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JP5893061B2 - 疼痛および／または炎症の治療のためのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト - Google Patents

疼痛および／または炎症の治療のためのαアドレナリン作動性受容体アゴニスト Download PDF

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JP5893061B2
JP5893061B2 JP2014042609A JP2014042609A JP5893061B2 JP 5893061 B2 JP5893061 B2 JP 5893061B2 JP 2014042609 A JP2014042609 A JP 2014042609A JP 2014042609 A JP2014042609 A JP 2014042609A JP 5893061 B2 JP5893061 B2 JP 5893061B2
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Description

本出願は：2008年4月18日に出願されて「Clonidine Formulations In a Biodegradable
Polymer Carrier（生分解性ポリマー担体中のクロニジン製剤）」と題する米国仮特許出
願番号61/046,201；2009年1月22日に出願されて「Alpha Adrenergic Receptor Agonists
For Treatment Of Pain And/Or Inflammation（疼痛および／または炎症の治療のための
αアドレナリン作動性受容体アゴニスト)」と題する米国仮特許出願番号61/146,479；お
よび2009年4月15日に出願されて「Alpha Adrenergic Receptor Agonists For Treatment
of Pain and/or Inflammation（疼痛および／または炎症の治療のためのαアドレナリン
作動性受容体アゴニスト)」と題する米国特許出願番号12/424,271の出願日の利益を特許
請求する。これらの開示全体は、参照により本開示に組み込まれる。
[0001] 疼痛は、典型的には、疼痛受容体の神経終末が機械的、熱的、化学的、または
他の有害な刺激へ処されるときに体験される。これらの疼痛受容体は、種々のシグナルを
求心性ニューロンに沿って中枢神経系とその後脳へ伝達することができる。ヒトが疼痛を
感じるときは、限定されないが、機能低下、運動能の低下、睡眠パターンの合併症、およ
び生命の質の低下が含まれる、諸問題の1以上のいずれかがこの感覚に関連する可能性が
ある。
[0002] 疼痛の原因には、限定されないが、炎症、損傷、疾患、筋肉ストレス、神経病
性のイベントまたは症候群の発症、および手術または不都合な物理的、化学的、または熱
的イベントからかまたは生物学的作用体による感染から生じ得る傷害が含まれる。組織が
傷害されると、多くの内因性の疼痛誘導物質、例えば、ブラジキニンとヒスタミンが損傷
組織より放出され得る。この疼痛誘導物質は、感覚神経終末上の受容体へ結合して、それ
により求心性の疼痛シグナルを始動させることができる。この一次知覚性求心性感覚ニュ
ーロンの活性化の後で、投射ニューロンが活性化され得る。これらのニューロンは、その
シグナルを脊髄視床管から中枢神経系の高次部分へ運ぶ。
[0003] 疼痛を治療するための医薬品の1つの知られた群は、オピオイドである。この
化合物の群は、術後疼痛などの疼痛を制御するのに最も有効な種類の薬物であるとしてよ
く認知されている。残念ながら、オピオイドは、全身投与されるので、患者を不能にする
こと、呼吸器系を抑圧すること、便秘、並びに、鎮静および多幸感などの精神活性効果が
含まれる関連した副作用が重大な懸念となっており、これらにより、回復と運動能力の再
獲得へのハードルが提起される。必然的に、医師は、典型的には、オピオイドの投与を術
後最初の24時間以内に制限する。従って、外科部位での直接的で局在化した疼痛制御を送
達する非麻薬性の薬物を使用することが、好ましい。
[0001] 医療専門家に知られている1つの薬物群は、αアドレナリン作動性受容体アゴ
ニストである。一般に、αアドレナリン作動性受容体は、興奮性および阻害性の機能を媒
介する：α1アドレナリン作動性受容体は、典型的には、エフェクター臓器における応答
を概して媒介する、興奮性のシナプス後受容体であり、一方、α2アドレナリン作動性受
容体は、シナプス後だけでなくシナプス前にも位置していて、そこでそれらは神経伝達物
質の放出を阻害する。
[0002] 様々な症状を治療するために臨床的に使用されるαアドレナリン作動性受容体
アゴニストの例には、クロニジン、フェノキシベンズアミン、およびプラゾシン（高血圧
症とオピオイド禁断（withdrawal）の治療用）、ナファゾリン（鼻の充血除去用）、UK-1
4、304、およびp-アミノクロニジン（緑内障の治療用）が含まれる。
[0003] しかしながら、今日まで、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、疼痛お
よび／または炎症に有効な治療薬として広くは認められてはいない。従って、疼痛および
／または炎症を予防、治療、または抑制するためにαアドレナリン作動性受容体アゴニス
トを開発することへのニーズがある。
[0001] 望まれない疼痛および／または炎症を効果的に抑制、予防、または治療するた
めに新規の組成物および方法を提供する。疼痛および／または炎症は、延長された時間帯
の間、抑えられる可能性がある。
[0002] 1つの態様では、疼痛および／または炎症を抑制、予防、または治療するよう
な治療を必要とする患者においてそれを抑制、予防、または治療するのに有用な埋込型薬
物デポー剤を提供し、該埋込型薬物デポー剤は、治療有効量のαアドレナリン作動性受容
体アゴニストを含んでなり、該デポー剤は、疼痛および炎症を抑制、予防、または治療す
るために皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、ここで薬物デポー剤は、有効量のαアド
レナリン作動性受容体アゴニストを少なくとも1日の期間にわたり放出することが可能で
ある。
[0003] 別の態様では、疼痛および／または炎症を治療または予防するような治療を必
要とする患者においてそれを治療または予防する方法を提供し、該方法は、治療有効量の
αアドレナリン作動性受容体アゴニストを含んでなる1以上の生分解性薬物デポー剤を皮
膚の下の標的組織部位へ投与することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のαア
ドレナリン作動性受容体アゴニストを少なくとも1日の期間にわたり放出する。
[0004] 1つの例示的な態様では、疼痛および／または炎症を抑制するような治療を必
要とする患者においてそれを抑制する方法を提供し、該方法は、治療有効量のα2アドレ
ナリン作動性受容体アゴニストを含んでなる1以上の生分解性薬物デポー剤を患者の皮膚
の下の標的組織部位へ送達することを含んでなり、ここで薬物デポー剤は有効量のα2ア
ドレナリン作動性受容体アゴニストを少なくとも1日の期間にわたり放出する。
[0005] 別の例示的な態様では、疼痛および炎症（例えば、坐骨神経痛、脊椎すべり症
（spondilothesis）、狭窄症、等）を患者において抑制、予防、または治療するのに有用
な埋込型薬物デポー剤を提供し、該埋込型薬物デポー剤は、治療有効量のαアドレナリン
作動性受容体アゴニストとポリマーを含んでなり、ここで薬物デポー剤は、疼痛および／
または炎症を抑制、予防、または治療するために皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、
そして該デポー剤は、（i）48時間までの第一期間にわたり、該薬物デポー剤中に負荷し
たαアドレナリン作動性受容体アゴニストの全量に対して約5％〜約20％のαアドレナリ
ン作動性受容体アゴニストを、そして（ii）3〜90日間または6ヶ月までのそれに引き続く
期間にわたり、該薬物デポー剤中に負荷したαアドレナリン作動性受容体アゴニストの全
量に対して約21％〜約99％のαアドレナリン作動性受容体アゴニストを、放出することが
可能である。
[0006] 提供する組成物および方法は、限定されないが、外科手術、慢性炎症性疾患、
慢性炎症性腸疾患、骨関節炎、骨溶解、腱炎、坐骨神経痛、椎間板ヘルニア、狭窄症、ミ
オパシー、脊椎すべり症、腰痛、椎間関節痛、手根管症候群、足根管骨症候群、腰下肢痛
、等に続く炎症および／または疼痛が含まれる、炎症および／または疼痛を抑制、予防、
または治療するために使用することができる。
[0007] 本医薬組成物は、例えば、薬物デポー剤の一部であってよい。薬物デポー剤は
、（i）αアドレナリン作動性受容体アゴニストと生分解性ポリマー（1または複数）から
なる場合；または（ii）αアドレナリン作動性受容体アゴニストから本質的になる場合；
または（iii）αアドレナリン作動性受容体アゴニストと1以上の他の有効成分、界面活性
剤、賦形剤または他の成分、またはそれらの組合せを含む場合、がある。他の有効成分、
界面活性剤、賦形剤、または他の成分またはそれらの組合せが製剤中にあるとき、いくつ
かの態様において、これらの他の化合物またはそれらの組合せは、20重量％未満、19重量
％未満、18重量％未満、17重量％未満、16重量％未満、15重量％未満、14重量％未満、13
重量％未満、12重量％未満、11重量％未満、10重量％未満、9重量％未満、8重量％未満、
7重量％未満、6重量％未満、5重量％未満、4重量％未満、3重量％未満、2重量％未満、1
重量％未満、または0.5重量％未満を含む。
[0008] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、少なくとも1つの生分解性ポリマ
ーを、デポー剤の全重量に基づいて、約99.5％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、
93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80
％、79％、78％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、65％、60％、55％、50％
、45％、35％、25％、20％、15％、10％、または5％の重量％で含み、そして残りは、活
性および／または不活性な医薬成分である。
[0009] いくつかの態様では、αアドレナリン作動性受容体アゴニスト（ここでαアド
レナリン作動性受容体アゴニストは、製剤の約0.1重量％〜約40重量％を含む）と少なく
とも1つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬製剤がある。いくつかの態様において、α
アドレナリン作動性受容体アゴニストは、製剤の約0.5重量％〜約20重量％、約3重量％〜
約18重量％、約5重量％〜約15重量％、または約7.5重量％〜約12.5重量％を含む。
[0010] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、治療上有効な投与量（例えば、α
アゴニスト）を提供して、その放出速度プロフィールは、少なくとも1日、例えば、1〜90
日、1〜10日、1〜3日、3〜7日、3〜12日；3〜14日、7〜10日、7〜14日、7〜21日、7〜30
日、7〜50日、7〜90日、7〜140日、14〜140日、3日〜135日、3日〜180日、または3日〜6
ヶ月、または1年以上の長さの期間の間、炎症および／または疼痛を抑制するのに十分で
ある。
[0011] 様々な態様の追加の特徴および利点は、以下に続く記載において一部は示され
て、一部はその記載より明らかになるか、または様々な態様の実施より理解され得る。様
々な態様の目的と他の利点は、本明細書の記載と添付される特許請求の範囲において特に
指摘される種々の構成要素（elements）と組合せによって実現および達成されよう。
[0012] 一部は、以下の記載、添付される特許請求の範囲、および添付される図面に関
連して、本発明の態様の他の側面、特徴、利益、および利点が明らかになる。ここで：
[0013] 図1は、疼痛が生じる部位であり得る、患者内のいくつかの一般的な位置と、αアドレナリン作動性受容体アゴニストを含有する薬物デポー剤をそこへ局所的に投与し得る位置を図解する。 [0014] 図2は、αアドレナリン作動性受容体アゴニストを含有する薬物デポー剤をそこへ局所的に投与し得る脊椎および部位の概略側面図を図解する。 [0015] 図3は、α2アドレナリン作動性受容体アゴニスト：クロニジン0.02 mg/kg/日（皮下）、100 DL 7E対照、5％CL-HCL、CL 5％、CL 8％、CL 7％、POE対照、およびPOE CL-Baseを使用する以下の投与についての、7日、14日、21日、28日、35日、42日、49日、56日、および63日でのベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避反応潜時のグラフ図である。CL-HCLは、塩酸クロニジンを意味する。「POE」は、ポリ（オルトエステル）を意味する。「CL-Base」は、塩基型のクロニジンを意味する。 [0016] 図4は、以下の投与：クロニジン0.02 mg/kg/日（皮下）、100 DL 7E対照、5％CL-HCL、CL 5％、CL 8％、CL 7％、POE対照、およびPOE CL-Baseについての、8日、15日、22日、29日、36日、43日、50日、57日、および64日でのベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。 [0017] 図5は、放出百分率および放出マイクログラム数により測定した、3種のペレット剤用量からのクロニジンのin vitro放出のグラフ図である。 [0018] 図6は、放出マイクログラム数により測定した、3種のペレット剤用量からのクロニジンの計算1日放出のグラフ図である。 [0019] 図7は、累積クロニジン放出百分率により測定した、クロニジンHCl動物試験製剤のグラフ図である。 [0020] 図8は、累積クロニジン放出百分率により測定した、様々な製剤についてのクロニジンHCl放出のグラフ図である。 [0021] 図9は、あるクロニジン製剤についての累積in vitro放出プロフィールのグラフ図である。 [0022] 図10は、ある照射クロニジンHCl製剤についての累積放出プロフィールのグラフ図である。 [0023] 図11は、2/3/4種のペレット剤用量からのクロニジンのある計算1日放出測定値のグラフ図である。 [0024] 図12は、ある3種のペレット剤用量からのクロニジンの計算1日放出のグラフ図である。 [0025] 図13は、ある2/3種のペレット剤用量のコアキシャル（coaxial）製剤からのクロニジンの計算1日放出のグラフ図である。 [0026] 図14は、ある照射クロニジン製剤についての累積in vitro放出プロフィールのグラフ図である。 [0027] 図15は、ある3種のペレット用量製剤についてのクロニジンの計算1日放出のグラフ図である。 [0028] 図16は、ある3種のペレット用量製剤についての放出されるクロニジンのμg数のグラフ図である。 [0029] 図17は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0030] 図18は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0031] 図19は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0032] 図20は、1つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0033] 図21は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0034] 図22は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0035] 図23は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0036] 図24は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0037] 図25は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0038] 図26は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0039] 図27は、1つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0040] 図28は、1つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0041] 図29は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0042] 図30は、ある製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0043] 図31は、1つの製剤についてのクロニジンの累積溶出百分率のグラフ図である。 [0044] 図32は、ある製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0045] 図33は、1つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0046] 図34は、1つの製剤についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図である。 [0047] 図35は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100μg/kg、チザニジン50μg/kg、メデトミジン200μg/kg、メデトミジン100μg/kg、グアンファシン5 mg/kg、およびグアンファシン1 mg/kgの治療薬を皮下に15日間与えて、8日目と15日目に機械的異疼痛を試験したラットにおける、ベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。 [0048] 図36は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100μg/kg、チザニジン50μg/kg、メデトミジン200μg/kg、メデトミジン100μg/kg、グアンファシン5 mg/kg、およびグアンファシン1 mg/kgの治療薬を皮下に15日間与えたラットにおける、ベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避反応潜時のグラフ図である。 [0049] 図37は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、グアナベンズ5 mg/kg、グアナベンズ1 mg/kg、オキシメタゾリン0.3 mg/kg、オキシメタゾリン0.1 mg/kg、フェニレフリン10 mg/kg、およびフェニレフリン2 mg/kgを皮下に15日間与えたラットにおける、ベースラインからの百分率としての熱刺激足逃避反応潜時のグラフ図である。 [0050] 図38は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、グアナベンズ5 mg/kg、グアナベンズ1 mg/kg、オキシメタゾリン0.3 mg/kg、オキシメタゾリン0.1 mg/kg、フェニレフリン10 mg/kg、およびフェニレフリン2 mg/kgを皮下に15日間与えて、8日目と15日目に機械的異疼痛を試験したラットにおける、ベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図である。
[0051] 図面は、一定比率で描かれてはいないことを理解される。さらに、図中の対象
間の関係も一定比例ではなく、実のところ、大きさに関して逆の関係を有する場合もある
。この図面は、示される各対象の構造への理解と明確性をもたらすように企図されている
ので、構造の具体的な特徴を例解するために、ある特徴が誇張される場合もある。
[0052] 本明細書と付帯の特許請求の目的のために、他に示さなければ、本明細書およ
び特許請求項において使用される、成分量、材料の百分率または比率、反応条件、および
他の数値を表すすべての数字は、すべての例において「約」という用語によって修飾され
ていると理解される。従って、反対に示さなければ、以下の明細書と付帯の特許請求項に
示す数的変数は、本発明により得られるべき求められる所望の特性に依存して変動し得る
概数である。少なくとも、そして均等論の適用を特許請求の範囲へ制限する試みとしてで
はなく、それぞれの数的変数は、少なくとも報告される有効数字の数に照らして、そして
通常の丸め方法を適用することによって解釈されるべきである。
[0053] 本明細書と本発明の広い範囲に示す数的範囲および変数が概数であるにもかか
わらず、具体例な実施例において示す数値は、可能な限り正確に報告される。しかしなが
ら、どの数値も、本来的には、そのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差より必然
的に生じるある種の誤差を含有するものである。さらに、本明細書に開示されるすべての
範囲には、そこに包含されるありとあらゆるサブ範囲が含まれると理解される。例えば、
「1〜10」の範囲には、最小値の1と最大値の10の間（および、含まれる）のありとあらゆ
るサブ範囲、即ち、1以上の最小値と10以下の最大値を有するありとあらゆるサブ範囲（
例えば、5.5〜10）が含まれる。
[0054] 以下に、その実施例が付帯の図面に図解される、本発明のある態様について詳
細に言及する。本発明を例解の態様とともに記載するが、それらは本発明をその態様へ制
限することを企図しないと理解されよう。むしろ、本発明には、付帯の特許請求項により
規定されるような、本発明内に含まれ得る、すべての代替物、修飾物、および等価物が含
まれると企図される。
[0055] 以下の見出しは、本開示を決して制限するものではなく；ある見出し下の態様
を他の見出し下の態様とともに使用してよい。
[0056] 本明細書と付帯の特許請求項に使用されるように、単数形の「a」、「an」（
不定冠詞）および「the」（定冠詞）には、明白かつ明確に1つの指示物へ限定されなけれ
ば、複数の指示物が含まれることに留意される。従って、例えば、「薬物デポー剤（a dr
ug depot）」への言及には、1、2、3以上の薬物デポー剤（drug depots）が含まれる。
[0057] 「DLG」という略語は、ポリ（DL-ラクチド-コ-グリコリド）を意味する。
[0058] 「DL」という略語は、ポリ（DL-ラクチド）を意味する。
[0059] 「LG」という略語は、ポリ（L-ラクチド-コ-グリコリド）を意味する。
[0060] 「CL」という略語は、ポリカプロラクトンを意味する。
[0061] 「DLCL」という略語は、ポリ（DL-ラクチド-コ-カプロラクトン）を意味する
。
[0062] 「LCL」という略語は、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン）を意味する。
[0063] 「G」という略語は、ポリグリコリドを意味する。
[0064] 「PEG」という略語は、ポリ（エチレングリコール）を意味する。
[0065] 「PLGA」という略語は、ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）としても知られるポリ
（ラクチド-コ-グリコリド）を意味して、これらは交換可能的に使用される。
[0066] 「PLA」という略語は、ポリラクチドを意味する。
[0067] 「POE」という略語は、ポリ（オルトエステル）を意味する。
αアドレナリン作動性アゴニスト
[0068] 本出願の方法および組成物は、αアドレナリン作動性アゴニストを利用する。
ヒトのアドレナリン作動性受容体は、膜内在性タンパク質であり、αおよびβアドレナリ
ン作動性受容体という2つの広い群へ分類されてきた。
[0069] 両タイプは、カテコールアミンであるノルエピネフリンおよびエピネフリンの
結合に対する末梢交感神経系の作用を媒介する。ノルエピネフリンがアドレナリン作動性
神経終末により産生されるのに対し、エピネフリンは、副腎髄質によって産生される。こ
れら化合物へのアドレナリン作動性受容体の結合親和性が分類の1つの基礎となる：α受
容体は、エピネフリンより強く、そして合成化合物のイソプロテレノールよりさらに強く
ノルエピネフリンを結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、β
受容体では逆転している。多くの組織において、α受容体活性化によって誘導される、平
滑筋収縮などの機能応答は、β受容体結合によって誘導される応答とは対立する。
[0070] 続いて、α受容体とβ受容体の間の機能上の差異は、様々な動物および組織の
供給源に由来するこれら受容体の薬理学的な特徴付けによってさらに強調されて洗練され
た。結果として、αおよびβアドレナリン作動性受容体は、α1、α2、α1／α2サブタイ
プへさらに細分された。α1およびα2受容体の間の機能上の差異が認知されて、これら2
つのサブタイプ間の選択結合性を示す化合物が開発されてきた。このように、公開された
国際特許出願WO92/0073では、α1サブタイプのアドレナリン作動性受容体へ選択的に結合
する、テラゾシンのR（＋）エナンチオマーの選択能力が報告された。この化合物のα1／
α2選択性が重要であると開示されたのは、α2受容体のアゴニスト刺激がエピネフリンお
よびノルエピネフリンの分泌を阻害すると言われたのに対し、α2受容体の拮抗作用はこ
