JP5823592B2 - 安定性が改善された製剤 - Google Patents

Description

本発明は、流動化剤により不安定化するオランザピンの製剤組成物にアルカリ性添加剤を配合することで、保存安定性を改善することに関する。

医薬品の経口投与製剤には、液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等種々の剤形が存在する。その中で、製造性や服用性に優れるため最も繁用されるのは錠剤である。さらに、近年では易服用性を目的とする口腔内崩壊錠が多数開発され、上市されている。
口腔内崩壊錠の製法は、凍結乾燥による鋳型錠、湿潤顆粒を成形後に乾燥する湿製錠、低圧成形錠を加湿後乾燥する方法など様々あるが、最近ではコスト面などから特殊装置でなく既存の造粒機や打錠機を用いて口腔内崩壊錠を製する方法が増えている。

口腔内崩壊錠が求められる例には、高血圧治療剤、糖尿病治療剤、認知症治療剤など、嚥下能力の低下した高齢者を主な対象とする疾患があり、服用時のつかえ感を軽減する目的が挙げられる。そのほか、統合失調症や双極性障害等の精神疾患における治療剤においても、服用を拒む患者に介助者が速やかに投薬・嚥下させるのに有用とされる（非特許文献１）。

統合失調症及び双極性障害の治療薬であるオランザピンは、イーライ・リリー社よりジプレキサ（登録商標）としてフィルムコート錠、ザイディス（登録商標）錠、細粒及び筋注の４剤形が発売されている。この中で、ザイディス錠は上述の凍結乾燥による鋳型錠に相当する。ザイディス錠は口腔内において数秒で溶解するため、本疾患の剤形として優れる半面、製造には特殊な装置を要するほか、製剤が非常にもろく取り扱いにくいといった課題がある。特許文献１にはオランザピンの口腔内崩壊錠を湿製錠方式で製する方法が開示されているが、これも一般的装置では製造できないうえ、平均硬度も３ｋｐと十分でない。

また、オランザピンの製剤化には安定性に関する課題もある。特許文献２には、オランザピンがある種の添加剤との接触により褪色し、高温、高湿条件ではそれが加速するため、錠剤にフィルムコーティングを施すことで美観を維持する方法が開示されている。特許文献３には、アルカリ性賦形剤を用いるとオランザピンの安定性に負の効果をもたらすが、事前にオランザピンを単離剤と十分に混合しておけば分解が抑制されるほか、機能性ポリマーで錠剤をコーティングすることでも錠剤の着色及びアルカリ性賦形剤による不安定化を改善できることが開示されている。しかし、これらはいずれも普通錠の安定化方策である。口腔内崩壊錠は一般に錠剤硬度が低く摩損しやすいことから、フィルムコーティングを適用すると操作中に錠剤の欠けなどを生じ外観を損ねやすいほか、被膜の存在が口腔内崩壊性を落とすことにもつながり、困難と予想される。

そのため、特殊でない一般的装置で製造ができ、かつ安定性や物理的品質に優れたオランザピンの口腔内崩壊錠が求められていた。

なお、特許文献４には、水分と接触すると崩壊する、炭酸マグネシウムヘビーを含有する速崩壊型の製剤が開示され、オランザピンを含有する口腔分散性錠剤が例示されているが、安定性には言及していない。

特表２００８-５３６９２２号公報 特表平１１−５０２８４８号公報 特表２００９−５２１５１８号公報 特表２００８−５３１６８１号公報

月刊薬事、２００８.１０（Ｖｏｌ．５０ Ｎｏ.１１）２５−３２

普通錠を得る一般的な方法で口腔内崩壊錠を製する場合、流通上及び取扱い上支障のない錠剤硬度に加え、服用性に優れた速やかな崩壊をいかに両立させるかが課題となる。その中で、比較的簡便な方法としては、シリカ系（ケイ酸類）に代表される流動化剤を配合することで高い硬度と速崩壊性を両立できることが知られている。口腔内崩壊錠の主たる賦形剤として繁用される糖アルコールまたは糖類などは流動性が劣るため、造粒時の流動性を改善するのにも都合が良い。しかし、流動化剤にはしばしば薬物の分解を促進する課題がある。オランザピンも原薬単独は非常に安定であるが、口腔内崩壊錠を製するに当たり賦形剤の流動性を改善する目的で流動化剤を検討したところ、熱、湿度及び光照射のいずれでも顕著に類縁物質が増加することが分かった。

