JP5888853B2

JP5888853B2 - ４−アミノキノリン−３−カルボニトリルを使用するイマチニブ耐性白血病の処置

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Publication number: JP5888853B2
Application number: JP2010510505A
Authority: JP
Inventors: ベッカーヘウェス，
Original assignee: ワイス・エルエルシー
Priority date: 2007-06-01
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2016-03-22
Anticipated expiration: 2028-05-30
Also published as: US11103497B2; CL2008001577A1; EP2478905B1; AU2008260070B9; BRPI0812355A2; SI2478905T1; RU2009144128A; EP2777704A2; CN101686973A; HK1142812A1; EP3002009B1; CA2868899C; EP3002009A3; MX2009013069A; EP2777704A3; JP2016074700A; HUE055524T2; EP3002009A2; IL202407A0; RU2464026C2

Description

（発明の分野）
本発明は、薬物耐性癌の処置のための方法に関する。特に、本発明は、イマチニブ耐性ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病を処置するための方法に関する。

（発明の背景）
イマチニブは、商品名グリベック（ＧｌｅｅｖａｃおよびＧｌｉｖｅｃ）の下で販売されており、多くの患者がほぼ９０％の５年生存率を達成するのを助けることによって、慢性骨髄性白血病の処置をまず間違いなく変容させてきた。イマチニブ（商品名グリベック（ＧｌｅｅｖａｃおよびＧｌｉｖｅｃ）の下で販売されている）に関する患者の部分集合は、チロシンキナーゼにおけるｂｃｒａｂｌ変異がしばしば原因で、上記薬物に対する耐性を発生させる。イマチニブでの処置は、上記薬物が、上記チロシンキナーゼタンパク質「ＢｃｒＡｂｌ」（白血病に特徴的な異常な白血球の過剰増殖を駆動する異常タンパク質）をブロックするので、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する患者に、ほぼ９０％の５年生存率を経験させることを可能にした。しかし、多くの患者は、最終的にはこの処置に対する耐性を発生させてしまう。なぜなら、彼らの癌細胞は、変異および適応することができ、彼らの疾患を再発させてしまうからである。

上記異常に活性化されたチロシンキナーゼＢｃｒＡｂｌ（ｂｃｒａｂｌ遺伝子およびフィラデルフィア染色体の生成物）は、慢性骨髄性白血病および急性リンパ性白血病の原因となっている。ＢｃｒＡｂｌの構成的チロシンキナーゼ活性は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）細胞の増殖および生存を促進する。ＢｃｒＡｂｌチロシンキナーゼ活性の阻害もしくはＣＭＬ細胞においてＢｃｒＡｂｌによって活性化されたシグナル伝達タンパク質は、増殖をブロックし、そしてアポトーシス性の細胞死を引き起こす。選択的ＡｂＩキナーゼインヒビターであるＳＴＩ−５７１（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）として売買されている）は、培養物中のＣＭＬ細胞に対して毒性であり、ヌードマウスにおけるＣＭＬ腫瘍の退縮を引き起こし、ＣＭＬ患者を処置するために現在使用されている。造血性幹細胞におけるＢｃｒＡｂｌの発現は、形質転換を促進し、白血病誘発において早期に作用する。ＳＴＩ−５７１でのこのキナーゼの阻害は、上記疾患の慢性相におけるＣＭＬを効率的に制御するが、より進行した患者は、ＳＴＩ−５７１治療に際しても頻繁に進行してしまう。ＳＴＩ−５７１耐性のインビトロモデルおよび耐性患者由来の臨床的標本は、他のキナーゼの過剰発現もしくは別個のシグナル伝達経路の活性化が、ＢｃｒＡｂｌ非依存性と関連していることを実証した。上記ＢｃｒＡｂｌのチロシンキナーゼ活性の阻害は、ＳＴＩ−５７１の臨床的有効性によって実証されるように、ＣＭＬを標的とするための有効なストラテジーである。他の分子（Ｓｒｃファミリーキナーゼを含む）は、ＢｃｒＡｂｌからの下流シグナル伝達においてある役割を果たし、よって、ＳＴＩ−５７１耐性疾患の処置のための潜在的な治療標的である。ＬｙｎおよびＨｃｋを含むＳｒｃファミリーキナーゼは、ＢｃｒＡｂｌからの下流シグナル伝達に結果として影響を与えてきた。