れらのホルモンの分泌を増加させると言われたからである。αアドレナリン作動性受容体
についてのさらに一般的な背景については、読者の注目は、例えば、Robert R. Ruffolo,
Jr.,「α-Adrenreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology（αア
ドレナリン受容体：分子生物学、生化学、および薬理学）」（Progress in Basic and Cl
inical Pharmacology series, Karger, 1991）などの、当該技術分野で知られたテキスト
へ向けられる。動物組織由来のα受容体サブタイプのクローニング、配列決定、および発
現は、α1アドレナリン作動性受容体のα1A、α1B、およびα1Dへの亜分類化をもたらし
た。同様に、α2アドレナリン作動性受容体も、その薬理学的および分子的特徴づけに基
づいて、α2A、α2B、およびα2C受容体へ分類された：α2A／D（ヒトではα2Aで、ラッ
トではα2D）；α2B；および、α2C（Bylund et al., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (199
4)；および Hein and Kobilka, Neuropharmacol. 357-366 (1995)）。α2Aおよびα2Bの
サブタイプは、一部の血管床において動脈収縮を調節することができて、α2Aおよびα2C
サブタイプは、交感神経終末からのノルエピネフリン放出のフィードバック阻害を媒介す
る。α2Aサブタイプはまた、α2アドレナリン作動性アゴニストの中枢効果の多くを媒介
する（Calzada and Artinano, Pharmacol. Res. 44: 195-208 (2001)；Hein et al., Ann
. NY Acad. Science 881:265-271 (1999)）。それぞれのα2受容体サブタイプは、それ自
身の薬理学的および組織特異性を示すようである。これらサブタイプの1以上へのある度
合いの特異性を有する化合物は、所与の適応症について、例えば、α2受容体の汎アゴニ
スト（薬物、クロニジンなど）よりも特異的な治療薬剤である可能性がある。
[0071] 本明細書において使用する「αアドレナリン作動性アゴニスト」という用語は
、少なくとも1以上のαアドレナリン作動性受容体またはそのサブタイプへある度合いで
結合する、および／またはそれを活性化する、および／または作動させる、および／また
は少なくとも1以上のαアドレナリン作動性受容体またはそのサブタイプを活性または不
活性のコンホメーションで安定化させるあらゆる化合物を意味する。このように、αアド
レナリン作動性受容体アゴニストという用語には、1以上のαアドレナリン作動性受容体
またはそのサブタイプの完全アゴニストだけでなく、部分アゴニスト、逆アゴニストも含
まれることを意味する。
[0072] 本明細書において使用する「αアドレナリン作動性受容体アゴニスト」、「α
アドレナリン作動性アゴニスト」、および「αアゴニスト」という用語は、同義である。
αアドレナリン作動性アゴニストは、選択的α1アドレナリン作動性アゴニスト、選択的
α2アドレナリン作動性アゴニスト、または混合型α1／α2アドレナリン作動性アゴニス
トであってよい。本明細書において使用する「混合型α1／α2アゴニスト」という用語は
、α1受容体とα2受容体をそのサブタイプの1以上を含めてともに活性化する薬物を意味
する。それは、非選択的αアゴニストと呼ばれる場合もある。
[0073] 当業者には、選択的α2アゴニストがα1受容体を弱く活性化する場合があるこ
と、α1アゴニストがα2受容体を弱く活性化する場合があるが、この弱い活性化が有意な
量ではないので、その化合物が依然として選択的α1またはα2アゴニストとして分類され
ることが理解されよう。
[0074] 本明細書において使用する「活性化する」という用語またはその文法上の変形
物は、受容体へ結合して、その受容体に細胞または生理学上の変化を起こさせることを意
味する。アゴニスト活性化は、例えば、受容体選択および増幅技術（RSAT）アッセイ（Me
ssier et al., Pharmacol. Toxicol. 76:308-11 (1995)；サイクリックAMPアッセイ（Shi
mizu et al., J. Neurochem. 16:1609-1619 (1969))；および細胞センサーミクロ生理機
能測定（cytosensor microphysiometry）アッセイ（Neve et al., J. Biol. Chem. 267:2
5748-25753 (1992)）が含まれる、多様な定型アッセイのいずれかを使用しても特徴付け
ることができる。例えば、そのようなアッセイは、一般に、単一のαアドレナリン作動性
受容体サブタイプだけを天然で発現する細胞を使用して、または単一の組換えαアドレナ
リン作動性受容体サブタイプを発現するトランスフェクトされた細胞を使用して実施する
。アドレナリン作動性受容体は、ヒトの受容体、または類似の薬理学を有する、ヒト受容
体の相同体であってもよい。RSATアッセイは、集密細胞の混合集団における受容体含有細
胞の選択的増殖を生じる、接触阻害の受容体媒介性の損失を測定する。細胞数の増加は、
β-ガラクトシダーゼなどの適切な検出可能マーカー遺伝子を用いて、所望されるならば
、ハイスループットまたは超ハイスループットアッセイフォーマットにおいて評価される
。Gタンパク質を活性化する受容体、Gqは、増殖性の応答を誘発する。通常はGiへ共役す
るαアドレナリン作動性受容体は、Gq／i5と呼称されるGi受容体認識ドメインを含有する
ハイブリッドGqタンパク質と同時発現されるときに、RSAT応答を活性化する（Conklin et
al., Nature 363:274-6 (1993))。
[0075] いくつかの態様において、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、鎮痛剤
および／または抗炎症剤として作用する、α1アドレナリン作動性受容体アゴニストを含
む。α1アドレナリン作動性受容体は、Gタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメン
バーである。活性化時に、ヘテロ三量体Gタンパク質のGqは、ホスホリパーゼC（PLC）を
活性化して、これがIP3およびカルシウムの増加を引き起こす。これが生理学的効果の引
き金になる。α1アドレナリン作動性受容体アゴニストの例には、決して限定されないが
、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、メタラミノール、オキシ
メタゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、2-（アニリノメチル）イミダゾリン、
シネフリン、またはこれらの組合せが含まれる。
[0076] いくつかの態様において、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、鎮痛剤
および／または抗炎症剤として作用する、α2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含
む。本出願に有用なα2アドレナリン作動性受容体アゴニストの例には、決して限定され
ないが、L-ノルエピネフリン、クロニジン、デクスメデトミジン、アプラクロニジン、メ
チルドーパ、チザニジン、ブリモニジン、キシロメタゾリン、テトラヒドロゾリン、オキ
シメタゾリン、グアンファシン、グアナベンズ、グアノキサベンズ、グアネチジン、キシ
ラジン、モキソニジン、ミバゼロール、リルメニジン、UK 14,304、B-HT 933、B-HT 920
、オクトパミン、またはこれらの組合せが含まれる。
[0077] 他のαアドレナリン作動性アゴニストには、限定されないが、アミデフリン、
アミトラズ、アニソダミン、アプラクロニジン、チラゾリン、デトミジン、エピネフリン
、エルゴタミン、エチレフリン、インダニジン、ロフェキシジン、メデトミジン、メフェ
ンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフ
リン、ノルフェネフリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニルプロパノールアミ
ン、リルメニジン、ロミフィジン、シネフリン、タリペキソール、チザニジン、またはこ
れらの組合せが含まれる。
[0078] 薬物デポー剤に含めることができる例示のα2アドレナリン作動性アゴニスト
は、クロニジン、p-アミノクロニジン、グアナベンズ、リダミジン、チザニジン、モキソ
ニジン、メチルドーパ、キシラジン、グアンファシン、デトミジン、メデトミジン、デク
スメデトミジン、またはこれらの組合せを含む。
[0079] 1つの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、ラセミ混合物とし
て使用することができる。なお別の態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、
単一の立体異性体として使用する。別の態様において、αアドレナリン作動性アゴニスト
は、立体異性体の等しい量（1：1）または等しくない量を含有する、立体異性体の混合物
として使用する。例えば、いくつかの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは
、アゴニストの（＋）Rおよび（-）エナンチオマーの混合物を含有してよい。様々な態様
において、αアドレナリン作動性アゴニストは、アゴニストの1：1ラセミ混合物を含んで
よい。
[0080] αアゴニスト送達のために選択される標的組織部位は、とりわけ、治療される
状態、患者において達成されるべき薬物の所望される治療濃度、および維持されなければ
ならない薬物濃度の期間に依存する。
[0081] いくつかの態様では、標的組織部位またはその付近での薬物デポー剤の局所投
与により、通常の経口、静脈内、または筋肉内用量より低い用量のαアドレナリン作動性
アゴニストを使用することが可能になる。例えば、薬物デポー剤の局所投与は、通常の経
口、静脈内、または筋肉内用量の20％、15％、10％、5％、1％、0.5％、0.1％、0.01％で
ある1日用量で達成することができる。逆に、例えば、肝臓トランスアミナーゼ上昇、肝
炎、肝不全、ミオパシー、便秘、等の全身性の副作用は、抑制または消失される場合があ
る。
[0082] 薬物デポー剤に含まれて、本明細書において記載の方法論で使用されるαアド
レナリン作動性受容体アゴニスト（例えば、α1、α2、α1およびα2）の濃度は、疼痛お
よび／または炎症を予防、治療、または抑制する治療効果をもたらすのに有効な濃度であ
る。ヒト患者において局所投与時に鎮痛効果をもたらすためのαアドレナリン作動性受容
体アゴニスト、例えば、クロニジンの投与量は、典型的には、いくつかの態様において、
局所注入により、約150μg〜800μg/日の間、または3〜12μg/時間の範囲に及ぶ可能性が
ある。
[0083] しかしながら、本開示を読むとすぐ当業者により理解されるように、有効濃度
は、選択されるαアドレナリン作動性受容体アゴニスト、投与経路、投与頻度、投与製剤
、および治療される状態に依って変動するものである。
[0084] 1つの態様では、αアドレナリン作動性アゴニストを約0.0001 mg/kg/日〜約40
mg/kg/日の量で投与する。別の態様では、αアドレナリン作動性アゴニストを約0.001 m
g/kg/日〜約4 mg/kg/日の量で投与する。1つの態様では、αアドレナリン作動性アゴニス
トを約0.01 mg/kg/日〜約0.4 mg/kg/日の量で投与する。
[0085] 1つの態様では、1以上のαアドレナリン作動性アゴニストを薬物デポー剤にお
いて投与することができ、これはまた別の抗炎症薬および／または鎮痛薬を含有する。1
以上のαアドレナリン作動性アゴニストを薬物デポー剤に包含することによって、鎮痛薬
および／または抗炎症薬の効果を増強することができる。1つの態様において、「増強効
果」は、αアドレナリン作動性アゴニストと同時投与されるときに、鎮痛薬および／また
は抗炎症薬が単独で投与されるときと同じ鎮痛効果を達成するのにより低い用量の選択さ
れる鎮痛および／または抗炎症剤が必要とされ得ること、またはαアドレナリン作動性ア
ゴニストとともに通常量の選択される鎮痛薬および／または抗炎症薬が投与されるときに
、より大きな鎮痛または抗炎症効果が達成されることを意味する。
[0086] 鎮痛薬は、疼痛を抑制、緩和、または除去し得る薬剤または化合物を意味する
。αアドレナリン作動性アゴニストに加えて、鎮痛剤の例には、限定されないが、アセト
アミノフェン、リドカイン、ブピビカイン、ロピバカインなどの局所麻酔薬、ブプレノル
フィン、ブトルファノール、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェ
ン、ダイアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロコド
ン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボメタジル、レボルファノール、メピリジン、メ
タドン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン
、ペチジン、フェノペリジン、ピリトラミド、デキストロプロポキシフェン、レミフェン
タニル、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプ
タジノール、デゾシン、エプタゾシン、フルピルチンなどの麻薬性鎮痛薬、またはこれら
の組合せが含まれる。
[0087] 「抗炎症剤」という句は、抗炎症効果を有する薬剤または化合物を意味する。
これらの薬剤は、炎症を抑えることによって疼痛を軽減する。αアドレナリン作動性アゴ
ニストに加えて、抗炎症剤の例には、限定されないが、スタチン、スリンダク、スルファ
サラジン、グアニジノエチルジスルフィド、ナロキシン、ジクロフェナク、インドメタシ
ン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナク、アロキシ
プリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサール、フェノプロフェン、メフェナム酸
、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、メロキシカム、サリチルアミド、サ
リチル酸、デスオキシスリンダク、テノキシカム、ケトロラク、フルフェニサール、サル
サレート、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェ
ンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、
メクロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、オキシ
プリノール、塩酸ベンジダミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸
ミムバン、塩酸パラニレン、テトリダミン、塩酸ベンジンドピリン、フルプロフェン、イ
ブフェナク、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム
、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタ
ザミド、モリナゾール、ネオシンコフェン、ニマゾール、クエン酸プロキサゾール、テシ
カム、テシミド、トルメチン、トリフルミデート、フェナメート（メフェナム酸、メクロ
フェナム酸）、ナブメトン、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アパゾン、金、テ
ポキサリン；ジチオカルバメート、またはこれらの組合せが含まれる。抗炎症剤にはまた
、ステロイド（例えば、フルオシノロン、コルチゾール、コーチゾン、ヒドロコーチゾン
、フルドロコーチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリア
ムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、フルオシノロン、フルチ
カゾンなど）、インターロイキン-1受容体アンタゴニスト、サリドマイド（TNF-α放出阻
害剤）、サリドマイド類似体（マクロファージによるTNF-α産生を抑制する）、骨形成タ
ンパク質（BMP）2型またはBMP-4（カスパーゼ8、TNF-αアクチベータの阻害剤）、キナプ
リル（TNF-αを調節するアンジオテンシンIIの阻害剤）、IL-11などのインターフェロン
（TNF-α受容体発現を調節する）、オーリントリカルボン酸（TNF-αを阻害する）、グア
ニジノエチルジスルフィドなどの他の化合物、またはこれらの組合せも含まれる。
[0088] 例示の抗炎症剤には、例えば、ナプロキセン；ジクロフェナク；セレコキシブ
；スリンダク；ジフルニサール；ピロキシカム；インドメタシン；エトドラク；メロキシ
カム；イブプロフェン；ケトプロフェン；r-フルルビプロフェン；メフェナム酸；ナブメ
トン；スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、およびこれらのそれぞれのナトリウ
ム塩；ケトロラクブロメタミン；ケトロラクトロメタミン；ケトロラク酸；コリンマグネ
シウムトリサリチル酸；ロフェコキシブ；バルデコキシブ；ルミラコキシブ；エトリコキ
シブ；アスピリン；サリチル酸とそのナトリウム塩；α、β、γ-トコフェロールおよび
トコトリエノールのサリチル酸エステル（および、そのすべてのd、l、およびラセミ異性
体）；アセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-
ブチル、t-ブチルエステル；テノキシカム；アセクロフェナク；ニメスリド；ネパフェナ
ク；アムフェナク；ブロムフェナク；フルフェナメート；フェニルブタゾン、またはこれ
らの組合せが含まれる。
[0089] 例示のステロイドには、例えば、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメ
タゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ク
ロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール
、コルチコステロン、コーチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキ
シメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン21-アセテート、デキサメタゾン21-リン酸
二ナトリウム塩、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン
、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセ
トニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン
、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド
、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベ
タゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコーチゾン、
エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレ
ドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロ
ン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノ-アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、
プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリ
アムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシ
ノロンヘキサアセトニド、またはこれらの組合せが含まれる。
[0090] 疼痛および／または炎症の治療に有用なスタチンの例には、限定されないが、
アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン（
米国特許第3,883,140を参照のこと。この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる
）、ベロスタチン（シンビノリンとも呼ばれる；米国特許第4,448,784号および4,450,171
号を参照のこと。これらの全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）、フルバスタ
チン、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびフルインドスタチン（Sandoz XU-62-320）
、ダルバスタチン（EP出願公開公報番号738510 A2、この全開示は、参照により本明細書
に組み込まれる）、エプタスタチン、ピタバスタチン、またはこれらの医薬的に許容され
る塩、またはこれらの組合せが含まれる。様々な態様において、スタチンは、スタチンの
（＋）Rおよび（-）-Sエナンチオマーの混合物を含んでよい。様々な態様において、スタ
チンは、スタチンの1：1ラセミ混合物を含んでよい。
[0091] 抗炎症剤には、例えば、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、
プレガバリン、クロニジン、またはこれらの組合せなどの、抗炎症特性のあるものも含ま
れる。
[0092] 他に特定されなければ、または文脈より明らかでなければ、本明細書と以下に
続く請求項のセットがαアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはαアゴニスト（例え
ば、α2アゴニスト、α2選択的アゴニスト、α1選択的アゴニスト、α1／α2混合型また
は非選択的アゴニスト、等）に言及する場合、本発明者はまた、立体異性体が含まれるα
アドレナリン作動性受容体アゴニストの医薬的に許容される塩にも言及している。医薬的
に許容される塩には、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成性の酸および塩基が含
まれる。潜在的に好適な塩のいくつかの例には、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム
、カリウムなどのアルカリ金属とアンモニウムの塩、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、
リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン
酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールス
ルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、等の有機酸の塩が含まれる。
[0093] 「薬物デポー剤」は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性受容体アゴニス
トが身体へ投与される組成物である。従って、薬物デポー剤は、所望の部位（例えば、患
者の椎間板腔、脊柱管、組織、特に、外科の部位またはその付近にある部位、または他の
炎症部位、等）における埋込みおよび保持を促進する物理構造を含んでよい。薬物デポー
剤は、薬物そのものも含む。本明細書において使用する「薬物」という用語は、一般に、
患者の生理機能を改変させるあらゆる物質を意味するとする。「薬物」という用語は、本
明細書において、「治療薬剤」、「治療有効量」、および「活性医薬成分」または「API
」という用語と交換可能的に使用してよい。他に特定されなければ、「薬物」製剤には、
1より多い治療薬剤が含まれてよく、ここで治療薬剤の例示的な組合せには、2以上の薬物
の組合せが含まれると理解される。薬物は、その部位への送達のためにその治療薬剤の濃
度勾配を提供する。様々な態様において、薬物デポー剤は、埋込み部位より約0.1 mm〜約
5 cmまでの距離で治療薬剤の最適な薬物濃度勾配を提供して、少なくとも1つのαアドレ
ナリン作動性受容体アゴニストまたはその医薬的に許容される塩を含む。
[0094] 「デポー剤」には、限定されないが、カプセル剤、マイクロスフェア剤、微粒
子剤、マイクロカプセル剤、マイクロファイバー剤、粒子剤、ナノスフェア剤、ナノ粒子
剤、コーティング剤、マトリックス剤、ウェハー剤、ピル剤、ペレット剤、エマルジョン
剤、リポソーム剤、ミセル剤、ゲル剤、ファイバー剤、ストリップ剤、シート剤、または
他の医薬送達組成物、またはこれらの組合せが含まれる。薬物デポー剤は、医薬品を保持
して投与するポンプを含んでよい。いくつかの態様において、薬物デポー剤は、薬物のデ
ポー剤からの放出を可能にする空孔を有する。薬物デポー剤は、デポー剤中で体液が薬物
を移送することを可能にする。しかしながら、デポー剤中への細胞浸潤は、デポー剤の空
孔のサイズによって妨げられる。このように、いくつかの態様において、デポー剤は、組
織基盤として機能して組織増殖を可能にしてはならない。むしろ、薬物デポー剤は、薬物
送達にのみ利用される。いくつかの態様において、薬物デポー剤中の空孔は、250〜500ミ
クロン未満であろう。この孔径は、細胞が薬物デポー剤に浸潤して基盤細胞を構築するこ
とを妨げる。このように、この態様では、体液が薬物デポー剤に入るときに薬物が薬物デ
ポー剤より溶出されるが、細胞は入ることを妨げられる。いくつかの態様において、空孔
