JP5849043B2

JP5849043B2 - 置換された２−アセトアミド−５−アリール−１，２，４−トリアゾロンおよびその使用

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Publication number: JP5849043B2
Application number: JP2012500120A
Authority: JP
Inventors: ウルフ・ブリュッゲマイヤー; シャンタル・ヒュルストナー; フォルカー・ガイス; イェルク・ケルデニッヒ; アルミン・ケルン; マルティナ・デルベック; ペーター・コルクホーフ; アクセル・クレッチュマー; エリザベート・ポーク; カルステン・シュメック; フーベルト・トリューベル
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2009-03-18
Filing date: 2010-03-12
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2030-03-12
Also published as: TN2011000466A1; US8202895B2; UY32497A; SV2011004019A; CO6440531A2; EA023694B1; AU2010225170A1; BRPI1009481A2; US20120238607A1; ECSP11011320A; US20100261771A1; CA2755641A1; JP2012520835A; NZ595207A; MA33123B1; CA2755641C; AU2010225170B2; AR075868A1; ES2648871T3; HK1167864A1

Description

本願は、新規な置換２−アセトアミド−５−アリール−１,２,４−トリアゾロンに、その製造方法に、疾患の治療および／または予防のためのその単独でのまたは併用での使用に、また疾患の治療および／または予防のための、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるその使用に関する。

人体の液体容量は、その目的がその容量を一定に保持することにある（容量恒常性）、種々の生理学的制御機構の影響下にある。その制御工程において、血管系を満たす容量は、そして血漿浸透圧もまた、適当なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）により常時記録される。これらのセンサーにより脳の関連中枢部に与えられる情報が飲水行動を制御し、体液性および神経シグナルにより、腎臓を介しての流体の排泄を調節する。ペプチドホルモンであるバソプレシンがこの機構にて最も重要である［Schrier R.W.、Abraham、W.T.、New Engl. J. Med. 341、577-585（1999）］。

バソプレシンは第三脳室（視床下部）の壁にある視索上核および室傍核中の特定の内分泌ニューロンにて産生され、その神経プロセスに沿って、そこから脳下垂体後葉（神経下垂体）に送られる。そこで、ホルモンが刺激により血流に放出される。例えば、急性出血、多量の発汗、長期に亘る渇きまたは下痢をした結果としての液体容量の喪失は、ホルモンの生成を増大させる刺激剤である。反対に、バソプレシンの分泌は、例えば液体摂取量が増える結果として、血管内の液体容量が増大することで阻害される。

バソプレシンは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体に分類され、Ｇ蛋白結合受容体のファミリーに属する、３種の受容体との結合を介して主にその作用を発揮する。Ｖ１ａ受容体は主として血管平滑筋の壁上に存在する。その活性化は血管収縮を引き起こし、その結果として末梢血管抵抗および血圧が上昇する。これとは別に、Ｖ１ａ受容体はまた、肝臓でも検出可能である。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は中枢神経系で検出され得る。コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）と一緒になって、バソプレシンは、Ｖ１ｂ受容体を介する定常およびストレス誘発の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を制御する。Ｖ２受容体は腎臓における遠位尿細管上皮および集合管の上皮に存在する。その活性化はこれらの上皮を水に対して透過性にする。この現象は上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特別な水チャネル）の取り込みによるものである。

腎臓において尿から水を再吸収するためのバソプレシンの重要性が、例えば、脳下垂体損傷による、ホルモンの欠乏により惹起される尿崩症の臨床像より明らかになる。この臨床像を患っている患者は、ホルモン補充を受けないと、２４時間に２０リットルまでの尿を排泄する。この容量は原尿の約１０％に相当する。尿から水を再吸収することが最も重要であるため、バソプレシンはまた、同義的に、抗利尿性ホルモン（ＡＤＨ）とも称される。論理的には、バソプレシン／ＡＤＨのＶ２受容体に対する作用の薬理学的阻害は尿排泄の増加をもたらす。しかしながら、他の利尿剤（チアジドおよびループ利尿剤）の作用とは異なり、Ｖ２受容体アンタゴニストは、実質的に電解質の排泄を増加させることなく、水の排泄を増加させる。このことは、Ｖ２アンタゴニスト薬により、容量恒常性が、その工程において、電解質恒常性に影響を及ぼすことなく、回復され得ることを意味する。かくして、Ｖ２アンタゴニスト活性を有する薬物は、電解質が並行して効果的に増加することなく、身体の水分過負荷に付随するすべての病態の治療に特に適しているようである。電解質の著しい異常は、臨床化学において、低ナトリウム血症（ナトリウム濃度＜１３５ミリモル／Ｌ）として測定可能であり；その低ナトリウム血症は、ＵＳＡだけで年間の発生率が約５％または２５００００件である、入院患者で最も切実な電解質異常である。血漿中ナトリウム濃度が１１５ミリモル／Ｌ未満になれば、昏睡および死亡が目前にある。

根本原因に応じて、循環血液量減少性、循環血液量正常性および循環血液量過多性の低ナトリウム血症の間で一の区別がなされる。浮腫形成を伴う循環血液量過多性血症の形態が臨床的には顕著であった。この典型例が、不適切なＡＤＨ／バソプレシン分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）（例、頭蓋脳外傷後またはカルシノーマの主要随伴症としての症候群）、および肝硬変、種々の腎疾患および心不全における循環血液量過多性低ナトリウム血症である［De Luca L.ら、Am. J. Cardiol. 96（補遺）、19L-23L（2005）］。特に、心不全の患者は、その関連する低ナトリウム血症および循環血液量過多症にも拘わらず、心不全における神経体液性調節の一般的な損傷の結果として見られる、バソプレシン高濃度を示すことが多い［Francis G.S.ら、Circulation 82、1724-1729（1990）］。

神経体液性調節の損傷は、本質的に、交感神経系の緊張の上昇およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の不適切な活性化に現れる。一方ではベータ受容体ブロッカーによる、他方ではＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカーによるこれらの成分の阻害は、現在、心不全の薬理学的処置の固有の部分であるが、進行性心不全におけるバソプレシン分泌の不適切な上昇は、現在のところ、未だ十分には治療できない。Ｖ２受容体が介在する水分の保持およびバックロードの増加の点でそれに伴う好ましくない血行動態の結果は別として、左心室の排出、肺血管における圧力および心拍出量もまた、Ｖ１ａ介在血管収縮によって悪影響を受ける。さらには、動物実験データに基づき、心筋に対する直接肥大促進作用もまたバソプレシンに起因する。Ｖ２受容体の活性化が介在する腎容量拡張作用とは異なり、心筋に対する直接作用はＶ１ａ受容体の活性化によって引き起こされる。

これらの理由で、バソプレシンのＶ２受容体および／またはＶ１ａ受容体に対する作用を阻害する物質が心不全の治療に適しているのは明らかである。特に、バソプレシンの両方の受容体（Ｖ１ａおよびＶ２）に対して合わさった活性を有する化合物は、望ましい腎効果およびまた血行動態効果を有しており、かくして、心不全患者の治療のための特に理想的なプロファイルを提案する。このような合わせたバソプレシンアンタゴニストの供給はまた、Ｖ２受容体遮断を介してのみ媒介される容量減少が浸透圧受容器の刺激およびその結果としてバソプレシン放出のさらなる代償的増加を伴うから、意味をなすのは明らかである。結果として、Ｖ１ａ受容体を同時に遮断する成分の不在下では、例えば血管収縮および心筋肥大のようなバソプレシンの悪影響は、さらに増強され得る［Saghi P.ら、Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)］。

ＷＯ９９／５４３１５は神経保護活性を有する置換トリアゾロンを開示し、ＷＯ２００６／１１７６５７は抗炎症剤としてのトリアゾロン誘導体を記載する。さらには、ＥＰ５０３５４８−Ａ１およびＥＰ５８７１３４−Ａ２は環状ウレア誘導体およびその血栓症を治療するための使用を特許請求する。イオンチャネルモジュレータとしての置換トリアゾールチオンがＷＯ２００５／０９７１１２に開示されている。ＷＯ２００７／１３４８６２は、心血管障害を治療するための、バソプレシン受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾール−２−オンおよび１,２,４−トリアゾロンを記載する。

本願発明の目的は、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストとして作用し、疾患の治療および／または予防に、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防に適するなどの、新規な化合物を提供することである。

本願発明は、一般式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中
Ａは、−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^７Ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^７Ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
ＱはＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルは、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルはフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２はベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルコキシ、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１、−Ｏ−ＳＯ_２−ＮＲ^２４Ｒ^２５、−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８または−ＮＲ^３０Ｒ^３１であり、
ここで、
Ｒ^８は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルはフッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルはフッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１８は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ^２１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^２４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^２５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^２４およびＲ^２５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^２８は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ^２７およびＲ^２８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３０は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^３１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^３０およびＲ^３１は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される、１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^４はフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される、１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素、重水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを意味する］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物を提供する。

本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、本願明細書中、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。

本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る。

本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。

塩は、本願発明に関して、好ましくは、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。自体医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。

本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。

本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１ないし１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、通常の塩基との塩を包含する。

溶媒和物は、本願発明に関して、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な一の形態である。本願発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。

本願発明はさらにまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であってもよいが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物をいう。

本願発明に関して、置換基は、特記しない限り、以下の意味を有する：

アルキルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルを包含する。

シクロアルキルは、本願発明に関して、炭素数３ないし７または３ないし６の単環式飽和アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。

アルケニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６で、１または２個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルケニル基である。炭素数２ないし４で、１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、イソプロペニル、およびｎ−ブタ−２−エン−１−イルを包含する。

アルキニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６で、１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルキニル基である。例えば、好ましくは、以下の：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イルを包含する。

アルコキシは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。

シクロアルコキシは、本願発明に関して、酸素原子を介して結合している、炭素数３ないし７の単環の飽和シクロアルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを包含する。

アルコキシカルボニルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基で、カルボニル基が酸素に結合している基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルを包含する。

モノ−アルキルアミノカルボニルは、本願発明に関して、カルボニル基を介して連結し、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、以下の：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニルおよびtert−ブチルアミノカルボニルを包含する。

ジ−アルキルアミノカルボニルは、本願発明に関して、カルボニル基を介して連結し、各々が炭素数１ないし４の２つの同一または異なる直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。例えば、好ましくは、以下の：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−tert−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを包含する。

ヘテロサイクルは、本願発明に関して、合計４ないし７個の環原子を有し、一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、場合によっては環窒素原子を介して連結されている、飽和または部分不飽和のヘテロサイクルである。例えば、以下の：アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサジナニル、オキサゼパニル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソアゼパン−１−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル、２−オキソ−１,３−ジアゼパン−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゼパン−３−イル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジニル−３−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアゾリジン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアジナン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２−チアゼパン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル、１,１−ジオキシド−１,２,６−チアジアジナン−２−イルおよび１,１−ジオキシド−１,２,７−チアジアゼパン−２−イルを包含する。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル、１,１−ジオキシド−１,２,５−チアジアゾリジン−２−イル、２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル、２−オキソ−１,３−ジアゼパン−１−イルおよび２−オキソ−１,３−オキサゼパン−３−イルが好ましい。

ヘテロアリールは、本願発明に関して、合計５ないし１０個の環原子を有し、一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される３個までの同一または異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介して、場合によっては環窒素原子を介して連結されている、単環式または場合によっては二環式芳香族ヘテロサイクル（ヘテロ芳香族）である。例えば、以下の：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルを包含する。一連のＮ、Ｏおよび／またはＳより選択される３個までの環ヘテロ原子を有する単環式の５−または６−員のヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルが好ましい。

ハロゲンは、本願発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。塩素またはフッ素が好ましい。

オキソ基は、本願発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。

本願発明の化合物中にある基が置換されている場合、特記しない限り、その基は１回または複数回置換されてもよい。本願発明に関して、数個存在するすべての基について、その意義は相互に独立したものである。１個の置換基または２個もしくは３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。

本願発明に関して、一般式（Ｉ−Ｂ）：

（Ｉ−Ｂ）
［式中、
Ａは−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^７Ａは水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^７Ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシは、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２はフェニル、チエニルまたはフリルであり、
ここで、フェニル、チエニルおよびフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３はトリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０または−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１であり、
ここで、
Ｒ^８は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^９は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１２は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^１８は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
または
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、４−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^１９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ここで、５−ないし７−員のヘテロサイクルは、フッ素および（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ^２１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、
Ｒ^４はフェニル、ナフチルまたは５−ないし１０−員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび５−ないし１０−員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は水素、トリフルオロメチルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを意味する］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物が好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ^７Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^７Ｂは水素またはメチルであり、
ＱがＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２がベンゾチエン−２−イル、フェニルまたはチエニルであり、
ここで、ベンゾチエン−２−イル、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１、−Ｏ−ＳＯ_２−ＮＲ^２４Ｒ^２５または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで、
Ｒ^８は水素メチルであり、
Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^８およびＲ^９は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１０は水素またはメチルであり、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１３は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１４は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１８は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１９は水素またはメチルであり、
Ｒ^２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ^２１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２４は水素またはメチルであり、
Ｒ^２５は水素またはメチルであり、
Ｒ^２６は水素またはメチルであり、
Ｒ^２７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２８は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^２６およびＲ^２７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、５−ないし７−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５が水素、重水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２９が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ^７Ａは水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^７Ｂは水素またはメチルであり、
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルまたは（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、
ここで（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２がフェニルまたはチエニルであり、
ここで、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０であり、
ここで、
Ｒ^８は水素またはメチルであり、
Ｒ^９は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１０は水素またはメチルであり、
Ｒ^１１は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１３は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１４は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^１８は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであるか、
または
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、４−ないし６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^１９は水素またはメチルであり、
Ｒ^２０は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、５−または６−員のヘテロサイクルを形成し、
Ｒ^４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５が水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素または塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４が式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３基の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルであり、
Ｒ^２９が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４は式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルであり、
Ｒ^２９が水素である、
化合物またはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物も、付加的に、特に好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素または塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４が、式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルであり、
Ｒ^２９が水素である、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物がより特に好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルフッ素および塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されており、
Ｒ^３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物も特に好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチル,
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される１つの置換基により置換されており、
Ｒ^３がトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が、式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物が、付加的に、特に好ましい。

本願発明に関して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^２がフェニルであって、
ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されており、
Ｒ^３がヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物もより特に好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^２がｐ−クロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^２がフェニルまたはチエニルである、式（Ｉ）の化合物であって、フェニルおよびチエニルがフッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択される１つの置換基により置換されていてもよい、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロピルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物であって、ここで（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルがフッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^１がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ^１４が水素またはメチルであり、
Ｒ^１５が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６が水素であり、
Ｒ^１７が水素またはメチルであって、
Ｒ^１８が水素、メチルまたはエチルである、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^３が−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ^１０が水素であって、
Ｒ^１１がメチルまたはエチルである、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^３がヒドロキシルまたはアミノである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで、
Ｒ^１６およびＲ^１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９およびＲ^２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成する、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０である、式（Ｉ）の化合物であって、
ここで
Ｒ^１６およびＲ^１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イル環を形成し、
Ｒ^１９およびＲ^２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル環を形成する、化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ａが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、ＱがＮである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、ＱがＣＨである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^５が水素、トリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^５が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^５がメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^５がトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^２９が水素である、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本願発明に関して、同様に、Ｒ^２９がメチルである、式（Ｉ）の化合物も好ましい。

基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望により、その基について示された個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。

２種またはそれ以上の上記した範囲の組み合わせがことさら特に好ましい。

本願発明は、さらに、本願発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：

（ＩＩ）
［式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：

（ＩＶ）
［式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：

（Ｖ）
［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、上記と同意義であり、Ｘ１は、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基である］
で示される化合物と反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。

製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合液が好ましい。

製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）におけるアミド化に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−またはＮ,Ｎ'−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムまたは過塩素酸２−tert−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの他の添加剤、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例、炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、またはトリアルキルアミン、例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基との組み合わせを包含する。好ましくは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＥＤＣをＨＯＢｔまたはＴＢＴＵと組み合わせたものとを用いる。

縮合工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）は、一般に、−２０℃から＋６０℃の、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲にて行われる。該反応は、常圧、高圧または減圧（例、０.５から５バール）下で起こりうる。操作は常圧で行われるのが一般的である。

製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはピリジンなどの他の溶媒を包含する。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。

製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基としては、通常の無機または有機塩基が適当である。これらは、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはセシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムまたはカリウムメタノラート、ナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはナトリウムまたはカリウムtert−ブチラートなどのアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、ソーダミドなどのアミド、リチウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を包含する。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いるのが好ましい。

この工程では、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、１ないし５モル、好ましくは１ないし２．５モルの量にて用いられる。反応は、一般に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で起こる。反応は、常圧、高圧または減圧（例えば、０．５ないし５バール）で起こりうる。その操作は、一般に、大気圧下で実施される。

本願発明の化合物の製造は、以下の合成経路により説明され得る：
反応経路１

別に、Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）：

（ＸＶ）
［式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、上記と同意義であり、Ｔ１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルを意味する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、適当な還元剤の存在下で還元し、式（Ｉ−Ａ）：

（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を得、該化合物（Ｉ−Ａ）を、必要に応じ、当業者に既知の反応および方法、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応および方法に従って、さらなる修飾に供することで、調製され得る。

製造工程（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する不活性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、またはジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドなどの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。ジメトキシエタンおよびテトラヒドロフランを用いることが好ましい。

製造工程（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）に適する還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、ジボランまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体を包含する。

反応（ＸＶ）→（Ｉ−Ａ）は、一般に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で起こる。

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を塩基誘発性アルキル化に付し、Ｎ^２−置換化合物（ＶＩＩ）を得、その後でエステル加水分解に供することで得ることができる（反応経路２を参照のこと）。

反応経路２

ＱがＮである式（ＶＩＩ）の化合物は、また、文献［例えば、M. Arnswald、W.P. Neumann、J. Org. Chem. 58（25）、7022-7028（1993）；E.P. Papadopoulos、J. Org. Chem. 41（6）、962-965（1976）を参照のこと］に記載の式（ＩＸ）のＮ−（アルコキシカルボニル）アリールチオアミドを式（ＶＩＩＩ）のヒドラジノエステルと反応させ、その後でトリアゾロン（ＶＩａ）のＮ−４をアルキル化することで調製される（反応経路３）。

反応経路３

ＱがＮである式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩ）のカルボン酸ヒドラジドより出発し、式（ＸＩＩ）のイソシアナートと、あるいは式（ＸＩＩＩ）のニトロフェニルカルバマートと反応させ、その後で中間体のヒドラジンカルボキシアミド（ＸＩＶ）を塩基誘発の環化に付すことで調製される（反応経路４）。

反応経路４

Ｒ^１が置換基ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３に相当する化合物は、最初に反応経路４に従って、アルキルイソシアナトアセタート（ＸＩＩａ）および（ＸＩ）を反応させて（ＸＩＶａ）を得、つづいて塩基性環化に付してトリアゾロン（ＩＶａ）とすることで得られる。ＣＦ３基の導入は、ピリジン中、（ＩＶａ）を無水トリフルオロ酢酸と反応させることで達成される。得られたケトン（ＩＶｂ）は還元することで（ＩＶｃ）に変換され得る（反応経路５）。

反応経路５

ＱがＣＨである式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のα−アミノケトンを、式（ＸＶＩＩ）のイソシアナートと反応させ、その後でエステル加水分解に付すことで入手可能である（反応経路６）。その一部としての式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）のα−ブロモケトンと式（ＸＩＸ）のアミノエステルとから、文献に記載の方法にて合成され得る（反応経路７）。

反応経路６

反応経路７

式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、種々、入手可能であり、文献に記載されており、または文献に記載の方法と同様にして、あるいは本願明細書の実験セクションに記載されるように、調製され得る。

本願発明のさらなる化合物はまた、必要に応じて、上記した方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物より出発する、個々の置換基、特にＲ^１およびＲ^３の下に列挙されている置換基の官能基を変換することで調製されてもよい。これらの変換は、当業者に公知の一般的方法に従って行われ、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応を包含する。

本願発明はさらには、式（ＩＩＩ）：

（ＩＩＩ）
［式中
Ａは−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ^３はヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４は、式：

（式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結語部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ^５は水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は水素を意味する］
で示される化合物を包含する。

本願発明はさらに、式（Ｖ）

（Ｖ）
［式中
Ａは−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ^３はヒドロキシル、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４は、式

（式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ^５は水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は水素を意味する］
で示される化合物を包含する。

本願発明はさらには、以下の化合物：

５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンを包含する。

本願発明の化合物は、有効な薬理学的特性を有しており、ヒトおよび動物の種々の疾患および疾患誘発性症状の予防および／または治療に用いることができる。

本願発明の化合物は、インビトロおよびインビボにて、バソプレシン活性を阻害する、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストである。

本願発明の化合物は、心血管疾患の予防および／または治療に特に適する。この関係において、例えば、好ましくは、標的適応症として、以下の：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、発作、アテローム性動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環障害、動脈肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連性浮腫などの浮腫形成、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、およびバイパス術後の再狭窄に言及することができる。

本願発明の意味において、心不全なる語はまた、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓弁膜症を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁膜症、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心臓蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より具体的、または関連する疾患の形態を包含する。

さらには、本願発明の化合物は、浮腫、および電解質障害、特に循環血液量過多性低ナトリウム血症または循環血液量正常性低ナトリウム血症を治療するための利尿剤として用いるのに適する。

本願発明の化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）および不適切なＡＤＨ分泌の症候群の予防および／または治療に適する。

加えて、本願発明の化合物は、肝硬変、腹水症、糖尿病および、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全および慢性腎機能障害などの糖尿病性合併症の予防および／または治療に用いることができる。

さらには、本願発明の化合物は、不安状態およびうつ病などの中枢神経障害の、緑内障の、および癌の、特に肺腫瘍の予防および／または治療に適している。

さらには、本願発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大症、失禁、膀胱炎、過活動膀胱、例えば褐色細胞腫および副腎卒中などの副腎の疾患、例えばクローン病および下痢などの腸疾患、または例えば月経困難症または子宮内膜症などの月経障害の予防および／または治療に使用され得る。

本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患の、特に上記した疾患の治療および／または予防における使用にある。

本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物を、急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療および／または予防するための方法において用いることにある。

本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における使用にある。

本願発明のさらなる目的は、有効量の少なくとも１つの本願発明の化合物を用いる、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防する方法にある。

本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性物質と組み合わせて、用いることができる。本願発明のさらなる目的は、特に上記した疾患を治療および／または予防するための、少なくとも１つの本願発明の化合物および１種または複数の他の活性物質を含有する薬剤にある。これに適する併用活性物質として、例えば、好ましくは、以下の物質に言及されてもよい：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビト、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤ならびにチアジドおよびチアジド様利尿剤；
・例えば、強心配糖体（ジゴキシン）などの陽性変力活性化合物、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどのβ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト；
・例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤、およびアムリノンおよびミルリノンなどのＰＤＥ３阻害剤などの、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物；
・例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチンなどのナトリウム利尿ペプチド；
・例えば、好ましくは、リボシメンダンなどのカルシウム感作物質；
・特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物などの、ＮＯ−およびヘム−非依存性のグアニル酸シクラーゼのアクチベーター；
・特に、リオシグアトおよびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物などの、ＮＯ−非依存性で、ヘム−依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン）などのヒト好中級エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、；
・例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・例えば、好ましくは、エトモキシル、ジクロルアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジンなどの心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群から選択される、抗血栓作用を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤の群から選択される、血圧降下性活性物質；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される、脂質代謝を修飾する活性物質。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。

抗血栓作用を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進物質の群より選択される化合物を意味すると解される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブチキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはクマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。

血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群から選択される化合物を意味するものと理解される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルなどのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンなどのエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプラゾシンなどのアルファ−１受容体遮断剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノ酸カリウムと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９などのｒｈｏ−キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

脂質代謝修飾剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される化合物を意味すると理解される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰ−ワクチン（ＣＥＴｉ−１）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）などの甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどの一連のスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエゼチミベ、チクエシベまたはパマクエシベなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子没食子酸吸着剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤等の没食子酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。

本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸などのリポ蛋白（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。

本願発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、不活性で、非毒性の医薬上許容される１または複数の適当な添加剤と一緒に含有する医薬、ならびに上記した目的におけるその使用にある。

本願発明の化合物は全身および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳を介する経路による適当な方法にて、またはインプラントもしくはステントとして投与され得る。

これらの投与経路では、本願発明の化合物は適当な投与形態にて投与され得る。

経口投与の場合、本願発明の化合物を即時に、および／または修飾方法にて放出するように現状に従って機能する投与形態、本願発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形にて含有する、例えば錠剤（被覆されていない、または例えば胃液耐性または遅延溶解性または不溶性コーティング剤で被覆されており、本願発明の化合物の放出を調節する錠剤）、口腔にて素早く分解する錠剤またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤などの投与形態が適している。

非経口投与は、吸収工程を省いて（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）効果があるか、吸収工程を含めて（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）効果があり得る。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および注入調製物を包含する。

他の投与経路の場合、例えば、吸入製剤（散剤吸入器および噴霧器を含む）、点鼻剤、液剤またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、経口または眼科用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪性混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例、プラスター）、ミルク、ペースト、泡沫体、散布剤、インプラントまたはステントが適当である。

経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。

本願発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性で非毒性の医薬上適当な添加剤と混合することにより自体公知の方法にてなされうる。これらの添加剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例、例えば、酸化鉄などの無機顔料）および矯味または矯臭剤を包含する。

一般に、非経口投与にて有効な結果を得るために、約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重の量の投与が有利であることが判明した。経口投与においては、投与量は約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

それにも拘わらず、時に、体重、投与経路、活性物質に対する個々の反応、調製物の特性および投与を行う回数または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要なこともあり得る。かくして、ある場合には、上記した最小量よりも少なくて管理するのに十分であり得、一方で他の場合には、上記した上限を超える必要もある。多量の化合物を投与する場合において、これらの量を一日に数回の個々の投与に分けることが望ましい。