上記選択的ＡｂｌキナーゼインヒビターであるＳＴＩ−５７１は有効でありかつ、慢性ステージのＣＭＬにある大部分の患者が十分に許容する（ｔｏｌｅｒａｔｅ）が、上記疾患の加速したかつ危機的な重大局面の段階（ｂｌａｓｔｃｒｉｓｅｓｓｔａｇｅ）にある患者は、応答性が低い傾向にある。結論として、後期段階の疾患において有効である代替の薬剤が必要である。ＣＭＬ耐性患者におけるｂｃｒ／ａｂｌ変異の頻度は、４２％（ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，Ｖｏｌ２．（２），Ａｕｇｕｓｔ２００２，Ｐａｇｅｓ１１７−１２５）から９０％（Ｈｏｃｈｈａｕｓら．Ｌｅｕｋｅｍｉａ２００４）にまで増大していた。イマチニブは、新たに診断されたＣＭＬ患者についての最も重要な治療として承認されている。しかし、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子における点変異に起因する、イマチニブに対する耐性は、ＣＭＬ患者の治療におけるハードルとして認識されている。非特許文献１および非特許文献２。

Ｋａｎｔａｒｉｊｉａｎらは、ニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｏｂ）が、患者がＢｃｒＡｂｌにおけるアミノ酸変異Ｔ３１５Ｉを有する場合にはＣＭＬに対して有効ではないことを実証した（ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００６Ｊｕｎ１５；３５４（２４）：２５９４−６）。

Ｔａｌｐａｚらは、イマチニブ耐性フィラデルフィア染色体陽性白血病（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪＭｅｄ．２００６：３５４：２５３１−２５４１）におけるダサチニブがまた、上記Ｔ３１５Ｉ変異に対して効果がないことを示した。この参考文献はまた、ダサチニブが、血液毒性および浮腫を引き起こし得ることを実証した。

Ｂｒａｎｆｏｒｄらは、イマチニブで処置されたＣＭＬを有する患者におけるＢｃｒＡｂｌ変異は、実質的に常に、臨床的耐性を付随し、ＡＴＰホスフェート結合ループ（Ｐ−ｌｏｏｐ）における変異が乏しい予後と関連することを報告した。Ｂｌｏｏｄ，１Ｊｕｌｙ２００３，Ｖｏｌ．１０２，Ｎｏ．１，ｐｐ．２７６−２８３。

特許文献１は、抗腫瘍薬剤としておよび多発性嚢胞腎疾患の処置において有用な、置換された３−シアノキノリンを開示している。特許文献２は、ＳＫＩ−６０６の治療上有効な量を被験体に提供することによって、ＣＭＬを処置、予防もしくは阻害するための方法を開示している。

特許文献２は、ＣＭＬの処置のための以下の構造式を有する化合物：

の使用を具体的に開示している。この化合物はまた、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）もしくはＳＫＩ−６０６として公知であり、化学名４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを有する。

Ｓｏｖｅｒｉｎｉらは、Ｆ３１７Ｖを有する患者のダサチニブに対する耐性を実証した（ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．２００６Ｎｏｖ２０；２４（３３）：ｅ５１−２）。

Ｐｕｔｔｉｎｉらは、ＳＫＩ−６０６（新規なＳｒｃ−Ａｂｌインヒビター）が、イマチニブ耐性と関連する特定の変異を有するイマチニブ耐性ＣＭＬ細胞株の複製を減少させることにおいて有効であることを示した。ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００６；６６（２３）：Ｄｅｃ１，２００６。

米国特許第６，２９７，２５８号明細書米国特許出願公開第２００５／０１０１７８０号明細書

Ｇｏｒｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ２００１；２９３（５５３１）：８７６−８８０Ｌｅｃｏｕｔｒｅ，Ｂｌｏｏｄ２０００；９５（５）：１７５８−６６

非常に多くのイマチニブ耐性患者が、ＳＫＩ−６０６である（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル）での処置に対して都合良く応答することが発見された。

イマチニブに対する耐性と関連する公知の点変異を有する非常に多くの患者が、ＳＫ−６０６での処置に対して都合良く応答することもまた、発見された。従って、一実施形態において、本発明は、ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病に罹患している被験体を処置するための方法を提供し、上記白血病は、イマチニブでの処置に耐性であり、上記方法は、以下の式の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の治療上有効な量を上記被験体に投与する工程を包含する：

