[go: up one dir, main page]

JP5911929B2 - 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬 - Google Patents

特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP5911929B2
JP5911929B2 JP2014180216A JP2014180216A JP5911929B2 JP 5911929 B2 JP5911929 B2 JP 5911929B2 JP 2014180216 A JP2014180216 A JP 2014180216A JP 2014180216 A JP2014180216 A JP 2014180216A JP 5911929 B2 JP5911929 B2 JP 5911929B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
administration
disclosed
compounds
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014180216A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014237716A (ja
Inventor
エス．チャップマン マーク
エス．チャップマン マーク
Original Assignee
アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド
アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42135921&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5911929(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド, アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド filed Critical アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド
Publication of JP2014237716A publication Critical patent/JP2014237716A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5911929B2 publication Critical patent/JP5911929B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

新生物は、良性又は悪性である。癌は、悪性新生物の一群である。癌は、制御されない増殖、浸潤、そして時には転移を示す細胞の存在を特徴とする。自己限定性の良性新生物は、浸潤又は転移をしない。
癌遺伝子は、特定の正常な細胞内遺伝子（「プロト−オンコジーン」）の突然変異した形態である。場合によっては、癌遺伝子は情報伝達経路の構成要素の異常な型（例えば、受容体であるチロシンキナーゼ、セリン−スレオニンキナーゼ又は下流の情報伝達分子）をコードする。
実施態様によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル）の有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される３−（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを含む組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩、又はその多型；及び以下の式により表されるN−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、乳癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、甲状腺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンを含む、組成物が本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法が、本明細書中に開示される。
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、黒色腫の治療方法が、本明細書中に開示される。
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンの有効量を、それを必要とする個人に投与することを含む、乳癌の治療方法が、本明細書中に開示される。
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型、及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、膵臓癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、甲状腺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１H−ピリミジン−２−オンを含む、組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−ヒドロキシ−N'−フェニル−オクタンジアミドの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、甲状腺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−ヒドロキシ−N'−フェニル−オクタンジアミドを含む組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミドの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、黒色腫の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミドを含む組成物が、本明細書中で開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、乳癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、甲状腺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるN−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミンを含む組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される（１R，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ、６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンテン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエートの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、腺癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される（１R，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ、６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンテン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエートの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、肝臓癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表される（１R，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ、６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンテン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエートを含む組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるジヒドロキシ−１２−［（２R）−１−［（１S，３R，４R）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］プロパン−２−イル］−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペントンの有効量の相乗的組み合わせを、それを必要とする個人に投与することを含む、結腸癌の治療方法が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
場合によっては、治療的有効量の（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び以下の式により表されるジヒドロキシ−１２−［（２R）−１−［（１S，３R，４R）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］プロパン−２−イル］−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペントンを含む組成物が、本明細書中に開示される：
Figure 0005911929
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示された組成物は、さらに医薬として許容可能な担体を含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示された組成物は、さらに１つ以上の追加の化学療法剤を含む。
実施態様によっては、以下の：本明細書中に開示された組成物；及び癌を治療するための該組成物の投与のための指導書を含む、癌を有する対象を治療するためのキットが、本明細書中に開示される。
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示された方法は、追加の治療法を施すことをさらに含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示された方法は、放射線療法を施すことをさらに含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示された方法は、１つ以上の追加の化学療法剤を投与することをさらに含む。
本発明の新規な特徴は、添付された請求項中に具体的に示されている。本発明の特徴及び利益は、本発明の原理がそこで利用されている例示的な実施態様を示す、以下の詳細な説明及び付随する以下の図面を参照することによってよりよく理解されるであろう。
図１は、２つの薬剤の間のゼロ相互作用（相加的効果のみ）、ネガティブ相互作用（拮抗作用）及びポジティブ相互作用（相乗作用）を示す理論的アイソボログラムを示す。 図２は、A549NSCLC細胞中のTA1とTA2についてのアイソボログラムを示す。 図３は、A549NSCLC細胞中のTA1とTA3についてのアイソボログラムを示す。 図４は、MDA-MB231乳癌細胞中のTA1とTA3についてのアイソボログラムを示す。 図５は、SW579甲状腺癌細胞中のTA1とTA3についてのアイソボログラムを示す。 図６は、NSCLC細胞中のTA1とTA4についてのアイソボログラムを示す。 図７は、G361黒色腫細胞中のTA1とTA4についてのアイソボログラムを示す。 図８は、MCF-7ヒト乳癌細胞中のTA1とTA4についてのアイソボログラムを示す。 図９は、MiaPaCa-2膵臓癌細胞中のTA1とTA4についてのアイソボログラムを示す。 図１０は、SW579甲状腺癌細胞中のTA1とTA4についてのアイソボログラムを示す。 図１１は、SW579甲状腺癌細胞中のTA1とTA5についてのアイソボログラムを示す。 図１２は、G361黒色腫細胞中のTA1とTA6についてのアイソボログラムを示す。 図１３は、MCF-7乳癌細胞中のTA1とTA7についてのアイソボログラムを示す。 図１４は、SW579甲状腺癌細胞中のTA1とTA7についてのアイソボログラムを示す。 図１５は、ヒト腺癌AGS細胞中のTA1及び／又はTA8による３日間の治療（2つの異なる用量）後の相対細胞数を示す。 図１６は、肝臓癌Hep3B細胞中のTA1及び／又はTA8による４日間の治療後の相対細胞数を示す。 図１７は、HCT-116結腸癌細胞中のTA1及び／又はTA9による治療後の相対細胞数を示す。
