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JP5826459B2 - 非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ - Google Patents

非常に高い皮膚浸透率を有するレチノイド及びレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグ Download PDF

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Description

本発明は、レチノイド又はレチノイド様化合物の正に荷電した水溶性プロドラッグの調製及びヒト又は動物において、レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療するための医薬使用に関する。より詳細には、本発明は、レチノイド又はレチノイド様化合物の速い皮膚浸透を可能にするためにある。
レチノイドは、頭部と尾部のように結合される四つのイソプレノイド単位からなる種類の化合物である。レチノイドには、オールトランスレチノイン酸(トレチノイン)、シス異性体レチノイン酸、例えば、13-シス-レチノイン酸(イソトレチノイン)、9-シス-レチノイン酸(アリトレチノイン)、ビタミンA(レチノール)、4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸(ベキサロテン、Targretin(登録商標))、レチナール、レチフェロール、(E,E,E)-7-(2-n-プロポキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-3-イル)-6-フルオロ-3-メチルオクタ-2,4,6-トリエン酸、アダパレン(6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸)、非環式レチノイド[(2E,4E,6E,l0E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸]、エチル(E,E,E)-7-(2-n-プロポキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-3-イル)-6-フルオロ-3-メチルオクタ-2,4,6-トリエノエート、及びこれらの誘導体が、天然と合成の双方含まれる。レチノイド活性を有する種々の合成レチノイド又はレチノイド様化合物は、種々の特許に記載されている(米国特許第5,648,563号; 同第5,648,385号; 同第5,618,839号; 同第5,559,248号; 同第5,616,712号; 同第5,616,597号; 同第5,602,135号; 同第5,599,819号; 同第5,556,996号; 同第5,534,516号; 同第5,516,904号; 同第5,498,755号; 同第5,47O,999号; 同第5,468,879号; 同第5,455,265号; 同第5,451,605号; 同第5,426,118号; 同第5,407,937号; 同第5,399,586号; 同第5,399,561号; 同第5,39I,753号)。レチノイドは、視覚、生殖、代謝、分化、骨の発達、及び胚発生中のパターン形成を含む生命の過程の多くに不可欠である。ビタミンA(レチノール)やレチナールは、体内で化学平衡状態にあり、等価な抗眼球乾燥活性を有する。レチノールは、網膜においてオプシン、桿体色素と結合して、ロドプシンを形成し、これは暗闇に対する視覚適応に必要である。ビタミンA欠乏は、夜盲症、角膜軟化症、皮膚の角質化と乾燥、感染症に対する耐性の低下、発育遅延、骨の肥厚、副腎皮質ステロイドの産生の減弱、及び胎児の先天異常により確認される(PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey,pg3094)。
局所トレチノイン(オール-トランス-レチノイン酸)は、微小面皰(microcomedo)形成の減少により卵胞上皮細胞の粘着性を減少させ、面皰(comedones)の排出を引き起こす卵胞上皮細胞のターンオーバーを増加させる有糸分裂活性を刺激する。トレチノインは、尋常性座瘡、光による老化(photoaging)、色素沈着過度による斑点(肝斑)や早期のしわ、薬剤誘発光過敏性、乾癬、表皮の創傷治癒、眼球乾燥症、ケロイド、角質増殖皮膚疾患の治療における局所適用に必要である(PDR Generics, 1996, second edition, Medical Economics, Montvale, New Jersey, pg 298l)。イソトレチノインは、皮脂腺機能及び角質化を阻止する。イソトレチノインが、手に負えないひどい嚢腫性座瘡、基底細胞癌、子宮頸癌、菌状息肉腫(皮膚T細胞性リンパ腫)、ダリエ病、葉状魚鱗癬、毛孔性紅色粃糠疹、単純ヘルペス感染症、グローバー病、扁平苔癬、不応性酒さ、手掌足底角化症、白斑扁平上皮皮膚癌、及び色素性乾皮症の治療に必要である。アリトレチノイン(9-シス-レチノイン酸)は、すべて既知の細胞内レチノイド受容体サブタイプ(RAR、RAR、RAR、RXR、RXR、RXR)に結合しこれらを活性化する天然に存在する内在性レチノイドである。活性化されると、これらの受容体は、正常細胞も新生物性細胞も細胞分化と増殖の過程を制御する遺伝子の発現を調節する転写因子として機能する。アリトレチノインは、試験管内でカポジ肉腫(KS)細胞の増殖を阻止する。アリトレチノインは、カポジ肉腫や骨髄異形成症候群の治療に用いられる。レチフェロール誘導体は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細胞癌、角化異常症や角化症、腫瘍性疾患、皮脂腺の疾患、例えば、アクネや脂漏性皮膚炎、光損傷と関連している疾患、日光暴露、しわの作用、弾性線維症及び早期老化によって損傷を受けた皮膚の治療に用いられる(Hilpert, et a1.、米国特許第6437142号)。アダパレンは、尋常性座瘡の局所治療に用いられる。非環式レチノイドは、二次原発腫瘍の予防に用いられる(Yasutoshi Muto, et al., the New England Journal of Medicine,340, l046 (1999))。(E,E,E)-7-(2-n-プロポキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-3-イル)-6-フルオロ-3-メチルオクタ-2,4,6-トリエン酸は、2型糖尿病や他の代謝異常の治療に用いることができる(Deng T, et al., Biol. Pharm. Bull. 28(7), 1192, 2005)。Targretin(登録商標)経口製剤は、皮膚T細胞リンパ腫瘍(CTCL)、頭頸部癌、全身性カポジ肉腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、及び腎臓細胞癌の治療に用いられる。局所Targretinは、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療に用いられる。