オランザピンの口腔内崩壊錠の検討において、造粒時の賦形剤等の流動性確保と、得られる錠剤の硬度及び速崩壊性を両立するには流動化剤の配合が好ましいことから、安定化する方法につき検討した。その結果、アルカリ性添加剤を配合することで、流動化剤の配合に伴う類縁物質の増加を明らかに抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。これは特許文献３でアルカリ性賦形剤がオランザピンの安定性に負の効果をもたらすという結果と相反しており、意外な効果であった。

すなわち本発明は、流動化剤により不安定化するオランザピンの製剤組成物にアルカリ性添加剤を配合することで、保存安定性を改善した製剤である。

本発明によれば、アルカリ性添加剤を配合することで、流動化剤による類縁物質の増加を抑制することができ、一般的な方法で製造可能で、安定性や物理的品質にも優れたオランザピンの口腔内崩壊錠をはじめとするオランザピンの経口製剤を提供することができる。

比較例１〜３の錠剤硬度と崩壊時間の関係を示す。 比較例１〜３の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例４、実施例１〜２の錠剤硬度と崩壊時間の関係を示す。 比較例４、実施例１〜２の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例４、実施例３〜４の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例５、実施例５の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例４、実施例６〜７の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例４、実施例２、実施例８〜１１の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例６、実施例１２の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例７、実施例１３の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例８、実施例１４の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例９、実施例１５の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例１０、実施例１６〜１７の保存試験における類縁物質量の経時的推移を示す。 比較例４、実施例８〜１１の光安定性試験における類縁物質量を示す。

流動化剤による安定性の低下をアルカリ性添加剤の配合により改善した本発明の一例であるオランザピン口腔内崩壊錠は、その他の成分として賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、普通錠を得る一般的な方法で製造できる。

流動化剤は、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、タルクなどのシリカ系の流動化剤のほか、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどが例示される。この中で、流動性改善効果や崩壊補助効果の点で好ましいのはシリカ系流動化剤、さらに好ましくは軽質無水ケイ酸が挙げられる。なお、流動化剤により不安定化する、あるいは安定性が低下するとは、これを配合しない処方と比べ、熱、湿度、光照射により主薬由来の類縁物質が増える状態を指し、安定化あるいは安定性を改善するとは、アルカリ性添加剤を配合しない処方に比べ同様の類縁物質が低減する状態を指す。（改行なし） なお、流動化剤は医薬品の承認申請上、賦形剤に区分される場合もあるが、本発明の目的はこれらがオランザピン製剤中に存在することによる安定性の低下をアルカリ性添加剤の配合で改善したことにあるため、承認申請上の配合目的に関わらず、前記に例示された流動化剤が配合されたオランザピン製剤が本発明の対象となる。

流動化剤の配合量は、多いほど錠剤硬度や崩壊補助効果が高まるが、薬物の安定性を低下させる成分であるため、製剤中の０.１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０.５〜５重量％、さらに好ましくは１〜３重量％である。

流動化剤による安定性低下を改善するために使用するアルカリ性添加剤としては、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩や、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属またはマグネシウムの塩、あるいはＬ−アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸が例示される。この中で、好ましくはアルカリ土類金属またはマグネシウムの塩及び塩基性アミノ酸、さらに好ましくは炭酸マグネシウム及びＬ−アルギニンが挙げられる。これらは２種以上を組み合わせても良い。

アルカリ性添加剤の配合量は多いほど安定性改善に有効であるが、添加剤の種類によっては崩壊遅延を生じることから、製剤物性への影響も考慮すると好ましくは製剤中の０.０５〜１０重量％であり、さらに好ましくは０.１〜５重量％である。

賦形剤は、特に限定されるものではないが、口腔内崩壊錠を製するのに適したものとしてＤ−マンニトール、エリスリトール、ソルビトールなどの糖アルコール、乳糖、マルトースなどの糖類、リン酸水素カルシウムなどの無機塩類やセルロース類などが例示される。この中で、好ましくは糖アルコール、さらに好ましくはＤ−マンニトールが挙げられる。これらは２種以上を組み合わせても良い。

賦形剤の配合量は、他の成分の配合量を優先した後の重量調整にはなるが、製剤中の５０重量％以上が好ましく、さらに好ましくは７０重量％以上である。

崩壊剤は、特に限定されるものではないが、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、デンプンなどが例示される。この中で、好ましくはクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、さらに好ましくはクロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。これらは２種以上を組み合わせても良い。