発明の詳細な説明
（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド及び第二の抗癌剤の相乗的組み合わせを含む、特定の癌を治療するための組成物及び方法が、本明細書中に記載される。
（S）−N−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、先に記載されている（例えば、PCT国際特許出願公開第WO/2007/014011号又は米国特許出願公開第2008-0058340号を参照のこと）。
定義
「個人」、「個体」又は「対象」という用語は交換可能に使用される。本明細書中で使用されるとおり、それらは任意の哺乳類（すなわち、分類学的分類の動物界：脊椎動物門：脊椎動物亜門：哺乳綱内の任意の目、科及び属における種）を意味する。いくつかの実施態様においては、哺乳類はヒトである。いくつかの実施態様においては、哺乳類は非ヒトである。いくつかの実施態様においては、哺乳類は、以下の分類学による目：霊長目（キツネザル、ロリス、ガラゴ、メガネザル、小型のサル、大型のサル及びヒトなど）；げっ歯目（マウス、ラット、リス、チップモンク及びジリスなど）；ウサギ目（野ウサギ、ウサギ及びナキウサギなど）；ハリネズミ目（ヘッジホッグ、ジムヌラなど）；トガリネズミ目（トガリネズミ、モグラ及びソレノドンなど）；翼手目（コウモリなど）；鯨目（クジラ、イルカ及びネズミイルカなど）；食肉目（ネコ、ライオン、及び他のネコ亜目；イヌ、クマ、イタチ及びアザラシなど）；奇蹄目（ウマ、シマウマ、バク及びサイなど）；偶蹄目（ブタ、ラクダ、ウシ、及びシカなど）；長鼻目（ゾウなど）；海牛目（マナティ、ジュゴン及びセイウチなど）；異節上目被甲目（アルマジロなど）；有毛目（アリクイ及びナマケモノなど）；オポッサム目（アメリカンオポッサムなど）；ケノレステス目（ケノレステス目など）；ミクロビオテリム目（チロエオポッサムなど）；フクロモグラ目（フクロモグラなど）；フクロネコ目（肉食有袋類など）；バンディクート目（バンディクート及びミミナガバンディクートなど）；カンガルー目（ウォンバット、コアラ、ポッサム、グライダー（glider）、カンガルー、ワラルー及びワラビーなど）のメンバーである。いくつかの実施態様においては、該動物は、爬虫類（すなわち、分類学的分類の動物界：脊椎動物門：脊椎動物亜門：爬虫綱内の任意の目、科及び属における種）である。いくつかの実施態様においては、該動物は、鳥類（すなわち、動物界：脊椎動物門：脊椎動物亜門：鳥綱）である。いずれの用語も、ヘルスケアワーカー（医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師のアシスタント、用務員又はホスピスワーカーなど）の（定常的又は断続的な）管理により特徴付けられる状況を必要とせず、又はそれに限定されない。
本明細書中で使用される「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語及び他の文法的相当語句は、症状を緩和すること、抑制すること又は軽減すること、病気又は状態の症状の重篤度を軽減すること又は抑制すること、病気又は状態の症状の発生率を低下させること、病気又は状態の症状の予防的治療、病気又は状態の症状の再発を低下させるか又は遅らせること、病気又は状態の症状の発症を予防し、遅らせること、病気又は状態の症状を寛解させること又は緩和すること、症状の根底にある代謝的原因を緩和すること、病気又は状態を阻止すること、例えば、病気又は状態の進行を停止させること、病気又は状態を軽減すること、病気又は状態を退行させること、病気又は状態によって引き起こされた症状を緩和すること、或いは病気又は状態の症状を停止させることを含む。該用語は、さらに、治療効果を達成することを含む。治療効果は、個人において改善が観察されるように、治療されている根本的障害を根絶すること又は緩和すること、及び／又は根本的障害に伴う１つ以上の生理学的症状を根絶すること又は緩和することを意味する。
本明細書中で使用される「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」又は「予防（prevention）」という用語及び他の文法的相当語句は、追加的症状を予防すること、症状の根本的な代謝的原因を予防すること、病気又は状態を阻止すること、例えば、病気又は状態の進行を停止させること、を含み、そして、予防（prophylaxis）を含むことを意図される。該用語はさらに、予防的効果を達成することを含む。予防的効果のためには、場合により、組成物は具体的な病気を発症する危険性のある個人に、病気の１つ以上の生理学的症状を示している個人に、又は病気の再発の危険性のある個人に投与される。
治療又は予防方法の組み合わせが考慮される場合、本明細書中に記載の薬剤が組み合わせの具体的な性質によって限定されることを意図される。例えば、本明細書に記載の薬剤は、場合により、単純な混合物並びに化学的ハイブリッドとして組み合わせて投与される。後者の例としては、薬剤が標的担体又は活性医薬に共有結合される。共有結合は、市販の架橋剤の使用などであるが、これに限定されない多くの方法で達成可能である。さらに、治療の組み合わせは、場合により別個に又は同時に施される。
本明細書中で使用される、「組み合わせ医薬」、「追加の治療を施すこと」、「追加の治療剤を投与すること」などの用語は、１つ以上の活性成分を混合又は組み合わせることによりもたらされる薬物療法をさし、活性成分の固定的及び非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の少なくとも１つの薬剤及び少なくとも１つの共薬剤の両方が単一体として又は一回量としての形態で、個人に同時に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の薬剤のうちの少なくとも１つと少なくとも１つの共薬剤が、別個の物体として同時に、並行して、又は可変の介在時間制限で連続的に個人に投与され、ここで、かかる投与が個人の体内の２つ以上の薬剤の有効レベルを提供することを意味する。いくつかの場合には、共薬剤が一回又は一定期間投与され、その後、薬剤が一回又は一定期間にわたって投与される。他の場合には、共薬剤が一定期間投与され、その後、共薬剤と薬剤の両方の投与を含む治療法が施される。さらに他の実施態様においては、薬剤が一回又は一定期間にわたって投与され、その後、共薬剤が一回又は一定期間にわたって投与される。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与、にも適用される。
本明細書中で使用される用語「同時投与」、「とともに投与される」及びそれらの文法的相当語句は、選択された治療剤を一人の個人に投与することを包含し、そして、該薬剤が同じ又は異なる投与経路で、或いは同時に又は異なる時に投与される治療計画を含むことを意図される。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の薬剤は、他の薬剤と同時投与されるであろう。これらの用語は、２つ以上の薬剤を、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝物が動物中で同時に存在するように該動物に投与することを包含する。それらは、別個の組成物中での同時投与、別個の組成物中での異なる時における投与、及び／又は両方の薬剤がその中に存在する組成物中での投与を含む。したがって、いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の薬剤及び他の薬剤は単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に記載の薬剤及び他の薬剤は、該組成物中で混合される。
本明細書中で使用される「有効量」又は「治療的有効量」という用語は、所望の結果、例えば、治療される病気又は状態の1つ以上の症状をある程度まで緩和すること、を達成する、投与される少なくとも１つの薬剤の十分量をさす。場合によっては、結果は、病気の徴候、症状又は原因の低減及び／又は緩和、或いは生体系の任意の他の望ましい変更である。特定の場合には、結果は、少なくとも１つの異常増殖細胞、例えば、癌幹細胞、の増殖の低下、その殺滅またはそれにおけるアポトーシスの誘導である。場合によっては、治療用途のための「有効量」は、病気における臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。任意の個人の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定される。
本明細書において使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、所望の生物学的作用部位への薬剤又は組成物のデリバリーを可能とするのに使用されることができる方法をさす。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内又は輸注を含む）非経口注射、局所及び直腸投与を含むが、これらに限定されない。場合により本明細書に記載の薬剤及び方法とともに採用される投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.；Pergamon；及びRemington's Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.において検討されたものを含む。実施態様よっては、本明細書に記載の薬剤及び組成物は、経口投与される。
本明細書中で使用される「医薬として許容可能」という用語は、本明細書に記載の薬剤の生物学的活性又は性質を無効とせず、かつ、比較的無毒性である（すなわち、該材料の毒性が、該材料の利益を顕著に上回る）。いくつかの場合には、医薬として許容可能な材料が、顕著な望ましくない生物学的効果を起こさず又はそれが含まれる組成物のいかなる成分とも有害なやり方で顕著に相互作用せずに個人に投与されることができる。
本明細書において使用される用語、「相乗作用」、「相乗的に」、「相乗的な」又はその他の文法的相当語句は、その効果が相加的なものを超えるか（すなわち、2つの化合物の治療的有効性が個々の化合物の合計よりも大きい）、又は一方の化合物の追加が、必要とされる他方の化合物の量を少なくする結果となるような、２つ以上の化合物の相互作用を意味する。いくつかの実施態様においては、（ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型（例えば、米国特許出願第１２／３９９，８４８号を参照のこと）の同時投与が、第二の活性薬剤の必要用量をより少なくする。いくつかの実施態様においては、第二の活性薬剤及び（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型（例えば、米国特許出願第１２／３９９，８４８号を参照のこと）の同時投与が、必要とされる（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの用量をより少なくする結果となる。
併用療法
実施態様によっては、（ａ）治療的有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型（例えば、米国特許出願第１２／３９９，８４８号を参照のこと）；及び（ｂ）癌を治療する薬剤から選ばれる第二の活性薬剤の相乗的組み合わせを含む、癌を制御するための方法及び医薬組成物が本明細書中に開示される。いくつかの実施態様においては、第二の活性薬剤は、表１中に開示される薬剤から選ばれる。
Figure 0005911929