薬剤を投与する別の一方法は、局所送達である。局所薬剤送達は、いくつかの利点を有する。この方法は、肝臓や胃腸管における初回通過代謝で引き起こされる薬剤の不活性化を避けるのに役立つ。これは、薬剤の適切な濃度の局所送達を全身曝露でなく意図された作用部位に与えることができる。経口薬剤と関連している追加の問題は、疼痛又は炎症の遠位領域を効果的に治療するために、血流において達成されなければならない濃度レベルが有意でなければならないことであることをFishman(Fishman; Robert (米国特許第7,052,715号)が示した。これらのレベルは、疼痛又は損傷の特定の部位を正確な目標とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Yeagerは、男性の勃起障害の治療に浸透促進剤を用いてPGEを送達しようと試みた(Yeager, James L. 米国特許第6,693,135号)。Susan Milosovichらは、親油性部分と生理的pHにおいてプロトン化した形で存在する第三級アミン基を有するテストステロニル-4-ジメチルアミノブチレート.HCl(TSBH)を設計し調製した。彼らは、プロドラッグ(TSBH)が薬剤(TS)自体より〜60倍速くヒト皮膚を通って拡散することを見い出した[Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]。
レチノイド又はレチノイド様化合物は、アクネ、光老化、乾癬、魚鱗癬、脱毛、種々の癌を含む種々の健康状態を治療するために用いられる。
残念なことに、レチノイド又はレチノイド様化合物は、あまりにも親油性で、実際に水に不溶である。膜は、二層であり、親水性頭部基(head group)が両側の水性領域に外に向いている。レチノイドは、親油性膜に入ることができるが、類似性による膜の部分として、親油性層にとどまり、細胞の内部のサイトゾルに効率的に入ることができない。高度の不飽和のために、レチノイドは、紫外線、空気、及び酸化剤に非常に感受性がある。レチノイドの局所適用後、膜には入るが、細胞の内部に入らない。太陽光線、空気、又は酸化剤は、レチノイドの化学反応を誘導し、皮膚発赤、灼熱感覚、剥がれ、ひび割れ、水ぶくれ又はかゆみを引き起こす。経口的に服用する場合、肝臓と胃腸管における化合物の化学分解を意味する初回通過代謝が、数分でそれらを破壊し不活性化し得る。レチノイドの経口投与は、不必要な全身曝露を生じ、多くの副作用を引き起こす。
本発明は、レチノイド又はレチノイド様化合物の新規な正に荷電したプロドラッグの設計と調製及びその医薬用途に関する。9-シス-レチノイン酸(アリトレチノイン)、13-シス-レチノイン酸(イソトレチノイン)、オール-トランス-レチノイン酸(トレチノイン)、ビタミンA(レチノール)、レチフェロール、アダパレン、非環式レチノイド又はレチノイド様化合物のプロドラッグは、一般式(l〜27)‘構造1〜27’を有する:
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構造1〜27において、Rは、分枝鎖又は直鎖、-(CH2)n-であり、ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、-(CH2)n-中のいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R1及びR2は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは一緒に用いられ、-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R3は、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシ基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、いかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; Xは、O、S、又はNHであり; X1は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、NO、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はC1-6アルキルオキシであり; X2は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル又はC1-6アルキルオキシであり; X3は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルキルオキシであり; X4は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルキルオキシであり; X5は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルキルオキシであり; X6は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6アルキルオキシであり; R4は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR6COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6ハロゲン化アルキルであり; R5は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R6、COR6、COOR6、NR6COR4、SOR6、SR6、PO3R6R6'、SOR6、SR6、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6ハロゲン化アルキルであり; R11は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR6COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6ハロゲン化アルキルであり;
R12は、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR6COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6ペルフルオロアルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はC1-6ハロゲン化アルキルであり; R6及びR6'は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、OH、Cl、Br、F、I、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR7COR5、SOR5、SR5、PO3R7R7'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はハロゲン化アルキルであり、或いは一緒に用いられ、酸素(=O)又は-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR7R7'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R7及びR7'は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、Cl、Br、F、I、OH、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR6COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はハロゲン化アルキルであり、或いは一緒に用いられ、酸素(=O)又は-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R8及びR8'は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