崩壊剤の配合量は、多いほど錠剤の崩壊を速やかにできるが、湿度の高い条件に保存した際に膨張して錠剤硬度を低下させるなど負の影響もあることから、好ましくは１〜２０重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％である。

結合剤は、特に限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、デキストリン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプンなどのデンプン系結合剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコールなどの水溶性合成高分子が例示される。この中で、好ましくはデンプン系、さらに好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。

結合剤の配合量は、多いほど錠剤硬度が高く、少ないほど速崩壊性には有利になるが、製剤中の１〜５重量％が好ましく、さらに好ましくは１.５〜２.５重量％である。

滑沢剤は、特に限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルが例示される。この中で、好ましくはステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。

滑沢剤の配合量は、多いほどスティッキング等の打錠障害回避に有利であるが、その半面で疎水性に基づく崩壊遅延を生じることから、製剤中の０.１〜５重量％が好ましく、さらに好ましくは０.５〜２重量％である。ただし、外部滑沢装置を使用する場合はごく少量でも必要とする機能を満たすことができる。

そのほか、必要に応じて甘味剤、矯味剤、着色剤、コーティング剤、香料などを配合することもできる。

口腔内崩壊錠の製造方法は、特に限定されるものではないが、薬物と賦形剤、流動化剤、崩壊剤等を流動層造粒機、撹拌造粒機、乾式造粒機などの一般的造粒装置を用いて造粒する方法が例示される。この中で、好ましくは流動層造粒法が挙げられる。アルカリ性物質は造粒時に粉末として添加するのでも良く、結合液に溶解または分散して添加しても良い。その後、造粒によって得た顆粒に滑沢剤を混合し、打錠機を用いて打錠すれば、普通錠と同様の方法で簡便に口腔内崩壊錠を得ることができる。

本発明はオランザピンの口腔内崩壊錠に限定されるものではなく、流動化剤により不安定化するオランザピンの経口製剤であれば適用することができる。また、各添加剤の種類や配合量も、求める製剤品質に応じて変更でき、上記に例示した範囲に限らない。

本発明の好適な実施形態について、オランザピンの口腔内崩壊錠の例を以下に説明する。

比較例１〜３：流動化剤を配合し、アルカリ性添加剤を配合しない例
Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製、マンニットＰ）、軽質無水ケイ酸（日本アエロジル製、アエロジル（登録商標）２００）、アスパルテーム（味の素製、味の素ＫＫアスパルテーム）を混合後、ピンミル（ホソカワミクロン製、ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で１４０００回転にて粉砕した。これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業製、Ｌ−ＨＰＣ（登録商標）ＬＨ２２）、クロスポビドン（ＩＳＰ製、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０）及びオランザピンを混合し、トウモロコシデンプン（日澱化学製、トウモロコシデンプンＳＴ−Ｃ）の水分散液を加熱して得た糊液を用いて流動層造粒機（パウレック製、ＭＰ−０１）にて２８００錠スケールで造粒した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（日油製、ステアリン酸マグネシウムＳ）を混合後、ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＶＩＲＧ０５１８ＳＳ２ＡＺ）で打錠して、表１に示す配合の製剤を得た。錠剤は１錠中にオランザピンを５ｍｇ含み、質量を１６０ｍｇ、形状はφ８.０ｍｍ、９.５Ｒとした。

打錠圧６５０、７５０、８００、８５０、９５０ｋｇｆ／杵で得た各配合の製剤について、１０錠の錠剤硬度（硬度計：シュロイニゲル製８Ｍ）と６錠の崩壊時間（崩壊試験器：富山産業製ＮＴ-６０Ｈ、試験条件：水、３７℃）を測定した結果、図１のように軽質無水ケイ酸の配合量が多いほど、一定錠剤硬度における崩壊時間は短くなった。