多くの併用療法の効果を予測することは困難である。例えば、いくつかの薬物はお互いに相互作用して、治療効果を減少させるか又は望ましくない副作用を引き起こす。これらの薬物は、典型的には、拮抗作用を有するものとして分類される。他の薬物の組み合わせは、それらの治療有効性を個々の薬物の合計として表す。これらの組み合わせは、相加効果を有するものとして分類される。さらに他の薬物の組み合わせは、個々の薬物の合計よりも大きな治療指数をもたらす。これらは、相乗効果を有するものとして分類される。
相乗効果を有する併用療法は、多くの理由で非常に望ましい。例えば、相乗的併用療法における各成分は、単独療法（すなわち、単一薬物投与）における各個別の薬物の治療量よりも低量で使用されることができる。さらに、副作用のリスク及び／又は重篤度は、各薬物の量を減少させることによって顕著に低下させられることができる。さらに、併用療法は、治療の全体的有効性を顕著に増加させうる。
併用療法の相乗作用は、副作用が極度であるか又は重く、及び／又は単独療法の有効性が望ましいものよりも低い治療において特に有用である。例えば、癌の治療は、しばしば、患者に対して吐き気、嘔吐、骨髄抑制、及び他の重篤な不快感をもたらす。
固形腫瘍疾患などの増殖性疾患の性質は、多因子性である。いくつかの側面において、異なる作用メカニズムを有する薬物が組み合わせられることができる。しかしながら、異なる作用様式の薬物を組み合わせることは、必ずしも有利な効果を有する組み合わせとなるとはいえない。いくつかの場合には、組み合わせて使用された場合、同じクラスの中の薬物が同じ効果を有さないかもしれない。
治療上の相乗効果は、組み合わせにおいて使用されるのと同じ薬物に関する単独療法の任意の耐性用量において達成される最適効果を超える、耐用性を有する併用療法の治療計画によって達成される治療効果を表す。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、手術及び／又は放射線療法と組み合わせて投与される。
塩
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、本発明の範囲内にある塩を形成しうる。いくつかの実施態様においては、該塩は、医薬として許容可能な（すなわち、無毒性で生理学的に許容可能な）塩である。他の実施態様においては、該塩は、例えば、（これらには限定されないが）（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドの調製、単離又は精製などにおいて有用なものを含む。
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、ナトリウム、カリウム及びリチウムなどのアルカリ金属と、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基と、そしてアルギニン、リジンなどのアミノ酸と塩を形成しうる。かかる塩は、当業者に知られているとおりに形成されることができる。
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドはさまざまな有機及び無機酸と塩を形成しうる。かかる塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸及び（硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩などの）さまざまな他のものにより形成されるものを含む。かかる塩は、当業者に知られているとおりに形成されることができる。
立体異性体
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドは、（Ｓ）立体異性体として発生する。本発明は、本明細書に記載の組成物及び方法における（Ｒ）−異性体、並びに（Ｓ）及び（Ｒ）異性体の混合物の使用も包含する。したがって、両立体異性体が、混合剤、又は純粋な若しくは実質的に純粋な形態のいずれかにおいて考慮される。ラセミ形態は、ジアステレオマー誘導体の分別結晶法、分離又は結晶化又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割されることができる。個々の光学異性体は、光学活性酸との塩形成とその後の結晶化などの慣用の方法によりラセミ体から得られることができる。
アイソボログラム
２つの薬物間に生じる相互作用は、（Ａ）相乗的、（Ｂ）相加的（ゼロ相互作用）又は（Ｃ）拮抗的として記述されることができる。相乗的相互作用においては、組み合わせの効果は、個々の用量応答曲線から予想されるよりも大きく（超相加性とも記述される）、したがって、併用投与された場合、薬物間に「ポジティブ相互作用」がある。いくつかの場合には、異なる薬物が相互作用して、特別な効果を生じるか否かを実験的測定から決定することが可能である。かかる一つの方法は、個々の薬物及びそれらの組み合わせの等効果用量／濃度を用いることに基づく、アイソボログラフィー法である。用量応答関係は、組み合わせの予想される効果を与えるモデルを構築するために使用されることができる。
組み合わせにおける薬物Ａ及びＢの用量がda及びdbであり、別個に与えられたときに組み合わせと有効性の等しい応答を生じるA及びBの用量がDa及びDbであるとする。組み合わせて使用された場合に薬物間に相互作用がないと仮定して、アイソボール（等効果曲線）が構築されることができる。組み合わせ（da及びdb）は、個々の薬物の用量を表す軸を有するグラフ上の点によって表される。薬物が相互作用せず、かつそれらの相対的効果が単純に相加的である場合、この点は、組み合わせ（da及びdb）と効果の等しい用量を表す値（Da及びDb）の間の２つの軸をつなぐ直線（アイソボール）上に位置するであろう。2つの成分についてのゼロ相互作用アイソボールに関する等式は以下のとおりである。
Figure 0005911929
組み合わせの効果が、個々の用量応答曲線から予想されるよりも大きい場合、該相互作用は相乗的であり、Da及びDb（どちらも不変）と等しい効果を生じるために必要とされるda及び／又はdbはより低量であり、したがって以下のとおりとなる。
Figure 0005911929
組み合わせの効果が、個々の用量応答曲線から予想されるよりも低い場合、それは、拮抗相互作用であると考えられることができ、そしてDa及びDbと等しい効果を生じるためにより多くの量のda及び／又はdbが必要とされる。
Figure 0005911929
図１は、ゼロ相互作用（相加的効果のみ）、拮抗的及び相乗的相互作用に関する曲線をグラフであらわしたものである。簡単に言えば、直線であるシリーズ１の線の下の点を示す任意のグラフは、相乗的な薬物の組み合わせであると考えることができる。
使用方法
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示された化合物及び／又は組成物が、増殖性疾患を治療するために、それを必要とする個人に投与される。いくつかの実施態様においては、増殖性疾患は、異常な細胞増殖である。いくつかの実施態様においては、増殖性疾患は血管腫である。いくつかの実施態様においては、増殖性疾患は癌である。いくつかの実施態様においては、癌は、血液癌及び／又は非血液癌である。いくつかの実施態様においては、癌は、多発性骨髄腫、白血病、及び／又はリンパ腫である。いくつかの実施態様においては、癌は、急性白血病及び／又は慢性白血病である。いくつかの実施態様においては、癌は、急性リンパ性白血病（ALL）及び／又は急性非リンパ性白血病（ANLL）である。いくつかの実施態様においては、癌は、慢性リンパ性白血病（CLL）及び／又は慢性骨髄性白血病（CML）である。いくつかの実施態様においては、癌はホジキンリンパ腫及び／又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施態様においては、癌は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施態様においては、癌は、低悪性度、中悪性度又は高悪性度のものである。いくつかの実施態様においては、癌は、以下の：脳腫瘍、頭部及び／又は頚部癌、肺癌、乳癌、生殖器系の癌、消化器系の癌、膵臓癌、及び／又は泌尿器系の癌である。いくつかの実施態様においては、癌は、上部消化管又は結腸直腸の癌である。いくつかの実施態様においては、癌は、膀胱癌又は腎細胞癌である。いくつかの実施態様においては、癌は前立腺癌である。いくつかの実施態様においては、癌は（乳腺中の管組織内の乳管癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌、及び／又は炎症性乳癌などの）乳癌；（卵巣内の腺癌及び／又は卵巣から腹腔中へ移行した腺癌などの）上皮性卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；（扁平上皮細胞癌を含む子宮頚部上皮中の腺癌及び／又は腺癌などの）子宮頚部癌；（以下の：腺癌または骨に移行した腺癌から選ばれる前立腺癌などの）前立腺癌；（膵管組織内の上皮性癌及び／又は膵管内の腺癌などの）膵臓癌；（膀胱内の移行細胞癌、尿路上皮細胞癌（移行細胞癌）、膀胱を裏打ちする尿路上皮細胞内の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌及び／又は小細胞癌などの）膀胱癌；（急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成及び／又は骨髄増殖性疾患などの）白血病；骨の癌；（扁平上皮細胞癌、腺癌及び／又は未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（NSCLC）及び／又は小細胞肺癌などの）肺癌；（基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌及び／又は光線角化症などの）皮膚癌；網膜芽細胞腫；皮膚又は眼内（目）黒色腫；原発性肝臓癌（肝臓で始まる癌）；腎臓癌；（乳頭、小胞状、延髄及び／又は未分化などの）甲状腺癌；（びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、免疫芽球型Bリンパ腫及び／又は小型非切れ込み核細胞性リンパ腫などの）AIDS関連リンパ腫；カポシ肉腫；（B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）及び／又は肝細胞癌などの）ウイルス性の癌；ヒトリンパ球向性ウイルス−タイプ１（HTLV-1）及び／又は成人T細胞白血病／リンパ腫；ヒトパピローマウイルス（HPV）子宮頚部癌；（（神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫又は多形性膠芽腫）を含む原発性脳腫瘍、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫及び／又は髄芽腫などの）中枢神経系の癌（CNS）；（聴神経腫、及び／又は神経線維腫及び／又は神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）、悪性繊維性細胞腫、悪性繊維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、及び／又は悪性ミューラー管混合腫瘍などの）末梢神経系（PNS）の癌；（下咽頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌及び／又は口腔咽頭癌などの）口腔又は咽頭の癌；（リンパ腫、胃の間葉系腫瘍及び／又はカルチノイド腫瘍などの）胃癌；（セミノーマ及び／又は非セミノーマを含む胚細胞腫（GCTs）及び／又は間細胞腫及び又はセルトリ細胞腫を含む生殖腺間質腫などの）精巣腫瘍；（胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド又はカルチノイド腫瘍などの）胸腺腫瘍；直腸癌；結腸癌、腎臓癌、副腎皮質癌、濾胞性リンパ腫、プレB細胞性急性白血病、B細胞性慢性リンパ性白血病、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、聴神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、芽細胞神経膠腫、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮性癌、繊維肉腫、胃癌、尿路癌、多形性膠芽腫、血管芽腫、肝細胞癌、肝癌、カポシ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫、リンパ内皮肉腫、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫、中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨肉腫、上皮性卵巣癌、乳頭癌、乳頭腺癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂腺腫、セミノーマ、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌、汗腺癌、滑膜癌、甲状腺癌、ぶどう膜黒色腫、ウィルムス腫瘍、口腔及び／又は咽頭の癌、呼吸器系の癌、骨及び／又は関節の癌、軟組織の癌、皮膚癌、生殖器系の癌、目及び／又は眼窩の癌、神経系の癌、リンパ系の癌及び／又は内分泌系の癌を含む。実施態様によっては、これらの癌は、舌、口、咽頭、又は他の口腔の癌；食道癌、胃癌、又は小腸の癌；結腸癌又は直腸、肛門又は肛門直腸癌；肝臓、肝内胆管、胆嚢、膵臓又は他の胆管系又は消化系器官の癌；咽頭、気管又は他の呼吸器官の癌；心臓の癌、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、他の非上皮性皮膚癌；子宮又は子宮頚部癌；子宮体部癌；卵巣、外陰部、膣又は他の女性生殖器の癌；前立腺、精巣、陰茎又は他の男性生殖器の癌；膀胱癌；腎臓の癌；腎臓、骨盤又は尿道の癌又は他の生殖−泌尿器官の癌；甲状腺癌又は他の内分泌系の癌；慢性リンパ性白血病；及び／又は顆粒球性及び単球性の両方の皮膚T細胞性リンパ腫を含む。