、Cl、Br、F、I、OH、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はハロゲン化アルキルであり、或いは一緒に用いられ、酸素(=O)又は-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R9及びR9'は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、Cl、Br、F、I、OH、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はハロゲン化アルキルであり、或いは一緒に用いられ、酸素(=O)又は-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R10及びR10'は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、Cl、Br、F、I、OH、NO2、CN、SO2R5、COR5、COOR5、NR4COR5、SOR5、SR5、PO3R6R6'、SOR5、SR5、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、又はハロゲン化アルキルであり、或いは一緒に用いられ、酸素(=O)又は-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; Tは、CH2=C、CH=CH、C(CH3)=CH、C≡C、C=O、C=S、CONH、CSNH、COO、OCO、COS、COCH2又はCH2COであり; A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート又はいかなる負のイオンでもあり; 側鎖における二重結合は、Z又はE構造を有していてもよく; すべてのR、R1、R2、R3、R4、-(CH2)n-基は、分枝鎖又は直鎖であり、C、H、O、S、N、及び他の原子を含有していてもよく、単一結合、二重結合、三重結合及び環系を含有していてもよい。
胃腸管からにしても他の部位からにしても、薬剤吸収には、分子形態の薬剤がバリヤ膜全体を通過することが必要である。薬剤は、最初に溶解しなければならず、薬剤が望ましい生物薬剤学的特性を有する場合には、高濃度の領域から低濃度の領域に膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入る。すべての生体膜は、主な成分として脂質を含有する。膜形成において優位な役割を果たす分子は、すべてホスフェート含有の高度に極性の頭部基、ほとんどの場合、二つの高度に疎水性の炭化水素尾部を有する。膜は、二層であり、親水性頭部基が両側の水性領域に外に向いている。非常に親水性の薬剤は、膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性の薬剤は、類似性のために膜の部分として疎水性層にとどまり、内側のサイトゾルに効率的に入ることができない。
本発明の目的は、皮膚表面上の利用可能な水分における溶解度及び膜と皮膚バリヤを通る浸透率を増加させることによって、レチノイド又はレチノイド関連化合物を経皮的に(局所適用)投与可能にすることである。レチノイド又は関連化合物のこれらの新規なプロドラッグは、共通して二つの構造的特徴を有する: これらは、親油性部分と生理的pHにおいてプロトン化した形(親水性部分)で存在する第一、第二、又は第三アミン基を有する。このような親水-親油バランスは、膜バリヤを効率的に通過するために必要である[Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82, 227(1993)]。正に荷電したアミノ基は、主に、水における薬剤の溶解度を増加させる。多くの場合、順序の最も遅い段階或いは律速段階が薬剤の溶解である。レチノイドや関連化合物は、皮膚表面上に利用可能な水分において非常に難溶解性を有し、分子形態で皮膚のバリヤを効率的には通過しない。これらが皮膚の膜に入る場合には、類似性のために膜の部分としてそこにとどまり、サイトゾル、細胞の内側の半流動濃縮水溶液又は懸濁液に効率的に入ることができない。これらの新規のプロドラッグが溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような剤形で経皮的に投与される場合には、直ちに皮膚表面上の利用可能な水分に溶解する。これらのプロドラッグのアミノ基における正電荷は、膜のホスフェート頭部基における負電荷に結合する。従って、膜の外側の局所濃度は、非常に高く、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を容易にする。これらのプロドラッグが膜に入る場合、親水性部分がプロドラッグをサイトゾルに押し込む。皮膚の膜の外側にどどまるのが短いために、プロドラッグは、皮膚の灼熱、疼痛、かゆみ又は浸潤を引き起こさず、皮膚は、太陽光に感受性がない。ヒト皮膚を通るこれらのプロドラッグの浸透率は、試験管内で、前後部大腿領域のヒト皮膚組織(360-400μm厚)から分離した修正フランツ(Franz)細胞を用いることにより測定した。投与液は、2mlの2%ウシ血清アルブミン/生理食塩水からなり、600rpmで撹拌した。皮膚に浸透するこれらのプロドラッグや親薬剤の累積量と時間を特定の高性能液体クロマトグラフィー法によって求めた。エタノールとpH 7.4-ホスフェート緩衝液(0.2M)(v/v、70/30)のO.2mL混合液中のレチノイドのプロドラッグの一部の5%溶液又はレチノイドの5%懸濁液からなる供与体を用いた結果を、図1に示す。ヒト皮膚を通って拡散するN,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBr、N,N-ジエチルアミノエチルl3-シス-レチノエート.HBr、N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HBr、レチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート.HCl、N,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HCl、9-シスレチノイン酸(アリトレチノイン)、13-シス-レチノイン酸(イソトレチノイン)、オール-トランス-レチノイン酸(トレチノイン)、ビタミンA(レチノール)及びベキサロテン(Targretin(登録商標))に対して、それぞれO.72mg、0.85mg、1.25mg、1.21mg、0.35mg、0.005mg、0.005mg、0.005mg、0.005mg、及び0.001mg/cm2/hの見掛けフラックス値を算出した。プロドラッグは、レチノイドより350倍速くヒト皮膚を通って拡散する。結果は、ジアルキルアミノエチル基における正電荷が、膜と皮膚バリヤ全体を薬剤が通過するのに非常に重要な役割を有することを示している。
新規なプロドラッグのマウスの皮膚における刺激作用或いは不快症状について、一日二回ヌードマウスの背中に0.1mlの1%の各試験薬剤/エタノールを局所適用した後の1週間の間で評価した。N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBr、N,N-ジエチルアミノエチルl3-シス-レチノエート.HBr、N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HBr、レチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート.HCl、N,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClには刺激作用或いは不快症状のいかなる徴候も全くなかった。
