을 넣은 뒤, 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 반응액을 상온으로 냉각한 후, 물을 이용하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 뒤 아황산나트륨으로 수분을 제거하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 Prep HPLC로 분리정제하여 목적 화합물을 얻었다.
상기와 같이 얻어진 화합물은 다음과 같다:
Figure 112020139881950-pat00047
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Figure 112020139881950-pat00049
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실시예 2. 베타-아밀로이드 응집 억제 시험
베타아밀로이드 집적에 대한 시험 화합물의 억제효과는 Thioflavin T(ThT)를 이용한 Thioflavin assay로 측정하였다. ThT는 베타아밀로이드 응집체와 같은 베타시트 (β-sheet)가 풍부한 구조에 결합하면 형광을 나타내기 때문에 마이크로 플레이트 형광 리더기를 통한 형광의 세기로서 각 화합물이 베타아밀로이드의 응집을 억제하는 정도를 알 수 있다. Thioflavin assay에 사용하기 위하여, Thioflavin-T(Sigma-Aldrich)를 5mM 농도가 되도록 50mM glycine buffer (pH8.5)에 녹였다. 그 후, 50mM glycine buffer (pH8.5)를 사용하여 5uM이 되도록 희석하고 빛을 차단한 상태로 암실에서 보관하였다.
Aβ (베타-아밀로이드; 인간 Aβ1~42 모노머 (UniProtKB-P05067, a.a. 672~713))를 10 mM 농도로 DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹이고, 실시예 1에서 합성한 각각의 화합물 (50, 500 uM; 이하 '시험 화합물')을 베타-아밀로이드와 혼합하여, 최종 농도가 25 uM이 되도록 한 후, 37℃에서 3일 동안 베타-아밀로이드 집적(aggregation)을 유도하였다.
반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
베타-아밀로이드만을 처리하여 3일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 각각의 시험 화합물 처리군에서 측정된 형광 값을 이에 대한 상대적인 값으로 환산하여 얻어진 결과를 하기의 표 3에 기재하였다:
베타-아밀로이드 응집 억제 활성 (% of control)
시험 화합물 50 uM 500 uM
DN204296 71.07 12.21
DN204297 N.T. 50.79
DN204298 75.21 39.61
DN204299 N.T. 88.83
DN204301 N.T. 93.19
DN204302 94.18 92.05
DN204303 N.T. 78.10
DN204304 92.88 73.49
DN204289 N.T. 69.93
DN204290 N.T. 94.90
DN204286 N.T. 75.33
DN204294 N.T. 87.87
DN204307 N.T. 92.60
DN204669 84.52 81.72
DN204670 97.66 99.21
DN204671 93.64 N.T.
DN204672 N.T. 94.99
DN204673 58.75 24.00
DN204807 N.T. 62.37
DN204808 89.04 72.37
DN204809 87.52 56.51
DN204810 73.36 81.82
DN204811 72.38 66.92
DN204812 77.54 75.08
DN204814 66.60 -30.47
DN204815 91.36 86.65
DN204816 75.68 59.37
DN204817 78.51 71.39
DN204818 65.20 30.26
DN205106 88.62 69.10
DN205107 72.97 71.30
DN205108 82.19 73.38
DN205109 88.68 56.97
DN205110 84.63 90.96
DN205111 96.92 94.99
DN205353 90.73 90.30
DN205354 95.41 53.64
DN205355 86.14 31.32
DN205779 N.T. 73.87
DN205780 80.24 32.80
DN205781 88.25 49.47
DN205782 93.20 69.68
DN205783 92.17 83.37
(N.T.: not tested)상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 75% 이상의 베타-아밀로이드 응집 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 3. 베타-아밀로이드 응집체 분해 시험
Aβ (베타-아밀로이드; 인간 Aβ1~42 모노머 (UniProtKB-P05067, a.a. 672~713))를 10 mM 농도로 DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹인 후 증류수를 이용하여 250 uM로 희석하고, 3일간 37℃에서 배양하여 응집체의 형성을 유도하였다. 상기와 같이 응집이 유도된 베타-아밀로이드에 각각의 시험 화합물을 50 또는 500 uM의 양으로 넣어, 최종 농도가 25 uM이 되도록 만들고, 37℃에서 3일을 추가적으로 배양하여 반응시켰다.