場合によっては、Raf-MEK-ERK情報伝達経路の阻害が膵臓癌細胞を生じさせる。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、細胞を分解し、その増殖を阻害し又は殺滅するために投与される。いくつかの実施態様においては、該細胞は癌細胞である。いくつかの実施態様においては、該細胞は脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓又は結腸直腸の癌細胞である。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、標的細胞の増殖を阻害するために投与される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約１％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約２％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約３％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約４％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約５％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約１０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約２０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約２５％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約３０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約４０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約５０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約６０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約７０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約７５％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約８０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約９０％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の増殖は、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して約１００％阻害される。いくつかの実施態様においては、標的細胞は癌細胞である。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が標的細胞を分解するために投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、複数の標的細胞を分解するために投与される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の１％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の３％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の４％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の５％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の１０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２５％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の３０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の４０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の５０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の６０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の７０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の７５％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の８０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の９０％が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の１００％が分解される。いくつかの実施態様においては、実質的にすべての標的細胞が分解される。いくつかの実施態様においては、標的細胞は癌細胞である。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、標的細胞を殺滅するために投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、複数の標的細胞を殺滅するために投与される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の1％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の３％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の４％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の５％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の1０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の２５％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の３０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の４０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の５０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の６０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の７０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の７５％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の８０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の９０％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞の1００％が殺滅される。いくつかの実施態様においては、標的細胞は癌細胞である。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物が、腫瘍のサイズを縮小させるため、腫瘍の増殖を阻害するため、転移を低下させるため又は転移を予防するために、それを必要とする個人に投与される。
いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも１％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも２％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも３％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも４％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも５％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも１０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも２０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも２５％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも３０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも４０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも５０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも６０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも７０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも７５％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも８０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも８５％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも９０％ 縮小される。いくつかの実施態様においては、腫瘍のサイズが少なくとも９５％ 縮小される。
いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも１％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも２％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも３％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも４％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも５％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも６％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも１０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも２０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも３０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも４０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも５０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも６０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも７０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも７５％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも８０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９０％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９５％阻害される。いくつかの実施態様においては、腫瘍の増殖が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９９％阻害される。
いくつかの実施態様においては、転移が阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも１％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも２％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも３％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも４％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも５％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも６％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも１０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも２０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも３０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも４０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも５０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも６０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも７０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも７５％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも８０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９０％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９５％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が、本明細書に開示される化合物及び／又は組成物の投与前の増殖速度に対して少なくとも９９％阻害される。いくつかの実施態様においては、転移が予防される。
MEK
場合によっては、複数の細胞の増殖性障害が、発癌性のRas情報伝達及びｐ２７kip1などのサイクリンキナーゼ阻害剤に対するその効果により部分的に又は完全に引き起こされる。
場合によっては、Rasは情報伝達タンパク質である。場合によっては、Rasは、グアノシンヌクレオチド、GTP（グアノシントリホスフェート）又はGDP（グアノシンジホスフェート）の結合によって活性化される。
場合によっては、Rasの活性化は、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードを活性化する。場合によっては、活性化されたRasはRafタンパク質を活性化する。場合によっては、活性化されたRafタンパク質は「MEK1」及び「MEK２」を活性化する。
MEK1及びMEK2は、場合によりMAPKを活性化する、二重機能性のセリン／スレオニン及びチロシンタンパク質キナーゼである。場合によっては、マイトジェンによるMAPキナーゼの活性化は、細胞増殖を誘導するようである。場合によっては、MAPKの構成的活性化は、細胞形質転換を誘発する。場合によっては、ドミナントネガティブRaf-1タンパク質を用いる、Ras情報伝達下流の遮断が、細胞表面受容体によるものであれ又は発癌性のRas突然変異体によるものであれ、有糸分裂誘発を阻害する。
医薬組成物
実施態様によっては、（ａ）治療的有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩、又はその多型（例えば、米国特許出願第１２／３９９，８４８号を参照のこと）；及び（ｂ）癌を治療する薬剤から選ばれる、第二の活性薬剤を含む、医薬組成物が本明細書中に開示される。いくつかの実施態様においては、第二の活性薬剤は表１に開示される薬剤から選ばれる。
いくつかの実施態様においては、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体を含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物はさらに、アジュバント、賦形剤、保存剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸収剤、緩衝剤、崩壊剤及び／又は可溶化剤を含む。
いくつかの実施態様においては、医薬組成物はさらに、少なくとも１つの医薬として許容可能な担体を含む。好適な医薬用担体は、不活性希釈剤又は充填剤、水及び／又はさまざまな有機溶媒を含む。
いくつかの実施態様においては、組成物は充填剤又は希釈剤を含む。さまざまな実施態様において、充填剤又は希釈剤は、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール、圧縮糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、及び／又はデンプンである。他の実施態様においては、充填剤又は希釈剤は、微晶質セルロースである。
いくつかの実施態様においては、組成物は、崩壊剤を含む。さまざまな実施態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムである。いくつかの実施態様においては、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
いくつかの実施態様においては、組成物は、潤滑剤を含む。さまざまな実施態様において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び／又はステアリン酸である。いくつかの実施態様においては、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
いくつかの実施態様においては、組成物は、湿潤剤又は界面活性剤を含む。さまざまな実施態様において、湿潤剤又は界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸若しくはヘキサオレート（hexaolate）ポリオキシエチレン化ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はモノオレイン酸ソルビタンである。いくつかの実施態様においては、湿潤剤又は界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
（流動促進剤、風味剤及び／又は着色剤などの）追加の賦形剤も添加されることができる。追加の賦形剤については、The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, 2005及び／又はthe FDA Inactive Ingredientデータベースを参照のこと。
いくつかの実施態様においては、組成物は、微晶質セルロースを含む。いくつかの実施態様においては、組成物はクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、組成物はラウリル硫酸ナトリウムを含む。いくつかの実施態様においては、組成物はステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施態様においては、組成物はさらに、微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、ラクトース、圧縮糖、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、アルファ化でんぷん、マルトデキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、でんぷん及び／又はケイ酸カルシウムから選ばれる充填剤を含む。いくつかの実施態様においては、組成物はさらに、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、メチルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、ベントナイト及び／又はビーガムから選ばれる崩壊剤を含む。いくつかの実施態様においては、組成物はさらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸金属塩、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び／又はステアリン酸を含む。いくつかの実施態様においては、組成物はさらに、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセロール、オレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸若しくはヘキサオレート（hexaolate）ポリオキシエチレン化ソルビタン、ポリオキシエチレンステアリルアルコール及び／又はモノラウリン酸ソルビタンから選ばれる湿潤剤又は界面活性剤を含む。
剤形
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、経口投与用に製剤される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液、懸濁液、ジェルキャップ、カプレット、ペレット、又はビーズとして投与される。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、錠剤を介して投与される。いくつかの実施態様においては、錠剤は、（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの）不活性希釈剤；（クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン又はグリコール酸ナトリウムデンプンなどの）造粒剤及び／又は崩壊剤；（微晶質セルロース、ケイ化微晶質セルロース、アルファ化でんぷん、ラクトース、リン酸二カルシウム、又は圧縮糖などの）充填剤；（ヒプロメロース、ポビドン、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン、またはアカシアなどの）結合剤；（ラウリル硫酸ナトリウムなどの）界面活性剤；及び／又は（タルク、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、及び／又はラウリル硫酸ナトリウムなどの）加工助剤を含む。いくつかの実施態様においては、錠剤はさらに、甘味剤、風味剤、着色剤及び／又は保存剤を含む。