良好なプロドラッグは、容易に親薬剤に戻らなければならない。試験管内血漿加水分解研究を、以下のように行った。10mgのプロドラッグを、0.1mlの0.2MpH7.4ホスフェート緩衝液に溶解した。37℃に予熱した1mlのヒト血漿を、この混合物に添加した。この混合物を、37℃で水浴に保持した。2分の間隔毎に、0.2mlの試料を取り、0.4mlのメタノールに添加して、血漿タンパク質を沈降させた。試料を、5分間遠心分離し、HPLCによって分析した。加水分解の半減期は、N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBrが10分+/-1分、N,N-ジエチルアミノエチル13-シス-レチノエート.HBrが8分+/-2分、N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HBrが9分+/-1分、レチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート.HClが13分+/-2分、N,N-ジエチルアミノエチル4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HCl.が11分+/-2分である。
Targretin(登録商標)(ベキサロテン)は、いくつかの細胞活性に重要な役割を果たす、RXRと呼ばれるレチノイド受容体のサブクラスを選択的に活性化する。これらの活性の最も重要なものの一つは、プログラム細胞死、或いは‘アポトーシス’と呼ばれ、自然過程によって不必要な細胞を体がそれ自体で除去する。Targretin(登録商標)は、局所製剤も経口製剤もリガンドにより開発されている。局所的Targretinは、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療に用いられる。更に、Targretin経口製剤は、CTCL、頭頸部癌、全身性カポジ肉腫、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌の治療に用いられる。アリトレチノイン(9-シス-レチノイン酸)は、すべて既知の細胞内レチノイド受容体サブタイプ(RARa、RARb、RARg、RXRa、RXRb、RXRg)に結合し活性化する天然に存在する内在性レチノイドである。活性化されると、これらの受容体は、正常細胞と新生物性細胞の両方において細胞分化と増殖の過程を制御する遺伝子の発現を調節する、転写因子として機能する。アリトレチノイドは、カポジ肉腫、AIDS関連カポジ肉腫、他の皮膚癌、乳癌、他の癌の治療に用いられる。
これらのプロドラッグの抗腫瘍活性を評価するために、ヒト乳癌細胞(BCAP-37、3-4mm3の腫瘍組織をそれぞれのマウスに用いた)をヌードマウス(BALB)に皮下異種移植した。1日後、エタノール/0.2M pH 7.4ホスフェート緩衝液(v/v、70/3O)中の50μlの1% N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBrとN,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClを、ヒト乳癌細胞移植領域(前脚の近く) に一日二回局所的に適用した。28日後、対照グループ(n=7)は、1O0%の発生率(平均腫瘍サイズは、13±2mm×l2±2cmであった)を示したが、N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBr又はN,N-ジエチルアミノエチル4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClで治療した試験グループ(n=7)には腫瘍が全く見られなかった。最も重要なことは、薬剤を投与したマウスがいかなる不快症状或いは刺激作用を示さなかったことである。治療したグループの平均重量は、25±2グラムであり、対照グループは、23±3グラムである。結果から、これらのプロドラッグが非常に弱い副作用を有することがわかる。
他の実験において、ヒト結腸癌細胞(LS174J、3-4mm3の腫瘍組織をそれぞれのマウスに用いた)を、ヌードマウス(BALB)に皮下異種移植した。1日後、エタノール/0.2M pH 7.4ホスフェート緩衝液(v/v、70/3O)中の50μlの1% N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBrとN,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClを、ヒト結腸癌細胞移植領域(前脚の近く) に一日二回局所的に適用した。28日後、対照グループ(n=7)は、1O0%の発生率(平均腫瘍サイズは、22±4mm×20±3mmであった)を示したが、N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBr又はN,N-ジエチルアミノエチル4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClで治療した試験グループ(n=7)には腫瘍が全く見られなかった。
レチノイドは、全て市販のものである。上で示した一般式(1、2、3、5、6、7、8、9、l0、11、12、16、17、22、23、24、25、26、又は27)‘構造1、2、3、5、6、7、8、9、l0、11、12、16、17、22、23、24、25、26、又は27’の化合物は、レチノイン酸又は関連化合物から、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等のカップリング試薬を用いて一般式(28)の化合物‘構造28’と反応させることにより調製され得る。
Figure 0005826459
式中、Rは、分枝鎖又は直鎖、-(CH2)n-であり、ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、-(CH2)n-中のいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R1及びR2は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは一緒に用いられ、-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; Xは、O、S、又はNHである。
上記に示される一般式(4、13、14、15、20、又は21)‘構造4、13、14、15、20、又は21’の化合物は、レチノールや関連化合物から、一般式(29)‘構造29’の化合物と反応させることにより調製され得る。
Figure 0005826459
式中、Rは、分枝鎖又は直鎖、-(CH2)n-であり、ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、-(CH2)n-中のいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R1及びR2は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは一緒に用いられ、-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R3は、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシ基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、いかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; Zは、F、Cl、Br又はIであり; A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある。