次に実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されるものではない。

特記しない限り、以下の試験および実施例にて記載される割合は重量割合であり、部は重量部であり、溶媒割合、希釈割合および液体／液体の溶液の濃度情報は、各々、容量に基づくものである。

Ａ．実施例
略語：
ＢＯＣ tert−ブトキシカルボニル
ＣＩ（ＭＳにおける）化学イオン化
ＤＣＩ（ＭＳにおける）直接的化学イオン化
ＤＭＥ１,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．当量
ＥＳＩ（ＭＳにおける）電子噴射イオン化
ＧＣ／ＭＳガスクロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ｓａｔ．飽和
ｈ時間
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ高圧高性能液体クロマトグラフィー
ＨＶ高真空
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳリチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ分
ＭＳ質量分析
ＭＴＢＥメチルtert−ブチルエーテル
ＮＭＲ核磁気共鳴分光法
ｒａｃラセミの／ラセミ体
Ｒｆ（シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにおける）保持指標
ＲＴ室温
Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣにおける）保持時間
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＯＦオルトギ酸トリメチル
ＵＶ紫外分光法
ｖ／ｖ（溶液の）容量に対する容量の割合

ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳの方法：

方法１：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法２：ＭＳ装置型：Waters（Micromass）Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 series；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流量２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３：装置：Micromass Quattro PremierとWaters UPLC Acquityの組み合わせ；カラム：Thermo Hypersil GOLD １.９μ ５０ｘ１ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸、溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法４：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ ５０ｘ１ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.２５ｍｌ９９％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.２５ｍｌ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ

方法５：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 １.８μ ５０ｘ１ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.２５ｍｌ９９％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.２５ｍｌ９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ

方法６：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini ３μ ３０ｍｍｘ３.００ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法７：ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍｘ４；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法８（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ−（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０

方法８ａ：溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル１０：９０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分

方法９（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶出液：酢酸エチル１００％、流速：１ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ

方法１０（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE、１０μｍ、ＳＮｏ．３３３１、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂへの勾配；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ

方法１１（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法１１ａ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｂ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１８ｍｌ／分
方法１１ｃ：溶出液：イソヘキサン／メタノール／エタノール７０：１５：１５；（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｄ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）；流速１５ｍｌ／分

方法１２（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、カラム：２５０ｍｍｘ４ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
種々の溶出液：
方法１２ａ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール１：１（ｖ／ｖ）;
方法１２ｂ：溶出液：イソヘキサン／メタノール／エタノール７０：１５：１５（ｖ／ｖ／ｖ）
方法１２ｃ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール７５：２５（ｖ／ｖ）;

方法１３（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍｘ３０ｍｍ、溶出液：工程勾配酢酸エチル／メタノール１：１（０−１７分）→酢酸エチル（１７.０１分ないし２１分）→酢酸エチル／メタノール１：１（２１.０１分ないし２５分）；流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
方法１３ａ：方法１３として、ただし、溶出液：０−５.０８分、イソヘキサン／酢酸エチル１０：９０、ついで酢酸エチル１００％
方法１３ｂ：溶出液：１００％酢酸エチル

方法１４（キラル分析性ＨＰＬＣ）：方法９として、ただし流速２ｍｌ／分

方法１５（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：４３０ｍｍｘ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ；
種々の溶出液：
方法１５ａ：１００％酢酸エチル
方法１５ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル１０：９０

方法１６（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ、溶出液１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ

方法１７（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍｘ３０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
種々の溶出液：
方法１７ａ：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０
方法１７ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０
方法１７ｃ：イソヘキサン／酢酸エチル５０：５０
方法１７ｄ：１００％酢酸エチル
方法１７ｅ：イソヘキサン／酢酸エチル４０：６０
方法１７ｆ：イソヘキサン／酢酸エチル１０：９０

方法１８（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
方法１８ａ：溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル５０：５０、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｂ：溶出液：１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｃ：溶出液：１００％酢酸エチル、流速：１ｍｌ／分

方法１９（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120-ODS-4HE １０μｍ、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ；溶出液：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ、３分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、４２分９５％Ｂ、４２.０１分１０％Ｂ、４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法２０（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Reprosil C18、１０μｍ、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：メタノール；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０ないし４.２５分：９０％Ａ／１０％Ｂ；４.２６−４.５分：６０％Ｂまでの勾配；４.５−１１.５分：８０％Ｂまでの勾配；１１.５１−１７分：１００％Ｂまでの勾配；１７.０１ないし１９.５分：１００％Ｂ；１９.５１−１９.７５：４０％Ｂまでの勾配；１９.７６ないし２０.５１分：６０％Ａ／４０％Ｂ

方法２１（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AS-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：２０ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２１ａ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール６５：３５
方法２１ｂ：溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；
流速２０ｍｌ／分

方法２２（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H ５μｍ、カラム：２５０ｍｍｘ４ｍｍ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０

方法２３（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：YMC ODS C18、１０μｍ、２５０ｍｍｘ３０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：メタノール；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０ないし４.２５分：９０％Ａ／１０％Ｂ；４.２６−４.５分：６０％Ｂまでの勾配；４.５−１１.５分：８０％Ｂまでの勾配；１１.５１−１７分：１００％Ｂまでの勾配；１７.０１ないし１９.５分：１００％Ｂまでの勾配；１９.５１−１９.７５分：４０％Ｂまでの勾配；１９.７６ないし２０.５１分：６０％Ａ／４０％Ｂ

方法２４（キラル分取性ＨＰＬＣ）：不定形（分別）ビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ、流速：４５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法２４ａ：イソヘキサン／酢酸エチル１０：９０
方法２４ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０

方法２５（キラル分析性ＨＰＬＣ）：不定形（分別）ビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−tert−ブチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍｘ４ｍｍ、流速：１.５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；
種々の溶出液：
方法２５ａ：イソヘキサン／酢酸エチル２０：８０
方法２５ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル３０：７０

方法２６（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：２０ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２６ａ：イソヘキサン／イソプロパノール６５：３５（ｖ／ｖ）
方法２６ｂ：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）
方法２６ｃ：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）
方法２６ｄ：イソヘキサン／エタノール６５：３５（ｖ／ｖ）
方法２６ｅ：イソヘキサン／エタノール５０：５０（ｖ／ｖ）

方法２７（キラル分析性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍｘ４ｍｍ；温度：３０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；流速：１ｍｌ／分；
種々の溶出液：
方法２７ａ：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）
方法２７ｂ：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０（ｖ／ｖ）
方法２７ｃ：イソヘキサン／イソプロパノール／２０％トリフルオロ酢酸７５：２４：１（ｖ／ｖ／ｖ）
方法２７ｄ：イソヘキサン／エタノール５０：５０（ｖ／ｖ）

方法２８（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍｘ４０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６５ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分

方法２９（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のメルカプトシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍｘ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分

方法３０（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のメルカプトシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−バリン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：２５０ｍｍｘ４ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出２６０ｎｍ；溶出液：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１.５ｍｌ／分

方法３１（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD ３μ ２０ｍｍｘ４ｍｍ；溶出液Ａ：１Ｌ水＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；溶出液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌ５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→ ３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；流速２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ

方法３２（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Reprosil C18、１０μｍ、２５０ｍｍｘ４０ｍｍ；溶出液Ａ：水中ギ酸０.１％、溶出液Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−６分：９０％Ａ／１０％Ｂ；６−４０分：９５％Ｂまでの勾配；４０−５３分：５％Ａ／９５％Ｂ；５３.０１−５４分：１０％Ｂまでの勾配；５４.０１−５７分：９０％Ａ／１０％Ｂ

方法３３（キラル分取性ＨＰＬＣ）：球状のビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：６７０ｍｍｘ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ；溶出液：０ないし７.７５分：１００％酢酸エチル；７.７６分ないし１２.００分：１００％メタノール；１２.０１分ないし１６.９分：１００％酢酸エチル

方法３４：ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）条件下にあるキラル分析性ＨＰＬＣ：粒状のビニルシリカゲル上の分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル分析性ＨＰＬＣ；カラム：２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ、温度：３５℃；溶出液：ＣＯ_２／メタノール６７：３３。圧力：１２０バール、流速：４ｍｌ／分、ＵＶ検出：２５０ｎｍ

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシン酸エチル

４−クロロベンズヒドラジド（１２.９５ｇ、７５.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液を５０℃で攪拌し、２−イソシアナト酢酸エチル（１０.０ｇ、７７.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に滴下して混合した。第一に、溶液が形成され、ついで沈殿物が生成された。添加終了後に、該混合物を５０℃で２時間以上攪拌し、ついで室温で一夜静置した。結晶を濾過で単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下にて乾燥させた。この操作により、２１.４３ｇ（理論値の８９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝１０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）

実施例２Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］酢酸

実施例１Ａからの化合物のうち、２１.４３ｇ（６７.９３ミリモル）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９１ｍｌ）と混合し、一夜加熱還流した。室温に冷却した後、およそ２０％濃度の塩酸をゆっくりと添加することで該混合物のｐＨを１に調節した。沈殿固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させた。収量：１７.５５ｇ（理論値の９０％、純度は約８８％）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝０.９４分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，４Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）

実施例３Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（または、水和物の形態：５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン）

実施例２Ａからの化合物のうち、５ｇ（１６.３６ミリモル）をアルゴン下でピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、ついでトリフルオロ酢酸無水物（１７.１８ｇ、８１.８ミリモル）と混合した。温度を約３５℃に上げた。３０分後、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０.５Ｎ塩酸（１.５Ｌ）で希釈した。この混合物を７０℃に加熱し、ついで暖めながら濾過した。該固体を少量の水で洗浄した。濾液全体を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を水で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。収量：３.５６ｇ（理論値の６８％）の水和物の形態の表記化合物
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋および３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ケトンおよび水和物）
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）

実施例４Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

実施例３Ａの化合物のうち、３.５６ｇ（１１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、氷冷しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３.７５ｇ、９９ミリモル）と混合した（気体発生）。１.５時間後、１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）をゆっくりと添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、３.０４ｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.８０分；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝１２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル

実施例４Ａの化合物のうち、３.０４ｇ（９.９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、クロロ酢酸メチル（１.０７ｇ、９.９ミリモル）、炭酸カリウム（２.７３ｇ、１９.８ミリモル）およびヨウ化カリウム（スパテラ小さじ量）と混合した。反応混合物を１時間加熱還流し、放置して室温に冷却して濾過した。ロータリーエバポレーターに付して濾液から揮発性成分を取り除き、残渣をＨＶ下にて乾燥させた。収量：３.７０ｇ（理論値の８９％）の表記化合物（純度はおよそ９０％）
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.１６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）

実施例５Ａのラセミ化合物を、ＷＯ２００７／１３４９６２にて既に記載されている、そのエナンチオマー、実施例６Ａおよび実施例７Ａに、キラル相上の分取性ＨＰＬＣにより分割した。

カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍｘ４０ｍｍ；溶出液：工程の勾配イソヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル→イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ

この操作により、（２７ｍｌの酢酸エチルおよび２７ｍｌのイソヘキサンに溶かし、カラムにより３つに分離された）実施例５Ａのラセミ化合物（３.６ｇ）から、最初に溶出する１.６ｇのエナンチオマー１（実施例６Ａ）、およびその後に溶出する１.６ｇのエナンチオマー２（実施例７Ａ）を得る。

実施例６Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル（エナンチオマーＩ）

実施例５Ａのラセミ体分割により最初に溶出するエナンチオマー

Ｒ_ｔ＝３.２１分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］

実施例７Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例５Ａのラセミ体分割により最後に溶出するエナンチオマー

Ｒ_ｔ＝４.４８分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍｘ４.６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／酢酸エチル１：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］

実施例８Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸

エナンチオマーとして純粋な実施例６Ａからのエステル（１.６ｇ、４.２１ミリモル）を７７ｍｌのメタノールに溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（１７ｍｌ）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨを１−２の酸性にした。沈殿生成物を濾過により単離し、水およびシクロヘキサンで連続して洗浄し、吸引乾燥させた。さらにＨＶ下で乾燥させた後、表記化合物（１.１ｇ、理論値の７１％）を得た。
［α］_Ｄ ^２０＝＋３.４°（メタノール、ｃ＝０.３７ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例９Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸

実施例８Ａと同様の方法にて、表記化合物を実施例７Ａから得た。
［α］_Ｄ ^２０＝−４.６°（メタノール、ｃ＝０.４４ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例１０Ａ
｛（フェニルスルホニル）［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸tert−ブチル

一の量のカルバミン酸tert−ブチル（４.４９ｇ、３８.２９ミリモル）およびベンゼンスルホン酸ナトリウム（１２.５７ｇ、７６.５７ミリモル）をメタノール／水１：２（１１０ｍｌ）に入れ、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボアルデヒド（１０ｇ、５７.４３ミリモル）およびギ酸（２.８７ｍｌ、７６.０９ミリモル）と連続して混合した。混合物を室温で３０時間攪拌した。沈殿生成物を濾過により単離し、水およびジエチルエーテルで連続して洗浄し、吸引乾燥させた。さらに、ＨＶ下で乾燥させ、１１.２ｇ（理論値の４７％）の表記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.８６（ｄ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.７０（ｍ，３Ｈ）、６.２５（ｄ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，９Ｈ）

実施例１１Ａ
｛（Ｅ）−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸tert−ブチル

一の量の炭酸カリウム（１０.８８ｇ、７８.７３ミリモル）をＨＶにて熱乾燥させ、アルゴン下で静置して室温に冷却し、ＴＨＦ（１２７ｍｌ）と、およびまた実施例１０Ａのスルホニル化合物（５.４５ｇ、１３.１２ミリモル）と混合した。該混合物をアルゴン下、還流温度で１６時間攪拌した。該混合物を室温に冷却し、ついでセライトを介して濾過した。後者をＴＨＦで濯いだ。ロータリーエバポレーターに付し、ついでＨＶ下で濾液から揮発成分を取り除き、３.６３ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｔ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）

実施例１２Ａ
｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１Ａの化合物のうち、３.６ｇ（１３.１７ミリモル）をニトロメタン（２６ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.６９ｍｌ、３.９５ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各々２回続けて、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（約５ｇ）を還流温度でイソプロパノール（１５ｍｌ）に溶かした。冷却後、沈殿生成物を濾過により単離し、少量のイソプロパノールで洗浄し、吸引乾燥に付した。さらにＨＶ下で乾燥させて、表記化合物を得た：２.２６ｇ（理論値の５１％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.３３分；ＥＳ⁻：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，２Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，１Ｈ）、５.３１−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.７２−４.８２（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）

実施例１３Ａ
２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン・塩酸塩

実施例１２Ａの化合物のうち、３４０ｍｇ（１.０２ミリモル）を室温で塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（６.８ｍｌ）と混合し、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、２７４ｍｇ（理論値の９９％）表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.５４分；ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.９８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、７.７２（ｔ，１Ｈ）、５.１７−５.３６（ｍ，３Ｈ）

実施例１４Ａ
｛（フェニルスルホニル）［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１０Ａと同じ方法にて、表記化合物（４.０９ｇ、理論値の３４％）を２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボアルデヒド（５.００ｇ、２８.７ミリモル）より得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.８８（ｄ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，１Ｈ）、７.７９−７.８８（ｍ，５Ｈ）、７.６８（ｑ，３Ｈ）、６.３２（ｄ，１Ｈ）、１.１９（ｓ，９Ｈ）

実施例１５Ａ
｛（Ｅ）−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１Ａと同じ方法にて、表記化合物（２.６１ｇ、理論値の９７％）を実施例１４Ａの化合物（４.０９ｇ、９.８５ミリモル）より得た。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）

実施例１６Ａ
｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１２Ａと同じ方法にて、表記化合物（１.５４ｇ、理論値の８４％）を、実施例１５Ａの化合物（１.５０ｇ、５.４９ミリモル）より得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＥＳ−：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）−
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.０４（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、５.７２（ｔ，１Ｈ）、４.７７（ｄｄ，１Ｈ）、４.６２−４.７１（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）

実施例１７Ａ
２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタナミン・塩酸塩

実施例１３Ａと同じ方法にて、実施例１６Ａの化合物（７７０ｍｇ、２.３０ミリモル）より表記化合物を得た：６５６ｍｇ（定量、わずかに不純物を含む）。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９.２２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.８３−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、５.３２−５.４１（ｍ，１Ｈ）、５.１４−５.２１（ｍ，２Ｈ）

実施例１８Ａ
tert−ブチル［（２,３−ジクロロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］カルバミン酸

実施例１０Ａと同じ方法にて、２,３−ジクロロベンゼンカルボアルデヒド（５.００ｇ、２８.６ミリモル）から、表記化合物を得た：２.２２ｇ（理論値の１９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.９３（ｄ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，１Ｈ）、１.２１（ｓ，９Ｈ）

実施例１９Ａ
［（Ｅ）−（２,３−ジクロロフェニル）メチリデン］カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１Ａと同じ方法にて、実施例１８Ａの化合物（２.２２ｇ、５.３３ミリモル）から、表記化合物を得た：１.３８ｇ（理論値の９４％）。
ＭＳ［ＤＣＩ］：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９.１１（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）

実施例２０Ａ
｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１２Ａと同じ方法にて、実施例１９Ａの化合物（１.３８ｇ、５.０３ミリモル）から、表記化合物を得た：８６５ｍｇ（理論値の５１％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１７分；ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.０７（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、５.７４（ｔ，１Ｈ）、４.８７（ｄ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）

実施例２１Ａ
１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−ニトロエタナミン・塩酸塩

実施例１３Ａと同じ方法にて、実施例２０Ａの化合物（４３０ｍｇ、１.２８ミリモル）から、表記化合物を得た：３６３ｍｇ（定量、純度９０％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝０.５４／０.６１分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝９.０３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，１Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、５.４５（ｄｄ，１Ｈ）、５.２２−５.２８（ｍ，２Ｈ）

実施例２２Ａ
｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１２Ａの化合物のうち、２４８ｍｇ（１.０４ミリモル）をメタノールに入れ、パラジウム（活性炭上１０％パラジウム）（２０ｍｇ）と混合した。常圧下、室温で一夜処理して水素化を生じさせた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この操作により、３００ｍｇ（理論値の８８％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.７４分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、２.６３−２.７７（ｍ，２Ｈ）、１.６３（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）

実施例２３Ａ
｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例２２Ａの化合物のうち、７５ｍｇ（０.２５ミリモル）をＴＨＦ（１.５ｍｌ）に入れ、０℃でギ酸４−ニトロフェニル（４３.２５ｍｇ、０.２６ミリモル）と少しづつ混合した。混合物を０℃で２時間、ついで室温で一夜攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターに付して除去し、残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、６６ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.６６（ｍ，５Ｈ）、４.７１（ｄ，１Ｈ）、３.４０（ｄｔ，１Ｈ）、３.２２−３.２９（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）

実施例２４Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ホルムアミド塩酸塩

実施例２３Ａの化合物のうち、６６ｍｇ（０.２ミリモル）をジクロロメタン（１.５ｍｌ）に入れ、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１.５６ｍｌ）と室温で混合した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物をロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５０ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.９０分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.５６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７６−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、４.５１（ｔ，１Ｈ）、３.５０−３.７１（ｍ，２Ｈ）

実施例２５Ａ
｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例２２Ａからの化合物のうち、７５ｍｇ（０.２５ミリモル）を、ジクロロメタン（２.５ｍｌ）に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μｌ、０.３５ミリモル）と一緒に入れ、室温で塩化アセチル（２１μｌ、０.３０ミリモル）と混合した。該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して洗浄し、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。さらにはＨＶにて乾燥させて、８８ｍｇの表記化合物（理論値の１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.９８分；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例２６Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド・塩酸塩

実施例１３Ａと同じ方法にて、７０ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を実施例２５Ａより得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.４６分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.５９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.１１（ｔ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.７５−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６３（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５１（ｍ，１Ｈ）、１.７８（ｓ，３Ｈ）

実施例２７Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例２２Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を、室温で、塩化エタンスルホニルクロリド（６２μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、得られた混合物を１時間攪拌した。ついで、さらに塩化エタンスルホニル（１６μｌ、０.１７ミリモル）を添加した。該混合物を１時間以上攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１４ｍｇ（理論値の８８％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.４９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.６７−４.７５（ｍ，１Ｈ）、３.１２−３.３８（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.９９（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）

表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例２８Ａおよび２９Ａ）に分割した。

実施例２８Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例２７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.３５分

実施例２９Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例２７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝４.０２分

実施例３０Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例２２Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を室温で塩化メタンスルホニル（６６μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１２１ｍｇ（理論値の９６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＥＳＩ陽イオン：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋、ＥＳＩ陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.１５（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.６７−４.７５（ｍ，１Ｈ）、３.１３− ３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）

表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３１Ａおよび３２Ａ）に分割した。

実施例３１Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例３０Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.７４分

実施例３２Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例３０Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝３.４７分

実施例３３Ａ
｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例１６Ａの化合物（７７０ｍｇ、２.３０ミリモル）のメタノール（１３５ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４５℃、標準水素圧）。得られた溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、６６９ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.３９分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５７−７.６８（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、４.７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｄｄ，１Ｈ）、２.５８（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）

実施例３４Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）中溶液を室温で塩化エタンスルホニル（６２μｌ、０.６６ミリモル）と混合し、得られた混合物を１時間攪拌した。ついで、さらに塩化エタンスルホニル（１６μｌ、０.６６ミリモル）を添加した。該混合物を１時間以上攪拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で各々２回連続して振盪させることで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１３ｍｇ（理論値の８７％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.９５−５.０５（ｍ，１Ｈ）、３.０３−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８４−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、１.１２（ｔ，３Ｈ）

表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３５Ａおよび３６Ａ）に分割した。

実施例３５Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例３４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.６５分

実施例３６Ａ
｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例３４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝２.８６分

実施例３７Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例３０Ａの調製と同じ方法にて、実施例３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１１９ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＥＳＩ陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋、ＥＳＩ陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.７３（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４.９８−５.０８（ｍ，１Ｈ）、３.０４−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例３８Ａおよび３９Ａの参照）に分割した。

実施例３８Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例３７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝２.０４分

実施例３９Ａ
｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例３７Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝７.４１分

実施例４０Ａ
［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル

連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例２０Ａの化合物（４４０ｍｇ、１.３１ミリモル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４０℃、標準水素圧）。得られた溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、３７０ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.７６分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.５５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.８１−４.８９（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、２.５９（ｄ，１Ｈ）、１.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）

実施例４１Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例２７Ａと同じ方法を用いて、実施例４０Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１０１ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２１分；ＥＳＩ陽イオン：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋；ＥＳＩ陰イオン：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）,. ５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、３.０４−３.２２（ｍ，２Ｈ）、２.８６−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.１４（ｔ，３Ｈ）
表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例４２Ａおよび４３Ａ）に分割した。

実施例４２Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例４１Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.９４分

実施例４３Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例４１Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝３.６７分

実施例４４Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例３０Ａの調製と同じ方法にて、実施例４０Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３３ミリモル）から、１１３ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＥＳＩ陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋、ＥＳＩ陰イオン：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、５.０５−５.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０５−３.２３（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｓ，９Ｈ）

表記化合物をキラル相上クロマトグラフィー（方法１５ａ）により２つのエナンチオマー（実施例４５Ａおよび４６Ａ）に分割した。

実施例４５Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例４４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最初に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.８８分

実施例４６Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例４４Ａを方法１５ａによりクロマトグラフィーでのエナンチオマー分割に付して最後に溶出するエナンチオマー
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１０.３０分

実施例４７Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メタンスルホンアミド・塩酸塩（エナンチオマーＩＩ）

実施例３２Ａの化合物（５７ｍｇ、０.１５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍｌ）と混合し、室温で２時間攪拌させながら放置した。揮発性成分をロータリーエバポレーターに付して除去した。残渣をジクロロメタン（５ｍｌ）と混合し、該成分を一緒に攪拌し、該混合物を再びロータリーエバポレーターに付して濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２ｍｇ（定量）の表記化合物を８５％純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０.５５分；ＥＳＩ陽イオン：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋

同じ工程を実施例４８Ａないし５８Ａを調製するのに用いた：

実施例５９Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（４.００ｇ、１２.５ミリモル）およびトリエチルアミン（２.１ｍｌ、１５ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（１.７９ｍｌ、１３.８ミリモル）を滴下して混合した。得られた粘性懸濁液を０℃で１時間以上攪拌し、ついで冷却したフラスコ中に濾過した。固体を少量のＴＨＦで洗浄し、濾液全体をゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（１.４２ｇ、３７.６ミリモル）の水（６ｍｌ）中氷冷懸濁液に滴下した（気体が激しく発生）。該混合物を０℃で１時間以上激しく攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２.００ｇの表記化合物（理論値の６２％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｎａ）^＋、２０６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、００ＭＨｚ）：δ＝７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，３Ｈ）、７.３７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.８６（ｔ，１Ｈ）、４.５７−４.６６（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.５８（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）

実施例６０Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルカルバミン酸塩酸塩

実施例５９Ａの化合物（１.００ｇ、３.２８ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液を、−１５℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（３９９μｌ、４.５９ミリモル）と混合した。１０分後、水（１８ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することで溶液をアルカリ性（ｐＨ９−１０）にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基の脱保護を終わらせるために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、この混合物を室温で５分間攪拌し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させて、７８５ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.４４分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６３−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，２Ｈ）

実施例６１Ａ
２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール・塩酸塩

一の量の（２−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（５００ｍｇ、２.２８ミリモル）を、アルゴン下、氷冷されているＴＨＦ中の１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体溶液（９.１３ｍｌ、９.１３ミリモル）に数回に分けて添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、室温で４時間攪拌した。後処理のために、１Ｎ塩酸を添加することでそのｐＨを酸性にし、ロータリーエバポレーターに付してＴＨＦを除去し、残りの水溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。それを酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。得られた粗アミノアルコールを塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、５分間攪拌した。ついで、該溶液をロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させて、表記化合物（５５０ｍｇ、定量）を得、それをさらに精製することなく反応させた。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.７８分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７８−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｔ，１Ｈ）、５.７５（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６４−３.７７（ｍ，２Ｈ）