ここで
ｎは、１、２もしくは３であり；
Ｘは、ＮもしくはＣＨであるが、ただしＸがＮである場合、ｎは、２もしくは３であり；
Ｒは、１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ^１は、２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル；２，４−ジクロロフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；２−メチル−５−メトキシフェニル；２，４−ジメチルフェニル；２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル；および２，４−ジクロロ−５−エトキシフェニルからなる群よりされ；そして
Ｒ^２は、１〜２個の炭素原子のアルキルである。

一実施形態において、上記方法は、白血病に罹患している患者を処置する工程を包含し、いくつかの実施形態において、上記白血病は、ＣＭＬおよび急性リンパ性白血病（ＡＭＬ）から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、上記イマチニブ耐性被験体が、１０５２Ｔ＞Ｃ；１０７５Ｔ＞Ｇ；１１８７Ａ＞Ｃ；１２９５Ｔ＞Ｃ；１４５７Ｔ＞Ｃ；７３０Ａ＞Ｇ；７４２Ｃ＞Ｓ；７４９Ｇ＞Ａ；７５７Ｔ＞Ｃ；７５８Ａ＞Ｔ；７６３Ｇ＞Ａ；７８７Ａ＞Ｇ；８１７Ｔ＞Ａ；９４４Ｃ＞Ｔ；９４４Ｃ＞Ｔ；９４９Ｔ＞Ｃ；および９９２Ａ＞Ｇからなる群より選択される、ｂｃｒａｂｌ遺伝子における１つ以上の核酸変異を有する処置の方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、上記イマチニブ耐性被験体が、Ｍ３５１Ｔ；Ｆ３５９Ｖ；Ｈ３９６Ｐ；Ｉ４３２Ｔ；Ｆ４８６Ｓ；Ｍ２４４Ｖ；Ｌ２４８Ｖ；Ｇ２５０Ｅ；Ｙ２５３Ｈ；Ｙ２５３Ｆ；Ｅ２５５Ｋ；Ｋ２６３Ｅ；Ｌ２７３Ｍ；Ｔ３１５Ｉ；Ｆ３１７Ｌ；およびＮ３３１Ｓからなる群より選択される、ＢｃｒＡｂｌにおける１つ以上のアミノ酸変異を有する処置の方法を提供する。

一実施形態において、本発明の組成物は、約１００〜約１０００ｍｇ、約２００〜約８００ｍｇ、約３００〜約７００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇおよびこれら範囲内に含まれる任意の間隔もしくは有理数から選択される濃度において投与される。一実施形態において、上記化合物は、４００〜６００ｍｇ／日の間の濃度で投与される。一実施形態において、上記化合物は、約５００ｍｇ／日の濃度で投与される。

別の実施形態において、本発明は、ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病に罹患している被験体を処置するための方法を提供し、ここで上記白血病は、イマチニブでの処置に耐性であり、上記方法は、治療上有効な量の以下の式の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を上記被験体に投与する工程を包含する：

ここで
ＸはＮもしくはＣＨであり；
ｎは３であり；
Ｒ^２およびＲはメチルである。

別の実施形態において、本発明は、ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病に罹患している被験体を処置するための方法を提供し、ここで上記白血病は、イマチニブでの処置に耐性であり、上記方法は、治療上有効な量の以下の式の化合物を上記被験体に投与する工程を包含する：

。

別の実施形態において、本発明は、イマチニブ耐性癌の処置のための医薬の製造における使用のための、以下の式の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する：

ここで
ｎは、１、２もしくは３であり；
Ｘは、ＮもしくはＣＨであるが、ただしＸがＮである場合、ｎは、２もしくは３であり；
Ｒは、１〜３個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ^１は、２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル；２，４−ジクロロフェニル；３，４，５−トリメトキシフェニル；２−クロロ−５−メトキシフェニル；２−メチル−５−メトキシフェニル；２，４−ジメチルフェニル；２，４−ジメチル−５−メトキシフェニル；および２，４−ジクロロ−５−エトキシフェニルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、１〜２個の炭素原子のアルキルである。

別の実施形態において、本発明は、イマチニブ耐性白血病の処置のための医薬の製造における使用のための、以下の式によって表される組成物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する：