比較例１〜３の製剤は口腔内崩壊錠としての物性は問題なかったため、安定性を調査した。高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出した。以下に示す高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）条件で類縁物質総量を測定した結果、図２に示すように軽質無水ケイ酸の配合量が多いほど類縁物質量は増加しやすく、特に湿度の影響を顕著に受け、許容できる品質ではなかった。
（ＨＰＬＣによる類縁物質測定条件）
装置：ＬＣ−２０１０ＣＨＴ（島津製作所）
検出器：紫外吸光光度計（２２０ｎｍ）
カラム：オクチルジイソプロピルシリル化シリカゲル
カラム温度：３５℃
移動相：３０ｍＭドデシル硫酸ナトリウム水溶液にリン酸３.３ｍＬを加え、２５％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを２.５に調整し、１Ｌとする（Ａ液）。Ａ液５２０ｍＬにアセトニトリル４８０ｍＬを混合し、Ｂ液とする。また、Ａ液３００ｍＬにアセトニトリル７００ｍＬを混合し、Ｃ液とする。Ｂ液とＣ液を以下の時間で濃度勾配制御する。
時間（分） 移動相Ｂ液 移動相Ｃ液
０〜２０ １００→０ ０→１００
２０〜２５ ０ １００
２５〜２７ ０→１００ １００→０
２７〜３５ １００ ０
流量：約１.５ｍＬ／分（オランザピンの保持時間を約１３分に調整する）
注入量：２０μＬ

比較例４、実施例１、実施例２：軽質無水ケイ酸に炭酸マグネシウムを併用した例
比較例４は、Ｄ−マンニトール４７０.９ｇ及び軽質無水ケイ酸１１.５ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５８１.７ｇにトウモロコシデンプン１８.０ｇ及びショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬製、ＤＫエステル（登録商標）ＳＳ）０.２８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１は、Ｄ−マンニトール４５２.９ｇ及び軽質無水ケイ酸１１.５ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３６１.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３６４.７ｇにトウモロコシデンプン１２.０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１８ｇ及び炭酸マグネシウム（協和化学工業製、炭酸マグネシウム）２３.１ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例２は、Ｄ−マンニトール４５２.９ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム１８.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、比較例４で調製した糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

打錠圧６５０、７５０、８００、８５０、９５０ｋｇｆ／杵で得た各配合の製剤について、１０錠の錠剤硬度と６錠の崩壊時間の関係を図３に示したが、炭酸マグネシウムは錠剤の硬度及び崩壊性にほとんど影響を与えなかった。

比較例４及び実施例１〜２の製剤は口腔内崩壊錠としての物性は問題なかったため、安定性を調査した。ＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図４に示すように比較例４の製剤は類縁物質が増加しやすいのに対し、炭酸マグネシウムを配合した実施例１及び２は明らかに類縁物質の増加が抑制されていた。特に、湿度の高い条件での安定性改善効果は大きかった。また、炭酸マグネシウムは造粒時に粉末で添加しても、結合液に分散して添加しても、安定性改善効果は同等であった。

実施例３、実施例４：炭酸マグネシウムの配合量を変動させた例
安定性向上に対する炭酸マグネシウム量の影響を調査するため、実施例３、実施例４として各々１ｍｇ／錠、１０ｍｇ／錠とした製剤を調製した。
実施例３は、Ｄ−マンニトール４６７.３ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム３.６ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５８１.７ｇにトウモロコシデンプン１８.０ｇ及びショ糖脂肪酸エステル０.２７ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例４は、Ｄ−マンニトール４３４.９ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム３６.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、実施例３で調製した糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図５に示すように比較例４と比べて、炭酸マグネシウムの配合量が１ｍｇ／錠（実施例３）であっても類縁物質の増加が抑制されていた。特に、湿度の高い条件での安定性改善効果は大きかった。

比較例５、実施例５：ケイ酸カルシウムにＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤にケイ酸カルシウム、アルカリ性添加剤にＬ-アルギニンを用い、安定性を比較した。
比較例５は、Ｄ−マンニトール４７３.８ｇ及びケイ酸カルシウム（富田製薬製、フローライト（登録商標）ＲＥ）８.６ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水１０６６.５ｇにトウモロコシデンプン３３.０ｇ及びショ糖脂肪酸エステル０.５１ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例５は、Ｄ−マンニトール１２５３.３ｇ、ケイ酸カルシウム２３.８ｇ及びクロスポビドン４９.５ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち４１２.７ｇを秤量した。これを流動層造粒機に投入し、精製水４３２.０ｇにＬ−アルギニン（和光純薬工業製、試薬特級）１８.０ｇを溶解して得た水溶液３８５.０ｇを噴霧した。得られた粉末３８９.２ｇにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水８２４.１ｇにトウモロコシデンプン２５.５ｇ及びショ糖脂肪酸エステル０.３９ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図６に示すように比較例５と比べて、Ｌ−アルギニンを配合した実施例５は類縁物質の増加が抑制されていた。特に、気密条件での安定性改善効果は大きかった。