XがOである場合、上記に示される一般式(1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、22、23、24、25、26、又は27)‘構造1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、16、17、22、23、24、25、26、又は27’は、レチノイン酸又は関連化合物の金属塩、有機塩基塩、又は固定化塩基塩から、一般式(30)‘構造30’の化合物と反応させることにより調製され得る。
Figure 0005826459
式中、Rは、分枝鎖又は直鎖、-(CH2)n-であり、ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、-(CH2)n-中のいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R1及びR2は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは一緒に用いられ、-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R3は、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシ基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、ここで、いかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR6R6'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; Zは、F、Cl、Br、I、又はp-トルエンスルホニルであり; A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもある。
本発明におけるレチノイド又はレチノイド様化合物のこれらのプロドラッグは、親油性部分と生理的pHにおいてプロトン化した形で存在する親水性部分(アミン基)を有する。これらのプロドラッグの正に荷電したアミノ基は、二つの主な利点を有する。第一に、これは、主に水における薬剤の溶解度を増加させる; これらの新規なプロドラッグが、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような剤形で経皮的に投与される場合には、直ちに皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分上の水分と混合する。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基における正電荷が、膜のホスフェート頭部基における負電荷に結合する。従って、膜の外側の局所濃度が非常に高く、高濃度領域から低濃度領域にこれらのプロドラッグの通過を容易にする。これらのプロドラッグが膜に入る場合、親水性部分がプロドラッグをサイトゾル、半流動濃縮水溶液又は懸濁液に押し込む。皮膚、眼、生殖器部、口、鼻又は身体の他の部分にとどまることが短いために、プロドラッグは、かゆみ、灼熱感又は疼痛を引き起こさない。実験結果は、90%を超えるプロドラッグが数分で親薬物に戻ったことを示す。プロドラッグは、非常に良好な吸収速度を有し、経皮投与が初回通過代謝を避けるので、プロドラッグは、同じ用量のレチノイド又はレチノイド様化合物より強くなる。これらのプロドラッグの経皮投与の他の著しい利点は、特に小児に、薬剤を投与することが非常に容易になることである。
フランツ細胞において単離されたヒト皮膚組織を通過する、N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBr(5%溶液、A)、N,N-ジエチルアミノエチル13-シス-レチノエート.HBr(5%溶液、B)、N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HBr(5%溶液、C)、レチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート.HCl(5%溶液、D)、N,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HCl(5%溶液、E)、9-シス-レチノイン酸(5%懸濁液、F)、13-シス-レチノイン酸(5%懸濁液、G)、オールト-ランス-レチノイン酸(5%懸濁液、H)、ビタミンA(5%懸濁液、I)、及びベキサロテン(5%懸濁液、J)の累積量(n=5)。いずれの場合にも、媒体は、エタノール/pH 7.4ホスフェート緩衝液(0.2M)(v/v、7O/30)とした。 構造31、ここで、Retは、レチノイド又はレチノイド様化合物である、Rは、分枝鎖又は直鎖、-(CH2)n-、ここで、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、アリール基又はヘテロアリール基であり; R1及びR2は、単独で用いられ、同じか又は異なり、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり、或いは一緒に用いられ、-(CH2)n-であり、ここで、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10…、及びいかなるCH2も、O、S、CH=CH、C≡C、CR4R3'、アリール基又はヘテロアリール基、又は他の環系で置換されていてもよい; R3は、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシ基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり; R4は、H、炭素原子1〜12個を有するアルキル基、アルキルオキシ基、アルケニル基又はアルキニル基のいずれか一つ、アリール基又はヘテロアリール基であり; Xは、O、S、又はNHであり; A-は、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいかなる負のイオンでもあり; 全てのR、R1、R2、R3又は-(CH2)n-基は、分枝鎖又は直鎖であり、C、H、O、S、又はN原子を含んでいてもよく、単結合、二重結合、三重結合を有していてもよい。
（最良の形態）
N,N-ジエチルアミノエチル9-シス-レチノエート.HBrの調製
32.2g(0.1モル)の9-シス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、36gの所望の生成物(75%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68。
（発明の形態）
N,N-ジエチルアミノエチル13-シス-レチノエート.HBrの調製
32.2g(0.1モル)の13-シス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、38gの所望の生成物(79.l%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68。