実施例６２Ａ
tert−ブチル｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸

実施例６１Ａからの化合物のうち、３６７ｍｇ（１.５２ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）および５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶かし、その溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（３５６μｌ、１.５５ミリモル）と混合し、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを酢酸エチルで５回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣は表記化合物（３３８ｍｇ、理論値の７３％）に相当する。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.６１−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.３７−７.４８（ｍ，２Ｈ）、４.９０−５.０１（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.５０（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｂｒ．ｓ，約７.５Ｈ）^＋１.１０（ｂｒ．ｓ，１.５Ｈ）

実施例６３Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩

実施例６２Ａの化合物（５７０ｍｇ、１.８７ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却し、クロロスルホニルイソシアネート（３２５μｌ、３.７３ミリモル）と混合した。１０分後、水（５０ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して該溶液をアルカリ性（ｐＨ９−１０）にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基を完全に脱保護させるために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１５ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で５分間攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣は表記化合物（６３０ｍｇ、定量）に相当する。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.３４分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、８.０６（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｔ，１Ｈ）、６.６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.３７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２７（ｄｄ，１Ｈ）

実施例６４Ａ
［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例６２Ａと同じ方法において、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタン−１−オール（１３４ｍｇ、０.６４４ミリモル）から、１６６ｍｇ（理論値の９５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋

実施例６５Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル・塩酸塩

実施例６０Ａと同じ方法にて、実施例６４Ａの化合物（１６６ｍｇ、０.６１ミリモル）から、２００ｍｇの表記化合物を得、粗製生物としてさらに使用した。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.３０分；ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.７１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，３Ｈ）、６.６２（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.５２−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，２Ｈ）

実施例６６Ａ
２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エタノール

一の量の（２−クロロフェニル）−ＤＬ−グリシン（４.００ｇ、２１.６ミリモル）を、アルゴン下、ＴＨＦ中１Ｍボラン−ＴＨＦ複合体溶液（６４.７ｍｌ、６４.７ミリモル）に少しずつ添加し、それを氷水で冷却した。１０分後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。後処理のために、気体発生が終わるまで、氷片をゆっくりと添加した。該混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することでアルカリ性にし、ＭＴＢＥで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。得られた粗表記化合物（３.００ｇ、理論値の７７％）を付加的な精製に付すことなくさらに反応させた。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.２２分；ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、４.８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.２６−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２０（ｄｄ，１Ｈ）、２.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）

実施例６７Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例６６Ａからの化合物のうち、２.３ｇ（１３.４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）中でジ炭酸ジ−tert−ブチルと一緒に一夜攪拌した。ついで、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。合した有機相を水（２ｘ）および塩化ナトリウム飽和水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。得られた粗表記化合物（４.２ｇ）を実施例６８Ａにてさらに精製することなく反応させた。

ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝２.０２分；ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.４３（ｄｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，１Ｈ）、７.３６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ、１Ｈ）、７.２５（ｔｄ、１Ｈ）、４.９４−５.０２（ｍ，１Ｈ）、４.９１（ｔ，１Ｈ）、３.４６−３.５４（ｍ，１Ｈ）、３.３５−３.４３（ｍ，１Ｈ）、１.３６（ｂｒｓ，７.５Ｈ）^＋１.１６（ｂｒｓ，１.５Ｈ）

実施例６８Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル・塩酸塩

実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例６７Ａの化合物（２.００ｇ、７.３６ミリモル）から、表記化合物（１.１０ｇ、２段階にわたって理論値の６９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.２８分；ｍ／ｚ＝２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１−７.５３（ｍ，２Ｈ）、６.６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.８２−４.９２（ｍ，１Ｈ）、４.２７（ｑｄ［ＡＢＸ］，２Ｈ）

実施例６９Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール・塩酸塩

ボラン−テトラヒドロフラン複合体のＴＨＦ中１Ｍ溶液（３７.１ｍｌ、３７.１ミリモル）をアルゴン下で０℃に冷却した。そこに、（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２.５ｇ、９.２７ミリモル）を添加し、つづいて冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。後処理のために、それを１Ｎ塩酸で注意して酸性にした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。得られた粗生成物（２.４ｇ）を精製することなくさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.９３分；ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７０Ａ
｛（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例６９Ａからの化合物のうち、２.０３２ｇ（９.２７ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）に溶かし、該溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１７ｍｌ（９.４５ミリモル）と混合した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させ、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２.６９ｇ（２段階の理論上の９１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０９分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｎａ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）（回転異性体）：δ＝７.５０−７.６４（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.４３−３.５４（ｍ［ＡＢ］，３Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.３４＋１.００（２ｂｒ．ｓ，合計９Ｈ）

実施例７１Ａ
カルバミン酸（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル・塩酸塩

実施例７０Ａの化合物（５２０ｍｇ（１.６３ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を−１５℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（１９８μｌ、２.２８ミリモル）と混合した。１０分後、１８ｍｌの水を添加し、該混合物を６０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加して該溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。アミノ基の脱保護を完了するために、残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍｌ）と混合し、この混合物を室温で５分間攪拌し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶ下で乾燥させ、表記化合物（４４０ｍｇ、理論値の９０％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.４７分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.８０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，１Ｈ）、６.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.６３−４.７３（ｍ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，２Ｈ）

実施例７２Ａ
（２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−クロロフェニル）プロパン酸

一の量の（２Ｒ）−２−アミノ−２−［２−（クロロメチル）フェニル］プロピオン酸（５００ｍｇ、２.１１ミリモル）を５％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に溶かし、ジオキサン（１０ｍｌ）と、ついでジ炭酸ジ−tert−ブチル（５１１μｌ、２.２２ミリモル）と混合した。該混合物を一夜攪拌し、１Ｎ塩酸で注意してｐＨを２に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（３２２ｍｇ、理論値の５１％）は表記化合物に相当し、その物をさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

実施例７３Ａ
［（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例５９Ａと同じ方法にて、実施例７２Ａの化合物（１５０ｍｇ、０.５ミリモル）から、１１０ｍｇの表記化合物を得た（理論値の７７％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.９８分；ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.１７−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.６０−３.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）、１.３３（ｓ，９Ｈ）

実施例７４Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩

実施例４７Ａと同じ方法にて、実施例７３Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１９ミリモル）から、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液で処理することで、４９ｍｇ（およそ８５％純度）の表記化合物を得た。それを精製することなく反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.２８分；ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.５２（ｄ，１Ｈ）、７.３４−７.４９（ｍ，３Ｈ）、５.６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.１１（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）

実施例７５Ａ
カルバミン酸（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロピル

実施例７３Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１９ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液を３部に分けて、室温で、２０分間にわたって、イソシアン酸クロロスルホニル（３９μｌ、０.４２ミリモル）と混合した。さらに１０分後、水（２ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、２Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで該溶液をアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、わずかに汚染されている表記化合物（３４ｍｇ、理論値の７７％、９０％純度）を得、それをそのままさらに反応させた。

^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，１Ｈ）、７.３２（ｔｄ、１Ｈ）、７.２６（ｔｄ、１Ｈ）、６.２７−６.５１（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.３６（ｄ，１Ｈ）、４.２４（ｄ，１Ｈ）、２.１１−２.４２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）

実施例７６Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル

実施例７Ａの化合物（２８０ｍｇ、０.７４ミリモル）を室温で４−ジメチルアミノピリジン（１０８.１ｍｇ、０.８９ミリモル）と一緒にピリジン（５.３ｍｌ）に入れ、数個に分けたトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３１ｍｌ、１.８４ミリモル）と混合し、１２時間攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶かした。生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２３０ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）

実施例７７Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸

実施例７６Ａからの化合物のうち、２６０ｍｇ（０.７２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（２.８７ｍｌ、２.８７ミリモル）と混合した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸で酸性にし、ＤＭＳＯで希釈した。全溶液を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２１５ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１３.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，４Ｈ）、７.１９（ｄｄ，１Ｈ）、６.７９−６.９２（ｍ，１Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）

実施例７８Ａ
３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール・塩酸塩

アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−ＴＨＦ複合体の１Ｍ溶液（２.５７ｍｌ、２.５７ミリモル）を、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（１５０ｍｇ、０.６４ミリモル）と一緒にして混合した。１０分後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温で４時間攪拌した。冷却しながら、１ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、該混合物を一夜攪拌した。１Ｎ塩酸を用いて反応溶液を酸性にした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、得られた水溶液を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６０ｍｇ（理論値の９７％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，１Ｈ）、４.４２（ｄｄ，１Ｈ）、３.４０（ｄｔ，１Ｈ）、３.２５（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.０４−２.１６（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.９７（ｍ，１Ｈ）

実施例７９Ａ
｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチル

アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−ＴＨＦ複合体のＩＭ溶液（６ｍｌ、６ミリモル）を、（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチル）−β−フェニルアラニン（５００ｍｇ、１.５０ミリモル）と一緒にして混合した。該混合物を０℃で１時間攪拌した。過剰量のボランを除去するのに、氷片を添加した。気体発生の終わりに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。これらの合した有機相を１Ｎ塩酸で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させ、それは表記化合物（３４０ｍｇ、理論値の７１％）に相当した。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋

実施例８０Ａ
（３Ｓ）−３−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール塩酸塩

実施例７９Ａからの化合物のうち、１５０ｍｇ（０.４７ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（３ｍｌ）中にて２０分間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１４０ｍｇ（８７％純度）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、７.７３−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｔ，１Ｈ）、４.５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６１−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.４０−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.１０−２.２２（ｍ，１Ｈ）、１.９２−２.０２（ｍ，１Ｈ）

実施例８１Ａ
カルバミン酸（３Ｓ）−３−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル・塩酸塩

実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例７９Ａの化合物（１８０ｍｇ、０.７０ミリモル）から、１９０ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.９７分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｔ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.９３（ｍ，２Ｈ）、２.２９−２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.１２−２.２３（ｍ，１Ｈ）

実施例８２Ａ
３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン酸

一の量の３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン酸（１.５０ｇ、６.４１ミリモル）をジオキサン（４５ｍｌ）および５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液を室温でジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.４０ｇ（６.４１ミリモル）と混合した。該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、該懸濁液を酢酸エチル（約１５０ｍｌ）と攪拌しながら混合した。沈殿物を吸引濾過した。母液の相分離の後に、１Ｎ塩酸を用いて水相を注意してｐＨ１に調整し、酢酸エチル（約５０ｍｌ）で１回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この操作により、１.６８ｇ（理論値の７９％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１８分；ＭＳ［ＥＳＩ陰イオン］：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ−Ｈ）⁻

以下の化合物を同様にして得た：

実施例８５Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例８２Ａからの化合物のうち、４３０ｍｇ（１.２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、その懸濁液をトリエチルアミン（１７９μｌ、１.２９ミリモル）およびまた、クロロギ酸イソブチル（１８４μｌ、１.４２ミリモル）と混合し、０℃で１時間攪拌した。ついで、懸濁液をサイツフリット（Seitz frit）を介して冷却したフラスコに濾過し、残った固体を少量のＴＨＦで洗浄した。濾液を、氷冷しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、３.８６ミリモル）の水（０.５ｍｌ）中溶液にゆっくりと滴下し、０℃で１時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約１０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。ついで、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。この操作により、４１９ｍｇ（理論値の９５％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｎａ）^＋

以下の化合物を同様にして得た：

実施例８７Ａ
［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例８４Ａからの化合物のうち、５８０ｍｇ（１.９５ミリモル）をの１,２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温で連続して水素化ホウ素ナトリウム（１１０.７ｍｇ、２.９３ミリモル）および塩化リチウム（１６.５ｍｇ、０.３９ミリモル）と混合した。ついで、該混合物を８５℃で１６時間攪拌した。後処理のために、それを酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（１５ｍｌ）と混合し、各ケースにて１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）に付して精製した。この操作により、３８３ｍｇ（理論値の７３％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝０.９１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.８３−２.０６（ｍ，２Ｈ）、３.０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.９８−５.１４（ｍ，１Ｈ）、５.２０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、７.００−７.０９（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.２２−７.３４（ｍ，２Ｈ）

実施例８８Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル

実施例６３Ａと同じ方法にて、実施例８５Ａの化合物（６１２ｍｇ）から、５７２ｍｇ（定量）の表記化合物を粗生成物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７２（ｄｄ，２Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、６.５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.７５−４.８７（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｔ，１Ｈ）、３.７３−３.８０（ｍ，１Ｈ）、２.２２−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.０７−２.１９（ｍ，１Ｈ）

実施例８９Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル・塩酸塩

実施例８７Ａの化合物（３８０ｍｇ）より出発し、実施例６３Ａと同じ方法にて、２６８ｍｇ（理論値の７６％）の標的化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.０５−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.４０（ｍ，１Ｈ）、３.６２−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.９３（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６６（ｍ，１Ｈ）、６.５３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.２３−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.６２−７.７５（ｍ，１Ｈ）、８.６４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）

実施例９０Ａ
３−アミノ−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロパン−１−オール

実施例８５Ａからの化合物のうち、８００ｍｇ（２.５０ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（１.９２ｍｌ、２５.０ミリモル）と混合し、ついで室温で１時間攪拌した。該混合物から溶媒およびトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターに付して取り除いた。該粗生成物をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、再びロータリーエバポレーターに付し減圧下にて濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製した。酢酸エチルで溶出することで、非極性不純物の分離が可能であった。ジクロロメタン／メタノール／２６％濃度のアンモニア溶液（１０：１：０.１）で溶出し、６７３ｍｇ（理論値の７９％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝０.５０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９１Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール・トリフルオロ酢酸塩

実施例５９Ａからの化合物のうち、２７７ｍｇ（０.９１ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（０.７ｍｌ、９.１ミリモル）と混合し、ついで室温で１時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物をトルエン（２０ｍｌ）に溶かし、減圧下で再びロータリーエバポレーター上で濃縮した。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により精製した。この操作により、１２４ｍｇ（理論値の４３％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝０.４０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ＝３.８２（ｄｄ，２Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、４.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６４−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）

実施例９２Ａ
２−アミノ−２−（２,３−ジフルオロフェニル）エタノール・塩酸塩

実施例８６Ａからの化合物のうち、１０３ｍｇ（０.３８ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温での塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１.７３ｍｌ）と混合し、室温で２時間攪拌した。該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７９ｍｇ（理論値の１００％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝０.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）^＋（遊離塩基）

実施例９３Ａ
（３ＲＳ）−３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル

実施例８Ａの化合物のうち、５０ｍｇ（０.１４ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（３４ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＨＯＢｔ（２２ｍｇ、０.１６ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。ついで、３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル・塩酸塩（３５ｍｇ、０.１５ミリモル）、およびまたトリエチルアミン（２０μｌ、０.１５ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌しながら放置した。後処理のために、それを水（１０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により精製した。この操作により、４７ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２.８０−２.９６（ｍ，２Ｈ）、３.５３および３.５８（２s、３Ｈ）、３.９３−４.１２（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.８２（ｍ，３Ｈ）、５.０５（ｔ，１Ｈ）、５.５６−５.６７（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.２４（ｍ，３Ｈ）、７.２７−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の重複シグナルセットの部分分解）

実施例９４Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸

実施例５Ａの化合物のうち、４００ｍｇ（１.０５ミリモル）を実施例８Ａと同じ方法にて反応させた。この操作により、３２８ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝２.０１分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９５Ａ
アミノ［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸・塩酸塩

一の量のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（１.００ｇ（３.１３ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１５.７ｍｌ）と混合し、室温で一夜攪拌した。ロータリーエバポレーターで揮発性成分を除去した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７９５ｍｇ（理論値の９９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝０.７９分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９６Ａ
２−（ジベンジルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール

臭化ベンジル（１.４８ｍｌ、１２.４ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で実施例９５Ａ（７９５ｍｇ、３.１１ミリモル）および炭酸カリウム（２.１５ｇ、１５.５ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中初期充填溶液に滴下した。得られた混合物を一夜加熱還流させた。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（２５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣（１.７２ｇ）は、ＬＣ−ＭＳ（方法２）によれば、Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸（Ｒ_ｔ＝２.６６分）、Ｎ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸エチルエステル（Ｒ_ｔ＝３.２１分）およびＮ,Ｎ−ジベンジルアミノ酸ベンジルエステル（Ｒ_ｔ＝３.３２分）の混合物を含有する。

この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶かし、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１２.９ｍｌ、１２.９ミリモル）に添加し、それを氷水で冷却した。ついで、氷浴を取り外し、反応混合物を１時間加熱還流させた。室温に冷却した後、過剰量の水素化物を２、３滴の水で分解させた。混合物を硫酸ナトリウムと一緒に２、３分間攪拌し、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、表記化合物（７３０ｍｇ、理論値の２８％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.７２分；ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.５９−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.２９−７.３８（ｍ，８Ｈ）、７.２０−７.２６（ｍ，２Ｈ）、４.６９（ｔ，１Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.７２−３.８２（ｍ，３Ｈ）、３.３０（ｄ，１Ｈ）（たぶん、３.３２ｐｐｍでの水のシグナルの下で１Ｈ）

実施例９７Ａ
２−（ジベンジルアミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアルデヒド

二塩化オキサリルのジクロロメタン中２Ｍ溶液を、アルゴン下、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２２１μｌ、３.１１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をそれに滴下した。１０分後、実施例９６Ａの化合物（６００ｍｇ、１.５６ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、ついでトリエチルアミン（８６８μｌ、６.２２ミリモル）と混合した。さらに１０分経過した後、冷却浴を取り外し、該混合物を室温に加温し、ついで水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）と混合した。精製のために水相を除去した。有機相を水で、ついで５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。表記化合物（６００ｍｇ、定量）を粗生成物としてさらに直ちに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例９８Ａ
３−（ジベンジルアミノ）−１,１,１−トリフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール

実施例９７Ａの化合物のうち、３００ｍｇ（０.７８ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１８３μｌ、１.１７ミリモル）と、ついでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３９μｌ、３９マイクロモル）と混合した。冷却浴を取り外し、該混合物を室温で一夜攪拌した。２ｍｌの１Ｎ塩酸を添加した後、それをさらに３０分間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、生成物を分取性クロマトグラフィーに付して精製した（方法１０）。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の４７％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（比率約３：２）として得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.４３分＋１.４５分（比率３：２）；各ケースにおいて、ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.５２−７.７７（ｍ，４Ｈ）、７.３８−７.４１（ｍ，８Ｈ）、７.２２−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.３３（ｄ，０.４Ｈジアステレオマー１）、６.２２（ｄ，０.６Ｈジアステレオマー２）、４.９７−５.０９（ｍ，０.６Ｈジアステレオマー２）、４.８８−４.９９（０.４Ｈ，ジアステレオマー１）、４.０３（ｄ，０.８Ｈジアステレオマー１）、３.９７（ｄ，１.２Ｈジアステレオマー２）、３.９４（ｄ，０.６Ｈジアステレオマー２）、３.９１（ｄ，０.４Ｈジアステレオマー１）、３.０３（ｄ，０.８Ｈジアステレオマー１）、３.８７（ｄ，１.２Ｈジアステレオマー２）

実施例９９Ａ
３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール

連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例９８Ａの化合物（１６８ｍｇ、０.３７ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、室温、標準水素圧）。反応混合物をロータリーエバポレーターに付して濃縮し、該残渣をＨＶにて簡単に乾燥させた。この操作により、表記化合物（９３ｍｇ、理論値の９２％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.６３分＋０.６５分（割合２：３）；各々、ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝７.７９（ｓ，０.４Ｈジアステレオマー１）、７.７６（ｓ，０.６Ｈジアステレオマー２）、７.７２（ｄ，０.４Ｈジアステレオマー１）、７.６７（ｄ，０.６Ｈジアステレオマー２）、７.５０−７.６４（ｍ，２Ｈ）、６.４０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.０３−４.２１（ｍ，２Ｈ）

実施例１００Ａ
｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

アルゴン下、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９.７５ｍｌ、５６ミリモル）を、亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩（２０.３５ｇ、５６ミリモル）のニトロメタン（３００ｍｌ）中懸濁液に室温にてゆっくりと滴下し、該混合物をその後で１時間攪拌した。その後、該黄色懸濁液を（１Ｒ,２Ｓ）−（−）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール［（−）−Ｎ−メチルエフェドリン］（１３.９ｇ、８４ミリモル）およびモレキュラーシーブ（１８.４ｇ）と混合し、その後で１時間攪拌し、ついで−２０℃に冷却した。ニトロメタン（７５ｍｌ）を添加した、滴下漏斗に実施例１１Ａの化合物（５１.０ｇ、１８６.６ミリモル）を入れた。最初の溶液は自発的に約４０℃まで加温し、沈殿物の形成が始まった。その後で、滴下漏斗の内容物をすべて、冷却した亜鉛（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸塩／（−）−Ｎ−メチルエフェドリンの混合物に一度に添加した（温度調節なし）。反応混合物を冷却浴（−２０℃）中でさらに５時間攪拌し、ついで一夜攪拌し、その温度をゆっくりと０℃にまで上げた。バリアント１と同様にして後処理を行った。粗生成物をショートシリカゲルカラムを用いて精製した（溶出液：ジクロロメタン／エタノール１００：２）。生成物含有のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。得られた固体をｎ−ペンタン（２００ｍｌ）と一緒に室温で攪拌し、濾過により再び単離し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３２.４ｇの表記化合物（ＬＣ−ＭＳによれば、純度はおよそ８２％で、理論値の４３％）を得た。

この生成物のうち、５ｇをＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。この操作により、３.８７ｇの表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１５分；（ＥＳ陰イオン）：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ−Ｈ）⁻。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、４.７７（ｄｄ，１Ｈ）、４.９７（ｄｄ，１Ｈ）、５.３４−５.４４（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６６−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１０１Ａ
｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１００Ａの化合物のうち、３.８７ｇ（１１.２ミリモル）を、メタノール（２３０ｍｌ）中、ラネーニッケル懸濁液（水中５０％）（５ｍｌ）を用い、３バールの水素圧で３時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.５０ｇ（理論値の９９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.７６分；ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.６４−２.７６（ｍ，２Ｈ）、３.３３（ｓ，２Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６４（ｍ，４Ｈ）

実施例１０２Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸tert−ブチルメチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０１Ａの化合物のうち、５００ｍｇ（１.６４ミリモル）を、氷冷しながら、トリエチルアミン（３２０μｌ、２.３０ミリモル）と一緒に、ジクロロメタンに入れ、クロロギ酸メチルを添加した。氷浴を取り外し、該混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションを合し、ロータリーエバポレーター上で溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２８ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.２７分；ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.１９−３.２６（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，３Ｈ）、４.６４−４.７６（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，４Ｈ）

実施例１０３Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸tert−ブチルエチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）およびトリエチルアミン（３２１μｌ、２.３０ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（１８９μｌ、１.９７ミリモル）と混合した。氷浴を取り外し、該混合物をさらに１時間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２７ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３７分；ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.１８−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.８５−３.９７（ｍ，２Ｈ）、４.６５−４.７７（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，４Ｈ）

実施例１０４Ａ
｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.６４ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を、０℃で、イソシアン酸エチル（２６０μｌ、３.２９ミリモル）と混合した。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。ついで、すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、５４６ｍｇ（理論値の８９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.１６分；ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９５（ｔ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，９Ｈ）、２.９１−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.０８−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２１−３.３１（ｍ，１Ｈ）、４.５７−４.６６（ｍ，１Ｈ）、５.８８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、５.９６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４８−７.６４（ｍ，５Ｈ）

実施例１０５Ａ
｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１,２−ジイル｝ビスカルバミン酸２−ブロモエチルtert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０１Ａの化合物（２７２ｍｇ、０.８９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７１μ、０.９８ミリモル）のアセトニトリル（３ｍｌ）中溶液を、クロロギ酸２−ブロモエチル（１０６μｌ、０.９８ミリモル）のアセトニトリル（２ｍｌ）中溶液と滴下混合した。後処理のために、１０分経過した後、酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で再び洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターに付して取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、３５２ｍｇ（理論値の８２％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.１５分；ｍ／ｚ＝４５５／４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.２５（ｔ，２Ｈ）、３.５６（ｔ，２Ｈ）、４.０９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、４.６６−４.７９（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４５−７.６９（ｍ，５Ｈ）

実施例１０６Ａ
｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０５Ａの化合物（３５２ｍｇ、０.７７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３４ｍｇ、０.８５ミリモル）と混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。精製のために、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、混合物全体を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションを合し、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２４２ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１９分；ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、３.３４−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.６２（ｍ，２Ｈ）、４.１２−４.２３（ｍ，２Ｈ）、４.８５−４.９５（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例１０７Ａ
｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０１Ａの化合物（３０２ｍｇ、０.９９ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中にて氷冷した溶液を、イソシアン酸２−ブロモエチル（９９μｌ、１.０９ミリモル）と滴下混合した。１０分後、氷浴を取り外し、該混合物をさらに５分間攪拌した。揮発性成分をすべてロータリーエバポレーターで除去した。残渣を無水ＴＨＦに溶かし、氷冷しながら、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.０９ミリモル）（４４ｍｇ）と混合した。２時間後、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。水性残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２１０ｍｇ（理論値の３８％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.８４＋０.９９分；ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）、３.０９−３.１８（ｍ，２Ｈ）、３.１８− ３.３２（ｍ，４Ｈ）、４.７４−４.８６（ｍ，１Ｈ）、６.２５−６.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４４−７.７６（ｍ，５Ｈ）

実施例１０８Ａ
｛２−（メチルスルフィニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル
（ラセミ性ジアステレオマー混合物）

ジメチルスルホキシド（７８０μｌ、１１.０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃でｎ−ブチルリチウム溶液（６.９ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１１.０ミリモル）とゆっくりと混合した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間攪拌し、ついで予め−７８℃に冷却した、実施例１５Ａの化合物（１ｇ、３.６６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間以上攪拌し、ついで室温にまでゆっくりと加温した。室温で３０分間経過した後、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を添加することで反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で２回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、９５２ｍｇ（理論値の７４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.９２＋０.９５分；ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１０９Ａ
｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例１０８Ａの化合物のうち、４００ｍｇ（１.１４ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５６７ｍｇｍ２.１６ミリモル）をテトラクロロメタン（１４ｍｌ）に溶かした。反応混合物を還流温度で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、３４０ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｄｄ，１Ｈ）、２.７１（ｄｄ，１Ｈ）、５.０４−５.１４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｔ，１Ｈ）、７.５８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.７６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１１０Ａ
［（２−クロロフェニル）（フェニルスルホニル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル

一の量のカルバミン酸tert−ブチル（２.７８ｇ、２３.７ミリモル）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（７.７９ｇ、４７.４ミリモル）を、室温にて、メタノール／水１：２（５５ｍｌ）に入れ、２−クロロベンズアルデヒド（５ｇ、３５.６ミリモル）と、ついでギ酸（１.７８ｍｌ、４７.１ミリモル）と混合した。混合物を室温で２日攪拌した。白色固体の沈殿物を吸引濾過し、水およびジエチルエーテルで、各々、２回連続して洗浄した。ＨＶにて乾燥させ、５.７７ｇ（理論値の４２％）の表記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.２１（ｓ，９Ｈ）、６.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４２−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，２Ｈ）、７.７３−７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，２Ｈ）、７.９２−８.０３（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）

実施例１１１Ａ
［（Ｅ）−（２−クロロフェニル）メチレン］カルバミン酸tert−ブチル

一の量の炭酸カリウム（１２.５３ｇ、９０.７ミリモル）をＨＶにて加熱し、ついでアルゴン雰囲気下で冷却した。一の量の無水ＴＨＦ（１４０ｍｌ）および実施例１１０Ａの化合物（５.７７ｇ、１５.１ミリモル）を添加し、該混合物をアルゴン雰囲気下還流温度で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトで濾過した。固体を少量のＴＨＦで洗浄した。濾液全体をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。油状残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.５５ｇ（理論値の９８％）の表記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.５２（ｓ，９Ｈ）、７.４７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）

実施例１１２Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−ニトロエチル］カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

一の量のニトロメタン（１６ｍｌ、２９５.４１ミリモル）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３６μｌ、２.５０ミリモル）と混合し、その黄色溶液を室温で１時間攪拌した。ついで、実施例１１１Ａ（２.０ｇ、８.３４ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をイソプロパノール（９ｍｌ）に煮沸温度に加熱して溶かし、ついで該溶液を０℃に冷却した。白色固体沈殿物を吸引濾過し、少量の冷イソプロパノールで洗浄した。ＨＶにて乾燥させ、１.１８ｇ（理論値の４７％）の表記化合物を得た。

母液を減圧下で濃縮し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、さらに０.９０ｇ（理論値の３６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３０分；ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、４.６２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、５.７３（ｄｔ，１Ｈ）、７.３２−７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，１Ｈ）、８.００（ｄ，１Ｈ）

実施例１１３Ａ
［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例３３Ａと同じ方法にて、実施例１１２Ａの化合物（１.０ｇ、３.３３ミリモル）から、表記化合物を得た：９９３ｍｇ（定量）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.６８分；ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.６５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２.５８（ｄｄ，１Ｈ）、２.７２（ｄｄ，１Ｈ）、４.７９−４.８７（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄｔ，１Ｈ）、７.３２（ｔ，１Ｈ）、７.３５−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１１４Ａ
［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１３Ａからの化合物のうち、３３０ｍｇ（１.１５ミリモル）を、水／メタノール１：１（１２ｍｌ）中、室温にて、シアン酸カリウム（２７９ｍｇ、３.４４ミリモル）と混合した。該混合物を４０℃で１時間加熱し、ついで１Ｍ塩酸（１.１５ｍｌ、１.１５ミリモル）と混合し、室温で一夜攪拌した。さらにシアン酸カリウム（９３ｍｇ、１.１４ミリモル）を添加し、該混合物をさらに室温で３時間攪拌した。反応混合物全体を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２９２ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.８６分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.０３−３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２９（ｍ，１Ｈ）、４.８４−４.９４（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.０１−６.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄｔ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１１５Ａ
｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１３Ａの化合物（３３０ｍｇ、１.１５ミリモル）のピリジン（７ｍｌ）中溶液を室温で塩化メタンスルホニル（１７７μｌ、２.２９ミリモル）と混合した。１時間後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、３１２ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.９６分；ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.８２（ｓ，３Ｈ）、３.０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.１４−３.２３（ｍ，１Ｈ）、５.０１−５.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.２９（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，１Ｈ）

実施例１１６Ａ
｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１１３Ａの化合物（３３０ｍｇ、１.１５ミリモル）および塩化エタンスルホニル（２１７μｌ、２.２９ミリモル）から、実施例１１５Ａと同じ方法にて、２６３ｍｇ（理論値の６３％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０１分；ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.１４（ｔ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.８４−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｄｄｄ，１Ｈ）、３.１２−３.２２（ｍ，１Ｈ）、４.９９−５.０８（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）

実施例１１７Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル

（メチルスルホニル）メタン（１ｇ、１０.６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（６.６５ｍｌ、ヘキサン中１.６Ｍ、１０.６ミリモル）とゆっくりと混合した。−７８℃で３０分経過した後、得られた懸濁液を、予め−７８℃に冷却した、実施例１１１Ａの化合物（８５０ｍｇ、３.５５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌し、ついで室温にゆっくりと加温した。３０分後、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液を添加することで、反応を停止させた。混合物を酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をメタノール／水１０：１（１０ｍｌ）と一緒に攪拌し、固体を吸引濾過した。わずかに黄色がかった固体をペンタン／イソプロパノール５：１（２０ｍｌ）で攪拌し、ついで再び吸引濾過した。ＨＶにて乾燥させ、８００ｍｇ（理論値の５５％）の表記化合物（ＬＣ／ＭＳでは純度が８２％）を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.１９−３.２８（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５５（ｍ，１Ｈ）、５.４７−５.５４（ｍ，１Ｈ）、７.２８−７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１１８Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルフィニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル
（ラセミ体ジアステレオマー混合物）

実施例１０８Ａと同じ方法にて、実施例１１１Ａの化合物（８５０ｍｇ、３.５５ミリモル）から、表記化合物を得た：６９７ｍｇ（理論値の６２％）。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.８７＋０.８８分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.５５（ｂｒ．ｓ，“１.５Ｈ”（３Ｈ第１ジアステレオマー））、２.６４（ｓ，“１.５Ｈ”（３Ｈ第２ジアステレオマー））、２.８１−３.１５（ｍ，２Ｈ）、５.２２−５.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３５−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.７５−７.８７（ｍ，１Ｈ）

実施例１１９Ａ
［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル（ラセミ体）

実施例１０９Ａと同じ方法にて、実施例１１８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.３２ミリモル）を還元した。この操作により、４４ｍｇ（理論値の４５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.２０分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３７（ｓ，９Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、２.５９−２.７２（ｍ，２Ｈ）、５.０５−５.１７（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｄｔ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１２０Ａ
｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

（メチルスルホニル）メタン（１.０３ｇ、１１.０ミリモル）および実施例１５Ａの化合物（１.０ｇ、３.７ミリモル）より、実施例１１７Ａと同じ方法にて、１.１１ｇ（理論値の８２％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１２分；ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.５８（ｄｄ，１Ｈ）、５.５３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.６７−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１２１Ａ
tert−ブチル｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸

（メチルスルホニル）メタン（１.５０ｇ、１５.９ミリモル）および実施例１１Ａの化合物（１.４５ｇ、５.３１ミリモル）より、実施例１１７Ａと同じ方法を用い、５３５ｍｇ（理論値の２７％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.４８−３.６４（ｍ，２Ｈ）、５.１７（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，２Ｈ）

実施例１２２Ａ
｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

Ｎ,Ｎ−ジメチルメタンスルホナミド（６７６ｍｇ、５.４９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１.６Ｍ溶液（３.４３ｍｌ、５.４９ミリモル）と、−７８℃でゆっくりと混合した。−７８℃で３０分間経過した後、得られた無色溶液を、予め−７８℃に冷却した、実施例１１Ａの化合物（５００ｍｇ、１.８３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で３０分以上攪拌し、ついで室温にゆっくりと加温した。３０分後に、それを再び−２０℃に冷却し、１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液を添加することで反応を停止させた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ついで水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、２９６ｍｇ（理論値の４１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２８分；ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、２.７６（ｓ，６Ｈ）、３.３３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５３（ｄｄ，１Ｈ）、５.０１−５.１１（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例１２３Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）エタン−１,２−ジイル］ビスカルバミン酸tert−ブチルメチル

実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、０.６３ミリモル）のジクロロメタン（５.７ｍｌ）中溶液を、室温で、トリエチルアミン（１２３μｌ、０.８８ミリモル）と混合し、ついでクロロギ酸メチル（５８μｌ、０.７５ミリモル）と混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついですべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６７ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２２分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１４−３.２７（ｍ，２Ｈ）、３.４８（ｓ，３Ｈ）、５.０７（ｂｒ．ｑ，１Ｈ）、７.１３−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３２−７.３８（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，１Ｈ）

実施例１２４Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）エタン−１,２−ジイル］ビスカルバミン酸tert−ブチルエチル

実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、６２９マイクロモル）およびクロロギ酸エチル（７２μｌ、７５５マイクロモル）より、実施例１２３Ａと同じ方法にて、１８４ｍｇ（理論値の７８％）の表記化合物を調製した。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２９分；ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋ＥＳ⁻：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ−Ｈ）⁻
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.３１−７.５７（ｍ，４Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、５.０７（ｑ，１Ｈ）、３.８８ −３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.１２−３.２８（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）

実施例１２５Ａ
［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例４０Ａの化合物のうち、１９２ｍｇ（０.６３ミリモル）を水／メタノール１：２（１１ｍｌ）に入れ、１Ｍ塩酸（０.６３ｍｌ、０.６３ミリモル）およびシアン酸カリウム（１６６ｍｇ、２.０５ミリモル）と室温にて連続して混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでメタノールをロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、１７７ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.０５分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３４（ｓ，９Ｈ）、３.０４−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.３０（ｍ，１Ｈ）、４.８６−４.９９（ｍ，１Ｈ）、５.５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.０２−６.１６（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ）

実施例１２６Ａ
｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例４０Ａの化合物（１９２ｍｇ、０.６３ミリモル）のジクロロメタン（５.７ｍｌ）中溶液を、イソシアン酸エチル（１００μｌ、１.２６ミリモル）と室温で混合した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、１７３ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９６（ｔ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）、２.８９−３.０７（ｍ，２Ｈ）、３.０７−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.３２（ｍ，２Ｈ）、４.８８−４.９９（ｍ，１Ｈ）、５.８８−６.０１（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）

実施例１２７Ａ
３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オール

アルゴン下で氷冷しながら、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ）（１０.９ｍｌ、１０.９４ミリモル）を入れた。ついで、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（８５０ｍｇ、３.６５ミリモル）を添加した。５分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で一夜、還流温度で４時間攪拌した。室温に冷却した後、氷片を、気体の発生が終わるまで、添加した。該混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水でおよそ１５０ｍｌの容量に希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、７４４ｍｇ（理論値の８５％）の表記化合物を９２％の純度にて得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.４５分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.７１（ｓ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.４９−７.５８（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.９７−４.０４（ｄｄ，１Ｈ）、３.３４−３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、１.５９−１.７８（ｍ，２Ｈ）

実施例１２８Ａ
｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバミン酸tert−ブチル

実施例１２７Ａの化合物（７４４ｍｇ、３.３９ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液をジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.５６ｍｌ、６.７９ミリモル）と混合し、室温で３時間攪拌した。後処理のために、該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で２回ずつ連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーターに付して取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、８７０ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）（主たる回転異性体）：δ＝７.５２−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ）、４.７０（ｑ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，１Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）

実施例１２９Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル

実施例１２８Ａの化合物のうち、８２７ｍｇ（２.５９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に入れた。イソシアン酸クロロスルホニル（６７６μｌ、７.７７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液を−１５℃で滴下した。５分後、水（５０ｍｌ）を添加し、ついで該混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と混合し、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、６７８ｍｇ（定量）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.５１−７.６１（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９０−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｔ，１Ｈ）、３.３０（ｓ，２Ｈ）、１.７３−１.９３（ｍ，２Ｈ）

実施例１３０Ａ
アミノ［３−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル

一の量の臭化３−（ジフルオロメチル）フェニル（１.０ｇ、４.８３ミリモル）、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシン酸エチル（１.４２ｇ、５.３１ミリモル）、トリ−tert−ブチルホスファンのトルエン中１Ｍ溶液（０.１９ｍｌ、０.１９３ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０.１０ミリモル）、リン酸カリウム（３.０８ｇ、１４.４９ミリモル）および３Ｍ塩酸（６.０４ｍｌ、１８.１１ミリモル）を、脱気したトルエン（２０ｍｌ）中、アルゴン下で１００℃に加熱し、この温度で一夜攪拌した。さらにトリ−tert−ブチルホスファン（０.１９ｍｌ、０.１９３ミリモル）（トルエン中１Ｍ溶液）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５５ｍｇ、０.１０ミリモル）を添加し、該混合物を１００℃でさらに２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。該セライトを少量のトルエンで洗浄し、濾液から溶媒を減圧下で取り除いた。保護基を脱離させるのに、残渣をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶かし、３Ｍ塩酸（１５ｍｌ）と混合した。２時間後、アセトニトリルのフラクションをロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を水でおよそ１５０ｍｌの容量に希釈し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水相を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いてそのｐＨを９に調整し、ついでジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２６５ｍｇ（理論値の６.４６％）の表記化合物を約２７％の純度で得、それを付加的な精製に付すことなくさらに反応させた。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０.６３分；ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３１Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］［３−（ジフルオロメチル）フェニル］酢酸エチル

実施例１３０Ａの化合物のうち、２６５ｍｇ（１.１６ミリモル）を、ジクロロメタン（１０.２ｍｌ）中、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５０５ｍｇ、２.３１ミリモル）と室温で３時間攪拌させた。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０で、再度、方法２３］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、６２ｍｇ（理論値の２９％）の表記化合物を約４９％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１３２Ａ
｛１−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸tert−ブチル

室温で、塩化リチウム（１１.９７ｍｇ、０.２８ミリモル）および水素化ホウ素ナトリウム（１０.６８ｍｇ、０.２８ミリモル）をエタノール（０.２５ｍｌ）中で１５分間攪拌させた。ついで、該混合物を０℃に冷却し、実施例１３１Ａの化合物（６２ｍｇ、約０.０９ミリモル、純度４９％）のテトラヒドロフラン（０.２５ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で一夜攪拌した。後処理のために、それを氷水で冷却し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを２に調整した。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、５６ｍｇ（約４５％純度、理論値の９３％）の表記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｂｒｓ，９Ｈ）、３.４５−３.５６（ｍ，２Ｈ）、４.４９−４.６４（ｍ，１Ｈ）、４.８２（ｔ，１Ｈ）、７.０１（ｔ，Ｊ_Ｈ−Ｆ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.５３（ｍ，４Ｈ）

実施例１３３Ａ
（｛２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルファモイル）カルバミン酸tert−ブチル

tert−ブタノール（１１０ｍｇ、１.４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、イソシアン酸クロロスルホニル（１２９μｌ、１.４８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に滴下して混合した。該混合物を室温で１時間攪拌した。この溶液（８２０μｌ）をシリンジに取り、実施例２２Ａの化合物（９０ｍｇ、２９６マイクロモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に滴下した。ついで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３μｌ）を加え、反応混合物をさらに室温で２時間攪拌した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶かし、１Ｍ塩酸（１ｍｌ）と混合し、得られた溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。生成物含有のフラクションから溶媒をロータリーエバポレーター上で取り出し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１１ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３６（ｓ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，９Ｈ）、３.０８−３.２３（ｍ，２Ｈ）、４.７０−４.８２（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.７２（ｍ，５Ｈ）、１０.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例１３４Ａ
Ｎ−｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホンジアミド

実施例１３３Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２０ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で２時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１０％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液と混合した。そのアルカリ性の水相を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で取り出した。残渣は表記化合物（５３ｍｇ、理論値の９２％）であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝約２.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.８６−２.９９（ｍ，１Ｈ）、２.９９−３.１２（ｍ，１Ｈ）、４.０９（ｄｄ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.５２−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）

実施例１３５Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸tert−ブチル

一の量のボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３８ミリモル）（４３８ｍｌ）を氷冷しながら入れた。ついで、Ｎ−Ｂｏｃ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ＤＬ−グリシン（３５ｇ、１１０ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついで氷片と注意して混合した。気体の発生が終わった後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をアセトニトリルおよび２.５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２５.１８ｍｌ、１０９.６２ミリモル）を加え、該混合物を室温で３時間攪拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を再びボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４３８ミリモル）（４３８ｍｌ）と混合し、７０℃で３時間攪拌した。それを再び後処理し、過剰量の塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液をその後処理の終えた混合物に添加し、それを一夜攪拌した。その後で、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶにて乾燥させ、ついで再びもう一度、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４００ミリモル）（４００ｍｌ）と混合し、一夜攪拌した。ついで、それを後処理に付し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２５.１８ｍｌ、１０９.６２ミリモル）と反応させた。後処理後に得られた粗生成物を分取性ＨＰＬＣで精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０.２ｇ（理論値の２９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２４分；ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.５３−７.６８（ｍ，４Ｈ）、５.２０（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ（回転異性体））、５.０４（ｔ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，０.５Ｈ（回転異性体））、３.７７−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.８３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｂｒｓ，９Ｈ）

実施例１３６Ａ
｛２−（スルファモイルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル

一の量のイソシアン酸クロロスルホニル（１７１μｌ、１.９７ミリモル）を、アルゴン下０℃で激しく攪拌しながら、無水ギ酸（７４μｌ、１.９７ミリモル）と混合した。添加すると、該反応混合物は瞬時に固化した。一の量のジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。ついで、該反応混合物をさらに０℃で１時間、ついで室温で８時間攪拌した。その後で、それを再び０℃に冷却し、実施例５９Ａの化合物（４００ｍｇ、１.３１ミリモル）およびピリジン（１５９μｌ、１.９７ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液と混合した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。後処理のため、水（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を添加した。１０分後、該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２６０ｍｇ（理論値の５２％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２１分；ＥＳＩ陰イオン：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ−Ｈ）⁻
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝７.６７（ｓ，５Ｈ）、７.５５（ｓ，２Ｈ）、４.９６（ｄ，１Ｈ）、４.０８−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.２１−１.４４（ｍ，９Ｈ）

実施例１３７Ａ
｛２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル・塩酸塩
（非ラセミ性エナンチオマー混合物）

実施例１０３Ａの化合物（５２７ｍｇ、１.４０ミリモル）のジクロロメタン（９.６ｍｌ）中溶液を室温で塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（９.４ｍｌ、３７ミリモル）と混合し、１時間攪拌した。ついで揮発性成分のすべてをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶ下にて乾燥させ、４３７ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.３１分；ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.０９（ｔ，３Ｈ）、３.３８−３.５９（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｑ，２Ｈ）、４.４１−４.５１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.６４−７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ，３Ｈ）

実施例１３７Ａと同じ方法にて、以下の例を調製した。收率は各ケースにて理論値の９４％より大きかった：

実施例１５８Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

実施例３Ａの化合物のうち、１.０８ｇ（３.３ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルアセタミド（１１ｍｌ）に溶かした。該溶液より大気中の酸素を減圧で取り除き、アルゴンで飽和状態にした。この溶液にルテニウム複合体ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ,Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ）］（ＣＡＳＮｏ. １９２１３９−９０−５）（２１ｍｇ、０.０３３ミリモル）をアルゴン下で加えた。ついで、ギ酸（０.６３ｍｌ、１６.６ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２７ｍｌ、１.９１ミリモル）の混合物を添加し、得られた混合物を空気の存在しない状態で室温にて４８時間攪拌した。後処理のために、該混合物を０.１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：１．シクロヘキサン／酢酸エチル３：１、２．シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）に付して精製した。この操作により、８３０ｍｇ（理論値の８１％）の標的化合物を得た。

エナンチオマー過剰率は、方法２７ｃのクロマトグラフィー操作で、９６％ｅｅであると測定された。
（Ｓ）−エナンチオマー：Ｒ_ｔ＝５.７３分
（Ｒ）−エナンチオマー：Ｒ_ｔ＝６.８２分

実施例１５９Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］（３−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸

一の量の３−クロロ−２−フルオロ−ＤＬ−フェニルグリシン（５ｇ、２４.５６ミリモル）をジオキサンおよび５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（１４７ｍｌ）に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.３６ｇ、２４.５６ミリモル）を添加した。懸濁液を室温で一夜攪拌させた。酢酸エチルを該白色懸濁液に加え、これらの成分を一緒に攪拌し、沈殿物を吸引濾過した。母液を抽出した。水相を再び酢酸エチルで１回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、０.５９ｇ（理論値の７.７％）の表記化合物を得た。

水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、５.０５ｇ（理論値の６５.４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.０８分；ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６０Ａ
［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例１５９Ａの化合物のうち、２ｇ（６.５９ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした。ついで、該溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０.９１８ｍｌ、６.５９ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０.９４ｍｌ、７.２４ミリモル）を滴下した。反応混合物をその後で０℃で１時間攪拌した。その後、懸濁液を少量のＴＨＦで洗浄しながらサイツフリットを介して冷却したフラスコに濾過した。別のフラスコに水素化ホウ素ナトリウム（７４７ｍｇ、１９.７６ミリモル）を水（３ｍｌ）中に氷冷しながら充填した。激しく攪拌しながら、濾液をゆっくりと滴下した。１時間後、該バッチを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と注意して混合した。ついで、それを酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を再び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。ついで、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、１.７４ｇ（理論値の７５％）の表記化合物をおよそ８３％の純度で得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.４３（ｓ，９Ｈ）、１.９０−１.９８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.９３（ｍ，２Ｈ）、５.０１−５.１２（ｍ，１Ｈ）、５.３２−５.４２（ｍ，１Ｈ）、７.０８（ｔ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，１Ｈ）

実施例１６１Ａ
２−アミノ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール・塩酸塩

実施例１６０Ａの化合物のうち、１.７４ｇ（６.０１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に入れた。一の量の塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２２ｍｌ、８８.００ミリモル）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.３８ｇ（理論値の８８％）の表記化合物をおよそ８７％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.２７分；ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６２Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル・塩酸塩

実施例１６０Ａの化合物のうち、２４３ｍｇ（０.８４ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（１０ｍｌ）に入れた。ついで、−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１０２μｌ、１.１７ミリモル）を滴下した。３０分後、反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。ついで、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（４ｍｌ）と混合した。直ちに沈殿物が形成された。その後、１０分間攪拌し、バッチをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２１９ｍｇ（理論値の７７％）の表記化合物を７９％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.２７分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６３Ａ
Ｎ−アリル−２−（２−ブロモ−４−クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボキサミド

一の量の２−ブロモ−４−クロロベンズヒドラジド（１０.０ｇ、４０.１ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に５０℃で懸濁させ、イソシアン酸アリル（３.５９ｍｌ（４０.９ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液と混合した。攪拌を５０℃で１６時間続けた。ついで、バッチを室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１.３０ｇ（理論値の８５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝１.８１分；ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.６９（ｔ，２Ｈ）、５.０４（ｄ，１Ｈ）、５.１６（ｄ，１Ｈ）、５.７６−５.８８（ｍ，１Ｈ）、６.４５（ｔ，１Ｈ）、７.５８（ｓ，２Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、１０.０７（ｓ，１Ｈ）

実施例１６４Ａ
４−アリル−５−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

実施例１６３Ａの化合物のうち、１１.３ｇ（３３.９８ミリモル）を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６１ｍｌ、１８３.４７ミリモル）に溶かし、還流下で３６時間加熱した。ついで、バッチを冷却し、細かい沈殿物を濾過により取り除き、濾液を、氷冷しながら、半濃縮塩酸（２８ｍｌ、１６９.８８ミリモル）と混合し、ｐＨを１０にした。バッチを吸引濾過し、メタノールを用いて生成物を沈殿物より溶出させた。メタノールをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、９.７８ｇ（理論値の６９％）の表記化合物を７５％の純度で得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.８８分；ｍ／ｚ＝３１４および３１６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝４.１９（ｄ，２Ｈ）、４.９３（ｄ，１Ｈ）、５.０９（ｄ，１Ｈ）、５.６４−５.７４（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ）、７.３９−７.４４（ｍ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、９.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例１６５Ａ
［４−アリル−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル

実施例１６４Ａの化合物のうち、９.７８ｇ（約２３.３２ミリモル、純度７５％）をアセトニトリル（７５ｍｌ）に溶かした。ついで、炭酸カリウム（３.５５ｇ、２５.６５ミリモル）およびクロロ酢酸メチル（２.４６ｍｌ、２７.９８ミリモル）を加えた。該混合物を還流下で５時間攪拌した。冷却後、それを吸引濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で少し濃縮し、ついで酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、各々３０ｍｌの１Ｍ塩酸およ塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）に付して精製した。この操作により、７.１ｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝２.３７分；ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６６Ａ
［４−アリル−３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸

実施例１５６Ａの化合物のうち、４ｇ（１０.３５ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１５.５ｍｌ、１５.５２ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄し、ついで１Ｍ塩酸を用いて酸性にした。ついで、それを再び酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.６１ｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０.９９分；ｍ／ｚ＝３７２および３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝４.２１（ｄ，２Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.９４（ｄ，１Ｈ）、５.０９（ｄ，１Ｈ）、５.６３−５.７６（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.７１（ｓ，１Ｈ）

実施例１６７Ａ
２−［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）ヒドラジンカルボキサミド

一の量の５−クロロチオフェン−２−カルボヒドラジド（３.１ｇ、１７.５５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に５０℃で概して細かく懸濁させた。ついで、１−イソシアナト−２−メトキシエタン（１.８１ｇ、１７.９０ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を滴下した。該混合物を５０℃で２.５時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルと混合した。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、４.８７ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１４−３.２１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.３６（ｍ，５Ｈ）、６.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、１０.２４（ｓ，１Ｈ）