각 시험 화합물의 응집체에 대한 분해 효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)에 의하여 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
아밀로이드-베타만을 처리하여 3일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 하기의 표 4에 나타내었다:
베타-아밀로이드 응집체 분해 활성 (% of control)
시험 화합물 50 uM 500 uM
DN204296 68.90 17.28
DN204297 86.80 28.19
DN204298 59.37 7.79
DN204299 N.T. 80.07
DN204303 90.66 33.65
DN204304 97.47 73.11
DN204289 83.66 54.07
DN204286 N.T. 94.23
DN204294 88.64 74.80
DN204673 86.89 30.52
DN204807 N.T. 53.56
DN204808 N.T. 73.30
DN204809 95.14 25.32
DN204811 74.64 28.97
DN204812 N.T. 89.68
DN204814 58.02 -40.60
DN204816 N.T. 92.41
DN204817 N.T. 78.39
DN204818 95.08 35.83
DN205107 N.T. 91.94
DN205109 N.T. 83.20
DN205353 N.T. 90.19
DN205354 N.T. 64.83
DN205355 93.80 44.61
DN205780 51.31 35.73
DN205781 85.76 55.35
(N.T.: not tested)상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 90% 이상의 베타-아밀로이드 응집체 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 4. 타우 단백질 응집 억제 시험
Tau (타우) 단백질(K18 wild typ)을 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)에 1 mg/mL의 농도로 용해시켜 타우 단백질 용액을 준비하였다. 타우 단백질이 응집을 유도하기 위해, 상기 타우 단백질 용액 1 mg/mL에 0.1 mg/mL의 heparin과 100 uM의 dithiothreitol (DTT)를 넣고 37℃에서 5일간 배양하였다. 이 때, 각각의 시험 화합물 (50, 500 uM)을 혼합하여 최종적으로 0.5 mg/mL 농도가 되도록 하여 함께 배양하였다.
타우 응집에 대한 각 화합물의 억제효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)를 통하여 형광의 세기로 측정하였다. 보다 구체적으로, 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, 앞에서 준비한 Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
타우 단백질만을 처리하여 5일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 각각의 시험 화합물 처리군에서 측정된 형광 값을 이에 대한 상대적인 값으로 환산하여 얻어진 결과를 하기의 표 5에 기재하였다:
타우 단백질 응집 억제 활성 (% of control)
시험 화합물 50 uM 500 uM
DN204296 13.243 4.984
DN204297 48.721 16.233
DN204298 71.163 33.817
DN204299 60.521 33.932
DN204300 92.633 N.T.
DN204301 90.337 39.019
DN204302 67.16 47.38
DN204303 82.4 29.14
DN204304 70.66 39.54
DN204305 83.45 56.13
DN204306 66.31 52.16
DN204287 69.16 59.86
DN204288 74.09 80.79
DN204289 60.71 46.16
DN204290 63.13 42.61
DN204285 53.14 42.56
DN204284 80.94 N.T.
DN204295 74.98 59.6
DN204292 63.18 60.16
DN204293 55.97 58.22
DN204291 65.99 N.T.
DN204286 56.04 82.71
DN204294 85.91 N.T.
DN204307 N.T. 57.26
DN204669 94.79 48.9
DN204670 87.73 N.T.
DN204671 88.61 77.02
DN204673 N.T. 55.87
DN204807 93.56 74.24
DN204808 27.48 16.09
DN204809 36.72 32.09
DN204810 87.61 65.66
DN204811 43.22 40.21
DN204812 72.49 49.52
DN204814 N.T. 28.47
DN204815 N.T. 70.7
DN204816 81.42 56.3
DN204817 87.3 66.18
DN204818 20.35 1.71
DN205106 72.17 56.3
DN205107 60.34 40.23
DN205108 82.78 71.29
DN205109 86.52 47.52
DN205110 96 76.31
DN205111 91.5 83.98
DN205353 61.551 66.948
DN205354 72.646 46.964
DN205355 40.038 25.883
DN205779 83.56 62.51
DN205780 69.83 33.02
DN205781 74.46 52.99
DN205782 97.55 75.35
DN205783 81.81 69.79
DN205821 70.81 79.94
DN205822 83.97 N.T.