。上記組成物はまた、ＳＫＩ−６０６およびボスチニブとして公知であり、化学名４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを有する。

図１は、応答のまとめ、ＳＫＩ−６０６での処置の後の血液学的応答および細胞遺伝学的応答を示す。図２は、ｂｃｒａｂｌ遺伝子の発現のレベルを示す。

（発明の詳細な説明）
（一般的方法）
自動化された完全な血液数、鑑別数（異常の手動による確認を伴う）、骨髄形態、および細胞遺伝学を使用して、処置に対する応答を決定する。

骨髄形態を使用して、疾患の相を定義するために、芽球および未成熟骨髄細胞数を決定する。

標準的細胞遺伝学を使用して、フィラデルフィア染色体の存在および骨髄におけるその存在％を決定する。２０以上の中期が、この決定のために計数されるべきである。ＦＩＳＨ（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション）分析を使用して、ＢｃｒＡｂｌ融合生成物の存在を確認し得る。

ＢｃｒＡｂｌコピー数についての逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を、末梢血に対して行う。

本明細書において使用される場合、用語「ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病」とは、ｂｃｒａｂｌ遺伝子の発現と関連する白血病をいう。

処置に対する細胞遺伝学的応答。本明細書において使用される場合、「処置に対する細胞遺伝学的応答」とは、存在するフィラデルフィア染色体陽性細胞のパーセンテージによって決定される場合、処置した被験体における上記フィラデルフィア染色体の相対的消失を示す。上記応答は、最小限、微小、部分的もしくは完全であり得る。「陰性の」細胞遺伝学的応答は、処置後に、フィラデルフィア染色体について約９５．５％の細胞が陽性であることを表す。「最小限の応答」とは、上記フィラデルフィア染色体について約６６〜９５％の細胞が陽性であることを示す。「微小な」細胞遺伝学的応答は、上記フィラデルフィア染色体について３６〜６５％の細胞が陽性であることを示す。「部分的な」応答は、上記ＰＣについて１〜３５％の細胞が陽性であることを示す。完全な応答とは、上記フィラデルフィア染色体について０％の細胞が陽性であることを示す。％陽性についてのこれら計算は、２０の中期（被験体あたり？）の分析に基づいている。蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）に基づくアッセイは、不十分な中期が入手できるか否かの応答を定量するために使用され得る。

処置に対する血液学的応答。本明細書において使用される場合、「処置に対する血液学的応答」とは、血液中の顕微鏡で観察される白血病細胞の除去を示す。

本発明の化合物は、イマチニブ耐性白血病を処置、予防もしくは阻害するために使用され得る。好ましい実施形態において、上記化合物は、薬学的組成物の一部として使用される。

薬学的に受容可能な塩は、以下のような有機酸および無機酸から得られるものである：酢酸、乳酸、カルボン酸、クエン酸、桂皮酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および類似の公知の受容可能な酸。

用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基のラジカルをいい、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換されたシクロアルキル基、およびシクロアルキル置換されたアルキル基が挙げられる。好ましい実施形態において、直鎖もしくは分枝鎖のアルキルは、その骨格中に３個以下の炭素原子を有する。

化合物は、経口的に、病変部内の注射によって、腹腔内注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射；注入；リポソーム媒介性送達；局所送達、鼻内送達、肛門送達、膣送達、舌下送達、尿道（ｕｒｅｔｈｅｒａｌ）送達、経皮的送達、鞘内送達、眼への送達もしくは耳への送達によって提供され得る。本発明の化合物を提供することにおいて一貫性を得るために、本発明の化合物は、単位用量の形態において存在することが好ましい。

適切な単位用量形態としては、錠剤、カプセル剤および小袋もしくはバイアル中の散剤が挙げられる。このような単位用量形態は、イマチニブ耐性白血病を処置するために、０．１〜１０００ｍｇの本明細書に記載される化合物、および好ましくは、４００〜６００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含み得る。別の実施形態において、上記単位用量形態は、５００ｍｇの本発明の化合物を含む。