実施例１６８Ａ
５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン

実施例１６７Ａの化合物のうち、４.８５ｇ（１７.４６ミリモル）を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ、５２.３９ミリモル）に溶かし、還流下で１６８時間加熱した。この間、１６、４０、６４および８８時間後に、各１.０５ｇ（２６.１９ミリモル、合計１０４.７６ミリモル）の水酸化ナトリウム固体を添加した。１Ｍ塩酸を用いてバッチを酸性化してｐＨ１０とし、該混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、２.４４ｇ（理論値の５４％）の表記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.５３（ｔ，２Ｈ）、３.９２（ｔ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，１Ｈ）、１２.０４（ｓ，１Ｈ）

実施例１６９Ａ
［３−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸エチル

実施例１６８Ａの化合物のうち、２.４ｇ（９.２４ミリモル）を、炭酸カリウム（２.５５ｇ、１８.４８ミリモル）と一緒にアセトニトリル（４８ｍｌ）に懸濁させた。ついで、クロロ酢酸エチル（１.０８ｍｌ、１０.１７ミリモル）を加え、該混合物を還流下８０℃にて４.５時間加熱した。さらに、クロロ酢酸エチル（１１３ｍｇ、０.９２ミリモル）を加え、８０℃で２時間攪拌した。懸濁液をシリカゲルの層を介して濾過し、それを酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、３.２４ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝２.４２分；ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.２１（ｔ，３Ｈ）、３.３０（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，２Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）

実施例１７０Ａ
［３−（５−クロロ−２−チエニル）−４−（２−メトキシエチル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸

実施例１６９Ａの化合物のうち、３.２ｇ（９.２５ミリモル）をメタノール（２８ｍｌ）に溶かした。ついで、２０％濃度の水酸化カリウム水溶液（２.８２ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。メタノールのフラクションをロータリーエバポレーター上で半分にまで減少させた。ついで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で１回抽出した。水相を濃塩酸（９２０μｌ）で酸性にし、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２.３４ｇ（理論値の８０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝２.０５分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.２０（ｓ，３Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，２Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、１３.１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例１７１Ａ
３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル

一の量の３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（１.０ｇ、４.１０ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）およびの５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（２７.５ｍｌ）に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.８９ｇ、４.１０ミリモル）を加えた。該混合物を室温で一夜攪拌した。白色懸濁液を水（５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。この操作により、１.３４ｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０６分；ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７２Ａ
［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例１７１Ａの化合物のうち、１.３４ｇ（４.３３ミリモル）をジメトキシエタン（１０ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、６.５０ミリモル）および塩化リチウム（３７ｍｇ、０.８７ミリモル）と混合した。混合物を８５℃で１６時間加熱した。後処理のために、それを室温に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）と注意して混合した。それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１、７：３）に付して精製した。この操作により、３４８ｍｇ（理論値の２９％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.９０分；ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７３Ａ
３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩

実施例１７２Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.３６ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶かし、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１.６３ｍｌ、６.５２ミリモル）を加えた。その後、黄色溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、８８ｍｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.９０−２.１１（ｍ，２Ｈ）、３.２８−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.５２−４.６１（ｍ，１Ｈ）、４.７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，２Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）

実施例１７４Ａ
カルバミン酸３−アミノ−３−（２−メトキシフェニル）プロピル・塩酸塩

実施例１７２Ａの化合物のうち、２４２ｍｇ（０.８６ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（１２ｍｌ）に入れ、−１５℃でイソシアン酸クロロスルホニル（１０５μｌ、１.２０ミリモル）を滴下して混合した。反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。ついで、水（１２ｍｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣を塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（６ｍｌ）と混合し、該成分を一緒に１０分間攪拌し、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１８６ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.０３−２.２９（ｍ，２Ｈ）、３.６４−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、４.４９−４.６１（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.１３（ｍ，２Ｈ）、７.３４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）

実施例１７５Ａ
２−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニル）エタノール

一の量のアミノ−（２,３−ジクロロフェニル）酢酸（１.０ｇ、４.５４ミリモル）およびボラン−ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１８.１８ｍｌ、１８.１８ミリモル）を室温にて一緒に、反応が完了するまで、攪拌した。後処理のために、氷片を加えた。気体の発生が止んだ後、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液を用いてその混合物のｐＨを９−１０に調整し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、８８０ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.３９分；ｍ／ｚ＝２０６および２０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７６Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸メチル

実施例７６Ａの化合物のうち、１.２ｇ（３.３２ミリモル）、炭素上パラジウム（５％）（１５０ｍｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ）を、標準的な水素圧の下で、水素化した。後処理のために、触媒を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣにより精製した（方法２０）。生成物のフラクションを合し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、８９０ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.００分；ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５５−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、４.０１（ｔ，２Ｈ）、４.７０（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）

実施例１７７Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸

実施例１７６Ａの化合物のうち、１.２７ｇ（３.４９ミリモル）をメタノール（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）に入れた。ついで、水酸化リチウム１Ｍ水溶液（６.９８ｍｌ、６.９８ミリモル）を加えた。該混合物を室温で２時間攪拌した。精製のために、１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、該混合物をロータリーエバポレーターに付してメタノールを取り除いた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.１１ｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.９２分；ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５５−２.６８（ｍ，２Ｈ）、４.０１（ｔ，２Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、１３.１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）

実施例１７８Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）

実施例６２Ａの化合物のうち、５２.８ｇをキラル分取性ＨＰＬＣ［方法３３］に付して分離した。キラル分析性ＨＰＬＣ（方法３４）に従って、９３％ｅｅの、最初に溶出するエナンチオマー（２１ｇ）が得られた。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３４］：Ｒ_ｔ＝１.７４分
最後に溶出するエナンチオマーについては、実施例１７９Ａを参照のこと。

実施例１７９Ａ
｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）

実施例６２Ａの化合物５２．８ｇを方法３３で分離して、最後に溶出するエナンチオマー（１８.９ｇ、９９.７％ｅｅ）を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３４］：Ｒ_ｔ＝２.４８分
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ−ＢＯＣ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.３５（ｓ，９Ｈ）、３.３６−３.５０（ｍ，２Ｈ）、４.９０−５.０１（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.６１−７.７０（ｍ，４Ｈ）

同じ条件下で混合したフラクションをさらに分離し、９９.５％ｅｅのさらに４．０ｇの第２のエナンチオマーを得た。

実施例１８０Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩（エナンチオマーＩＩ）

実施例１７９Ａの化合物のうち、２５０ｍｇ（０.８２ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（９.７６ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１００μｌ、１.１５ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。バッチを冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。それを酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、２２０ｍｇ（理論値の１００％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.３９分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８１Ａ
［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジクロロフェニル）酢酸

一の量のアミノ（２,３−ジクロロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２.２７ミリモル）を５ｍｌのジオキサンおよび５％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させた。ついで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５２２μｌ、２.２７ミリモル）を加えた。該バッチを室温で一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、７０３ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３１８および３２０（Ｍ−Ｈ）⁻

実施例１８２Ａ
［１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸tert−ブチル

実施例１８１Ａの化合物のうち、７０２ｍｇ（２.１９ミリモル）をアルゴン下でＴＨＦ（７ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、トリエチルアミン（３０６μｌ、２.１９ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（３１３μｌ、２.４１ミリモル）を滴下した。該懸濁液を０℃で１時間攪拌した。それをサイツフリットを介して濾過し、少量のＴＨＦで洗浄した。得られた濾液を、０℃に冷却した、水素化ホウ素ナトリウム（２４９ｍｇ、６.５８ミリモル）の水（１.５ｍｌ）中溶液にゆっくりと滴下した。１時間後、該バッチを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と注意して混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相をまた、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で１回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、５３７ｍｇ（理論値の５６％）の表記化合物を７０％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝３０６および３０８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８３Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル

実施例１８２Ａらの化合物のうち、２９０ｍｇ（約０.９５ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（５ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（１１５μｌ、１.３３ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（２０ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に入れた。それを酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、１７６ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を８９％の純度で得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝１.０７分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８４Ａ
カルバミン酸２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル

実施例５９Ａの化合物のうち、９３ｍｇ（０.３１ミリモル）をアルゴン下でアセトニトリル（４ｍｌ）に入れた。−１５℃で、イソシアン酸クロロスルホニル（３７μｌ、０.４３ミリモル）を滴下した。３０分後、該反応溶液を水（８ｍｌ）と混合し、６０℃で一夜加熱した。該反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液に入れた。それを酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。ＨＶにて乾燥させ、６６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を７３％の純度にて得た。
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝０.５０分；ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８５Ａ
［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（エナンチオマー混合物）

一の量の［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸メチル（ＷＯ２００７／１３４８６２の実施例３２３Ａに従って調製）（１.０ｇ、３.７５ミリモル）を、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール（７９６ｍｇ、４.１３ミリモル）と一緒に、アセトン（５０ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（１.４７ｇ、４.５０ミリモル）を室温で添加し、該混合物を還流下で１６時間加熱した。後処理のために、それを室温に冷却し、水（５０ｍｌ）と混合した。１Ｍ塩酸を添加することで中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１７１ｍｇ（理論値の１３％）の標的化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８６Ａ
エチルカルバミン酸２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

一の量のイソシアン酸エチル（３７９μｌ、４.７８ミリモル）を実施例１７９Ａの化合物（３６５ｍｇ、１.２０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ、０.１２ミリモル）のピリジン（７ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。室温に冷却した後、該混合物をアンモニア溶液（水中３５％）（０.５ｍｌ）と混合した。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法２０］より分離した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３８０ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１８７Ａ
エチルカルバミン酸２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル・塩酸塩（エナンチオマーとして純粋）

実施例１８６Ａの化合物のうち、３４５ｍｇ（０.９２ミリモル）を塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液（１０ｍｌ）と混合し、該混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで、すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣（３１１ｍｇ、理論値の１００％）は表記化合物であった。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ［ｐｐｍ］＝１.００（ｔ，３Ｈ）、２.９３−３.０６（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄｄ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，１Ｈ）、４.６２−４.７０（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.８０−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，１Ｈ）、８.８４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）

実施例：
実施例１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３３７ｍｇ（０.９２ミリモル）を、実施例１３Ａの化合物（２７４ｍｇ、１.０１ミリモル、１.１当量）、ＥＤＣ（２４７ｍｇ、１.２９ミリモル、１.４当量）およびＤＭＦ（８ｍｌ）を含むＨＯＢｔ（１７４ｍｇ、１.２９ミリモル、１.４当量）と一緒にし、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１.１０ミリモル、１.２当量）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、４４５ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.０７（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、７.６６−７.７９（ｍ，４Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，３Ｈ）、６.９２５（ｄ，０.５Ｈ（ジアステレオマーＩから１Ｈ））、６.９１（ｄ，０.５Ｈ（ジアステレオマーＩＩから１Ｈ））、５.６３−５.７７（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｄｄ，１Ｈ）、４.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，１Ｈ（ジアステレオマーＩから２Ｈ））、４.４３−４.６１（ｍ［ＡＢ］，１Ｈ（ジアステレオマーＩＩから２Ｈ））、４.１８−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，Ｊ＝１４.７、９.５Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ａ）により分離した：実施例２および実施例３を参照のこと。

実施例２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１１ａにより実施例１の分離で最初に溶出するジアステレオマー

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝４.４０分

実施例３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１１ａにより実施例１の分離で最後に溶出するジアステレオマー

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝５.３７分

実施例４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例１の調整と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（７６６ｍｇ、２.０９ミリモル）および実施例１７Ａの化合物（６５６ｍｇ、２.３０ミリモル）から、８８０ｍｇ（理論値の７２％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ｂ）により分離した：実施例５および実施例６を参照のこと。

実施例５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１１ｂにより実施例４の化合物（８８０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（４１９ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝４.２０分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.０２−５.９４（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.１９（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１１ｂにより実施例４の化合物（８８０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（４１７ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝５.６４分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２０（ｄ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５８（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.００−５.９３（ｍ，１Ｈ）、４.９２（ｄｄ，１Ｈ）、４.８２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８（ｄｄ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例１の調整と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４２２ｍｇ、１.１６ミリモル）および実施例２１Ａの化合物（３６３ｍｇ、１.２７ミリモル）から、６３８ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１１ｃ）により分離した：実施例８および実施例９を参照のこと。

実施例８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１１ｃにより実施例７の化合物（６３０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（１８１ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ｂ］：Ｒ_ｔ＝５.８１分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６７−７.６１（ｍ，３Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.０４−５.９７（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３３−４.２１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［２,３−ジクロロフェニル］−２−ニトロエチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１１ｃにより実施例７の化合物（６３０ｍｇ）をジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２８１ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.４４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２ｂ］：Ｒ_ｔ＝６.６６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.０４−５.９６（ｍ，１Ｈ）、５.０１（ｄｄ，１Ｈ）、４.８１（ｄｄ，１Ｈ）、４.５８−４.４７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例１０
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマー混合物）

実施例１からの化合物のうち、４５ｍｇ（７７マイクロモル）およびインジウム粉末（４０ｍｇ、３４８マイクロモル）を、濃塩酸（４２μｌ）を含むＴＨＦ（０.５ｍｌ）中にて混合し、該混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、該混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。生成物含有のフラクションを１Ｎ塩酸（２ｍｌ）と混合し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、２１ｍｇ（理論値の４６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.８５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１１
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩ）

連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano製、Budapest、Model HC-2-SS）にて、実施例２の化合物（３２５ｍｇ、０.５６ミリモル）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を水素化に付した（条件：ラネーニッケルカートリッジ、流速：１ｍｌ／分、４５℃、標準水素圧）。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で精製した。生成物含有のフラクションを１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）と一緒に混合し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。ＨＶにて乾燥させ、２６６ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.９０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９９（ｄ，１Ｈ）、７.９９−８.２１（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.６７（ｍ，３Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１８−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２８（ｍ，２Ｈ）

実施例１２
Ｎ−｛２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）

実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例３の化合物（３１６ｍｇ、０.５４ミリモル）を水素化した。この操作により、１８０ｍｇ（理論値の５６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝０.８９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.００（ｄ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.６６−７.８１（ｍ，５Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、５.２０−５.２９（ｍ，１Ｈ）、４.５０−４.６６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２８（ｍ，２Ｈ）

実施例１３
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド塩酸塩（ジアステレオマーＩ）

実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例５の化合物（４１５ｍｇ、０.７１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）中にて水素添加に付した。この操作により、３３０ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝１.５７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.１１−９.１８（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８７（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.４４−５.５３（ｍ，１Ｈ）、４.６６（ｄｄ，１Ｈ）、４.５２（ｄ，１Ｈ）、４.１９−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０７−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.９５−３.０７（ｍ，１Ｈ）

実施例１４
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）

実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例６の化合物（４１５ｍｇ、０.７１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）中で水素添加に付した。この操作により、３３０ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝１.５６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.０８−９.１７（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，４Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５３−７.５９（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、５.４４−５.５２（ｍ，１Ｈ）、４.６７（ｄ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０９−３.２２（ｍ，１Ｈ）、２.９６−３.０８（ｍ，１Ｈ）

実施例１５
Ｎ−［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩ）

実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例８の化合物（１８０ｍｇ、０.３１ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中にて水素化に付した。この操作により、１１６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒ_ｔ＝１.６１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.１５（ｄ，１Ｈ）、８.２３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.５３（ｔｄ、１Ｈ）、４.５２−４.６８（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.０６−３.１８（ｍ，２Ｈ）

実施例１６
Ｎ−［２−アミノ−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド・塩酸塩（ジアステレオマーＩＩ）

実施例１１と同じ方法であるが、室温にて、実施例９の化合物（２８０ｍｇ、０.４８ミリモル）をメタノール（８０ｍｌ）中で水素添加した。この操作により、１７７ｍｇ（理論値の６３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.８４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝９.２３（ｄ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.５８−７.６７（ｍ，４Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.５２（ｑ，１Ｈ）、４.５２−４.６９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.０８−３.１８（ｍ，２Ｈ）

実施例１７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例１に記載の方法を用いて１、実施例８Ａの化合物（６２ｍｇ、０.１７ミリモル）および実施例２４Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１９ミリモル）から、表記化合物：８０ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１７のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離した：実施例１８および実施例１９を参照のこと。

実施例１８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ａにより実施例１７の化合物（８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２８ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝５.２８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、８.１７（ｔ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.２１− ４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.４６−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.４０（ｍ，１Ｈ）

実施例１９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ホルミルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ａにより実施例１７の化合物（８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（３０ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝１５.２９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７３（ｄ，１Ｈ）、８.１６（ｔ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，５Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.４７−３.５５（ｍ，１Ｈ）、３.３２−３.４０（ｍ，１Ｈ）

実施例２０
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例１に記載の方法を用いて、実施例８Ａ（８２ｍｇ、０.２２ミリモル）および実施例２６Ａの化合物（７０ｍｇ、０.２５ミリモル）から、表記化合物：１１０ｍｇ（理論値の７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.２６／２.２８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｅ）により分離した：実施例２１および実施例２２を参照のこと。

実施例２１
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｅにより実施例２０の化合物（１１０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（４２ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝４.１８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６７（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｔ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６８（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、４.９６−５.０４（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３６−３.４６（ｍ，１Ｈ）、３.２７−３.３５（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）

実施例２２
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｅにより実施例２０の化合物（１１０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（４３ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝９.３５分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、８.０１（ｔ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、４.９６−５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ，２Ｈ）、４.２４−４.３６（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.３７−３.４５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、１.７５（ｓ，３Ｈ）

実施例２３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例８Ａの化合物（５２ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を入れ、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０.２０ミリモル）と混合し、室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例５０Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μｌ、０.２０ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに室温で一夜攪拌した。混合物の全体を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により完全に精製した。この操作により、６８ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７０（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）

実施例２４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例８Ａの化合物（４５ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０.１７ミリモル、１.４当量）のＤＭＦ（１.７ｍｌ）中混合物を入れ、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル、１.４当量）と混合し、室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例４７Ａの化合物（４３ｍｇ、０.１４ミリモル、１.１当量）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル、１.４当量）を加え、反応混合物をさらに室温で一夜攪拌した。混合物の全体を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、５１ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７２−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.２４（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０２−５.１０（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３１（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）

実施例２５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５４ｍｇ、０.１５ミリモル）および実施例５３Ａの化合物（５２ｍｇ、０.１６ミリモル）より、表記化合物：７３ｍｇ（理論値の７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.３０−５.３８（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１２−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）

実施例２６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例２４と同じ方法にて２４、実施例８Ａの化合物（５７ｍｇ、０.１６ミリモル）および実施例５４Ａの化合物（５５ｍｇ、０.１７ミリモル）より、表記化合物：７０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ，５Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.４１（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２９−５.３７（ｍ，１Ｈ）、４.６２（ｄ，１Ｈ）、４.４６（ｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１３−３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.８８（ｓ，３Ｈ）

実施例２７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例２４と同じ方法にて２４、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および実施例５７Ａの化合物（４８ｍｇ、０.１５ミリモル）より、表記化合物：６４ｍｇ（理論値の７４％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７６（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.３７（ｔｄ、１Ｈ）、４.４９−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）

実施例２８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５１ｍｇ、０.１４ミリモル）および実施例５８Ａの化合物（４９ｍｇ、０.１５ミリモル）から、表記化合物：５９ｍｇ（理論値の６７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７７（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.５８−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.３７（ｔｄ、１Ｈ）、４.４６−４.６４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.１７（ｄｄｄ，１Ｈ）、２.８９（ｓ，３Ｈ）

実施例２９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ（０.１１ミリモル）および実施例４８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５７ｍｇ（理論値の８１％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.２７（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.５８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，２Ｈ）、２.９４（ｄｄ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，３Ｈ）

実施例３０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例４９Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５６ｍｇ（理論値の８０％）

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６９（ｄ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，３Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，５Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.００−５.０７（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２７（ｔ，２Ｈ）、２.９０−２.９８（ｍ，２Ｈ）、１.１０（ｔ，３Ｈ）

実施例３１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５１Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５３ｍｇ（理論値の７５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４６（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、５.２７−５.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０−３.２６（ｍ，２Ｈ）、２.９１−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.１６（ｔ，３Ｈ）

実施例３２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５２Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）から、表記化合物：５１ｍｇ（理論値の７２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.６９−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２６−５.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.６５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.１０−３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.９０−３.０２（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）

実施例３３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５５Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５４ｍｇ（理論値の７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.３６−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.３１−５.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２３−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２３−３.２９（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.２０（ｍ，１Ｈ）、２.９２−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）

実施例３４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１１ミリモル）および実施例５６Ａの化合物（４０ｍｇ、０.１２ミリモル）より、表記化合物：５６ｍｇ（理論値の８０％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.３４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.６０（ｄｄ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ）、７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.３４（ｔｄ、１Ｈ）、４.４６−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.２３−３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.１１−３.２１（ｍ，１Ｈ）、２.９２−３.０３（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｔ，３Ｈ）

実施例３５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例５９Ａの化合物（３００ｍｇ、０.９８ミリモル）を、塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液と一緒に１０分間攪拌することで脱保護し、つづいて揮発性成分をロータリーエバポレーター上で除去し、ＨＶにて乾燥させた。こうして得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μｌ、１.１６ミリモル）と混合した。分離フラスコ中、実施例８Ａの化合物（３２７ｍｇ、０.８９ミリモル）をＥＤＣ（２５７ｍｇ、１.３４ミリモル）およびＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１.３４ミリモル）と一緒に、ＤＭＦ（４.８ｍｌ）中、室温で２０分間攪拌した。この溶液をアミノアルコールの溶液に加え、該混合物を室温で２０分間反応させた。ついで、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、３２４ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｂ）により分離した：実施例３６および実施例３７を参照のこと。

実施例３６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｂにより実施例３５の化合物（３１５ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１４７ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝９.８２分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，５Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）

実施例３７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｂにより実施例３５の化合物（３１５ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１４７ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝１３.９８分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７２（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.６６（ｍ，５Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０２（ｔ，１Ｈ）、４.９１−４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.４９−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.６２（ｔ，２Ｈ）

実施例３８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２７８ｍｇ（０.７６ミリモル）を、実施例６１Ａの化合物（１８４ｍｇ、０.７６ミリモル）、ＥＤＣ（２１９ｍｇ、１.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１.１４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１８ｍｌ）に入れ、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５μｌ、１.５２ミリモル）と混合した。混合物を室温で一夜攪拌し、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、３１０ｍｇ（理論値の７４％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｅ）により分離した：実施例３９および実施例４０を参照のこと。

実施例３９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｅにより実施例３８の化合物（３１０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１３４ｍｇ）

この生成物を溶媒を除去して残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、表記化合物（９９ｍｇ）を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝２.１２分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、７.６４−７.７１（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.４４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１７−５.２４（ｍ，１Ｈ）、５.１４（ｔ，１Ｈ）、４.５２（ｑ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.１９−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）

実施例４０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｅにより実施例３８の化合物（３１０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１５６ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、表記化合物（１２８ｍｇ）を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝５.５９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６５−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４４−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.１８−５.２６（ｍ，１Ｈ）、５.１５（ｔ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５４−３.６２（ｍ，１Ｈ）、３.４４−３.５３（ｍ，１Ｈ）

実施例４１
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３５５ｍｇ（０.９７ミリモル）、ＥＤＣ（２２３ｍｇ、１.１７ミリモル）およびＨＯＢｔ（１６６ｍｇ、１.１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）およびのアセトニトリル（１０ｍｌ）中室温で２０分間攪拌した。この溶液を実施例６６Ａのアミノアルコール（２００ｍｇ、１.１７ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で３０分間反応させた。ついで、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、４００ｍｇ（理論値の７７％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１５分間＋１.１６分；各ケースにおけるＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｆ）により分離した：実施例４２および実施例４３を参照のこと。

実施例４２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｆにより実施例４１の化合物（４００ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（１８６ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１５３ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝５.３０分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.２４（ｔｄ、１Ｈ）、５.０９（ｔ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４６−３.５４（ｍ，１Ｈ）

実施例４３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｆにより実施例４１の化合物（４００ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２０９ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１５６ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝６.９４分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７４（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.４１（ｄｄ，１Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、５.２５（ｔｄ、１Ｈ）、５.０９（ｔ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.５７−３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.４５−３.５４（ｍ，１Ｈ）

実施例４４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝アセタミド

実施例８Ａの化合物のうち、１５１ｍｇ（０.４２ミリモル）を実施例６９Ａの化合物（１００ｍｇ、０.４６ミリモル）、ＥＤＣ（１１９ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＨＯＢｔ（８４ｍｇ、０.６２ミリモル）と一緒にＤＭＦ（４ｍｌ）中で一夜室温で攪拌し、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、９１ｍｇ（理論値の３９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒ_ｔ＝２.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.４８−７.５７（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１２（ｔ，１Ｈ）、４.４８−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.５５−３.６６（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）

実施例４５
カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル

実施例８Ａの化合物のうち、７６ｍｇ（０.２１ミリモル）を、実施例７１Ａの化合物（７５ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＥＤＣ（４８ｍｇ、０.２５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０.２５ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ、０.４２ミリモル）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で完全に精製した。この操作により、７８ｍｇの表記化合物（理論値の５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）

実施例４６
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、５９９ｍｇ（１.６４ミリモル）を、実施例６０Ａの化合物（７５０ｍｇ、１.９６ミリモル）、ＥＤＣ（３７７ｍｇ、１.９６ミリモル）およびＨＯＢｔ（２７９ｍｇ、１.９６ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７０μｌ、３.２７ミリモル）を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。それを１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で完全に精製した。この操作により、４５０ｍｇの表記化合物（理論値の４６％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離した：実施例４７および実施例４８を参照のこと。

実施例４７
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩ）

方法１７ａにより実施例４６の化合物（４００ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２０９ｍｇ）

この生成物をまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６９ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝７.４４分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８８（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.３９−６.７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０６−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）

実施例４８
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ａにより実施例４６の化合物（４００ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（１９０ｍｇ）

この生成物をまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６７ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒ_ｔ＝１７.９９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８９（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４５−６.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０７−４.１７（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）

実施例４９
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、４２８ｍｇ（１.１７ミリモル）を、ＥＤＣ（２６９ｍｇ、１.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１.４１ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）中室温で１０分間攪拌した。この溶液を実施例６３Ａの化合物（４００ｍｇ、１.４１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０８μｌ、２.３４ミリモル）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、５８０ｍｇの表記化合物（理論値の８３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｄ）により分離した：実施例５０および実施例５１を参照のこと。