N,N-ジエチルアミノエチルオール-トランス-レチノエート.HBrの調製
32.2g(0.1モル)のオール-トランス-レチノレイン酸ナトリウムを100mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に26.1g(0.1モル)の2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン.HBrを添加した。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に200mlのエタノールを添加する。ろ過によって固形物を除去する。この溶液を蒸発乾固する。この反応混合物に100mlの酢酸エチルを添加した。ヘキサン(100ml)を添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、35gの所望の生成物(72.9%)を得た。吸湿性生成物。元素分析: C26H42BrNO2; MW: 480.52. 計算値% C: 64.99; H: 8.81; Br: 16.63; N: 2.91; O: 6.66; 実測値 % C:65.03; H: 8.80; Br: 16.60; N: 2.89; O: 6.68. 480.52。
レチニルN,N-ジエチル-2-アミノアセテート.HClの調製
28.6g(0.1モル)のレチノールを300mlのアセトニトリルに溶解した。この反応混合物に25mlのトリエチルアミンを添加した。この反応混合物に16gのN,N-ジメチルアミノアセチルクロライド塩酸塩を添加した。この混合液を室温で5時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去した。この溶液を蒸発乾固した。この残留物に500mlの酢酸エチルを添加した。この混合物に200mlの5%炭酸ナトリウム溶液を撹拌しながら添加した。有機溶液を集め、水洗した(乾燥後、31gの所望の生成物を得た(75.5%)。吸湿性生成物; 元素分析: C24H38ClNO2; MW: 408.02. 計算値% C: 70.65; H: 9.39; Cl: 8.69; N: 3.43; O: 7.84; 実測値 % C:70.60; H: 9.46; Cl: 8.71; N: 3.42; O: 7.81。
N,N-ジエチルアミノエチル4-[l-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]ベンゾエート.HClの調製
34.9 g(0.1モル)の4-[1-(5,6,7,8-テトラヒドロ-3,5,5,8,8-ペンタメチル-2-ナフタレニル)エテニル]安息香酸(ベキサロテン; Targretin(登録商標))を300mlのクロロホルムに溶解した。この反応混合物に20.6gのN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加した。この反応混合物に11.6gのジメチルアミノエタノールを添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。ろ過によって固形物を除去した。このクロロホルム溶液を5%NaHCO3(2×lOOml)及び水(3×100ml)で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過によって硫酸ナトリウムを除去した。この反応混合物に3.6gのHClガス/エーテル(100ml)を撹拌しながら添加した。ろ過によって固体の生成物を集めた。乾燥後、40gの所望の生成物(85.8%)を得た。吸湿性生成物; 元素分析: C30H42ClNO2; MW: 484.11. 計算値 % C:74.43; H: 8.74; Cl: 7.32; N: 2.89; O: 6.61; 実測値 % C: 74.39; H: 8.76; Cl: 7.29; N: 2.91, O: 6.65。
一般式(l〜27)‘構造1〜27’のプロドラッグは、レチノイド又はレチノイド様化合物より優れている。これらは、ヒト又は動物において、レチノイド又はレチノイド様化合物治療可能な状態を治療するのに医薬として使用され得る。これらは、アクネ、アクネ瘢痕、乾癬、魚鱗癬、湿疹、角化異常症、前癌病変、化学的予防、いぼ、サルコイドーシスの治療、光により老化した皮膚の治療、光により老化した皮膚の予防、年代的に老化した皮膚、脱毛、及び種々の癌の治療に用いることができる。

Claims (1)

  1. N,N-ジエチルアミノエチル 9-シス-レチノエート・HA、N,N-ジエチルアミノエチル 13-シス-レチノエート・HA 、N,N-ジエチルアミノエチル オール-トランス-レチノエート・HA及びレチニルN,N-ジメチル-2-アミノアセテート・HA (ここで、HAは、HCl又はHBrである)からなる群から選択される、化合物。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
US20090238763A1 (en) 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
WO2008056207A1 (en) 2006-11-08 2008-05-15 Chongxi Yu Transdermal delivery systems of peptides and related compounds
RU2509076C2 (ru) 2007-06-04 2014-03-10 Текфилдз Инк Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств
RU2765463C2 (ru) 2008-12-04 2022-01-31 Чунси ЮЙ Композиции интенсивного проникновения и их применение
EP2427475B1 (en) * 2009-05-08 2020-11-04 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds
JP5663025B2 (ja) 2009-09-15 2015-02-04 キューエルティー インコーポレイテッド ９−ｃｉｓ−レチニルエステルを脂質ビヒクル中に含む医薬製剤
NZ603331A (en) 2010-04-19 2015-02-27 Quadra Logic Tech Inc Therapeutic regimens and methods for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency
WO2012125724A1 (en) * 2011-03-14 2012-09-20 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders
EP2755942A2 (en) 2011-09-15 2014-07-23 Arizona Board of Regents, a Body Corporate of the State of Arizona acting for and on behalf of Arizona State University Therapeutic compounds
CN102503908B (zh) * 2011-11-22 2013-09-04 江苏省原子医学研究所 维a酸衍生物、其制备方法、其药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