一実施形態において、上記一日用量は、４００〜６００ｍｇ／日の間である。なお別の実施形態において、上記化合物は、５００ｍｇを含む単位用量形態において投与され得る。

本発明の化合物は、経口的に投与され得る。このような化合物は、１日に１〜６回、より通常には、１日に１〜４回、投与され得る。有効な量は、当業者に知られる；それはまた、上記化合物の形態に依存する。当業者は、バイオアッセイにおいて上記化合物の生体活性を決定するために、経験的活性試験を慣用的に行い得、従って、どのような投与量が投与されるかを決定する。

本発明の化合物は、従来の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色添加物、もしくはキャリア）とともに処方され得る。上記キャリアは、例えば、希釈剤、エアロゾル、局所キャリア、水溶液、非水溶液もしくは固体キャリアであり得る。上記キャリアは、ポリマーであってもよいし、練り歯磨きであってもよい。本発明におけるキャリアは、標準的な薬学的に受容されるキャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水溶液、酢酸緩衝化生理食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水エマルジョンもしくはトリグリセリドエマルジョン）、種々のタイプの湿潤剤、錠剤、被覆錠剤およびカプセル剤のいずれかを包含する。

経口的にもしくは局所的に提供される場合、このような化合物は、異なるキャリア中での送達によって、被験体に提供される。代表的には、このようなキャリアは、賦形剤（例えば、デンプン、ミルク、糖、特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性脂肪もしくは油、ガム、もしくはグリコール）を含む。上記特定のキャリアは、望ましい送達法に基づいて選択される必要があり、例えば、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）は、静脈内送達もしくは全身送達のために使用され得、そして植物性脂肪、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）もしくはゲルは、局所送達のために使用され得る。

本発明の化合物は、適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／もしくは新生物の処置もしくは予防において有用なキャリアと一緒に送達され得る。このような組成物は、液体であるか、凍結乾燥されているか、もしくは他の方法で乾燥された処方物であり、種々の緩衝成分（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）の希釈剤、ｐＨおよびイオン強度、添加物（例えば、表面への吸収を防止するためのアルブミンもしくはゼラチン）、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０、ＴＷＥＥＮ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣＦ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重硫酸ナトリウム）、保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、増量物質（ｂｕｌｋｉｎｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ）もしくは張度改変剤（例えば、ラクトース、マンニトール）、ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）の共有結合、金属イオンとの錯化、もしくはヒドロゲルもしくはリポソームの粒状調製物の中もしくはその上への上記化合物の組み込み、ミクロエマルジョン、ミセル、非ラメラ型もしくはマルチラメラ型小胞、赤血球ゴースト、またはスフェロブラスト（ｓｐｈｅｒｏｂｌａｓｔ）が挙げられる。このような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の速度、および上記化合物もしくは組成物のインビボクリアランスの速度に影響を及ぼす。組成物の選択は、新生物を処置もしくは予防できる化合物の物理的特性および化学的特性に依存する。

本発明の化合物は、ある期間にわたって上記化合物の除法を可能にするカプセルを介して局所的に送達され得る。制御放出組成物もしくは徐放性組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の処方物を含む。

本発明は、ＣＭＬを処置、予防もしくは阻害するための活性な治療物質として使用するために、本発明の化合物をさらに提供する。

本発明は、ヒトにおけるＣＭＬを処置するための方法をさらに提供し、上記方法は、有効量の本発明の化合物もしくは薬学的組成物を上記感染個体に投与する工程を包含する。上記患者に提供される用量は、何が投与されているか、投与の目的、投与様式などに依存して変動する。「治療上有効な量」とは、ＣＭＬの症状を治癒もしくは改善するに十分な量である。

本発明の化合物は、単独で、もしくはＣＭＬを処置するために使用される他の化合物と組み合わせて、送達され得る。このような化合物としては、グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ヒドロキシウレア、ＩＦＮ−α、細胞傷害性薬剤、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシンもしくはその誘導体、またはワートマニンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物を、以下から調製した：（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されるように調製され得る既知の出発物質、もしくは（ｃ）本明細書に記載されるスキームおよび実験手順に記載される新たな中間体。本発明に含まれる化合物は、米国特許第６，００２，００８号および同第６，７８０，９９６号に開示される合成経路に従って調製され得、このような手順は、本明細書に参考として援用される。