がほとんどまたはまったくない場合、薬物は、酵素の作用によって、加水分解作用によっ
て、および／または人体中の他の類似の機序によって、薬物デポー剤より溶出される。
[0095] デポー剤に適した材料は、理想的には、好ましくはFDA承認されている医薬的
に許容される生分解性および／またはあらゆる生体吸収性の材料、またはGRAS（一般に安
全と認められている）材料である。これらの材料は、ポリマーまたは非ポリマー性であり
、並びに、合成品または天然に存在するもの、またはこれらの組合せであり得る。様々な
態様において、薬物デポー剤は、生分解性でなくても、生分解性でない材料を含んでもよ
い。非生分解性ポリマーには、限定されないが、様々なセルロース誘導体（カルボキシメ
チルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、お
よびアルキルセルロース）、シリコンとシリコンベースのポリマー（ポリジメチルシロキ
サンなど）、ポリエチレン-コ（酢酸ビニル）、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、
ポロキサミン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエステル、ポリエチ
レン-クロロトリフルオロエチレン、ポリテトラフルオロエチレン（PTFEまたは「TeflonT
M」）、スチレンブタジエンゴム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキ
シド-ポリスチレン、ポリ-α-クロロ-p-キシレン、ポリメチルペンテン、ポリスルホン、
非分解性エチレン-ビニルアセテート（例えば、エチレンビニルアセテートディスク、お
よびポリ（エチレン-コ-ビニルアセテート））、および他の関連した生物学的安定性ポリ
マー、またはこれらの組合せが含まれる。
[0096] 薬物デポー剤は、非吸収性ポリマーも含んでよい。これらの非吸収性ポリマー
には、限定されないが、デルリン、ポリウレタン、シリコーンおよびポリウレタンの共重
合体、ポリオレフィン（ポリイソブチレンおよびポリイソプレンなど）、アクリルアミド
（ポリアクリル酸およびポリ（アクリロニトリル-アクリル酸）など）、ネオプレン、ニ
トリル、アクリレート（ポリアクリレート、ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）
、メチルメタクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、およびN-ビニルピロリド
ンとアクリレートの共重合体など）、N-ビニルラクタム、ポリアクリロニトリル、グルコ
マンナンゲル、加硫ゴム、およびこれらの組合せが含まれる。ポリウレタンの例には、熱
可塑性ポリウレタン、脂肪族ポリウレタン、セグメント化ポリウレタン、親水性ポリウレ
タン、ポリエーテル-ウレタン、ポリカーボネート-ウレタン、およびシリコーンポリエー
テル-ウレタンが含まれる。典型的には、非分解性薬物デポー剤は、取り除くことが必要
になり得る。
[0097] 「治療有効量」または「有効量」は、投与されるときに、薬物が、例えば、炎
症の阻害、疼痛の抑制または緩和、筋弛緩による状態の改善、等といった生物活性の改変
をもたらすような量である。患者へ投与される投与量は、他に特定されなければ、または
文脈より明らかでなければ、薬物の投与される薬物動態特性、投与経路、患者の状態およ
び特性（性別、年齢、体重、健康、サイズ、等）、症状の程度、併用治療法、治療の頻度
、および所望される効果が含まれる多様な要因に依って、単回用量または頻回用量であり
得る。いくつかの態様において、製剤は、即時放出用に設計される。他の態様において、
製剤は、持続放出用に設計される。他の態様において、製剤は、1以上の即時放出表面と1
以上の継続放出表面を含む。
[0098] 「持続（sustained）放出」または「継続（sustain）放出」（延長放出または
制御放出とも呼ばれる）という句は、ヒトまたは他の哺乳動物の身体へ導入されて、所定
の時間帯にわたり、そしてその所定の時間帯を通して所望の治療効果を達成するのに十分
な治療レベルで1以上の治療薬剤の流れを連続的または継続的に放出する、1以上の治療薬
剤に言及するために本明細書で使用される。連続的または継続的な放出の流れへの言及に
は、薬物デポー剤またはそのマトリックス若しくはその成分のin vivoでの生物分解の結
果として生じるか、または治療薬剤（1または複数）または治療薬剤（1または複数）のコ
ンジュゲートの代謝変換または溶解の結果として生じる放出が含まれると企図される。当
業者には認識されているように、持続放出製剤が、例えば、フィルム剤、スラブ剤、シー
ト剤、ペレット剤、微粒子剤、マイクロスフェア剤、マイクロカプセル剤、スフェロイド
剤、成形誘導体、またはペースト剤として創製されていてもよい。製剤は、等張生理食塩
水、生理学的緩衝液、または患者への注射に許容される他の溶液における懸濁に適してい
る形態にあってよい。さらに、製剤は、限定されないが、非経口製剤、マイクロスフェア
剤、マイクロカプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、埋込型ロッド剤、ペレット剤、プレート
剤、またはファイバー剤、等が含まれる、本発明での態様と結びつくときに有用であると
当業者に評価される、あらゆる埋込み可能、挿入可能、または注射可能なシステムととも
に使用してよい。
[0099] 「即時放出」という句は、本明細書において、身体へ導入されて、それが投与
される部位において溶解するかまたはそこで吸収されることが可能であり、薬物の溶解ま
たは吸収を遅延または延長させる意図がない、1以上の治療薬剤へ言及するために使用さ
れる。即時放出は、投与に続く短い時間帯内、例えば、概して数分〜約1時間以内での薬
物の放出を意味する。
[00100] 「哺乳動物」という用語は、「哺乳動物」という命名法の群からの生物を意
味し、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、オランウータン、およびサルなど
の他の霊長動物、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、等が含まれる。様々な態様
において、哺乳動物は、ヒト患者である。
[00101] 「放出速度プロフィール」という句は、一定の単位時間にわたり放出される
有効成分の割合、例えば、mcg/時間、mcg/日、mg/時間、mg/日、10日間10％/日、等を意
味する。当業者が知っているように、放出速度プロフィールは、線形であってもなくても
よい。非限定的な例によれば、薬物デポー剤は、少なくとも1つのαアゴニストをある時
間帯にわたり放出するペレット剤であり得る。
[00102] 疾患または状態を治療することまたはその治療は、疾患の徴候または症状を
軽減する努力において、患者（正常または他の状態のヒト、または他の哺乳動物）へ1以
上の薬物を投与することが含まれ得るプロトコールを実行することを意味する。軽減は、
疾患または状態の徴候または症状が出現する前に、並びにその出現の後に起こり得る。こ
のように、「治療すること」または「治療」には、疾患または望まれない状態を「予防す
ること」またはその「予防」が含まれる。加えて、「治療すること」または「治療」は、
徴候または症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、そして具体的には、患者
に対してわずかな効果しか及ぼさないプロトコールも含まれる。「疼痛および／または炎
症を抑制すること」には、疼痛および／または炎症の減少が含まれるが、疼痛および／ま
たは炎症の徴候または症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要としない。様々な態様
において、疼痛および／または炎症を抑制することには、疼痛および／または炎症のわず
かな減少さえ含まれる。例によれば、有効投与量のαアドレナリン作動性受容体アゴニス
トの投与を使用して、様々な疾患または状態の疼痛および／または炎症の症状を予防、治
療、または緩和することができる。これらの疾患／状態は、限定されないが、自己免疫疾
患（多発性硬化症、関節リウマチ、骨関節炎、インスリン依存型糖尿病（I型糖尿病）、
全身性紅斑性狼瘡、および乾癬など）、蠕虫などの感染病原体によって誘発される免疫病
理（例えば、リーシュマニア症）およびある種のウイルス感染症（HIVが含まれる）、お
よび細菌感染症（ライム病、結核、およびらい腫らいが含まれる）、組織移植拒絶、移植
片対宿主病、およびアトピー性状態（喘息など）、並びに、アレルギー性鼻炎、胃腸アレ
ルギー（食物アレルギーが含まれる）、好酸球増加症、結膜炎、または糸球体腎炎が含ま
れるアレルギーが含まれる、慢性炎症性疾患を含んでよい。
[00103] 1つの慢性状態は、坐骨神経痛である。一般に、「坐骨神経痛」は、急性疼痛
から神経病性疼痛へ移行し得る疼痛の例である。坐骨神経痛は、脊椎の下部（腰領域）よ
り発して、肢の裏側を下行して足に至る坐骨神経に関連した疼痛を意味する。一般に、坐
骨神経痛は、椎間板ヘルニアより始まる。椎間板ヘルニアそのものは、局所の免疫系活性
化をもたらす。椎間板ヘルニアはまた、神経根を締め付けるかまたは圧迫することによっ
てそれを傷つけて、その領域で追加の免疫系活性化をもたらす場合がある。様々な態様に
おいて、αアドレナリン作動性アゴニストを使用して、αアドレナリン作動性アゴニスト
を1以上の標的組織部位（例えば、神経根、背根神経節、疼痛の集中部位、脊柱またはそ
の付近、等）で局所投与することによって、坐骨神経の疼痛および／または炎症を抑制、
治療、または予防することができる。
[00104] 「局在化」送達には、1以上の薬物が組織、例えば、神経系の神経根または脳
の領域、またはそれらのごく近傍（例えば、約10 cm以内、または約5 cm以内、または0.1
cm以内）のものの内部に沈積される送達が含まれる。「標的指向された送達系」は、1以
上の薬物デポー剤、ゲル剤、または必要とされる標的部位またはその付近への沈積され得
る一定量の治療薬剤を有するゲルに分散したデポー剤の、疼痛、炎症、または他の疾患ま
たは状態の治療のための送達を提供する。
[00105] 「生分解性」という用語には、薬物デポー剤の全体または部分が酵素の作用
によって、加水分解作用によって、および／または身体中の他の類似の機序によって、経
時的に分解されることが含まれる。様々な態様において、「生分解性」には、治療薬剤が
放出された後で、または放出されている間に、デポー剤（例えば、微粒子剤、マイクロス
フェア剤、等）が身体内で無毒の成分へ崩壊または分解され得ることが含まれる。「生侵
食性」は、デポー剤が、少なくとも一部は、周囲組織に見出される物質、体液との接触に
よるかまたは細胞の作用によって経時的に侵食または分解されることを意味する。「生体
吸収性」は、デポー剤が人体内、例えば細胞または組織によって崩壊されて、そして吸収
されることを意味する。「生体適合性」は、デポー剤が標的組織部位で実質的な組織刺激
または壊死を引き起こさないことを意味する。
[00106] 「疼痛管理投薬」という句には、疼痛を完全に予防、軽減、または取り除く
ために投与される1以上の治療薬剤が含まれる。これらには、1以上のαアドレナリン作動
性アゴニストが単独で、または抗炎症剤、筋弛緩薬、鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、等、または
これらの組合せと組み合わせて含まれる。
[00107] 様々な態様において、デポー剤は、埋込み後の最初の24時間、2日、3日、4日
、または5日以内に治療薬剤の初期バースト投薬を引き起こすように設計することができ
る。「初期バースト」または「バースト効果」または「ボーラス用量」は、デポー剤が水
性の体液（例えば、滑液、脳脊髄液、等）と接触した後の最初の24時間、2日、3日、4日
、または5日の間に治療薬剤がデポー剤より放出されることを意味する。このバースト効
果は、鎮痛薬にとって特に有益であるが、様々な態様において、抗炎症剤では、より長期
間のより線形の放出が所望される場合がある。「バースト効果」は、治療薬剤のデポー剤
からの放出の増加によると考えられている。代わりの態様では、この初期バースト効果を
回避するようにデポー剤（例えば、ゲル剤、ペレット剤、ウェハー剤、等）が設計される
。
[00108] 少なくとも1つのα2アドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容
される塩を含んでなる薬物デポー剤は、筋弛緩薬と同時投与してよい。同時投与には、別
々の薬物デポー剤で同時に投与すること、または同じ薬物デポー剤において一緒に製剤化
することを伴う場合がある。
[00109] 例示の筋弛緩薬には、例によれば、そして限定せずに、塩化アルクロニウム
、アトラクリウムベシラート、バクロフェン、カルボロニウム、カリソプロドール、カル
バミン酸クロルフェネシン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレン、臭
化デカメトニウム、ファザジニウム、ガラミントリエチオジド、ヘキサフルオレニウム、
メラドラジン、メフェンシン、メタキサロン、メトカルバモール、ヨウ化メトクリン、パ
ンクロニウム、メシル酸プリジノール、スチラメート、スキサメトニウム、スキセトニウ
ム、チオコルチコシド、チザニジン、トルペリゾン、ツボクラリン、ベクロニウム、また
はこれらの組合せが含まれる。
[00110] 薬物デポー剤は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストまたはそ
の医薬的に許容される塩に加えて、他の治療薬剤または有効成分も含んでよい。好適な追
加の治療薬剤には、限定されないが、インテグリンアンタゴニスト、α4,β7インテグリ
ンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、γインターフェロンアンタゴニスト、CTLA4-Igアゴ
ニスト／アンタゴニスト（BMS-188667）、CD40リガンドアンタゴニスト、ヒト化抗IL-6 m
Ab（MRA、トシリズマブ、中外製薬）、HMGB-1 mAb（Critical Therapeutics社）、抗IL2R
抗体（ダクリズマブ、バシリシマブ）、ABX（抗IL-8抗体）、組換えヒトIL-10、またはHu
Max IL-15（抗IL15抗体）が含まれる。
[00111] αアドレナリン作動性アゴニストと同時投与し得る他の好適な治療薬剤には
、ヒトのインターロイキン-1受容体アンタゴニスト（IL-1Ra）の組換え非グリコシル化型
である、Kineret（登録商標）（アナキンラ）などのIL-1阻害剤または、IL-1の作用を阻
止するモノクローナル抗体であるAMG108が含まれる。治療薬剤には、グルタミン酸および
アスパラギン酸などの興奮性アミノ酸、NMDA受容体、AMPA受容体、および／またはカイニ
ン酸受容体へ結合するグルタミン酸のアンタゴニストまたは阻害剤も含まれる。望まれる
場合は、上記のペジル化型も使用してよいと考慮される。他の治療薬剤の例には、グルコ
コルチコイドなどのNFκB阻害剤、またはジチオカルバメートなどの抗酸化剤が含まれる
。
[00112] 使用に適した追加の治療薬剤の特別な例には、限定されないが、同化成長因
子または抗異化成長因子、または骨誘導成長因子、またはこれらの組合せが含まれる。
[00113] 好適な同化成長または抗異化成長因子には、限定されないが、骨形成タンパ
ク質、成長分化因子、LIM鉱化作用タンパク質、CDMPまたは前駆細胞、またはこれらの組
合せが含まれる。
[00114] αアゴニストに加えて、好適な鎮痛剤には、限定されないが、アセトアミノ
フェン、ブピバカイン、トラマドール、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチ
ン、プレガバリンなどのオピオイド鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、またはこれらの組合せが
含まれる。オピオイド鎮痛薬には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジ
ン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファ
ノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジ
アンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドー
ル、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、
エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニ
タゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン
、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェ
ンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、
ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロ
ルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキ
シモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナ
ゾシン、フェノピリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール
、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、または
これらの組合せが含まれる。
[00115] それぞれのαアドレナリン作動性アゴニストについて、いくつかの態様にお
いて、各化合物の放出は、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4
日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、
少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、
または少なくとも15日、またはより長い間であってよい。
[00116] 治療薬剤（例えば、αアゴニスト、筋弛緩薬、ステロイド、等）には、その
医薬的に許容される塩も含まれる。本明細書において使用するように、「医薬的に許容さ
れる塩」は、開示化合物（例えば、エステルまたはアミン）の誘導体を意味し、ここで親
化合物は、その酸性または塩基性の塩を作製することによって修飾してよい。医薬的に許
容される塩の例には、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱塩または有機酸塩；
カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩
には、例えば、無毒の無機酸または有機酸より生成される、親化合物の慣用的な無毒の塩
または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用の無毒の塩には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファム酸、リン酸、または硝酸などの無機酸より誘導される塩；
または、酢酸、フオル酸（fuoric）、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル
酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸より製造される塩が含まれる。医薬
的に許容される塩には、ラセミ混合物（（＋）-Rおよび（-）-Sエナンチオマー）、また
は各治療薬剤の右旋性および左旋性異性体のそれぞれも含まれる。治療薬剤は、長期作用
活性のために、遊離酸または塩基型であっても、ペジル化されてもよい。
メデトミジン／デクスメデトミジン／チザニジン／ロミフィジン
[00117] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、αアゴニストのメデトミジン、
デクスメデトミジン、チザニジン、ロミフィジン、またはこれらの組合せを含む。これら
の化合物に言及するとき、他に特定されなければ、または文脈より明らかでなければ、本
発明者は、その医薬的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、アミド、またはエス
テルにも言及していると理解される。潜在的に医薬的に許容される塩の例には、マグネシ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素酸、塩酸、臭化水素
酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、ク
エン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリー
ルスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、等の有機酸の塩といった、化合物の毒性
を実質的には高めない、塩生成の酸および塩基が含まれる。
[00118] いくつかの態様において、メデトミジン、デクスメデトミジン、チザニジン
、またはロミフィジンは、塩型だけでなく、塩基型（例えば、遊離塩基）であってもよい
。投与量は、ほぼ0.0005〜ほぼ15,000μg/日であってよい。メデトミジン、デクスメデト
ミジン、チザニジン、またはロミフィジンの追加の投与量には、ほぼ0.0005〜ほぼ900μg
/日；ほぼ0.0005〜ほぼ500μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ250μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ100μ
g/日；ほぼ0.0005〜ほぼ75μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ70μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ65μg/日
；ほぼ0.001〜ほぼ60μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ55μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ50μg/日；ほ
ぼ0.001〜ほぼ45μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ40μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ35μg/日；ほぼ0.0
025〜ほぼ30μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ25μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ20μg/日；ほぼ0.002
5〜ほぼ15μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ10μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ5μg/日；および、ほぼ
0.0025〜ほぼ2.5μg/日が含まれる。別の態様において、メデトミジン、デクスメデトミ
ジン、チザニジン、またはロミフィジンの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ15μg/日であって
よい。別の態様において、メデトミジン、デクスメデトミジン、チザニジン、またはロミ
フィジンの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ10μg/日であってよい。別の態様において、メデ
トミジン、デクスメデトミジン、チザニジン、またはロミフィジンの投与量は、ほぼ0.00
5〜ほぼ5μg/日であってよい。別の態様において、メデトミジン、デクスメデトミジン、
チザニジン、またはロミフィジンの投与量は、ほぼ0.005〜2.5μg/日である。いくつかの
態様において、メデトミジン、デクスメデトミジン、チザニジン、またはロミフィジンの
量は、40μg/日と600μg/日の間にある。いくつかの態様において、メデトミジン、デク
スメデトミジン、チザニジン、またはロミフィジンの量は、200μg/日と400μg/日の間に
ある。
キシラジン／グアンファシン／グアナベンズ
[00119] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、αアゴニストのキシラジン、グ
アンファシン、グアナベンズ、またはこれらの組合せを含む。これらの化合物に言及する
とき、他に特定されなければ、または文脈より明らかでなければ、本発明者は、その医薬
的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、アミド、またはエステルにも言及してい
ると理解される。潜在的に医薬的に許容される塩の例には、マグネシウム、カリウムなど
のアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリ
ン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、
安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例え
ば、p-トルエンスルホン酸、等の有機酸の塩といった、化合物の毒性を実質的には高めな
い、塩生成の酸および塩基が含まれる。
[00120] キシラジン、グアンファシン、またはグアナベンズの投与量は、1日につき0.