いくつかの実施態様においては、錠剤は、クエン酸、（でんぷん、アルギン酸及び／又は一定のケイ酸塩錯体などの）崩壊剤、及び／又は（シュークロース、ゼラチン及び／又はアカシアなどの）結合剤を含む。
いくつかの実施態様においては、錠剤は、被覆されていないか又は被覆されている。場合によっては、コーティングが組成物の味をマスクする。場合によっては、コーティングが胃腸管内での崩壊及び／又は吸収を変更する。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される錠剤は、任意の好適な方法で調製される。いくつかの実施態様においては、本明細書において開示される錠剤は、乾式混合によって調製される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、賦形剤との乾式混合、それに続く、錠剤形態への圧縮によって剤形中に取り込まれる。いくつかの実施態様においては、圧縮された錠剤は、場合により結合剤、不活性希釈剤及び／又は潤滑剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、（粉末又は顆粒などの）自由流動形態で活性成分を好適な機械中で圧縮することによって調製される。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される錠剤は、任意の好適な方法で調製される。いくつかの実施態様においては、本明細書において開示される錠剤は、湿式造粒法によって調製される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、造粒法の一部として、結合剤溶液の添加前に乾燥賦形剤に添加されそして混合されるか、又は薬物物質が溶解されそして溶液として添加される。湿式造粒技術においては、界面活性剤が使用される場合には、界面活性剤は乾燥賦形剤に添加されるか、又は結合剤溶液に添加されそして溶液形態で取り込まれる。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物がカプセルを介して投与される。いくつかの実施態様においては、カプセルはハードカプセルである。いくつかの実施態様においては、活性成分は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合される。いくつかの実施態様においては、カプセルはソフトカプセルである。いくつかの実施態様においては、活性成分はポリエチレングリコール又はピーナツ油、液体パラフィン又はオリーブ油などの油媒体などの水溶性担体と混合される。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示されるカプセルは、任意の好適な方法にしたがって調製される。いくつかの実施態様においては、本明細書中に開示される化合物は、ハードゼラチンカプセルシェル中に充填される（高分子量ポリエチレングリコールの溶融形態などの）材料中に溶解され、次にハードゼラチンカプセルシェルがとじられ、そして密閉される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、高分子量ポリエチレングリコールの溶融形態に溶解される。いくつかの実施態様においては、該混合物は冷却されそしてゼラチンカプセル中に充填される。
いくつかの実施態様においては、組成物はカプセル又は錠剤の形態であり、及び／又は約５０mg〜約１０００mgの総重量を有する。いくつかの実施態様においては、組成物は、カプセル又は錠剤の形態であり、及び／又は５０mg、７５mg、１００mg、１５０mg、２００mg、２５０mg、３００mg、３５０mg、４００mg、４５０mg及び／又は５００mgから成る群から選ばれる総重量を有する。いくつかの実施態様においては、組成物はカプセル又は錠剤の形態であり、及び／又は約２４０mgの総重量を有する。
いくつかの実施態様においては、組成物はカプセル又は錠剤の形態であり、そして剤形は、約１〜約５０mgの本明細書に開示される化合物を含み、約１５未満の含量均一性に関するUSP許容値を有する。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、水性懸濁液として投与される。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、甘味剤又は風味剤、着色物質又は染料及び所望により乳化剤又は懸濁剤を希釈剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組み合わせとともに含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、懸濁剤を含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガントガム及び／又はアカシアガムを含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、分散剤又は湿潤剤を含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、レシチンなどの天然のホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート、を含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートを含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、甘味剤を含む。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液はシュークロース、サッカリン又はアスパルテームを含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、油性懸濁液として投与される。いくつかの実施態様においては、油性懸濁液は、活性成分を（アラキス油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油などの）植物油中又は（液体パラフィンなどの）鉱物油に懸濁することによって製剤される。いくつかの実施態様においては、油性懸濁液は、（蜜ろう、ハードパラフィン又はセチルアルコールなどの）増粘剤を含む。いくつかの実施態様においては、油性懸濁液は、（上記したものなどの）甘味剤を含む。いくつかの実施態様においては、油性懸濁液は（ブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの）抗酸化剤を含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、（動脈内、心内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び／又は皮下を含む注射又は輸注などを介する）腸管外注射のために製剤される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして投与される。
いくつかの実施態様においては、腸管外投与用の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び／又は製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでよい、活性化合物の水性及び／又は非水性（油性）滅菌注射溶液；及び／又は懸濁剤及び／又は増粘剤を含んでよい、水性及び／又は非水性滅菌懸濁液を含む。いくつかの実施態様においては、腸管外投与用の製剤は、好適な安定化剤又は高濃縮された溶液の調製を可能とするために化合物の溶解度を高める剤を含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、水性懸濁液として投与される。いくつかの実施態様においては、水性懸濁液は、水、リンゲル液及び／又は等張の塩化ナトリウム溶液を含む。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、活性成分が油性相中に溶解されている水中油ミクロエマルジョンとして投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、（ゴマ油又は（オレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの）合成脂肪酸エステルなどの）脂肪油、又はリポソーム中に溶解される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物は、大豆油及びレシチンの混合物中に溶解される。いくつかの実施態様においては、油溶液は水とグリセロールの混合物中に取り入れられ、そして、処理されてミクロエマルジョンを形成する。
いくつかの実施態様においては、腸管外投与用に製剤された組成物が、単回ボーラス注射として投与される。いくつかの実施態様においては、腸管外投与用に製剤された組成物が、（Deltec CADD-PLUS（商標）モデル5400静脈内ポンプなどの）持続的静脈内デリバリー装置を介して投与される。
いくつかの実施態様においては、注射用の製剤が、添加された保存剤とともにアンプルなどの単位剤形又は多数回使用容器で提示される。いくつかの実施態様においては、注射与用の製剤が、食塩水又は滅菌パイロジェンフリーの水などの滅菌液体担体の使用直前の添加のみを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵される。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される製剤は、デポー製剤によって投与される。いくつかの実施態様においては、デポー製剤は、（例えば、皮下または筋肉内への）埋め込み又は筋肉内注射によって投与される。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、局所投与用に製剤される。本明細書中で使用される局所投与は、化合物が顕著に血流中に入らないような組成物の適用手段を意味する。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、表皮、口腔、耳、目及び／又は鼻に適用される。
いくつかの実施態様においては、局所投与用に製剤された組成物は、ジェル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏又はペースト、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は粉末として製剤される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物が、軟膏又はクリームとして投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、マウスウォッシュとして投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、吸入を介して投与される。