反応を、使用されかつ行われる変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に適切な試薬および物質に適した溶媒中で行われる。上記分子上に存在する種々の官能基が、提唱される化学的変換と一致しなければならないことは、有機合成の当業者によって理解される。特定されない場合、合成工程の順番、保護基の選択、および脱保護条件は、当業者に容易に明らかである。さらに、いくつかの場合において、上記出発物質上の置換基は、特定の反応条件と不適合であり得る。所定の置換基に適した制限は、当業者によって明らかである。反応を、適切な場合、不活性雰囲気下で行った。

式Ｉの化合物の調製は、文献中に報告されてきた［Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，３９６５（２００１）］、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，ＪＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，８２２（２００１）、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，３７９７（２００３）、Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ，Ｄ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，１５９９（２００４）、およびＹｅ，Ｆ．ら，２２１ｔｈＮａｔｉｏｎａｌＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．（Ａｐｒｉｌ，２００１）］。

本発明は、イマチニブでの処置に応答しなかった患者におけるＣＭＬを処置、予防もしくは阻害するための活性な治療物質として使用するために、本発明の化合物をさらに提供する。

本発明は、イマチニブでの処置に応答しなかったヒト患者におけるＣＭＬを処置するための方法をさらに提供し、上記方法は、置換された３−シアノキノリンである、有効量の化合物もしくは薬学的組成物を、上記感染個体に投与する工程を包含する。一実施形態において、上記置換された３−シアノキノリンは、ＳＫ６０６（ＳＫＩ−６０６もしくはボスチニブとしても公知）である。この化合物の化学名は、４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルである。上記患者に提供される用量は、何が投与されているか、投与の目的、投与様式などに依存して変動する。「治療上有効な量」は、ＣＭＬの症状を治癒もしくは改善するに十分な量である。一実施形態において、イマチニブに耐性の被験体におけるＢｃｒＡｂｌ陽性白血病を処置するための方法は、治療上有効な量の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを上記被験体に投与する工程を包含し、ここで上記被験体は、Ｍ３５１Ｔ；Ｆ３５９Ｖ；Ｈ３９６Ｐ；Ｉ４３２Ｔ；Ｆ４８６Ｓ；Ｍ２４４Ｖ；Ｌ２４８Ｖ；Ｇ２５０Ｅ；Ｙ２５３Ｈ；Ｙ２５３Ｆ；Ｅ２５５Ｋ；Ｋ２６３Ｅ；Ｌ２７３Ｍ；Ｔ３１５Ｉ；Ｆ３１７Ｌ；およびＮ３３１Ｓから選択される、ＢｃｒＡｂｌにおける少なくとも１つの変異を有する。

本発明の化合物は、単独で、もしくはＣＭＬを処置するために使用される他の化合物と組み合わせて送達されうる。このような化合物としては、グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）、ヒドロキシウレア、ＩＦＮ−α細胞傷害性薬剤、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシンもしくはその誘導体、またはワートマニンが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物およびより具体的には、実施例２〜２３において以下に記載される化合物を、以下から調製するかもしくは調製した：（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されるように調製されうる既知の出発物質、もしくは（ｃ）本明細書に記載されるスキームおよび実験手順に記載される新たな中間体。本発明に含まれる化合物は、米国特許第６，００２，００８号および同第６，７８０，９９６号に開示される合成経路に従って調製され得、このような手順は、本明細書に参考として援用される。

（実施例１）
イマチニブに対する耐性と関連することが公知の変異は、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子に位置し、以下の通りである。ヌクレオチド位置およびヌクレオチド変化は、対応するアミノ酸変化が括弧に入れて示されかつ括弧に入れて続く：１０５２Ｔ＞Ｃ（Ｍ３５１Ｔ）；１０７５Ｔ＞Ｋ（Ｆ３５９Ｖ）；１１８７Ａ＞Ｍ（Ｈ３９６Ｐ）；１２９５Ｔ＞Ｙ（Ｉ４３２Ｔ）；１４５７Ｔ＞Ｃ（Ｆ４８６Ｓ）；７３０Ａ＞Ｇ（Ｍ２４４Ｖ）；７４２Ｃ＞Ｓ（Ｌ２４８Ｖ）；７４９Ｇ＞Ｒ（Ｇ２５０Ｅ）；７５７Ｔ＞Ｃ（Ｙ２５３Ｈ）；７５８Ａ＞Ｔ（Ｙ２５３Ｆ）；７６３Ｇ＞Ｒ（Ｅ２５５Ｋ）；７８７Ａ＞Ｒ（Ｋ２６３Ｅ）；８１７Ｔ＞Ａ（Ｌ２７３Ｍ）；９４４Ｃ＞Ｔ（Ｔ３１５Ｉ）；９４９Ｔ＞Ｃ（Ｆ３１７Ｌ）；および９９２Ａ＞Ｇ（Ｎ３３１Ｓ）。