0001 mg〜5000 mgであってよい。例えば、キシラジン、グアンファシン、またはグアナベ
ンズの投与量には、ほぼ0.0005〜ほぼ900μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ500μg/日；ほぼ0.00
05〜ほぼ250μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ100μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ75μg/日；ほぼ0.00
1〜ほぼ70μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ65μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ60μg/日；ほぼ0.001〜ほ
ぼ55μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ50μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ45μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ40
μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ35μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ30μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ25μg
/日；ほぼ0.0025〜ほぼ20μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ15μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ10μg/
日；ほぼ0.0025〜ほぼ5μg/日；および、ほぼ0.0025〜ほぼ2.5μg/日が含まれてよい。い
くつかの態様において、キシラジン、グアンファシン、またはグアナベンズの投与量は、
例えば、1日につき0.1 mg〜2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、4
0 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 m
g、95 mg、100 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg
、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、または500 mgのキシラジン、グア
ンファシン、またはグアナベンズであってよい。
オキシメタゾリン
[00121] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、α1アゴニストのオキシメタゾリ
ンを含む。オキシメタゾリンに言及するとき、他に特定されなければ、または文脈より明
らかでなければ、本発明者は、その医薬的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、
アミド、またはエステルにも言及していると理解される。潜在的に医薬的に許容される塩
の例には、マグネシウム、カリウムなどのアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸の塩、並びに
、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸
、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、等の有機酸の塩とい
った、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸および塩基が含まれる。
[00122] いくつかの態様において、オキシメタゾリンは、塩型だけでなく、塩基型（
例えば、遊離塩基）であってもよい。投与量は、ほぼ0.0005〜ほぼ15,000μg/日であって
よい。追加の投与量は、1日につき0.1 mg〜5000 mgであってよい。例えば、オキシメタゾ
リンの投与量は、例えば、1日につき0.1 mg〜2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg
、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、75 mg、8
0 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 m
g、180 mg、190 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、または500 mg
のオキシメタゾリンであってよい。
フェニレフリン
[00123] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、α1アゴニストのフェニレフリン
を含む。フェニレフリンに言及するとき、他に特定されなければ、または文脈より明らか
でなければ、本発明者は、その医薬的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、アミ
ド、またはエステルにも言及していると理解される。潜在的に医薬的に許容される塩の例
には、マグネシウム、カリウムなどのアルカリ金属とアンモニウムの塩、ヨウ化水素酸、
塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの鉱酸の塩、並びに、酒
石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コ
ハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、等の有機酸の塩といった
、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸および塩基が含まれる。
[00124] いくつかの態様において、フェニレフリンは、塩型だけでなく、塩基型（例
えば、遊離塩基）であってもよい。投与量は、ほぼ0.0005〜ほぼ15,000μg/日であってよ
い。追加の投与量は、1日につき0.1 mg〜5000 mgであってよい。例えば、フェニレフリン
の投与量は、例えば、1日につき0.1 mg〜2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30
mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、75 mg、80 mg
、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、1
80 mg、190 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、または500 mgのフ
ェニレフリンであってよい。
クロニジン
[00125] クロニジンに言及するとき、他に特定されなければ、または文脈より明らか
でなければ、本発明者は、医薬的に許容される塩にも言及していると理解される。クロニ
ジンの1つのよく知られた市販の塩は、その塩酸塩である。潜在的に医薬的に許容される
塩の他のいくつかの例には、マグネシウム、カリウムなどのアルカリ金属とアンモニウム
の塩、ヨウ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸などの
鉱酸の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グル
コン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、等
の有機酸の塩といった、化合物の毒性を実質的には高めない、塩生成の酸および塩基が含
まれる。
[00126] さらに、クロニジンに言及するとき、その有効成分は、塩型だけでなく、塩
基型（例えば、遊離塩基）であってもよい。様々な態様において、それが塩基型であるな
らば、それは、PLGAまたはPLAとともに生じ得る加熱処理または溶媒処理時に見られる場
合のように、重大なポリマー分解がない条件の下でポリマーと組み合わされてよい。非限
定的な例によれば、クロニジンをポリ（オルトエステル）とともに製剤化するときは、ク
ロニジン塩基製剤を使用することが望ましいかもしれない。対照的に、クロニジンをPLGA
とともに製剤化するときは、HCl塩型を使用することが望ましいかもしれない。
[00127] 1つの態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、2,6-ジクロロ-N-2
-イミダゾリジニルデンベンゼンアミンとも呼ばれるクロニジンを含んでなるα2アドレナ
リン作動性アゴニストである。クロニジンまたはその医薬的に許容される塩は、様々な医
薬品製造業者より入手可能である。
[00128] 投与量は、ほぼ0.0005〜ほぼ960μg/日であってよい。クロニジンの追加の投
与量には、ほぼ0.0005〜ほぼ900μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ500μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ
250μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ100μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ75μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ7
0μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ65μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ60μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ55μg/
日；ほぼ0.001〜ほぼ50μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ45μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ40μg/日；
ほぼ0.001〜ほぼ35μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ30μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ25μg/日；ほ
ぼ0.0025〜ほぼ20μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ15μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ10μg/日；ほぼ
0.0025〜ほぼ5μg/日；およびほぼ0.0025〜ほぼ2.5μg/日が含まれる。別の態様において
、クロニジンの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ15μg/日である。別の態様において、クロニ
ジンの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ10μg/日である。別の態様において、クロニジンの投
与量は、ほぼ0.005〜ほぼ5μg/日である。別の態様において、クロニジンの投与量は、ほ
ぼ0.005〜2.5μg/日である。いくつかの態様において、クロニジンの量は、40μg/日と60
0μg/日の間にある。いくつかの態様において、クロニジンの量は、200μg/日と400μg/
日の間にある。
[00129] 様々な態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、製剤の約1重量％〜約20
重量％を含む）と少なくとも1つの生分解性ポリマーを含んでなる医薬製剤がある。いく
つかの態様において、医薬品のクロニジンは、製剤の約3重量％〜約20重量％、約3重量％
〜約18重量％、約5重量％〜約15重量％、または約7.5重量％〜約12.5重量％を含む。例に
よれば、5％〜15％のクロニジン組成を使用するとき、クロニジンのポリマーに対するモ
ル比は、267グラム／モル比を有するほぼ80キロダルトンのポリマーを使用すれば、ほぼ1
6〜52となろう。
[00130] いくつかの態様において、少なくとも1つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸
-コ-グリコリド）（PLGA）またはポリ（オルトエステル）（POE）、またはこれらの組合
せを含む。ポリ（乳酸-コ-グリコリド）は、ポリグリコリド（PGA）およびポリラクチド
の混合物を含んでよく、いくつかの態様において、その混合物には、ポリグリコリドより
多くのポリラクチドがある。様々な態様では、100％のポリラクチドと0％のポリグリコリ
ド；95％のポリラクチドと5％のポリグリコリド；90％のポリラクチドと10％のポリグリ
コリド；85％のポリラクチドと15％のポリグリコリド；80％のポリラクチドと20％のポリ
グリコリド；75％のポリラクチドと25％のポリグリコリド；70％のポリラクチドと30％の
ポリグリコリド；65％のポリラクチドと35％のポリグリコリド；60％のポリラクチドと40
％のポリグリコリド；55％のポリラクチドと45％のポリグリコリド；50％のポリラクチド
と50％のポリグリコリド；45％のポリラクチドと55％のポリグリコリド；40％のポリラク
チドと60％のポリグリコリド；35％のポリラクチドと65％のポリグリコリド；30％のポリ
ラクチドと70％のポリグリコリド；25％のポリラクチドと75％のポリグリコリド；20％の
ポリラクチドと80％のポリグリコリド；15％のポリラクチドと85％のポリグリコリド；10
％のポリラクチドと90％のポリグリコリド；5％のポリラクチドと95％のポリグリコリド
；並びに、0％のポリラクチドと100％のポリグリコリドがある。
[00131] ポリラクチドとポリグリコリドをともに含む様々な態様では、少なくとも95
％のポリラクチド；少なくとも90％のポリラクチド；少なくとも85％のポリラクチド；少
なくとも80％のポリラクチド；少なくとも75％のポリラクチド；少なくとも70％のポリラ
クチド；少なくとも65％のポリラクチド；少なくとも60％のポリラクチド；少なくとも55
％のポリラクチド；少なくとも50％のポリラクチド；少なくとも45％のポリラクチド；少
なくとも40％のポリラクチド；少なくとも35％のポリラクチド；少なくとも30％のポリラ
クチド；少なくとも25％のポリラクチド；少なくとも20％のポリラクチド；少なくとも15
％のポリラクチド；少なくとも10％のポリラクチド；または少なくとも5％のポリラクチ
ドがあり；そしてそのバイオポリマーの残りは、ポリグリコリドである。
[00132] いくつかの態様では、クロニジンを含んでなる医薬製剤があり、ここでクロ
ニジンは、塩酸クロニジンとクロニジン塩基の混合物であり、該混合物は、製剤の約0.1
重量％〜約30重量％を含み、ポリマーは、製剤の少なくとも70％を含む。いくつかの態様
において、この製剤中のポリマーは、ポリオルトエステルである。
[00133] 様々な態様において、薬物の粒径は、約5〜30マイクロメートルであるが、様
々な態様では、約1ミクロン〜250ミクロンの範囲が使用され得る。いくつかの態様におい
て、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも
70重量％、少なくとも80重量％、製剤の少なくとも85重量％、製剤の少なくとも90重量％
、製剤の少なくとも95重量％、または製剤の少なくとも97重量％を含む。いくつかの態様
では、少なくとも1つの生分解性ポリマーとクロニジンが医薬製剤の唯一の成分である。
[00134] いくつかの態様では、粒子の少なくとも75％が約10マイクロメートル〜約200
マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも85％が約10
マイクロメートル〜約200マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒
子の少なくとも95％が約10マイクロメートル〜約200マイクロメートルのサイズを有する
。いくつかの態様では、粒子のすべてが約10マイクロメートル〜約200マイクロメートル
のサイズを有する。
[00135] いくつかの態様では、粒子の少なくとも75％が約20マイクロメートル〜約180
マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも85％が約20
マイクロメートル〜約180マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒
子の少なくとも95％が約20マイクロメートル〜約180マイクロメートルのサイズを有する
。いくつかの態様では、粒子のすべてが約20マイクロメートル〜約180マイクロメートル
のサイズを有する。
[00136] いくつかの態様では、クロニジン（ここでクロニジンは、塩酸塩の形態であ
り、製剤の約1重量％〜約20重量％を含む）と少なくとも1つの生分解性ポリマー（ここで
少なくとも1つの生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（またはポリ（
乳酸-コ-グリコール酸））またはポリ（オルトエステル）、またはこれらの組合せを含む
）を含んでなる医薬製剤があり、そして前記少なくとも1つの生分解性ポリマーは、前記
製剤の少なくとも80重量％を含む。
[00137] いくつかの態様では、急性疼痛を治療するための方法がある。これらの方法
は、医薬組成物を生物へ投与することを含み、ここで前記医薬組成物は、製剤の約1重量
％〜約20重量％と少なくとも1つの生分解性ポリマーを含む。いくつかの態様において、
そのローディングは、約5重量％〜約10重量％である。いくつかの態様において、そのロ
ーディングは、約10重量％〜約20重量％である。
[00138] いくつかの態様では、クロニジンのより高いローディング、例えば、少なく
とも20重量％、少なくとも30重量％、少なくとも40重量％、少なくとも50重量％、少なく
とも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％、または少なくとも90重量％の
ローディングがある。
[00139] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、クロニジンと並んで賦形剤を含
有する。生分解性ポリマーに加えてクロニジンとともに製剤化し得る例示の賦形剤には、
限定されないが、MgO（例えば、1重量％）、5050 DLG 6E、5050 DLG 1A、mPEG、TBO-Ac、
mPEG、Span-65、Span-85、プルロニックF127、TBO-Ac、ソルビタール、シクロデキストリ
ン、マルトデキストリン、プルロニックF68、CaCl、5050 7A、およびこれらの組合せが含
まれる。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約50重量％を含む
。いくつかの態様において、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約40重量％を含む。いく
つかの態様において、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約30重量％を含む。いくつかの
態様において、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約20重量％を含む。いくつかの態様に
おいて、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約10重量％を含む。いくつかの態様において
、賦形剤は、製剤の約0.001重量％〜約50重量％を含む。いくつかの態様において、賦形
剤は、製剤の約0.001重量％〜約2重量％を含む。
[00140] これらの医薬製剤を投与するときには、三角網（triangulation）の戦略が有
効であるかもしれない。このように、医薬製剤を含んでなる複数（少なくとも2、少なく
とも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、等）の薬物デポー剤は
、標的組織部位が、2つの製剤がある場合はその製剤間に入るか、またはその周辺が複数
の製剤のセットによって画定される領域の内側に入るように、標的組織部位（疼痛発生源
または疼痛発生部位としても知られる）の周囲に配置することができる。
[00141] いくつかの態様において、製剤は、やや堅くて、長さ、幅、直径、等が様々
である。例えば、ある製剤は、0.50 mmの直径と4 mmの長さを有してよい。粒径は、乳鉢
および乳棒、ジェット乾燥、またはジェット粉砕を使用するような技術によって改変して
よいことに留意される。
[00142] いくつかの態様において、クロニジンは、少なくとも3日の期間の間、1日に
つき2〜3μgの速度で放出される。いくつかの態様では、この放出速度が、少なくとも10
日、少なくとも15日、少なくとも25日、少なくとも50日、少なくとも90日、少なくとも10
0日、少なくとも135日、少なくとも150日、または少なくとも180日の間続く。いくつかの
態様では、バイオポリマーとともに製剤化された300〜425μgのクロニジンをヒトの標的
組織部位またはその付近に埋め込む。標的部位を三角包囲する多数の部位にクロニジンを
埋め込むならば、いくつかの態様において、クロニジンの各部位での全量は、総量300〜4
25μgの画分となる。例えば、324μgの単回用量を1つの部位に埋め込んでも、162μgの2
つの個別用量を2つの部位に埋め込んでも、108μgの3つの個別用量を、標的部位を三角包
囲する3つの部位に埋め込んでもよい。生物にとって有害になり得る量未満の量へ全体投
与量を制限することが重要である。しかしながら、いくつかの態様では、複数の部位があ
る場合に、各部位は、単回適用で投与し得た全量未満を含有してよいが、各部位は独立し
て放出プロフィールを有して、バイオポリマーの濃度や物質は、持続放出が十分な時間に
わたり起こることを確実にするように調整すべきであることを銘記することが重要である
。
[00143] いくつかの態様では、クロニジンまたは塩酸クロニジンとポリマーを含んで
なる薬物デポー剤があり、ここでポリマーは、様々な態様の1以上であり、薬物デポー剤
は、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド
（PGA）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-ラクチド、D,L-ラクチド-コ-ε-カプロラクトン
、D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コε-カプロラクトンまたはこれらの組合せを含む。
[00144] 1つの例示の投薬処方では、ラットに、0.240μg/日の継続放出を135日間提供
するのに十分なクロニジンを生分解性ポリマーにおいて提供することができる。この時間
帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ32.4μgとなろう。別の例示の投薬処方
では、ヒトに、2.4μg/日の継続放出を135日間提供するのに十分なクロニジンを生分解性
ポリマーにおいて提供する。この時間帯にわたり投与されるクロニジンの全量は、ほぼ32
4μgとなろう。
[00145] 複数種のペレット剤を使用するとき、ペレット数は、適正なサイズ（即ち、
直径0.5 mm×長さ4 mm）のペレットへ負荷する薬物の量と、どのくらい薬物が必要とされ
るか（例えば、ほぼ325μgのクロニジン（3種のペレット剤））に基づく。いくつかの態
様では、落ち着くまでボーラス量の化合物を最初の数日（約5日）にわたり放出し、2.5 m
g/日を135日間放出するポリマーがある。例示の製剤は、5重量％のクロニジン、100 DL 5
Eである。
[00146] いくつかの態様では、本出願のポリマーデポー剤により、2.5倍以上の薬物を
送達する皮下注射剤と同等である、有効成分の効力を提供することが可能になる。
フルオシノロン
[00147] 1つの態様において、αアゴニストに加えて、抗炎症剤は、フルオシノロンま
たは、アセトニド塩などのその医薬的に許容される塩を含む。フルオシノロンは、医薬品
製造業者より入手可能である。フルオシノロンの投与量は、ほぼ0.0005〜ほぼ100μg/日
であってよい。フルオシノロンの追加の投与量には、ほぼ0.0005〜ほぼ50μg/日；ほぼ0.
0005〜ほぼ25μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ10μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ5μg/日；ほぼ0.000
5〜ほぼ1μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ0.75μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ0.5μg/日；ほぼ0.000
5〜ほぼ0.25μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ0.1μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ0.075μg/日；ほぼ0
.0005〜ほぼ0.05μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ0.025μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ0.01μg/日；ほ
