JP5686596B2 - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子 - Google Patents

Description

（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条の下、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＣＹＳＴＩＣ ＦＩＢＲＯＳＩＳ ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」と題された、２００７年５月２５日に出願された米国特許出願第６０／９３１，７５５号、「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＣＹＳＴＩＣ ＦＩＢＲＯＳＩＳ ＴＲＡＮＳＭＥＭＢＲＡＮＥ ＣＯＮＤＵＣＴＡＮＣＥ ＲＥＧＵＬＡＴＯＲ」と題された、２００７年８月２９日に出願された米国特許出願第６０／９６８，７０４号への優先権を主張し、このそれぞれの米国特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）の調節因子、その組成物およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このような調節因子を用いてＣＦＴＲ媒介性疾患を処置する方法にも関する。

（発明の背景）
ＡＢＣ輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的に毒性のある薬物および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する一群の膜輸送体タンパク質である。ＡＢＣ輸送体は、その比活性のために細胞アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合しかつ用いる相同な膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法薬から防御する多剤耐性タンパク質（例えば、ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、ＭＲＰ１）として発見された。これまでに４８個のＡＢＣ輸送体が同定されており、配列同一性および機能に基づいて７群に分類されている。

ＡＢＣ輸送体は、体内におけるさまざまな重要な生理的役割を調節し、かつ有害な環境化合物に対する防御を提供する。このため、これらは輸送体における欠陥に関連する疾患の治療、標的細胞からの薬物輸送の防止、およびＡＢＣ輸送体活性の調節が有益であり得るその他の疾患の診療に対する、重要な潜在的薬物標的である。

ＡＢＣ輸送体のファミリーのうち、通常は疾患を伴うものの１つは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性のアニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、吸収性の上皮細胞および分泌性の上皮細胞を含むさまざまな細胞型で発現され、ここで膜を横切るアニオンの流動ならびにその他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞において、ＣＦＴＲが正常に機能することは、呼吸組織および消化組織を含む全身の電解質輸送の維持において非常に重要である。ＣＦＴＲは、それぞれ６個の膜貫通へリックスとヌクレオチド結合ドメインとを含む、膜貫通ドメインのタンデムリピートから構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸からなる。２つの膜貫通ドメインが、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を持つ、大型で極性の調節（Ｒ）ドメインによって連結されている。

ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、同定され配列が決定している。（非特許文献１；非特許文献２参照）、（非特許文献３）。この遺伝子の欠損は、ＣＦＴＲの変異の原因となり、ヒトにおいて最もよく見られる致命的な遺伝性疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国内の幼児の約２，５００人に１人に発症する。米国内の一般住民のうち最大１千万人が、明白な病的影響なくこの欠損遺伝子の単一のコピーを保有している。これに対し、ＣＦ関連の遺伝子の２個のコピーを持つ人々は、慢性肺疾患を含むＣＦの消耗性および致命性の影響に苦しんでいる。

嚢胞性線維症の患者において、呼吸上皮に内因性発現したＣＦＴＲの変異は、イオンと液体輸送の不均衡の原因となるアピカル・アニオンの分泌低下につながる。結果として生じるアニオン輸送の減少は、肺内の粘液蓄積、およびＣＦ患者を最終的に死に至らしめる付随する微生物感染に寄与する。ＣＦ患者は、呼吸器疾患に加え、胃腸障害および膵機能不全に悩まされることが多く、これらを治療せずに放置した場合、死にいたる。さらに、嚢胞性線維症を患う男性の多くは不妊であり、嚢胞性線維症を患う女性の受精能力は低くなる。２個のコピーのＣＦ関連の遺伝子による重篤な影響に比べ、単一のコピーのＣＦ関連の遺伝子を持つ個体は、コレラおよび下痢による脱水症に対する耐性の増加を示すが、これはおそらくこうした集団内での比較的高頻度のＣＦ遺伝子を説明するものであろう。

ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって、疾患の原因となるさまざまな変異が明らかになっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。これまでに、ＣＦ遺伝子における疾患の原因となる１０００を超える変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）。最も蔓延している変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニン欠失であり、これは一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲとよばれる。この変異は、嚢胞性線維症の症例のうち約７０％に発生し、重篤な疾患をともなう。

ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生のタンパク質の正しい折り畳みを妨げる。これによって、変異タンパク質がＥＲを出て、原形質膜へ移動することが不可能になる。その結果、膜内に存在するチャネルの数は野生型ＣＦＴＲを示す細胞内で観察されるものを大幅に下回る。移動障害に加え、変異はチャネル開閉の障害をもたらす。まとめると、膜内のチャネル数の減少と開閉の障害が上皮を横切るアニオン輸送の減少をもたらし、これがイオンおよび液体輸送の欠陥をもたらす（非特許文献８）。しかし、研究により、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数の減少は、野生型ＣＦＴＲは下回るものの、機能的であることが明らかになっている（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．上掲；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加え、輸送、合成、および／またはチャネル開閉の欠陥を招く、ＣＦＴＲにおける他の疾患の原因の変異を上方制御または下方制御してアニオン分泌を変化させ、疾患の増悪および／または重篤度を緩和することができるであろう。

ＣＦＴＲはアニオンに加えてさまざまな分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）は、イオンおよび水を上皮組織を横切って輸送する重要な機構の１つの要素であることは明らかである。その他の要素としては、上皮組織のＮａ^＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共同輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび塩素イオンの細胞への摂取に関与する側底膜Ｋ^＋チャネルが挙げられる。

これらの要素は、細胞内における選択的発現および局在性を介し、一緒になって作用して上皮組織を横切る方向性輸送を達成する。塩素イオン吸収は、頂端膜上に存在するＥｎａＣおよびＣＦＴＲの配位性活性、ならびに細胞の側底面に発現されるＮａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌ−チャネルによって起こる。腔側からの塩素イオンの二次性能動輸送は、細胞内塩素イオンの蓄積を招き、これが次にＣｌ⁻チャネルを経由して細胞から受動的に遊離し得、方向性の輸送をもたらす。Ｎａ^＋／２Ｃｌ⁻／Ｋ^＋共輸送体、Ｎａ^＋−Ｋ^＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底面の側底膜Ｋ^＋チャネルおよび腔側のＣＦＴＲの配置は、腔側のＣＦＴＲを経由して塩素イオンの分泌を協調させる。水はおそらく自ら能動的に輸送されないため、その上皮組織を横切る流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの大きな流れによって生じる微小な経上皮浸透勾配に依存する。

ＣＦＴＲ活性の調節は、嚢胞性線維症に加え、分泌性の疾患およびＣＦＴＲに媒介されるその他のタンパク質の折り畳み疾患などの、ＣＦＴＲの変異を直接の原因としない他の疾患にも有益である場合がある。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患およびシェーグレン症候群が挙げられるがこれに限定されない。ＣＯＰＤは、進行性であり完全に可逆性でない気流の制限を特徴とする。この気流の制限は、粘液過分泌、肺気腫および細気管支炎に起因する。変異型または野生型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤに共通である粘液過分泌および粘液線毛クリアランス障害の潜在的な治療を提供する。詳細には、ＣＦＴＲを横切るアニオン分泌の増大により、気道表面液体への液体輸送を容易にして粘膜に水分を補給し、繊毛周囲の液体粘性を最適化する場合がある。これによって粘液線毛クリアランスが強化され、ＣＯＰＤに付随する症状の低減がもたらされる。ドライアイ疾患は、涙液の生成の減少、ならびに涙液膜の脂質、タンパク質およびムチンプロフィールの異常を特徴とする。ドライアイには多くの原因があり、そのうちのいくつかとしては年齢、レーシック眼球手術、関節炎、薬物治療、化学熱傷／熱傷、アレルギー、ならびに嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群などの疾患が挙げられる。ＣＦＴＲを介した陰イオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および眼の周囲の分泌腺からの液体輸送を強化し、角膜の水和を増大させるであろう。これは、ドライアイ疾患に付随する症状を和らげることにつながる。シェーグレン症候群は、眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣および腸を含む、全身の水分を生成する腺を免疫系が攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、目、口および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。また、この疾患は関節リウマチ、全身性ループス、全身性硬化症および多発性筋炎／皮膚筋炎を伴う。この疾患の原因はタンパク質輸送の欠陥と考えられており、これに対する治療法の選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性の調節因子は、この疾患に悩まされているさまざまな臓器に水分を補給し、付随する症状の増大を補助し得る。

上記に記載のとおり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は新生タンパク質の正確な折り畳みを妨げ、これによってこの変異タンパク質のＥＲからの遊離および原形質膜への輸送を不可能にすると考えられている。結果として、原形質膜に存在する成熟タンパク質の量が不足し、上皮組織内の塩化イオン輸送が有意に減少する。実際、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のＥＲプロセシングの欠陥というこの細胞現象は、ＣＦ疾患だけでなく、広範囲にわたる単独性および遺伝性疾患の基礎となっていることが示されている。ＥＲ機構が異常をきたし得るのは、タンパク質のＥＲ移行への連結が失われることにより分解が起こる場合か、またはこれらの欠陥／異常な折り畳み構造のタンパク質のＥＲの蓄積による場合の２つである［非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５］。第一のクラスのＥＲ異常に関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記に記載のとおり異常な折り畳み構造のΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因する）、遺伝性の肺気腫（ａ１−アンチトリプシン、非Ｐｉｚ改変体に起因する）、遺伝性の血色素症、凝固・繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症（リソソームプロセシング酵素に起因する）、サンドホフ病／テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼに起因する）、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロン酸シアル転移酵素に起因する）、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病（インスリン受容体に起因する）、ラロン小人症（成長ホルモン受容体に起因する）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因する）、黒色腫（チロシナーゼに起因する）である。ＥＲ異常の下位分類に関連する疾患は、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性の肺気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンに起因する）、遺伝性線維素原減少症（フィブリノゲンに起因する）、ＡＣＴ欠損症（α１−抗キモトリプシンに起因する）、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−受容体に起因する）、腎性尿崩症（アクアポリンＩＩに起因する）、シャルコー・マリー・ツース症候群（末梢性ミエリンタンパク質２２に起因する）、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因する）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因する）およびストロイスラー・シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセシング欠損に起因する）である。