(N.T.: not tested)상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 약 5% 이상, 많게는 90% 이상의 타우 단백질 응집 억제 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 5. 타우 단백질 응집체 분해 시험
Tau (타우) 단백질(K18 wild typ)을 phosphate-buffered saline (PBS, pH 7.4)에 1 mg/mL의 농도로 용해시켜 타우 단백질 용액을 준비하였다. 타우 단백질에 0.1 mg/mL의 heparin과 100 μM의 dithiothreitol (DTT)를 넣고 37℃에서 5일간 배양하여 타우 응집체의 형성을 유도하였다. 상기와 같이 응집이 유도된 타우 단백질에 각각의 시험 화합물을 50 또는 500 uM의 양으로 넣어, 최종 농도가 0.5 mg/mL이 되도록 만들고, 37℃에서 5일을 추가적으로 배양하여 반응시켰다.
각 시험 화합물의 응집체에 대한 분해 효과는 Thioflavin T (ThT) assay (실시예 2 참조)에 의하여 측정하였다. 구체적으로, 상기 반응이 완료된 반응액을 96-well 형광분석용 플레이트의 각 웰에 25uL씩 넣고, Thioflavin-T 용액을 각 well에 75uL씩 넣었다. 상온에서 암실상태로 5분간 반응시킨 후, 다중모드 마이크로플레이트 리더(multi-mode microplate reader)를 이용하여 excitation 450nm, emission 485nm에서 형광값을 측정하였다.
타우 단백질만을 처리하여 5일동안 응집시킨 군(대조군)의 형광값을 %값으로 환산하여 100으로 하고, 상기 측정된 형광 값을 상대적인 값으로 환산하여, 그 결과를 하기의 표 6에 나타내었다:
타우 단백질 응집체 분해 활성 (% of control)
시험 화합물 50 uM 500 uM
DN204296 30.26 16.48
DN204297 52.16 17.97
DN204298 61.36 29.73
DN204299 72.21 45.09
DN204301 80.31 45.47
DN204303 81.77 39.19
DN204304 67.53 50.23
DN204305 61.22 56.43
DN204306 66.03 73.34
DN204287 61.17 71.42
DN204289 57.57 52.83
DN204290 54.41 40.38
DN204285 64.04 78.38
DN204295 89.98 N.T.
DN204292 82.23 77.46
DN204293 N.T. 95.86
DN204808 62.2 41.11
DN204809 51.93 30.87
DN204811 50.44 31.04
DN204812 45.75 44
DN204814 30.07 -22.72
DN204815 39.88 36.97
DN204816 40.39 33.92
DN204817 49.84 43.06
DN204818 14.94 5.16
DN205106 59.16 39.38
DN205107 42.65 42.34
DN205108 85.88 95.34
DN205109 82.78 44.77
DN205110 78.08 77.98
DN205353 66.25 80.59
DN205354 77.68 43.5
DN205355 49.41 30.65
DN205780 27.50 10.84
DN205781 28.74 23.79
(N.T.: not tested)상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 화합물들은 대조군 대비 적게는 10% 이상, 많게는 90% 이상의 타우 단백질 응집체 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실시예 6. 본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물 제조
6-1. (Z)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(2-(2-(2-(4-((3-((1-ethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-4-ylidene)methyl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetamide (TAU-1) 의 제조
Figure 112020139881950-pat00076
본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물인 TAU-1 화합물의 제조를 위해 다음의 방법을 수행하였다.
물과 t-부탄올을 1:1로 혼합한 용액에 (Z)-3-ethyl-5-((1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-3-yl)methylene)-2-thioxoimidazolidin-4-one (1eq)와 2-(2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide (1eq)을 넣은 뒤 1M 황산구리수용액(5 mol %)과 소듐아스코베이트 (0.3eq)를 첨가한다. 4시간동안 상온에서 교반시킨다. 반응이 종결되면 반응액에 암모니아수용액을 넣은 뒤 반응을 종료시키고 에틸 아세테이트를 추가로 부가하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한디 아황산나트륨으로 수분을 제가하였다. 용매를 감압증류하여 얻은 잔사를 Prep HPLC로 분리정제하여 목적 화합물을 얻었다.