ぼ0.001〜ほぼ0.0075μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ0.005μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ0.025μg/
日；および、ほぼ0.002μg/日が含まれる。別の態様において、フルオシノロンの投与量
は、ほぼ0.001〜ほぼ15μg/日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、
ほぼ0.001〜ほぼ10μg/日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ0
.001〜ほぼ5μg/日である。別の態様において、フルオシノロンの投与量は、ほぼ0.001〜
2.5μg/日である。いくつかの態様において、フルオシノロンの量は、40μg/日と600μg/
日の間にある。いくつかの態様において、フルオシノロンの量は、200μg/日と400μg/日
の間にある。
デキサメタゾン
[00148] 本発明の1つの態様において、αアゴニストに加えて、抗炎症剤は、8S,9R,10
S,11S,13S,14S,16R,17R-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-17-（2-ヒドロキシアセチル）-
10,13,16-トリメチル-6,7,8,11,12,14,15,16-オクタヒドロシクロペンタ［a］-フェナン
トレン-3-オンとも呼ばれる、デキサメタゾン遊離塩基または酢酸デキサメタゾンまたは
その医薬的に許容される塩であり、これは、様々な製造業者より入手可能である。
[00149] 様々な態様において、デキサメタゾンは、デポー剤より、約10 pg〜約80 mg/
日、約2.4 ng/日〜約50 mg/日、約50 ng/日〜約2.5 mg/日、約250 ng/日〜約250μg/日、
約250 ng/日〜約50μg/日、約250 ng/日〜約25μg/日、約250 ng/日〜約1μg/日、約300
ng/日〜約750 ng/日、または約0.50μg/日の用量で放出され得る。様々な態様において、
この用量は、約0.01〜約10μg/日または約1 ng〜約120μg/日であってよい。
[00150] 1つの例示の態様において、デキサメタゾンは、リン酸デキサメタゾンナトリ
ウムである。
GED
[00151] 1つの態様において、αアゴニストに加えて、治療薬剤は、抗炎症特性を有す
る誘導性一酸化窒素シンターゼ阻害剤であるGED（グアニジノエチルジスルフィド）であ
る。GEDは、その炭酸水素塩の形態でよい。
[00152] GEDの投与量は、ほぼ0.0005μg/日〜ほぼ100 mg/日であってよい。GEDの追加
の投与量には、ほぼ0.0005μg/日〜ほぼ50 mg/日；ほぼ0.0005μg/日〜ほぼ10 mg/日；ほ
ぼ0.0005μg/日〜ほぼ1 mg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ800μg/日；ほぼ0.0005〜ほぼ50μg/日
；ほぼ0.001〜ほぼ45μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ40μg/日；ほぼ0.001〜ほぼ35μg/日；ほ
ぼ0.0025〜ほぼ30μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ25μg/日；ほぼ0.0025〜ほぼ20μg/日；およ
び、ほぼ0.0025〜ほぼ15μg/日が含まれる。別の態様において、GEDの投与量は、ほぼ0.0
05〜ほぼ15μg/日である。別の態様において、GEDの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ10μg/日
である。別の態様において、GEDの投与量は、ほぼ0.005〜ほぼ5μg/日である。別の態様
において、GEDの投与量は、ほぼ0.005〜2.5μg/日である。いくつかの態様において、GED
の量は、40μg/日と600μg/日の間にある。いくつかの態様において、GEDの量は、200μg
/日と400μg/日の間にある。
[00153] 1つの例示の態様において、GEDの投与量は、0.5 mg/日と4 mg/日の間にある
。別の例示の態様において、GEDの投与量は、0.75 mg/日と3.5 mg/日の間にある。
ロバスタチン
[00154] 1つの例示の態様において、α-アゴニストに加えて、抗炎症剤は、ロバスタ
チンを含む。ロバスタチンは、様々な製造業者より様々な形態（例えば、注射剤、散剤、
等）で入手し得るスタチンである。例えば、ロバスタチンは、メルクより、Mevacor（登
録商標）（米国特許第4,231,938号を参照のこと、その全開示は、参照により本明細書に
組み込まれる）として入手し得る。ロバスタチンの好適な医薬的に許容される塩には、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、1-デオキシ-2-
（メチルアミノ）-D-グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニ
ウム、水酸化第一鉄若しくは第二鉄、水酸化アンモニウム、またはN-メチルグルカミン、
コリン、アルギニン、等の有機アミン、またはこれらの組合せなどの塩基より誘導される
1以上の化合物が含まれる。ロバスタチンの好適な医薬的に許容される塩には、そのリチ
ウム、カルシウム、ヘミカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、第一鉄、または第二鉄の塩、またはこれらの組合せが含まれる。
[00155] 様々な態様において、ロバスタチンの治療有効量は、1日につき約0.1 pg〜約
2000 mg、例えば、0.1 ng〜1000 mg、500 mg、100 mg、50 mg、25 mg、10 mg、1 mg、50
μg、25μg、10μg、1μg、500 ng、250 ng、100 ng、75 ng、50 ng、25 ng、15 ng、10
ng、5 ng、または1 ngのロバスタチンを含む。様々な態様において、投与量は、例えば、
約3 ng/日〜0.3μg/日であってよい。
モルヒネ
[00156] 本発明の1つの態様において、αアゴニストに加えて、鎮痛剤は、モルヒネで
ある。モルヒネは、（5α,6α）-7,8-ジデヒドロ-4,5-エポキシ-17-メチルモルヒナン-3,
6-ジオールとも呼ばれて、化学式：C17H19NO3を有する。モルヒネとその医薬的に許容さ
れる塩は、様々な製造業者より入手可能である。1つの例示の態様において、モルヒネは
、硫酸モルヒネまたは塩酸モルヒネを含む。
[00157] モルヒネの投与量は、1日につき0.1 mg〜1000 mgであり得る。例えば、モル
ヒネの投与量は、例えば、1日につき0.1 mg〜2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg
、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、75 mg、8
0 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 m
g、180 mg、190 mg、200 mgのモルヒネであってよい。
トラマドール
[00158] 1つの態様において、αアゴニストに加えて、鎮痛剤は、トラマドールである
。トラマドールは、（±）cis-2-［（ジメチルアミノ）メチル］-1-（3-メトキシフェニ
ル）シクロヘキサノール塩酸塩とも呼ばれて、化学式：C16H25NO2を有する。トラマドー
ルまたはその医薬的に許容される塩は、様々な製造業者より入手可能である。様々な態様
において、トラマドールHCLを使用した。
[00159] トラマドールの投与量は、1日につき0.01 mg〜500 mgであってよい。例えば
、トラマドールの投与量は、例えば、1日につき0.1 mg〜2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20
mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg
、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160
mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、または500 mgのトラマドールであってよい。
[00160] 1つの態様において、薬物デポー剤は、2.5 mg/kg/日と30 mg/kg/日の間で放
出されるのに十分なトラマドールを含有する。別の態様において、薬物デポー剤は、3 mg
/kg/日と27.5 mg/kg/日の間で放出されるのに十分なトラマドールを含有する。
[00161] αアドレナリン作動性アゴニストは、非有効成分とともに投与してもよい。
これらの非有効成分は、治療薬剤（1または複数）を運搬すること、安定化させること、
その放出を制御することが含まれる、多機能の目的を有する場合がある。例えば、持続放
出プロセスは、溶解拡散機序によっても、あるいはそれは、浸食-持続プロセスによって
支配されてもよい。典型的には、デポー剤は、生分解性であり得る生体適合性材料からな
る、固体または半固体の製剤であろう。「固体」という用語は、堅い材料を意味すると企
図されるが、一方「半固体」は、ある度合いの柔軟性を有することにより、デポー剤が曲
がって、周囲の組織要求性に従うことを可能にする材料を意味すると企図される。
[00162] 様々な態様において、非有効成分は、薬物送達の予定期間と等しい時間帯の
間（生分解性の成分について）、またはそれより長い時間帯の間（非生分解性の成分につ
いて）、組織部位の内側で耐久可能である。例えば、デポー剤の材料は、体温に近いかま
たはそれより高いが、治療薬剤の崩壊または分解温度よりは低い、融点またはガラス遷移
温度を有し得る。しかしながら、デポー剤の材料の所定の侵食は、負荷した治療薬剤（1
または複数）の遅い放出をもたらすためにも使用し得る。
生分解性
[00163] 様々な態様において、薬物デポー剤は、生分解性でなくてよい。例えば、薬
物デポー剤は、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル（アミド）、PEBA、熱可塑性エラ
ストマーオレフィン、コポリエステル、およびスチレン熱可塑性エラストマー、鋼、アル
ミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と低相対比率の鉄を有する金属合金
、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス、またはこれらの組合せを含んで
よい。典型的には、これらの種の薬物デポー剤は、取り除くことが必要になり得る。
[00164] ある例では、薬物デポー剤を使用後に取り除くことを回避することが望まし
い場合がある。これらの例において、デポー剤は、生分解性材料を含む場合がある。この
目的に利用可能で、標的組織またはその付近に位置づけられるときに、延長された時間帯
にわたり分解または崩壊することが可能であるという特徴を有する、数多くの材料がある
。生分解性材料の化学の関数として、この分解プロセスの機序は、本質において加水分解
的または酵素的、またはその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系
デポー剤の表面で（不均一または表面侵食）、またはその全体で均質に（均一またはバル
ク侵食）起こり得る。
[00165] 様々な態様において、デポー剤は、少なくとも1つの鎮痛剤と少なくとも1つ
の抗炎症剤の即時放出または持続放出をもたらすことができる、生体吸収性および／また
は生分解性のバイオポリマーを含んでよい。好適な持続放出バイオポリマーの例には、限
定されないが、ポリ（α-ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（PLGAまた
はPLG）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリ（α-ヒドロキシ酸）のポ
リエチレングリコール（PEG）コンジュゲート、ポリオルトエステル、ポリアスピリン、
ポリホスファゲン、コラーゲン、デンプン、ゼラチン化デンプン、ヒアルロン酸、キトサ
ン、ゼラチン、アルギン酸塩、アルブミン、フィブリン、αトコフェリルアセテート、d-
αトコフェリルスクシネートなどのビタミンE類似体、D,L-ラクチド、またはL-ラクチド
、-カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（PVA）、
PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共重合体（ポリアクティブ）、メタクリレート、ポリ（N-イソプロ
ピルアクリルアミド）、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAA共重合体、PLGA-PEO
-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、ポロキサマー407、PEG-PLGA-PEGトリブロック共重合体、SAI
B（スクロースアセテートイソブチレート）、またはこれらの組合せが含まれる。当業者
には理解される様に、PLGAの可塑剤としてmPEGを使用してよいが、同じ効果を達成するの
に他のポリマー／賦形剤も使用してよい。mPEGは、得られる製剤に対して可鍛性を付与す
る。
[00166] いくつかの態様において、上記のバイオポリマーはまた、所望の放出プロフ
ィールを提供するために、薬物デポー剤の上でコートしてよい。いくつかの態様において
、コーティングの厚さは、薬物のデポー剤からの放出を遅らせるために、例えば、約5、1
0、15、20、25、30、35、40、45、または50ミクロンの薄いコーティングから、60、65、7
0、75、80、85、90、95、100ミクロンのより厚いコーティングであってよい。いくつかの
態様において、薬物デポー剤上のコーティングの範囲は、薬物デポー剤からの放出を遅ら
せるために、約5ミクロン〜約250ミクロン、または5ミクロン〜約200ミクロンの範囲に及
ぶ。
[00167] デポー剤においてポリマーの異なる組合せを使用する場合（2元、3元（例え
ば、PLGA-PEO-PLGA）、またはテルポリマー）、それらは、様々なモル比、1：1、2：1、3
：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、または10：1で使用してよい。様々な態様に
おいて、130日の放出では、デポー剤は、50：50 PLGA〜100 PLAを含む。分子量範囲は、0
.45〜0.8 dI/gである。
[00168] 様々な態様において、ポリマーの分子量は、広範囲の数値であり得る。ポリ
マーの平均分子量は、約1000〜約10,000,000；または約1,000〜約1,000,000；または約5,
000〜約500,000；または約10,000〜約100,000；または約20,000〜50,000であり得る。
[00169] いくつかの態様では、上記のバイオポリマーはまた、所望の放出プロフィー
ルを提供するために、薬物デポー剤の上でコートしてよい。いくつかの態様において、コ
ーティングの厚さは、薬物のデポー剤からの放出を遅らせるために、例えば、約5、10、1
5、20、25、30、35、40、45、または50ミクロンの薄いコーティングから、60、65、70、7
5、80、85、90、95、100ミクロンのより厚いコーティングであってよい。いくつかの態様
において、薬物デポー剤上のコーティングの範囲は、薬物デポー剤からの放出を遅らせる
ために、約5ミクロン〜約250ミクロン、または5ミクロン〜約200ミクロンの範囲に及ぶ。
[00170] いくつかの態様において、少なくとも1つの生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸
-コ-グリコール酸）（PLA）またはポリ（オルトエステル）（POE）、またはこれらの組合
せを含む。ポリ（乳酸-コ-グリコール酸）は、ポリグリコリド（PGA）およびポリラクチ
ドの混合物を含んでよく、そしていくつかの態様において、その混合物中には、ポリグリ
コリドより多くのポリラクチドがある。様々な他の態様では、100％のポリラクチドと0％
のポリグリコリド；95％のポリラクチドと5％のポリグリコリド；90％のポリラクチドと1
0％のポリグリコリド；85％のポリラクチドと15％のポリグリコリド；80％のポリラクチ
ドと20％のポリグリコリド；75％のポリラクチドと25％のポリグリコリド；70％のポリラ
クチドと30％のポリグリコリド；65％のポリラクチドと35％のポリグリコリド；60％のポ
リラクチドと40％のポリグリコリド；55％のポリラクチドと45％のポリグリコリド；50％
のポリラクチドと50％のポリグリコリド；45％のポリラクチドと55％のポリグリコリド；
40％のポリラクチドと60％のポリグリコリド；35％のポリラクチドと65％のポリグリコリ
ド；30％のポリラクチドと70％のポリグリコリド；25％のポリラクチドと75％のポリグリ
コリド；20％のポリラクチドと80％のポリグリコリド；15％のポリラクチドと85％のポリ
グリコリド；10％のポリラクチドと90％のポリグリコリド；5％のポリラクチドと95％の
ポリグリコリド；および、0％のポリラクチドと100％のポリグリコリドがある。
[00171] ポリラクチドとポリグリコリドをともに含む様々な態様では、少なくとも95
％のポリラクチド；少なくとも90％のポリラクチド；少なくとも85％のポリラクチド；少
なくとも80％のポリラクチド；少なくとも75％のポリラクチド；少なくとも70％のポリラ
クチド；少なくとも65％のポリラクチド；少なくとも60％のポリラクチド；少なくとも55
％のポリラクチド；少なくとも50％のポリラクチド；少なくとも45％のポリラクチド；少
なくとも40％のポリラクチド；少なくとも35％のポリラクチド；少なくとも30％のポリラ
クチド；少なくとも25％のポリラクチド；少なくとも20％のポリラクチド；少なくとも15
％のポリラクチド；少なくとも10％のポリラクチド；または、少なくとも5％のポリラク
チドがあり、このバイオポリマーの残りは、ポリグリコリドである。
[00172] 様々な態様において、薬物デポー剤は、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）（P
LGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PGA）、D-ラクチド、D,L-ラクチド、L-
ラクチド、D,L-ラクチド-コ-ε-カプロラクトン、D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コ-ε-カ
プロラクトン、グリコリド-カプロラクトンまたはこれらの組合せを含む。
[00173] 様々な態様において、デポー剤は、生分解性ポリオルトエステルを含んでよ
い。ポリオルトエステルの分解プロセスの機序は、本質において加水分解的または酵素的
、またはその両方であり得る。様々な態様において、分解は、薬物送達系デポー剤の表面
で（不均一または表面侵食）、またはその全体で均質に（均一またはバルク侵食）起こり
得る。ポリオルトエステルは、A. P. Pharma社（カリフォルニア州レッドウッドシティ）
より、または、1,4-trans-シクロヘキサンジメタノールおよび1,6-ヘキサンジオールなど
のジオール（1または複数）および／またはポリオール（1または複数）の好適な組合せと
3,9-ジエチリデン-2,4,8,10-テトラオキソスピロ［5,5］ウンデカン（DETOSU）などのビ
ス（ケテンアセタール）の反応を介して、またはオルトエステル部分を含んでなるポリマ
ーを生成する他のどの化学反応によっても入手することができる。
[00174] 当業者が知っているように、異なる末端基のあるポリマーの混和物を有する
埋込型エラストマーデポー組成物を使用すると、得られる製剤は、より低いバースト指数
（burst index）と調節された送達期間を有するものである。例えば、酸（例えば、カル
ボン酸）およびエステル末端基（例えば、ラウリル、メチル、またはエチルエステル末端
基）のあるポリマーを使用してよい。
[00175] さらに、ポリマーを生成する様々なモノマーのコモノマー比（例えば、所与
のポリマーのL／G／CLまたはG／CL比）を変化させることによって、調節されたバースト
指数および送達期間を有するデポー組成物が得られる。例えば、50：50のL／G比のポリマ
ーを有するデポー組成物は、約2日〜約1ヶ月の範囲に及ぶ短い送達期間を有する場合があ
り；65：35のL／G比のポリマーを有するデポー組成物は、約2ヶ月の送達期間を有する場
合があり；75：25のL／G比または75：25のL／CL比のポリマーを有するデポー組成物は、
約3ヶ月〜約4ヶ月の送達期間を有する場合があり；85：15のL／G比のポリマー比を有する
デポー組成物は、約5ヶ月の送達期間を有する場合があり；25：75のL／CL比またはPLAの
ポリマーを有するデポー組成物は、6ヶ月以上の送達期間を有する場合があり；Gが50％よ
り多くてLが10％より多いCL／G／L（CLはカプロラクトンを意味し、Gはグリコール酸を意
味し、そしてLは乳酸を意味する）のテルポリマーを有するデポー組成物は、約1ヶ月の送
達期間を有する場合があり、そしてGが50％未満でLが10％未満であるCL／G／Lのテルポリ
マーを有するデポー組成物は、6ヶ月までの送達期間を有する場合がある。一般に、CL含
量に比してG含量を高めると送達期間が短くなるのに対し、G含量に比してCL含量を高める
と送達期間が長くなる。
[00176] いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、製剤の少なくとも10重量％
、少なくとも50重量％、少なくとも60重量％、少なくとも70重量％、少なくとも80重量％
、少なくとも85重量％、少なくとも90重量％、少なくとも95重量％、または少なくとも99
重量％を含む。いくつかの態様では、少なくとも1つの生分解性ポリマーと少なくとも1つ
のαアゴニストが医薬製剤の唯一の成分である。
[00177] いくつかの態様では、粒子の少なくとも75％が約1マイクロメートル〜約200
マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも85％が約1
マイクロメートル〜約100マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒
子の少なくとも95％が約5マイクロメートル〜約50マイクロメートルのサイズを有する。
いくつかの態様では、粒子のすべてが約10マイクロメートル〜約50マイクロメートルのサ
イズを有する。
[00178] いくつかの態様では、粒子の少なくとも75％が約5マイクロメートル〜約20マ
イクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の少なくとも85％が約5マ
イクロメートル〜約20マイクロメートルのサイズを有する。いくつかの態様では、粒子の
少なくとも95％が約5マイクロメートル〜約20マイクロメートルのサイズを有する。いく
つかの態様では、粒子のすべてが約5マイクロメートル〜約20マイクロメートルのサイズ
を有する。
[00179] デポー剤は、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリ
ウム、ホウ酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、また
はリン酸ナトリウムなどの緩衝剤およびpH調整剤；分解／放出修飾剤；薬物放出調整剤；
乳化剤；塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェ
ニル水銀、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チメロサール
、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、およびフェニルエチルアルコールなどの保存
剤；溶解調整剤；安定化剤；および／または接着修飾剤などの不活性材料を含有してもよ
い。典型的には、どのそのような材料も、0〜75重量％の範囲内に、そしてより典型的に
は0〜30重量％の範囲内に存在するものである。デポー剤を脊椎領域に配置するならば、
様々な態様において、デポー剤は、無菌で保存剤なしの材料を含む場合がある。
[00180] デポー剤は、様々なサイズ、形状、および配置であり得る。薬物デポー剤の
サイズ、形状、および配置を決定するときに考慮に容れるべきいくつかの因子がある。例
えば、サイズと形状は、ともに埋込みまたは注射の部位として選択される標的組織部位に
薬物デポー剤を位置づけることを容易にする場合がある。加えて、その系の形状およびサ
イズは、薬物デポー剤が埋込みまたは注射の後で動くことを最小にするかまたは防ぐよう
に選択すべきである。様々な態様において、薬物デポー剤は、ペレット状、スフェア状、
ロッド状またはファイバーなどのシリンダー状、ディスク、フィルム、またはシートなど
の平坦表面状、等の形状にすることができる。柔軟性は、薬物デポー剤の配置を容易にす
るための考慮事項であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤は、異なるサイズであ
ってもよく、例えば、薬物デポー剤は、約0.5 mm〜5 mmの長さであってよく、約0.01〜約
2 mmの直径を有してよい。様々な態様において、薬物デポー剤は、例えば、0.05〜0.75 m
mなどの、約0.005〜1.0 mmの層厚を有してよい。
[00181] 様々な態様において、薬物デポー剤がペレット剤を含むとき、それは、切開
部位に、その部位が閉じられる前に、置かれてよい。ペレット剤は、例えば、熱可塑性材
料から作ってよい。追加的に、ペレット剤での使用に有利であり得る特殊材料には、限定
されないが、持続放出バイオポリマーとして上記に同定された化合物が含まれる。薬物デ