骨髄吸引サンプルを、ＳＫＩ−６０６を投与する前に、慢性骨髄性白血病のイマチニブ処置に失敗した被験体から回収した。上記ベースラインｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子を配列決定し、そして点変異を記録した。次いで、上記患者に、ＳＫＩ６０６を投与し、最良の細胞遺伝学を追跡し、血液応答を確認した。用量は、平均４００ｍｇ〜６００ｍｇ／患者／日の間であった。ＳＫＩ−６０６処置が、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子の１９個の毒有の点変異のうちの少なくとも１つを有する患者において細胞遺伝学的応答もしくは血液学的応答を生じることを確認した。これら点変異は、イマチニブでの処置に対する耐性と関連する。処置時間は、１週間から１年超まで変動させた。

公知のＢｃｒＡｂｌ耐性関連変異を有するイマチニブ耐性ヒト被験体の処置の結果を、表１に示す。合計６６名のイマチニブに耐性の患者を、個々の被験体あたり１週間〜１年超の間で変化する期間にわたって、ＳＫＩ−６０６で処置した。これら６６名の患者のうち、４２名は、イマチニブ耐性と関連することが公知の１つ以上の変異を有していた。さらに、上記公知の耐性関連変異うちの１つを有さないいくらかの患者はまた、処置に都合良く応答した。

以下のさらなる実施例２〜２３は、本発明の方法において有用な化合物を記載し、以下を使用して合成される：（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献の手順に記載されるように調製されうる既知の出発物質、もしくは（ｃ）本明細書に記載されるスキームおよび実験手順に記載される新たな中間体。本発明に含まれる化合物は、米国特許第６，００２，００８号および同第６，７８０，９９６号に開示される合成経路に従って調製され得、このような手順は、本明細書に参考として援用される。

（実施例２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルｍｐ１１６−１２０℃．；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０．２，５３２．２（Ｍ＋１）。

（実施例３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［３−（４−エチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリル；ｍｐ１０２−１０４℃．；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４４．３，５４６．４（Ｍ＋１）。

（実施例４）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリルｍｐ１６５−１６７℃．；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．０，５１８．２（Ｍ＋１）。

（実施例５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［２−（４−エチル−１−ピペラジニル）エトキシ−］−６−メトキシ−３−キノリンカルボニトリルｍｐ１０１−１０５℃．；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３０．４，５３２．４（Ｍ＋１）。

（実施例６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−３−キノリンカルボニトリルｍｐ２００−２０２℃．，ＭＳ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ_２５Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３−０．８Ｈ_２Ｏについての分析，計測値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，５．３９；Ｎ，１０．８６，実測値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１０．６７。

（実施例７）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］−３−キノリンカルボニトリルｍｐ１９０−１９１℃．，ＭＳ５１５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ_２６Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３−１．０Ｈ_２Ｏについての分析，計算値：Ｃ，５８．５３；Ｈ，５．６７；Ｎ，１０．５０，実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，５．５７；Ｎ，１０．３４。

（実施例８）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１４４−１４５℃．；質量分析５２９．２（ＥＳ＋）。

（実施例９）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−７−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリルｍｐ１９２−１９５℃．；質量分析５１５．２（ＥＳ＋）。

（実施例１０）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１３７−１３８℃．，ＭＳ５４２．０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ_２７Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３−−０．６Ｈ_２Ｏについての分析，計算値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，５．８４；Ｎ，１２．６１，実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．４３。

（実施例１１）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１８２−１８６℃．，ＭＳ５１３．０（Ｍ−Ｈ）−，Ｃ_２６Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３−−１．４Ｈ_２Ｏについての分析計算値：Ｃ，５７．７６；Ｈ，５．７４；Ｎ，１０．３６，実測値：Ｃ，５７．６５；Ｈ，５．４３；Ｎ，１０．１５。