Figure 112020139881950-pat00077
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.362 (s, 1H), 8.765 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.605 (s, 1H), 8.544 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.942 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.795 (s, 2H), 7.700 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.554 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.254-7.287 (m, 2H), 6.704 (s, 1H), 5.488 (s, 2H), 4.946-4.990 (m, 1H), 4.513 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.164 (s, 2H), 3.938 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.837 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.763-3.783 (m, 2H), 3.684-3.704 (m, 2H), 3.565 (s, 4H), 2.763-2.923 (m, 3H), 2.182-2.192 (m, 1H), 1.254-1.297 (m, 3H)
6-2. (Z)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)-2-(2-(2-(4-((3-((1-ethyl-5-oxo-2-thioxoimidazolidin-4-ylidene)methyl)-1H-indol-1-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethoxy)ethoxy)acetamide (TAU-2)의 제조
Figure 112020139881950-pat00078
본 발명의 화합물을 포함하는 Tau PROTAC 화합물인 TAU-2 화합물의 제조를 위해 다음의 방법을 수행하였다.
구체적으로, 상기 6-1.과 동일한 방법에 의하되, 2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)acetamide (1eq)를 사용하는 것만 달리하여 TAU-2 화합물을 합성하였다.
Figure 112020139881950-pat00079
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.991(s, 1H), 9.942 (s, 1H), 8.928 (s, 1H), 8.828 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.895 (s, 1H), 7.699 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.604(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.499 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.397 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.204-7.297 (m, 2H), 6.704 (s, 1H), 5.358(d, J=4.88, 2H), 5.045 (dd, J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 4.481-4.576 (m, 2H), 3.835-4.002 (m, 6H), 3.688-3.739 (m, 1H), 3.641 (t, J=8.2 Hz, 3H), 2.788-2.929 (m, 2H), 2.6525 (s, 1H), 2.240 (t, J=8.0Hz, 1H), 1.334 (t, J=7.2 Hz, 3H)
실시예 7. Tau PROTAC의 HEK293T P301L 돌연변이 세포주에서 인산화된 Tau 분해 활성 확인
본 발명에 따른 화합물의 인산화된 Tau 분해 활성을 평가하기 위해 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 병증 Tau의 대표적인 돌연변이로 알려져 있는 P301L을 HEK293T 세포에서 안정적으로 발현시키기 위해 Addgene사의 pRK5-EGFP-Tau P301L vector (Addgene, MA, USA)를 구매하여 사용하였다. HEK293T세포에 P301L vector를 FuGENE HD transfection reagent (Promega, WI, USA)를 이용하여 삽입 후 안정화 시켰다. 세포를 떼어낸 후 Fluorescence-activated cell sorting (BD FACS Aria Ⅲ, BD Bioscience, NJ, USA) 장비를 통해 vector가 삽입된 세포만 분리하였다. 분리된 세포를 2~3일 배양한 뒤, 다시 떼어내어 FACS장비로 분리하여 배양하는 단계를 2회 거쳐 최종적으로 HEK293T P301 돌연변이 세포주를 획득하였다.
확보된 세포는 6 well plate에 주입하고 18시간 안정화를 거친 뒤, 각 well에 실시예 화합물의 최종농도가 각각 1, 10 μM이 되도록 처리해 주었다. 대조군에는 실시예 화합물의 용매로 사용한 DMSO를 같은 농도 (0.01%)로 처리해 주었다. 처리 72시간 후, lysis buffer를 사용하여 단백질을 추출하고 정량한 뒤 웨스턴 블롯 실험을 진행하였다. 4-20% mini-PROTEIN TGX precast protein gel (Bio-Rad, CA, USA)을 통해 단백질 샘플을 전기영동하고 PVDF membrane (Immobilon-P, Merck, Darmstadt, Germany)으로 옮겼다. 이후 일차항체 P-Tau AT8 (#MN1020), P-Tau S396 (#44-752G), P-Tau S356 (#44-751G)은 ThermoFisher scientific (MA, USA)사의 GAPDH (SC-47724)는 SANTA CRUZ Biotechnology (TX, USA)사의 제품을 사용하였다. 이차항체 rabbit/mouse IgG는 GeneTex (CA, USA)사의 제품을 사용하였다. ImageQuant LAS 4000 (GE healthcare, IL, USA)을 통해 얻은 이미지와 이를 Image J 프로그램으로 정량한 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 보면 P-Tau AT8 (S202, T205)의 경우 실시예 6-1에서 제조된 TAU-1 PROTAC의 10 μM 처리군에서 대조군과 비교시 26% 분해 활성이 있었으며, 실시예 6-2에서 제조된 TAU-2 PROTAC은 1, 10 μM의 농도에서 각각 59, 53%의 분해 활성을 나타내었다. P-Tau (S396)의 경우 TAU-1 PROTAC은 1, 10 μM의 농도 모두 67%의, TAU-2 PROTAC은 1 μM의 농도에서 30%의 분해 활성을 나타내었다. 또한 P-Tau (S356)에서 TAU-1 PROTAC은 10 μM 농도 처리군에서 81%, TAU-2 PROTAC은 1 μM에서 62%, 10 μM에서 80%의 인산화된 Tau의 분해 활성을 보였다. 결과적으로 TAU-1, TAU-2 PROTAC 처리시, 세가지 인산화된 Tau에서 효과적인 분해 활성을 나타내며, TAU-1 PROTAC은 P-Tau S396에 TAU-2 PROTAC은 P-Tau S202, T205, S356에 더 효과적인 분해 활성을 가지고 있음을 확인하였다. 따라서 본 발명에 따른 실시예 화합물은 인산화된 Tau의 분해 활성을 가지며, 특히 인산화된 Tau에 의한 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