ポー剤は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストをこのポリマーと混合する
ことによって成形してよい。
[00182] 使用者が薬物デポー剤を患者の標的部位中へ正確に位置づけることを可能に
するために、X線撮影用マーカーをデポー剤の上に含めることができる。これらのX線撮影
用マーカーはまた、使用者がデポー剤のその部位での動きおよび分解を経時的に追跡する
ことも可能にする。この態様において、ユーザーは、数多くの診断造影手法のいずれを使
用しても、デポー剤をその部位において正確に位置づけることができる。そのような診断
造影手法には、例えば、X線造影法または蛍光透視法が含まれる。そのようなX線撮影用マ
ーカーの例には、限定されないが、バリウム、ビスマス、タンタル、タングステン、ヨウ
素、リン酸カルシウム、および／または金属のビーズおよび粒子が含まれる。様々な態様
において、X線撮影用マーカーは、デポー剤周囲の球体形状またはリングであり得る。
ゲル
[00183] 様々な態様において、ゲル剤は、約1〜約2000センチポアズ（cps）、1〜約50
0 cps、1〜約200 cps、または1〜約100 cpsの範囲の投薬前粘度を有する。ゲル剤を標的
部位へ投与した後で、ゲル剤の粘度は増加して、ゲル剤は、約1×102〜約6×105ダイン/c
m2、または2×104〜約5×105ダイン/cm2、または5×104〜約5×105ダイン/cm2の範囲の弾
性係数（ヤング率）を有するものである。
[00184] 1つの態様では、ゲル剤全体に一様分布される少なくとも1つのαアドレナリ
ン作動性アゴニストを含んでなる付着性ゲルを含有するデポー剤を提供する。ゲル剤は、
先に示したような、どの好適なタイプであってもよく、一度配置されたならばゲル剤がそ
の標的指向された送達部位より移動することを防ぐほどに十分粘稠であるべきであり；ゲ
ル剤は、標的指向された組織部位へ実効的に「粘着」または付着するべきである。ゲル剤
は、例えば、標的指向された組織との接触時に、または標的指向された送達系からの配置
の後で固化してよい。標的指向された送達系は、例えば、シリンジ、カテーテル、針、ま
たはカニューレ、または他の好適なデバイスであってよい。標的指向された送達系は、標
的指向された組織部位の中または上にゲル剤を注入することができる。治療薬剤は、標的
指向された組織部位にゲル剤が配置される前にゲル剤へ混合してよい。様々な態様におい
て、ゲル剤は、2成分送達系の一部であってよくて、2つの成分が混合されるときには、ゲ
ル剤を成形してそれが標的組織へ粘着または付着することを引き起こすように化学プロセ
スが活性化される。
[00185] 様々な態様において、送達後に硬くなるかまたは堅くなるゲル剤を提供する
。典型的には、硬化ゲル製剤は、投薬前弾性係数を約1×102〜約3×105ダイン/cm2、また
は2×104〜約2×105ダイン/cm2、または5×104〜約1×105ダイン/cm2の範囲に有してよい
。投薬後（送達後）硬化ゲル剤は、ゴム粘度を有して、約1×104〜約2×106ダイン/cm2、
または1×105〜約7×105ダイン/cm2、または2×105〜約5×105ダイン/cm2の範囲の弾性係
数を有してよい。
[00186] 様々な態様において、ポリマーを含有するゲル製剤では、ゲル剤が硬化する
速度にポリマー濃度が影響を及ぼす場合がある（例えば、より高濃度のポリマーを有する
ゲル剤は、より低濃度のポリマーを有するゲル剤より速やかに凝固し得る）。様々な態様
において、ゲル剤が硬化するとき、得られるマトリックスはしっかりとしているが、組織
の不規則な表面（例えば、骨の窪みおよび／または突起）に従うことも可能である。
[00187] ゲル剤に存在するポリマーの百分率は、ポリマー組成物の粘度にも影響を及
ぼす場合がある。例えば、より高いポリマー重量百分率を有する組成物は、典型的には、
より低いポリマー重量百分率を有する組成物よりも濃厚でより粘稠である。より粘稠な組
成物は、よりゆっくり流動する傾向がある。故に、いくつかの事例では、より低い粘度を
有する組成物が好ましい場合がある。
[00188] 様々な態様において、ゲル剤の分子量は、当該技術分野で知られている多く
の方法のどの1つによっても変化させることができる。分子量を変化させる方法の選択は
、典型的には、ゲル剤の組成（例えば、ポリマー対非ポリマー）によって決定される。例
えば、様々な態様において、ゲル剤が1以上のポリマーを含む場合、重合化の度合いは、
ポリマー開始剤（例えば、過酸化ベンゾイル）、有機溶媒またはアクチベータ（例えば、
DMPT）、架橋連結剤、重合化剤の量、連鎖移動剤または連鎖キャッピング剤の取込み、お
よび／または反応時間を変化させることによって制御することができる。
[00189] 好適なゲルポリマーは、有機溶媒に溶けてよい。ポリマーの溶媒中での溶解
性は、ポリマーの結晶性、疎水性、水素結合、および分子量に依って変動する。より低分
子量のポリマーは、通常、有機溶媒中で高分子量のポリマーより容易に溶ける。高分子量
ポリマーが含まれるポリマーゲル剤は、低分子量ポリマーが含まれるポリマー組成物より
速やかに凝固または固化する傾向がある。高分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル製剤
は、低分子量ポリマーが含まれるポリマーゲル剤より高い溶液粘度を有する傾向がある。
[00190] ゲル剤を流動可能なゲル剤であるように設計するとき、それは、ゲル剤に使
用するポリマーの分子量および濃度に依って、水の粘度に似た低粘度から、ペーストの粘
度に似た高粘度まで変化する可能性がある。ゲル剤の粘度は、ポリマー組成物がどの慣用
の技術によっても（例えば、ブラッシング、噴霧、滴下、注射、または塗布によって）患
者の組織へ適用し得るように変化させることができる。ゲル剤の様々な粘度は、組成物を
適用するために使用する技術に依存するものである。
[00191] 様々な態様において、ゲル剤は、ゲル剤の分子量と分解時間の測定値である
、固有粘度（「I.V.」と略されて、単位は、デシリットル／グラムである）を有する（例
えば、高い固有粘度のゲル剤は、より高い分子量とより長い分解時間を有する）。典型的
には、高分子量のゲル剤は、より強いマトリックスを提供して、そのマトリックスは、分
解するのにより多くの時間がかかる。対照的に、低分子量のゲル剤は、より速やかに分解
して、より軟らかなマトリックスを提供する。様々な態様において、ゲル剤は、約0.10 d
L/g〜約1.2 dL/gまたは約0.10 dL/g〜約0.40 dL/gの固有粘度によって示されるような分
子量を有する。
[00192] 様々な態様において、ゲル剤は、約300〜約5,000センチポアズ（cp）の粘度
を有し得る。他の態様において、ゲル剤は、室温で、約5〜約300 cps、約10 cps〜約50 c
ps、約15 cps〜約75 cpsの粘度を有し得る。ゲル剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースとその塩、Carbopol、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート
）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレ
ート）、ポリメチルメタクリレート（PMMA）、メチルメタクリレート（MMA）、ゼラチン
、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500
、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PE
G 8000、またはこれらの組合せなどの粘度増強剤を有してもよい。
[00193] 様々な態様において、ゲル剤にポリマーが利用されるとき、ポリマー組成物
には、約10重量％〜約90重量％または約30重量％〜約60重量％のポリマーが含まれる。
[00194] 様々な態様において、ゲル剤は、合成または天然起源の高分子量の生体適合
性エラストマーポリマーより作られるヒドロゲル剤である。ヒドロゲル剤が有する望まし
い特性は、人体において、機械応力（特に、剪断と荷重）へ迅速に対応する能力である。
[00195] 天然源より得られるヒドロゲル剤が特に興味深いのは、それらがin vivoでの
適用のために生分解性で生体適合性である可能性がより高いからである。好適なヒドロゲ
ル剤には、例えば、ゼラチン、コラーゲン、シルク、エラスチン、フィブリンなどの天然
ヒドロゲル剤とアガロースなどの多糖由来ポリマー、およびキトサン、グルコマンナンゲ
ル、ヒアルロン酸、架橋連結カルボキシル含有多糖などの多糖、またはこれらの組合せが
含まれる。合成ヒドロゲル剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリアクリ
ル酸およびポリ（アクリロニトリル-アクリル酸）などのアクリルアミド、ポリウレタン
、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000）、シリコーン、ポ
リイソブチレンおよびポリイソプレンなどのポリオレフィン、シリコーンおよびポリウレ
タンの共重合体、ネオプレン、ニトリル、硫化ゴム、ポリ（N-ビニル-2-ピロリドン）、
ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）などのアクリレート、N-ビニルピロリドンと
アクリレートの共重合体、N-ビニルラクタム、ポリアクリロニトリル、またはこれらの組
合せより生成されるものが含まれる。ヒドロゲル剤の材料は、必要に応じてさらに架橋連
結して、さらなる強度を提供してよい。異なる種類のポリウレタンの例には、熱可塑性ま
たは熱硬化性ポリウレタン、脂肪族または芳香族ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、
ポリカーボネート-ウレタン、またはシリコーンポリエーテル-ウレタン、またはこれらの
組合せが含まれる。
[00196] 様々な態様では、治療薬剤をゲル剤中へ直に混合するのではなく、マイクロ
スフェア剤をゲル剤の内側に分散させてよく、マイクロスフェア剤には、少なくとも1つ
の鎮痛剤と少なくとも1つの抗炎症剤が負荷される。1つの態様において、マイクロスフェ
ア剤は、少なくとも1つのα2アドレナリン作動性アゴニストの持続放出をもたらす。なお
別の態様において、生分解性であるゲル剤は、マイクロスフェア剤が少なくとも1つのα
アドレナリン作動性アゴニストを放出することを妨げるので、マイクロスフェア剤は、そ
れがゲル剤より放出されてしまうまで、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニス
トを放出しない。例えば、標的組織部位（例えば、神経根）の周囲にゲル剤を配置してよ
い。ゲル剤の内側には、所望の治療薬剤を被包化する複数のマイクロスフェア剤が分散し
ている。これらマイクロスフェア剤のあるものは、一度ゲル剤より放出されたならば分解
して、それにより少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストを放出する。αアド
レナリン作動性アゴニストを別々のマイクロスフェア剤の中へ入れてからこのマイクロス
フェア剤を合わせてもよく、またはその有効成分を初めに合わせてからマイクロスフェア
剤へ一緒に入れてもよい。
[00197] マイクロスフェア剤は、周囲の組織タイプに依って、体液と同様に、比較的
速やかに分散して、それにより少なくとも1つの鎮痛剤と少なくとも1つの抗炎症剤を分散
させることができる。いくつかの態様において、マイクロスフェア剤の直径は、約10ミク
ロンの直径〜約200ミクロンの直径の範囲に及ぶ。いくつかの態様において、それらは、
約20〜120ミクロンの直径の範囲に及ぶ。マイクロスフェア剤を作製する方法には、限定
されないが、溶媒蒸発、相分離、および流動床コーティングが含まれる。ある状況では上
記が望ましいかもしれないが、他の状況では、少なくとも1つの鎮痛剤と少なくとも1つの
抗炎症剤を明確に定義された標的部位へ緊密に束縛したままにすることがより望ましい可
能性がある。
[00198] 本発明では、治療薬剤の分散を束縛するような付着ゲル剤の使用も考慮する
。これらのゲル剤は、例えば、椎間板腔に、脊柱管に、または周囲組織に配置してよい。
カニューレと針
[00199] 当業者には、デポー剤を、薬物送達デバイス（例えば、シリンジ、銃式（gun
）薬物送達デバイス、または指向された臓器または解剖領域への薬物の適用に適したあら
ゆる医療用デバイス）の一部であり得る「カニューレ」または「針」を使用して標的部位
へ投与し得ることが理解されよう。薬物デポー剤デバイスのカニューレまたは針は、患者
に対して肉体的および精神的な外傷をほとんど引き起こさないように設計される。
[00200] カニューレまたは針には、例えば、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエーテル
（アミド）、PEBA、熱可塑性エラストマーオレフィン、コポリエステル、およびスチレン
熱可塑性エラストマー、鋼、アルミニウム、ステンレス鋼、チタン、高含量の非鉄金属と
低相対比率の鉄を有する金属合金、炭素繊維、ガラス繊維、プラスチック、セラミックス
、またはこれらの組合せなどの材料より作製され得るチューブが含まれる。カニューレま
たは針には、1以上の先細り領域が含まれてもよい。様々な態様において、カニューレま
たは針は、斜めに切られてよい。カニューレまたは針は、埋込みの部位に依存して、患者
の正確な治療に必須の先端形状を有してもよい。先端形状の例には、例えば、Trephine、
Cournand、Veress、Huber、Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏向チップ
、Hustead、Lancet、またはTuoheyが含まれる。様々な態様において、カニューレまたは
針はまた、ノンコアリングであって、望まれない針突きを避けるためにそれをカバーする
鞘を有してよい。
[00201] 中空のカニューレまたは針の寸法は、とりわけ、埋込みの部位に依存する。
例えば、硬膜外腔の幅は、胸部領域で約3〜5 mmにすぎず、腰部領域で約5〜7 mmである。
従って、針またはカニューレは、様々な態様において、これらの具体的領域用に設計する
ことができる。様々な態様において、カニューレまたは針は、経椎間孔アプローチを使用
して、、例えば炎症した神経根に沿って脊椎孔空間に挿入してよく、薬物デポー剤は、そ
の状態を治療するためにこの部位に埋め込んでよい。典型的には、経椎間孔アプローチは
、椎間孔を通って椎間腔に接近することを伴う。
[00202] カニューレまたは針の長さのいくつかの例には、限定されないが、約50〜150
mmの長さ（例えば、硬膜外の小児使用では約65 mm、標準成人用では約85 mm、そして肥
満の成人患者では約110 mm）が含まれる。カニューレまたは針の厚さもまた、埋込みの部
位に依存する。様々な態様において、その厚さには、限定されないが、約0.05〜約1.655
が含まれる。カニューレまたは針のゲージは、ヒトまたは動物の身体への挿入のために、
最も広い直径または最も狭い直径でも、その間の直径でもよい。最も広い直径は、典型的
には約14ゲージであり、一方、最も狭い直径は、約25ゲージである。様々な態様において
、針またはカニューレのゲージは、約18〜約22ゲージである。
[00203] 様々な態様において、薬物デポー剤および／またはゲル剤と同じように、カ
ニューレまたは針には、使用者が数多くの診断造影手法のいずれかを使用してデポー剤を
皮膚の下の部位またはその付近へ正確に位置づけられるように、その部位またはその付近
での位置を示すX線撮影用マーカーが含まれる。そのような診断造影手法には、例えば、X
線造影法または蛍光透視法が含まれる。そのようなX線撮影用マーカーの例には、限定さ
れないが、バリウム、ビスマス、タンタル、タングステン、ヨウ素、リン酸カルシウム、
および／または金属のビーズまたは粒子が含まれる。
[00204] 様々な態様において、針またはカニューレには、超音波、蛍光透視法、X線、
または他の造影技術によって可視化し得る透明または半透明の部分を含めてよい。そのよ
うな態様において、透明または半透明の部分には、その材料またはトポグラフィーの非存
在時に比べて針またはカニューレのコントラストを高める、放射線不透過性材料または超
音波応答性トポグラフィーを含めてよい。
滅菌
[00205] 薬物デポー剤、および／または薬物を投与するための医療用デバイスは、滅
菌可能であり得る。様々な態様において、薬物デポー剤、および／または薬物を投与する
ための医療用デバイスの1以上の成分は、最終包装時の最終滅菌工程において放射線によ
って滅菌される。製品の最終滅菌は、個々の製品成分を別々に滅菌して、最終包装を無菌
環境で組立てることが求められる無菌プロセスなどの方法よりも大きな無菌状態の保証を
提供する。
[00206] 典型的には、様々な態様において、デバイスに深く透過するγ線由来のイオ
ン化エネルギーを利用することを伴う、最終滅菌工程においてγ放射線を使用する。γ線
は、微生物を殺すのにきわめて有効であり、それらは、残留物を残さないし、デバイスへ
放射活性を付与するほど十分なエネルギーは有さない。γ線は、デバイスが包装状態にあ
って、γ線滅菌が高圧も真空条件も必要とせず、包装シールと他の成分に応力がかからな
いときに、利用することができる。さらに、γ放射線は、透過可能な包装材料の必要性を
除去する。
[00207] 様々な態様では、デバイスの1以上の成分を滅菌するために電子ビーム（e-ビ
ーム）放射線を使用してよい。e-ビーム放射線は、一般に低い透過率と高い線量率を特徴
とするイオン化エネルギーの形態を含む。e-ビーム照射は、微生物の生殖細胞を含めて、
様々な化学および分子の結合を接触時に変化させる点では、γ線処理に似ている。e-ビー
ム滅菌のために産生されるビームは、電気の加速および変換によって産生される、濃縮さ
れた高荷電の電子流である。e-ビーム滅菌は、例えば、薬物デポー剤がゲル剤に含まれる
ときに使用してよい。
[00208] デポー剤および／またはデバイスの1以上の成分を滅菌するのに他の方法も使
用してよく、限定されないが、ガス滅菌（例えば、酸化エチレンを用いるような）または
蒸気滅菌が含まれる。
キット
[00209] 様々な態様において、キットを提供するが、それには、薬物デポー剤、およ
び／または薬物デポー剤（例えば、ペレット剤）を埋め込むために使用される、一緒に組
み合わされた医療用デバイスとともに、追加のパーツを含めてよい。キットには、第一の
コンパートメントに薬物デポー剤デバイスが含まれてよい。第二のコンパートメントには
、薬物デポー剤と局所化薬物送達に必要とされる他のあらゆる機器を保持するケースを含
めてよい。第三のコンパートメントには、埋め込み法の無菌状態を維持するためのグロー
ブ、ドレープ、創傷包帯剤、および他の手技用具、並びに説明用冊子を含めてよい。第四
のコンパートメントには、追加のカニューレおよび／または針を含めてよい。第五のコン
パートメントには、X線造影用の薬剤を含めてよい。各ツールは、プラスチックの小袋に
別々に包装して、これを放射線滅菌することができる。キットのカバーには、埋め込み手
技の図解を含めてよく、無菌状態を維持するために、このコンパートメント全体に透明な
プラスチックカバーをかけてよい。
投与
[00210] 様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは、非経口的に投与
してよい。本明細書において使用する「非経口」という用語は、胃腸管を迂回する投与の
形式を意味し、例えば、局所化された静脈内、筋肉内、連続的または間欠的な注入、腹腔
内、胸骨内、皮下、術中、髄腔内、椎間板内、椎間板周囲、硬膜外、脊椎周囲、関節内の
注射、またはこれらの組合せが含まれる。
[00211] 非経口投与には、追加的に、例えば、医薬組成物（例えば、αアドレナリン
作動性アゴニスト）を脊椎または1以上の炎症関節の近くへカテーテルを介して局所投与
する注入ポンプ、標的部位またはその近くに挿入し得る埋込型ミニポンプ、一定量の組成
物を時間あたり連続して、または間欠的なボーラス用量で放出することができる埋込型制
御放出デバイスまたは持続放出送達系を含めてよい。使用に適したポンプの1例は、Synch
roMed（登録商標）（Medtronic,ミネソタ州ミネアポリス）ポンプである。このポンプは
、3つの密閉チャンバを有する。第一のものは、電子モジュールと電池を含有する。第二
のものは、ペリスタポンプと薬物レザバーを含有する。第三のものは不活性ガスを含有し
、これは、医薬組成物をペリスタポンプ中へ押しやるのに必要とされる圧力を提供する。
ポンプを満たすのに、医薬組成物は、リザバー充填口を通って拡張可能リザバーへ注入さ
れる。不活性ガスがリザバーに圧力をかけて、その圧力が医薬組成物をフィルターを介し
てポンプチャンバへ押しやる。次いで、医薬組成物は、ポンプチャンバからデバイスの外
へ汲み出されてカテーテルへ入り、標的部位での沈積に指向される。医薬組成物の送達速
度は、マイクロプロセッサーによって制御される。これにより、類似量または異なる量の
医薬組成物を特定の時間に連続的に、または送達間の設定間隔で送達するようにポンプを
使用することが可能になる。
[00212] 本明細書に記載の方法への適用に適した潜在的な薬物送達デバイスには、限
定されないが、例えば、米国特許第6,551,290号（Medtronicへ帰属、この全開示は、参照
により本明細書に組み込まれる）［これは、標的特異的な薬物送達のための医療用カテー
テルについて記載する］；米国特許第6,571,125号（Medtronicへ帰属、この全開示は、参
照により本明細書に組み込まれる）［これは、生物学的に活性な薬剤を制御可能的に放出
するための埋込型医療用デバイスについて記載する］；米国特許第6,594,880号（Medtron
icへ帰属、この全開示は、参照により本明細書に組み込まれる）［これは、治療薬剤を生
物中の選択部位へ送達するための実質組織内注入カテーテルシステムについて記載する］
；および、米国特許第5,752,930号（Medtronicへ帰属、この全開示は、参照により本明細
書に組み込まれる）［これは、等量の薬剤をスペース部位へ注入するための埋込型カテー
テルについて記載する］に記載のものが含まれる。様々な態様において、ポンプは、フィ
ードバック調節送達で予めプログラム可能な埋込型装置、化学品の制御放出用のマイクロ
リザバー浸透圧放出システム、液体医薬品を送達するための小型軽量デバイス、埋込型マ
イクロミニチュア注入デバイス、埋込型セラミック製バルブポンプアセンブリー、または
折り畳み式（collapsible）流体チャンバ付き埋込型注入ポンプと一緒に適用してよい。A
lzet（登録商標）浸透圧ポンプ（Durect社、カリフォルニア州クパーチノ）は、記載の方
法における使用に適した様々なサイズ、ポンプ速度、および継続期間でも利用可能である
。様々な態様では、患者の外科手術部位へ治療薬剤を送達するための方法を提供する。例
えば、埋込型Alzet（登録商標）浸透圧ポンプは、αアゴニストを標的組織部位へ局所的
に連続的に送達する（例えば、Alzet（登録商標）浸透圧ポンプは、αアゴニストの坐骨
神経付近での髄腔内送達のμg／時間での連続注入を可能にする）。
[00213] 本出願の方法は、カニューレを標的組織部位またはその近くに挿入して、薬
物デポー剤を患者の皮膚の下の標的部位に埋め込むこと、そして薬物デポー剤を保持する
かまたは標的部位へ付着させるために、ゲル剤を標的部位にブラッシング、滴下、噴霧、
注射、または塗布することを含む。このようにして、薬物デポー剤が標的部位から離れる
望まれない移動を抑えるかまたはなくす。
[00214] 様々な態様において、αアドレナリン作動性アゴニストは局所投与されるの
で、治療有効量は、他の経路（経口、局部、等）により投与される用量未満であってよい
。例えば、薬物デポー剤から送達される薬物用量は、例えば、経口投与量または注射用量
の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、または99.9％
未満であり得る。その一方で、例えば、肝臓トランスアミナーゼ上昇、肝炎、肝不全、ミ
オパシー、便秘、等の全身性の副作用は、抑制または消失され得る。
[00215] 様々な態様において、薬物デポー剤がその中に分散したゲル剤を所望の部位
へ投与するには、初めにカニューレまたは針を皮膚および柔組織を介して標的組織部位へ
挿入して、ゲル剤を標的部位またはその近くに投与する（例えば、ブラッシング、滴下、
注射、または塗布、等）ことができる。薬物デポー剤がゲル剤から分離している態様では
、初めにカニューレまたは針を皮膚および柔組織を介して注射の部位へ挿入することがで
きて、1以上のゲルの基層を標的部位へ投与することができる。1以上の基層の投与に続き
、ゲル剤がデポー剤を適所に保持するかまたは移動を抑えることができるように、薬物デ
ポー剤を基層（1または複数）の上または中に埋め込むことができる。必要とあれば、薬
物デポー剤を囲んでそれをさらに適所に保持するために、単数または複数の後続ゲル層を
そのデポー剤の上に適用することができる。あるいは、薬物デポー剤を初めに埋め込んで
から、それを適所に保持するために、薬物デポー剤の周りにゲル剤を配置する（例えば、
ブラッシング、滴下、注射、または塗布、等）ことができる。ゲル剤を使用することによ
って、患者に対して肉体的および精神的な外傷をほとんど与えずに、薬物デポー剤の正確
かつ精密な埋込みを達成することができる。ゲル剤はまた、薬物デポー剤を標的部位へ縫
合する必要性を回避して、患者に対する肉体的および精神的な外傷を抑える。
[00216] 様々な態様において、標的部位が脊椎領域を含む場合、初めに体液（例えば
、脊髄液、等）の一部をカニューレまたは針を介して標的部位より吸引してから、デポー
剤を投与する（例えば、配置、滴下、注射、または埋込み、等）ことができる。標的部位
を再水和させて（例えば、体液の補充）、この水性環境によって、薬物がデポー剤より放
出されるようにする。
[00217] 図1は、炎症および／または疼痛が生じ得る部位であり得る、患者内のいくつ
かの一般的な位置を図解する。図1に図解する位置は、炎症および／または疼痛の部位で
あり得る、患者内の多くの異なる位置を単に例示していると理解される。例えば、炎症お