実施例６〜７：軽質無水ケイ酸にＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤に軽質無水ケイ酸、アルカリ性添加剤に実施例５よりも少ない量のＬ−アルギニンを用い、安定性を比較した。
実施例６は、Ｄ−マンニトール８５９.３ｇ及び軽質無水ケイ酸２１.１ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７３.５ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３１０.０ｇにトウモロコシデンプン９.６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１５ｇ及びＬ−アルギニン０.７ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９４.０ｇにステアリン酸マグネシウム６.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例７は、実施例６で得たＤ−マンニトール及び軽質無水ケイ酸の粉砕品を３７３.０ｇ秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３０９.０ｇにトウモロコシデンプン９.６ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１５ｇ及びＬ−アルギニン１.５ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９４.０ｇにステアリン酸マグネシウム６.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図７に示すように比較例４と比べて、少量のＬ−アルギニンを配合した実施例６〜７は類縁物質の増加が抑制されていた。

実施例８〜１１：軽質無水ケイ酸に炭酸マグネシウムとＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤に軽質無水ケイ酸、アルカリ性添加剤に炭酸マグネシウムとＬ−アルギニンを併用し、安定性を比較した。
実施例８は、Ｄ−マンニトール４５２.２ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム１８.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７４.６ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３８６.９ｇにトウモロコシデンプン１２.０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１８ｇ及びＬ−アルギニン０.９２ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例９は、Ｄ−マンニトール４５１.４ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム１８.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７４.１ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３８６.０ｇにトウモロコシデンプン１２.０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１８ｇ及びＬ−アルギニン１.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１０は、Ｄ−マンニトール４５０.７ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム１８.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７３.５ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３８５.０ｇにトウモロコシデンプン１２.０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１８ｇ及びＬ−アルギニン２.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１１は、Ｄ−マンニトール４４９.３ｇ、軽質無水ケイ酸１１.５ｇ及び炭酸マグネシウム１８.０ｇを混合後、ピンミルで粉砕したのち３７２.４ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水３８３.２ｇにトウモロコシデンプン１２.０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル０.１８ｇ及びＬ−アルギニン４.６ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図８に示すように、炭酸マグネシウムのみを配合した実施例２と比べてＬ−アルギニンを併用した実施例８〜１１は、Ｌ−アルギニンの配合量増加に従って類縁物質の増加が抑制されていた。

比較例６、実施例１２：結晶セルロースにＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤に結晶セルロース、アルカリ性添加剤にＬ-アルギニンを用い、安定性を比較した。
比較例６は、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック製、マンニットＣ）６９３.８ｇ及び結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製、セオラス（登録商標）ＵＦ７１１）９４.１ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７２.４ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５４３.２ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１２は、比較例６と同じ粉体成分を流動層造粒機に投入し、精製水５３６.７ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇ及びＬ−アルギニン（味の素製）６.５ｇを分散し加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図９に示すように比較例６と比べて、Ｌ−アルギニンを配合した実施例１２は類縁物質の増加が抑制されていた。

比較例７、実施例１３：結晶セルロース・カルメロースナトリウムにＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤に結晶セルロース・カルメロースナトリウム、アルカリ性添加剤にＬ-アルギニンを用い、安定性を比較した。
比較例７及び実施例１３は、表８の通り比較例６及び実施例１２と比べ結晶セルロースを結晶セルロース・カルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ製、セオラスＲＣ-Ａ５９１ＮＦ）に替えた以外は同じ処方及び製法で製剤を得た。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図１０に示すように比較例７と比べて、Ｌ−アルギニンを配合した実施例１３は類縁物質の増加が抑制されていた。

比較例８、実施例１４：ケイ酸アルミニウムにＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤にケイ酸アルミニウム、アルカリ性添加剤にＬ-アルギニンを用い、安定性を比較した。
比較例８は、Ｄ−マンニトール（マンニットＣ）７６９.１ｇ及びケイ酸アルミニウム（和光純薬工業製、試薬）１８.８ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水５４３.２ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１４は、比較例８と同じ粉体成分を流動層造粒機に投入し、精製水５３６.７ｇにトウモロコシデンプン１６.８ｇ及びＬ−アルギニン（味の素製）６.５ｇを分散し加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図１１に示すように比較例８と比べて、Ｌ−アルギニンを配合した実施例１４は類縁物質の増加が大幅に抑制されていた。