実施例５０
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｄにより実施例４９の化合物（５８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２９７ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２３９ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｃ］：Ｒ_ｔ＝３.２６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７（ｄ，１Ｈ）、７.６８−７.７８（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.８１（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３６−５.４４（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５１
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｄにより実施例４９の化合物（５８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２８０ｍｇ）

この生成物もまた分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２２２ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｃ］：Ｒ_ｔ＝４.４９分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９８（ｄ，１Ｈ）、７.６９−７.７９（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４０−６.８１（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４２（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.１９−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５２
カルバミン酸（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル

実施例１と同じ方法にて１、実施例８Ａの化合物（２０３ｍｇ、０.５５ミリモル）および実施例６５Ａの化合物（１５３ｍｇ、０.６１ミリモル）より、１８３ｍｇの表記化合物を得た（理論値の５９％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.４１（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４１−６.８０（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.０２−５.１１（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５３
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、６０６ｍｇ（１.６６ミリモル）をＥＤＣ（３８２ｍｇ、１.９９ミリモル）およびＨＯＢｔ（２８３ｍｇ、１.９９ミリモル）と一緒にＤＭＦ（５ｍｌ）およびのアセトニトリル（１０ｍｌ）中室温で１０分間攪拌した。この溶液を、実施例６８Ａの化合物（５００ｍｇ、１.９９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７８μｌ、３.３１ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下し、該混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。それを１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、ついで分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、４４６ｍｇの表記化合物（理論値の４８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｆ）により分離した：実施例５４および実施例５５を参照のこと。

実施例５４
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｆにより実施例５３の化合物（４４３ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２２７ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２００ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝１.７７分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.２９−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、６.４３−６.８０（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５５
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｆにより実施例５３の化合物（４４３ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２３１ｍｇ）

この生成物もまた、溶媒を除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、２０２ｍｇの表記化合物を得た。

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝２.４６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９３（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.４４−６.７９（２ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.３８−５.４６（ｍ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.００−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）

実施例５６
カルバミン酸（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］プロピル

実施例８Ａの化合物のうち、４２ｍｇ（０.１２ミリモル）を実施例７５Ａの化合物（３２ｍｇ、およそ９０％純度、０.１３ミリモル）、ＥＤＣ（２６ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ（０.１４ミリモル）と一緒にＤＭＦ（１.３ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。ついで、該混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して完全に精製した。この操作により、４２ｍｇの表記化合物（理論値の６３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.２２−７.３２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、６.４５−６.７５（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.３６−４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄ，１Ｈ）、３.８０（ｄｄ，１Ｈ）、１.７４（ｓ，３Ｈ）

実施例５７
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例１１からの化合物のうち、２６６ｍｇ（０.４５ミリモル）をメタノール／水（１：１、６ｍｌ）に入れ、シアン酸カリウム（１１０ｍｇ、１.３６ミリモル）と室温で混合した。該混合物を４０℃で９０分間加熱した。反応完了後、該混合物を室温に冷却し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により完全に精製した。ＨＶにて乾燥させ、２３２ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７８（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.０９（ｔ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、４.８７−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２７（ｍ，１Ｈ）

実施例５８
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例１２からの化合物のうち、１８０ｍｇ（０.３１ミリモル）をメタノール／水（１：１、３ｍｌ）に入れ、シアン酸カリウム（７５ｍｇ、０.９２ミリモル）と室温で混合した。該混合物を４０℃で９０分間加熱した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、水性残渣を水（２０ｍｌ）で希釈した。沈殿固体を濾過により単離し、少量の水で洗浄し、ＨＶにて乾燥させた。この操作により、１４６ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７９（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.０８（ｔ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、４.８８−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１６−３.２７（ｍ，１Ｈ）

実施例５９
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例５７と同じ方法にて、実施例１３の化合物（２３０ｍｇ、０.３９ミリモル）より、表記化合物を得た（１９０ｍｇ、理論値の７９％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６２−７.７４（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、６.２２（ｔ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、５.０６−５.１３（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.５１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２１−３.２７（ｍ，２Ｈ）

実施例６０
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例５７と同じ方法であるが、室温で、実施例１４の化合物（５０ｍｇ、８５マイクロモル）より、表記化合物を得た（４１ｍｇ、理論値の８１％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］：Ｒ_ｔ＝２.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６０−７.７２（ｍ，５Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、６.２３（ｔ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、５.０５−５.１２（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.１５−３.３４（ｍ，２Ｈ）

実施例６１
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例５７と同じ方法にて、実施例１５の化合物（１１６ｍｇ、０.２０ミリモル）から、表記化合物を得た（９０ｍｇ、理論値の７７％）

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，１Ｈ）、５.６０（ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.５５（ｑ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２５−４.３７（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.２８−３.３７（ｍ，１Ｈ）、３.１９−３.２８（ｍ，１Ｈ）

実施例６２
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例５７と同じ方法にて、実施例１６の化合物（１７７ｍｇ、０.３０ミリモル）から、表記化合物を得た（１５３ｍｇ、理論値の８５％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９１（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.３４−７.４０（ｍ，２Ｈ）、６.９４（ｄ，１Ｈ）、６.１９（ｔ，１Ｈ）、５.６１（ｓ，２Ｈ）、５.１２−５.１９（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.２９−３.３８（ｍ，１Ｈ）、３.１８−３.２７（ｍ，１Ｈ）

実施例６３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ラセミ体）

実施例７７Ａからの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れ、実施例６０Ａの化合物（９８.３ｍｇ、０.３５ミリモル）、ＥＤＣ（６６.１ｍｇ、０.３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０.３５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０.４３ミリモル）と混合した。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、１４０ｍｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１６分；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝８.９０（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｓ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，７Ｈ）、７.１８（ｄｑ，１Ｈ）、６.８７（ｄｑ，１Ｈ）、５.０９−５.２７（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.６８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、３.９９−４.２１（ｍ，２Ｈ）

実施例６３のエナンチオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１５ｂ）により分離した：実施例６４および実施例６５を参照のこと。

実施例６４
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩ）

方法１５ｂにより実施例６３の化合物（１３５ｍｇ）を分離して最初に溶出するエナンチオマー（６４ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.５０分

実施例６５
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）

方法１５ｂにより実施例６３の化合物（１３５ｍｇ）を分離して最後に溶出するエナンチオマー（６２ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝１.９０分

実施例６６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例２４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）および実施例７８Ａの化合物（８４ｍｇ、０.３３ミリモル）より、表記化合物：１１２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
実施例６６のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法８）により分離した：実施例６７および実施例６８を参照のこと。

実施例６７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法８により実施例６６の化合物（１１２ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（５０ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法９］：Ｒ_ｔ＝３.２５分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７１（ｄ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，２Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、４.９７−５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｔ，１Ｈ）、４.４２−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.９６（ｍ，２Ｈ）

実施例６８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法８により実施例６６の化合物（１１２ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（４７ｍｇ）

分析性キラルＨＰＬＣ［方法９］：Ｒ_ｔ＝４.４１分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，２Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，６Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、４.９８−５.０８（ｍ，１Ｈ）、４.５９（ｔ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.３２−３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.９６（ｍ，２Ｈ）

実施例６９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド

実施例４９と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１６７ｍｇ、０.４６ミリモル）および実施例８０Ａの化合物（１４０ｍｇ、０.５５ミリモル）から、表記化合物：１５２ｍｇ（理論値の５８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６４−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４１−７.５０（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.２０−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，１Ｈ）、４.４０−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８７（ｍ，２Ｈ）

実施例７０
カルバミン酸（３Ｓ）−３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル

実施例４９と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１９４ｍｇ、０.５３ミリモル）および実施例８１Ａの化合物（１９０ｍｇ、０.６４ミリモル）より、表記化合物：１３８ｍｇ（理論値の４３％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８４（ｄ，１Ｈ）、７.６５−７.７６（ｍ，５Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４２−７.５１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.３３−６.５８（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２０−５.２８（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｔ，１Ｈ）、４.４２−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.０１−４.０８（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.９９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−１.９９（ｍ，２Ｈ）

実施例７１
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）

実施例１と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（６３０ｍｇ、１.７２ミリモル）および実施例８８Ａの化合物（５６８ｍｇ、１.９０ミリモル）から、表記化合物：８０９ｍｇ（理論値の７７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２２＋１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７１のジアステレオマーをキラル相の分取性クロマトグラフィー（方法１３）により分離した：実施例７２および実施例７３を参照のこと。

実施例７２
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩ）

方法１３により実施例７１の化合物（８００ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（２７０ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒ_ｔ＝５.６１分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８３−８.９０（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、６.３２−６.７０（ｂｒｓ，２Ｈ）、５.２５−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.８８−４.０４（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−２.０２（ｍ，２Ｈ）

実施例７３
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２,３−ジクロロフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１３により実施例７１の化合物（８００ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２７０ｍｇ）

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒ_ｔ＝１４.９６分
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.８７（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、６.３４−６.６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、５.２４−５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.６２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.８８−４.０５（ｍ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、１.８３−２.０２（ｍ，２Ｈ）

実施例７４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,３−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド

実施例８Ａの化合物のうち、５０ｍｇ（０.１４ミリモル）、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０.２１ミリモル）およびＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０.２１ミリモル）を一緒にＤＭＦ（１.２ｍｌ）中室温で２０分間攪拌し、ついで（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２,３−ジメチルフェニル）エタノール・塩酸塩（３０ｍｇ、０.１５ミリモル）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミン（３１μｌ、０.１８ミリモル）と混合した。該混合物を室温で２時間攪拌した。その後、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、５８ｍｇ（理論値の８１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０４分；ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００ＭＨｚ）：δ＝８.６０（ｄ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.１６（ｄｄ，１Ｈ）、７.０１−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.０８−５.１６（ｍ，１Ｈ）、４.９４（ｔ，１Ｈ）、４.４１−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３２（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.４１−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）

実施例７５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド

実施例７４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−シアノフェニル）エタノール・塩酸塩（３０ｍｇ、０.１５ミリモル）から、４２ｍｇ（理論値の６０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝０.９５分；ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.６８（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.７０−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.５４（ｔ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、５.０３（ｔ，１Ｈ）、４.８７−４.９４（ｍ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５８−３.６４（ｍ，２Ｈ）

実施例７６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド

実施例７４と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および（２Ｒ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール・塩酸塩（３１ｍｇ、０.１５ミリモル）から、５４ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６,４００ＭＨｚ）：δ＝８.６２（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.３９（ｓ，１Ｈ）、７.２６−７.３８（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、５.００（ｔ，１Ｈ）、４.８２−４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.５５−３.６３（ｍ，２Ｈ）

実施例７７
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド

実施例１と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（６２ｍｇ、０.１７ミリモル）および実施例７４Ａの化合物（４９ｍｇ、０.１９ミリモル）から、３３ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、５.１１（ｔ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、４.１９−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８６−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.７３−３.８５（ｍ，２Ｈ）、１.６８（ｓ，３Ｈ）

実施例７８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１１３ｍｇ（０.３１ミリモル）、実施例９９Ａのアミノアルコール（９３ｍｇ、０.３４ミリモル）、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０.４３ミリモル）を一緒にＤＭＦ（４.３ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。その後、反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に付して精製した。この操作により、１６２ｍｇ（理論値の８０％）の表記化合物を４種のジアステレオマーの混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒ_ｔ＝１.１４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ＝８.９７＋８.９３＋８.９２（３ｘｄ，１Ｈ）、７.８６＋７.８１（２ｘｓ，１Ｈ）、７.５５−７.７７（ｍ，７Ｈ）、６.８２−６.９３（５ｘｄ，１.４Ｈ）、６.７２（ｄ，０.６Ｈ）、５.４１（ｂｒ．ｄ，０.４Ｈ）、５.１５−５.２１（ｍ，０.６Ｈ）、４.４２−４.６６（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.４０（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、３.７７−３.８７（２ｘｄｄ，１Ｈ）

実施例７９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（６８ｍｇ、０.３６ミリモル）およびＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０.３３ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例９０Ａの化合物（６６ｍｇ、０.３０ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、４４ｍｇ（理論値の２８％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７／５６９／５７１（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７９のジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１１ｄ］クロマトグラフィーによりジアステレオマーに分離した：実施例８０および実施例８１を参照のこと。

実施例８０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例７９を分離して最初に溶出するジアステレオマー

収量：２１ｍｇ（理論値の１４％）
Ｒ_ｔ＝４.０４分間［方法１２ｃ］
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７／５６９／５７１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.９２−２.０３（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５５−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７８（ｍ，１Ｈ）、３.９３−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４７−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.７０（ｄ，１Ｈ）、５.２６（ｄ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３５−７.４２（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，２Ｈ）、７.５７−７.７１（ｍ，３Ｈ）

実施例８１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例７９を分離して最後に溶出するジアステレオマー

収量：２０ｍｇ（理論値の１３％）
Ｒ_ｔ＝４.８４分間［方法１２ｃ］
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.８８−２.００（ｍ，１Ｈ）、２.０４−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５４−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.９１−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.５１（ｄ，１Ｈ）、４.５４−４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｄ，１Ｈ）、５.２２（ｄ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１０−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）

実施例８２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１００ｍｇ（０.２７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０.４１ミリモル）と混合し、室温で１０間攪拌した。その後、３−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン−１−オール・塩酸塩（６７ｍｇ、０.３０ミリモル）を、またＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μｌ、０.３８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、９３ｍｇ（理論値の６４％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８２のジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ（方法８ａ）によりジアステレオマーｎｉ分離した：実施例８３および実施例８４を参照のこと。

実施例８３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例８２を分離して最初に溶出するジアステレオマー

収量：３４ｍｇ（理論値の２３％）
Ｒ_ｔ＝２.００分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒ_ｔ＝２.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.９３−２.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３.５７−３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.６８−３.７７（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０５（ｍ，２Ｈ）、４.４８−４.６２（ｍ，２Ｈ）、４.７２（ｄ，１Ｈ）、５.３６−５.４５（ｍ，１Ｈ）、５.４９（ｔｄ、１Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）

実施例８４
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例８２を分離して最後に溶出するジアステレオマー

収量：３８ｍｇ（理論値の２６％）
Ｒ_ｔ＝２.９２分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒ_ｔ＝１.８６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.９０−２.１５（ｍ，２Ｈ）、３.５６−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６９−３.７９（ｍ，１Ｈ）、３.８７−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、４.５３−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.７０（ｄ，１Ｈ）、５.４８（ｔｄ、１Ｈ）、７.１６−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、７.６５（ｄ，２Ｈ）

実施例８５
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ラセミ体）

実施例８２の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（３０ｍｇ、０.１０ミリモル）を反応させた。この操作により、１４ｍｇ（理論値の３０％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝４６１／４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝０.６７−０.７９（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.０９（ｍ，２Ｈ）、１.９２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９９（ｔｔ，１Ｈ）、３.５７−３.７９（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.６５（ｍ，２Ｈ）、５.５１（ｔｄ、１Ｈ）、７.１７−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.３０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｄ，２Ｈ）

実施例８６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２５０ｍｇ（０.６８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０.８９ミリモル）およびＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０.８２ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、３−アミノ−３−（２−メチルフェニル）プロパン−１−オール（１２４ｍｇ、０.７５ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１８１ｍｇ（理論値の５２％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒ_ｔ＝１.８４および１.８６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例８６のジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法８ａ］によりジアステレオマーに分離した：実施例８７および実施例８８を参照のこと。

実施例８７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩ）

実施例８６の分離で最初に溶出するジアステレオマー

収量：８６ｍｇ（理論値の２５％）
Ｒ_ｔ＝１.８０分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒ_ｔ＝２.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.６５−１.９１（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３３−３.４８（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.５７（ｍ，３Ｈ）、５.０６−５.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.５９（ｄ，１Ｈ）

実施例８８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メチルフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

実施例８６の分離で最後に溶出するジアステレオマー

収量：８７ｍｇ（理論値の２５％）
Ｒ_ｔ＝２.７６分間［方法１４］
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒ_ｔ＝２.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.６８−１.８９（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、３.３４−３.４９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４５（ｄｄ，２Ｈ）、４.５３（ｔ，１Ｈ）、５.０８−５.１８（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，２Ｈ）、７.１４−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.５８（ｄ，１Ｈ）

実施例８９
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）プロピル］アセタミド（ラセミ体）

実施例８６の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（３０ｍｇ、０.１０ミリモル）および３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（２０ｍｇ、０.１１ミリモル）を反応させた、この操作により、３０ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝０.６９−０.８０（ｍ，２Ｈ）、０.９７−１.０８（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.９０（ｍ，１Ｈ）、２.０５−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２.９８（ｔｔ，１Ｈ）、３.５７−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、４.５５（ｑ，２Ｈ）、５.２０（ｔｄ、１Ｈ）、６.７５−６.８４（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，１Ｈ）、７.２１−７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，２Ｈ）

実施例９０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロピル）アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８６の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ，０.１４ミリモル）および３,３,３−トリフルオロ−１−フェニルプロパン−１−アミン（２８ｍｇ，０.１５ミリモル）を反応させた。この操作により、４４ｍｇ（理論値の５９％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.３０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝２.５３−２.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.６７（ｍ，４Ｈ）、５.２８−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ）、７.２７−７.４０（ｍ，５Ｈ）、７.４６−７.５６（ｍ，４Ｈ）

実施例９１
Ｎ−［１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例７９の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１４ミリモル）および３−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２８ｍｇ、０.１５ミリモル）から、表記化合物（４８ｍｇ、理論値の６５％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒ_ｔ＝１.８９および１.９０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.７８−１.９１（ｍ，１Ｈ）、２.００−２.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ）、３.２５（ｂｒ．ｓ，０.５Ｈ）、３.５４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８９−４.０６（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.７４（ｍ，３Ｈ）、５.１０−５.２２（ｍ，１Ｈ）、５.２８−５.４０（ｍ，１Ｈ）、７.１０−７.３０（ｍ，４.５Ｈ）、７.４２（ｄ，０.５Ｈ）、７.４６−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｍ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）

実施例９２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例９３Ａの化合物のうち、３９ｍｇ（０.０７ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）に溶かし、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４.１ｍｇ、０.１１ミリモル）および塩化リチウム（０.６ｍｇ、０.０１４ミリモル）と連続して混合した。その後で、該混合物を８５℃で１６時間攪拌した。後処理のために、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１９ｍｇ（理論値の４９％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒ_ｔ＝２.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝１.９２−２.１１（ｍ，２Ｈ）、３.５５−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.８９−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.７７（ｍ，３Ｈ）、５.３１−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.９８−７.１５（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.４６−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）

実施例９３
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−フルオロフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３５４ｍｇ（０.９７ミリモル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（２６０ｍｇ、１.３６ミリモル）およびＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１.３６ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例８９Ａの化合物（２６５ｍｇ、１.０７ミリモル）およびまたＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２μｌ、１.１６ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。後処理のために、それをＤＭＦ（５ｍｌ）で希釈し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、４２０ｍｇ（理論値の７７％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝０.９９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.７４−２.０９（ｍ，２Ｈ）、３.３６−３.４７（ｍ，１Ｈ）、３.７２−４.０３（ｍ，３Ｈ）、４.１９−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.３８−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１０−５.２５（ｍ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８６−６.９５（ｍ，１Ｈ）、７.０９−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.５７−８.７７（ｍ，１Ｈ）

実施例９４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例９３の化合物と同じ方法にて、実施例８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）および３−アミノ−１,１,１−トリフルオロ−３−フェニルプロパン−２−オール・塩酸塩（７３ｍｇ、０.３０ミリモル）を反応させた。この操作により、１０２ｍｇ（理論値の６３％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.２９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３.８８−４.０７（ｍ，２Ｈ）、４.１５−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.７５（ｍ，５Ｈ）、４.９７−５.０９（ｍ，１Ｈ）、５.３７（ｄｄ，１Ｈ）、７.１５−７.４１（ｍ，５Ｈ）、７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.５６−７.６５（ｍ，２Ｈ）

実施例９５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［１−（２,３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセタミド（ジアステレオマー混合物を）

実施例８Ａの化合物のうち、１２８ｍｇ（０.３３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（８３ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＨＯＢｔ（５８ｍｇ、０.４３ミリモル）と混合し、室温で１０分間攪拌した。その後で、実施例９２Ａの化合物（７９ｍｇ、０.３７ミリモル）およびまたトリエチルアミン（５１μｌ、０.３７ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌した。後処理のために、水（１０ｍｌ）を加え、該混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１１８ｍｇ（理論値の６８％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝０.９９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３.１３−３.２５（ｍ，Ｈ）、３.４５−３.５２（ｍ，Ｈ）、３.５８−３.７０（ｍ，Ｈ）、３.７４−３.８３（ｍ，Ｈ）、３.８３−４.１０（ｍ，Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ，Ｈ）、４.５８−４.７８（ｍ，Ｈ）、５.２５（ｄ，Ｈ）、５.２９−５.４０（ｍ，Ｈ）、５.６２（ｄ，Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｈ）、６.９９−７.１６（ｍ，Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）

実施例９６
２−［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ラセミ体）

実施例９５の化合物と同じ方法にて、［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製については、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（４８ｍｇ、０.１６ミリモル）および実施例９１Ａの化合物（５８ｍｇ、０.１８ミリモル）を反応させた。この操作により、６１ｍｇ（理論値の７７％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝０.７２−０.８２（ｍ，２Ｈ）、０.９９−１.０９（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.４５（ｍ，１Ｈ）、３.００（ｓｐｔ，１Ｈ）、３.８３−４.００（ｍ，２Ｈ）、４.５３−４.６７（ｍ，２Ｈ）、５.１３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、７.４３−７.５０（ｍ，３Ｈ）、７.５０−７.５８（ｍ，３Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）

実施例９７
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３９３ｍｇ（１.０７ミリモル）、実施例１３８Ａの化合物（３５３ｍｇ，１.１８ミリモル）、ＥＤＣ（２４７ｍｇ，１.２９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７４ｍｇ，１.２９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μｌ，１.２９ミリモル）ｗｏＤＭＦ（１３ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。反応溶液全体を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４１６ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た（分析性ＨＰＬＣ［方法２２］によれば、２０：７８の比率）。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ａ］により分離した：実施例９８および実施例９９を参照のこと。

実施例９８
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマーＩ）

実施例９７の化合物（４１６ｍｇ）をクロマトグラフィー分離［方法２１ａ］に付して最初に溶出するジアステレオマー（５１ｍｇ、ｄ．ｅ．＞９９．５％）

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝３.５２分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.２２−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｑ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.５４−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.６６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，１Ｈ）

実施例９９
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸メチル（ジアステレオマーＩＩ）

実施例９７の化合物（４１６ｍｇ）をクロマトグラフィー分離［方法２１ａ］に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（２３８ｍｇ、ｄ．ｅ．＞９９．５％）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。この操作により、１８０ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝４.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.２３−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５７（ｍ，２Ｈ［ＡＢ］）、５.０１（ｑ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，５Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，１Ｈ）

実施例１００
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、４６５ｍｇ（１.２７ミリモル）、実施例１３７Ａの化合物（４３７ｍｇ、１.４０ミリモル）、ＥＤＣ（２９２ｍｇ、１.５２ミリモル）、ＨＯＢｔ（２０６ｍｇ、１.５２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６μｌ、１.５２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５２４ｍｇ（理論値の６６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（割合２３：７４）として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ａ］により分離した：実施例１０１および実施例１０２を参照のこと。

実施例１０１
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマーＩ）

方法２１ａにより実施例１００の化合物（５２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（１０９ｍｇ）

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝３.４２分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、３.２３−３.４０（ｍ，２Ｈ）、３.７９−３.９９（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.０２（ｑ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５３−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６８（ｄ，１Ｈ）

実施例１０２
｛２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバミン酸エチル（ジアステレオマーＩＩ）

方法２１ａにより実施例１００の化合物（５２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（３５６ｍｇ）をさらに分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。この操作により、２９７ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝４.３１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.０８（ｔ，３Ｈ）、３.２３−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２８−４.０１（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０１（ｑ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５０−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７３（ｄ，２Ｈ）、８.６９（ｄ，１Ｈ）

実施例１０３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、４８３ｍｇ（１.３２ミリモル）、実施例１３９Ａの化合物（４５３ｍｇ、１.４５ミリモル）、ＥＤＣ（３０４ｍｇ、１.５９ミリモル）、ＨＯＢｔ（２１４ｍｇ、１.５９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７６μｌ、１.５９ミリモル）をＤＭＦ（１５.５ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。反応が完了していないため、各々０.８ミリモルのＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、該混合物をさらに１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］により精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２８ｍｇ（理論値の５２％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（ＮＭＲによれば、３.５：１の割合）として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１３ａ］により分離した：実施例１０４および実施例１０５を参照のこと。

実施例１０４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１３ａにより実施例１０３の化合物（４２８ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（３３３ｍｇ）

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒ_ｔ＝１.６２分
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９２（ｔ，３Ｈ）、２.８８−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２４−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.８７−４.９８（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｑ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５３−７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）

実施例１０５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１３ａにより実施例１０３の化合物（４２８ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（１００ｍｇ）

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒ_ｔ＝２.６０分
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９１（ｔ，３Ｈ）、２.８３−３.００（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２７−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.５１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.８９−４.９６（ｍ，１Ｈ）、５.９５（ｑ，２Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，６Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）

実施例１０６
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３１１ｍｇ（０.８５ミリモル）、実施例１４３Ａの化合物（２７９ｍｇ、０.９４ミリモル）、ＥＤＣ（２４５ｍｇ、１.２８ミリモル）、ＨＯＢｔ（１７３ｍｇ、１.２８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３μｌ、１.１１ミリモル）をＤＭＦ（８ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１８２ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝０.９７および０.９８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｄ］により分離した：実施例１０７および実施例１０８を参照のこと。

実施例１０７
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｄにより実施例１０６の化合物（１２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、４０ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝１.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１５−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.２４−４.３７（ｍ，１Ｈ）、４.３９−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０９−５.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５８（ｓ，２Ｈ）、６.１７（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）