よび／または疼痛は、患者の膝（21）、股関節（22）、指（23）、親指（24）、首（25）
、および脊椎（26）で起こり得る。
[00218] 炎症による疼痛の管理における使用にデポー剤が適している1つの例示の態様
を図2に例解する。図2に概略的に示すのは、脊椎（30）および、カニューレまたは針を皮
膚（34）の下から脊椎部位（32）（例えば、椎間板腔、脊柱管、脊椎周囲の柔組織、神経
根、等）へ使用して薬物デポー剤を挿入し得る部位の側面図であり、1以上の薬物デポー
剤（28および32）が脊椎に沿った様々な部位へ送達される。このようにして、数個の薬物
デポー剤が埋め込まれるとき、それらは、位置、正確なスペーシング、および薬物分布を
最適化するやり方で埋め込まれる。
[00219] 上記のように脊椎部位を示したが、薬物デポー剤は、限定されないが、少な
くとも1つの筋肉、靭帯、腱、軟骨、椎間板、脊髄神経根付近の脊椎孔空間、または脊柱
管が含まれる、皮膚の下のどの部位へも送達することができる。
[00220] 少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニスト製剤を使用して、様々な医
薬調製物（例えば、薬物デポー剤、注射用製剤、等）を成形することができる。医薬調製
物は、固体または液体であり得る好適な医薬担体において成形して、それとともに投与し
て、所望されるように非経口または他の投与に適した形態で配置してよい。当業者が知っ
ているように、既知の担体には、限定されないが、水、生理食塩水溶液、ゼラチン、乳糖
、デンプン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シカリル（sicaryl）アルコー
ル、タルク、植物油、ベンジルアルコール、ゴム、ワックス、プロピレングリコール、ポ
リアルキレングリコール、および他の既知担体が含まれる。
[00221] 別の態様は、疼痛および／または炎症に罹患している哺乳動物を治療するた
めの方法を提供し、前記方法は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストの治
療有効量を標的部位またはその近くの皮膚の下の標的部位に投与することを含んでなる。
少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストは、例えば、標的組織部位へ薬物デポ
ー剤として局所投与することができる。
[00222] いくつかの態様において、治療上有効な投与量（例えば、αアドレナリン作
動性アゴニストの用量）と放出速度プロフィールは、少なくとも1日（例えば、1〜90日、
1〜10日、1〜3日、3〜7日、3〜12日；3〜14日、7〜10日、7〜14日、7〜21日、7〜30日、7
〜50日、7〜90日、7〜140日、14〜140日、3日〜135日、3日〜150日、または3日〜6ヶ月）
の期間の間、炎症および／または疼痛を抑えるのに十分である。
[00223] いくつかの態様では、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストまた
は少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストの一部を標的組織にボーラス用量と
して投与して、αアドレナリン作動性アゴニストの即時放出を提供する。
[00224] いくつかの態様では、標的組織部位へ局所投与することが可能である少なく
とも1つのαアドレナリン作動性アゴニストの有効量を含んでなる、炎症の治療に有用な
組成物がある。例によれば、それらは、脊椎孔、硬膜外腔、または脊髄の髄腔へ局所投与
することができる。例示の投与経路には、限定されないが、カテーテル薬物ポンプ、1以
上の局所注射、ポリマー放出、およびこれらの組合せが含まれる。
[00225] いくつかの態様において、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニスト
は、非経口的に、例えば注射によって投与される。いくつかの態様において、注射は、髄
腔内注射であり、これは、脊柱管（脊髄を囲む髄腔スペース）への注射を意味する。注射
は、筋肉または他の組織中でもよい。他の態様において、αアドレナリン作動性アゴニス
トは、外科手術の間の患者の開腹部への配置によって投与される。
[00226] いくつかの態様において、製剤は、外科手術時に外科手術部位へ埋め込み可
能である。次いで、有効成分は、デポー剤より持続形式の拡散によって、例えば、外科手
術後3〜15日、5〜10日、または7〜10日の時間帯にわたり放出されて、疼痛および炎症に
対処することができる。いくつかの態様において、有効成分は、1以上の薬物の6ヶ月また
は1年まで（例えば、90、100、135、150、180日以上）の放出によって、上記に考察した
ような慢性の疾患／状態に対してより長い期間の疼痛および／または炎症の緩和を提供す
ることができる。
[00227] いくつかの態様において、薬物デポー剤は、薬物デポー剤に負荷した少なく
とも1つのαアドレナリン作動性アゴニストの全量に対して少なくとも1つのαアドレナリ
ン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の5％、10％、15％、20％、25％、3
0％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または99％を、薬物デポー剤を標的
組織部位へ投与した後の3〜12日、5〜10日、または7〜10日の期間にわたり放出すること
ができる。いくつかの態様において、有効成分は、1以上の薬物の6ヶ月または1年まで（
例えば、90、100、135、150、180日以上）の放出によって、上記に考察したような慢性の
疾患／状態に対してより長い期間の疼痛および／または炎症の緩和を提供することができ
る。
[00228] 様々な態様では、疼痛および／または炎症を抑制、予防、または治療するの
に有用な埋込型薬物デポー剤を、そのような治療を必要とする患者に提供して、埋込型薬
物デポー剤は、αアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の治療
有効量を含んでなり、デポー剤は、疼痛および／または炎症を抑制、予防、または治療す
るために皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、ここで薬物デポー剤は、（i）薬物デポ
ー剤に負荷したαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の全量
に対して約5％〜約20％のαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容され
る塩を48時間までの第一期間にわたり放出することが可能である1以上の即時放出層と（i
i）薬物デポー剤に負荷したαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容さ
れる塩の全量に対して約21％〜約99％のαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬
的に許容される塩を3日から6ヶ月までの後続期間にわたり放出することが可能である1以
上の持続放出層を含む。
[00229] 非限定的な例によれば、標的組織部位は、少なくとも1つの筋肉、靭帯、腱、
軟骨、椎間板、脊髄神経根付近の脊椎孔空間、滑面、または脊柱管を含んでよい。また例
によれば、炎症は、整形外科手術、または脊椎外科手術、またはこれらの組合せに付随す
る場合がある。さらなる例によれば、外科手術は、関節鏡外科手術、塊の切除、ヘルニア
修復、脊椎癒合、胸部、頚部、または腰部外科手術、骨盤外科手術、またはこれらの組合
せであり得る。いくつかの態様において、有効成分は、1以上の薬物の6ヶ月または1年ま
で（例えば、90、100、135、150、180日以上）の放出によって、上記に考察したような慢
性の疾患／状態に対してより長い期間の疼痛および／または炎症の緩和を提供することが
できる。
[00230] いくつかの態様において、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニスト
またはその医薬的に許容される塩は、ゲル剤に懸濁した微粒子剤、マイクロスフェア剤、
マイクロカプセル剤、および／またはマイクロファイバー剤を含んでなる複数のデポー剤
に被包化される。
[00231] いくつかの態様では、疼痛および／または炎症を阻害するような治療を必要
とする患者においてそれを阻害する方法を提供し、該方法は、少なくとも1つのαアドレ
ナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなる1以
上の生分解性薬物デポー剤を皮膚の下の標的組織部位へ外科手術の前、間、後に送達する
ことを含んでなり、ここで薬物デポー剤は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴ
ニストまたはその医薬的に許容される塩の有効量を3日〜6ヶ月の期間にわたり放出する。
[00232] いくつかの態様において、疼痛および／または炎症を予防または治療するよ
うな治療を必要とする患者においてそれを予防または治療するのに有用な埋込型薬物デポ
ー剤を提供し、該埋込型薬物デポー剤は、少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニ
ストまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含んでなり、該デポー剤は、炎症を
予防または治療するのに皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、ここで薬物デポー剤は、
少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の有
効量を33日〜6ヶ月の期間にわたり放出する。
[00233] いくつかの態様では、埋込型薬物デポー剤を提供し、ここで薬物デポー剤は
、（i）少なくとも1つのαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される
塩のボーラス用量を皮膚の下の部位で放出する1以上の即時放出層と（ii）少なくとも1つ
のαアドレナリン作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の有効量を3〜12日
または5〜10日または7〜10日または3日〜6ヶ月の期間にわたり放出する1以上の持続放出
層とを含む。例によれば、薬物デポー剤において、1以上の即時放出層はポリ（ラクチド-
コ-グリコリド）（PLGA）を含んでよく、1以上の持続放出層はポリラクチド（PLA）を含
んでよい。
作製の方法
[00234] 様々な態様において、有効成分（例えば、αアゴニスト）を含んでなる薬物
デポー剤は、生体適合性ポリマーと有効成分またはその医薬的に許容される塩の治療有効
量を組み合わせて、その組合せより埋込型薬物デポー剤を成形することによって作製する
ことができる。
[00235] 薬物デポー剤の少なくとも一部を生体適合性ポリマー（1または複数）、治療
薬剤（1または複数）、および任意選択の材料より成形するための様々な技術が利用可能
であり、溶液加工技術および／または熱可塑加工技術が含まれる。溶液加工技術を使用す
る場合、典型的には、1以上の溶媒種を含有する溶媒系が選択される。溶媒系は、一般的
には、注目される少なくとも1つの成分、例えば、生体適合性ポリマーおよび／または治
療薬剤にとって良好な溶媒である。溶媒系を構成する特別な溶媒種は、乾燥速度および表
面張力が含まれる、他の特性に基づいて選択することもできる。
[00236] 溶液加工技術には、溶媒キャスティング技術、スピンコーティング技術、ウ
ェブコーティング技術、溶媒噴霧技術、ディッピング技術、空気サスペンションが含まれ
る機械サスペンションによるコーティング（例えば、流動コーティング）を伴う技術、イ
ンクジェット技術、および静電技術が含まれる。適切な場合、所望の放出速度と所望の厚
さを得るためにデポー剤を構築するには、上記に列挙したような技術を繰り返すかまたは
組み合わせることができる。
[00237] 様々な態様では、溶媒を含有する溶液と生体適合性ポリマーを組み合わせて
、所望のサイズおよび形状の型へ入れる。このようにして、バリアー層、滑面層、等が含
まれるポリマー領域を成形することができる。所望されるならば、さらにこの溶液剤は、
1以上の以下のもの：他の治療薬剤（1または複数）とX線造影剤（1または複数）、等の他
の任意選択の添加剤、を溶解型または分散型で含むことができる。これにより、溶媒除去
後には、上記の分子種を含有するポリマーマトリックス領域が得られる。他の態様では、
溶解または分散した治療薬剤とともに溶媒を含有する溶液剤を、溶液加工および熱可塑加
工の技術が含まれる多様な技術を使用して成形し得る既存のポリマー領域へ適用すると、
このとき治療薬剤は、ポリマー領域中へ吸収される。
[00238] デポー剤またはその一部を成形するための熱可塑加工技術には、成形技術（
例えば、注入成形、回転成形、等）、押出技術（例えば、押出、共押出、多層押出、等）
、および鋳造法が含まれる。
[00239] 熱可塑加工法は、様々な態様に従って、1以上の段階において、生体適合性ポ
リマー（1または複数）と1以上の以下のもの：有効成分（例えば、αアゴニスト）、任意
選択の追加の治療薬剤（1または複数）、X線造影剤（1または複数）、等とを混合または
調合することを含む。次いで、得られる混合物を埋込型薬物デポー剤へ成形する。この混
合および成形の操作は、そのような目的のために当該技術分野で知られている慣用のデバ
イスのいずれも使用して実施してよい。
[00240] 熱可塑加工の間、治療薬剤（1または複数）には、例えば、そのような加工に
伴う上昇温度および／または機械的剪断力により分解する潜在可能性が存在する。例えば
、ある種の治療薬剤は、通常の熱可塑加工条件の下で、実質的な分解を受ける場合がある
。従って、加工は、好ましくは、治療薬剤（1または複数）の実質的な分解を防ぐ、改善
された条件の下で実施する。熱可塑加工の間にはいくらかの分解が不可避であり得ると理
解されるが、分解は、一般的には、10％以下へ制限される。治療薬剤（1または複数）の
実質的な分解を回避するために加工の間に制御し得る加工条件には、温度、適用される剪
断速度、適用される剪断応力、治療薬剤を含有する混合物の滞留時間、並びにポリマー材
料と治療薬剤（1または複数）を混合する技術がある。
[00241] 生体適合性ポリマーを治療薬剤（1または複数）とあらゆる追加の添加剤と混
合または調合してその実質的に均質な混合物を成形することは、当該技術分野で知られて
いて、ポリマー材料を添加剤と混合するために慣用的に使用されているどのデバイスでも
実施してよい。
[00242] 熱可塑性材料を利用する場合、様々な添加剤（例えば、治療薬剤（1または複
数）、不活性成分、等）と混合し得る生体適合性ポリマーを加熱することによってポリマ
ー溶融物を生成して、混合物を生成してよい。そのようにする一般的な方法は、生体適合
性ポリマー（1または複数）および添加剤（1または複数）の混合物へ機械的剪断力をかけ
ることである。この形式で生体適合性ポリマー（1または複数）と添加剤（1または複数）
を混合し得るデバイスには、単軸押出機、二軸押出機、バンバリー型混合機、高速混合機
、Ross圧力鍋、等のデバイスが含まれる。
[00243] 生体適合性ポリマー（1または複数）と様々な添加剤のいずれも、所望される
ならば（例えば、他の理由に増して、治療薬剤の実質的な分解を防ぐために）、最終の熱
可塑性の混合および成形プロセスに先立って、プレ混合してよい。
[00244] 例えば、様々な態様では、それがあれば治療薬剤の実質的な分解をもたらす
温度および機械的剪断力の条件の下で、生体適合性ポリマーをX線造影剤（例えば、放射
線不透過剤）とプレ調合する。ついで、このプレ調合された材料をより低い温度および機
械的剪断力の条件下で治療薬剤（例えば、αアゴニスト）と混合して、得られる混合物を
、有効成分含有薬物デポー剤へ成形する。逆に、別の態様では、抑えられた温度および機
械的剪断力の条件の下で、生体適合性ポリマーを治療薬剤とプレ調合することができる。
次いで、このプレ調合材料を、やはり抑えられた温度および機械的剪断力の条件の下で、
例えば放射線不透過剤と混合して、得られる混合物を薬物デポー剤へ成形する。
[00245] 生体適合性ポリマーおよび治療薬剤と他の添加剤の混合物を獲得するために
使用する条件は、例えば、使用する特定の生体適合性ポリマー（1または複数）および添
加剤（1または複数）、並びに使用する混合デバイスの種類が含まれる、いくつかの要因
に依存するものである。
[00246] 1例として、様々な温度での混合を促進するために、典型的には、様々な生体
適合性ポリマーを軟化させる。例えば、PLGAまたはPLAポリマー、放射線不透過剤（例え
ば、次炭酸ビスマス）、および加熱および／または機械的剪断力により分解し易い治療薬
剤（例えば、クロニジン）を含んでなるデポー剤を成形する場合、様々な態様において、
PGLAまたはPLAは、例えば、約150℃〜170℃の温度で放射線不透過剤とプレ混合すること
ができる。次いで、このプレ混合された組成物と治療薬剤を組み合わせて、PGLAまたはPL
A組成物に典型的であるものより実質的に低い温度および機械的剪断力の条件で、さらな
る熱可塑加工へ処する。例えば、押出機を使用する場合、バレル温度、容量出力は、典型
的には、剪断力を制限して、それ故に治療薬剤（1または複数）の実質的な分解を防ぐよ
うに制御する。例えば、治療薬剤とプレ混合組成物は、二軸押出機を実質的により低い温
度（例えば、100〜105℃）で使用して、そして実質的に抑えられた容量出力（例えば、全
容量の30％、これは200 cc／分未満の容量出力に概ね相当する）を使用して、混合／調合
することができる。この加工温度は、これらの温度またはそれ以上での加工は実質的な治
療薬剤の分解をもたらすので、抗炎症薬および鎮痛薬（例えば、クロニジン）などのある
種の有効成分の融点より十分に低いことが注目される。さらに、ある種の態様では、加工
温度が、治療薬剤を含めて組成物内のすべての生理活性化合物の融点未満であることも注
目される。調合の後で、得られるデポー剤は、やはり抑えられた温度および剪断力の条件
の下で、所望の形状へ成形される。
[00247] 他の態様では、非熱可塑性技術を使用して、生分解性ポリマー（1または複数
）と1以上の治療薬剤をプレ混合する。例えば、生体適合性ポリマーは、1以上の溶媒種を
含有する溶媒系に溶かすことができる。どの所望の薬剤（例えば、放射線不透過剤、治療
薬剤、または放射線不透過剤と治療薬剤の両方）もこの溶媒系に溶かすかまたは分散させ
ることができる。次いで、得られる溶液／分散液より溶媒を除去して、固体材料を生成す
る。次いで、得られる固体材料は、所望されるならば、さらなる熱可塑加工（例えば、押
出）のために造粒することができる。
[00248] 別の例として、治療薬剤は、溶媒系に溶かすかまたは分散させることができ
て、次いでこれを既存の薬物デポー剤（この既存の薬物デポー剤は、溶液および熱可塑加
工技術が含まれる多様な技術を使用して成形し得て、放射線不透過剤および／または粘度
増強剤が含まれる多様な添加剤を含み得る）へ適用すると、このとき治療薬剤は、薬物デ
ポー剤の上または中に吸収される。次いで、上記のように、得られる固体材料は、所望さ
れるならば、さらなる加工のために造粒することができる。
[00249] 典型的には、生体適合性ポリマー（1または複数）、治療薬剤（1または複数
）、および放射線不透過剤（1または複数）を含んでなる薬物デポー剤を成形するために
、押出法を使用してよい。共押出法も利用してよく、これは、同一または異種の層または
領域を含んでなる薬物デポー剤（例えば、即時および／または持続薬物放出を可能にする
流体透過性を有する1以上のポリマーマトリックス層または領域を含んでなる構造体）を
産生するために使用することができる成形法である。共注入または連続注入成形技術など
の他の加工技術および成形技術によって、多重領域デポー剤も成形することができる。
[00250] 様々な態様において、熱可塑加工法より出現し得るデポー剤（例えば、ペレ
ット剤、ストリップ剤、等）は、冷却される。冷却法の例には、空気冷却、および／また
は冷却浴中の浸漬が含まれる。いくつかの態様では、押出されたデポー剤を冷却するため
に水浴を使用する。しかしながら、有効成分として水溶性の治療薬剤が使用される場合は
、治療薬剤の水浴中への無用な損失を回避するために、浸漬時間は、最小限に保つべきで
ある。
[00251] 様々な態様では、浴より出した後に、周囲温かまたは温かい空気ジェットの
使用により水分または湿分をすぐに除去することで、薬物のデポー剤表面での再結晶を防
いで、その結果、この放出プロフィールが望まれていない場合に、埋込みまたは挿入時の
高い薬物用量の「初期バースト」または「ボーラス用量」を制御または最小化することが
できる。
[00252] 様々な態様において、薬物をポリマーと混合または噴霧してから、そのデポ
ー剤を所望の形状へ成形することによって、薬物デポー剤を製造することができる。様々
な態様では、有効成分をPLGAまたはPEG550ポリマーとともに使用して混合または噴霧して
、そして得られるデポー剤を押出によって成形して、乾燥させてよい。
[00253] 薬物デポー剤はまた、生体適合性ポリマーと少なくとも1つのαアドレナリン
作動性アゴニストまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量を組み合わせて、その組
合せより埋込型薬物デポー剤を成形することによって作製してよい。
[00254] 本発明について今や概ね記載したので、以下の実施例（これは、例示のため
に提供して、他に特定しなければ、本発明を限定することを企図しない）への以下の言及
を通して、それはより容易に理解することができよう。
[00255] 以下の実施例は、初期バーストがあまり大きくなく（即ち、最初の5日で負荷
薬物の7％以下）、1日用量が135日間ほぼ2.4μg/日±0.5μg/日である、いくつかの特に
有利な結果を示す。例えば、図10および11；14；および19を参照のこと。これらの図は、
5重量％〜8重量％の薬物ローディングが有利な結果をもたらすこともさらに示している。
[00256] 神経病性疼痛の2ヶ月慢性絞扼性神経損傷（CCI）モデルを使用して、生侵食
性ポリマーに被包化したクロニジンの様々な製剤をクロニジン皮下（SC）投与と比較して
評価した。以下の表5に提供するような様々な製剤について、疼痛関連行動を抑制するこ
とについて評価した：熱刺激足逃避反応潜時については、術後7、14、21、28、35、42、4
9、56、および64日目にベースラインで評価して、一方、機械的閾値は、術後8、15、22、
29、36、43、50、57、および64日目に評価した。これらの試験の結果を図示する棒グラフ
を図3〜4に示す。
[00257] In-Vitro溶出試験は、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS、pH7.4）において37℃
で行った。簡潔に言えば、5 mLのPBSに浸漬する前にロッド剤（n＝3）を秤量した。規則
的な時間間隔でPBSを分析用に取り出して、5 mLの新鮮なPBSに置き換えた。このPBS溶出
緩衝液について、UV-Vis分光法を使用して、クロニジン含量を分析した。
実施例1：製剤試験
[00258] 本発明者は、ポリマーの種類、薬物負荷量、賦形剤（賦形剤が無いいくつか
の製剤も含まれる）、ペレットサイズ、および加工法が異なる多数のクロニジン製剤を調
製した。これらの製剤について、以下の表1、表2、および表3に記載する。これらの製剤
について、クロニジンの放出されるμg数、並びにその累積放出百分率を測定するin vitr
o放出試験が含まれる数多くの試験を実施した。これらの試験の結果を図7〜34に表す。
[00259] In-Vitro溶出試験は、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS、pH7.4）において37℃
で行った。5 mLのPBSに浸漬する前にロッド剤（n＝3）を秤量した。規則的な時間間隔でP
BSを分析用に取り出して、5 mLの新鮮なPBSに置き換えた。このPBS溶出緩衝液について、
UV-Vis分光法を使用して、クロニジン含量を分析した。
[00260] 表1
[00261] 表2
[00262] 表3
[00263] ポリマーについての表内のコードを以下のように説明する。最初の単数また
は複数の数字は、DL-ラクチド（例えば、ポリラクチド）のグリコリド（例えば、ポリグ
リコリド）に対するモノマーモル百分率比を意味する。最初の数字に続く文字コードは、
ポリマー（1または複数）を意味して、ポリマー識別子である。ポリマーの文字コードに
続く第二の数字は、標的IV指示子であり、範囲（dl/g）の中点の10倍である。ある種のIV
指示子の意味を表4に表す。
[00264] 表4
[00265] ポリマーのコード内の最終文字は、末端基の指示子である。例えば、「E」は
エステル末端基を意味して、一方「A」は酸性末端基を意味する。
[00266] 例によれば、100 DL 7Eは、0.60〜0.80 dL/gの固有粘度を有するポリマーで
ある。それは、エステル末端基を有する100％のポリ（DL-ラクチド）を含有する。これは
、Lakeshore Biomaterials（アラバマ州バーミンガム）より入手可能である。
実施例2
[00267] 本発明者は、5ヶ月間のクロニジン／ポリマー薬物デポー剤のラット慢性絞扼
性神経損傷モデルにおける効力を評価した。この動物モデルは、Bennettモデル（ウィス
ターラット）であった。目的：5ヶ月間のポリマークロニジン溶出デポー剤がラットの神
経病性疼痛モデルにおいて疼痛関連の行動応答を改善し得るかどうかを判定すること。
[00268] 実験デザイン：4ヶ所の緩やかな縫合糸（chromic gut）結紮を、1 mm間隔で
、中位大腿の総坐骨神経の周囲に結び付けた。各動物は、表5に記載の投薬に従って、試
験品または対照品の処置を受けた。
[00269] 表5
[00270] 本発明者は、本研究を64日の期間で行って、以下の2つの試験：（1）Hargrea
ves試験；および（2）von Frey試験を利用した。熱性痛覚過敏のHargreaves試験は、7、1
4、21、28、35、42、49、56、および63日目に行った。機械的異疼痛のvon Freyモノフィ
ラメント試験（熱性試験の翌日に実施する）は、8、15、22、29、36、43、50、57、およ
び64日目に行った。これらの試験の結果を図3および図4に要約して、列挙した時間帯での
クロニジンの効力を示す。これらの結果を図3および図4に要約する。
[00271] 熱的痛覚過敏についての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）
（図3）は、0.02 mg/kg/日で皮下送達されたクロニジンが、非負荷ポリマーデポー剤（10
0 DL 7W対照またはPOE対照）のいずれとも比較するときに、行動応答を首尾一貫して抑制
した（58％対45％）ことを示す。5つのクロニジン負荷ポリマーデポー剤は、いずれも非
負荷デポー剤と比較するときに、疼痛行動応答を抑えることができたが、いずれの製剤も
、埋め込み時の薬物の初期バースト後のある時点で効力の下降を受けた。機械的異疼痛に
ついての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）は、0.02 mg/kg/日で皮下送
達されたクロニジンが、非負荷ポリマーデポー剤（100 DL 7W対照またはPOE対照）のいず
れとも比較するときに、行動応答を抑制したことを示す。
実施例3：クロニジン薬物デポー剤の放出プロフィール
[00272] 図5は、放出百分率および放出マイクログラム数により測定した、3種のペレ
ット剤用量からのクロニジンのin vitro放出のグラフ図である（表2）。いくつかの製剤
は、45日間でクロニジンの80％を放出した。この2種、3種、または4種のペレット剤用量
は、ヒトに埋め込まれるであろう用量を模倣している。すべての製剤が初期バースト効果
を最初の2日以内に有して、ここで薬物デポー剤は、10％〜80％の累積放出を有した。一
般に、より高い薬物負荷のある製剤がより速やかな放出プロフィールを有した。
[00273] 図6は、放出マイクログラム数により測定した、3種のペレット剤用量からの
クロニジンの計算1日放出のグラフ図である（表3）。いくつかの製剤は、クロニジンを60
日にわたり放出した。標的1日用量は、2.4 mg/日であった。すべての製剤が初期バースト
効果を最初の2日以内に有して、ここで薬物デポー剤は、約35〜65 mcgのボーラス用量を
放出した。一般に、より高い薬物負荷のある製剤がより速やかな放出プロフィールを有し
た。
[00274] 図7は、累積クロニジン放出百分率により測定した、クロニジンHCl動物試験
製剤のグラフ図である（表3）。いくつかの製剤は、60日間にクロニジンの少なくとも60
％を放出した。一般に、より高い薬物負荷のある製剤が45〜60日にわたるより長い放出プ
ロフィールを有した。
[00275] 図8は、累積クロニジン放出百分率により測定した、様々な製剤（表3）につ
いてのクロニジンHCl放出のグラフ図である。いくつかの製剤は、60日間にクロニジンの
少なくとも70％を放出した。一般に、より高い薬物負荷のある製剤が60日にわたるより長
い放出プロフィールを有した。
[00276] 図9は、あるクロニジン製剤（表3）についての累積in vitro放出プロフィー
ルのグラフ図である。いくつかの製剤は、60日間にクロニジンの少なくとも60％を放出し
た。
[00277] 図10は、ある照射クロニジンHCl製剤（表3）についての累積放出プロフィー
ルのグラフ図である。いくつかの製剤は、80日以上の間にクロニジンの少なくとも50％を
放出した。
[00278] 図11は、2/3/4種のペレット剤用量（これらは、ヒトの用量に近似している）
からのある計算1日放出測定値のグラフ図である。いくつかの製剤（表3）は、クロニジン
を85日間放出した。
[00279] 図12は、ある3種のペレット剤用量（表3）からのクロニジンの計算1日放出の
グラフ図である。いくつかの製剤は、クロニジンを65日以上の間放出した。
[00280] 図13は、ある2/3種のペレット剤用量のコアキシャル製剤（表3）からのクロ
ニジンの計算1日放出のグラフ図である。いくつかの製剤は、クロニジンを85日以上の間
放出した。
[00281] 図14は、ある照射クロニジン製剤（表3）についての累積in vitro放出プロフ
ィールのグラフ図である。いくつかの製剤は、クロニジンの約50％を85日以上の間放出し
た。
[00282] 図15は、ある3種のペレット用量製剤（表3）についてのクロニジンの計算1日
放出のグラフ図である。いくつかの製剤は、クロニジンを85日以上の間放出した。
[00283] 図16は、ある3種のペレット用量製剤（表3）で放出されるクロニジンのμg数
のグラフ図である。いくつかの製剤は、初期バースト効果を約2日間、次いで連日放出を6
0日以上の間、有した。
[00284] 図17は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出
百分率のグラフ図である。10重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー8515 DLG 7Eを含有
する製剤は、120日もの間に約90累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛お
よび／または炎症の多くの慢性状態に適している。
[00285] 図18は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出
百分率のグラフ図である。20重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー8515 DLG 7Eを含有
する製剤は、140日もの間に約90累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛お
よび／または炎症の多くの慢性状態に適している。
[00286] 図19は、ある製剤（表1）についてのクロニジンの累積放出百分率のグラフ図
である。いくつかの製剤は、クロニジンの約95％を110日にわたり放出した。
[00287] 図20は、1つの製剤（表1）についての60日にわたるクロニジンの累積放出百
分率のグラフ図である。放出は、比較的連続していた。
[00288] 図21は、ある製剤（表1）についての約40日にわたるクロニジンの累積放出百
分率のグラフ図である。
[00289] 図22は、ある製剤（表1）についての約20日にわたるクロニジンの累積放出百
分率のグラフ図である。
[00290] 図23は、ある製剤（表1）についての3〜5日にわたるクロニジンの累積放出百
分率のグラフ図である。
[00291] 図24は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出
百分率のグラフ図である。すべての製剤が7日間で約90累積放出％の薬物をデポー剤より
放出した。この製剤は、より小さなサイズ（0.75 mm×0.75 mm）を有したが、それはより
大きな直径のデポー剤に比較して、放出の表面積を増加させる。
[00292] 図25は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出
百分率のグラフ図である。すべての製剤が30日以上の間に100以上の累積放出％の薬物を
デポー剤より放出した。
[00293] 図26は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出
百分率のグラフ図である。Span85は、1つの製剤の可塑剤である。すべての製剤が50日以
上の間に約30〜50累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
[00294] 図27は、表1に示すように製造した1つの製剤についてのクロニジンの累積放
出百分率のグラフ図である。5重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー8515 PLGAを含有す
る製剤は、75日以上もの間に約100累積放出％の薬物をデポー剤より放出し、これは疼痛
および／または炎症の多くの慢性状態に適している。
[00295] 図28は、表1に示すように製造した1つの製剤についてのクロニジンの累積放
出百分率のグラフ図である。5重量％のクロニジン薬物負荷とポリマー8515 PLGAと可塑剤
としてのSpan 65を含有する製剤は、70日もの間に約65累積放出％の薬物をデポー剤より
放出し、これは疼痛および／または炎症の多くの慢性状態に適している。
[00296] 図29は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出
百分率のグラフ図である。約20日間で約90累積％の薬物をデポー剤より放出した1つの製
剤を除けば、すべての製剤が100日以上の間に約90〜110累積放出％の薬物をデポー剤より
放出した。
[00297] 図30は、表1に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積溶出
百分率のグラフ図である。すべての製剤が28日以上の間に約55〜85累積放出％の薬物をデ
ポー剤より放出した。
[00298] 図31は、表1に示すように製造した1つの製剤についてのクロニジンの累積放
出百分率のグラフ図である。10重量％のクロニジン薬物負荷とポリマーDL-PLAを含有する
製剤は、約18日間で約45累積放出％の薬物をデポー剤より放出したが、これは疼痛および
／または炎症の急性状態に適しているかもしれない。
[00299] 図32は、表2に示すように製造したある製剤についてのクロニジンの累積放出
百分率のグラフ図である。すべての製剤がPOEと10％または20％のクロニジン薬物負荷を
有した。薬物を約35日以内に放出した1つの製剤を除けば、すべての製剤が120日以上の間
に約80〜90累積放出％の薬物をデポー剤より放出した。
[00300] 図33は、表2に示すように製造した1つの製剤についてのクロニジンの累積放
出百分率のグラフ図である。10重量％のクロニジン薬物負荷とポリマーPOEを含有する製
剤は、約60日間で約60累積放出％の薬物をデポー剤より放出したが、これは疼痛および／
または炎症の慢性状態に適しているかもしれない。
[00301] 図34は、表2に示すように製造した1つの製剤についてのクロニジンの累積放
出百分率のグラフ図である。この製剤は、約23日間で約35累積放出％の薬物をデポー剤よ
り放出した。
[00302] 上記の実施例は、限定されないが、外科手術、急性疼痛および／または炎症
、慢性炎症性疾患、慢性炎症性腸疾患、骨関節炎、骨溶解、腱炎、坐骨神経痛、椎間板ヘ
ルニア、狭窄症、ミオパシー、脊椎すべり症、腰痛、椎間関節痛、手根管症候群、足根管
骨症候群、腰下肢痛、等に続く炎症および／または疼痛が含まれる、疼痛および／または
炎症を抑制、予防、または治療するのに有用な様々な薬物デポー製剤を示す。
実施例4
[00303] 本発明者は、ウィスターラットを使用するラット慢性絞扼性神経損傷モデル
（即ち、Bennettモデル）において、様々なα2アドレナリン作動性受容体アゴニストの効
力を評価して、それを生理食塩水に対して比較した。目的：α2受容体アゴニストがラッ
トの神経病性疼痛モデルにおいて疼痛関連の行動応答を改善し得るかどうかを判定するこ
と。与える用量は、生分解性ポリマーを含有する連続放出薬物デポー剤によって達成可能
であるものを模倣する（各群7匹のラット）。
[00304] 実験デザイン：4ヶ所の緩やかな縫合糸結紮を、1 mm間隔で、中位大腿の総坐
骨神経の周囲に結び付けた。上記に示した処置を各群に全15日間与えて、以下の2つの試
験：（1）7日目と14日目にHargreaves試験；および（2）8日目と15日目にvon Frey試験へ
処した。この結果は、統計学的な有意性を示さなかった。
実施例5
[00305] 本発明者は、ウィスターラットを使用するラット慢性絞扼性神経損傷モデル
（即ち、Bennettモデル）において、様々なα2アドレナリン作動性受容体アゴニストの効
力を評価して、それを生理食塩水と比較した。目的：α2受容体アゴニストがラットの神
経病性疼痛モデルにおいて疼痛関連の行動応答を改善し得るかどうかを判定すること。与
える用量は、生分解性ポリマーを含有する連続放出薬物デポー剤によって達成可能である
ものを模倣する（各群7匹のラット）。
[00306] 実験デザイン：4ヶ所の緩やかな縫合糸結紮を、1 mm間隔で、中位大腿の総坐
骨神経の周囲に結び付けた。上記に示した処置を各群に全15日間与えて、以下の2つの試
験：（1）7日目と14日目にHargreaves試験；および（2）8日目と15日目にvon Frey試験へ
処した。
[00307] 図35は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100μg/kg、チザニジン50μ
g/kg、メデトミジン200μg/kg、メデトミジン100μg/kg、グアンファシン5 mg/kg、およ
びグアンファシン1 mg/kgの治療薬を皮下に15日間与えて、8日目と15日目に機械的異疼痛
を試験したラットにおける、ベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図で
ある。
[00308] 図35に示すように、機械的異疼痛についての疼痛行動応答（ベースラインの
百分率として測定）は、15日間皮下に与えた毎日クロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100
μg/kg、メデトミジン200μg/kg、およびグアンファシン5 mg/kgが、生理食塩水に対して
比較したときに、15日目に疼痛応答が減少するという統計学的に有意な結果（＃または＊
によって示す）を有したことを示す。
[00309] 図36は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100μg/kg、チザニジン50μ
g/kg、メデトミジン200μg/kg、メデトミジン100μg/kg、グアンファシン5 mg/kg、およ
びグアンファシン1 mg/kgを皮下に15日間与えたラットにおける、ベースラインからの百
分率としての熱刺激足逃避反応潜時のグラフ図である。
[00310] 図36において、熱性痛覚過敏についての疼痛行動応答（ベースラインの百分
率として測定）は、15日間皮下に毎日与えたクロニジン0.02 mg/kg、チザニジン100μg/k
g、メデトミジン100μg/kg、グアンファシン5 mg/kgが7および14日目に、そしてメデトミ
ジン200μg/kgでは14日目に疼痛応答が減少するという統計学的に有意な結果（＃または
＊によって示す）を有したことを示す。これらの結果は、α2アゴニストのクロニジン、
チザニジン、メデトミジン、およびグアンファシンが疼痛および／または炎症を抑制、予
防、および／または治療するのに有用であり得ることを示す。
実施例6
[00311] 一部の医薬組成物がα1アゴニスト活性を専ら有して、一部の医薬組成物がα
2アゴニスト活性を専ら有することを除けば、実施例5において考察したものに類似した、
別のラット慢性絞殺性神経損傷モデルからの結果を以下の表に示すように得た。与えた用
量は、生分解性ポリマーを含有する連続放出薬物デポー剤によって達成可能であるものを
模倣する（各群7匹のラット）。
[00312] 上記に示した処置を各群に全14日間与えて、以下の2つの試験：（1）7日目と
14日目にHargreaves試験；および（2）8日目と15日目にvon Frey試験へ処した。
[00313] 図37は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、グアナベンズ5 mg/kg、グアナベンズ1
mg/kg、オキシメタゾリン0.3 mg/kg、オキシメタゾリン0.1 mg/kg、フェニレフリン10 mg
/kg、およびフェニレフリン2 mg/kgを皮下に15日間与えたラットにおける、ベースライン
からの百分率としての熱刺激足逃避反応潜時のグラフ図である。図37において、熱性痛覚
過敏についての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）は、15日間皮下に毎日
与えたクロニジン0.02 mg/kg、オキシメタゾリン0.3 mg/kg、およびフェニレフリン10 mg
/kgが7および14日目に、そしてグアナベンズ1 mg/kg、オキシメタゾリン0.1 mg/kg、およ
びフェニレフリン2 mg/kgでは7日目に疼痛応答が減少するという統計学的に有意な結果（
＃または＊によって示す）を有したことを示す。これらの結果は、これらのα1およびα2
アゴニストが疼痛および／または炎症を抑制、予防、および／または治療するのに有用で
あり得ることを示す。
[00314] 図38は、毎日クロニジン0.02 mg/kg、グアナベンズ5 mg/kg、グアナベンズ1
mg/kg、オキシメタゾリン0.3 mg/kg、オキシメタゾリン0.1 mg/kg、フェニレフリン10 mg
/kg、およびフェニレフリン2 mg/kgを皮下に15日間与えて、8日目と15日目に機械的異疼
痛を試験したラットにおける、ベースラインからの百分率としての機械的閾値のグラフ図
である。
[00315] 機械的異疼痛についての疼痛行動応答（ベースラインの百分率として測定）
は、15日間皮下に毎日与えたオキシメタゾリン0.3 mg/kgとオキシメタゾリン0.1 mg/kgが
、生理食塩水群と比較するときに、8日目と15日目に疼痛応答の減少をもたらしたことを
示す。グアナベンズ1 mg/kgとフェニレフリン10 mg/kgは、生理食塩水と比較するときに
、機械的異疼痛を8日目に減少させて、グアナベンズ5 mg/kgは、生理食塩水と比較すると
きに、機械的異疼痛を15日目に減少させた。これらの結果は、グアナベンズ、オキシメタ
ゾリン、およびフェニレフリンが疼痛および／または炎症を抑制、予防、および／または
治療するのに有用であり得ることを示す。
[00316] 当業者には、本明細書に記載の様々な態様に対して、本明細書の教示の精神
または範囲より逸脱することなく様々な修飾および変形を作製し得ることが明らかであろ
う。従って、様々な態様には、本教示の範囲内の様々な態様の他の修飾および変形も含ま
れると企図される。

Claims (18)

  1. 疼痛を抑制、予防、または治療するような処置を必要とする患者において疼痛を抑制、予防、または治療するのに有用な埋込型薬物デポー剤であって、薬物デポー剤の３重量％〜２０重量％を構成するクロニジン塩酸塩の治療有効量を含み、クロニジン塩酸塩は1μm〜250μmの粒子サイズを有し、薬物デポー剤は、疼痛を抑制、予防、または治療するために皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、そして薬物デポー剤は、（i）72時間までの期間にわたり薬物デポー剤中に充填されているクロニジン塩酸塩の全量に対して5％〜20％のクロニジン塩酸塩をバースト放出で放出し、（ii）6ヶ月までのその後の期間にわたり、埋込型薬物デポー剤中に負荷したクロニジン塩酸塩の全量に対して21％〜99％のクロニジン塩酸塩を放出することが可能であり、この薬物デポー剤は、固体で水を含まず、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、若しくはポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コ-カプロラクトン）、またはこれらの組合せを含む少なくとも1つの生分解性ポリマーを含み、そしてこのポリマーは、5,000〜500,000の平均分子量、および0.45 dL/g〜0.55 dL/gの固有粘度を有し、そして薬物デポー剤が0.01 mm〜2 mmの直径を有するものである、
    前記埋込型薬物デポー剤。
  2. 追加のα2アドレナリン作動性アゴニストをさらに含む、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
  3. α2アドレナリン作動性アゴニストが、L-ノルエピネフリン、デクスメトデトミジン、アプラクロニジン、チザニジン、ブリモニジン、キシロメタゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、グアンファシン、グアナベンツ、キシラジン、モキソニジン、リルメニジン、UK 14,304、B-HT 933、B-HT 920、メデトミジン、ミバゼロール、オクトパミン、またはこれらの組合せである、請求項２に記載の埋込型薬物デポー剤。
  4. ポリマーが薬物デポー剤の全重量％の60％〜99％を構成する、請求項１〜３のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  5. 薬物デポー剤が、薬物デポー剤の全重量に基づいて5重量％〜15重量％のクロニジン塩酸塩と少なくとも80重量％の生分解性ポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  6. 薬物デポー剤が、0.1 mg〜100 mgのクロニジン塩酸塩を少なくとも3日の期間の間に24〜48時間にわたり放出して、疼痛を抑制、治療、または予防する、請求項１〜５のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  7. ペレットの形状である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  8. ヒトにおいて使用するために構成される、請求項１〜７のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  9. 疼痛を治療または予防するような処置を必要とする患者において疼痛を治療または予防するための医薬組成物であって、薬物デポー剤の３重量％〜２０重量％を構成するクロニジン塩酸塩を含む1以上の生分解性薬物デポー剤を含み、ここでクロニジン塩酸塩は1μm〜250μmの粒子サイズを有し、薬物デポー剤は皮膚の下の標的組織部位へ投与された場合に、（i）72時間までの期間にわたり薬物デポー剤中に充填されているクロニジン塩酸塩の全量に対して5％〜20％のクロニジン塩酸塩をバースト放出で放出し、（ii）6ヶ月までのその後の期間にわたり、埋込型薬物デポー剤中に負荷したクロニジン塩酸塩の全量に対して21％〜99％のクロニジン塩酸塩を放出することが可能であり、この薬物デポー剤は、固体で水を含まず、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、若しくはポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コ-カプロラクトン）、またはこれらの組合せを含む少なくとも1つの生分解性ポリマーを含み、そしてこのポリマーは、5,000〜500,000の平均分子量、および 0.45 dL/g〜0.55 dL/gの固有粘度を有し、そして薬物デポー剤が0.01 mm〜2 mmの直径を有するものである、前記医薬組成物。
  10. 薬物デポー剤が0.1 mg〜100 mgのクロニジン塩酸塩を少なくとも3日の期間の間に24〜48時間にわたり放出して、疼痛を抑制、治療、または予防する、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. ポリマーが薬物デポー剤の全重量％の70％〜90％を構成する、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 薬物デポー剤が、（i）ボーラス用量のクロニジン塩酸塩を皮膚の下の部位で3日〜14日までの期間にわたり放出し、そして（ii）有効量のクロニジン塩酸塩を150日までの期間にわたり放出する、請求項９〜１１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  13. クロニジン塩酸塩が、5μm〜30μmの粒子サイズを有する、請求項１に記載の埋込型薬物デポー剤。
  14. ポリマーが、10,000〜100,000の平均分子量を有する、請求項１及び１３のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  15. ポリマーが、20,000〜50,000の平均分子量を有する、請求項１４に記載の埋込型薬物デポー剤。
  16. 薬物デポー剤が、2×104〜5×105dynes/cm2の弾性係数を有する、請求項１及び１３〜１５のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  17. 薬物デポー剤が、5 mmの長さを有する、請求項１及び１３〜１６のいずれか1項に記載の埋込型薬物デポー剤。
  18. 疼痛を治療または抑制するような処置を必要とする患者において疼痛を治療または抑制するのに有用な埋込型薬物デポー剤であって、埋込型薬物デポー剤の５重量％〜８重量％を構成するクロニジン塩酸塩の治療有効量を含み、クロニジン塩酸塩は1μm〜250μmの粒子サイズを有し、薬物デポー剤は、疼痛を治療または抑制するために皮膚の下の部位に埋め込み可能であり、薬物デポー剤は、最初の5日間内において薬物デポー剤中に充填されているクロニジン塩酸塩の全量に対してわずか7％のクロニジン塩酸塩をバースト放出で放出することが可能であり、この薬物デポー剤は、ポリ（D,L-ラクチド）、ポリ（D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン）、若しくはポリ（D,L-ラクチド-コ-グリコリド-コ-カプロラクトン）、またはこれらの組合せを含む少なくとも1つの生分解性ポリマーを含み、そしてこのポリマーは、5,000〜500,000の平均分子量、および0.45 dL/g〜0.55 dL/gの固有粘度を有し、そして薬物デポー剤が0.01 mm〜2 mmの直径を有するものである、前記埋込型薬物デポー剤。
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