（実施例１２）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１２７−１３０℃．，ＭＳ５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ_２８Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３−−１．５Ｈ_２Ｏについての分析，計算値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．２０；Ｎ，１１．９６，実測値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．２４；Ｎ，１１．７９。

（実施例１３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１４８−１５１℃．５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，ＡｎａｌｙｓｉｓｆｏｒＣ_２８Ｈ_３２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_−３−−１．８Ｈ_２Ｏ，計算値：Ｃ，５８．３９；Ｈ，６．２３；Ｎ，９．７３，実測値：Ｃ，５８．４０；Ｈ，６．１６；Ｎ，９．６４。

（実施例１４）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１４１−１４３℃．，ＭＳ５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ_２６Ｈ_２９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３についての分析，計算値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．２０，実測値：Ｃ，５８．４８；Ｈ，５．４５；Ｎ，１２．９５。

（実施例１５）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−エトキシ−７−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１７４−１７６℃．，ＭＳ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｃ_２７Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３についての分析，計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．５８，実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．３５。

（実施例１６）
４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−プロピル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリル１℃．；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５８．２，５６０．２（Ｍ＋１）。

（実施例１７）
４−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ−］−３−キノリンカルボニトリルｍｐ２２４−２２５℃．，ＭＳ４６９．０（ＥＳ−）。

（実施例１８）
６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］−４−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ＞２４５℃．；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値４９３．２４４５５，実測値４９３．２４３１１。

（実施例１９）
４−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ｍ−エトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１０６−１０８℃．，ＭＳ４６７．２（ＥＳ＋）。

（実施例２０）
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）ｍ−エトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ＞２５０℃．，ＭＳ４４５．２（ＥＳ−）。

（実施例２１）
４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ−］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１９０−１９１℃．，ＭＳ４２９．２（ＥＳ−）。

（実施例２２）
６−メトキシ−４−［（５−メトキシ−２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリルｍｐ１６０−１６２℃．，ＭＳ４６１．３（ＥＳ＋）。

（実施例２３）
４−［（２，４−ジクロロ−５−エトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キノリン−３−カルボニトリル
（実施例２４）
ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病に罹患しかつイマチニブでの処置に対して耐性のヒト患者の群を、ＳＫＩ−６０６で、１週間〜１年超の間に及ぶ期間にわたって処置した。

図１は、患者の血液学適応答および細胞遺伝学的応答を数（Ｎ）および％によって示し、慢性白血病と進行性白血病との間で鑑別した。

図２は、ＳＫＩ−６０６で処置した慢性相のイマチニブ耐性患者におけるメジアンｂｃｒａｂｌ対ａｂｌ遺伝子発現の比を示す。

（実施例２５）
表２は、表１で上記に記載される変異に対するさらなる応答者について集めた追跡データ、ならびにさらなるｂｃｒａｂｌ変異に対する応答者および非応答者を表す。

Claims

治療上有効な量の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを含む、イマチニブに耐性の被験体におけるＢｃｒＡｂｌ陽性白血病を処置するための医薬組成物であって、該被験体は、Ｉ４３２Ｔ；Ｆ４８６Ｓ；Ｇ２５０Ｅ；Ｋ２６３Ｅ；Ｌ２７３Ｍ；Ｆ３１７Ｌ；およびＮ３３１Ｓから選択される、ｂｃｒａｂｌタンパク質における少なくとも１つの変異を有する、医薬組成物。
治療上有効な量の４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロポキシ］−３−キノリンカルボニトリルを含む、イマチニブに耐性の被験体におけるＢｃｒＡｂｌ陽性白血病を処置するための医薬組成物であって、該被験体は、１２９５Ｔ＞Ｃ；１４５７Ｔ＞Ｃ；７４９Ｇ＞Ａ；７８７Ａ＞Ｇ；８１７Ｔ＞Ａ；９４９Ｔ＞Ｃ；および９９２Ａ＞Ｇからなる群より選択される、ｂｃｒａｂｌ遺伝子における耐性関連核酸変異を有する、医薬組成物。
前記白血病は、慢性骨髄性白血病である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記白血病は、急性リンパ性白血病である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
ＢｃｒＡｂｌ陽性白血病を処置するために使用される１種以上の他の化合物と組み合わせて、被験体に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記１種以上の他の化合物は、イマチニブを含む、請求項５に記載の医薬組成物。