ＣＦＴＲ活性の上方調節に加え、ＣＦＴＲ調節因子による陰イオン分泌の減少も分泌性下痢の治療に有効である場合があり、ここでは分泌促進物質活性の塩化イオン輸送の結果として上皮の水輸送が劇的に増加する。この機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を含む。

下痢には多数の原因があるが、過度の塩化イオン輸送から生じる下痢疾患の主要な帰結としてはすべてに共通して、脱水症、アシドーシス、発育障害および死亡が挙げられる。

急性および慢性の下痢は、世界の多くの地域において大きな医療上の問題を示している。下痢は、栄養不良の重要な要素であり、かつ５歳未満の子供における死因の第１位である（年間５００万人が死亡）。

分泌性下痢もまた後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）患者における危険な状態である。毎年、先進工業国から発展途上国を訪れる１６００万人の旅行者が重度の下痢を発症し、下痢の重症度および症例数は旅行先の国および地域によって異なる。

動物性の下痢（ｓｃｏｕｒｓ）としても公知の、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌなどの家畜およびペットの下痢は、これらの動物の主要な死因である。下痢は、離乳または物的移動などの任意の主要な変遷、ならびに種々の細菌やウイルス感染への反応に由来することがあり、概してこれらの動物の生後最初の数時間以内に発生する。

下痢を引き起こす最も一般的な細菌は、Ｋ９９繊毛抗原を有する腸管毒素原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）である。下痢によく見られるウイルス性の原因は、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。その他の感染因子としては、とりわけクリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫（ｇｉａｒｄｉａ ｌａｂｌｉａ）、サルモネラ菌が挙げられる。

ロタウイルス感染の症状としては、水様便の排泄、脱水症および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物により重篤な病気を引き起こし、ロタウイルス感染よりも高い死亡率を有する。しかし、若齢の動物は、複数のウイルスまたはウイルス性および細菌性の微生物の組み合わせに同時に感染している場合がある。これによって、疾患の重篤度は劇的に高まる。

従って、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために用いられ得る、ＣＦＴＲ活性の調節因子、およびその組成物が必要とされる。

このようなＣＦＴＲ活性の調節因子を用いてＣＦＴＲ媒介性の疾患を処置する方法が必要とされる。

哺乳動物のエキソビボの細胞膜におけるＣＦＴＲ活性を調節する方法が必要とされる。

Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｒ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３８２−３８６ Ｒｉｃｈ、Ｄ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４７：３５８−３６２ Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０６６−１０７３ Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４６：３６６−３６９ Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ ６１：８６３：８７０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：１０７３−１０８０ Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：８４４７−８４５１ Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ Ｊ．４：２７０９−２７２７ Ｄａｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８ ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０ Ａｒｉｄｏｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５（７），７４５−７５１頁（１９９９） Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，１−７頁（２００３） Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．、Ｓｗｉｓｓ Ｍｅｄ Ｗｋｌｙ，１３２，２１１−２２２頁（２００２） Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＰＳ，２１，４６６−４６９頁（２０００） Ｂｒｏｓｓ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｕｔ．，１４，１８６−１９８頁（１９９９）

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉもしくは式Ｉ’の化合物

またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中：
Ａｒ^１は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて、５〜１２員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環に縮合されており、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は各々独立して−ＷＲ^Ｗから選択されるｍ個の置換基を有しており；
Ｗは結合または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、Ｗの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜２であり；
各々のＲ^１は独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは結合であるかまたは必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ^Ｘは独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は水素または必要に応じて−Ｘ−Ｒ^Ｘで置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は独立して水素、あるいはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系から選択される必要に応じて置換されている基から選択され；あるいはＲ’の２つの出現がそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ａｒ^１が：

から選択され、式中、環Ａ_１が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員の芳香族単環式の環であるか；または
Ａ_１およびＡ_２が一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式または三環式の芳香族環であって、ここで各々の環が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ_１が、０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環であり、該ヘテロ原子が窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ_１が、必要に応じて置換されているフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ_２が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ_２が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ_２が、１〜２個の窒素原子を有している５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ_２が：

から選択され、環Ａ_２が２つの隣接する環原子を通じて環Ａ_１に縮合される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^２およびＲ^４が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^１が水素である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
上記化合物が式ＩＩＡ、式ＩＩＡ’、式ＩＩＢ、または式ＩＩＢ’：

を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
上記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＡ’、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’、式ＩＩＩＥ、または式ＩＩＩＥ’：

を有し、式中：
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５の各々がＣＨまたはＮから独立して選択され；かつＸ_６がＯ、Ｓ，またはＮＲ’である、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’におけるＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５の各々がＣＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’の化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される必要に応じて置換されている環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、またはＸ_５が式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、または式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物における環Ａ_２と一緒になって、以下：

から選択される必要に応じて置換されている環である、
項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
上記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＡ’、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣ、または式ＩＶＣ’：

を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａ_２が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和、または芳香族の５〜７員の環である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
上記化合物が式ＶＡ−１または式ＶＡ−１’：

を有し、
式中、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４が各々独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式基から選択され、ここで該ヘテロアリールまたは複素環式基は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個のヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は独立してかつ必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個の置換基で置換されており；
ＷＲ^Ｗ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
上記化合物が式ＶＡ−２または式ＶＡ−２’：

を有し、式中：
環Ｂが−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されている５〜７員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、
ＱがＷであり；
Ｒ^ＱがＲ^Ｗであり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、
項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
上記化合物が式ＶＡ−３または式ＶＡ−３’：

を有し、式中：
環Ｂが−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されている５〜７員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、
ＱがＷであり；
Ｒ^ＱがＲ^Ｗであり；
ｍが０〜４であり；かつ
ｎが０〜４である、
項目１６に記載の化合物。
（項目２１）
上記化合物が式ＶＢ−１または式ＶＢ−１’：

を有し、式中：
Ｒ^Ｗ１が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
各々のＲ^Ｗ３が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて両方のＲ^Ｗ３が一緒になってＯ、ＳもしくはＮＲ’から選択される最大２個のヘテロ原子を有しているＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式の環を形成し、ここで該環が必要に応じて最大２個のＷＲ^Ｗ置換基で置換されており；かつ
ｍが０〜４である、
項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
ＷＲ^Ｗ１が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
各々のＲ^Ｗ３が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは両方のＲ^Ｗ３が一緒になってＣ３−Ｃ６の脂環式環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該脂環式または複素環式環がＷＲ^Ｗ１から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている、項目２１に記載の化合物。
（項目２４）
上記化合物が式ＶＢ−２または式ＶＢ−２’：

を有し、式中：
環Ａ_２がフェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ_２および該環に縮合したフェニル環が一緒になって、ＷＲ^Ｗから独立して選択される４個までの置換基を有し；かつ
ｍが０〜４である、項目１６に記載の化合物。
（項目２５）
環Ａ_２がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換されている５員の環である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
環Ａ_２が：


から選択され、式中、該環が必要に応じて置換されている、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
上記化合物が式ＶＢ−３または式ＶＢ−３’：

を有する、項目２６に記載の化合物であって、式中：
Ｇ_４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ_４が最大４個のＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
Ｇ_５が水素、ＣＮ、または必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系がさらに、ＷＲ^Ｗから独立して選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｇ_４が水素であり、かつＧ_５がＣ１−Ｃ６脂肪族であり、かつ該脂肪族がＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、かつ該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｇ_４が水素であり、かつＧ_５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、項目２７に記載の化合物。
（項目３０）
Ｇ_５が水素、ＣＮまたはＣＦ_３であり、かつＧ_４がハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
Ｇ_５が水素、ＣＮまたはＣＦ_３であり、かつＧ_４がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
上記化合物が表１から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
項目１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な担体またはアジュバントを含んでいる薬学的組成物。
（項目３４）
上記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選択される追加の薬剤を含む、項目３３に記載の組成物。
（項目３５）
上記ＣＦＴＲと式Ｉの化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含する、ＣＦＴＲ活性を調節する方法であって、式中：
Ａｒ^１は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて５〜１２員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環に縮合されており、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ^１は各々独立して−ＷＲ^Ｗから選択されるｍ個の置換基を有しており；
Ｗは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＷの最大２個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜２であり；
各々のＲ^１は独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ^Ｘは独立してＲ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は水素または必要に応じて−Ｘ−Ｒ^Ｘで置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は独立して、水素、あるいはＣ _１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系、から選択される必要に応じて置換されている基から選択されるか；あるいはＲ’の２つの出現が、それが結合されている原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
方法。
（項目３６）
患者における疾患を処置またはその重篤度を軽減する方法であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインＣ欠損症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法は、項目１に記載の式Ｉの化合物の有効量を該患者に投与することを包含する、方法。
（項目３７）
インビトロまたはインビボにおいて生物学的サンプル中のＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性の測定における使用のためのキットであって：
（ｉ）項目１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物と；
（ｉｉ）ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させる工程；
ｂ）該ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定する工程、
のための説明書と、
を備えるキット。
（項目３８）
項目３７に記載のキットであって、
ａ）追加の組成物と上記生物学的サンプルとを接触させる工程と；
ｂ）該追加の化合物の存在下で上記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定する工程と；
ｃ）該追加の化合物の存在下での該ＣＦＴＲの活性と、式Ｉの化合物の存在下でのＣＦＴＲの密度とを比較する工程、
のための説明書をさらに備える、キット。
現在、本発明の化合物およびその薬学的に受容される組成物は、ＡＢＣ輸送体活性の調節因子として有効であることがわかっている。これらの化合物は、一般式Ｉまたは一般式Ｉ’：

を有するか、または薬学的に受容されるその塩であり、式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＡｒ^１は一般的にかつ下の分類および下位分類で記載されている。

これらの化合物および薬学的に受容される組成物は、限定はしないが、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固・繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病を含む、さまざまな疾患、障害または状態を処置するためかまたはその重篤度を軽減するために有用である。

Ｉ．本発明の化合物の一般的説明
本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の調節因子として有用な式Ｉもしくは式Ｉ’の化合物：

またはその薬学的に受容可能な塩に関しており、式中：
Ａｒ^１は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式の環であって、この環は必要に応じて、５〜１２員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環であり、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は各々独立して−ＷＲ^Ｗから選択されるｍ個の置換基を有し；
Ｗは結合または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、Ｗの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換され；
Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２，２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜２であり；
各々のＲ^１は独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
Ｘは結合であるかまたは必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
Ｒ^Ｘは独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素であり；
Ｒ^４は水素またはＣ_１−６脂肪族基であって、必要に応じて−Ｘ−Ｒ^Ｘで置換されており；
Ｒ’は独立して水素、あるいはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有している環、または８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している環系から選択される必要に応じて置換されている基から選択され；あるいはＲ’の２つの出現はそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する。

２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上記に記載の化合物を包含し、かつ本明細書に開示される分類、下位分類および種類によってさらに例示される。本明細書において用いる場合、別段の注記がない限り、以下の定義があてはまるものとする。

本明細書において用いられる「ＡＢＣ−輸送体」という用語は、少なくとも１つの結合ドメインを含むＡＢＣ−輸送体タンパク質またはそのフラグメントを意味し、当該のタンパク質またはそのフラグメントはインビボにまたはインビトロに存在する。本明細書において用いられる「結合ドメイン」という用語は、調節因子に結合することができるＡＢＣ−輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３）、４７７−９０を参照のこと。

本明細書において用いられる「ＣＦＴＲ」という用語は、調節活性の能力がある嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子またはその変異を意味し、これにはΔＦ５０８ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲを含むがこれに限定されない（例えば、ＣＦＴＲの変異については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと）。

本明細書において用いられる「調節（する）」という用語は、測定可能な量の増加または減少を意味する。

本発明の目的に関しては、化学元素はＣＡＳ版Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５版の元素周期表に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９，および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．ＢおよびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、その内容は参照によって全体として本明細書に援用される。

本明細書に記載されるとおり、本発明の化合物は必要に応じて、１つ以上の置換基で置換されてもよく、例えば、上記で一般に図示されるか、または本発明の特定の分類、下位分類および種類によって例示されるとおりである。「必要に応じて置換される」という句は、「置換されるかまたは非置換」という句と交換可能に用いられることが理解される。一般には、「置換される」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、特定の置換基のラジカルによる所定の構造中の水素ラジカルの置換をいう。別段示さない限り、必要に応じて置換される基は、その基の各々の置換可能な位置で置換基を有してもよく、任意の所定の構造中の２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであってもまたは異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。本明細書において用いる「安定な」という用語は、本明細書に開示される１つ以上の目的のためにその産生、検出および好ましくはその回収、精製および使用を可能にする条件に供された場合、実質的に変化のない化合物をいう。ある実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間にわたって、湿気も他の化学的に反応性の条件もなしに、４０℃以下の温度で保持した場合、実質的に変化のない化合物をいう。

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において用いる場合、完全に飽和しているか、または不飽和の１個以上の単位を含む直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の、置換または非置換である炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または芳香族ではないがその分子の残部に対する単一の結合点を有する不飽和の１個以上の単位を含む、完全に飽和しているかまたは不飽和の１個以上の単位を含む単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書中で、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。別段特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上の単位を含み、芳香族ではないが、その分子の残部に対する単一の結合点を有する、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１４炭化水素または三環式Ｃ_８〜Ｃ_１４炭化水素をいい、その二環式環系中の任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和であるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの混成、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂環式基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルまたは［２．２．２］ビシクロ−オクチル）、または架橋三環系（例えば、アダマンチル）が挙げられる。

「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書において用いる場合、１個または２個の炭素原子が酸素、イオウ、窒素、リン、またはケイ素のうちの１個以上によって独立して置換されている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくてもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよく、環状であっても非環状であってもよく、これには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」、または「複素環式」基を含む。

「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」という用語は、本明細書において用いる場合、１個以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子である非芳香環系、単環式環系、二環式環系、または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、イオウ、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３個〜１４個の環員を有し、そしてその系における各環は、３個〜７個の環員を含む。

「ヘテロ原子」という用語は、１個以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンもしくはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型、または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにあるような）、ＮＨ（ピロリジニルにあるような）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにあるような）を含む）を意味する。

「不飽和」という用語は、本明細書において用いる場合、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。

「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は本明細書において用いる場合、以前に定義のとおり、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を通じて主要な炭素鎖に結合された、アルキル基を指す。

「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１個以上のハロ原子によって置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−、またはペルハロアルキル、例えば、−ＣＦ_２ＣＦ_３が挙げられる。

単独で用いられるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で５〜１４個の環員を有している単環式環系、二環式環系、および三環式環系であって、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、かつその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に用いてもよい。「アリール」という用語はまた、以下に定義されるヘテロアリール環系をいう。

単独で用いられるか、あるいは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きい部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式環系、二環式環系、および三環式環系であって、その系中の少なくとも１つの環が芳香環であり、その系中の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含み、かつその系中の各環が３〜７個の環員を含む環系をいう。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に用いてもよい。

アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒ^Ｏ；−ＯＲ^Ｏ；−ＳＲ^Ｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒ^Ｏによって必要に応じて置換されているフェニル（Ｐｈ）；Ｒ^Ｏによって必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ^Ｏによって必要に応じて置換されている−（ＣＨ_２）_１−２（Ｐｈ）；Ｒ^Ｏによって必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−ＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ；−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−ＣＯ_２Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｒ^Ｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；あるいは−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏから選択され、ここでＲ^Ｏの各独立した出現は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１−６脂肪族_、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上の定義にかかわらず、Ｒ^Ｏの２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒ^Ｏ基が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、またはイオウから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ^Ｏの脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロＣ_１−４脂肪族から選択され、ここでＲ^Ｏの上記Ｃ_１−４脂肪族基の各々は、非置換である。

脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環は１個以上の置換基を含み得る。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素に関して上に列挙されるものから選択され、そしてさらに、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊（各々のＲ^＊は、独立して、水素または必要に応じて置換されているＣ_１−６脂肪族から選択される）。Ｒ^＊の脂肪族基上の必要に応じた置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１−４脂肪族）から選択され、Ｒ^＊の上記Ｃ_１−４脂肪族基の各々は、非置換である。

非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択され；ここでＲ^＋は、水素、必要に応じて置換されているＣ_１−６脂肪族_、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−（ＣＨ_２）_１―２（Ｐｈ）；必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくはイオウから独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換である５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環であるか、あるいは上の定義にかかわらず、Ｒ^＋の２つの独立した出現は、同じ置換基または異なる置換基において、各Ｒ^＋基が結合する原子と一緒になって窒素、酸素、またはイオウから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有している３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の必要に応じた置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１−４脂肪族）_２、ハロ、Ｃ_１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１−４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１−４脂肪族）から選択され、Ｒ^＋の上記Ｃ_１−４脂肪族基の各々は、非置換である。

「アルキリデン鎖」という用語は、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を指しており、この鎖は、完全に飽和されていてもよいし、または１つ以上の単位の不飽和を有しており、かつその分子の残りに対する２ポイントの結合を有していてもよい。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、炭素環をいい、この環は完全に飽和されていてもよいし、または１つ以上の単位の不飽和を有し、かつその分子の残りに対して同じ環の炭素原子由来の２ポイントの結合を有してもよい。

上で詳述されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｏ（またはＲ^＋、あるいは本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、またはイオウから独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜８員のシクロアルキル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成される例示的な環としては、限定はしないが以下が挙げられる：ａ）同じ原子に結合し、かつその原子と一緒になって環を形成するＲ^Ｏ（もしくＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２（Ｒ^Ｏの両方の出現は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する））；およびｂ）異なる原子に結合し、そしてそれらの原子の両方と一緒になって環を形成するＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現（例えば、フェニル基は、ＯＲ^Ｏの２つの出現：

によって置換され、Ｒ^Ｏのこれら２つの出現は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環：

を含む縮合した６員の酸素を形成する）。種々の他の環はＲ^Ｏ（もしくＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した出現が、各変数が結合する原子と一緒になった場合に形成され得ること、および上に記載される例は限定する意図ではないことが、理解されるであろう。

例えば、二環式の環系において結合した置換基とは、下に示されるとおり、その置換基が、二環式の環系：

のいずれかの環上の任意の置換可能な環原子に結合され得ることを意味する。

特に記載されない限り、本明細書中に示された構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、および幾何（または立体配座））型；例えば、各不斉中心に対するＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）立体配座異性体および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何（または立体配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物中のＲ^５が水素であるとき、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物は以下の互変異性体として存在してもよい：

さらに、別段の注記がない限り、本明細書中に示される構造はまた、１個以上の同位体リッチな原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素（トリチウム）による水素の置換または^１３Ｃリッチな炭素もしくは^１４Ｃリッチな炭素による炭素の置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして有用である。

３．例示的な化合物の説明
本発明のいくつかの実施形態では、Ａｒ^１は以下：

から選択され、ここで環Ａ_１は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員の芳香族単環式の環であるか；または
Ａ_１およびＡ_２が一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式または三環式のアリールであって、ここで各々の環が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。

いくつかの実施形態では、Ａ_１は、０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環であり、このヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、必要に応じて置換されているフェニルである。またはＡ_１は必要に応じて置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。またはＡ_１は必要に応じて置換されているピラジニルまたはトリアジニルである。またはＡ_１は必要に応じて置換されているピリジルである。

いくつかの実施形態では、Ａ_１は、０〜３個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている５員の芳香族環であり、このヘテロ原子は窒素、酸素またはイオウである。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、１〜２個の窒素原子を有している必要に応じて置換された５員の芳香族環である。一実施形態では、Ａ_１はチアゾリル以外の必要に応じて置換されている５員の芳香族環である。

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環であり、このヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されているフェニルである。またはＡ_２は必要に応じて置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、０〜３個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている５員の芳香族環であり、このヘテロ原子は窒素、酸素またはイオウである。いくつかの実施形態では、Ａ_２は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換されている５員の芳香族環である。特定の実施形態では、Ａ_２は必要に応じて置換されているピロリルである。

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、窒素、イオウまたは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている５〜７員の飽和または不飽和の複素環である。例示的なこのような環としては、ピペリジル、ピペラジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されている５〜１０員の飽和または不飽和の炭素環である。一実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されている５〜１０員の飽和の炭素環である。例示的なこのような環としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。

いくつかの実施形態では、環Ａ_２は、以下：

から選択され、ここでこの環Ａ_２は、２つの隣接する環原子を通じて環Ａ_１に縮合される。

他の実施形態では、Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＷの最大２個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；かつＲ^ＷはＲ’またはハロである
さらに他の実施形態では、ＷＲ^Ｗの各々の存在は独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルアロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されている５〜７員の複素環、必要に応じて置換されている５〜７員の脂環式基、必要に応じて置換されている単環もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されているアリールスルホン、必要に応じて置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。

式ａ−ｉ中のＡｒ_１の一実施形態では、環Ａ_１はフェニル環であり、ｍは１であり、かつＷＲ^Ｗは独立して必要に応じて置換されているピロリジンまたはピペリジンである。

いくつかの実施形態では、ｍは０である。またはｍは１である。またはｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは３である。さらに他の実施形態ではｍは４である。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は同時に水素である。

本発明の別の実施形態では、ｋは１または２であり、各々のＲ^１は独立してＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。

一実施形態では、ｋは１または２であり、かつ各々のＲ^１はハロである。

いくつかの実施形態では、Ｘは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−６アルキリデン鎖であって、ここで１つまたは２つの隣接していないメチレン単位は必要に応じてかつ独立してＯ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ_２、またはＣＯＯ、ＣＯによって置換され、かつＲ^ＸはＲ’またはハロである。さらに他の実施形態では、ＸＲ^Ｘの各々の出現は独立して、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ_１−３アルキル）、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、必要に応じて置換されているフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。

一実施形態では、Ｒ^１はＣ１−Ｃ４脂肪族、ハロ、またはＣ３−Ｃ６脂環式である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は水素である。特定の他の実施形態では、Ｒ^４はＣ_１−４の直鎖または分枝の脂肪族化合物である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｗは、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル），５−メチルフリル、−ＳＯ_２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、ＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ_２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ_３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ_２（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＯＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ_２ＮＨＭｅ、−ＣＯ_２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３，アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＯ_２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｍｅ，ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）_２Ｃ（Ｍｅ）_３、Ｃ（Ｅｔ）_３、ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＦ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ（Ｍｅ）_３、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ_３）_２、−Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２ＮＨＣＯ_２ＣＨ_２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、または３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イルから選択される。

一実施形態では、Ｒ’は水素である。

一実施形態では、Ｒ’はＣ１−Ｃ８脂肪族基であって、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、またはＯＣＨＦ_２から選択される必要最大３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ８脂肪族の最大２個のメチレン単位は必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換されている。

一実施形態では、Ｒ’は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有している、３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環であって、ここでＲ’はハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換されている。

一実施形態では、Ｒ’は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有している８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系であって；ここでＲ’はハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換されている。

一実施形態では、Ｒ’の２つの出現はそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し、ここでＲ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６アルキルのうち最大２個のメチレン単位は必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ_２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２−、または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換されている。

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡまたは式ＩＩＡ’の化合物を提供する：

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＢまたは式ＩＩＢ’の化合物を提供する：

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’：

の化合物であって、式中各々のＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５が独立してＣＨまたはＮから選択される化合物を提供する。

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＢまたは式ＩＩＩＢ’の化合物：

であって、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_５の各々が独立してＣＨまたはＮから選択される化合物を提供する。

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＣまたは式ＩＩＩＣ’の化合物：

であって、式中、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３の各々が独立してＣＨまたはＮから選択される化合物を提供する。

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＤまたは式ＩＩＩＤ’の化合物：

であって、ここでＸ_５が独立してＣＨまたはＮから選択され、かつＸ_６がＯ、ＳまたはＮＲ’である化合物を提供する。

一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＥまたは式ＩＩＩＥ’の化合物：

であって、ここでＸ_５が独立してＣＨまたはＮから選択され、かつＸ_６がＯ、Ｓ、またはＮＲ’である化合物を提供する。

式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’のいくつかの実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５の各々はＣＨである。

式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’のいくつかの実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５は一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される必要に応じて置換されている環である。

式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、または式ＩＩＩＣ’のいくつかの実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、またはＸ_５は環Ａ_２と一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換されている環である：

いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｗは、Ｒ’ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ，ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ｏｒＮＨＳＯ_２Ｍｅから選択される。

いくつかの実施形態では、ＸおよびＲ^Ｘは一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ_２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ_２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）、またはＳＯ_２−Ｎ−ピロリジニルである。

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡまたは式ＩＶＡ’の化合物：

を提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＢまたは式ＩＶＢ’の化合物を提供する：

別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＣまたは式ＩＶＣ’の化合物：

を提供する。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＡ’、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣ、または式ＩＶＣ’の化合物を提供し、ここでｋは１または２であり、かつＲ^１はＨ、Ｍｅ、またはハロである。別の実施形態では、ｋは１であり、かつＲ^１はＭｅである。別の実施形態では、ｋは２であり、かつＲ^１はＭｅである。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣまたは式ＩＶＣ’の化合物を提供し、ここで環Ａ_２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の７員の環である。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣまたは式ＩＶＣ’の化合物を提供し、ここで環Ａ_２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の６員の環である。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣ、または式ＩＶＣ’の化合物を提供し、ここで環Ａ_２は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和または芳香族の５員の環である。

一実施形態では、本発明は、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣ、または式ＩＶＣ’の化合物を提供し、ここで環Ａ_２は、１つの窒素原子を有する必要に応じて置換されている５員の環、例えば、ピロリルまたはピロリジニルである。

式ＩＶＡの１実施形態によれば、式ＶＡ−１または式ＶＡ−１’の以下の化合物：

が提供され、式中各々のＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から選択され、ここでこのヘテロアリールまたは複素環式はＯ、ＳまたはＮから選択される最大３個のヘテロ原子を有し、ここでこのＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は独立してかつ必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個の置換基で置換されており；かつ
ＷＲ^Ｗ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。または、ＷＲ^Ｗ４およびＷＲ^Ｗ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成し、ここでこの環は、最大３個のＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されている。

一実施形態では、本発明は、式ＶＡ−１または式ＶＡ−１’の化合物を提供し、ここでｋは０である。

別の実施形態では、本発明は、式ＶＡ−２または式ＶＡ−２’の化合物：

であって、式中：
環Ｂは、５〜７員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリールの環であって、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されており；
ＱはＷであり；
Ｒ^ＱはＲ^Ｗであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；かつ
Ｒ^１、ｋ、Ｗ、およびＲ^Ｗは上記のとおりである化合物を提供する。

一実施形態では、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。またはｍは１である。

一実施形態では、ｎは０〜２である。または、ｎは０である。またはｎは１である。

別の実施形態では、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有している、５〜７員の単環式、複素環式環である。例示的な複素環式環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、または４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。

別の実施形態では、環Ｂは、−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有している、５〜６員の単環式、ヘテロアリール環である。例示的なこのような環としては、ベンズイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。

別の実施形態では、本発明は、式ＶＡ−３または式ＶＡ−３’の化合物：

であって、式中：
ＱがＷであり；
Ｒ^ＱがＲ^Ｗであり；
ｍが０〜４であり；
ｎが０〜４であり；かつ
Ｒ^１、ｋ、Ｗ、およびＲ^Ｗが上記のとおりである、化合物を提供する。

一実施形態では、ｎは０〜２である。

別の実施形態では、ｍは０〜２である。一実施形態では、ｍは０である。一実施形態では、ｍは１である。または、ｍは２である。

一実施形態では、ＱＲ^Ｑは一緒になって、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、またはＮ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）_２であり、この脂肪族およびフェニルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨまたはＣＦ_３から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

例示的なＱＲ^Ｑとしては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ_３、ＮＭｅ_２、ＣＮ、ＣＨ_２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ_３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）ＭｅまたはＳ（Ｏ）_２Ｍｅが挙げられる。

別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−１または式ＶＢ−１’の化合物：

であって、式中：
Ｒ^Ｗ１が水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
各々のＲ^Ｗ３が水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；または
両方のＲ^Ｗ３が一緒になって、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ’から選択される最大２個のヘテロ原子を有しているＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、ここでこの環が最大２個のＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されており；
ｍは０〜４であり；かつ
ｋ、Ｒ^１、Ｗ、およびＲ^Ｗは上記のとおりである、化合物を提供する。

一実施形態では、ＷＲ^Ｗ１は水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である。

別の実施形態では、各々のＲ^Ｗ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。または、両方のＲ^Ｗ３が一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有している、Ｃ３−Ｃ６の脂環式環または５〜７員の複素環式環を形成し、ここでこの脂環式または複素環式の環は、ＷＲ^Ｗ１から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている。例示的なこのような環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されているピペリジルなどが挙げられる。

別の実施形態では、本発明は、式ＶＢ−２または式ＶＢ−２’の化合物：

であって、式中：
環Ａ_２がフェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、環Ａ_２およびそこに縮合したフェニル環が一緒になって、ＷＲ^Ｗから独立して選択される４個までの置換基を有しており；
ｍは０〜４であり；かつ
Ｗ、Ｒ^Ｗ、ｋ、およびＲ^１が上記のとおりである、化合物を提供する。

一実施形態では、環Ａ_２はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される必要に応じて置換されている５員の環である。

一実施形態では、環Ａ_２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはトリアゾリルから選択される必要に応じて置換されている５員の環である。このような環の例としては以下：

が挙げられ、この環は上記のように必要に応じて置換されている。

別の実施形態では、環Ａ_２は必要に応じて置換されている６員の環である。例示的なこのような環としては、ピリジル、ピラジニル、またはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態では、この環は必要に応じてピリジルである。

一実施形態では、環Ａ_２はフェニルである。

別の実施形態では、環Ａ_２はピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはチアジアゾリルである。

式ＶＢ−２または式ＶＢ−２’における例示的なＷとしては、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ１−Ｃ６アルキレンが挙げられる。

式Ｖ−Ｂ−２または式Ｖ−Ｂ−２’における例示的なＲ^Ｗとしては、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ３−Ｃ６脂環式、アリール、Ｏ、ＳまたはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有している５〜７員の複素環式環が挙げられ、ここでこの脂肪族、フェニル、および複素環式は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、またはＣＦ_３から選択される最大３個の置換基で独立してかつ必要に応じて置換されており、このＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

一実施形態では、本発明は、式ＶＢ−３または式ＶＢ−３’の化合物：

であって、式中：
Ｇ_４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ここでＧ_４が最大４個のＷＲ^Ｗ置換基で必要に応じて置換されており；ここでこのＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が必要に応じて−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ_５が水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ_３、またはＣＮであり；
ここでこのインドール環系がさらにＷＲ^Ｗから独立して選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている、化合物を提供する。

一実施形態では、Ｇ_４は水素である。または、Ｇ_５は水素である。

別の実施形態では、Ｇ_４は水素であり、かつＧ_５はＣ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ_３、またはＣＮであり、ここでこの脂肪族は、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態では、Ｇ_４は水素であり、かつＧ_５はシアノ、ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、またはシクロペンチルである。

別の実施形態では、Ｇ_５は水素であり、かつＧ_４はハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、かつこの脂肪族またはフェニルはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、ここでこのＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態では、Ｇ_５は水素であり、かつＧ_４はハロ、ＣＦ_３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである。

別の実施形態では、Ｇ_４およびＧ_５は両方とも水素であり、かつこのインドール環の窒素環原子は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、またはベンジルで置換されており、ここでこの脂肪族またはベンジルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、このＣ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている。別の実施形態では、上記のＲ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。

別の実施形態では、Ｇ_４およびＧ_５は両方とも水素であり、かつこのインドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＮＨＭｅ、またはエトキシカルボニルで置換されている。

本発明の代表的な化合物は、下の表１に示される。

４．一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。本明細書において下の実施例に図示されるのは、本発明の化合物の調製のための例示的な方法である。

５．使用、処方物および投与
薬学的に受容可能な組成物
上記で考察されるとおり、本発明は、ＡＢＣ輸送体の調節因子として有用であり、従って、疾患、障害または状態、例えば、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病の処置に有用である化合物を提供する。

従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載の任意の化合物を含有し、かつ必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１つ以上の追加の治療剤を含有する。

本発明の特定の化合物は、処置のための遊離型で、または必要に応じて、薬学的に受容可能な誘導体もしくはそのプロドラッグとして存在し得ることも理解され得る。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体またはプロドラッグとしては限定はしないが、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の添加物もしくは誘導体が挙げられ、これはその必要な患者への投与の際に、本明細書において他に記載される化合物、またはその代謝物もしくは残留物を直接または間接的に提供し得る。

本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしで、ヒトおよび下等な動物の組織との接触の際に、妥当な医学的判断の範囲内での使用に適切であり、かつ合理的な利益／危険の比で釣り合っている塩を指す。「薬学的に受容可能な塩」とは、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩を意味する。

薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書中で参考として援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）で形成されるか、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で用いられる他の方法（例えば、イオン交換）を用いることにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。

上述されているように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバント、もしくはビヒクルを含み、これらとしては、本明細書中で用いられているような任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、もしくはそのほかの液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存料、固形結合剤、潤滑剤などの所望される特定の物質に適切であるものが挙げられる。レミントンの医薬品化学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）に、薬学的に受容可能な組成物の処方に用いられる様々な担体、およびそれらの調製のための公知の技術が開示されている。任意の従来の担体媒体が、なんらかの望ましくない生物学的効果を生じるか、もしくはその薬学的に受容可能な組成物のいずれかの他の成分と有害な相互作用を起こすような、本発明の化合物とは不適合な媒体である場合を除き、その媒体の使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能な担体として利用される材料のいくつかの例としては、限定はしないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、プロタミン硫酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤用ワックス；オイル、例えば、ピーナツ油；綿実油；菜種油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール；例えば、ポリピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギニン酸；パイロジェン・フリーの水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および芳香剤、保存料および酸化防止剤もまた、処方者の判断により、その組成物にあってもよい。

化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
さらに別の局面では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性に関係する状態、疾患または障害、例えば、ＣＦＴＲを処置する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＢＣ輸送体活性の欠損に示される状態、疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、その必要な被験体、好ましくは哺乳動物に投与することを包含する。

特定の実施形態では、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を含んでいる組成物の有効量をこの哺乳動物に投与することを包含する。

別の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を含んでいる組成物の有効量を哺乳動物に対して投与することを包含する、この哺乳動物に対して組成物を投与する工程を包含する。

本発明によれば、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病のうちの１つ以上を処置するためまたはその重篤度の軽減のために有効な量である。

この化合物および組成物は、本発明の方法によれば、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ−細胞病／偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病／テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病ＩＩ型、多腺内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース症候群、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調Ｉ型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病のうちの１つ以上を処置またはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与され得る。

一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を処置またはその重篤度を軽減するために有用である。

特定の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器の上皮の頂端膜における残りのＣＦＴＲ活性を示す患者における嚢胞性線維症を処置またはその重篤度を軽減するために有用である。上皮表面での残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生物化学的または組織学的技術を用いて容易に検出され得る。このような方法は、インビボもしくはエキソビボにおける電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ⁻濃度の測定、またはエキソビボでの生化学的もしくは組織化学的技術を用いて細胞表面密度をモニターして、ＣＦＴＲ活性を測定する。このような方法を用いて、残留ＣＦＴＲ活性は、最も一般的な変異であるΔＦ５０８にホモ接合性またはヘテロ接合性の患者を含む、種々の異なる変異についてヘテロ接合性またはホモ接合性である患者で容易に検出され得る。

別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子治療を用いて誘導または増強された残留ＣＦＴＲ活性を有する患者において、嚢胞性線維症を処置またはその重篤度を軽減するために有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大し、それによって、患者においてそれまでは存在しないＣＦＴＲ活性を誘導するか、または患者における残留ＣＦＴＲ活性の既存のレベルを増強する。

一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を呈する特定の遺伝子型、例えばクラスＩＩＩ変異群（損なわれた調節またはゲーティング）、クラスＩＶ変異群（改変されたコンダクタンス）、またはクラスＶ変異群（合成低下）に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６：５２１〜５２９，２０００）。残留ＣＦＴＲ活性を呈する他の患者遺伝子型は、これらのクラスの１つにホモ接合性であるか、またはクラスＩ変異群、クラスＩＩ変異群もしくは分類されない変異群を含む、任意の他のクラスの変異群とヘテロ接合性である患者を含む。

一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ある種の臨床遺伝子型、例えば、代表的には上皮の頂端膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関関係を有する中程度〜軽度臨床遺伝子型に含まれる患者において嚢胞性線維症を処置するか、またはその重篤度を軽減するのに有用である。このような表現型は、膵臓機能不全を呈する患者、または特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度の肺疾患を有すると診断された患者を含む。

必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などに依存して、被験体の間で異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与し易く、かつ投与量の均一性が保たれる単位剤形で処方される。本明細書で用いる「単位剤形」という表現は、処置されるべき患者に適当な薬剤の物理的に独立した単位を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日投与量は、信頼できる医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効投与量レベルは、処置されている障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食餌；投与時間、投与経路、および使用される特定化合物の排泄速度；処置の持続時間；使用される特定化合物と併用または同時使用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。本明細書で用いる用語「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に対し、経口的に、直腸内に、非経口的に、クモ膜下槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏、または滴下によって）、口腔内に、口内または鼻腔内噴霧としてなど、治療される感染の重篤度に応じて投与することが可能である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療作用を実現するために、１日に１回以上、１日当たり被検体の体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量レベルで、経口的に、または非経口的に投与してよい。

経口投与用の液体剤形としては、限定はしないが、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、縣濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物の外に、液体剤形は、当該分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水、またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、カルボン酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（詳細には、綿実油、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の外に、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および縣濁剤、甘味剤、香味料、および芳香剤を含んでもよい。

注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の縣濁液を、適切な分散または湿潤剤、および縣濁剤を用いて、当該分野で公知の技術に従って処方してよい。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈液または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌の注射可能な溶液、縣濁液、またはエマルジョンであってもよい。なかでも受容可能なビヒクルおよび使用可能な溶媒とは、水、米国薬局方のリンゲル液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油が、溶媒または縣濁媒体として慣習的に使用される。この目的のために、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが使用されてもよい。さらに、注射剤の調製にはオレイン酸などの脂肪酸を用いる。

注射可能処方は、例えば、細菌保有フィルターを通過するろ過によって、または、滅菌剤を滅菌の固体組成物の形態で取り込むことによって滅菌することが可能であり、後者では、使用の前に、滅菌水、または他の滅菌の注射可能な媒体に、この組成物を溶解させてもまたは分散させてもよい。

本発明の化合物の作用を延長させるために、この化合物の吸収を皮下または筋肉内の注射から遅らせることが好ましい場合が多い。水溶性の劣る結晶性または非晶性物質の液体懸濁物の使用によって、これを実現してもよい。その際、この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存するが、この溶解速度は、次いで、結晶のサイズおよび結晶型に依存する場合がある。あるいは、非経口的に投与される型の化合物の吸収遅延は、この化合物を油状ビヒクルに溶解または縣濁することによって実現される。ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマーの中にこの化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって、注射可能なデポ型が作製される。ポリマーに対する化合物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することが可能である。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエーテル）、およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ処方物はまた、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンの中にこの化合物を捕捉することによっても調製される。

直腸または膣内投与用の組成物は好ましくは、周囲温度では固体であって、ただし体温では液体であり、従って直腸または膣腔において溶解して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスと、本発明の化合物とを混合することによって調製することが可能な座剤である。

経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に受容可能な賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、アガー−−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、この剤形はさらに緩衝剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いて、軟性および硬質充填性のゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸溶コーティングおよびその他のコーティングによって調製されてもよい。これらの剤形は必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、さらに、腸管の特定部位のみに、またはその部位に優先的に、必要に応じて遅延方式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。用いることができる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングルコールなどの賦形剤を用いた、軟性および硬質充填性のゼラチンカプセルにおいて充填剤として使用してもよい。

この活性化合物はさらに、前述の一つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル型として存在してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、製薬処方技術で周知のコーティングおよび被覆、例えば、腸溶コーティング、放出調節コーティング、およびその他のコーティングによって調製してもよい。これらの固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混ぜ合わせてもよい。このような剤形はさらに、通常の慣行として行われるように、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、錠剤潤滑剤、およびその他の錠剤補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、この剤形はさらに緩衝剤を含んでもよい。これらの剤形は必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、さらに、腸管の特定部位のみに、またはその部位に優先的に、必要に応じて遅延方式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用が可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入薬、またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能な担体、および、任意の必要な防腐剤または緩衝液と必要に応じて混ぜ合わされる。眼科用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、身体に対し化合物の制御された送達を実現する新たな利点を提供する、経皮パッチの使用も考慮の対象とする。このような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または滴下することによって調製される。皮膚を横切る化合物のフラックスを増すために、吸収増強剤を用いることも可能である。この速度は、速度調節膜を提供するか、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に分散させることによって調節することが可能である。

上に概説したように、本発明の化合物は、ＡＢＣ輸送体の調節因子として有用である。従って、いずれの特定の理論にも拘束されることは望まないが、本発明の化合物および組成物は、ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が関与する、疾患、病態、または障害の治療、またはその重篤度の緩和のために特に有用である。ある特定の疾患、病態、または障害においてＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が関与する場合、その疾患、病態、または障害はまた、「ＡＢＣ輸送体媒介性の疾患、病態、または障害」と呼んでもよい。従って、別の局面では、本発明は、ＡＢＣ輸送体の過度の活性または不活性が、その病状に関与する、疾患、病態、または障害を治療するための、またはその重篤度を緩和するための方法を提供する。

ＡＢＣ輸送体の調節因子として本発明で利用される化合物の活性は、当該分野で一般に記載されており、かつ本明細書の実施例に記載されている方法に従ってアッセイされ得る。

本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法で使用が可能であること、すなわち、その化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療剤、または医学的手順と同時に、その前に、またはその後に投与することが可能であることも理解されよう。併用レジメンにおいて使用する治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順、ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療剤は、同じ障害に対し所望の効果を実現してもよいし（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を治療するために、もう１つの薬剤と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらは、異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成してもよいことが理解される。本明細書で用いる場合、通常、ある特定の疾患または病態を治療または予防するために投与される、追加の治療剤は、「治療される疾患または病態に対し適切である」ことが知られる。

一実施形態では、追加の薬剤は、粘液分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選択される。

本発明の組成物に存在する、追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含んでいる組成物として通常投与される量以下である。ここに開示される組成物における追加の治療剤の量は好ましくは、その治療剤を唯一の治療的活性剤として含んでいる組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までの範囲である。

本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物はさらに、埋め込み可能な医用デバイス、例えば、人工補綴物、人工弁、移植血管、ステント、およびカテーテルをコーティングするための組成物中に取り込んでもよい。従って、本発明は、別の局面では、埋め込み可能なデバイスをコーティングするための組成物であって、上に概説し、かつ本明細書の分類および下位分類に属する本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに好適な担体とを含む組成物を含む。さらに別の局面では、本発明は、上に概説しており、かつ本明細書の分類および下位分類に属する本発明の化合物と、前記埋め込み可能なデバイスをコーティングするのに好適な担体とを含む組成物によってコートされた埋め込み可能デバイスを包含する。コーティングされた埋め込み可能デバイスの好適なコーティング、および一般的調製法は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニール、およびそれらの混合物である。組成物に徐放性の特徴を付与するために、このコーティングを必要に応じて、フルオロシリコン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに被覆してもよい。

本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者（例えば、インビトロまたはインビボ）におけるＡＢＣ輸送体活性の調節に関し、その方法は、式Ｉの化合物またはその化合物を含む組成物を患者に投与するか、またはその組成物とこの生物学的サンプルを接触させる工程を包含する。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において用いる場合、限定はしないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物を包含する。

生物学的サンプルにおけるＡＢＣ輸送体活性の調節、例えば、ＣＦＴＲは、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては限定はしないが、生物学的および病的事象におけるＡＢＣ輸送体の研究；ならびに新規なＡＢＣ輸送体の調節因子の比較評価が挙げられる。

さらに別の実施形態では、インビトロまたはインビボでアニオンチャネルの活性を調節する方法であって、このチャネルと式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する方法が提供される。好ましい実施形態では、アニオンチャネルはクロライドチャネルまたは重炭酸イオンチャネルである。他の好ましい実施形態では、アニオンチャネルはクロライドチャネルである。

別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜における機能的ＡＢＣ輸送体類の数を増加させる方法であって、この細胞と式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する方法を提供する。「機能的ＡＢＣ輸送体」という用語は、本明細書において用いる場合、輸送活性が可能なＡＢＣ輸送体を意味する。好ましい実施形態では、この機能的ＡＢＣ輸送体はＣＦＴＲである。

別の好ましい実施形態によれば、ＡＢＣ輸送体の活性を、経膜電位の測定によって測定する。生物学的サンプルにおいて膜を横切る電位を測定するための手段は、当該分野における任意の公知の方法、例えば光学膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法を使用してもよい。

電位感受性ＦＲＥＴセンサーを利用する光学膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７参照）、蛍光変化を測定するための機器、例えば電位／イオン・プローブ・リーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９参照）と組み合わせて記載されている。

これらの電位感受性アッセイは、膜可溶性、電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、原形質膜の外側の小葉状部分に結合し、かつＦＲＥＴドナーとして機能する蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖ_ｍ）の変化は、負に帯電したＤｉＳＢＡＣ_２（３）の原形質膜を通す再分配およびそれに応じたＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量の変化をもたらす。蛍光放出の変化は、９６または３８４ウェルマイクロタイタープレート中で細胞をベースにしたスクリーニングを行うために設計された一体型の液体取扱器（ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ）および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターできる。

別の局面において、本発明は、インビトロまたはインビボにおいて生物学的サンプルのＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントの活性の測定における使用のためのキットであって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、または任意の上記の実施形態を含む組成物と；（ｉｉ）ａ）この組成物とこの生物学的サンプルを接触させ、そしてｂ）このＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントの活性を測定するための説明書を備える、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、さらにａ）さらなる組成物と生物学的サンプルを接触させ；ｂ）この追加の化合物の存在下、このＡＢＣ輸送体またはそのフラグメントの活性を測定し、そしてｃ）この追加の化合物存在下のＡＢＣ輸送体活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下のＡＢＣ輸送体の密度を比較するための説明書とを備える。好ましい実施形態では、このキットをＣＦＴＲの密度を測定するために用いる。

本明細書に記載される本発明をさらに詳しく理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、単なる例示目的であって、決して本発明を制限すると解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

一般的スキーム

実施例

ジエチル２−（（チオフェン−３−イルアミノ）メチレン）マロネート２：メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート１（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルピペラジン（６．５ｇ、６４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。脱炭酸終了後、その反応混合物を室温まで冷却させて、ジエチル２−（エトキシメチレン）−マロネート（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。その反応混合物を４時間加熱還流した。その産物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；１００：０〜８０：２０％）を用いて精製して、黄色の粉末５．０ｇ（３１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％のＣＨ_３ＣＮ／０．０５％のＴＦＡ勾配で５分におよぶ）：ｍ／ｚ ２７０．２、保持時間１．５２分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１０．８０（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，ＮＨ）、８．３０（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ）、７．６０（ｄｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ’＝２．０Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ’＝３．１３Ｈｚ）、７．２８（ｄｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ’＝５．２Ｈｚ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（ｍ，６Ｈ）。

エチル７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート３：このジエチル２−（（チオフェン−３−イルアミノ）メチレン）マロネート２（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）をＰｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）中で６時間２４０℃に加熱した。出発材料が消費された後、その反応混合物を室温まで冷却させて、その固体をろ過した。その固体を水およびジクロロメタンで洗浄して所望の化合物を淡褐色の粉末として得た（０．４２ｇ、５０％収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％のＣＨ_３ＣＮ／０．０５％のＴＦＡの勾配で５分におよぶ）：ｍ／ｚ ２２４．０、保持時間０．４０分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．８０（ｓ，１．０Ｈ）、８．５０（ｓ，１．０Ｈ）、８．０５（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．３０（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

７−オキソ−４，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸４：このエチル７−ヒドロキシチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート３（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を１５％のＮａＯＨ中で３０分間加熱還流した。反応が完了した後、それを室温まで冷却させて、その固体をろ過によって取り出し、水およびエーテルで洗浄して所望の化合物をオフ・ホワイトの粉末として得た（０．６ｇ、７０％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（１０〜９９％のＣＨ_３ＣＮ／０．０５％のＴＦＡ勾配で５分におよぶ）：ｍ／ｚ １９６．０、ｍ／ｚ ２１０．０、保持時間０．９４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１５．５０（ｂｓ，１．０Ｈ）、１４．０（ｓ，１．０Ｈ）、８．８０（ｓ，１．０Ｈ）、８．３０（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．４８（ｄ，１．０Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

アミン前駆体の合成：

ａ）ＳＯ_２Ｃｌ_２、Ｒ２＝Ｃｌ；ｂ）Ｒ２ＯＨ、Ｒ２＝アルキル；ｃ）ＮＢＳ、Ｒ１＝Ｂｒ；ｄ）ＣｌＣＯ_２Ｒ，ＴＥＡ；ｅ）ＨＮＯ_３，Ｈ_２ＳＯ_４；ｆ）塩基；ｇ）ＡｒＢ（ＯＨ）_２、Ｒ１＝Ｂｒ；ｈ）［Ｈ］；Ｉ）Ｒ’Ｘ、Ｒ１＝Ｂｒ；ｊ）ＣｌＣＦ_２ＣＯ_２ＭｅまたはＦＳＯ_２ＣＦ_２ＣＯ_２Ｍｅ／ＣｕＩ；ｋ）［Ｈ］；ｌ）［Ｈ］。

一般的スキーム：

一般的スキーム：

ａ）ＲＸ（Ｘ＝Ｂｒ，Ｉ）、トリフル酸亜鉛、ＴＢＡＩ、ＤＩＥＡ、トルエン；ｂ）Ｈ_２、ラネーＮｉ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ，ＥｔＯＨ。

特定の実施例：

３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
無水トルエン（１１ｍＬ）中の６−ニトロインドール（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリフル酸亜鉛（２．０６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１．７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温において窒素下で添加した。その反応混合物を１２０℃で１０分間攪拌し、続いてｔ−臭化ブチル（０．７０７ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で４５分間攪拌した。その固体をろ過して除き、その濾液を乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）によって精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを黄色固体として得た（０．２５ｇ、１９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。

Ｂ−１１；３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
エタノール中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．５ｇ）の懸濁物を室温でＨ_２（１気圧）のもとで３時間攪拌した。その触媒を濾過して除き、その濾液を乾燥するまで濃縮した。その残滓をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃが４：１）によって精製して３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−１１）（２．０ｇ、７７．３％）を灰色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。

実施例

２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（４４７ｇ、３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮＢＳ（５３１ｇ、３ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。終了時に、その反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。

２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン（１６２ｇ、０．７１ｍｏｌ）をＨ_２ＳＯ_４（４１０ｍＬ）に室温で滴下して加え、透明な溶液を得た。次いでこの透明な溶液を−５〜−１０℃に冷却した。Ｈ_２ＳＯ_４（４１０ｍＬ）中のＫＮＯ_３（８２．５ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を、その温度を−５〜−１０℃に維持しながら滴下して加えた。終了の際、その反応混合物を氷／水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を５％のＮａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。その残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテルが１／１０）によって精製して、２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミンを黄色の固体として得た（１５２ｇ、７８％）。

４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン
トルエン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の中の２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニルアミン（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．１１ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２１．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。その反応混合物を密閉した圧力フラスコ中において７０℃で２．５時間加熱し、室温まで冷却して、セライトの短いプラグを通じて濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その合わせた濾液を５％のＮＨ_４ＯＨ溶液および水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色の粘性の液体として得た（２５ｇ、８１％）。

５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン（２５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（８．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。その混合物を１３５℃で密閉圧力フラスコ中で一晩加熱して、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通して濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。その合わせた濾液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールを黄色の固体として得た（１２．９ｇ、６９％）。

Ｂ−２４；５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
ラネー（Ｒａｎｅｙ）Ｎｉ（３ｇ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１４．７ｇ、６７ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を水素（１気圧）のもとで、３０℃で３時間攪拌した。その触媒をろ過して除いた。その濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その濃い褐色の粘性の粗油状物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（Ｂ−２４）を灰色の固体として得た（１１ｇ、８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、６．１（ｍ，１Ｈ）、４．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）。
実施例４
一般的スキーム

Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ；ａ）ＲＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４またはＭｅＳＯ_３Ｈ、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｂ）Ｒ’ＣＯ_２Ｃｌ、Ｅｔ_３Ｎ、１，４−ジオキサンまたはＣＨＣｌ_３；ｃ）ＨＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４またはＫＮＯ_３、Ｈ_２ＳＯ_４またはＨＮＯ_３、ＡｃＯＨ；ｄ）ピペリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；ｅ）ＨＣＯ_２ＮＨ_４、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨまたはＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨまたはＨ_２、Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ。

特定の実施例

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール
４−フルオロフェノール（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および ｔｅｒｔ−ブタノール（５．９ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（９８％、３ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層を水で洗浄し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（５〜１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール（３．１２ｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネート
ジオキサン（４５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェノール（２．６３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（３．１３ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した。その沈殿物を濾過によって除去した。次にその濾液を水で希釈してエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物を水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た（２．０８ｇ、５９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６−ａ）
Ｈ_２ＳＯ_４（９８％、１ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロフェニル メチルカーボネート（１．８１ｇ，８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ）およびＨＮＯ_３（１ｍＬ）の冷却混合物を０℃でゆっくり添加した。その混合物を、室温で温めながら２時間攪拌し、氷に注いで、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）（１．２ｇ、５５％）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６−ａ）（２７０ｍｇ、１２％）を得た。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）。２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−６−ニトロフェニルメチルカーボネート（Ｃ−６−ａ）：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェニル メチルカーボネート（Ｃ−７−ａ）（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（３．９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間攪拌して、１ＮのＮａＯＨ（３×）で抽出した。その水層を１ＮのＨＣｌで酸性にして、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（５３０ｍｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。

Ｃ−７；２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４００ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の還流溶液に、５％のＰｄ−Ｃ（２６０ｍｇ）を添加した。その混合物をさらに１時間還流して、冷却して、セライトを通して濾過した。その溶媒をエバポレーションによって除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−４−フルオロフェノール（Ｃ−７）（５５０ｍｇ、８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間２．５８分、１０〜９９％のＣＨ_３ＣＮ、５分実施；ＥＳＩ−ＭＳ １８４．０ｍ／ｚ（ＭＨ^＋）。

表１の化合物の分析データを下に示す：

化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電位特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差／イオン・プローブ・リーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１〜４３９を参照のこと）と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照のこと）を利用する。

これらの電位感受性アッセイは、膜−可溶性の電位感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ_２（３）と、蛍光リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、原形質膜の外側の小葉状構造に結合して、ＦＲＥＴドナーとして機能する）との間の、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位（Ｖ_ｍ）の変化は、負に荷電されたＤｉＳＢＡＣ_２（３）が原形質膜を横切って再分布するのを誘発し、それによってＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー伝達量を変化させる。蛍光放射の変化を、９６−または３８４−ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うよう設計された、一体型の液体取扱器（ｈａｎｄｌｅｒ）および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを用いてモニターした。

増強因子化合物の同定
代表的なプロトコールでは、基底側から頂端膜のＣｌ⁻濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用いて、ニスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過処理し、一方で、頂端ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え（ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定）、上皮を横切る大きなＣｌ⁻濃度勾配を得た。全ての実験は、ニスタチン透過処理の３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、両サイドの細胞培養インサートに添加した。推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子の有効性を、公知の増強因子であるゲニステインの有効性と比較した。

溶液
基底側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ_２（１．２）、ＭｇＣｌ_２（１．２）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２．４）、ＫＨＰＯ_４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に滴定した。

頂端側溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）に置き換えて、基底側溶液と同じ。

細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するフィッシャーのラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔ^{Ｆ５０８−ＣＦＴＲ}）を、本発明者らの光学アッセイにより同定された推定上のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子に関してユッシング（Ｕｓｓｉｎｇ）チャンバー実験に用いた。この細胞を、Ｃｏｓｔａｒ Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養インサート上で培養し、３７℃および５％ＣＯ_２にて５日間、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＣｏｏｎの修飾Ｈａｍ’ｓＦ−１２培地中で培養した。化合物の増強因子活性を特徴付けるために使用前に、この細胞を、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを補正するために、２７℃で１６〜４８時間インキュベートした。補正化合物の活性を決定するため、この細胞を化合物の有無の下で、２７℃または３７℃にて２４時間インキュベートした。

２．全細胞の記録
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現する、温度補正および試験化合物補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における肉眼的ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（Ｉ_{ΔＦ５０８}）は、有孔パッチ、全細胞記録を用いてモニターした。要するに、Ｉ_{ΔＦ５０８}の電圧クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチクランプ増幅器（ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ）（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて室温で行った。全ての記録は、１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚでの低域フィルターのサンプリング頻度で得た。ピペットを細胞内溶液で満たしたとき、それは５〜６ＭΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下で、室温でのＣｌ⁻（Ｅ_Ｃｌ）の計算した逆転電位は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生、データ収集、および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と併用してＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを用いて行った。浴は、２５０μｌ未満の食塩水を含み、重力駆動式の灌流システムを用いて、２ｍｌ／分の流速で連続的に灌流させた。

本明細書に例示される化合物は、本明細書において上記に記載されるアッセイで活性を示す。

Claims (39)

1. 式Ｉもしくは式Ｉ’の化合物
   
   またはその薬学的に受容可能な塩であり、式中：
   Ａｒ^１は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて、５〜１２員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環に縮合されており、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、Ａｒ^１は各々独立して−ＷＲ^Ｗから選択されるｍ個の置換基を有しており；
   Ｗは結合または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、Ｗの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
   Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；
   ｍは０〜５であり；
   ｋは０〜２であり；
   各々のＲ^１は独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
   Ｘは結合であるかまたは必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
   Ｒ^Ｘは独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、またはＯＣＦ_３であり；
   Ｒ^２は水素であり；
   Ｒ^３は水素であり；
   Ｒ^４は水素または必要に応じて−Ｘ−Ｒ^Ｘで置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
   Ｒ’は独立して水素、あるいはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系から選択される必要に応じて置換されている基から選択され；あるいはＲ’の２つの出現がそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
   化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
2. Ａｒ^１が：
   
   から選択され、式中、環Ａ_１が窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員の芳香族単環式の環であるか；または
   Ａ_１およびＡ_２が一緒になって、８〜１４員の芳香族、二環式または三環式の芳香族環であって、ここで各々の環が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
3. Ａ_１が、０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環であり、該ヘテロ原子が窒素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
4. Ａ_１が、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
5. Ａ_２が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている６員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
6. Ａ_２が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
7. Ａ_２が、１〜２個の窒素原子を有している５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
8. Ａ_２が：
   
   
   
   から選択され、環Ａ_２が２つの隣接する環原子を通じて環Ａ_１に縮合される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
9. Ｒ^２およびＲ^４が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
10. Ｒ^１が水素である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
11. 前記化合物が式ＩＩＡ、式ＩＩＡ’、式ＩＩＢ、または式ＩＩＢ’：
    
    を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
12. 前記化合物が式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＡ’、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’、式ＩＩＩＥ、または式ＩＩＩＥ’：
    
    を有し、式中：
    Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４およびＸ_５の各々がＣＨまたはＮから独立して選択され；かつＸ_６がＯ、Ｓ，またはＮＲ’である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
13. 式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’におけるＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５の各々がＣＨである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
14. Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、およびＸ_５が式ＩＩＩＡまたは式ＩＩＩＡ’の化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される必要に応じて置換されている環である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
15. Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、またはＸ_５が式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＢ’、式ＩＩＩＣ、または式ＩＩＩＣ’、式ＩＩＩＤ、式ＩＩＩＤ’の化合物における環Ａ_２と一緒になって、以下：
    
    から選択される必要に応じて置換されている環である、
    請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
16. 前記化合物が、式ＩＶＡ、式ＩＶＡ’、式ＩＶＢ、式ＩＶＢ’、式ＩＶＣ、または式ＩＶＣ’：
    
    を有する、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
17. 環Ａ_２が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和、または芳香族の５〜７員の環である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
18. 前記化合物が式ＶＡ−１または式ＶＡ−１’：
    
    を有し、
    式中、ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４が各々独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分枝のアルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式基から選択され、ここで該ヘテロアリールまたは複素環式基は、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択される最大３個のヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲ^Ｗ２およびＷＲ^Ｗ４は独立してかつ必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＣＦ_３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ_２）_２ＯＲ’、−（ＣＨ_２）ＯＲ’、ＣＨ_２ＣＮ、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個の置換基で置換されており；
    ＷＲ^Ｗ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ_２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_２ＮＨＲ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
19. 前記化合物が式ＶＡ−２または式ＶＡ−２’：
    
    を有し、式中：
    環Ｂが−Ｑ−Ｒ^Ｑの最大ｎ個の出現で必要に応じて置換されている５〜７員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、
    ＱがＷであり；
    Ｒ^ＱがＲ^Ｗであり；
    ｍが０〜４であり；かつ
    ｎが０〜４である、
    請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
20. 前記化合物が式ＶＡ−３または式ＶＡ−３’：
    
    を有し、式中：
    ＱがＷであり；
    Ｒ^ＱがＲ^Ｗであり；
    ｍが０〜４であり；かつ
    ｎが０〜４である、
    請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
21. 前記化合物が式ＶＢ−１または式ＶＢ−１’：
    
    を有し、式中：
    Ｒ^Ｗ１が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
    各々のＲ^Ｗ３が水素またはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
    または必要に応じて両方のＲ^Ｗ３が一緒になってＯ、ＳもしくはＮＲ’から選択される最大２個のヘテロ原子を有しているＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたは複素環式の環を形成し、ここで該環が必要に応じて最大２個のＷＲ^Ｗ置換基で置換されており；かつ
    ｍが０〜４である、
    請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
22. ＷＲ^Ｗ１が水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、またはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
23. 各々のＲ^Ｗ３が水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；あるいは両方のＲ^Ｗ３が一緒になってＣ３−Ｃ６の脂環式環、またはＯ、ＳもしくはＮから選択される最大２個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該脂環式または複素環式環がＷＲ^Ｗ１から選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
24. 前記化合物が式ＶＢ−２または式ＶＢ−２’：
    を有し、式中：
    環Ａ_２がフェニルまたは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ_２および該環に縮合したフェニル環が一緒になって、ＷＲ^Ｗから独立して選択される４個までの置換基を有し；かつ
    ｍが０〜４である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
25. 環Ａ_２がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換されている５員の環である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
26. 環Ａ_２が：
    
    
    から選択され、式中、該環が必要に応じて置換されている、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
27. 前記化合物が式ＶＢ−３または式ＶＢ−３’：
    
    を有する、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式中：
    Ｇ_４が水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
    Ｇ_５が水素、ＣＮ、または必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
    ここで該インドール環系がさらに、ＷＲ^Ｗから独立して選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
28. Ｇ_４が水素であり、かつＧ_５がＣ１−Ｃ６脂肪族であり、かつ該脂肪族がＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、かつ該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
29. Ｇ_４が水素であり、かつＧ_５がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ_２）_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、またはシクロペンチルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
30. Ｇ_５が水素、ＣＮまたはＣＦ_３であり、かつＧ_４がハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、またはＣＦ_３で必要に応じて置換されており、該Ｃ１−Ｃ６脂肪族またはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個のメチレン単位が、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
31. Ｇ_５が水素、ＣＮまたはＣＦ_３であり、かつＧ_４がハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−ＮＭｅ_２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、またはピペリジン−１−イルカルボニルである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
32. 前記化合物が以下
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
33. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能な担体またはアジュバントを含んでいる薬学的組成物。
34. 前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選択される追加の薬剤を含む、請求項３３に記載の組成物。
35. ＣＦＴＲ活性を調節するための組成物であって、該組成物は、式Ｉの化合物：
    
    
    またはその薬学的に受容可能な塩を含み、式中：
    Ａｒ^１は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて５〜１２員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環に縮合されており、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ^１は各々独立して−ＷＲ^Ｗから選択されるｍ個の置換基を有しており；
    Ｗは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＷの最大２個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
    Ｒ^Ｗは独立してＲ’、ハロ、シアノ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＥｔ、ＣＨ_２ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＰｈ、ＳＯ_２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２Ｐｈ、ＳＯ_２ＮＨＰｈ、ＳＯ_２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ_２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、またはＮＨＳＯ_２Ｍｅであり；
    ｍは０〜５であり；
    ｋは０〜２であり；
    各々のＲ^１は独立して−Ｘ−Ｒ^Ｘであり；
    Ｘは結合であるか、または必要に応じて置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキリデン鎖であって、ここでＸの最大２個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ_２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ_２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ_２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ_２−、または−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’−によって置換されており；
    Ｒ^Ｘは独立してＲ’、ハロ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３であり；
    Ｒ^２は水素であり；
    Ｒ^３は水素であり；
    Ｒ^４は水素または必要に応じて−Ｘ−Ｒ^Ｘで置換されたＣ_１−６脂肪族基であり；
    Ｒ’は独立して、水素、あるいはＣ_１−Ｃ_８脂肪族基、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系、から選択される必要に応じて置換されている基であるか；あるいはＲ’の２つの出現が、それが結合されている原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
    組成物。
36. 患者における疾患を処置またはその重篤度を軽減するための組成物であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、ＣＯＰＤ、またはドライアイ疾患から選択され、該組成物は、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
37. インビトロまたはインビボにおいて生物学的サンプル中のＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性の測定における使用のためのキットであって：
    （ｉ）請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物と；（ｉｉ）ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させる工程；
    ｂ）該ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定する工程、
    のための説明書と、
    を備えるキット。
38. 請求項３７に記載のキットであって、
    ａ）追加の化合物と前記生物学的サンプルとを接触させる工程と；
    ｂ）該追加の化合物の存在下で前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を測定する工程と；
    ｃ）該追加の化合物の存在下での該ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性と、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物の存在下でのＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性とを比較する工程、
    のための説明書をさらに備える、キット。
39. 請求項３８に記載のキットであって、前記ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの活性を比較する工程が、該ＣＦＴＲまたはそのフラグメントの密度の測定を提供する、キット。