比較例９、実施例１５：タルクにＬ−アルギニンを併用した例
流動化剤にタルク、アルカリ性添加剤にＬ-アルギニンを用い、安定性を比較した。
比較例９及び実施例１５は、表１０の通り比較例８及び実施例１４と比べケイ酸アルミニウムをタルク（松村産業製、ハイ・フィラー（登録商標）♯１７）に替えた以外は同じ処方及び製法で製剤を得た。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図１２に示すように比較例９と比べて、Ｌ−アルギニンを配合した実施例１５は類縁物質の増加が抑制されていた。

比較例１０、実施例１６〜１７：軽質無水ケイ酸に酸化マグネシウムまたはポリリン酸ナトリウムを併用した例
流動化剤に軽質無水ケイ酸、アルカリ性添加剤に酸化マグネシウム（実施例１６）またはポリリン酸ナトリウム（実施例１７）を用い、安定性を比較した。
比較例１０は、Ｄ−マンニトール（マンニットＣ）３８４.６ｇ及び軽質無水ケイ酸９.４ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水７７６.０ｇにトウモロコシデンプン２４.０ｇを分散し、加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１６は、Ｄ−マンニトール（マンニットＣ）３６９.９ｇ、軽質無水ケイ酸９.４ｇ及び酸化マグネシウム（和光純薬工業製、試薬特級）１４.７ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３７５.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、比較例１０で調製した糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。
実施例１７は、Ｄ−マンニトール（マンニットＣ）３６９.９ｇ及び軽質無水ケイ酸９.４ｇを混合後、ＪＰ３０号ふるいで篩過したのち３６１.２ｇを秤量し、これにオランザピン１４.０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３１.９ｇ、クロスポビドン１４.０ｇを混合して流動層造粒機に投入した。これに、精製水２９１.９ｇにトウモロコシデンプン９.６ｇ及びポリリン酸ナトリウム（和光純薬工業製、食品添加物）１８.５ｇを分散し加熱して得た糊液２４２.７ｇを噴霧して造粒した。得られた造粒品３９５.０ｇにステアリン酸マグネシウム５.０ｇを混合後、ロータリー式打錠機で打錠した。

得られた製剤をＨＤＰＥ製容器に１００錠充填したのち、４０℃７５％ＲＨ恒温恒湿器に気密（１ｇのアロフェン製乾燥剤付フタ）及び開放（フタなし）で保存して、一定期間後に取り出して類縁物質を測定した。その結果、図１３に示すように比較例１０と比べて、酸化マグネシウムを配合した実施例１６及びポリリン酸ナトリウムを配合した実施例１７のいずれも類縁物質の増加が抑制されていた。特に、湿度の高い条件での安定性改善効果は大きかった。

オランザピンは流動化剤の共存によって光照射でも類縁物質が増加することから、比較例４、実施例８〜１１の製剤について光安定性試験（試験器：ナガノサイエンス製、ＬＴＬ-２００ＡＳ-１４ＷＣ）を行った。製剤をシャーレ開放状態で保存し、２５℃で白色ランプを毎時５０００ｌｕｘ、総照度１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるまで照射した。照射後に類縁物質を測定した結果を図１４に示した。実施例８〜１１のように、比較例４と比べＬ-アルギニンの併用量増加に伴って類縁物質量は抑制された。

本発明によれば、流動化剤により不安定化するオランザピンの製剤組成物にアルカリ性添加剤を配合することで、熱、湿度及び光照射による類縁物質の増加を抑制することができ、一般的な方法で製造可能で、安定性や物理的品質にも優れた口腔内崩壊錠をはじめとするオランザピンの経口製剤を提供することができる。

Claims (6)

1. 流動化剤及びアルカリ性物質が配合されたオランザピンの経口製剤であって、流動化剤の配合に伴うオランザピンの不安定化によって引き起こされるオランザピンの類縁物質の経時的な増加がアルカリ性物質の配合によって抑制されており、かつ、アルカリ性物質として少なくともＬ−アルギニンを含む経口製剤。
2. アルカリ性物質として、さらに炭酸マグネシウムを含む、請求項１記載の経口製剤。
3. 流動化剤がシリカ系の流動化剤または結晶セルロースを含む流動化剤である、請求項１または２記載の経口製剤。
4. シリカ系の流動化剤が軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及びタルクから選ばれる少なくとも1種類である、請求項３記載の経口製剤。
5. 結晶セルロースを含む流動化剤が、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる少なくとも1種類である、請求項３記載の経口製剤。
6. 経口製剤が口腔内崩壊錠である請求項１〜５のいずれかに記載の経口製剤。