KR102133608B1 (ko) 2012-03-01 2020-07-13 레티나제닉스, 엘엘씨 내인성 레티노이드 결핍증과 관련된 시각 장애에서 시각 기능의 개선을 위한 치료 요법 및 방법
US9730941B2 (en) 2012-06-07 2017-08-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of Pin1
CN104780782A (zh) * 2012-07-09 2015-07-15 诺格罗有限责任公司 使用膳食补充剂预防酒精反应
WO2014161011A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Realitygate (Pty) Ltd Distortion viewing with improved focus targeting
EP3063606A4 (en) * 2013-10-30 2017-08-09 Technology Against ALS Communication and control system and method
WO2015109318A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University Therapeutic methods
WO2016011265A2 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for pin1-associated disorders
WO2016011268A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Atra for modulating pin1 activity and stability
WO2016145186A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced atra-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
EP3802507A1 (en) 2018-05-30 2021-04-14 Translate Bio, Inc. Vitamin cationic lipids
WO2020257064A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Butzloff Peter Robert Fullerenol xanthophyll adducts and methods

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH393310A (de) * 1959-09-23 1965-06-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von stabilen Vitamin-A-Estern
US3950418A (en) * 1970-02-02 1976-04-13 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A acid amides
US4224244A (en) * 1973-03-30 1980-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. 9-Phenyl 5,6-dimethyl-nona-2,4,6,8 tetraenal or tetraenol derivatives
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
US4588525A (en) * 1984-02-27 1986-05-13 Molecular Biosystems, Inc. Prodrug compounds for dermal application
US4677120A (en) 1985-07-31 1987-06-30 Molecular Design International Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases
DK498487A (da) 1986-10-06 1988-04-07 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte retinoider
ZA877325B (en) * 1986-10-06 1988-04-07 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel retinoids
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
JP2672363B2 (ja) * 1989-03-29 1997-11-05 帝人株式会社 有機非線形光学材料
US5399561A (en) 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5272156A (en) 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5648563A (en) 1991-04-09 1997-07-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol
WO1993007902A1 (en) 1991-10-16 1993-04-29 Richardson-Vicks, Inc. Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
CA2129831A1 (en) 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US6320074B1 (en) * 1992-04-22 2001-11-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5470999A (en) 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5648385A (en) 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5837728A (en) * 1995-01-27 1998-11-17 Molecular Design International 9-cis retinoic acid esters and amides and uses thereof
US5559248A (en) 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5616712A (en) 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
DE19523079A1 (de) * 1995-06-26 1997-01-02 Basf Ag Ester und Amide der 9(Z)-Retinsäure
WO1998001138A1 (fr) 1996-07-04 1998-01-15 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Injections de succinate sodique de methylprednisolone
US6462064B1 (en) * 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