実施例１０８
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２−クロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｄにより実施例１０６の化合物（１２０ｍｇ）をクロマトグラフィー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（５１ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、４０ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｂ］：Ｒ_ｔ＝２.７７分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１５−３.２５（ｍ，１Ｈ）、３.２６−３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２６−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０９− ５.１７（ｍ，１Ｈ）、５.５９（ｓ，２Ｈ）、６.１８（ｔ，１Ｈ）、６.９５（ｄ，１Ｈ）、７.２５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３８−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，２Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）

実施例１０９
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、９４５ｍｇ（２.５９ミリモル）、ＥＤＣ（７４３ｍｇ、３.８８ミリモル）およびＨＯＢｔ（５５２ｍｇ、３.８８ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中室温で２０分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１２９Ａの化合物（６７８ｍｇ、２.５９ミリモル）のアセトニトリル（７５ｍｌ）中溶液に滴下した。室温で３０分経過した後、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残りの溶液を１Ｍ塩酸（１ｍｌ）と混合し、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１.１８ｇ（理論値の７５％）の表記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.２７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１５ａ］により得られた化合物（１８０ｍｇ）より分離した：実施例１１０および実施例１１１を参照のこと。

実施例１１０
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマーＩ）

方法１５ａにより実施例１０９の化合物（１８０ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー

単離した生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、８１ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝２.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.９１−２.０７（ｍ，２Ｈ）、３.７７−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.８８−３.９９（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、４.９５−５.０４（ｍ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９３（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.７８（ｄ，１Ｈ）

実施例１１１
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１５ａにより実施例１０９の化合物（１８０ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー

単離した生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。この操作により、６８ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒ_ｔ＝３.２８分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.９０−２.０７（ｍ，２Ｈ）、３.７６−４.０３（ｍ，４Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４１−４.６０（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、４.９３−５.０５（ｍ，１Ｈ）、６.５２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，６Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.７９（ｄ，１Ｈ）

実施例１１２
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

実施例６５の化合物のうち、２５０ｍｇ（０.４３ミリモル）を、メタノール（３７ｍｌ）中、白金（炭素上５％、１０４ｍｇ）の存在下、水素（圧力＝１ａｔｍ）の下、室温で一夜水素添加した。その後、濾過で触媒を除去し、濾液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。この操作により、１６１ｍｇ（理論値の６４％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.３４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５６−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.０３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.４３−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.０６−５.２２（ｍ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.５５−７.７５（ｍ，８Ｈ）、８.８５（ｄ，１Ｈ）

実施例１１３
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（ラセミ体）

実施例１７７Ａからの化合物のうち、１４４ｍｇ（０.４１ミリモル）、実施例１５１Ａの化合物（１３６ｍｇ、０.４５ミリモル）、ＥＤＣ（９４ｍｇ、０.５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ、０.５０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６μｌ、０.５０ミリモル）をＤＭＦ（４.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１７３ｍｇ（理論値の７０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５４−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３６（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１（ｑ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６１−７.６９（ｍ，４Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ｂ］により分離した：実施例１１４および実施例１１５を参照のこと。

実施例１１４
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー１）

方法２１ｂにより実施例１１３の化合物（１７３ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（７７ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］でさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６２ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝６.４８分

実施例１１５
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー２）

方法２１ｂにより実施例１１３の化合物（１７３ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（７１ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］でさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６０ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝１１.０２分

実施例１１６
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（ラセミ体）

実施例１７７Ａの化合物のうち、１５５ｍｇ（０.４４ミリモル）、実施例１５２Ａの化合物（１５３ｍｇ、０.４９ミリモル）、ＥＤＣ（１０２ｍｇ、０.５３ミリモル）、ＨＯＢｔ（７２ｍｇ、０.５３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３μｌ、０.５３ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。該反応溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の６２％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.１１（ｔ，３Ｈ）、２.５３−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.０１（ｍ，４Ｈ）、４.４４−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１（ｂｒ．ｑ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６８（ｍ，４Ｈ）、８.６７（ｄ，１Ｈ）
２つのエナンチオマーをシリカ相の分取性ＨＰＬＣ［方法２１ｂ］により分離した：実施例１１７および実施例１１８を参照のこと。

実施例１１７
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（エナンチオマー１）

方法２１ｂにより実施例１１６の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（６７ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５４ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝５.３６分

実施例１１８
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸エチル（エナンチオマー２）

方法２１ｂにより実施例１１６の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（７１ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６０ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２２］：Ｒ_ｔ＝９.８５分

実施例１１９
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（ラセミ体）

実施例１７７Ａの化合物のうち、１６２ｍｇ（０.４６ミリモル）、実施例１５３Ａの化合物（１４５ｍｇ、０.５１ミリモル）、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、０.５６ミリモル）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ、０.５６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９７μｌ、０.５６ミリモル）をＤＭＦ（５.４ｍｌ）中室温にて一夜攪拌した。該溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸および炭酸水素ナトリウム１Ｍ水溶液で各々２回連続して抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、揮発性成分をロータリーエバポレーターで取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６３ｍｇ（理論値の６１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５６−２.７２（ｍ，２Ｈ）、３.１７−３.３７（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４０−４.５２（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.１１−５.１８（ｍ，１Ｈ）、５.５６（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６６−７.７１（ｍ，２Ｈ）、８.９３（ｄ，１Ｈ）

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣにより分離した：実施例１２０および実施例１２１を参照のこと。

実施例１２０
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー１）

方法２４ａにより実施例１１９の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー（６１ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、３４ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ａ］：Ｒ_ｔ＝４.２８分

実施例１２１
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー２）

方法２４ａにより実施例１１９の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー（８１ｍｇ）

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、３９ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ａ］：Ｒ_ｔ＝９.５０分

実施例１２２
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（ラセミ体）

実施例１７７Ａの化合物のうち、１４５ｍｇ（０.４２ミリモル）、実施例１５４Ａの化合物（１４３ｍｇ，０.４６ミリモル）、ＥＤＣ（９６ｍｇ，０.５０ミリモル）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ，０.５０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ、０.５０ミリモル）をＤＭＦ（４.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１５０ｍｇ（理論値の５８％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９２（ｔ，３Ｈ）、２.５７−２.７１（ｍ，２Ｈ）、２.８６−２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１９−３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｔ，２Ｈ）、４.４０−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.１３−５.２０（ｍ，１Ｈ）、５.９３（ｔ，１Ｈ）、６.０２（ｔ，１Ｈ）、７.３２−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.６１−７.７２（ｍ，４Ｈ）、８.９１（ｄ，１Ｈ）

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２４ｂ］により分離した：実施例１２３および実施例１２４を参照のこと。

実施例１２３
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（エナンチオマー１）

方法２４ｂにより実施例１２２の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最初に溶出するエナンチオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５５ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ｂ］：Ｒ_ｔ＝４.６９分

実施例１２４
２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルカルバモイル）アミノ］エチル｝アセタミド（エナンチオマー２）

方法２４ｂにより実施例１２２の化合物（１６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるエナンチオマー分離に付して最後に溶出するエナンチオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、５１ｍｇの表記化合物を得た。
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２５ｂ］：Ｒ_ｔ＝９.４１分

実施例１２５
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２９８ｍｇ（０.８１ミリモル）、実施例１４４Ａの化合物（３０４ｍｇ、０.９０ミリモル）、ＥＤＣ（２３４ｍｇ、１.２２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６５ｍｇ、１.２２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８４μｌ、１.０６ミリモル）をＤＭＦ（７.７ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４４８ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｈ］により分離した：実施例１２６および実施例１２７を参照のこと。

実施例１２６
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｈにより実施例１２５の化合物（４４０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１４１ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｅ］：Ｒ_ｔ＝２.８１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.８７（ｓ，３Ｈ）、３.１１ −３.２０（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.６４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３１−５.３９（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、７.２８−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６６（ｄ，１Ｈ）

実施例１２７
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｈにより実施例１２５の化合物（４４０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０２ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｅ］：Ｒ_ｔ＝４.１４分
ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.８８（ｓ，３Ｈ）、３.１１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２５−３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.５５（ｑ，２Ｈ）、５.３２−５.４０（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２９−７.３４（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６５（ｄ，１Ｈ）

実施例１２８
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２４１ｍｇ（０.６６ミリモル）、実施例１４５Ａの化合物（２４９ｍｇ、０.７４ミリモル）、ＥＤＣ（１８９ｍｇ、０.９９ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３３ｍｇ、０.９９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４９μｌ、０.９９ミリモル）をＤＭＦ（６.２ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供し、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３７５ｍｇ（理論値の９１％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１７ｇ］により分離した：実施例１２９および実施例１３０を参照のこと。

実施例１２９
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１７ｇにより実施例１２８の化合物（３７０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、９６ｍｇの表記化合物を白色固体として得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒ_ｔ＝３.８７分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.１５（ｔ，３Ｈ）、２.８８−３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１１−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.３３（ｍ，１Ｈ，水のシグナル下に隠されている）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，１Ｈ）、４.６０（ｄ，１Ｈ）、５.２８−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、７.２９−７.４０（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.６４（ｄ，１Ｈ）

実施例１３０
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１７ｇにより実施例１２８の化合物（３７０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１３４ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒ_ｔ＝５.０８分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.１６（ｔ，３Ｈ）、２.９０−３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１０−３.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２４−３.３３（ｍ，１Ｈ，水のシグナル下に隠されている）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３０−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２８−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、８.６２（ｄ，１Ｈ）

実施例１３１
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３２７ｍｇ（０.８９ミリモル）、実施例１４６Ａの化合物（２６６ｍｇ、０.９８ミリモル）、ＥＤＣ（２０６ｍｇ、１.０７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４５ｍｇ、１.０７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８７μｌ、１.０７ミリモル）をＤＭＦ（１０.５ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に供して精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３５４ｍｇ（理論値の６８％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ａ］により分離した：実施例１３２および実施例１３３を参照のこと。

実施例１３２
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２６ａにより実施例１３１の化合物（３５４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１６３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１１６ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝４.０６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.７２−５.８０（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７１ −７.７７（ｍ，２Ｈ）、９.０３（ｄ，１Ｈ）

実施例１３３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルホニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２６ａにより実施例１３１の化合物（３５４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１６３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１３１ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝４.７１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.０２（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｍ，１Ｈ）、３.６２（ｄｄ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.７４−５.８１（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.３１−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.４６（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.７２−７.７８（ｍ，２Ｈ）、９.０３（ｄ，１Ｈ）

実施例１３４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、４３８ｍｇ（１.２０ミリモル）、実施例１４８Ａの化合物（４００ｍｇ、１.３２ミリモル）、ＥＤＣ（２７５ｍｇ、１.４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９４ｍｇ、１.４４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μｌ、１.４４ミリモル）をＤＭＦ（１０.５ｍｌ）中室温で１時間攪拌させた。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、５９４ｍｇ（理論値の７９％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１１ｅ］により分離した：実施例１３５および実施例１３６を参照のこと。

実施例１３５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法１１ｅにより実施例１３４の化合物（５９４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー（２４５ｍｇ）

得られた生成物をアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）と混合し、ついで凍結乾燥させた。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝５.１１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄｄ，１Ｈ）、３.６７（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.７４−５.８４（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.８２（ｍ，５Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）

実施例１３６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法１１ｅにより実施例１３４の化合物（５９４ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー（２２５ｍｇ）

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝８.３０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.０１（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｄｄ，１Ｈ）、３.６８（ｄｄ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.７３−５.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６４（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.８２（ｍ，５Ｈ）、９.０８（ｄ，１Ｈ）

実施例１３７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、４１６ｍｇ（１.１４ミリモル）、実施例１４９Ａの化合物（３８０ｍｇ、１.２５ミリモル）、ＥＤＣ（２６２ｍｇ、１.３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（１８４ｍｇ、１.３７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３８μｌ、１.３７ミリモル）をＤＭＦ（１３.４ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２３］で精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４５８ｍｇ（理論値の６５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｂ］により分離した：実施例１３８および実施例１３９を参照のこと。

実施例１３８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２６ｂにより実施例１３７の化合物（４５０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１５１ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝３.６１分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６９（ｄ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３１（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.４８（ｑ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.８０（ｍ，８Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）

実施例１３９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２６ｂにより実施例１３７の化合物（４５０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１４５ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝４.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.９９（ｓ，３Ｈ）、３.６４−３.７４（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.４５−５.５３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.８０（ｍ，８Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）

実施例１４０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２２１ｍｇ（０.６０ミリモル）、実施例１５０Ａの化合物（２２１ｍｇ、０.６６ミリモル）、ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０.９１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１２２ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３７μｌ、０.７９ミリモル）をＤＭＦ（５.７ｍｌ）中室温で２時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３３７ｍｇ（理論値の８７％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.４１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２８］により分離した：実施例１４１および実施例１４２を参照のこと。

実施例１４１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２８により実施例１４０の化合物（３３７ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１５３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２０ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒ_ｔ＝２.５６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.７５（ｓ，６Ｈ）、３.４８−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.３３−５.４１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.７９（ｍ，８Ｈ）、８.９２（ｄ，１Ｈ）

実施例１４２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２８により実施例１４０の化合物（３３７ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１６０ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２９ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ｄ］：Ｒ_ｔ＝２.５６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.７６（ｓ，６Ｈ）、３.４８−３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３４−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５８−７.７９（ｍ，８Ｈ）、８.９１（ｄ，１Ｈ）

実施例１４３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

実施例５１の化合物（１３５ｍｇ、０.２３ミリモル）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０.２７ミリモル）のピリジン（１.６ｍｌ）中溶液に、無水トリフルオロメタン酸（９５μｌ、０.５７ミリモル）を滴下して混合し、得られた混合物を室温で３日間攪拌した。その後で、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１１８ｍｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.１３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１４（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８−４.５８（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３６−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８４（ｄｑ，１Ｈ）、７.１７（ｄｑ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.６１−７.７６（ｍ，７Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）

実施例１４４
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

実施例１４３の化合物（１１８ｍｇ、０.２０ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒カートリッジを備えた、連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、４５℃で１ｍｌ／分の流速で、標準圧下にて水素添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］にて精製した。この操作により、３１ｍｇ（理論値の２６％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法２］Ｒ_ｔ＝２.３０分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、３.９３−４.０１（ｍ，３Ｈ）、４.１２（ｄｄ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、５.３４−５.４２（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７６（ｍ，７Ｈ）、８.９４（ｄ，１Ｈ）

実施例１４５
エチルカルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーとして純粋）

実施例８Ａの化合物のうち、２９８ｍｇ（０.８１ミリモル）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０.９８ミリモル）およびＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０.９８ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で１０分間攪拌した。得られた溶液を実施例１８７Ａの化合物（２８０ｍｇ、０.９０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５６μｌ、０.９０ミリモル）アセトニトリル（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で２０分間攪拌させ、ついで１Ｎ塩酸（３ｍｌ）と混合し、分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、４２０ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.１１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.９０−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２− ４.０３（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.２０− ４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ）、７.５３（ｔ，１Ｈ）、７.５８−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７９（ｍ，５Ｈ）、８.９６（ｄ，１Ｈ）

実施例１４６
エチルカルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

実施例１４５の化合物（２３０ｍｇ、０.３７ミリモル）およびＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０.４４ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、無水トリフルオロメタン酸（１５５μｌ、０.９２ミリモル）を滴下して混合し、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。その後で１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量のＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ［方法１０］で精製した。生成物含有のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の７５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.９２−３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３７−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｄｑ，１Ｈ）、７.１７（ｄｑ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７７（ｍ，７Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）

実施例１４７
エチルカルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）

実施例１４６の化合物（１６８ｍｇ、０.２８ミリモル）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液を、５％Ｐｔ／Ｃ触媒カートリッジを備えた、連続式水素化装置（H-Cube, Thales Nano、Budapest、Model HC-2-SS）にて、７０℃で１ｍｌ／分の流速で、標準圧下にて水素添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］にて精製した。この操作により、９６ｍｇ（理論値の５５％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝０.９８（ｔ，３Ｈ）、２.５５−２.６５（ｍ，２Ｈ）、２.９１−３.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０２（ｍ，３Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、５.３５−５.４３（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，４Ｈ）、７.６８−７.７６（ｍ，３Ｈ）、８.９４（ｄ，１Ｈ）

実施例１４８
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１８７ｍｇ（０.５１ミリモル）、ＥＤＣ（１１８ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＨＯＢｔ（８７ｍｇ、０.６１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１４０Ａの化合物（１７５ｍｇ、０.５６ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９μｌ、０.５１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温にて２時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、２６５ｍｇ（理論値の８３％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（ＮＭＲによればおよそ３：１、キラルＨＰＬＣ［方法２７ａ］によれば７７：２３の比率）として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｃ］により分離した：実施例１４９および実施例１５０を参照のこと。

実施例１４９
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２６ｃにより実施例１４８の化合物（２６５ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１９２ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１２６ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝３.７５分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：ｄ＝３.４２−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.５７（ｑ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，２Ｈ）、４.２１−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、５.２４（ｑ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.６４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，１Ｈ）

実施例１５０
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２６ｃにより実施例１４８の化合物（２６５ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

この操作により、６５ｍｇの表記化合物をおよそ９０％の純度で得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝６.０１分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.４３−３.５３（ｍ，３Ｈ）、３.５７（ｑ，１Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.１７（ｔ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.２４（ｑ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６９−７.７８（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，１Ｈ）

実施例１５１
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１８２ｍｇ（０.５０ミリモル）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６０ミリモル）およびＨＯＢｔ（８５ｍｇ、０.６０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を実施例１４１Ａの化合物（１７０ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７μｌ、０.５０ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で２時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１６８ｍｇ（理論値の５４％）の表記化合物をジアステレオマー混合物（キラルＨＰＬＣ［方法２７ａ］によれば７２：２５の比率）として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

主たるジアステレオマーがキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｃ］により純粋な形態（実施例１５２を参照のこと）にて単離された。副次的なジアステレオマー（ジアステレオマー２）（Ｒ_ｔ［方法２７ａ］＝４.６６分）は単離されなかった。

実施例１５２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２６ａにより実施例１５１の化合物（１６８ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

ＨＶにて乾燥させ、１０７ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ａ］：Ｒ_ｔ＝３.８７分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.０７−３.１９（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.４３（ｍ，４Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｍ，１Ｈ）、４.２５−４.３６（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、５.０８−５.１５（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｓ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.７２−７.７８（ｍ，３Ｈ）、８.７０（ｄ，１Ｈ）

実施例１５３
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）−２−（メチルスルファニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、５３ｍｇ（０.１４ミリモル）、実施例１４７Ａの化合物（３８ｍｇ、０.１６ミリモル）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ（１.７ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。ついで、該溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］で精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、７０ｍｇの表記化合物（理論値の８７％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.１６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.０９（２ｓ，ジアステレオマーに付き１ｓ，３Ｈ）、２.７１−２.８５（ｍ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.３５−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.８７−６.９２（ｍ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，（６.８９＋６.９０），１Ｈ）、７.２７−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.５２（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、７.６３（２ｄ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.８２（ｄ，１Ｈ）

実施例１５４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、３０３ｍｇ（０.８３ミリモル）、実施例１４２Ａの化合物（２４８ｍｇ、０.９１ミリモル）、ＥＤＣ（１９１ｍｇ、１.００ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ、１.００ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３μｌ、１.００ミリモル）をＤＭＦ（９.８ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］により精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３６２ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.３３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２９］により分離した：実施例１５５および実施例１５６を参照のこと。

実施例１５５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２９により実施例１５４の化合物（３６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１４８ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１１９ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３０］：Ｒ_ｔ＝４.４０分
ＬＣ−ＭＳ［方法３１］Ｒ_ｔ＝２.５３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７４−２.８３（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３２−５.４１（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５０（ｔ，１Ｈ）、７.６０−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６７−７.７８（ｍ，５Ｈ）、８.８６（ｄ，１Ｈ）

実施例１５６
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２９により実施例１５４の化合物（３６０ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（１５７ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付してさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、１０８ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法３０］：Ｒ_ｔ＝５.９７分
ＬＣ−ＭＳ［方法３１］Ｒ_ｔ＝２.５４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.０６（ｓ，３Ｈ）、２.７３−２.８４（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２０−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４３−４.５６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、５.３６（ｑ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.５１（ｔ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６８−７.７８（ｍ，５Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）

実施例１５７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、５３ｍｇ（０.１４ミリモル）、実施例１５５Ａの化合物（３９ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０.１７ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４ｍｇ、０.１７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μｌ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ（１.７ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。該生成物の反応体８Ａでの部分エステル化のため、水酸化リチウム１Ｎ水溶液（０.５ｍｌ）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。その後で１Ｎ塩酸で酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、３６２ｍｇ（理論値の７３％）の表記化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.６１（ｔ，２Ｈ）、３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.８６−４.９５（ｍ，１Ｈ）、４.９８（ｔ，１Ｈ）、６.８９（ｔ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）、７.００（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚ，５６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２−７.５５（ｍ，４Ｈ）、７.５９−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，２Ｈ）、８.６６（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）

実施例１５８
スルファミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル（ジアステレオマー混合物）

実施例６６の化合物（２７ｍｇ、４８マイクロモル）の乾燥ＤＭＦ（０.５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ）中溶液に、塩化スルファミル（８３ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液をゆっくりと滴下して混合した。反応をチェックしてわずか２０％しか変換していない場合、さらに固形の塩化スルファミル（２００ｍｇ）を添加した。１０分後、１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加し、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、１２ｍｇ（理論値の３６％）の表記化合物をおよそ９２％の純度で得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２５および１.２６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.１２（ｑ，２Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９２−４.０４（ｍ，２Ｈ）、４.０４−４.１３（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.４４ −４.５９（ｍ，２Ｈ）、４.９８−５.０７（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）、７.４８（ｓ，２Ｈ）、７.５６−７.７８（ｍ，９Ｈ）、８.８４（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，１Ｈ）

実施例１５９
スルファミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１８７ｍｇ（０.５１ミリモル）、実施例１５７Ａの化合物（２００ｍｇ、およそ９０％の純度、０.５６ミリモル）、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ、０.６１ミリモル）をＤＭＦ（５.９ｍｌ）中室温で１時間攪拌した。該溶液を、その後で、１Ｎ塩酸を用いて酸性にし、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法１０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、２１５ｍｇ（理論値の６０％）の表記化合物をおよそ９０％の純度で得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２６および１.２７分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.８３（ｄｄ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.１８−４.３４（ｍ，３Ｈ）、４.５１−４.６３（ｍ，２Ｈ）、５.２８−５.３５（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｔ（ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される），１Ｈ）、７.５３−７.８３（ｍ，１０Ｈ）、８.９５＋８.９７（ジアステレオマーに付き１ｄ，１Ｈ）

実施例１６０
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（エナンチオマーとして純粋）

実施例１４６と同じ方法にて１４６、実施例６２の化合物（１１０ｍｇ，１８５マイクロモル）から、表記化合物を得た（２２ｍｇ、理論値の２１％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１９−３.３８（ｍ，２Ｈ）、４.４５−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１４−５.２３（ｍ，１Ｈ）、５.５４（ｓ，２Ｈ）、６.１４（ｔ，１Ｈ）、６.８５（ｄｑ，１Ｈ）、７.１９（ｄｑ，１Ｈ）、７.３３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、７.５５（ｄｄ，１Ｈ）、７.６３−７.７１（ｍ，４Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）

実施例１６１
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（エナンチオマーとして純粋）

実施例１４６と同じ方法にて、実施例５７の化合物（８７ｍｇ、１４６マイクロモル）から、表記化合物を得た（１５ｍｇ、理論値の１８％）。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.１８−３.４０（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.６０（ｍ，２Ｈ）、４.８９−４.９７（ｍ，１Ｈ）、５.５５（ｓ，２Ｈ）、６.０５（ｔ，１Ｈ）、６.８６（ｄｑ，１Ｈ）、７.１９（ｄｑ，１Ｈ）、７.５４−７.６９（ｍ，８Ｈ）、８.８６（ｄ，１Ｈ）

実施例１６２
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（スルファモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、６２.２ｍｇ（０.１７ミリモル）、実施例１３４Ａの化合物（５３ｍｇ、０.１９ミリモル）、ＥＤＣ（３９ｍｇ、０.２０ミリモル）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０.２０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）中室温で一夜攪拌した。その後で、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を添加し、すべての溶液を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］に付して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、８４ｍｇの表記化合物（理論値の７８％）を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.２０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｔ，ジアステレオマーに付き１ｄｄとして解釈される，１Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４５−４.６２（ｍ，２Ｈ）、５.０５−５.１４（ｍ，１Ｈ,）６.６１−６.６５（ｍ，２Ｈ）、６.７０−６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄｄ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される，２Ｈ）、７.５６−７.６４（ｍ，５Ｈ）、７.７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.７４−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６２−８.７０（ｔ，１Ｈ，ジアステレオマーに付き１ｄとして解釈される）

実施例１６３
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１.８７ｇ（５.１２ミリモル）、ＥＤＣ（１.１８ｍｇ、６.１４ミリモル）およびＨＯＢｔ（８７４ｍｇ、６.１４ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中で５分間攪拌した。得られた溶液を、実施例１５６Ａの化合物（１.４４ｇ、５.６３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９２μｌ、５.１２ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に滴下した。すべての混合物を室温で１時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と混合した。抽出を酢酸エチル（５００ｍｌ）で行った。有機相を水で４回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して揮発性成分を取り除いた。残渣を分取性クロマトグラフィー（方法２０およびついで、再び方法３２）により精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶにて乾燥させた。この操作により、６３７ｍｇ（理論値の２２％）の表記化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋

２つのジアステレオマーをキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法２６ｄ］により分離した：実施例１６４および実施例１６５を参照のこと。

実施例１６４
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマーＩ）

方法２６ｄにより実施例１６３の化合物（２００ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最初に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（９３ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、８０ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｂ］：Ｒ_ｔ＝４.８２分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０８分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＮＭＲは２つの回転異性体ＡおよびＢの約２：１の割合での存在を明らかにした：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.６４（ｓ，３ＨＢ）、２.９４（ｓ，３ＨＡ）、３.７７−４.０４（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｄ，１ＨＡ）、４.９０（ｄ，１ＨＢ）、４.９１（ｄ，１ＨＡ）、５.００（ｄ，１ＨＢ）、５.０５（ｔ，１ＨＡ）、５.１８−５.２５（ｍ，１ＨＢ）、５.２８−５.３３（ｍ，１ＨＢ）、５.５７（ｔ，１ＨＡ）、６.８９（ｄ，１ＨＡ）、６.９２（ｄ，１ＨＢ）、７.５５−７.７２（ｍ，６Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）