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  11. 하기 화학식 Ia로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 조성물.
    [화학식 Ia]
    Figure 112022066620211-pat00108

    (상기 화학식 Ia에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고, Y는 NH 또는 O이고, R은 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임)
  12. 하기 화학식 Ib로 표현되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 Ib]
    Figure 112022066620211-pat00109

    (상기 화학식 Ib에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고, Y는 NH 또는 O이고, R은 탄소수 1 내지 6개의 알킬기임)
  13. 제12항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114736264B (zh) * 2022-04-14 2024-04-02 华东师范大学 Tau蛋白可视化PROTAC降解化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119260A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA936492B (en) * 1992-09-10 1995-03-02 Lilly Co Eli Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease.
EP0923577A2 (en) * 1996-06-25 1999-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agent
BR0312752A (pt) * 2002-07-10 2005-04-26 Applied Research Systems Derivados de benzeno fundido de azolidinona-vinil
KR101131649B1 (ko) * 2002-07-10 2012-07-03 라보라토리스 세로노 에스.에이. 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체
EP1585541B1 (en) * 2002-12-20 2007-11-14 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions comprising insulin and legends of insulin hexamer
CA2566094A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
JP2008516903A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗癌剤としての新規アザインドールチアゾリノン
DE102005022182A1 (de) * 2005-05-09 2006-11-16 Combinature Biopharm Ag Modulatoren der PDZ-Domäne
FR2907120B1 (fr) * 2006-10-12 2013-01-11 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazolones,leur preparation a titre de medicaments,compositions pharmaceutiques,utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7
FR2919608B1 (fr) * 2007-08-01 2012-10-05 Univ Rennes Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques
JP5910976B2 (ja) * 2012-07-30 2016-04-27 国立大学法人京都大学 精神神経疾患又は悪性腫瘍に関する化合物及び医薬組成物
CN106279132B (zh) * 2015-05-28 2019-11-26 四川大学华西医院 2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途
WO2018213631A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 The Regents Of The University Of California Nano-enabled immunotherapy in cancer
US20210261537A1 (en) * 2018-06-07 2021-08-26 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of sarm1
CN108610292B (zh) * 2018-06-12 2020-11-10 清华大学 一类3,5-二取代乙内酰脲类化合物及其制备方法与应用
WO2020007322A1 (zh) * 2018-07-04 2020-01-09 清华大学 一种靶向降解bet蛋白的化合物及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119260A1 (en) * 2003-08-29 2005-06-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of cellular necrosis

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1256244-69-5 (2010.12.11.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 139336-29-1 (1992.02.28.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 139336-32-6 (1992.02.28.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1549852-78-9 (2014.02.19.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 1639209-65-6 (2014.12.22.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 181765-59-3 (1996.10.10.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 181765-70-8 (1996.10.10.)*
DATABASE REGISTRY [Online], CAS Registry Number: 2091869-98-4 (2017.04.18.)*
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EMBO Molecular Medicine, 2017, 제9권, 제1호, 페이지 61-77*

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