RU2209626C2 (ru) 1996-07-08 2003-08-10 Галдерма Ресерч энд Девелопмент, С.Н.С. Производные адамантила, вызывающие апоптоз, и их использование в качестве противораковых агентов
DE19631685A1 (de) * 1996-08-06 1998-02-12 Wella Ag Hydrolytisch spaltbare Wirkstoffderivate, diese enthaltene Haarbehandlungsmittel und Verfahren zum Behandeln von Haaren
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
AU763000B2 (en) 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
SE9900941D0 (sv) * 1998-12-23 1999-03-16 Nomet Management Serv Bv Novel retinoic acid derivatives and their use
WO2000059861A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Selective retinoic acid analogs
WO2000067754A1 (en) 1999-05-12 2000-11-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US6310262B1 (en) 1999-10-18 2001-10-30 Basilea Pharmaceutica Ag Process for preparing retiferol derivatives
US6693135B2 (en) 2000-01-10 2004-02-17 Nexmed (Holdings) Incorporated Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction
FR2804323B1 (fr) 2000-01-31 2006-07-07 Galderma Res & Dev Utilisation de composes de type retinoides en tant qu'agents anti-bacteriens
WO2003022270A1 (en) 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
AU2002347747A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-09 Ardenia Investments Ltd. Retinol derivatives, their use in the treatment of cancer and for potentiating the efficacy of other cytotoxic agents
US7034052B2 (en) 2003-03-12 2006-04-25 Celgene Corporation 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US7052715B2 (en) 2003-04-11 2006-05-30 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof
WO2005051978A2 (en) 2003-11-25 2005-06-09 University Of Rochester Compounds for delivering amino acids or peptides with antioxidant activity into mitochondria and use thereof
EP1905456A4 (en) 2005-07-06 2010-12-22 Seikagaku Kogyo Co Ltd PHARMACEUTICAL LIGHT-NETWORKED HYALURONIC DERIVATIVE GEL
WO2008012603A1 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2008007171A1 (en) 2006-07-09 2008-01-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin
HUE033687T2 (en) 2006-07-18 2017-12-28 Techfields Biochem Co Ltd Ibuprofen positively charged water soluble prodrugs with very fast skin penetration rates
EP2756843A3 (en) 2006-07-25 2014-08-20 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate
PL2049482T3 (pl) 2006-08-08 2016-04-29 Techfields Biochem Co Ltd Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę
US8458932B2 (en) 2006-08-11 2013-06-11 Alameda Technology, Llc Optical illusion device
JP5424880B2 (ja) 2006-08-15 2014-02-26 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ
JP5183478B2 (ja) 2006-08-31 2013-04-17 ナノキャリア株式会社 活性成分内包ポリマーミセル含有経皮組成物、経皮医薬品組成物および経皮化粧品組成物
CN101506168B (zh) 2006-09-03 2014-12-10 于崇曦 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基邻氨基苯甲酸的前药
EP3388417A1 (en) 2006-09-03 2018-10-17 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
EP2084165B1 (en) 2006-10-11 2013-06-12 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate
PL2115140T3 (pl) 2007-01-31 2017-03-31 Yu Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki 1H-imidazo[4,5-c]chinolino-4-amin i powiązane związki o bardzo wysokich wskaźnikach penetracji przez skórę
RU2509076C2 (ru) 2007-06-04 2014-03-10 Текфилдз Инк Пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств

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