実施例１６５
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチルアセタミド（ジアステレオマーＩＩ）

方法２６ｄにより実施例１６３の化合物（２００ｍｇ）をクロマトグラフィーによるジアステレオマー分離に付して最後に溶出するジアステレオマー

得られた生成物（９６ｍｇ）を分取性ＨＰＬＣ［方法２０］によりさらに精製した。ＨＶにて乾燥させ、６３ｍｇの表記化合物を得た。

キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｂ］：Ｒ_ｔ＝６.６０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝２.５４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ中）は２つの回転異性体ＡおよびＢが約２：１の割合にて存在することを示す：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.６３（ｓ，３ＨＢ）、２.９４（ｓ，３ＨＡ）、３.８１− ４.０３（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｄ，１ＨＡ）、４.９１（ｄ，１ＨＡ）、４.９０−５.０３（ｍ［ＡＢ］、２ＨＢ）、５.０５（ｔ，１ＨＡ）、５.２１（ｔ，１ＨＢ）、５.３１（ｔ，１ＨＢ）、５.５７（ｔ，１ＨＡ）、６.８９（ｄ，１ＨＢ）、６.９１（ｄ，１ＨＡ）、７.５５−７.７３（ｍ，６Ｈ）、７.７５８（ｄ，２ＨＢ）、７.７６４（ｄ，２ＨＡ）

実施例１６６
Ｎ−［１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１５０ｍｇ（０.３９ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（８７ｍｇ、０.５１ミリモル）およびＨＯＢｔ（６８ｍｇ、０.５１ミリモル）と混合し、その後で室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例１６１Ａの化合物（１１５ｍｇ、０.４３ミリモル）およびまたトリエチルアミン（６０μｌ、０.４３ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を添加し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直接精製した。この操作により、１７１ｍｇ（理論値の８２％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.１８および１.１９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ＝３.２４および３.４８（２ｍ，１Ｈ）、３.５８−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.７３−３.８１（２ｍ，１Ｈ）、３.８３−４.１６（ｍ，３Ｈ）、４.４７−４.７７（ｍ，３Ｈ）、５.２８および５.６２（２ｄ，１Ｈ）、５.２７−５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.９８および７.５６（２ｄ，１Ｈ）、７.０１−７.１０（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２９−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.４６および７.４９（２ｄ，２Ｈ）、７.６２および７.６８（２ｄ，２Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）

以下の化合物を同様にして得た：

実施例１８７
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）プロピル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、１３４ｍｇ（０.３７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１０６ｍｇ、０.５５ミリモル）およびＨＯＢｔ（７４ｍｇ、０.５５ミリモル）と混合し、その後で室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例１７２Ａの化合物（８８ｍｇ、０.４０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５μｌ、０.５１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を添加し、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直に精製した。この操作により、７７ｍｇ（理論値の４０％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝０.９９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.７０−１.８７（ｍ，２Ｈ）、３.３５−３.４５（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.９２−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.５６（ｍ，３Ｈ）、５.１６−５.２６（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.９９（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７１−７.７９（ｍ，２Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）

実施例１８８
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマー混合物）

実施例８Ａの化合物のうち、２３７ｍｇ（０.６５ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０.９１ミリモル）およびＨＯＢｔ（１２３ｍｇ、０.９１ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１７４Ａの化合物（１８６ｍｇ、０.７１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９μｌ、０.７８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を加え、粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］で直に精製した。この操作により、１２３ｍｇ（理論値の３３％）の標的化合物をジアステレオマー混合物として得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.７１−１.９９（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８０−４.００（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.６０（ｍ，２Ｈ）、５.１４−５.３１（ｍ，１Ｈ）、６.４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８５−７.０１（ｍ，３Ｈ）、７.１６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.５９−７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.６９−７.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３８−８.５４（ｍ，１Ｈ）（ジアステレオマー混合物の二重シグナルセットの部分分解）

ジアステレオマー混合物をキラル相の分取性ＨＰＬＣ［方法１３ａ］により分離した：実施例１８９および実施例１９０を参照のこと。

実施例１８９
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩ）

実施例１８８の化合物を分離して最初に溶出するジアステレオマー

収量：３３ｍｇ（理論値の９％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法９］：Ｒ_ｔ＝３.４６分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０１分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.８１−２.００（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.８１−４.０７（ｍ，４Ｈ）、４.２２−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.４４−４.５６（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.２９（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８７−７.０１（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.５０（ｄ，１Ｈ）

実施例１９０
カルバミン酸３−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−（２−メトキシフェニル）プロピル（ジアステレオマーＩＩ）

実施例１８８の化合物を分離して最後に溶出するジアステレオマー

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.００分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法９］：Ｒ_ｔ＝３.８３分
収量：４７ｍｇ（理論値の１２％）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝１.８１−１.９８（ｍ，２Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.８１−４.００（ｍ，４Ｈ）、４.２１−４.３４（ｍ，１Ｈ）、４.４２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.１７−５.２６（ｍ，１Ｈ）、６.４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８７−７.００（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、７.７６（ｄ，２Ｈ）、８.４８（ｄ，１Ｈ）

実施例１９１
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）

一の量の［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例１５４Ａに従って調製）（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、該溶液をＥＤＣ（２１ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０.１１ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１８０Ａの化合物（２３ｍｇ、０.０９ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（５０μｌ）を加え、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、３４ｍｇ（理論値の６９％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、４.４７−４.５７（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｓ，２Ｈ）、５.３７−５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.０２−７.１７（ｍ，３Ｈ）、７.２６−７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.４８−７.５５（ｍ，５Ｈ）、７.６８−７.７７（ｍ，３Ｈ）、８.９８（ｄ，１Ｈ）

以下の化合物を同様にして得た：

実施例２０２
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩ）

方法１１ｂにより実施例１９９のジアステレオマー混合物を分離して最初に溶出するジアステレオマー

収量：４３ｍｇ（理論値の３２％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝４.５０分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６および５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９５（ｄｄ，１Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.４６−４.５８（ｍ，２Ｈ）、５.４１−５.４８（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｔ，１Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，２Ｈ）、８.９９（ｄ，１Ｈ）

実施例２０３
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩＩ）

方法１１ｂにより実施例１９９のジアステレオマー混合物を分離して最後に溶出するジアステレオマー

収量：５０ｍｇ（理論値の４１％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１２ａ］：Ｒ_ｔ＝６.５５分
ＬＣ−ＭＳ［方法４］Ｒ_ｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９６および５９８（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｄｄ，１Ｈ）、４.０２−４.１６（ｍ，２Ｈ）、４.２２−４.２９（ｍ，１Ｈ）、４.４７−４.５７（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４８（ｍ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，１Ｈ）、７.４６−７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.７４（ｄ，０Ｈ）、９.００（ｄ，１Ｈ）

実施例２０４
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（エナンチオマーＩ）

方法２５により実施例２０１のエナンチオマー混合物を分離して最初に溶出するエナンチオマー

収量：１２８ｍｇ（理論値の３６％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｄ］：Ｒ_ｔ＝４.３５分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０および５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，５Ｈ）、８.９７（ｄ，１Ｈ）

実施例２０５
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（エナンチオマーＩＩ）

方法２５により実施例２０１のエナンチオマー混合物を分離して最後に溶出するエナンチオマー

収量：１３５ｍｇ（理論値の４０％）
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法２７ｄ］：Ｒ_ｔ＝５.０４分
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０および５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝２.５２−２.６８（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｔ，２Ｈ）、４.０２−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.４６−４.５５（ｍ，２Ｈ）、５.４０−５.４７（ｍ，１Ｈ）、６.４０−６.８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，５Ｈ）、８.９７（ｄ，１Ｈ）

実施例２０６
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）

一の量の実施例１８４Ａの［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（５８ｍｇ、０.１１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、該溶液をＥＤＣ（２８ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＨＯＢｔ（２０ｍｇ、０.１５ミリモル）と混合し、その後で室温にて２０分間攪拌した。ついで、実施例１８３Ａの化合物（４２ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、該混合物を室温で１６時間攪拌させた。後処理のために、１Ｎ塩酸（１００μｌ）を加え、該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］に付して精製した。この操作により、１３ｍｇ（理論値の１８％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒ_ｔ＝１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.７４（ｄｄ，１Ｈ）、３.８７（ｄｄ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.３２−４.３９（ｍ，２Ｈ）、５.１２−５.２１（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.６８−６.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.７７（ｍ，８Ｈ）、８.８７（ｄ，１Ｈ）

実施例２０７
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）

実施例２０６の化合物と同じ方法にて、実施例１８５Ａの［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（５８ｍｇ、０.１１ミリモル）を実施例１８０Ａの化合物（４２ｍｇ、０.１２ミリモル）と反応させた。この操作により、１２ｍｇ（理論値の１８％）の標的化合物を得た。

ＬＣ−ＭＳ［方法５］Ｒ_ｔ＝１.０６分；ＭＳ［ＥＳＩ陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｈ）^＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ＝３.７３（ｄｄ，１Ｈ）、３.８６（ｄｄ，１Ｈ）、３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、４.１９−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.２７−４.３８（ｍ，２Ｈ）、５.３７−５.４５（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、６.６８−６.７４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.５６（ｍ，６Ｈ）、７.６９−７.７７（ｍ，４Ｈ）、８.９５（ｄ，１Ｈ）

Ｂ．薬理活性の評価
略語：
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
ＤＭＥＭダルベッコ修飾イーグル培地
ＦＣＳウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＳｍＧＭ平滑筋細胞増殖培地
トリス−ＨＣｌ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール・塩酸塩
ＵｔＳＭＣ子宮平滑筋細胞

本願発明の薬理作用は以下のアッセイにて示すことができる：

Ｂ−１．バソプレシン受容体活性を測定するための細胞によるインビトロアッセイ
ヒトおよびラットからのＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本願明細書に記載の物質の活性の定量化を組換え細胞株を用いて行った。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯＫ１、ＡＴＣＣ：American Ytpe Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）より由来する。試験細胞株は、補因子であるセレンテラジンで再構成された後、遊離カルシウム濃度の上昇があれば、発光する、カルシウム感受性の発光蛋白エクオリンを構造的に発現する（Rizzuto R.、Simpson A.W.、Brini M.、Pozzan T.；Nature 358（1992）325-327）。加えて、該細胞はヒトまたはラットＶ１ａまたはＶ２受容体で安定してトランスフェクトされている。ＧｓカップリングＶ２受容体の場合には、細胞は、独立して、または融合遺伝子として、乱交雑なＧ_α１６蛋白をコードする（Amatruda T.T.、Steele D.A.、Slepak V.Z.、Simon M.I.、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88（1991）、5587-5591）、さらなる遺伝子で安定してトランスフェクトされる。得られたバソプレシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出によって、組換え操作により発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して反応し、それは適当なルミノメーターを用いて得られたエクオリン発光により定量され得る（Milligan G.、Marshall F.、Rees S.、Trends in Pharmaco. Sci. 17（1996）235-237）。

試験操作：アッセイの前日に、３８４−ウェルのマイクロタイタープレートの培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭＨＥＰＥＳ）に細胞を置き、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中に保持する。アッセイの日に、培地を、付加的に補因子であるセレンテラジン（５０μＭ）を含有する、Tyrode溶液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭグルコース、２０ｍＭＨＥＰＥＳ）と置き換え、ついで該マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質と共に、マイクロタイタープレートのウェルにて１０ないし２０分間平板培養し、その後でアゴニスト［Ａｒｇ８］−バソプレシンを添加し、得られた光シグナルをルミノメーターにて直ちに測定する。ＩＣ_５０値をGraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）を用いて算定する。

以下の表にて、ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株について本願発明の化合物の代表的なＩＣ_５０値を列挙する。
表１

Ｂ−２．バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの線維化促進遺伝子の調節に対する作用を検出するための細胞によるインビトロアッセイ
ラット心臓組織より単離され、現在のところ心筋細胞型であると記載されている細胞株Ｈ９Ｃ２（American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446）は、内因的にバソプレシンＶ１Ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で発現するのに対して、ＡＶＰＲ２の発現は検出できない。遺伝子発現の受容体アンタゴニストによるＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の阻害についての細胞アッセイについての操作は以下のとおりである：

Ｈ９Ｃ２細胞を、１２ウェルの細胞培養マイクロタイタープレートの、２％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Invitrogen Cat. No. 10378-016）を含む、１.０ｍｌのOpti−MEM培地（Invitrogen Corp. Carlsbad CA、USA、Cat. No. 11058-021）に、１０００００細胞／ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中で保持する。２４時間後、３つのウェル（３つの組）のセットに、ビヒクル溶液（負の対照）、バソプレシン溶液：［Ａｒｇ８］−バソプレシンアセテート（Sigma Cat. No. V9879）または試験物質（ビヒクル：２０容量％のエタノールを含む水に溶かす）およびバソプレシン溶液を充填する。細胞培養物中の最終バソプレシン濃度は０.０５μＭである。試験物質溶液を少容量にて細胞培養物に加え、細胞アッセイにおける０.１％のエタノールの最終濃度を超えないようにする。６時間のインキュベーション時間の後、培養上澄を吸引し、付着細胞を２５０μｌのＲＬＴバッファー（Qiagen、Ratingen、Cat. No. 79216）に溶かし、RNeasyキット（Qiagen、Cat. No. 74104）を用いてこの溶解物よりＲＮＡを単離する。この操作につづいて、ＤＮＡｓｅ消化（Invitrogen Cat. No. 18068-015）、ｃＤＮＡ合成（Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Cat. No. A3800）およびpPCR MasterMix RT-QP2X-03-075（Eurogentec, Seraing, Belgium）を用いるＲＴＰＣＲに付す。操作はすべて、試験試薬の製造業者の実用プロトコルに従って行われる。ＲＴＰＣＲのプライマーセットは、6-FAM-TAMRA標識化プローブでPrimer3Plusプログラムを用いるｍＲＮＡ遺伝子配列（NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base）に基づいて選択される。種々のアッセイバッチの細胞における相対的ｍＲＮＡ発現を測定するＲＴＰＣＲは、Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detectorを用い、装置の操作指示に従って、９６−ウェルまたは３８４−ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行われる。相対的遺伝子発現は、リボソーム蛋白Ｌ−３２遺伝子（Genbank Acc. No. NM 013226）の発現レベルおよびＣｔ＝３５の閾値Ｃｔ値を参考にして、デルタ−デルタＣｔ値［Applied Biosystems、User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11、1997（１０／２００１にアップデート）］によって表される。

Ｂ−３．心血管の作用を検出するためのインビボにおける試験：麻酔処置したラットでの血圧測定（バソプレシン「チャレンジ」実験）
ケタミン／キシラジン／ペントバルビタールを注射した麻酔下にある雄のスプレーグドーリーラット（体重２５０−３５０ｇ）において、ヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍｌ）の等張塩化ナトリウム溶液を予め充填した、ポリエチレン管（PE-50；Intramedic（登録商標））を、頸静脈および大腿静脈に導入して連結させる。一の静脈アクセルを介して、注射器を用いてアルギニン−バソプレシンを注入し；別の静脈アクセスを介して試験物質を投与する。収縮期血圧を測定するのに、圧力カテーテル（Millar SPR-320-2F）を頸動脈に連結する。該頸動脈カテーテルを、そのシグナルを適当な記録ソフトウェアを装着した記録コンピューターに送る、圧変換器に連結する。典型的な実験においては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の所定量のアルギニン−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）を１０−１５分間隔で３−４回連続してボーラス注射して投与し、血圧が再度初期レベルに達した後、適当な溶媒中のボーラスとして、注入を持続しながら、被験物質を投与する。この後、所定の間隔（１０−１５分）で、開始時と同じ量のバソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がバソプレシンの昇圧作用を弱める程度について測定する。対照動物に、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。

静注後、本願発明の化合物は、溶媒対照と比べて、アルギニン−バソプレシンによって惹起される昇圧作用の阻害をもたらす。

Ｂ−４．心血管作用を検出するインビボアッセイ：代謝ケージ中の意識のあるラットでの利尿研究
ウィスターラット（体重２２０−４００ｇ）にて、食餌（Altromin）および飲水への自由なアクセスを確保する。実験の間、該動物は、個々に、このクラスの体重のラットに適している代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D-82383 HohenpeiBenberg）中にて、４−８時間、飲水への自由なアクセスを確保する。実験開始時に、強制胃管法によって、被験物質を体重１ｋｇ当たり１−３ｍｌの容量にて適当な溶媒にて動物に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照および物質試験は同日に並行して行われる。対照群および物質投与群は、各々、一群４−８匹の動物からなる。実験の間、該動物により排泄される尿はケージ底にある容器中に連続的して集められる。単位時間当たりの尿の容量を動物ごとに測定し、尿中に分泌されたナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を標準的な炎光光度法により測定する。十分な容量の尿を得るために、実験開始時に強制胃管法により動物に所定量（典型的には体重１ｋｇに付き１０ｍｌ）の水を与える。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。

経口投与後、対照動物と比べて、本願発明の化合物は、本質的に、排水量の増加に基づき（自由水利尿）、排尿量の増加をもたらす。

Ｂ−５．心血管作用を検出するインビボアッセイ：麻酔処置したイヌの血行動態研究
体重が２０ないし３０ｋｇの雄または雌の雑種犬（Mongrels、Marshall BioResources、USA）を、外科的介入および最終の血行動態および機能研究のために、ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、Narcoren（登録商標）、Merial、Germany）で麻酔処置する。塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標）、ICN Pharmaceuticals、Germany、３ｍｇ／動物、ｉｖ）を付加的に筋弛緩剤として供する。イヌに挿管し、酸素／大気の混合物（４０／６０％）を通気する（約５−６Ｌ／分）。通気はDraeger（Sulla 808）からのベンチレーターを用いて行われ、二酸化炭素分析装置（Engstrom）を用いてモノター観察する。

ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）を連続注入することで麻酔状態を維持し；鎮痛剤としてフェンタニル（１０μｇ／ｋｇ／時間）を用いる。ペントバルビタールの一の代替がイソフルラン（１−２容量％）を用いることである。

予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを装着する。
・最初の薬物試験（すなわち、実験開始）の２１日前に、Biotronik（Logos（登録商標））からの心臓ペースメーカーを皮下にある皮膚ポケットに埋め込み、外頸静脈を介して右心室に進み、照明装置を備えた、ペースメーカー電極を介して心臓と接触させる。
・ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿動脈にてシース導入装置（Avanti＋（登録商標）；Cordis）を通して７Ｆ生検鉗子（Cordis）を逆に進めて、大動脈弁を傷つけないように通過した後に、心エコー検査および照明によりモニター観察しながら、僧帽弁の病変を画定する。その後で、すべてのアクセスを取り外し、イヌを麻酔から自発的に目覚めさせる。
・さらに７日後（すなわち、最初の薬物試験の１４日前）に、上記したペースメーカーさせ、心臓を１分間に２２０回のビートで刺激する。

実際の薬物を試験する実験を、以下の操作を用いて、ペースメーカーの刺激を開始した１４および２８日後に行う：
・膀胱の開放および尿流量を測定するための膀胱カテーテル
・四肢へのＥＣＧリード（ＥＣＧの測定用）
・ＮａＣｌ充填のFluidmedic PE 300管の大腿動脈への導入。全身性圧力を測定するために、この管は圧センサー（Braun Melsungen、Melsungen、Germany）に接続される。
・心臓血行動態を測定するために、左心室を介する、または頸動脈に固定されたポートを介する、Millar Tip catheter（350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA）
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頸静脈を介して肺動脈へのSwan-Ganzカテーテル（CCOmbo 7.5F、Edwards、Irvine、USA）の導入
・ペントバルビタールを注入するための、液体補充のための、採血のための（物質の血漿中レベルまたは他の臨床的血液値の測定のための）腕頭静脈中のBraunuleの設置
・フェンタニルを注入するための、および物質を投与するための、伏在静脈中のBraunuleの設置
・４ｍＵ／ｋｇ／分の用量までの漸増量でのバソプレシン（Sigma）の注入。ついで、この用量で薬理学的物質を試験する。

主たるシグナルを、必要に応じて、Gould増幅器（Gould Instrument Systems、Valley View、USA）またはEdwards Vigilance-Monitor（Edwards、Irvine、USA）を用いて増幅し、その後でPonemahシステム（DataSciences Inc、Minneapolis、USA）に供給して、評価する。該シグナルを実験期間を介して絶えず記録し、さらに該ソフトウェアでデジタル処理し、３０秒毎に平均化する。

Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：

錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ

製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠装置で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。

経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。

製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌する。

経口投与可能な液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。

製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。

静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に分配する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱはＮであり、
Ｒ^１は（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２はフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３は、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４は式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３基の少なくとも１つは水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５は水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は水素である］
で示される化合物またはその塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ａが−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−＊または−Ｃ（Ｒ^６ＡＲ^６Ｂ）−Ｃ（Ｒ^７ＡＲ^７Ｂ）−＊であり、
ここで、
＊はＲ^３への結合部位であり、
Ｒ^６Ａは水素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^６Ｂは水素であり、
Ｒ^７Ａは水素であり、
Ｒ^７Ｂは水素であり、
ＱがＮであり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される１個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^３が、アミノ、−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４が式：

［式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である］
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルであり、
Ｒ^２９が水素である、
化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^１４が水素またはメチルであり、
Ｒ^１５が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６が水素であり、
Ｒ^１７が水素またはメチルであり、
Ｒ^１８が水素、メチルまたはエチルである、化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^３が−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１であり、
ここで、
Ｒ^１０が水素であり、
Ｒ^１１がメチルまたはエチルである、化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０であり、
ここで、
Ｒ^１６およびＲ^１７が、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９およびＲ^２０が、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成する、化合物またはその塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシルおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されており、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６または請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５または−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５であり、
ここで、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であり、
ここで、
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１であり、
ここで、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
ＡがＣＨ_２であり、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロピルであり、
Ｒ^２がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素および塩素からなる群より選択される置換基により置換されており、
Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^４が式：

｛式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である｝
で示される基であり、
Ｒ^５が水素またはメチルである、化合物またはその塩。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５であり、
ここで、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルである、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５であり、
ここで、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３である、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３であり、
Ｒ^２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１であり、
ここで、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルである、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１であり、
ここで、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルである、化合物。
請求項６、請求項７または請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ^１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ^３が−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、
ここで、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２２が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３が水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは、水素以外の基である、化合物。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−ニトロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
Ｎ−｛２−（アセチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマー混合物）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛１−（２,３−ジクロロフェニル）−２−［（エチルスルホニル）アミノ］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）、
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
Ｎ−｛２−（カルバモイルアミノ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）、
［２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］カルバミン酸メチル（エナンチオマー２）、
Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセタミド（エナンチオマー２）、
Ｎ−｛１−（２−クロロフェニル）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルホニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（ジメチルスルファモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーとして純粋）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩ）、
２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−（メチルスルファニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）、
スルファミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル、
カルバミン酸２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（エナンチオマーＩＩ）、
カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−（２,３−ジクロロフェニル）エチル（ジアステレオマーＩＩ）、および、
カルバミン酸２−（｛［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−３−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマー混合物）
からなる群から選択される化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝−Ｎ−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルである化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、カルバミン酸２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］エチル（ジアステレオマー混合物）である化合物またはその塩。
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｎ−［２−（カルバモイルアミノ）−１−（２,３−ジクロロフェニル）エチル］−２−｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタミド（ジアステレオマーＩＩ）である化合物またはその塩。
式

５−（４−クロロフェニル）−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンである化合物。
式（Ｖ）

［式中
ＡはＣＨ_２であり、
Ｒ^３は−ＮＲ^８−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＲ^１０−ＳＯ_２−Ｒ^１１、−ＳＯ_２−ＮＲ^１２Ｒ^１３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＮＲ^１６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^２０、−Ｓ（＝Ｏ）_ｎＲ^２１または−ＮＲ^２６−ＳＯ_２−ＮＲ^２７Ｒ^２８−であり、
ここで
Ｒ^８は水素であり、
Ｒ^９はメチルであり、
Ｒ^１０は水素であり、
Ｒ^１１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ^１２はメチルであり、
Ｒ^１３はメチルであり、
Ｒ^１４は水素またはメチルであり、
Ｒ^１５は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^１６は水素であり、
Ｒ^１７は水素またはメチルであり、
Ｒ^１８は水素、メチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１６およびＲ^１７は、それらの結合する窒素原子と一緒になって、２−オキソイミダゾリジン−１−イルまたは２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル環を形成し、
Ｒ^１９は水素であり、
Ｒ^２０はメチルまたはエチルであるか、
または
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらの結合する原子と一緒になって、２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−３−イルまたは２−オキソ−１,３−オキサジナン−３−イル環を形成し、
ｎは０または２の数であり、
Ｒ^２１はメチルであり、
Ｒ^２６は水素であり、
Ｒ^２７は水素であり、
Ｒ^２８は水素であり、
Ｒ^４は、式

（式中
＃は−Ｃ（Ｒ^５）（ＡＲ^３）Ｎ−への結合部位であり、
Ｒ^２２は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２３は水素、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
ここで、基Ｒ^２２およびＲ^２３の少なくとも１つは水素以外の基である）
で示される基であり、
Ｒ^５は水素またはメチルであり、
Ｒ^２９は水素であり、
Ｘ ^１はハロゲン、メシラートまたはトシラートからなる群から選択される脱離基である］
で示される化合物。
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：

［式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：

［式中、Ｑ、Ｒ^１およびＲ^２は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：

［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^２９は、各々、請求項１ないし請求項２０のいずれかの記載と同意義であり、Ｘ^１は、ハロゲン、メシラートまたはトシラートからなる群から選択される脱離基である］
で示される化合物と反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよいことを特徴とする、方法。
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防用医薬の製造における、請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上許容される適当な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。
請求項１ないし請求項２８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯドナー、および陽性変力作用を有する物質からなる群より選択される１または複数のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬。
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防のための請求項３３または請求項３４に記載の医薬。