いくつかの実施態様においては、吸入を介する投与用に製剤された組成物が、吸入器、ネブライザー、加圧パック又はエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスなどの好適な噴射剤を含んでよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。或いは、吸入又は吹入による投与のためには、医薬製剤は、化合物及びラクトース又はでんぷんなどの好適な粉末基剤との粉末混合物などの乾燥粉末組成物の形態をとってもよい。例えば、粉末組成物は、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、又は吸入器又は吹入器を用いてそこから粉末が投与される、ブリスターパックなどの剤形単位で提示される。頬側又は舌下投与のためには、組成物は、慣用のやり方で製剤された錠剤、ロゼンジ、トローチ又はジェルの形態をとることができる。かかる組成物は、シュークロース及びアカシア又はトラガントなどの風味つきの基剤中の活性成分を含んでよい。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、直腸投与用に製剤される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される組成物は、座剤として投与される。いくつかの実施態様においては、直腸投与に適した組成物は、本明細書に開示される化合物を、通常温度で固体であるが直腸温度では液体であり、そしてしたがって直腸中で融解して薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製される。いくつかの実施態様においては、直腸投与に適した組成物は、本明細書に開示される化合物をココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、さまざまな分子量のポリエチレングリコール又はポリエチレングリコールの脂肪酸エステルと混合することによって調製される。
さまざまな医薬組成物の調製方法については、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照のこと。
いくつかの実施態様においては、剤形は、５０rpmのU.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus IIを用いて、溶解媒体としての水中１％ラウリル硫酸ナトリウムとともに薬物の少なくとも６０％を３０分以内に放出する。いくつかの実施態様においては、剤形は、５０rpmのU.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus IIを用いて、溶解媒体としての水中１％ラウリル硫酸ナトリウムとともに薬物の約６０〜１００％を３０分以内に放出する。いくつかの実施態様においては、剤形は、５０rpmのU.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus IIを用いて、溶解媒体としての水中１％ラウリル硫酸ナトリウムとともに薬物の約６０〜９０％を３０分以内に放出する。いくつかの実施態様においては、剤形は、５０rpmのU.S. Pharmacopeia (USP) Apparatus IIを用いて、溶解媒体としての水中１％ラウリル硫酸ナトリウムとともに薬物の約６０〜８０％を３０分以内に放出する。
用量
投与される医薬組成物の量は、第一に、治療される哺乳動物に依存するであろう。医薬組成物がヒト対象に投与される場合には、日用量は通常、個人の年齢、性別、食生活、体重、個人の全体的健康状態及び反応、個人の症状の重篤度、治療される正確な兆候又は状態、治療される兆候又は状態の重篤度、投与時間、投与経路、組成物の体内動態、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処方医師の裁量にしたがって一般的に変動する用量により処方医師により決定される。
いくつかの実施態様においては、用量は、約０．００１〜約１０００mg/kg体重/日である。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．５〜約５０mg/kg/日の範囲にある。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．００１〜約７g/日である。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．０１〜約７g/日である。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．０２〜約５g/日である。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．０５〜約２．５g/日である。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、約０．１〜約１g/日である。
いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、単一用量で一日１回投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、複数回用量で、一日２回以上投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、毎日２回投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、一日３回投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、一日４回投与される。いくつかの実施態様においては、本明細書に開示される化合物の量は、一日５回以上投与される。
いくつかの場合においては、上記範囲の下限未満の用量レベルが十分以上であるが、他の場合には、より大きな用量が、かかる大きな用量を一日を通した投与のための数回の小用量に分割することによって、いかなる有害な副作用も起こさずに採用される。投与される量は、使用される化合物の具体的IC50値によって変動するであろう。該化合物が単独の治療法でない併用投与においては、より低量の化合物を投与し、なお治療効果又は予防効果を有することが可能である。
実施例１：アイソボログラム−一般的プロトコール
材料の供給源：以下の材料を、表示した供給源から入手した。９６ウェル細胞培養プレート（Becton-Dickinson, North Ryde, NSW Australia）。CellTiter-Blue（登録商標）（Alamar Blue（商標））、細胞生存アッセイ（Promega, Madison, WI USA）。DMEM、 MEM及びRPMI1640細胞培養培地、FBS、HBSS、ピルビン酸ナトリウム、Glutamax及びペニシリンストレプトマイシン（Invitrogen Australia, Mt Waverley, VIC, Australia）。Trypan Blue（Sigma-Aldrich, Castle Hill, NSW, Australia）。食塩水（Baxter Australia, NSW, Australia）。Spectramax Gemini XPS Fluorometer（Adelab Scientific, Adelaide, SA, Australia）。ヒト肺癌細胞株A549、ヒト腎臓腺癌細胞株ACHN及び786-O、ヒト結腸直腸腺癌細胞株Colo205、ヒト乳癌細胞株MCF-7及びMDA-MB231、ヒト黒色腫細胞株RPMI-8226、ヒト膠芽細胞腫細胞株U87G、ヒト膵臓癌細胞株MiaPaCa-2、甲状腺癌細胞株SW579、及びヒト黒色腫細胞株G361は、American Type Culture Collection (ATCC)（Rockville, MD, USA）から供給された。
細胞の産生：A549細胞、ACHN細胞、Colo205細胞、G361細胞、MCF-7細胞、RPMI-8226細胞及び786-O細胞を、１０％FBS、１００IU/mLペニシリンストレプトマイシン、１mMピルビン酸ナトリウム、及び２mM Glutamaxを補充したRPMI1640細胞培養培地中で培養した。（ATCCマスターストックからの）MDA-MB231細胞、MiaPaCa-2細胞及びSW579細胞を、１０％FBS、１００IU/mLペニシリン−ストレプトマイシン、１mMピルビン酸ナトリウム、及び２mM Glutamaxを補充したDMEM細胞培養培地中で培養した。U87G細胞を、１０％FBS、１００IU/mL ペニシリン−ストレプトマイシン、１mM ピルビン酸ナトリウム、及び２mM Glutamaxを補充したMEM細胞培養培地中で培養した。
すべての細胞を、９５％空気／５％CO2を供給した加湿細胞培養インキュベータ中、３７℃で増殖させた。継代数１１で使用した、イマチニブ（Imatinib）との組み合わせのためのMiaPaCa-2細胞を除き、すべての接着細胞を最大継代数１０で使用した。
細胞播種：細胞懸濁液原液を適切な培地で希釈した。これらの希釈液５０μLを９６ウェルプレートに加えて、２５０００細胞／ウェルで播いたRPMI-8226細胞を除き、すべての細胞株について５０００細胞／ウェルの播種濃度とした。
組み合わせアッセイ：組み合わせアッセイのためには、2つの９６ウェルプレートに各細胞株及び被験物質の組み合わせを播種した。被験物質は播種の２４時間後に加えた。
IC50が一連の希釈液の中央濃度付近となるように、特定の細胞株について計算したIC50に基づいて最初の被験物質濃度を選んだ。被験物質の添加の４８時間後に、CellTiter-Blue（登録商標）アッセイをすべてのプレートについて実施した。
CellTiter-Blue（登録商標）アッセイ：インキュベーションに続いて、１０μLのCellTiter-Blue（登録商標）を各ウェルに加え、そして最大４時間インキュベーションした。次いで、Spectramax Gemini XPS Fluorometerを用いて蛍光を測定した。すべてのデータを記録し、そして解釈のためにMicrosoft Excelスプレッドシートに入力した。
計算： CellTiter-Blue（登録商標）アッセイから集めたデータを、IC50の決定のために用量応答曲線としてプロットし、そして、被験物質の組み合わせの相乗性又は拮抗性を評価するためにアイソボログラムとしてプロットした。IC50の決定のためには、増殖阻害を計算し、そして化合物濃度に対してプロットした。これらのプロットにおいて、X軸（化合物濃度）は対数スケールで表した。各化合物について、最大値の半分（５０％）を阻害する濃度（IC）としてIC50濃度を計算した。
被験物質（TA）：使用した被験物質は、（識別の容易のために）示される略語とともに以下のとおりである：
Figure 0005911929
Figure 0005911929
実施例２〜２９
表示した細胞株において、相乗活性について以下の化合物の組み合わせを上記のプロトコールにしたがってアッセイした。得られたグラフを表示した図に表した。アッセイを二連で行った場合には、両方のグラフを表した。組み合わせが相乗性を示す場合、グラフを表し；特定の細胞株においてアッセイした濃度で相乗性が観察されない場合、図／グラフは表さない。
Figure 0005911929
細胞株は、American Type Culture Collection（ATCC）（Rockville, MD, USA）から入手し、推奨されたとおりDMEM/F12培地＋１０％ウシ胎仔血清（FBS）（AGS胃癌細胞）、EMEM培地＋１０％FBS（Hep3B肝臓癌細胞）、McCoy's培地＋１０％FBS（HCT-116結腸癌細胞）中で日常的に培養した。
細胞を、底が透明で、側面が白色の９６ウェル組織培養プレート中に、（細胞タイプによって、）１ウェルあたり１０００〜５０００個の細胞の密度で播いた。翌日、細胞をビヒクルのみ、又はTA1と示した用量の表示した第２の被験物質（TA8又はTA9）で処理した。処理の３〜６日後、Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay（Promega Corp, Madison, WI）を用い、製造者に指示にしたがって相対生細胞数を定量した。すべての実験を、９６ウェルプレート中、三連で実施し、そして示した結果は複数の実験の典型例である。図１５、１６、１７のグラフは平均値を示す。
本発明の好ましい実施態様が示され、そして本明細書中に記載されるが、かかる実施態様が例示としてのみ提供されることは当業者に明らかであろう。本発明から離れることのない、多数の変動、変化、及び置換に当業者は気づくであろう。本明細書に記載された本発明の実施態様に対するさまざまな選択肢が本発明の実施にあたって採用されてよい。以下の請求項が本発明の範囲を定義すること、そしてこれらの請求項の範囲内の方法及び構造、並びにそれらの等価物がそこに含まれることを目的とする。

Claims (3)

  1. 以下の：
    ａ．治療的有効量の（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド、その塩又はその多型；及び
    ｂ．治療的有効量の、以下の式：
    Figure 0005911929
    により表される４−アミノ−１−［３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル］−１Ｈ−ピリミジン−２−オンを含む、非小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、又は甲状腺癌の治療のための組成物。
  2. 非小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、膵臓癌、又は甲状腺癌の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の組成物の使用。
  3. さらに、１つ以上の追加の化学療法剤を含む、請求項１に記載の組成物。
JP2014180216A 2009-03-11 2014-09-04 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬 Expired - Fee Related JP5911929B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15940309P 2009-03-11 2009-03-11
US61/159,403 2009-03-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011554220A Division JP5767122B2 (ja) 2009-03-11 2010-03-11 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014237716A JP2014237716A (ja) 2014-12-18
JP5911929B2 true JP5911929B2 (ja) 2016-04-27

Family

ID=42135921

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011554220A Expired - Fee Related JP5767122B2 (ja) 2009-03-11 2010-03-11 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬
JP2014180216A Expired - Fee Related JP5911929B2 (ja) 2009-03-11 2014-09-04 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011554220A Expired - Fee Related JP5767122B2 (ja) 2009-03-11 2010-03-11 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8673876B2 (ja)
EP (1) EP2405908B1 (ja)
JP (2) JP5767122B2 (ja)
KR (1) KR20110132371A (ja)
CN (2) CN102421427B (ja)
AU (1) AU2010224044A1 (ja)
BR (1) BRPI1009448A2 (ja)
CA (2) CA2972379A1 (ja)
CL (1) CL2011002233A1 (ja)
CO (1) CO6430423A2 (ja)
CR (1) CR20110479A (ja)
CU (1) CU20110170A7 (ja)
DO (1) DOP2011000282A (ja)
EA (1) EA201101302A1 (ja)
EC (1) ECSP11011314A (ja)
HK (2) HK1169603A1 (ja)
IL (1) IL214749A0 (ja)
MA (1) MA33091B1 (ja)
MX (1) MX2011009498A (ja)
PE (1) PE20120105A1 (ja)
SG (1) SG174272A1 (ja)
TN (1) TN2011000455A1 (ja)
WO (1) WO2010105110A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
ES2663536T3 (es) 2008-09-26 2018-04-13 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Agentes que se unen a receptores frizzled y usos de los mismos
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
WO2013001372A2 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 University Of Oslo Methods and compositions for inhibition of activation of regulatory t cells
US20150132301A1 (en) * 2011-12-09 2015-05-14 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination Therapy for Treatment of Cancer
EP2916859B1 (en) 2012-11-02 2017-06-28 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method of reducing adverse effects in a cancer patient undergoing treatment with a mek inhibitor
CA2899353A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a wnt pathway inhibitor
WO2015036512A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
EP2848246A1 (en) * 2013-09-13 2015-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical compositions containing refametinib
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9925958D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
US6822001B2 (en) * 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
US20040191254A1 (en) * 2001-10-09 2004-09-30 Fagin James Alexander Method of treatment of thyroid cancer
KR20060022647A (ko) * 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
JP5291345B2 (ja) 2004-12-17 2013-09-18 スミスクライン ビーチャム （コーク） リミテッド 癌治療法
WO2006076463A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Amgen Inc. Kinase-directed, activity-based probes
EP1859797A4 (en) * 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006272837B2 (en) * 2005-07-21 2012-08-23 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of MEK
ES2535319T3 (es) * 2007-07-13 2015-05-08 Ventana Medical Systems, Inc. Anticuerpos específicos para el dominio regulador C-terminal del EGFR y su uso
UA99731C2 (ru) * 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
KR20150091434A (ko) * 2007-07-30 2015-08-10 아디아 바이오사이언스즈 인크. 다형체를 포함하는, ｍｅｋ의 억제제로서의 ｎ-(아릴아미노) 술폰아미드의 유도체 및 조성물, 사용 방법 및 이의 제조 방법
US8044240B2 (en) * 2008-03-06 2011-10-25 Ardea Biosciences Inc. Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
DE102008031039A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation.

Also Published As

Publication number Publication date
HK1199710A1 (en) 2015-07-17
CN102421427B (zh) 2013-11-06
DOP2011000282A (es) 2011-10-15
WO2010105110A1 (en) 2010-09-16
SG174272A1 (en) 2011-10-28
JP2012520321A (ja) 2012-09-06
CA2972379A1 (en) 2010-09-16
JP2014237716A (ja) 2014-12-18
CL2011002233A1 (es) 2012-02-03
CN103948600A (zh) 2014-07-30
KR20110132371A (ko) 2011-12-07
EA201101302A1 (ru) 2012-05-30
IL214749A0 (en) 2011-11-30
AU2010224044A1 (en) 2011-09-22
US8673876B2 (en) 2014-03-18
BRPI1009448A2 (pt) 2016-03-01
TN2011000455A1 (en) 2013-03-27
CA2754913C (en) 2017-08-22
CU20110170A7 (es) 2012-06-21
HK1169603A1 (en) 2013-02-01
EP2405908B1 (en) 2016-12-21
MA33091B1 (fr) 2012-03-01
CO6430423A2 (es) 2012-04-30
US20140080783A1 (en) 2014-03-20
PE20120105A1 (es) 2012-02-22
US20120071435A1 (en) 2012-03-22
EP2405908A1 (en) 2012-01-18
MX2011009498A (es) 2011-10-14
ECSP11011314A (es) 2011-10-31
CN102421427A (zh) 2012-04-18
CR20110479A (es) 2011-10-24
US9220696B2 (en) 2015-12-29
CA2754913A1 (en) 2010-09-16
JP5767122B2 (ja) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5911929B2 (ja) 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬
US20170157134A1 (en) Combination therapy
JP2012500180A5 (ja)
AU2927999A (en) Use of epothilones for the treatment of cancer
JP5514123B2 (ja) 卵巣癌を治療するための、パクリタキセルを含む配合剤
CN111035640A (zh) 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途
JP2019515909A (ja) 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
TW201817425A (zh) 用於治療非酒精性脂肪肝疾病之醫藥組成物及方法
WO2004081012A1 (ja) 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤
KR20100038061A (ko) 리마프로스트를 함유하는, 암화학 요법에 기인하는 말초신경장애 예방, 치료 및/또는 증상 경감제
JP2016503035A (ja) 肝疾患または肝障害の治療のための使用および方法
WO1992011247A1 (en) Anticancer composition and compound
JP2007500240A5 (ja)
JP2007500240A (ja) Ａｂｔ−７５１による持続投与レジメン
JP7357386B2 (ja) 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用
KR20050121324A (ko) 데커신 및/또는 데커시놀 안젤레이트, 또는 데커신및/또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는당귀추출물을 포함하는 배뇨장애 치료제 및 부종 치료제조성물
JP2021533107A (ja) 癌を治療するための併用療法
JPWO2020080451A1 (ja) 糖尿病腎症における腎線維化抑制剤
JP2005507410A (ja) Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ活性のＡＴＰ競合的阻害剤とチロホスチンアナログとの組合せ剤
JP2006036712A (ja) 脳梗塞予防または治療薬としてのビトロネクチン拮抗物質
KR20070108941A (ko) 간암의 치료방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140918

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140918

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20150603

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150610

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150728

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151027

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20160308

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160330

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5911929

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees