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CN107922338A - 经取代的吡啶及使用方法 - Google Patents

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CN107922338A
CN107922338A CN201680043914.3A CN201680043914A CN107922338A CN 107922338 A CN107922338 A CN 107922338A CN 201680043914 A CN201680043914 A CN 201680043914A CN 107922338 A CN107922338 A CN 107922338A
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CN
China
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amino
pyridine
sulfonyl
phenyl
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Application number
CN201680043914.3A
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English (en)
Inventor
R.J.奥尔滕巴赫
M.D.科沃特
T.R.L.德蒙克
S.J.J.C.德罗普西特蒙托弗特
G.A.格菲塞尔
H.克尔特曼斯
S.L.X.马蒂纳
S.E.范德普拉斯
王学庆
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Galapagos NV
AbbVie Inc
Original Assignee
Galapagos NV
AbbVie Inc
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Abstract

本发明披露了具有式(I)的化合物其中X、R1、R2和R3如本文中所定义。本发明涉及化合物及其用于治疗囊性纤维化的用途、其生产方法、包含其的药物组合物及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。

Description

经取代的吡啶及使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年6月2日提交的美国临时申请号62/169,881的优先权，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
技术领域
本发明涉及经取代的吡啶化合物，其是囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的调节剂，并且可用于治疗由CFTR介导并且调节的疾病和病症。本发明还涉及含有本发明化合物的组合物、其制备方法以及使用其的治疗方法。
相关技术说明
ABC运输蛋白是调控各种药理学药剂(例如药物、异生物质、阴离子等，其结合且使用细胞三磷酸腺苷(ATP)以获得其特定活性)的运输的同源膜运输蛋白家族。发现这些运输蛋白中的一些抵御抵抗化学治疗剂的恶性癌细胞，从而用作多药物抗性蛋白(例如MDR1-P糖蛋白或多药物抗性蛋白MRP 1)。迄今为止，已鉴别出48种ABC运输蛋白(基于其序列一致性及功能分成7个家族)。
ABC运输蛋白通过调控身体内的各种重要生理学作用来提供针对有害环境化合物的保护，且由此代表治疗与运输蛋白缺陷、细胞药物外运有关的疾病及调节ABC运输蛋白活性可较为有益的其他疾病的重要潜在药物靶。
cAMP/ATP调介的阴离子通道CFTR是通常与疾病有关的ABC运输蛋白家族的一个成员，其表达在各种细胞类型(包含吸收性及分泌性上皮细胞)中，其中其调控阴离子跨膜通量以及其他离子通道及蛋白质的活性。上皮细胞中的CFTR活性对在维持贯穿身体(包含呼吸及消化组织)的电解质运输至关重要(Quinton,P.M.,1990.Cystic fibrosis:a diseasein electrolyte transport.[囊性纤维化：电解质转运疾病]FASEB J.4,2709-2717)。
已鉴别编码CFTR的基因并进行了测序(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification ofthe cystic fibrosis gene:genetic analysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]Science[科学]245,1073-1080)。CFTR包括约1480个氨基酸，这些氨基酸编码由串联重复的跨膜结构域(每个结构域含有六个跨膜螺旋)及一个核苷酸结合结构域构成的蛋白质。跨膜结构域对通过具有多个调控通道活性及细胞输送的磷酸化位点的较大极性调控(R)-结构域连接。
囊性纤维化(CF)是由此基因中诱导CFTR中的突变的缺陷所引起。囊性纤维化是人类中的最常见致命遗传性疾病，且影响约0.04％的白人(Bobadilla,J.L.,Macek,M.,Jr,Fine,J.P.,Farrell,P.M.,2002.Cystic fibrosis:a worldwide analysis of CFTRmutations--correlation with incidence data and application to screening.[囊性纤维化：CFTR突变的全球分析——与发病率数据和应用筛查的关联性]Hum.Mutat.[人类突变]19,575-606.doi:10.1002/humu.10041)，举例而言，在美国，每2500个婴儿中约有一个婴儿受到影响，且多达1000万人携带具有缺陷性基因的单一拷贝且并无明显疾病效应；另外，具有单一基因拷贝的受试者对霍乱及源自腹泻的去水展现增加的抗性。此效应可阐释该群体内CF基因的相对较高频率。
相比之下，具有CF相关基因双拷贝的个体遭受CF的虚弱及致命效应，包含慢性肺感染。
在囊性纤维化患者中，内源性呼吸上皮CFTR中的突变导致氯化物及碳酸氢盐不能渗透至肺及其他组织中的上皮细胞中，由此使得顶端阴离子分泌有所减少且离子及流体运输遭到破坏。阴离子运输的此降低导致黏液及病原体在肺中的累积有所增强，从而触发最终在CF患者中引起死亡的微生物感染。
除呼吸疾病外，CF患者还患有胃肠道问题及胰脏功能不全，若不予以治疗，则可引起死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者生育力会有所降低，而患有囊性纤维化的男性则不育。
已经由CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴别出各种引起疾病的突变(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification ofthe cystic fibrosis gene:genetic analysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]Science[科学]245,1073-1080)。ΔF508-CFTR是最常见CF突变(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)且出现在大约70％的囊性纤维化病例中，其含有苯丙胺酸508的单一氨基酸缺失。此缺失会阻止初生蛋白正确折叠，该初生蛋白继而不能离开内质网(ER)并输送至血浆膜，且然后迅速降解。因此，存在于膜中的通道数远低于在表达野生型CFTR的细胞中的通道数。除输送受损外，该突变还导致通道门控缺陷。实际上，即使通过低温(27℃)拯救使ΔF508-CFTR到达细胞血浆膜(其中其可用作cAMP活化氯化物通道)，其活性还显著低于WT-CFTR(Pasyk,E.A.,Foskett,J.K.,1995.Mutant(δF508)Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl-Channel Is FunctionalWhen Retained in Endoplasmic Reticulum ofMammalian Cells.[当保留在哺乳动物细胞内质网中时，囊性纤维化跨膜传导调节蛋白Cl-通道具有功能性]J.Biol.Chem.[生物化学杂志]270,12347-12350)。
还鉴别出改变信道调控或信道传导性的具有较低发生率的其他突变。在通道调控突变体的情形下，突变蛋白得以适当输送且局部化至浆膜中，但不能活化或不能用作氯化物通道(例如位在核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是G551D、G178R及G1349D。影响氯化物传导性的突变具有正确输送至细胞膜中但生成减小的氯化物流的CFTR蛋白质(例如位在跨膜结构域内的错义突变)，这些突变的实例是R117H及R334W。
除囊性纤维化外，CFTR活性调节可有益在其他并非直接由CFTR中的突变引起的疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病及舍格伦综合征(Sjogren's Syndrome)。
COPD的特征在于由黏液分泌过多、细支气管炎及肺气肿所致的进展性且不可逆的气流限制。常见在COPD中的黏液分泌过多及黏膜纤毛清除受损的潜在治疗可包含使用突变体或野生型CFTR的活化剂。具体地，CFTR中的阴离子分泌增加可促进气道表面液体中的流体运输以水合黏液且优化纤毛流体黏度。所得的增强的黏膜纤毛清除将帮助减少与COPD有关的症状。
干眼病的特征在于泪液产生减少及异常泪膜脂质、蛋白质及黏蛋白特征。许多因素可引起干眼病，一些因素包含年龄、关节炎、Lasik眼手术、化学/热损伤、药剂、过敏及诸如囊性纤维化及舍格伦综合征等疾病。经由CFTR增加阴离子分泌可增强自环绕眼睛的角膜内皮细胞及分泌腺的流体运输，且最终改良角膜水合，由此帮助缓和干眼病相关症状。舍格伦综合征是自体免疫疾病，其中免疫系统侵蚀整个机体内产生水分的腺，包含眼睛、口腔、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。随后症状包含干眼、口腔疾病和阴道疾病以及肺病。舍格伦综合征还与类风湿性关节炎、全身性狼疮、全身性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。据信，该疾病的病因在于缺陷性蛋白质输送，其治疗选择有限。因此，调节CFTR活性可帮助水合各种器官且帮助改良相关症状。
除CF外，已展示，由ΔF508-CFTR诱导的缺陷性蛋白质输送是各种其他疾病(尤其是内质网(ER)的功能缺陷可阻止CFTR蛋白质离开细胞和/或降解错误折叠的蛋白质的疾病)的潜在基础(Morello,J.-P.,Bouvier,M.,Petaja-Repo,U.E.,Bichet,D.G.,2000.Pharmacological chaperones:a new twist on receptor folding.[药物分子伴侣：受体折叠的新情况]Trends Pharmacol.Sci.[药理科学趋势]21,466-469.doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry,B.S.,2003.Neurodegenerative disordersof protein aggregation.[蛋白聚集的神经退行性障碍]Neurochem.Int.[国际神经化学]43,1-7.doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang,W.,Fujii,N.,Naren,A.P.,2012.Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy ofcystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas.[靶向CFTR用于治疗囊性纤维化和肠毒素诱导的分泌性腹泻的最新发展和新前景]Future Med.Chem.[未来医药化学]4,329-345.doi:10.4155/fmc.12.1)。
诸多遗传性疾病与等效于在CF中使用CFTR所观察到的缺陷的缺陷性ER处理有关，例如1型糖锁异常CDG、遗传性肺气肿(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天甲状腺机能亢进、成骨不全(类型I、II或IV前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原)、ACT缺陷(α-l-抗胰凝乳蛋白酶)、糖尿病尿崩症(DI)、神经生理性DI(加压激素N2-受体)、肾源性DI(水通道蛋白II)、夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)(周边髓磷脂蛋白22)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退化疾病(例如阿兹海默氏病(Alzheimer's disease))(APP和早老素)、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干多谷酰胺酸神经病症(例如亨廷顿病)、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球肌萎缩症和肌强直性营养不良以及海绵样脑病(例如遗传性克罗伊茨费尔特-雅各布病(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease))(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease)(溶酶体α-半乳糖苷酶A)、格斯特曼-施特劳斯纳综合征(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征。
除上调CFTR的活性外，通过CFTR调节剂来减少阴离子分泌可有益在治疗分泌性腹泻，其中上皮水运输因促泌素活化氯化物运输而显著增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不论病因如何，在所有腹泻中皆看到过量氯化物运输，且会引起脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性腹泻和慢性腹泻仍为全世界的重大医学问题，且是营养不良的重要因素，其会在5岁以下的儿童中引起死亡(5百万例死亡/年)。此外，在患有慢性炎性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者中，腹泻是危险病症。
因此，需要能够调节CFTR的新颖化合物。具体地，本发明披露了可用作CFTR调节剂以用在治疗囊性纤维化的化合物。本发明还提供了制备这些化合物的方法、包括这些化合物的药物组合物和通过给予本发明化合物来治疗囊性纤维化的方法。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
X是
H；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
C1-4烷氧基；或
-NR11AR11B；
-NR12AR12B；
环丙基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
苯氧基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
C1-4烷氧基；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R4基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环和该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NR6R7；
R2是
H；
C1-6烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、卤基或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代，或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基或-OH取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的、稠合至苯基环的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至11元螺环杂环，其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NHC(＝O)R13；
并且R3是H；或
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成
氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷和该吡咯烷任选地经一个或多个独立选择的R9基团取代；或
包括一个或多个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的7元至11元螺环杂环；其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R4独立地选自由以下组成的组：
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
每个R5独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
C1-4烷氧基；
卤基；或
-OH；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
R6是H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中该C3-7环烷基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R7是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R8a和R8b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
-CN；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR10aR10b；以及
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R10a和R10b独立地选自由H和C1-4烷基组成的组；
每个R11a和R11b独立地选自由以下组成的组
H；以及
C1-4烷基；
R12a和R12b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基；以及
C3-7环烷基；并且
R13独立地是任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代的C1-4烷基
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基。
本发明的另一方面涉及包括本发明的化合物和药物载体的药物组合物。可根据本发明方法通常作为治疗方案的一部分给予这类组合物以用在治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍。在一个具体的方面中，药物组合物可另外包括适合与本发明化合物组合使用的其他治疗活性成分。在一个更具体的方面中，其他治疗活性成分是用在治疗囊性纤维化的药剂。
另外，可用在本文所披露药物组合物和治疗方法中的本发明化合物在制备以及使用时呈药学上可接受的形式。
本发明的又一方面涉及治疗或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍的方法。更具体地，该方法可用在治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰脏功能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性气道疾病相关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作用在治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节蛋白调节疾病的药剂。
本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
在一个具体的方面中，提供本发明化合物以用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个具体的方面中，提供本发明化合物以用于在治疗由I、II、III、IV和/或VI类突变引起的囊性纤维化中使用。
本发明还提供了包括本发明化合物和用于在医学中使用的适宜药物载体的药物组合物。在一个具体的方面中，药物组合物可用于在治疗囊性纤维化中使用。
以下段落描述了本发明的这些目的和其他目的。不应认为这些目的缩小本发明的范围。
具体实施方式
本文阐述具有式I的化合物
其中X、R1、R2和R3定义在上文发明概述以及下文实施方式中。另外，还包括含有这类化合物的组合物以及使用这类化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。
本文所包含的化合物可含有一个或多个在本文中的任一取代基或式中出现一次以上的变量。变量在每次出现时的定义独立在其在另一次出现时的定义。此外，取代基的组合仅在这类组合获得稳定化合物时才允许。稳定化合物是可自反应混合物分离的化合物。
定义
应注意，除非上下文另外明确指示，否则本描述书及随附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”皆包含复数个指示物。因此，举例而言，在提及“化合物”时其包含单一化合物以及一种或多种相同或不同化合物，在提及“药学上可接受的载体”时其意指单一药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
除非指定相反的情形，否则描述书及随附权利要求书中所用的下列术语具有下文所呈现的含义：
本文所用的术语“烷氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在一些情况下，烷氧基部分中的碳原子数是由前缀“Cx-y”指示，其中x是取代基中的碳原子的最小数值且y是最大数值。因此，举例而言，“C1-6烷氧基”意指含有1至6个碳原子的烷氧基取代基且“C1-4烷氧基”意指含有1至4个碳原子的烷氧基取代基。
本文所用的术语“烷基”意指饱和直链或具支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数是由前缀“Cx-y”指示，其中x是取代基中的碳原子的最小数值且y是最大数值。因此，举例而言，“C1-6烷基”意指含有1至6个碳原子的烷基取代基且“C1-4烷基”意指含有1至4个碳原子的烷基取代基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基和1,2,2-三甲基丙基。
除非另外指示，否则本文所用的术语“C3-7环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其各自任选地经取代。
除非另外指示，否则本文所用的术语“C3-6环烷基”意指环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其各自任选地经取代。
除非另外指示，否则本文所用的术语“C4-6环烷基”意指环丁基、环戊基和环己基，其各自任选地经取代。
本文所用的术语“卤基”或“卤素”意指氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)和氟(F)。
本文所用的术语“单环杂环(monocyclic heterocycle或monocyclicheterocycli)”意指3元、4元、5元、6元、7元或8元完全饱和的单环碳环，其中一个或多个碳环原子由独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。3元和4元单环杂环中的一个碳环原子由选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。5元、6元、7元和8元单环杂环中的一个、两个或三个碳环原子可由选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。5元单环杂环的实例包含在环中含有以下的那些：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元单环杂环基的非限制性实例包含1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。6元单环杂环的实例包含在环中含有以下的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。6元单环杂环基的实例包含四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,4-二噁烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑吡啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、噻喃基和三噻烷基。
本文所用的术语“4元至6元单环杂环(4-6membered monocyclic heterocycle或4-6membered monocyclic heterocyclic)”意指如上文所定义的4元、5元或6元单环杂环。4元至6元单环杂环的非限制性实例包含氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、1,3-二氧戊环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基和吗啉基。
本文所用的术语“3元至6元单环杂环(3-6membered monocyclic heterocycle或3-6membered monocyclic heterocyclic)”意指如上文所定义的3元、4元、5元或6元单环杂环。3元至6元单环杂环的非限制性实例包含吖丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫吗啉基和吗啉基。
本文所用的术语“5元至11元螺杂环”意指如下3元至6元单环杂环：其中3元至6元单环杂环的同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成第二环系统；其中第二环系统是C3-6环烷基或3元至6元单环杂环。5元至11元螺杂环的实例包括但不限于1-氧杂螺[4.4]壬-3-基和1-氧杂螺[4.5]癸烷-3-基。
本文所用的术语“7元至11元螺杂环”意指如下4元至6元单环杂环：其中4元至6元单环杂环的同一碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成第二环系统；其中第二环系统是C4-6环烷基或4元至6元单环杂环。7元至11元螺杂环的具体实例是6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
除非另外指示，否则单环杂环和螺杂环(包含示例性环)任选地经取代，且经由含在环系统内的任一碳原子或任一氮原子连结至母体分子部分。杂环内的氮原子可任选地经氧化或可任选地经季铵化。
本文所用的术语“5元至6元单环杂芳基”意指5元或6元单环芳香族环结构，其中一个或多个环碳原子经独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子代替。5元环含有两个双键。5元环还可以包含一个选自由O和S组成的组的杂原子。或可含有一个、两个、三个或四个氮原子和任选地一种个氧原子或一个硫原子。6元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。5元至6元单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、例如1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。除非另外指示，否则5元至6元单环杂芳基(包含示例性环)任选地经取代，且经由含在环系统内的任一可取代碳原子或任一可取代氮原子连结至母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可任选地经氧化或可任选地经季铵化。
本文所用的术语“苯氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的苯基。
本文所用的术语“杂原子”意指氮(N)、氧(O)或硫(S)。
术语“放射性标记”是指本发明化合物中的至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中放射性原子或同位素自发地发射γ射线或能量粒子(例如α粒子或β粒子)或正电子。这类放射性原子的实例包含(但不限于)3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I和125I。
若某一部分阐述为“经取代”，则非氢基团代替该部分的任一可取代原子上的氢基团。因此，举例而言，经取代杂环部分是至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应认识到，若某一部分上有一个或多个取代，则每个非氢基团可相同或不同(除非另有说明)。
若某一部分阐述为“任选地经取代”，则该部分可(1)未经取代或(2)经取代。若某一部分阐述为任选地经最多具体数量的非氢基团取代，则该部分可(1)未经取代；或(2)经最多该具体数量的非氢基团或经最多该部分上的最大可取代位置数(以较小者为准)取代。因此，举例而言，若某一部分阐述为任选地经最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有少在3个可取代位置的任一杂芳基可任选地经最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。为进行阐释，四唑基(其仅具有一个可取代位置)可任选地经最多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。
术语‘经一个或多个……取代’是指一至四个取代基。在一个实施例中，其是指一至三个取代基。在其他实施例中，其是指一个或两个取代基。在又另一个实施例中，其是指一个取代基。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善受试者不能感受到的至少一个物理参数。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在物理方面调节疾病或障碍(例如稳定可感受到的症状)、在生理学方面调节疾病或障碍(例如稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。
术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病和/或其伴随症状发作或使受试者免在获得疾病的方法。如本文中所使用，“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。
词组“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐的如下量：在具体受试者或受试者群体中单独或结合另一治疗剂或治疗给予时，足以预防所治疗病症或障碍的发生或在一定程度上缓解其一种或多种症状。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等情况而变化。举例而言，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration)或同等国外机构的导则所治疗的具体疾病及受试者所需的量。
术语“受试者”在本文中定义为是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施例中，受试者是人类。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
如本文中所使用，“I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。其使得在mRNA中引入翻译终止的过早信号(终止密码子)。截短CFTR蛋白不稳定且迅速降解，由此净效应为在顶端膜处并无蛋白质。具体地，I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)或c.579+1G>T(711+1G>T)突变。更具体地，I类突变是指G542X或W1282X突变。
如本文中所使用，“II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这类突变使得产生不能正确折叠和/或输送至顶端膜上的其功能位点的CFTR蛋白。具体地，II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys(N1303K)突变。更具体地，II类突变是指F508del或N1303K突变。
如本文中所使用，“III类突变”是指改变CFTR通道的调控的突变。突变CFTR蛋白合理地输送且局部化至质膜上，但不能活化，或其不能用作氯离子通道。具体地，III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突变。更具体地，III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突变。
如本文中所使用，“IV类突变”是指影响氯离子传导性的突变。CFTR蛋白正确输送至细胞膜，但生成减小的氯离子流或“门控缺陷”(大部分为位在跨膜结构域内的错义突变)。具体地，IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P或p.Arg334Trp(R334W)突变。
如本文中所使用，“V类突变”是指减小正常功能CFTR在顶端膜处的含量或产生“传导缺陷”(例如部分异常剪接突变或无效输送错义突变)的突变。具体地，V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突变。
如本文中所使用，“VI类突变”是指降低所存在CFTR的稳定性或影响其他通道的调控从而使得CFTR蛋白产生固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能性，但CFTR蛋白在细胞表面处不稳定且通过细胞机制迅速去除及降解。具体地，VI类突变是指拯救性F508del、120del23、N287Y、4326dellTC或4279insA突变。更具体地，VI突类变是指拯救性F508del突变。
化合物
本发明化合物具有如上文所阐述的通式I。
变量基团的具体值如下所述。若适当，这类值可与上文或下文所定义的其他值、定义、权利要求或实施例中的任一者一起使用。
在式I的某些实施例中，
X是
H；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代：
-OH；
C1-4烷氧基；或
-NR11AR11B；
-NR12AR12B；
环丙基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
苯氧基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
C1-4烷氧基；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R4基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环和该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NR6R7；
R2是
C1-6烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、卤基或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代，或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基或-OH取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的、稠合至苯基环的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至11元螺环杂环，其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NHC(＝O)R13；
并且R3是H；或
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成
氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷和该吡咯烷任选地经一个或多个独立选择的R9基团取代；或
包括一个或多个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的7元至11元螺环杂环；其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；每个R4独立地选自由以下组成的组：
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
每个R5独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
C1-4烷氧基；
卤基；或
-OH；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
R6是H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中该C3-7环烷基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R7是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R8a和R8b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
-CN；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR10aR10b；以及
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R10a和R10b独立地选自由H和C1-4烷基组成的组；
每个R11a和R11b独立地选自由以下组成的组
H；以及
C1-4烷基；
R12a和R12b独立地选自由以下组成的组：
H；
C1-4烷基；以及
C3-7环烷基；并且
R13独立地是任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代的C1-4烷基
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基。
在式I的一个实施例中，
X是
H；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
环丙基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1是
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R4基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环和该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NR6R7；
R2是
C1-6烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、卤基或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代，或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的、稠合至苯基环的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至11元螺环杂环，其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
并且R3是H；或
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成
氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷和该吡咯烷任选地经一个或多个独立选择的R9基团取代；或
包括一个或多个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的7元至11元螺环杂环；其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；每个R4独立地选自由以下组成的组：
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
每个R5独立地选自由以下组成的组：
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
R6是H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中该C3-7环烷基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R7是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R8a和R8b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
-CN；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR10aR10b；以及
包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；并且
R10a和R10b独立地选自由H和C1-4烷基组成的组。
在式I的某些实施例中，R1是任选地经一个或多个独立选择的R4基团取代的苯基。
在式I的某些实施例中，R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基。
在式I的某些实施例中，R1是未经取代的苯基。
在式I的某些实施例中，R1是经一个或两个独立选择的R4基团取代的苯基。
在式I的某些实施例中，R1是经一个R4基团取代的苯基。
在某些实施例中，每个R4独立地选自由以下组成的组：氟、任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。
在某些实施例中，每个R4独立地选自由任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基组成的组。
R4的实例是F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2和-OCF3。R4的具体实例是F、CF3和-OCF3。在一些实施例中，R4是F。在一些实施例中，R4是CF3。在一些实施例中，R4是-OCF3。
本文包括具有式I-a的化合物或其药学上可接受的盐
其中n为0、1或2，R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCF3，R4B是F或-OCF3，且X、R2和R3是如发明概述以及下文的实施例中所定义。
本文包括具有式I-a的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2，R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-OCH(CH3)2或-OCF3，每个R4B独立地是F或-OCF3，且X、R2和R3是如发明概述以及下文的实施例中所定义。
在式I-a的某些实施例中，n为0或1。在某些实施例中，n为0。在某些实施例中，n为1。
在式I-a的某些实施例中，R4A是H、-CH(CH3)2、-O-CH(CH3)2、t-Bu、CH3、-OCH3、F、CF3或-OCF3。
在式I-a的某些实施例中，R4A是H、F、CF3或-OCF3。
在式I-a的某些实施例中，R4A是F、CF3或-OCF3。
在式I-a的某些实施例中，n为0或1，R4A是F、CF3或-OCF3，并且R4B是F。
在某些实施例中，R4A是F。
在某些实施例中，n为0并且R4A是F。
在某些实施例中，n为0并且R4A是H。
在式I的某些实施例中，R1是包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在式I的某些实施例中，R1是包括1或2个杂原子独立地选自由N和O组成的组的N-连接4元至6元单环杂环，其中单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，每个R5独立地选自由以下组成的组：F、CH3、t-Bu、CF3、-OCH3、-CH2OH和-OCF3。在一些这类实施例中，每个R5独立地选自由以下组成的组：F、CH3、t-Bu、CF3、-OCH3、-CH2OH和-OCF3。
在式I的某些实施例中，R1是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基或哌啶基，其各自任选地经1或2个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，每个R5独立地选自由以下组成的组：F、CH3、t-Bu、CF3、-OCH3、-CH2OH和-OCF3。
在式I的某些实施例中，R1是哌啶基，其任选地经1或2个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，每个R5独立地选自由以下组成的组：F、CH3、t-Bu、CF3、-OCH3、-CH2OH和-OCF3。在一些这类实施例中，R1是经两个氟基团取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个氟基团取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个甲基取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经两个甲基取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个CF3基团取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个-OCH3基团取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个-OCF3基团取代的哌啶基。在一些这类实施例中，R1是经一个t-Bu基团取代的哌啶基。
在式I的某些实施例中，R1是包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中单环杂环和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，R1是3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，R1是未经取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基。
在式I的某些实施例中，R1是任选地经一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基取代的C1-4烷基或包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环。在一些这类实施例中，R1是未经取代的C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，R1是经-OH取代的C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，R1是经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，R1是C1-4烷基，其经包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环取代。在式I的一些这类实施例中，R1是CH2CH3。在式I的一些这类实施例中，R1是CH2CH2OH。在式I的一些这类实施例中，R1是-CH(CH3)2。在式I的一些这类实施例中，R1是CH2CH2OCH3。在式I的一些这类实施例中，R1是经四氢呋喃取代的C1烷基。
在式I的某些实施例中，R1是任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代的C3-7环烷基。在式I的一些这类实施例中，R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式I的一些这类实施例中，R1是环戊基。
在式I的某些实施例中，R1是-NR6R7。
在式I的某些实施例中，R1是-NR6R7；其中
R6是H、CH3或环丙基；其中环丙基任选地经1或2个独立选择的R5基团取代；并且
R7是
C1-4烷基；
经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；
经一个苯基取代的C1-4烷基，其中苯基任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或
任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；
经一个C1-4烷氧基取代的C2-4烷基；或
经一个包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环取代的C1-4烷基；其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在式I的某些实施例中，R1是-NR6R7；其中
R6是H、CH3、环丁基或环丙基；其中环丁基和环丙基任选地经1或2个独立选择的R5基团取代；并且
R7是
C1-4烷基；
经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；
经一个苯基取代的C1-4烷基，其中苯基任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或
任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；
经一个C1-4烷氧基取代的C2-4烷基；或
经一个包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环取代的C1-4烷基；其中单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在某些实施例中，R7是经一个苯基取代的C1-4烷基，其中苯基任选地经1、2或3个独立选择的CF3、氟或C1-4烷氧基取代。
在式I的某些实施例中，X是H；卤基；C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR11AR11B取代；-NR12AR12B；任选地经取代的环丙基；任选地经取代的苯氧基；或任选地经取代的苯基。
在某些实施例中，X是H、卤基、任选地经取代的环丙基或任选地经取代的苯基。
在式I的某些实施例中，X是H、卤基或未经取代的环丙基。
在某些实施例中，X是H。
在式I的某些实施例中，X是溴、-NR12AR12B、烷氧基、环丙基、苯氧基或苯基；其中环丙基、苯氧基和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代，且C1-4烷氧基任选地经一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR11AR11B取代。在式I的一些这类实施例中，环丙基未经取代。在式I的一些这类实施例中，苯基和苯氧基经F取代。
在某些实施例中，X是溴、环丙基或苯基；其中环丙基和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，环丙基未经取代。
在某些实施例中，X是溴。
在某些实施例中，X是环丙基或苯基；其中环丙基和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，环丙基未经取代。
在式I的某些实施例中，X是环丙基、苯氧基或苯基；其中环丙基、苯氧基和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在式I的一些这类实施例中，环丙基未经取代。
在某些实施例中，X是未经取代的环丙基或经一个氟取代的苯基。
在式I的某些实施例中，X是未经取代的环丙基、经一个氟取代的苯基或经一个氟取代的苯氧基。
在某些实施例中，X是未经取代的环丙基。
在某些实施例中，X是经一个氟取代的苯基。
在式I的某些实施例中，X是经一个氟取代的苯氧基。
在式I的某些实施例中，X是任选地经一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR11AR11B取代的C1-4烷氧基。在式I的一些这类实施例中，R11A和R11B是H或C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，R11A和R11B均为CH3。
在式I的某些实施例中，X是未经取代的C1-4烷氧基。在式I的一些这类实施例中，X是-OCH3。
在式I的某些实施例中，X是经C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在式I的一些这类实施例中，X是-OCH2CH2OCH3。
在式I的某些实施例中，X是经-NR11AR11B取代的C1-4烷氧基。在式I的一些这类实施例中，R11A和R11B是H或C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，R11A和R11B均为CH3。
在式I的某些实施例中，X是-NR12AR12B。在式I的一些这类实施例中，R12A和R12B是H、C1-4烷基或C3-7环烷基。在式I的一些这类实施例中，R12A和R12B均为CH3。在式I的一些这类实施例中，R12A是H并且R12B是环丙基。
在式I的某些实施例中，R2和R3是H。
在某些实施例中，R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
苯基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在式I的某些实施例中，R2是任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的氟取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代。
在某些实施例中，R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个任选地经以下基团取代的C1-4烷氧基取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在式I的某些实施例中，R2是C2-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个任选地经以下基团取代的C1-4烷氧基取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在某些实施例中，R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。在一些这类实施例中，任选的取代基独立地选自由以下组成的组：CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3和-OCH2-环丙基。在式I的一些这类实施例中，任选的取代基独立地选自由以下组成的组：F、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3和-OCH2-环丙基。
在某些实施例中，R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中C1-4烷氧基任选地经1、2或3个氟取代。
在某些实施例中，R2是C3-5烷基，其经一个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代。
在某些实施例中，R2是经一个-OH和3个氟取代的C3-4烷基。
在式I的某些实施例中，R2是经一个-OH取代的C3-5烷基。
在式I的某些实施例中，R2是经一个-OH取代的C4-5烷基。
在式I的某些实施例中，R2是经一个-OH取代的C3烷基。
在某些实施例中，R2是
其中
RA是H或CH3，并且
RB、RC和RD是H；或
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在某些实施例中，RA是H。
在某些实施例中，RA是H，且RB、RC和RD是氟；或RB和RC是H，且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在式I的某些实施例中，RA是H，并且RB、RC和RD是氟，或者RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3、或-OCH2-环丙基。
在某些实施例中，RA是H，并且RB、RC和RD是氟。
在某些实施例中，RA是H，RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基、或-OCH2CF3。
在式I的某些实施例中，RA是H，RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3、或-OCH2-环丙基。
在某些实施例中，R2是经一个取代基取代的C1-6烷基，其中取代基是：
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在某些实施例中，R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
在式I的某些实施例中，R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；以及环丙基。
在某些实施例中，R2是经一个C3-5环烷基取代的C1-4烷基，C3-5环烷基任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；或C1-4烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代。在一些这类实施例中，R2是-CH2-环丙基，其中环丙基任选地经一个-OH取代。在式I的一些这类实施例中，R2是-CH2-环丙基，其中环丙基任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟、-CH2OH或C1-4烷氧基取代。在式I的一些这类实施例中，R2是-CH2-环丁基，其中环丁基任选地经1、2或3个独立选择的氟、-OH、CH2OH或CH2OCH2CH3取代。在式I的一些这类实施例中，R2是-CH2CH2-环丙基，其中环丙基任选地经CH3取代。
在某些实施例中，R2是C1-4烷基，其经一个包括1或2个独立地选自由N和O组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环取代，其中单环杂环任选地经取代。在一些这类实施例中，单环杂环是四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基或哌啶基；其各自任选地经取代。在一些这类实施例中，单环杂环是四氢呋喃基。在一些这类实施例中，单环杂环(包含示例性环)任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基。
在某些实施例中，R2是C1-4烷基，其经一个包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基取代，其中单环杂芳基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，单环杂芳基是任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的呋喃基。在式I的一些这类实施例中，单环杂芳基是呋喃基或嘧吡啶基，其中呋喃基和嘧吡啶基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在某些实施例中，R2是C3-6环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。在一些这类实施例中，R2是环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地经取代。在一些这类实施例中，C3-6环烷基(包含示例性环)任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH、或-OCH3取代。在一些这类实施例中，C3-6环烷基(包含示例性环)经一个-OH取代。
在某些实施例中，R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C3-6烷基：氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。在式I的一些这类实施例中，R2是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地经取代。在式I的一些这类实施例中，C3-6环烷基(包含示例性环)任选地经1或2个独立地选自氟、CH2OH、CH3、CF3、-OH或-OCH3的取代基取代。在式I的一些这类实施例中，C3-6环烷基(包含示例性环)经一个OH取代。
在某些实施例中，R2是包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。在一些这类实施例中，R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地经取代。在一些这类实施例中，R2是任选地经取代的四氢呋喃基或四氢吡喃基。在一些这类实施例中，单环(包含示例性环)任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。在一些这类实施例中，单环(包含示例性环)经一个-OH取代。
在某些实施例中，R2是包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的、稠合至苯基环的4元至6元单环杂环，其中单环杂环和苯基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，R2是任选地经取代的苯并二氢吡喃基。
在某些实施例中，R2是包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至11元螺环杂环，其中螺环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，R2是任选地经取代的1-氧杂螺[4.4]壬-3-基或任选地经取代的1-氧杂螺[4.5]癸烷-3-基。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中氮杂环丁烷和吡咯烷任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷环。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经1或2个R9基团取代的氮杂环丁烷环；并且每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、-CN、CF3、任选地经取代的环丙基、任选地经一个-OH取代或一个C1-4烷氧基的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。
在式I的某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1或2个R9基团取代的氮杂环丁烷环；并且每个R9独立地选自由以下组成的组：-C(＝O)NR10aR10b、-OH、氟、-CN、CF3、任选地经取代的环丙基、任选地经一个-OH或一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；在式I的一些这类实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经-C(＝O)NR10aR10b取代的氮杂环丁烷环，其中每个R10a和R10b独立地选自由H和C1-4烷基组成的组。在式I的一些这类实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经-C(＝O)NR10aR10b取代的氮杂环丁烷环，其中每个R10a和R10b是H。在式I的一些这类实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经-C(＝O)NR10aR10b取代的氮杂环丁烷环，其中每个R10a和R10b是C1-4烷基。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经1或2个R9基团取代的氮杂环丁烷环；并且每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、-CN、CF3、未经取代的环丙基、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCHF2以及-OCH2CHF2。
在式I的某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成经1或2个R9基团取代的氮杂环丁烷环；并且每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、-CN、-CF3、未经取代的环丙基、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CH2OH、-CH2OCH3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C(＝O)NH2以及C(＝O)N(CH3)2。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其经一个-OH取代，且任选地进一步经一个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、-CH3、-CH(CH3)2、CF3以及未经取代的环丙基。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的吡咯烷环。在一些这类实施例中，每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、CF3、任选地经取代的环丙基、任选地经一个-OH或一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。在一些这类实施例中，每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟以及任选地经一个-OH取代的C1-4烷基。在式I的一些这类实施例中，每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、CF3、任选地经取代的环丙基、任选地经一个-OH或一个C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；或包括1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代。在式I的一些这类实施例中，每个R9独立地选自由以下组成的组：-OH、氟、任选地经一个-OH取代的C1-4烷基；以及吗啉基。
在某些实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起形成包括1或2个独立地选自由N和O组成的组的杂原子的7元至11元螺环杂环；其中螺环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。在一些这类实施例中，R2和R3与其所附接的氮原子一起是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基或6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基；其各自任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
取代基X、R1、R2和R3的各种实施例已论述在上文中。可以将这些取代基实施例组合以形成本发明的各个实施例。通过组合上述取代基实施例而形成的本发明化合物的所有实施例皆属申请者发明的范围内，且本发明化合物的一些阐释性实施例提供在下文中。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
苯基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是经一个取代基取代的C1-6烷基，其中该取代基是
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基；或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
包括1、2或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C3-6烷基：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是包括1或2个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷氧基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷和该吡咯烷任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代。)
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是包括1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I的化合物，其中
R1是-NR6R7；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；并且
R4B是F或-OCF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；并且
每个R4B独立地是F或-OCF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R4B是F。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R4B是F。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是环丙基或苯基，其各自任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R4B是F。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个任选地经以下基团取代的C1-4烷氧基取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个任选地经以下基团取代的C1-4烷氧基取代
1、2或3个氟
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是未经取代的环丙基；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是未经取代的环丙基；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是经一个氟取代的苯基；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是经一个氟取代的苯基；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，且任选地进一步经1、2或3个氟取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH2OH、CF3、-OH、或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基；其各自任选地经1或2个独立选择的CH3、CF3或-OH取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B单独地是F或-OCF3；并且
R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷环。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷环。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其经一个-OH取代，且任选地进一步经一个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、-CH3、-CH(CH3)2、CF3以及未经取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环，其经一个-OH取代，且任选地进一步经一个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、-CH3、-CH(CH3)2、CF3以及未经取代的环丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是
其中
R4A是H或CH3；并且
RB、RC和RD是H；或
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是
其中
RA是H或CH3；并且
RB、RC和RD各自独立地是H或氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
R4B是F或-OCF3；并且
R2是
其中
RA是H或CH3；并且
RB、RC和RD是H；或
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
R2是
其中
RA是H或CH3；并且
RB、RC和RD各自独立地是H或氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R2是
其中
RA是H；并且
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R2是
其中
RA是H；并且
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
在一个实施例中，本发明针对具有式I-a的化合物，其中
X是H；
n为0；
R4A是F；并且
R2是
其中
RA是H；并且
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
具有式I的化合物包含但不限于：
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-羟基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(羟甲基)环丁基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-羟基-2,2-二甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[1-(乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-羟丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-3-羟丁基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-4-甲氧基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
N2-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]-L-亮氨酰胺；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
1-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-2-(四氢呋喃-3-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-乙氧基-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丙基(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丙基(2-甲氧基乙基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(乙氧基甲基)环丁基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2,2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(反式-3-甲氧基环丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
3-氨基-N-(3,3-二氟环丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(1-甲基环丙基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(四氢呋喃-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,4-二氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(2,4-二氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(吗啉-4-基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-氧杂螺[4.5]癸-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-氧杂螺[4.4]壬-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-环丙基乙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(环丙基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-叔丁基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]胺磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{甲基[4-(三氟甲基)苄基]胺磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(环丙基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[甲基(3,3,3-三氟丙基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2,2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(苯基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(丙烷-2-基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(苯基磺酰基)-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(2-羟乙基)-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(环戊基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
1-[(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(3-氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺酰基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丁基(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3-二氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(二甲基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(环丙基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N'-(甲氧基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼；
3-氨基-N'-(羟基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[1-(羟甲基)环丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-甲氧基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺；
以及其药学上可接受的盐。
通过使用名称2014命名算法(Advanced Chemical Development)或Struct＝名称命名算法(作为 ULTRA v.12.0.2.1076或专业版15.0.0.106的一部分)来命名本发明化合物。
本发明化合物可以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是如IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC1974中的部分E基础立体化学建议]，在：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976,45:13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些物质具体包含在本发明范围内。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的个别立体异构体可以合成方式自含有不对称或手性中心的市售起始材料制得或通过制备外消旋混合物且随后实施本领域普通技术人员熟知的拆分方法制得。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook of PracticalOrganic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM202JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分馏重结晶方法。
本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的方式附接。例如，环丁烷可以以顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明化合物的个别顺式或反式异构体可以合成方式使用选择性有机制变自市售起始材料制得，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构形式制得。这类方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些形式也构成本发明的一方面。
本发明包含所有药学上可接受的同位素标记的具有式I和I-a的化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但具有与在自然界中占优势的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替。适合纳入本发明化合物中的同位素实例包含：氢的同位素(例如2H和3H)、碳的同位素(例如11C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和125I)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(例如15O、17O和18O)、磷的同位素(例如32P)和硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的具有式I和I-a的化合物(例如纳入放射性同位素的那些)可用在药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)因易在纳入且容易探测而尤其可用在此目的。较重同位素(例如氘，即2H)的取代因具有更强代谢稳定性从而可提供某些治疗优势，例如，体内半衰期延长或剂量需要量减少，且因此在某些情况下可优选。使用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用在检测底物受体占据情况。经同位素标记的具有式I和式I-a的化合物通常可通过本领域普通技术人员熟知的常规技术来制备，或可通过与阐述在随附实例中的那些类似的方法使用适当经同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。
因此，本描述书内的式图示可仅代表可能互变异构体、几何异构体或立体异构体形式中的一者。应理解，本发明涵盖任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物，且并不仅限于式图示内利用的任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式。
具有式I和I-a的化合物可以药学上可接受的盐形式来使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志],1977,66:1-19中。
具有式I和I-a的化合物可含有碱性或酸性功能或二者，且可在期望时通过使用适宜酸或碱转化成药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可用在形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包含无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(例如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸)。
可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包含铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用在形成碱加成盐的有机胺的实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指具有可裂解基团的本发明化合物的衍生物。这类衍生物在活体内通过溶剂分解或在生理学条件下变成药学活性的本发明化合物。本发明化合物之前药在合理医学判断范围内适用在接触人类及较低级动物组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应及类似反应，其与合理益处/风险比相称且有效用在其预期用途。
本发明涵盖通过合成方式形成或通过前药的活体内生物转变形成的具有式I和I-a的化合物。
本文所阐述的化合物可以未溶剂化以及溶剂化形式(包含水合形式，例如半水合物)存在。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
药物组合物
在用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式给予。这类组合物可以药学技术中熟知的方式制得且包括治疗有效量的具有式I或I-a的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。
可经口、经直肠、非经肠、经脑池内、经阴道内、经腹膜腔内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊或以口服或鼻喷雾剂形式将包括具有式I或I-a的化合物(单独或与另一治疗活性成分组合)的药物组合物给予受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给药方式。
如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于如可可油和栓剂蜡；油，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸盐缓冲液，以及根据配制者的判断，其他无毒的相容润滑剂，如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。
用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，可以希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射的制剂可例如通过细菌阻挡滤膜过滤、或将灭菌剂以无菌的固体组合物(它们在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式加入而进行杀菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在某些实施例中，固体剂型可含有1％至95％(w/w)的具有式I或I-a的化合物。在某些实施例中，具有式I或I-a的化合物或其药学上可接受的盐可以5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b)黏合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。
药物组合物可为单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。
有待给予给受试者的剂量可以由所用的具体化合物的功效和受试者的病症以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由具体受试者体内伴随具体化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。
对于给药，化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给药，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。可经由单一或分开剂量完成给予。
在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给药。在某些实施例中，日剂量范围为约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，逐步以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。为方便起见，任选地将每日总剂量分为若干部分且每日分多次给予。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的载体。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可用包埋组合物的实例包含聚合物质及蜡。
活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
经口给予的液体剂型包含药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有业内常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用在经直肠或阴道给予的组合物优选地是栓剂，其可通过将化合物与适宜非刺激性载体(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体)混合来制备，这些载体在室温下为固体但在体温下为液体且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除本发明的化合物外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott编辑，Methods inCell Biology[细胞生物学方法]，第XIV卷，纽约学术出版社，纽约(l976)，第33页及以下。
用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以缓释形式或自缓释药物递送系统给予。
使用方法
可使用任一量及任一给予途径将化合物及组合物给予受试者以用在治疗或预防囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。
术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。同样，可通过吸入(例如经鼻内)给予本文所阐述的化合物。另外，可经皮、局部、经由植入、经皮、局部及经由植入给予化合物。在某些实施例中，可经口递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗CFTR调节的障碍和病症。通常，这些方法的每种方法中的宿主或受试者是人类，但其他哺乳动物也可受益在给予如上文所陈述的化合物或其组合物。
本发明化合物可用作CFTR调节剂。因此，这些化合物及组合物尤其可用在治疗涉及CFTR过动或不活动的疾病、障碍或病症或减轻其严重程度或进展。因此，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中该方法包括以下步骤：向该受试者给予治疗有效量的具有式I或I-a的化合物或如上文所陈述的其优选实施例且给予或不给予药学上可接受的载体。具体地，该方法是用在治疗或预防囊性纤维化。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起。
在另一个实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在医学中使用的本发明化合物或其药学上可接受的盐或包括本发明化合物的药物组合物。在一个具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)中使用的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，本发明提供用于在治疗囊性纤维化中使用的本发明化合物或包括本发明化合物的药物组合物。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起。
一个实施例针对具有式I或I-a的化合物或其药学上可接受的盐用在制备药剂中的用途。该药剂任选地可包括一种或多种其他治疗剂。在一些实施例中，该药剂是用于在治疗囊性纤维化、胰脏功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)中使用。在一个具体的实施例中，该药剂是用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起。
本发明还针对具有式I或I-a的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰脏功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性气道疾病的药剂的用途。该药剂任选地可包括一种或多种其他治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化的药剂的用途。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起。
在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物。在另一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其中其他治疗剂是选自由CFTR调节剂及CFTR放大剂组成的组。在另一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物，其中其他治疗剂是CFTR调节剂。
在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物。在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种矫正剂的药物组合物。在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物及另一治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，另一治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂。在另一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，其中其他治疗剂是选自由CFTR调节剂及CFTR放大剂组成的组。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂，其中其他治疗剂是CFTR调节剂。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予本发明化合物或其药学上可接受的盐及另一治疗剂。在一个具体的实施例中，另一治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个实施例中，本发明提供治疗受试者的囊性纤维化的方法，其包括给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是一种或多种矫正剂。在另一个实施例中，其他治疗剂是选自由CFTR调节剂及CFTR放大剂组成的组。在另一个实施例中，其他治疗剂是CFTR调节剂。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV和/或VI类突变引起。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一活性剂给予或其可与其他治疗剂(包含其他显示相同或类似治疗活性且经测量较为安全且可有效用在该组合给予的化合物或其药学上可接受的盐)共给予。可将本发明化合物共给予受试者。术语“共给予”意指以单一药物组合物或以单独药物组合物形式将两种或更多种不同治疗剂给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包括两种或更多种治疗剂的单一药物组合物或同时或在不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。
可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂以治疗CFTR介导的疾病，其中治疗剂的实例包含但不限于抗生素(例如氨基糖苷、黏菌素、氨曲南、环丙沙星及阿奇霉素)、祛痰药(例如高渗盐水、乙酰基半胱胺酸、阿尔法链道酶及地纽福索(denufosol))、胰酶补充物(例如胰液素及胰脂肪酶)、上皮钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂、CFTR调节剂(例如CFTR增效剂、CFTR矫正剂)及CFTR放大剂。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、胰脏功能不全或舍格伦综合征。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一或两种CFTR调节剂及一种CFTR放大剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种增效剂、一种或多种矫正剂及一种CFTR放大剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种CFTR调节剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种CFTR调节剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与两种CFTR调节剂。在一个实施例中，可共给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐与三种CFTR调节剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种增效剂及一种或多种矫正剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种增效剂及两种矫正剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种增效剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种矫正剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种矫正剂。在一个实施例中，可共给予本发明化合物或其药学上可接受的盐与两种矫正剂。
CFTR增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(Ivacaftor)(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293及N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。增效剂的实例还披露在以下公开中：WO 2005120497、WO2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO 2008147952、WO2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO2013038386、WO 2013038390、WO 2014180562及WO 2015018823。
在一个实施例中，增效剂是选自由以下组成的组：
伊伐卡托(Ivacaftor)(VX-770，N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；
CTP-656；
NVS-QBW251；
FD1860293；
2-(2-氟苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-(羟甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-溴-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
[5-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]磷酸二氢甲酯；
[3-[(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨基甲酰基]吡唑-1-基]磷酸二氢甲酯；
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；以及
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺。
矫正剂的非限制性实例包含Lumacaftor(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GLPG2851、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160及FD2035659。矫正剂的实例还披露在美国申请14/925649、62/073573、14/926727及62/073586中。
在一个实施例中，矫正剂可选自由以下组成的组
Lumacaftor(VX-809)；
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；
VX-983；
GLPG2665；
GLPG2851；
GLPG2222；
GLPG2737；
VX-152；
VX-440；
FDL169
FDL304；
FD2052160；
FD2035659；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯甲酰胺；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-7-(苄基氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
外消旋-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；以及
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸。
在一个实施例中，另一治疗剂是CFTR放大剂。CFTR放大剂会增强已知CFTR调节剂(例如增效剂及矫正剂)的效应。CFTR放大剂的实例包含PTI130及PTI-428。放大剂的实例还披露在公开WO 2015138909及WO 2015138934中。
在一个实施例中，另一治疗剂是直接通过阻断通道或间接通过调节使得ENaC活性增加的蛋白酶(例如丝胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)来减小上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂。这类药剂的示例性实例包含卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、埃罗蒂奇(Aerolytic)、阿米洛利(amiloride)及VX-371。减小上皮钠通道阻断剂(ENaC)活性的其他药剂可参见(例如)PCT公开号WO2009074575及WO 2013043720及美国专利号US 8999976。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是VX-371。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是SPX-101(S18)。
本发明还针对包括本发明的一种或多种化合物和/或盐及任选地一种或多种其他治疗剂的试剂盒。
本发明还针对使用本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒(例如)调节囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白及治疗可通过调节囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白来治疗的疾病(包含囊性纤维化、舍格伦综合征、胰脏功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性气道疾病)的方法。
化学合成程序
概述
本发明化合物可自容易获得的起始材料使用下列一般方法及程序来制备。应当认识到的是，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处，除非另做说明，其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域普通技术人员通过常规最优化程序来确定。
另外，如本领域普通技术人员所了解，可能需要常规保护基团以防止某些官能团发生不期望的反应。用在具体官能团的适宜保护基团以及用在保护及去保护的适宜条件在业内已众所周知(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition[有机合成中的保护基第三版]；Greene,T W及Wuts,P G M编辑；纽约：威利国际科学出版公司(Wiley-Interscience:New York)，1991)。
详细呈现下列方法以制备上文所定义的本发明化合物及对比实例。本发明化合物可由熟习有机合成技术者自习知或市售起始材料及反应物制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商业级且未经进一步纯化即以接受状态使用。使用市售无水溶剂在惰性氛围下实施反应。除非另外指定，否则在所有其他情形下皆使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱法。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度为0.25mm)实施薄层色谱法。在Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)、Agilent 400MHzNMR光谱仪或500MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。1H NMR光谱的化学位移(δ)是相对在作为内标的四甲基硅烷(δ0.00)或适当残余溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))以百万分率(ppm)来报告。以以下形式给出多重性：单重峰(s)、双重峰(d)、双重峰的双重峰的双重峰(ddd)、双重峰的双重峰的双重峰的双重峰(dddd)、四重峰的双重峰的双重峰(ddq)、三重峰的双重峰的双重峰(ddt)、四重峰的双重峰(dq)、双重峰的三重峰的双重峰(dtd)、七重峰(hept)、三重峰(t)、双重峰的双重峰的三重峰(tdd)、四重峰的三重峰(tq)、四重峰(q)、双重峰的四重峰(qd)、三重峰的四重峰(qt)、五重峰(quin)、多重峰(m)及宽峰(br)。在Waters platform LC/MS光谱仪上或使用耦联至Waters Mass检测器3100光谱仪的Waters Acquity H-Class UPLC获得电喷雾MS光谱。使用以下柱：Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm,2.1mm ID x 50mm L；Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm,2.1mm ID x 30mm L；或Waters MS 5μmC18,100x 4.6mm。这些方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3)或MeOH/H2O梯度(H2O含有0.05％TFA)。使用 Initiator实施微波加热。
对在通过制备色谱法纯化的化合物而言，使用XSelectTM CSH Prep Guard柱(C1819×10mm 5μm，Waters)以及XSelectTM CSH Prep OBD柱(C1819x 100mm 5μm，Waters)且使用在水中的0.1％甲酸(A)及乙腈(B)的梯度及20mL/分钟的流速。可替代地，使用XBridgeTM Prep Guard柱(C1819x 10mm 5μm，Waters)以及XBridgeTM Prep OBD柱(C1819x100mm 5μm，Waters)且使用在水中的0.5％NH3(A)及乙腈(B)的梯度及20mL/分钟的流速。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供产物。
通过自动化反相HPLC使用 C8(2),5μm,100A,50x 30mm利用SecurityGuardTM 15x 30mm guard柱及乙腈(A)及在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度以40mL/min的流速(0-1.0分钟10％A、1.0-9.0分钟线性梯度10-100％A、9.0-9.5分钟100％A、9.5-10.0分钟线性梯度100-10％A)纯化使用流动化学制得的所有化合物。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供纯产物。
在具有UV检测的Agilent HP1100系统上分离外消旋混合物。所用柱：IA(10x 250mm，5μm)。所用溶剂：iPrOH及tBME。在具有UV检测的Agilent HP1100系统上测量对映异构体纯度。所用柱：Chiralpak IA(4.6x 250mm，5μm)。所用溶剂：iPrOH及tBME。
实验部分中所用的缩写的列表：
本发明化合物的合成制备
实例1.一般合成方法
可根据下列方案来产生本发明化合物及对比实例。
方案1：通过SN-Ar及氧化来合成砜
LG1是氟、氯、溴、碘或磺酸酯。
方案2：通过金属催化化学来合成砜
LG1是氟、氯、溴、碘或磺酸酯。
方案3：磺酰胺的合成
LG1是氟、氯、溴、碘或磺酸酯。
方案4：酰胺的合成
方案5：吡啶环的衍生
其中LG2是氯、溴或碘。
方案6：四取代吡啶环的合成
X1是C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或环丙基或苯基，其各自任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代。
可替代地，可在Suzuki步骤之前实施使用ArSH的SNAr步骤。然后，应用下列方案：
X1是C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或环丙基或苯基，其各自任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代。
实例2.中间体的合成
中间体3：3-氨基-5-苄基硫烷基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺
将3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(中间体8，2.9g，8.87mmol)、苄基硫醇(CAS：100-53-8，1.25mL，10.6mmol)、Pd2(dba)3(247mg，0.27mmol)、Xantphos(311mg，0.54mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.1mL，17.7mmol)的混合物溶解在甲苯(50mL)中。使用N2冲洗混合物并在120℃下搅拌过夜。在浓缩之后，获得标题化合物，其原样使用或使用柱色谱法利用在石油醚中的0％EtOAc至100％EtOAc的梯度纯化以获得标题化合物。
中间体4：3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸
步骤1：3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
在DMA(15mL)中制备3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(中间体1，3.26g，15mmol)、4-三氟甲氧基-苯硫醇(CAS:169685-29-4，3.5g，18mmol)及DBU(2.22mL，15mmol)的溶液。将此混合物在140℃在微波反应器中加热45分钟。接下来，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％AcOH/水混合物洗涤此所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(12.5g，40mmol)溶解在TFA(80mL)中，且使用冰浴将所得混合物冷却至0℃。接下来，添加H2O2(14mL，160mmol)，且在0℃下搅拌混合物直至反应完成为止。对在后处理而言，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％AcOH/水混合物洗涤所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
中间体5：3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸
步骤1：3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
在DMA(15mL)中制备3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，3.78g，17.4mmol)、4-三氟甲基-苯硫醇(CAS:825-83-2，4.1g，21mmol)及DBU(2.60mL，17.4mmol)的溶液。将此混合物在140℃在微波反应器中加热45分钟。接下来，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％AcOH/水混合物洗涤所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得粉末，其未经额外纯化即使用。
步骤2：3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(5.5g，17.5mmol)溶解在TFA(35mL)中，且使用冰浴在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(6.0mL，70mmol)，且在0℃搅拌混合物直至反应完成为止。对在后处理而言，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％AcOH/水混合物洗涤此所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
中间体6：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸
步骤1：3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯：
在甲苯(260mL)中混合1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(CAS:168971-68-4，20g，77mmol)与N,N-二异丙基乙胺(27mL，144mmol)。使用N2冲洗混合物。接下来，添加Pd2(dba)3(2.12g，2.32mmol)、Xantphos(2.68g，4.64mmol)及3-巯基丙酸2-乙基己基酯(CAS:50448-95-8，20g，77mmol)。使用N2再次冲洗混合物并在110℃加热过夜。然后经由二氧化硅塞过滤混合物并使用EtOAc洗脱。浓缩合并的有机部分，且通过柱色谱法(应用100％石油醚至在石油醚中的5％EtOAc的梯度)纯化所获得残余物以获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯：
在二噁烷(75mL)中混合3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体13，3.45g，14.9mmol)与3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯(5.91g，14.9mmol)、DBU(4.46mL，29.9mmol)、Pd(OAc)2(168mg，0.75mmol)及DiPPF(624mg，0.149mmol)。将混合物脱气并置在N2气氛下。然后将混合物在105℃加热过夜，然后使用EtOAc稀释并使用水萃取。分离有机相，干燥并浓缩。接下来，通过色谱法(应用100％石油醚至在石油醚中的20％EtOAc的梯度)纯化残余物以获得标题化合物。
步骤3：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
在水(10mL)及THF(50mL)的混合物中混合3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯(4.18g，11.5mmol)与LiOH(332mg，13.8mmol)。将混合物在40℃搅拌过夜，然后浓缩并酸化至pH＝4。过滤所获得悬浮液以获得标题化合物。
步骤4：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(3.2g，9.2mmol)溶解在TFA(30mL)中。在0℃冷却混合物且逐滴添加H2O2(3.17mL，36.8mmol)。在环境温度下搅拌过夜之后，使用水稀释混合物。过滤所得悬浮液以获得固体，使用水洗涤并干燥以获得标题化合物。
中间体7：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
步骤1：3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯：
在甲苯(130mL)中混合1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(CAS:40161-54-4，9.4g，39mmol)与N,N-二异丙基乙胺(13.5mL，78mmol)。使用N2冲洗混合物。接下来，添加Pd2(dba)3(1.43g，1.56mmol)、Xantphos(1.80g，3.12mmol)及3-巯基丙酸2-乙基己基酯(CAS:50448-95-8，11mL，48mmol)。使用N2再次冲洗混合物并在110℃加热过夜。然后通过二氧化硅塞过滤混合物并使用EtOAc洗脱。浓缩合并的有机部分且通过柱色谱法(应用100％石油醚至在石油醚中的5％EtOAc的梯度)纯化所获得残余物以获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯：
在二噁烷(75mL)中混合3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-丙酸2-乙基-己基酯(5.67g，14.9mmol)与3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(中间体13，3.45g，14.9mmol)、Pd(OAc)2(168mg，0.75mmol)、DiPPF(624mg，0.15mmol)及DBU(4.46mL，29.9mmol)。将混合物脱气并置在N2气氛下。然后将混合物在105℃加热过夜，然后使用EtOAc稀释并使用水萃取。分离有机相，干燥并浓缩。接下来，通过色谱法(应用100％石油醚至在石油醚中的20％EtOAc的梯度)纯化残余物以获得标题化合物。
步骤3：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯(3.25g，9.36mmol)溶解在THF(50mL)及水(10mL)的混合物中。添加LiOH(270mg，11.2mmol)，然后将混合物在40℃搅拌过夜。浓缩混合物，且将所得水相酸化至pH＝4。通过过滤收集所获得悬浮液并干燥以获得标题化合物。
步骤4：3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(2.89g，8.7mmol)溶解在TFA(30mL)中。在0℃冷却混合物且逐滴添加H2O2(3.0mL，34.8mmol)。在环境温度下搅拌过夜之后，使用水稀释混合物。过滤所得悬浮液以获得固体，使用水洗涤并干燥以获得标题化合物。
中间体8：3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺：
将3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，5.1g，23.5mmol)溶解在NMP(170mL)中。在添加HATU(CAS:148893-10-1，13.4g，35.3mmol)、三乙胺(9.8mL，71mmol)及3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(HCl盐，CAS:431-38-9，5.82g，35.3mmol)之后，在室温搅拌所得混合物。在反应完成时，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用水洗涤合并的有机部分，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得标题化合物。
中间体9：5-氨基-6-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-磺酰氯：
将3-氨基-5-苄基硫烷基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(中间体3，371mg，1mmol)悬浮在AcOH(0.15mL)、H2O(0.25mL)及CH3CN(3.5mL)的混合物中。在0℃冷却所得混合物。接下来，逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(CAS:118-52-5，394mg，2mmol)。在10分钟之后，将反应混合物原样用在后续磺酰胺形成中。
中间体10：3-氨基-5-(4-氟-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸
步骤1：3-氨基-5-(4-氟-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
在DMA(90mL)中制备3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，13g，60mmol)、4-氟苯硫醇(CAS:371-42-6，7.68g，60mmol)及DBU(0.89mL，6mmol)的溶液。将此混合物在140℃在微波反应器中加热50分钟。接下来，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用在水中的1％AcOH洗涤所收集固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(4-氟-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(4-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(25.5g，96.4mmol)溶解在TFA(260mL)中，且使用冰浴在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(33.3mL，386mmol)，且将混合物在0℃搅拌30分钟，然后使反应液达到环境温度。在反应完成之后，在搅拌的同时使用水稀释混合物并冷却至0℃。通过过滤收集所获得沉淀物。使用水洗涤所获得固体并在真空烘箱中干燥以获得标题化合物。
中间体11：3-氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
步骤1：3-氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，868mg，4mmol)与2-三氟甲氧基-苯硫酚(CAS:175278-01-0，776mg，4mmol)及DBU(600μL，4mmol)一起溶解在DMA(15mL)中。将所得混合物在140℃在微波反应器中加热60分钟。接下来，使用水稀释混合物，使用AcOH酸化至pH＝4并在0℃冷却。通过过滤收集所得沉淀物，随后使用水及石油醚洗涤以获得固体。在真空烘箱中干燥固体之后，获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(830mg，2.5mmol)溶解在TFA(5mL)中，且在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(0.86mL，10mmol)。在环境温度搅拌过夜之后，将混合物倾倒至水中。将混合物酸化至pH＝4，且过滤所得悬浮液以获得滤饼，使用水洗涤。在干燥之后，获得标题化合物。
中间体12：3-氨基-5-苯磺酰基-吡啶-2-甲酸：
步骤1：3-氨基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，CAS:870997-85-6，1.00g，4.61mmol)与苯硫酚(CAS:108-98-5，495μL，4.84mmol)及DBU(688μL，4.61mmol)一起溶解在DMA(10mL)中。将所得混合物在140℃在微波反应器中加热45分钟。若反应不完全，则将混合物在140℃在微波反应器中再加热45分钟。接下来，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。合并所获得有机相，干燥并浓缩以获得原样使用的标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-苯磺酰基-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸(1.13g，4.61mmol)溶解在TFA(20mL)中，且在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(1.59mL，18.4mmol)。在环境温度搅拌过夜之后，将混合物倾倒至水中。过滤所得悬浮液以获得滤饼，使用水洗涤。在干燥之后，获得标题化合物。
中间体13：3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯：
在DMA(40mL)中混合3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，2.17g，10mmol)与K2CO3(1.38g，10mmol)及CH3I(CAS:74-88-4，620μL，10mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌过夜。接下来，使用水稀释混合物，此产生悬浮液。过滤，随后使用水洗涤且随后干燥以获得原样使用的标题化合物。
中间体14：(R)-1-氨基-3-甲氧基-丙烷-2-醇：
将环氧化物(CAS:64491-70-9，2.20g，25mmol)溶解于在MeOH中的NH3(7M，140mL)的混合物中，且将所得混合物在室温及N2气氛下搅拌过夜。接下来，浓缩混合物以获得标题化合物。
中间体15：1-氨基-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-丙烷-2-醇；
将环氧化物(CAS:407-12-5，77μL，0.64mmol)溶解于在MeOH中的NH3(7M，1mL)的混合物中，且将所得混合物在室温及N2气氛下搅拌过夜。接下来，浓缩混合物以获得标题化合物。
中间体16：1-氨基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-丙烷-2-醇：
将环氧化物(CAS:13483-49-3，100mg，0.75mmol)溶解于在MeOH中的NH3(7M，4mL)的混合物中，且将所得混合物在室温及N2气氛下搅拌过夜。接下来，浓缩混合物以获得标题化合物。
中间体17：1-氨基-3-叔丁氧基-丙烷-2-醇：
将环氧化物(CAS:7665-72-7，218μL，1.54mmol)溶解于在MeOH中的NH3(7M，2mL)的混合物中，且将所得混合物在室温及N2气氛下搅拌过夜。接下来，浓缩混合物以获得标题化合物。
中间体18：3-氨基-5-(3-氟-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸
步骤1：3-氨基-5-(3-氟-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸：
在DMA(7mL)中制备3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸(中间体1，1.0g，4.63mmol)、3-氟苯硫醇(CAS:2557-77-9，400μL，4.63mmol)及DBU(70μL，0.46mmol)的溶液。将此混合物在140℃加热过夜。接下来，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤。使用1％AcOH/水混合物洗涤固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-5-(3-氟-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-5-(3-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(1.2g，4.6mmol)溶解在TFA(13mL)中，且使用冰浴在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(1.6mL，18.4mmol)，且将混合物在0℃搅拌30分钟，然后使反应液达到环境温度。在完成之后，在搅拌的同时使用水稀释反应液并冷却至0℃。通过过滤收集所获得沉淀物。使用水洗涤所得固体并在真空烘箱中干燥以获得标题化合物。
中间体19：(2R)-3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇：
将环氧化物(CAS:143142-90-9，7g，62.5mmol)溶解于在MeOH中的NH3(7M，300mL)的混合物中，且将所得混合物在室温及N2气氛下搅拌过夜。接下来，浓缩混合物以获得标题化合物。
中间体20：外消旋-(3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇
步骤1：甲烷磺酸-四氢-吡喃-4-基酯：
将N,N′-二异丙基乙胺(25.6mL，147.0mmol)添加至在无水DCM(160mL)中且在0℃冷却的四氢-2H-吡喃-4-醇(CAS:2081-44-9，10.0g，98.0mmol)的溶液中。将所得混合物在氩及0℃下搅拌10分钟。然后添加甲磺酰氯(CAS:124-63-0，8.72mL，112.7mmol)，且将混合物在0℃搅拌2h。使用水、盐水及饱和NaHCO3洗涤有机部分。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物。
步骤2：3,6-二氢-2H-吡喃：
将DBU(16.4mL)添加至甲烷磺酸-四氢-吡喃-4-基酯(16.4g，90.9mmol)中，且经1h将混合物自90℃加热至150℃且然后在150℃加热5h。1H NMR展示起始材料已消耗且形成期望化合物。使用蒸馏在70℃-75℃下自反应混合物收集标题化合物(5.7g)。
步骤3：3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷：
向mCPBA(23.5g，136.2mmol)在DCM(15mL)的溶液中添加3,6-二氢-2H-吡喃(5.7g，68.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液，且将此混合物在环境温度搅拌6h。通过1H NMR监测反应，且在反应不完全时，添加额外mCPBA(11.8g，68.1mmol)，随后在室温下搅拌过夜。接下来，过滤反应混合物，且使用Na2SO3饱和水溶液、NaHCO3及水洗涤滤液。通过Na2SO4干燥有机部分，过滤且在真空中浓缩以提供标题化合物(4.7g)。
步骤4：外消旋-(3R,4R)-3-(苄基氨基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
将3,7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(3.0g，30mmol)及苄基胺(CAS:100-46-9，3.2mL，30mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在回流温度搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过超声处理充分再悬浮粗制残余物并在二乙醚(20mL)中搅拌。过滤掉沉淀物并使用二乙醚洗涤以获得标题化合物(2.9g)。
步骤5：外消旋-N-苄基-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]苯甲酰胺：
将苯甲酰氯(CAS:98-88-4，1.60mL，13.8mmol)逐滴添加至外消旋-(3R,4R)-3-(苄基氨基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.85g，13.8mmol)及三乙胺(5.74mL，41.4mmol)在无水DCM(30mL)中的经冷却溶液(冰浴)中。将反应混合物在室温搅拌2h。使用DCM萃取水性洗涤物，然后通过Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩以提供标题化合物(4.3g)。
步骤6：外消旋-(3R,4S)-3-(苄基氨基)四氢-2H-吡喃-4-醇：
在0℃，将外消旋-N-苄基-N-[(3R,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]苯甲酰胺(4.3g，13.8mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液逐滴添加至亚硫酰氯(CAS:7719-09-7，3.8mL，52.4mmol)中。在将反应混合物在室温搅拌4h之后，在减压下去除挥发物且使用6M HCl(40mL)处理残余物并在剧烈搅拌及回流下加热过夜。然后冷却悬浮液，过滤掉沉淀的苯甲酸，且使用EtOAc将酸性水相萃取3次。接下来，将5M NaOH小心添加至酸性水相中直至pH>10为止。使用双倍体积的二乙醚萃取水层。在分离之后，使用二乙醚将水相进一步萃取3次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩以获得标题化合物(3.0g)。
步骤7：外消旋-(3R,4S)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-醇
通过10％Pd/C(1.15g)在室温下及在1atm H2下对外消旋-(3R,4S)-3-(苄基氨基)四氢-2H-吡喃-4-醇(3.0g，14.5mmol)在无水MeOH(90mL)中的溶液实施氢化1h。在完成之后，通过过滤经由硅藻土(使用MeOH冲洗)去除触媒，且浓缩滤液以获得标题化合物(1.5g)。
中间体21：3-氨基-6-溴-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯：
步骤1：3-氨基-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯：
使用N2冲洗3-氨基-2-溴-5-氟吡啶(CAS:884495-03-8，955mg，5mmol)及Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(204mg，25mmol)在无水MeOH(15mL)及DIEA(1.74mL，10mmol)中的溶液，然后施加8atm CO的压力。在70℃加热反应液。在完成之后，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用NH4Cl溶液洗涤合并的有机部分，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过使用EtOAc及石油醚的混合物(25:75)洗脱的柱色谱法纯化所获得残余物。原样使用所获得标题化合物。
步骤2：3-氨基-6-溴-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯：
在MeCN中混合3-氨基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(550mg，3.23mmol)与NBS(690mg，3.88mmol)。在环境温度搅拌所得悬浮液。在搅拌过夜之后，使用水稀释混合物，且过滤掉所得沉淀物并使用水及石油醚洗涤。在50℃在真空烘箱中干燥之后，获得标题化合物。
中间体22：3-氨基-6-环丙基-5-氟-吡啶-2-甲酸：
将3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，640mg，2.5mmol)、环丙基硼酸(CAS:411235-57-9，893mg，10.3mmol)、Pd(Cl)2(dppf)(209mg，0.256mmol)及Cs2CO3(640mg，2.5mmol)在THF(10mL)及水(100μL)中的混合物在150℃在微波反应器中加热20分钟。通过二氧化硅塞过滤反应混合物。浓缩以获得原样使用的标题化合物。中间体23：3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺：
步骤1：5-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯：
将5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(936mg，4.00mmol)及对-甲氧基苄基胺(780μL，6.0mmol)的混合物在110℃在N-甲基吗啉(8.0mL)中使用微波辐照( Initiator)加热两小时。使反应混合物达到室温并浓缩。使用1:2叔丁基甲醚/庚烷稀释残余物并经由碱性氧化铝使用2:1叔丁基甲醚/庚烷冲洗过滤以获得标题化合物(1.365g)，其未经额外纯化即使用。MS(DCI)m/z 351/353(M+H)+。
步骤2：3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯
将5-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.36g，<3.8mmol，步骤1)溶解在无水CH2Cl2(6mL)及三氟乙酸(2mL)中并在40℃加热18小时。浓缩反应混合物，使用CH2Cl2/庚烷稀释，经由二氧化硅使用1:1乙酸乙酯/庚烷过滤，并浓缩。在二氧化硅上(在1:1CH2Cl2/庚烷中的5％至15％乙酸乙酯)对残余物实施色谱法以获得标题化合物(905mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.95(s,3H),6.90(br s,2H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 231/233(M+H)+。
步骤3：3-氨基-5-(苄基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯：
使用氮冲洗含有3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(826mg，3.57mmol，步骤2)、苄基硫醇(630μL，5.37mmol)及DBU(1.6mL，10.7mmol)与N-甲基吗啉(8mL)的混合物的烧瓶，且将反应混合物在回流下加热40分钟，其中随着形成第二相迅速搅拌，然后达到室温。部分地浓缩混合物，使用1M柠檬酸水溶液(7mL)处理并使用1:1CH2Cl2/庚烷萃取4次。使用1:11M柠檬酸水溶液/盐水洗涤合并的有机相，且使用1:1CH2Cl2/庚烷将所分离水相萃取一次。干燥(Na2SO4)有机相，合并并在充分CH2Cl2冲洗固体下过滤。浓缩滤液并在二氧化硅上(在1:1CH2Cl2/庚烷中的0％至10％乙酸乙酯)实施色谱法以获得标题化合物(518mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.77(s,3H),4.30(s,2H),6.70(s,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.40-7.43(m,2H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H)；MS(DCI)m/z275(M+H)+。
步骤4：3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺：
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(429mg，1.56mmol)、(S)-1-氨基丙烷-2-醇(250μL，3.2mmol)、1,2,4-三唑钠(158mg，1.56mmol[90％技术等级])及四丁基溴化铵(251mg，0.78mmol)在90℃在无水二噁烷(5mL)中加热过夜。使悬浮液达到室温，溶解在甲醇中并浓缩。使用乙腈(约15mL)稀释残余物并搅拌20分钟，然后进一步使用叔丁基甲醚(7mL)稀释并再搅拌10分钟。通过过滤使用1:1乙腈/叔丁基甲醚冲洗收集固体标题化合物(0.25g)。在二氧化硅上(5至40％叔丁基甲醚/CH2Cl2)对滤液实施色谱法以获得第二批标题化合物(367mg)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 1.19(d,J＝6.3Hz,3H),2.80(br s,1H),3.27(ddd,J＝14.0,7.4,5.9Hz,1H),3.47(ddd,J＝14.0,6.5,3.2Hz,1H),3.91-3.99(m,1H),4.16(s,2H),5.94(br s,2H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.36(m,5H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.28(m,1H)；MS(ESI)m/z 318(M+H)+。
中间体24：3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯：
步骤1：5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯：
将5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸(10.23g，46.5mmol)在无水乙腈(40mL)及无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液经12分钟逐滴添加至羰基二咪唑(7.94g，49.0mmol)在无水乙腈(80mL)中的悬浮液中，使用水冰浴冷却。再经数分钟之后，自浴取出稠悬浮液并再搅拌一小时。然后添加1-羟基-7-氮杂苯并三唑(127mg，0.93mmol，HOAT)在乙醇(11mL，188mmol)中的溶液，且将混合物搅拌过夜。使用充分CH3CN冲洗过滤反应混合物，且浓缩滤液并在二氧化硅上(50％至80％CH2Cl2/庚烷)实施色谱法以获得标题化合物(7.707g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.44(t,J＝7.1Hz,3H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),7.76(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),8.60-8.63(m,1H)；MS(ESI)m/z265/267(M+NH4)+。
步骤2：5-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯：
将5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.477g，10.0mmol，步骤1)及对-甲氧基苄基胺(1.95mL，15.0mmol)的混合物在110℃在N-甲基吗啉(20mL)中加热一小时。使反应混合物达到室温并浓缩。使用2:1叔丁基甲醚/庚烷稀释残余物并经由碱性氧化铝使用额外2:1叔丁基甲醚/庚烷过滤以获得固体形式的标题化合物，其未经进一步纯化即使用(3.40g)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.43(t,J＝7.1Hz,3H),3.81(s,3H),4.34(d,J＝5.4Hz,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),6.886.91(m,2H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.247.27(m,2H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),8.128.18(m,1H)；MS(ESI)m/z 365/367(M+H)+。
步骤3：3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸乙酯：
将5-溴-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(3.40g，9.3mmol，步骤2)溶解在无水CH2Cl2(15mL)及三氟乙酸(5mL)中，且将混合物在室温搅拌三天。浓缩反应混合物。使用CH2Cl2/庚烷稀释残余物并在二氧化硅上(在1:1CH2Cl2/庚烷中的5％至15％乙酸乙酯)实施色谱法以获得标题化合物(2.317g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.42(t,J＝7.1Hz,3H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(br s,2H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 245/247(M+H)+。
步骤4：3-氨基-5-(苄基硫烷基)吡啶-2-甲酸乙酯：
使用氮冲洗3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸乙酯(4.90g，20.0mmol，步骤3)、苄基硫醇(2.82mL，24.0mmol)及DBU(9.0mL，60mmol)在N-甲基吗啉(40mL)中的混合物并在80℃加热两小时。在真空下浓缩混合物，使用3M柠檬酸水溶液(15mL)处理并首先使用叔丁基甲醚且然后使用20％乙腈/叔丁基甲醚萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩成固体。将此固体在叔丁基甲醚中制成浆液，通过过滤使用叔丁基甲醚冲洗收集并在真空下干燥以获得标题化合物(3.986g)。1H NMR(501MHz,CD2Cl2)δppm 1.38(t,J＝7.1Hz,3H),4.19(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),5.74(br s,2H),6.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 289(M+H)+。
步骤5：3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯：
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)吡啶-2-甲酸乙酯(289mg，1.0mmol，步骤4)、水(250μL)及乙酸(150μL)溶解在乙腈(8.0mL)及二氯甲烷(2.0mL)中，使用水冰浴冷却，并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(395mg，2.0mmol)缓慢处理以获得黄色溶液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至(S)-2-甲基吡咯烷(305μL，3.0mmol)及三乙胺(560μL，4.0mmol)在乙腈(4.0mL)中的溶液中，还在冰浴中冷却，且使用乙腈(1.0mL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并在二氧化硅上(在1:1CH2Cl2/庚烷中的5％至15％乙酸乙酯)实施色谱法以获得标题化合物(287mg)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 1.30(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.49-1.65(m,2H),1.70-1.93(m,2H),3.14-3.22(m,1H),3.41-3.48(m,1H),3.68-3.77(m,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),6.02(brs,2H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
中间体25：3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺：
步骤1：4-甲氧基嘧啶-2-甲腈：
向氰化钾(2.70g，41.5mmol)在水(5mL)中的溶液中添加2-氯-4-甲氧基嘧啶(4.99g，34.5mmol)、3-奎宁醇(1.10g，8.65mmol)及乙腈(70mL)。将混合物在50℃加热两小时，达到室温并使用乙腈冲洗过滤。浓缩滤液，且首先使用叔丁基甲醚且然后使用1:1乙酸乙酯/叔丁基甲醚萃取残余物。经由二氧化硅短塞(10g)依次过滤萃取物以获得标题化合物(4.361g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.05(s,3H),6.92(d,J＝5.8Hz,1H),8.49(d,J＝5.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δppm 54.9,111.8,115.6,144.2,157.7,169.8；MS(DCI)m/z 153(M+NH4)+。
步骤2：1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺：
将4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(908mg，6.72mmol)及乙酸(25mL)添加至50mL耐压瓶中的镍(2.7g，46.0mmol)中并在50psi氢气氛及室温下振荡100分钟。然后过滤反应混合物，部分地浓缩并在二氧化硅上(0％至15％浓氢氧化铵水溶液/乙腈)实施色谱法。如先前一般对混合部分再实施色谱法且合并来自两次色谱法的材料以获得标题化合物(979mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.79(s,2H),3.93(s,3H),6.78(d,J＝5.8Hz,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H)；MS(DCI)m/z 140(M+H)+。
步骤3：3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺：
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)吡啶-2-甲酸乙酯(159mg，0.55mmol，中间体24-步骤4)、1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺(98mg，0.70mmol，步骤2)、1,2,4-三唑基钠(46mg，0.5mmol)及四丁基溴化铵(32mg，0.1mmol)在75℃及氮下在无水二噁烷(1.5mL)中加热过夜。添加额外1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺(55mg，0.4mmol)，且将混合物在90℃再加热一天，然后在二氧化硅上(在1:1二氯甲烷/庚烷中的30％至50％乙酸乙酯)实施色谱法以获得标题化合物(109mg)。1H NMR(501MHz,CD2Cl2)δppm3.98(s,3H),4.18(s,2H),4.66(dd,J＝5.4,0.7Hz,2H),5.98(br s,2H),6.62(dt,J＝5.8,0.7Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.30-7.36(m,4H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.8Hz,1H),8.83-8.88(m,1H)；MS(ESI)m/z382(M+H)+。
中间体26：3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯：
使用N2冲洗3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，125mg，0.5mmol)、4-氟苯基硼酸(84mg，0.600mmol)、K2CO3(83mg，0.600mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(18.29mg，0.025mmol)在H2O(0.5mL)及二噁烷(2mL)中的混合物并加热至95℃保持30分钟。将混合物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。在使用15％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上实施色谱法以提供作为第一洗脱化合物的标题化合物(110mg，0.416mmol，产率为83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.91-7.85(m,1H),7.16-7.09(m,1H),6.81(d,J＝12.0Hz,0H),5.91(br s,1H),3.97(s,1H)。
中间体27：3-氨基-6-环丙基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯：
将3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，160mg，0.642mmol)及[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(43.8mg，0.064mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在N2下搅拌20分钟。经10分钟使用在四氢呋喃中的环丙基溴化锌(7710μL，3.85mmol)的0.5M溶液缓慢处理混合物且然后在室温下搅拌15分钟。使用1M HCl(2mL)将混合物淬灭并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用15％-30％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物(123mg,0.585mmol，产率为91％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 6.66(d,J＝10.8Hz,1H),5.67(br s,2H),3.90(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.05-1.01(m,2H),0.93-0.89(m,2H)。
中间体28：6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯：
步骤1：3-氨基-6-溴-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}吡啶-2-甲酸甲酯：
将3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，0.036g，0.145mmol)、4-(三氟甲氧基)苯硫酚(0.028g，0.145mmol)及K2CO3(0.060g，0.434mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物经30分钟自40℃升温至70℃(每约5分钟增加温度约5℃)。冷却混合物并分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(约15mL)之间。使用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用15％至30％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物(54mg，0.128mmol，产率为88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.62-7.59(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.18(s,1H),5.68(br s,2H),3.93(s,3H)；MS(ESI+)m/z 423,425(M+H)+；MS(ESI-)m/z421,423(M-H)-。
步骤2：6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯：
使用过氧化氢(102μL，1.002mmol)将3-氨基-6-溴-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}吡啶-2-甲酸甲酯(53mg，0.125mmol，步骤1)在三氟乙酸(2mL)中的溶液在室温处理搅拌15分钟且然后加热至55℃保持6小时。冷却混合物并分配在乙酸乙酯(约50mL)与水(约25mL)之间。使用饱和NaHCO3水溶液洗涤乙酸乙酯层，使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物(33mg，0.068mmol，产率为54.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(s,1H),8.11-8.07(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.04(s,3H)。
中间体29：1-氨基-3-氟丙烷-2-醇：
步骤1：2-(3-氟-2-羟丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
使用酞酰亚胺钾(8.16g，44.0mmol)一次性处理1-氯-3-氟异丙醇(4.13g，36.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液并加热至80℃保持8小时且然后在室温搅拌整个周末(约50小时)。浓缩混合物以去除大部分N,N-二甲基甲酰胺。将残余物分配在1HHCl(50mL)及叔丁基甲醚(50mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(2×50mL)将水层萃取两次。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使用约1:1庚烷:CH2Cl2(约100mL)处理残余物，冷却至0℃，且通过过滤收集所得固体并弃除。浓缩滤液，且在使用在庚烷中的15％-100％乙酸乙酯洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物(4.66g，20.88mmol，产率为56.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92-7.82(m,2H),7.79-7.70(m,2H),4.54(qd,J＝9.8,4.4Hz,1H),4.42(qd,J＝9.8,4.4Hz,1H),4.23-4.10(m,1H),3.97-3.86(m,2H),2.80(d,J＝6.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z256(M+CH3OH+H)+。
步骤2：1-氨基-3-氟丙烷-2-醇
将2-(3-氟-2-羟丙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(2g，8.96mmol)及13％HCl(20mL)的混合物加热至105℃过夜。将混合物冷却至室温。将混合物分配在乙酸乙酯(约75mL，弃除)与H2O(30mL)之间。存在固体，通过过滤去除并弃除。分离滤液层，且使用乙酸乙酯(2×50mL)将水层洗涤两次。将水层浓缩成油状物并在真空及加热(70℃)下干燥以提供盐酸盐形式的标题化合物(1.08g，8.34mmol，产率为93％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,3H),5.82(d,J＝5.0Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.03-3.93(m,1H),2.92(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),2.73(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H)。
中间体30：3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺
向5-溴-3-硝基吡啶甲腈(10g，43.9mmol)在水(90ml)中的悬浮液中添加28％氨水溶液(15.59ml，202mmol)，且将混合物在室温下搅拌30分钟。将亚硫酸氢钠(43.8g，216mmol)逐份添加至反应混合物中(使用前两部分自21℃至32℃及自32℃至41℃观察到放热)。将反应烧瓶转移到冷水浴中，且以保持反应温度24℃-26℃的速率将剩余亚硫酸氢钠添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集所得沉淀物，使用水洗涤并在真空烘箱中干燥过夜以获得固体(2.388g)。将固体分配在乙酸乙酯与水之间。通过无水硫酸钠干燥有机部分，过滤，并浓缩以获得标题化合物，其未经额外纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.927.08(m,2H),7.37(d,J＝2.1Hz,2H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.827.92(m,1H)；MS(ESI)m/z215.9(M+H)+。
中间体31：3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺
步骤1：3-氨基-5-[(4-氟苯基)硫烷基]吡啶-2-甲酰胺
向3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺(中间体30，2.38g，11.02mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(4.49g，13.77mmol)及4-氟苯硫酚(1.174ml，11.02mmol)。将反应混合物在65℃搅拌2.5小时，且然后在80℃搅拌6.5小时。将反应混合物冷却至室温且添加水(10mL)。通过过滤收集所得沉淀物，使用水洗涤，并在真空烘箱中干燥以获得固体(2.8284g)。使用庚烷:叔丁基甲醚的7:3混合物对固体实施超声处理。通过过滤收集固体且然后使用庚烷:叔丁基甲醚的1:1混合物实施超声处理。通过过滤收集固体并使用庚烷:叔丁基甲醚的1:1混合物再次实施超声处理。通过过滤收集固体以获得标题化合物，其未经进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 6.82(p,J＝2.1Hz,1H),6.92(s,2H),7.27(s,1H),7.32(ddt,J＝9.2,7.1,2.3Hz,2H),7.56(tq,J＝5.8,3.2Hz,3H),7.82(s,1H)；MS(ESI+)m/z 264(M+H)+。
步骤2：3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺
经25分钟向3-氨基-5-[(4-氟苯基)硫烷基]吡啶-2-甲酰胺(3.2g，12.15mmol，步骤1)在三氟乙酸(20ml)中的冷(0℃)溶液中以逐滴方式添加在水中的30％过氧化氢(4.97ml，48.6mmol)。将反应混合物在自0℃增加至15℃的温度下搅拌6小时。向反应混合物中添加在水中的1％乙酸(100mL)，且通过过滤收集所得沉淀物并风干过夜。使用二氯甲烷及甲醇研磨固体。浓缩滤液，且通过快速色谱法使用利用0-3.5％CH3OH/CH2Cl2洗脱的120g二氧化硅柱纯化残余物。合并两种材料并未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.24(s,2H),7.457.53(m,2H),7.547.61(m,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.998.09(m,3H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H)。
表I.说明性中间体
*使用吗啉将中间体9淬灭以用在质谱分析。
实例3.制备本发明化合物的一般合成方法
方法A1：HATU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物偶联
向含有胺(1-2当量)、HATU(1-1.5当量)及Et3N(2-5当量)的NMP溶液中添加酸(1当量)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完成为止。在色谱分离之后或通过在水中进行沉淀获得期望产物。可替代地，在环境温度搅拌含有酸(1当量)、胺(2当量)及三乙胺(5当量)的DMF溶液。实施萃取后处理及色谱纯化以获得酰胺产物。
方法A2：使用流动化学的HATU偶联
在流动化学反应器中运行反应。首先，在二甲基乙酰胺中制备含有0.17摩尔浓度的酸及0.50摩尔浓度的三乙胺的原液。接下来，合并下列反应物且在0.2mm内经混合管中混合并装载至注入回路中：(a)0.25mL原液(0.043mmol，在二甲基乙酰胺中的1.0当量酸及0.125mmol三乙胺)；(b)0.063mmol(1.5当量)HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(CAS 148893-10-1)及0.13mmol(3.0当量)二异丙基乙胺在0.25mL二甲基乙酰胺中的0.250mL溶液；及(c)胺(0.05mmol，1.2当量)在二甲基乙酰胺中的0.253mL溶液。将反应物以0.18mL/分钟的流速注入在100℃加热的流动反应器(含有Hastelloy盘管，0.75mm内经，1.8mL内部体积)中(在100℃下10分钟滞留时间)。在离开流动反应器后，通过液相色谱法纯化反应液以获得目标产物，且将含产物部分在真空下浓缩至干燥。
方法A3：用于酰基酰肼形成的偶联
在DMF中合并酸(1当量)及HATU(1.1当量)并在环境温度搅拌30分钟。然后将混合物添加至酰肼(1.3当量)在DMF中的溶液中且添加胡宁氏碱(Hunig’s base)(2当量)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完成为止。在萃取后处理或色谱分离之后获得期望产物。
可替代地，在DMF中合并酸(1当量)、酰肼(1.1当量)、胡宁氏碱、EDCI(1.5当量)及HOBt(1.5当量)并在室温下搅拌直至反应完成为止。在萃取后处理或色谱分离之后获得期望产物。
方法A4：从酯形成酰胺
在二噁烷中合并酯(1当量)、胺(1.6-4当量)、1,2,4-三唑钠(1当量)及任选的四丁基溴化铵(0.5当量)并在80℃-105℃加热过夜。在色谱纯化之后获得期望产物。
方法B1：SNAr以引入硫醚
在NMP、DMA或DMF中制备氨基吡啶(1当量)、硫醇(1.2-2当量)及碱DBU(1-2当量)的溶液。将此混合物在140℃在微波反应器中加热45分钟。可替代地，可在100℃使用在DMA中的K2CO3。还可在热条件下加热反应液。通过于在水中的1％AcOH中沉淀或通过使用EtOAc或叔丁基甲醚萃取来后处理反应液。在两种情形下，获得粗制残余物，其原样使用或通过柱色谱法纯化以获得期望产物。
方法B2：SNAr以引入醚
使用碳酸钾在45℃-60℃处理卤代吡啶在醇中的溶液。以萃取方式后处理反应混合物并以色谱法方式纯化取代反应产物。可替代地，使用在叔丁醇中的叔丁醇钾(1.1当量)在环境温度下处理在醇(1.5当量)中的卤代吡啶(1当量)。以萃取方式后处理反应混合物并以色谱法方式纯化取代反应产物。在另一选择中，使用较高分子量醇或酚(2当量)及碳酸钾在环境温度下在N,N-二甲基甲酰胺中处理卤代吡啶(1当量)。以萃取方式后处理反应液以提供取代反应产物。随后使用氢在10％碳载钯存在下在55℃在四氢呋喃中或使用三氟乙酸在环境温度下还原硝基。可替代地，使用氢在镍存在下在四氢呋喃中达成还原。实施色谱纯化以获得氨基-醚-吡啶。
方法B3：SNAr以引入胺
使用过量胺处理卤代吡啶在四氢呋喃中的溶液。以萃取方式后处理反应混合物。随后使用氢在10％碳载钯存在下在55℃在四氢呋喃中还原硝基。实施色谱纯化以获得双-氨基-吡啶。
方法C1：使用H2O2将硫醚氧化成砜
将硫醚(1当量)溶解在TFA中，且在0℃冷却所得混合物。接下来，添加H2O2(4当量)，且在0℃搅拌混合物直至反应完成为止。对在后处理而言，使用1％AcOH在水中的混合物稀释混合物。获得悬浮液，随后过滤以获得固体。使用1％AcOH/水混合物洗涤此固体，随后使用石油醚洗涤。在真空烘箱中干燥之后，获得原样使用的粉末。可替代地，可通过过滤收集来自反应的固体，使用水洗涤，并干燥。以色谱法方式达成额外纯化。在一些情况下，将一级胺氧化成相应硝基部分。可使用方法B2或方法B3中所阐述的还原程序将硝基转变回胺。
方法C2：使用mCPBA或过氧化氢将硫醚氧化成砜
在0℃下在DCM中混合硫醚(1当量)与mCPBA(2当量)。在1h之后，添加额外mCPBA(2当量)以驱使反应完成。接下来，浓缩混合物，且通过制备色谱法纯化所获得粗制残余物以获得期望产物。
可替代地，将硫醚溶解在三氟乙酸中并使用30％过氧化氢在0℃与环境温度之间处理直至达成完全氧化为止。实施萃取后处理以获得砜。
方法D1：磺酰胺形成
向胺(1.5当量)及Et3N(4当量)在乙腈中的混合物中添加磺酰氯(1当量)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完成为止。在使用100％石油醚至100％EtOAc的梯度实施色谱纯化之后，获得期望产物。
方法D2：磺酰胺形成
使用1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(2当量)在0℃或低于0℃经15-30分钟处理苄基硫醚(1当量)、水及乙酸在乙腈中的混合物。然后，在0℃或低于0℃，添加胺(3当量)及三乙胺(4当量)在乙腈中的溶液。在继续搅拌下经0.5-1小时将反应混合物升温至环境温度。在浓缩后，以色谱法方式通过正相快速色谱法或反相HPLC达成纯化。
方法E1：使用铁还原经氧化的副产物
在某些情形下，在氧化方法C1期间观察到形成经氧化副产物。因此，将在方法C1之后所获得的粗制物溶解在AcOH中且添加铁(4当量)。然后将混合物在50℃加热过夜。接下来，使用NaHCO3溶液稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分，且通过制备色谱法纯化所得粗制残余物以获得期望产物。
方法F1：使用NBS溴化吡啶环
向3-氨基吡啶(1当量)在MeCN或N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加NBS(1当量)。将所得混合物在介在室温与45℃之间的温度下搅拌过夜。接下来，将混合物添加至水或盐水中并使用EtOAc或二氯甲烷稀释。通过Na2SO4干燥在萃取之后的合并的有机部分，过滤并浓缩。通过制备色谱法或快速色谱法纯化所获得粗制残余物以获得期望产物。
方法G1：铃木偶联(Suzuki coupling)
X1是C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或环丙基或苯基，其各自任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代。
向3-氨基-6-溴吡啶(1当量)在二噁烷/水混合物(4/1)或四氢呋喃/水混合物(10:0.1)中的溶液中，添加K2CO3(1.2当量)、Pd(Cl)2(dppf)(0.05当量)及硼酸(1.2当量)。在95℃加热混合物。使用EtOAc萃取以获得有机部分，浓缩以获得原样使用的粗制残余物。可替代地，可使用Cs2CO3代替K2CO3。可以常规方式或使用微波辐照达成加热。
方法H1：从酯水解形成酸
使用碱(例如但不限于氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液)在环境温度至回流温度下在四氢呋喃、甲醇或其混合物中处理酯。可酸化反应混合物且然后使用乙酸乙酯萃取。浓缩有机部分以获得羧酸。
化合物21：3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体4，500mg，1.38mmol)与HATU(580mg，1.52mmol)、三乙胺(580μL，4.14mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(CAS:2799-17-9，114mg，1.52mmol)一起溶解在NMP(10mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至水中并使用EtOAc萃取。合并有机部分并浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂系统：EtOAc/石油醚，45/55)纯化所获得残余物以获得标题化物。
化合物36：3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
向3-氨基-5-(4-氟苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体10，17.4g，58.7mmol)在NMP(130mL)中的溶液中添加三乙胺(16.3mL，117mmol)及(2R)-3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(中间体19，7.58g，58.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌数分钟，然后添加HATU(逐份，22.32g，58.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物。接下来，将混合物添加至水中，且将所获得悬浮液剧烈搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体并使用水及二异丙基醚洗涤。以此方式，获得固体，随后经由自氯仿/MeOH沉淀来进行纯化(约10g粗制物，使用300mL氯仿及10mLMeOH)，从而获得标题化合物。
化合物39：3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氯吡啶-2-甲酸(中间体2，2g，11.6mmol)与1-氨基-2-甲基-丙烷-2-醇(CAS:2854-16-2，1.14g，12.8mmol)、三乙胺(3.56mL，25.6mmol)及HATU(4.87g，12.8mmol)一起溶解在NMP(100mL)中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。接下来，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。合并有机部分，浓缩且通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，95/5至50/50)纯化所得粗制残余物以获得3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
在DMA(2mL)中混合3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(150mg，0.62mmol)与3-氟苯硫醇(CAS:2557-77-9，156μL，1.85mmol)及DBU(280μL，1.85mmol)。将所得混合物在65℃搅拌72h。接下来，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分以获得原样使用的粗制3-氨基-5-(3-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺。
在0℃，在二氯甲烷中混合3-氨基-5-(3-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺(0.62mmol)与mCPBA(210mg，1.24mmol)且随后在0℃搅拌1h。将混合物浓缩至干燥。通过制备色谱法纯化化合物以获得标题化合物。
化合物70：3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体5，26.6g，76.9mmol)与HATU(32.2g，84.6mmol)、三乙胺(21.4mL，154mmol)及(R)-1-氨基-3-甲氧基-丙烷-2-醇(中间体14，11.9g，84.6mmol)一起溶解在NMP(530mL)中。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至水中以获得悬浮液。通过过滤收集沉淀物。使用EtOAc萃取剩余水相。浓缩EtOAc部分，且纯化所得粗制残余物以及自过滤获得的沉淀物。通过柱色谱法使用石油醚/EtOAc(60/40至40/60)进行纯化以获得标题化合物。
化合物77：(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向氮杂环丁烷-3-醇(CAS:45347-82-8，11mg，0.1mmol)在NMP(0.5mL)及三乙胺(0.28μL，0.2mmol)中的溶液中添加3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体6，38mg，0.1mmol)及HATU(38mg，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物添加至水中，使用水、石油醚及二异丙基醚洗涤。将固体吸收在水/二异丙基醚中并实施超声处理，过滤，并再次使用二异丙基醚及石油醚洗涤。在50℃，在真空烘箱中干燥固体以获得标题化合物。
化合物84：3-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺
在乙腈(1mL)中混合4,4-二氟哌啶(CAS:21987-29-1，47μL，0.54mmol)及三乙胺(150μL，1.08mmol)。添加5-氨基-6-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-磺酰氯(中间体9，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加乙酸乙酯及水，且分离各层。将合并的有机层浓缩至干燥。通过色谱法(100％石油醚至100％EtOAc的洗脱剂梯度)纯化残余物以获得标题化合物。
化合物85：(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
向3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐，CAS:848192-96-1，23mg，0.13mmol)在NMP(1mL)及三乙胺(0.35μL，0.26mmol)中的溶液中添加3-氨基-5-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体11，45mg，0.13mmol)及HATU(47mg，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物添加至水中，实施超声处理并过滤。将固体再次吸收在水中，实施超声处理并过滤，并使用水及石油醚洗涤。使用乙酸乙酯萃取滤液及固体。使用水及盐水洗涤合并的有机部分，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过制备色谱法纯化化合物以获得标题化合物。
化合物91：(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体5，300mg，0.867mmol)与HATU(362mg，0.953mmol)、三乙胺(266μL，1.906mmol)及3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷(HCl盐，CAS:124668-46-8，119mg，0.953mmol)一起溶解在NMP(5mL)中。将混合物在室温及氮下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至水中以获得悬浮液。通过过滤收集沉淀物并在50℃在真空烘箱中干燥。在二氧化硅上使用石油醚/EtOAc(50/50至0/100)纯化化合物以获得标题化合物。
化合物98：3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体7，400mg，1.10mmol)与HATU(460mg，1.21mmol)、三乙胺(337μL，2.42mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(CAS:2799-17-9，91mg，1.21mmol)一起溶解在NMP(4mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒至水中以获得悬浮液。通过过滤收集沉淀物。通过柱色谱法使用石油醚/EtOAc(100/0至40/60)纯化所获得沉淀物以获得标题化合物。
化合物201：3-氨基-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体5，500mg，1.46mmol)与HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(609mg，1.60mmol)、三乙胺(446μL，3.20mmol)及1-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-丙烷-2-醇(中间体15，277mg,1.10mmol)一起溶解在NMP(5mL)中。在室温下搅拌5分钟之后，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分，且通过柱色谱法使用石油醚/EtOAc(100/0至0/100)纯化所获得粗制残余物以获得标题化合物。
化合物211：3-氨基-5-{甲基[4-(三氟甲基)苄基]胺磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺
在乙腈(0.17mL)及三乙胺(0.48mmol，67μL)的混合物中稀释5-氨基-6-(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-3-磺酰氯(中间体9，0.27mmol，在AcOH、水及乙腈的溶液中)。接下来，添加N-甲基-1-(4-三氟甲基)苯基)甲胺(CAS:90390-11-7，0.81mmol，154mg)。在室温下搅拌1小时之后，蒸发反应混合物且通过制备色谱法纯化粗制物以获得标题化合物。
化合物224：3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体7，150mg，0.395mmol)与HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(330mg，0.434mmol)、三乙胺(141μL，0.878mmol)及1-氨基-3-叔丁氧基-丙烷-2-醇(中间体17，64mg，0.434mmol)一起溶解在NMP(2mL)中。在室温下搅拌过夜之后，使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分，且通过制备色谱法纯化所获得粗制残余物以获得标题化合物。
化合物236：3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(中间体8，200mg，0.61mmol)溶解在DMA(1.20mL)及DBU(273μL，0.18mmol)中且添加3-(三氟甲氧基)苯硫酚(CAS:220239-66-7，196mg，1mmol)。将该混合物在105℃加热72h。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分以获得3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，其原样用在下一步骤中。
在0℃，将TFA(1.7mL)逐滴添加至3-氨基-5-(3-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(0.61mmol)中。将混合物搅拌10分钟，然后添加H2O2(230μL，4.2当量)。将反应混合物升温至室温且搅拌过夜。使用NaHCO3溶液稀释混合物直至达到pH＝8为止。随后，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及盐水洗涤合并的有机部分，通过硫酸钠干燥，并浓缩至干燥。通过制备色谱法纯化所获得粗制残留物以获得标题化合物。
化合物244：3-氨基-5-(苯基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-溴-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(中间体8，200mg，0.61mmol)溶解在DMA(1.20mL)中，且然后添加DBU(273μL，0.18mmol)及苯硫酚(CAS 108-98-5，76μL，0.73mmol)。将该混合物在105℃加热72h。使用水稀释混合物并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机部分以获得3-氨基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺，其原样用在下一步骤中。
在0℃，将TFA(1.7mL)逐滴添加至3-氨基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-丙基)-酰胺(0.61mmol)中。将混合物搅拌10分钟，然后添加H2O2(230μL，4.2当量)。将反应混合物升温至室温且搅拌过夜。使用NaHCO3溶液将混合物稀释至达到pH＝8。随后，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及盐水洗涤合并的有机部分，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将所获得粗制材料原样用在下一步骤中。
将铁金属(22mg，0.4mmol)添加至在AcOH(1mL)中的粗制材料中。将混合物在50℃在密封管中搅拌过夜。使用NaHCO3溶液将混合物稀释至达到pH＝8。随后，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及盐水洗涤合并的有机部分，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。通过制备色谱法纯化所获得粗制残留物以获得标题化合物。
化合物255：[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
将3-氨基-5-苯磺酰基-吡啶-2-甲酸(中间体12，200mg，0.72mmol与HATU(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)(301mg，0.79mmol)、三乙胺(221μL，1.58mmol)及3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐，CAS:848192-96-1，141mg，0.791mmol))一起溶解在NMP(4mL)中。在室温下搅拌过夜之后，使用水稀释混合物以获得悬浮液。过滤此悬浮液，且使用柱色谱法(100％石油醚至100％EtOAc的洗脱剂梯度)纯化所获得固体以获得标题化合物。
化合物256：{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮
向3-(三氟甲基)-氮杂环丁烷-3-醇(HCl盐，CAS:848192-96-1，172mg，0.97mmol)在NMP(6mL)及三乙胺(0.25mL，1.76mmol)的溶液中添加3-氨基-5-(3-氟苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体18，260mg，0.88mmol)及HATU(369mg，0.97mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物添加至水中，且通过过滤收集沉淀物。使用水及二异丙基醚研磨残余物。添加水以获得悬浮液。将悬浮液在冷冻干燥器上干燥过夜以获得标题化合物。
化合物259：3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
在95℃，在封闭小瓶中(使用N2冲洗)加热3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，249mg，1mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)、4-氟苯基硼酸(CAS:1765-93-1，168mg，1.2mmol)及K2CO3(166mg，1.2mmol)在二噁烷/H2O(4mL/1mL)中的混合物。接下来，将混合物添加至水中并使用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机部分，过滤并在真空中浓缩以获得3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯。
在DMA中混合3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)-吡啶-2-甲酸甲酯(211mg，0.8mmol)与4-氟苯硫醇(CAS:371-42-6，102mg，0.8mmol)及DBU(122μL，0.8mmol)。将混合物在145℃在微波反应器中加热45分钟。使用水稀释并使用EtOAc萃取以获得3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯。
使用LiOH在45℃在THF/H2O混合物(1mL/0.2mL)中水解3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸甲酯(0.1mmol)。在过夜搅拌之后，通过将混合物酸化至pH＝3并使用EtOAc萃取来获得3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸。浓缩以获得原样使用的粗产物。
在0℃，将3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-氟苯基硫烷基)-吡啶-2-甲酸(0.1mmol)与H2O2(34μL，0.4mmol)一起溶解在TFA(1mL)中。在反应完成时，将混合物添加至水中且收集所得沉淀物以获得原样使用的粗制3-氨基-5-(4-氟苯磺酰基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-2-甲酸。
将3-氨基-5-(4-氟苯磺酰基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-2-甲酸(0.1mmol)与HATU(38mg，0.1mmol)、Et3N(28μL，0.2mmol)及(2R)-3-氨基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇(中间体19，17mg)一起溶解在NMP中。在环境温度下搅拌混合物，然后通过制备色谱法纯化以获得标题化合物。
化合物260：3-氨基-6-环丙基-N-(2-羟乙基)-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(中间体21，200mg，0.8mmol)、苯硫酚(CAS:108-98-5，88mg，0.8mmol)及K2CO3(332mg，2.4mmol)在3mL DMA中的混合物在100℃加热2.5h。在添加水之后，形成沉淀物。通过过滤收集以获得原样使用的3-氨基-6-溴-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯。
向THF及水的混合物(7mL，10:0.1)中添加3-氨基-6-溴-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸甲酯(235mg，0.69mmol)、环丙基硼酸(301mg，3.46mmol)、Cs2CO3(674mg，2.07mmol)及Pd(dppf)Cl2(56mg，0.069mmol)，在150℃在微波反应器中加热15分钟。通过二氧化硅塞(DCM，然后EtOAc)过滤反应混合物并在真空中浓缩以提供100mg粗制3-氨基-6-环丙基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸，其用在下一步骤中。
在0℃，将3-氨基-6-环丙基-5-苯基硫烷基-吡啶-2-甲酸(125mg，0.35mmol)溶解在2mL TFA中。添加H2O2(0.14mL，1.4mmol；30％在H2O中)，且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒至5mL水中，使用EtOAc萃取，干燥并浓缩以提供3-氨基-5-苯磺酰基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸，其原样用在下一步骤中。
将3-氨基-5-苯磺酰基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸(50mg，0.13mmol)、2-氨基乙醇(CAS:141-43-5，8mg，0.13mmol)及HATU(49mg，0.13mmol)溶解在1mL DMF中并在室温搅拌2分钟。添加4-甲基吗啉(43μL，0.39mmol)且在环境温度继续搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(10mL)中并使用EtOAc(25mL)萃取。使用饱和NH4Cl溶液(5mL)洗涤有机萃取物，干燥并在真空中浓缩以获得标题化合物，其进一步通过制备色谱法进行纯化。
化合物261：3-氨基-5-(环戊烷磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.076mmol，中间体26)、环戊烷硫醇(11.60mg，0.114mmol)及K2CO3(20.92mg，0.151mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持90分钟并在室温下静置整个周末。使用叔丁基甲醚(30mL)稀释混合物并使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并浓缩以提供3-氨基-5-(环戊基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。LC/MS(ESI+)m/z 347(M+H)+。
使用甲醇(1.5mL)稀释3-氨基-5-(环戊基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(26.3mg，0.076mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，使用1M NaOH(0.5mL)处理并在55℃搅拌1小时。冷却混合物，使用2％柠檬酸溶液(10mL)处理并使用乙酸乙酯(两次，25mL及25mL)萃取。使用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-5-(环戊基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(45mg，0.135mmol，产率为178％)，其含有一些来自先前步骤的环戊烷硫醇。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 7.54(ddd,J＝8.3,5.2,2.5Hz,2H),7.15-7.09(m,2H),6.95(s,1H),5.83(s,2H),3.55-3.50(m,1H),2.13(dt,J＝10.5,5.0Hz,2H),1.82-1.56(m,6H)；MS(ESI+)m/z 333(M+H)+；MS(ESI-)m/z 331(M-H)-。
将3-氨基-5-(环戊基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(45mg，0.135mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢(55.3μL，0.542mmol)处理，搅拌30分钟，使用额外30％过氧化氢(55.3μL，0.542mmol)处理，在室温搅拌2小时，使用额外30％过氧化氢(55.3μL，0.542mmol)处理并搅拌过夜。使用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，使用10％NaHSO3水溶液洗涤，使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(30mL)中，并使用10％NaHSO4溶液:10％Na2SO3溶液的5:1混合物洗涤。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-5-(环戊烷磺酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(31mg，0.085mmol，产率为62.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,5.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),6.15(br s,2H),2.92-2.83(m,1H),1.90-1.45(m,8H)；MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
使用三乙胺(35.6μL，0.255mmol)处理3-氨基-5-(环戊烷磺酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(31mg，0.085mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(48.5mg，0.128mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(12.78mg，0.170mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并搅拌过夜。使用叔丁基甲醚(30mL)稀释混合物并使用H2O(15mL)洗涤。分离各层，且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-5-(环戊烷磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(18mg，0.043mmol，产率为50.2％)。
化合物262：3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.076mmol，中间体26)、2-巯基乙醇(11.83mg，0.151mmol)及K2CO3(20.92mg，0.151mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持15分钟且然后冷却。使用叔丁基甲醚(30mL)稀释混合物并依次使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.63-7.52(m,2H),7.15-7.04(m,2H),6.99(s,1H),5.81(br s,2H),3.93(s,3H),3.80(q,J＝5.9Hz,2H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
将3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)硫烷基]吡啶-2-甲酸甲酯(24.50mg，0.076mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢(31.1μL，0.304mmol)处理，在室温下搅拌1小时，使用额外30％过氧化氢(31.1μL，0.304mmol)处理，搅拌1小时，使用30％过氧化氢(31.1μL，0.304mmol)处理并搅拌过夜。使用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，依次使用饱和NaHCO3水溶液、10％Na2SO3水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供呈3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸甲酯及相应三氟乙酸酯3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-({2-[(三氟乙酰基)氧基]乙基}磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯的混合物形式的标题化合物。MS(ESI+)m/z355(M+H)+。
使用甲醇(1.5mL)稀释3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸甲酯及3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-({2-[(三氟乙酰基)氧基]乙基}磺酰基)吡啶-2-甲酸甲酯在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，使用1M NaOH溶液(0.5mL)处理，在55℃搅拌45分钟，使用乙醇(1mL)及额外1M NaOH(1mL)处理并加热至100℃保持10分钟。将混合物冷却至室温并通过逐滴添加浓H2SO4而变为酸性(pH<1)，加热至60℃保持30分钟并加热至105℃过夜。将混合物冷却至室温，且通过添加0.2M NaOH来将pH调节至约3并使用乙酸乙酯(三次)萃取。使用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸。MS(ESI+)m/z 341(M+H)+；MS(ESI-)m/z 339(M-H)-。
使用三乙胺(18.43μl，0.132mmol)处理3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸(15mg，0.044mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(25.1mg，0.066mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(6.62mg，0.088mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并搅拌过夜。使用叔丁基甲醚(30mL)稀释混合物并使用H2O(15mL)洗涤。分离各层，且使用叔丁基甲醚(2x 15mL)将水层萃取两次。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]在乙酸乙酯中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法。然后在真空及70℃将产物干燥2小时以提供标题化合物3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(8.5mg，0.021mmol，产率为48.5％)。
化合物263：3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(22mg，0.083mmol，中间体26)、乙烷硫醇(30.8μL，0.416mmol)及K2CO3(23.01mg，0.167mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持90分钟且在室温下静置整个周末。使用叔丁基甲醚(30mL)稀释混合物并依次使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以获得3-氨基-5-(乙基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.60-7.55(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.84(s,1H),5.79(s,2H),3.93(s,3H),2.86(q,J＝7.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 307(M+H)+；MS(ESI-)m/z 305(M-H)-。
使用甲醇(1.5mL)稀释3-氨基-5-(乙基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(25.4mg，0.083mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，使用1M NaOH(0.5mL)处理，加热至55℃保持1小时，冷却，使用10％柠檬酸(5mL)处理并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。分离乙酸乙酯层，使用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-5-(乙基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(25mg，0.086mmol，产率为103％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58-7.52(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.18(s,1H),2.90(q,J＝7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 293(M+H)+；MS(ESI-)m/z291(M-H)-。
将3-氨基-5-(乙基硫烷基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(25mg，0.086mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢(34.9μL，0.342mmol)处理，搅拌30分钟，使用额外30％过氧化氢(34.9μL，0.342mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯(约30mL)与水(约15mL)之间。使用10％NaHSO3水溶液(约15mL)及盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供三氟乙酸盐形式的3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(40mg，0.091mmol，产率为107％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.30-7.23(m,2H),2.82(q,J＝7.4Hz,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
使用三乙胺(59.9μL，0.430mmol)处理3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸(27.9mg，0.086mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(98mg，0.258mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(19.38mg，0.258mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并在室温下搅拌4小时。将混合物分配在叔丁基甲醚(30mL)与水(约15mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法，然后在使用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％至100％[1:1CH2Cl2:乙酸乙酯]的梯度洗脱的硅胶上再实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(10.5mg，0.028mmol，产率为32.0％)。
化合物264：3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.076mmol，中间体26)、2-丙烷硫醇(28.8mg，0.378mmol)及K2CO3(31.4mg，0.227mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持20分钟。冷却混合物，使用叔丁基甲醚(30mL)稀释并依次使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水，干燥(MgSO4)洗涤，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61-7.55(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.94(s,1H),5.77(s,2H),3.93(s,3H),3.32(hept,J＝6.7Hz,1H),1.30(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 321(M+H)+；MS(ESI-)m/z 319(M-H)-。
使用甲醇(1.5mL)稀释3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.024g，0.076mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，使用1M NaOH(0.5mL)处理，加热至55℃保持15分钟，冷却，使用水(15mL)稀释，使用1M HCl(2mL)酸化并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基硫烷基)吡啶-2-甲酸。MS(ESI+)m/z 307(M+H)+；MS(ESI-)m/z 305(M-H)-。
将3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基硫烷基)吡啶-2-甲酸(0.023g，0.076mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢溶液(0.031mL，0.304mmol)处理，搅拌1小时，使用额外30％过氧化氢溶液(0.031mL，0.304mmol)处理，并搅拌4小时。将混合物分配在乙酸乙酯(约30mL)与水(约15mL)之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供三氟乙酸盐形式的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(s,1H),7.59(ddt,J＝8.3,5.2,2.9Hz,2H),7.21-7.12(m,2H),5.49(br s,4H),2.62(hept,J＝6.7Hz,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)+；MS(ESI-)m/z 337(M-H)-。
使用三乙胺(59.9μL，0.430mmol)处理3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酸(29.1mg，0.086mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(98mg，0.258mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(19.38mg，0.258mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。将混合物分配在叔丁基甲醚(30mL)与水(约15mL)之间。分离各层且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水性部分。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺(16mg，0.040mmol，产率为47.0％)。
化合物265：3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.076mmol，中间体26)、2-甲氧基乙烷硫醇(34.9mg，0.378mmol)及K2CO3(31.4mg，0.227mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至100℃保持15分钟。冷却混合物，使用叔丁基甲醚(30mL)稀释并依次使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.60-7.55(m,2H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,1H),5.80(br s,2H),3.93(s,3H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(s,3H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 337(M+H)+；MS(ESI-)m/z 335(M-H)-。
使用甲醇(1.5mL)稀释3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酸(0.026g，0.076mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液，使用1M NaOH(约0.5mL)处理，加热至50℃保持10分钟，加热至55℃保持25分钟，冷却，使用水(15mL)稀释，使用1M HCl(约2mL)酸化并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]吡啶-2-甲酸。MS(ESI+)m/z 321(M+H)+；MS(ESI-)m/z 319(M-H)-。
将3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙基)硫烷基]吡啶-2-甲酸(0.024g，0.076mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢溶液(0.031mL，0.304mmol)处理，搅拌1小时，使用额外30％过氧化氢溶液(0.031mL，0.304mmol)处理，搅拌4小时，使用额外30％过氧化氢溶液(0.062mL，0.608mmol)处理并搅拌过夜。将混合物分配在乙酸乙酯(约30mL)与水(约15mL)之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至三氟乙酸盐形式的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.30-7.24(m,2H),3.49-3.45(m,2H),3.13(t,J＝5.8Hz,2H),3.02(s,3H)；MS(ESI+)m/z 355(M+H)+；MS(ESI-)m/z353(M-H)-。
使用三乙胺(59.9μL，0.430mmol)处理3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酸(30.5mg，0.086mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(98mg，0.258mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(19.38mg，0.258mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。将混合物分配在叔丁基甲醚(30mL)与水(约15mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水性部分。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺(9.2mg，0.022mmol，产率为26.0％)。
化合物266：3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(1.0mL)中，冷却至低于-10℃并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至(S)-2-甲基吡咯烷(61μL，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌一小时，然后浓缩并在二氧化硅上(在1:1CH2Cl2/庚烷中的50％至80％叔丁基甲醚)实施色谱法以获得标题化合物(44mg)。
化合物267：3-氨基-5-[(4-氟苄基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(1.0mL)中，冷却至低于-10℃并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至4-氟苄基胺(69μL，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并在二氧化硅上(在1:3CH2Cl2/庚烷中的30％至40％乙酸乙酯)实施色谱法以获得不纯材料，通过制备型HPLC在Waters SunfireTMC8柱(30x 150mm)上使用乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的20％至50％梯度再纯化以获得标题化合物(28mg)。
化合物268：3-氨基-5-{[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(1.0mL)中，冷却至低于-10℃并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至外消旋吡咯烷-2-基甲醇(62μL，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并经由二氧化硅使用乙酸乙酯过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC在Waters SunfireTMC8柱(30×150mm)上使用乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的20％至50％梯度纯化以获得残余物，在二氧化硅上(2:1乙酸乙酯/庚烷，然后100％乙酸乙酯)再实施色谱法以获得标题化合物(10mg)。
化合物269：3-氨基-5-[(4-氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(1.0mL)中，冷却至接近-10℃并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌15分钟以上以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至4-氟苄基(甲基)胺(79μL，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并经由二氧化硅使用乙酸乙酯过滤。通过制备型HPLC在Waters SunfireTMC8柱(30x 50mm)上使用乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的40％至70％梯度纯化滤液以获得标题化合物(30mg)。
化合物270：3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯(63mg，0.20mmol，中间体24)、2-氨基-N-异丙基乙酰胺(37mg，0.32mmol)、1,2,4-三唑钠(20mg，0.20mmol[90％技术等级])及四丁基溴化铵(32mg，0.1mmol)在90℃在无水二噁烷(500μL)中加热过夜。将悬浮液达到室温并浓缩。将残余物置在二氧化硅上进行色谱法(5％至25％乙酸乙酯/二氯甲烷)；类似在前文对混合部分再实施色谱法获得标题化合物(52mg)。
化合物271：1-[(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯(47mg，0.15mmol，中间体24)、氮杂环丁烷-3-甲酰胺(23mg，0.23mmol)、1,2,4-三唑钠(15mg，0.15mmol[90％技术等级])及四丁基溴化铵(24mg，0.074mmol)在90℃在无水二噁烷(400μL)中加热过夜。将悬浮液达到室温并置在二氧化硅上进行色谱法(2:1乙酸乙酯/庚烷，然后0％至40％乙腈/乙酸乙酯)以获得标题化合物(27mg)。
化合物272：(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
将3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯(47mg，0.15mmol，中间体24)、3-氮杂环丁醇盐酸盐(17mg，0.16mmol)、1,2,4-三唑钠(15mg，0.15mmol[90％技术等级])及四丁基溴化铵(24mg，0.074mmol)在90℃在无水二噁烷(400μL)中加热过夜。添加DBU(23.5μL，0.16mmol)并再加热一天。将悬浮液达到室温并浓缩。将残余物置在二氧化硅上进行色谱法(2:1乙酸乙酯/庚烷，然后乙酸乙酯)以获得极不纯材料，通过制备型HPLC在Waters SunfireTMC8柱(30x 150mm)上使用乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的20％至50％梯度再纯化以获得标题化合物(2mg)。
化合物273：3-氨基-N-(3-氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用三乙胺(192μL，1.380mmol)处理3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体4，100mg，0.276mmol)及六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(210mg，0.552mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的溶液，搅拌30分钟，使用1-氨基-3-氟丙烷-2-醇盐酸盐(53.6mg，0.414mmol，中间体29)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理并在室温下搅拌过夜。将混合物分配在叔丁基甲醚(50mL)与水(约30mL)之间。分离各层，且依次使用水(30mL)及盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法且然后在使用0％至100％[1:1CH2Cl2:乙酸乙酯]在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的梯度洗脱的硅胶上再次实施色谱法以提供标题化合物(87mg，0.199mmol，产率为72.1％)。
化合物274：3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-6-环丙基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(46mg，0.219mmol，中间体27)、4-氟苯硫酚(28.0mg，0.219mmol)及K2CO3(60.5mg，0.438mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至90℃保持30分钟。冷却混合物，使用叔丁基甲醚(30mL)稀释并依次使用1M HCl溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(1mL)中，使用甲醇(1mL)稀释，使用1M NaOH(0.5mL)处理并加热至55℃保持30分钟。将混合物冷却至室温，使用1M HCl处理并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)硫烷基]吡啶-2-甲酸。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.78(br s,1H),7.55-7.49(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.33(s,1H),5.50(br s,2H),2.22-2.15(m,1H),1.03-0.92(m,4H)；MS(ESI+)m/z 305(M+H)+；MS(ESI-)m/z 303(M-H)-。
将3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)硫烷基]吡啶-2-甲酸(38.9mg，0.128mmol)在三氟乙酸(0.8mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢(52.2μL，0.511mmol)处理，并在室温下搅拌7小时。使用水(5mL)稀释混合物，使用1M NaOH变为碱性，且然后通过逐滴添加10％柠檬酸溶液来达到约pH 3。使用乙酸乙酯(30mL)萃取混合物。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(s,1H),7.94-7.89(m,2H),7.27-7.20(m,2H),5.22(brs,2H),2.60(tt,J＝7.7,5.3Hz,1H),0.87-0.82(m,4H)；MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
使用三乙胺(89μL，0.640mmol)处理3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酸(43.1mg，0.128mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(146mg，0.384mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(28.8mg，0.384mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。将混合物分配在叔丁基甲醚(30mL)与水(约15mL)之间。使用水及盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法且然后在使用50％至100％二乙醚在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上再次实施色谱法，且然后在使用0％至100％乙酸乙酯在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的梯度洗脱的硅胶上再次实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(18mg，0.046mmol，产率为35.7％)。
化合物275：3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-6-环丙基-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(22mg，0.105mmol，中间体27)、乙烷硫醇(13mg，0.21mmol)及K2CO3(28.9mg，0.209mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物加热至90℃保持30分钟。冷却混合物，使用叔丁基甲醚(30mL)稀释，依次使用饱和NaHCO3水溶液(10mL)、水(15mL)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供3-氨基-6-环丙基-5-(乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.73(s,1H),5.58(br s,2H),3.90(s,3H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),2.08(tt,J＝8.1,5.0Hz,1H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H),1.00-0.87(m,4H)；MS(ESI+)m/z 253(M+H)+。
使用甲醇(1mL)稀释3-氨基-6-环丙基-5-(乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸甲酯(0.105mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液，使用1M NaOH(0.5mL)处理并加热至55℃保持30分钟。将混合物冷却至室温，使用1M HCl处理并使用乙酸乙酯(30mL)萃取。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并提供3-氨基-6-环丙基-5-(乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.78(s,1H),5.64(br s,2H),2.97(q,J＝7.4Hz,2H),2.18-2.12(m,1H),1.42(t,J＝7.4Hz,3H),1.01-0.87(m,4H)；MS(ESI+)m/z 239(M+H)+；MS(ESI-)m/z237(M-H)-。
将3-氨基-6-环丙基-5-(乙基硫烷基)吡啶-2-甲酸(14.5mg，0.061mmol)在三氟乙酸(0.4mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢(24.86μL，0.243mmol)处理并在室温下搅拌7小时。添加额外30％过氧化氢溶液(0.012mL)，且将反应混合物搅拌过夜。使用水(5mL)稀释混合物，且1M NaOH将所得混合物变成碱性，且然后通过逐滴添加10％柠檬酸水溶液来达到约pH 3。使用乙酸乙酯(2×25mL)将混合物萃取两次。使用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％-100％[200:1:1乙酸乙酯：HCOOH:H2O]在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)吡啶-2-甲酸(3mg，0.011mmol，产率为18.24％)。
使用三乙胺(12.12μL，0.087mmol)处理3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)吡啶-2-甲酸(4.7mg，0.017mmol)、六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(19.83mg，0.052mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(3.92mg，0.052mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。将混合物分配在叔丁基甲醚(30mL)与水(约15mL)之间。使用水及盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(2mg，6.11μmol，产率为35.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(br s,1H),7.63(s,1H),5.99(br s,2H),4.07-4.00(m,1H),3.58(ddd,J＝13.8,6.7,3.2Hz,1H),3.36-3.28(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.37(d,J＝4.1Hz,1H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.09-1.02(m,4H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)+；MS(ESI-)m/z 326(M-H)-。
化合物276：3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酸乙酯(47mg，0.15mmol，中间体24)、1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-醇(24mg，0.23mmol)、1,2,4-三唑基钠(15mg，0.17mmol)及四丁基溴化铵(16mg，0.05mmol)在90℃及氮下在无水二噁烷(400μL)中加热过夜。将悬浮液达到室温并置在二氧化硅上进行色谱法(50％至75％乙酸乙酯/庚烷)以获得标题化合物(38mg)。
化合物277：3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺酰基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(400mL)中，冷却至低于-10℃并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至(2-甲氧基乙基)甲胺(65μL，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩并在二氧化硅上(0％至2％乙腈/叔丁基甲醚)实施色谱法以获得不纯产物，在二氧化硅上(10％至40％乙腈/二氯甲烷)上再实施色谱法以获得标题化合物(29mg)。
化合物278：3-氨基-5-[环丁基(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺(64mg，0.20mmol，中间体23)、水(50μL)及乙酸(30μL)溶解在乙腈(1.0mL)中，冷却至低于-10℃，并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(79mg，0.40mmol)缓慢处理以获得黄色悬浮液，搅拌20分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至N-甲基环丁胺(51mg，0.60mmol)及三乙胺(112μL，0.80mmol)在乙腈(700μL)中的溶液中，还在-10℃浴中冷却，使用乙腈(300μL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，再溶解在CH2Cl2中，使用水洗涤并在二氧化硅上(30％至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)实施色谱法以获得不纯产物，在二氧化硅上(在1:1二氯甲烷/庚烷中的30％至50％乙酸乙酯)再实施色谱法以获得标题化合物(55mg，80％纯)。
化合物279：3-氨基-N-(3,3-二氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用三乙胺(77μL，0.552mmol)处理3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体4，50mg，0.138mmol)及六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(79mg，0.207mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，搅拌30分钟，使用3-氨基-1,1-二氟丙烷-2-醇盐酸盐(CAS编号：1785058-84-5，30.5mg，0.207mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理并在室温搅拌2小时。将混合物分配在叔丁基甲醚(50mL)与水(约30mL)之间。分离各层，并且依次使用水(30mL)及盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物(11.5mg，0.025mmol，产率为18.30％)。
化合物280：3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用K2CO3(约10mg)处理6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(32mg，0.066mmol，中间体28)及甲醇(1mL)的混合物并在55℃搅拌15分钟。将混合物分配在乙酸乙酯(约30mL)与1M HCl(约10mL)之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用10％至30％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供6-甲氧基-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(16mg，0.037mmol，产率为55.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.16(s,1H),8.11-8.03(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),4.11(s,3H),4.02(s,3H)。
将6-甲氧基-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(13mg，0.030mmol)及10％Pd/C(约1.5mg)在四氢呋喃(约0.25mL)中的混合物在H2气氛(气囊)及室温下搅拌1小时。添加额外10％Pd/C(约3mg)，且将混合物在55℃下搅拌30分钟。冷却混合物并使用N2流浓缩。在使用50％至100％[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(9mg，0.022mmol，产率为74.3％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.06-8.03(m,2H),7.89(s,1H),7.33(dd,J＝8.9,0.8Hz,2H),5.62(br s,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+；MS(ESI-)m/z405(M-H)-。
将3-氨基-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(8.6mg，0.021mmol)、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(3.18mg，0.042mmol)、1,2,4-三唑基钠(1.927mg，0.021mmol)及四丁基溴化铵(3.41mg，10.58μmol)在二噁烷(0.3mL)中的混合物加热至90℃保持15分钟，且然后加热至100℃保持2小时。添加额外(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(约10当量，32mg)，且将混合物加热至105℃保持30分钟。冷却混合物并分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(约15mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(约15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(8mg，0.018mmol，产率为84％)。
化合物281：3-氨基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-5-(苄基硫烷基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(103mg，0.27mmol，中间体25)、水(70μL)及乙酸(40μL)溶解在乙腈(1.5mL)及二氯甲烷(0.5mL)中，使用水冰浴冷却(形成沉淀物)，并使用固体1,3-二氯-1,5-二甲基乙内酰脲(108mg，0.55mmol)缓慢处理以获得黄色溶液，搅拌15分钟以获得中间体磺酰氯。将此冷混合物添加至(S)-2-甲基吡咯烷(83μL，0.81mmol)及三乙胺(151μL，1.08mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，还在冰浴中冷却，且使用乙腈(0.5mL)冲洗。然后自浴取出反应混合物并在室温搅拌30分钟，然后浓缩并在二氧化硅上(在1:1二氯甲烷/庚烷中的30％至50％乙酸乙酯)实施色谱法。如上所述对混合部分再实施色谱法。合并来自两个柱的优选部分以获得标题化合物(71mg，85％纯)。
化合物282：3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(63mg，0.15mmol，化合物281)及少量Na2S2O5溶解在正丙醇(1.0mL)及浓氢碘酸水溶液(400μL，使用H3PO2稳定)的混合物中。使用氮冲洗反应器皿，在80℃使用油浴加热两小时，达到室温且缓慢添加至3M Na2CO3水溶液(400μL)及一满微量刮勺的Na2S2O5的经水冰浴冷却的混合物中。向混合物中添加额外无水Na2CO3，并且在冰浴中冷搅拌所得混合物之后，使用乙酸乙酯/庚烷稀释。将有机相直接添加至二氧化硅中进行色谱法(50％乙酸乙酯/庚烷，然后100％乙酸乙酯)以获得标题化合物(21mg)。
化合物283：3-氨基-6-(二甲基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用过量40％二甲胺水溶液(10滴)处理6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.082mmol，中间体28)在四氢呋喃(约1mL)的溶液并搅拌15分钟。将混合物分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(15mL)之间。使用盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供6-(二甲基氨基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(37mg，0.082mmol，产率为100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.44(s,1H),7.98-7.94(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),4.00(s,3H),3.35(s,6H)；MS(ESI+)m/z450(M+H)+。
在小瓶中，将6-(二甲基氨基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(36mg，0.080mmol)及10％Pd/C(约5mg)在四氢呋喃(约0.5mL)的混合物在H2气氛(气囊)及室温下搅拌20分钟，然后加热至55℃直至反应完成为止。使用N2流浓缩混合物。在使用15％至30％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-(二甲基氨基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(22mg，0.052mmol，产率为65.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97-7.93(m,2H),7.93(s,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),5.81(br s,2H),3.91(s,3H),2.51(s,6H)。
将3-氨基-6-(二甲基氨基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(21mg，0.050mmol)、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(15.04mg，0.200mmol)及1,2,4-三唑基钠(4.56mg，0.050mmol)在二噁烷(0.3mL)中的混合物加热至105℃保持1小时。冷却混合物并分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(约15mL)之间。分离各层且使用叔丁基甲醚(约15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用30％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-(二甲基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(18mg，0.039mmol，产率为78％)。化合物284：3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.082mmol，中间体28)、3-氟苯酚(18.48mg，0.165mmol)及K2CO3(30mg)在N,N-二甲基甲酰胺(约0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(15mL)之间。使用盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供6-(3-氟苯氧基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(30.4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.27(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.38-7.33(m,1H),7.03(td,J＝8.6,8.1,1.7Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),3.93(s,3H)。
将6-(3-氟苯氧基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(30.4mg，0.059mmol)及10％Pd/C(12mg，0.011mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物在H2及室温下搅拌30分钟并加热至55℃过夜。使用N2流浓缩混合物。在使用15％至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.8mg，7.81μmol，产率为13.27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.05-8.02(m,2H),7.99(s,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),7.26-7.22(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.70-6.65(m,2H),5.86(br s,2H),3.82(s,3H)；MS(ESI+)m/z487(M+H)+；MS(ESI-)m/z485(M-H)-。
将3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(3.8mg，7.81μmol)、1,2,4-三唑基钠(0.711mg，7.81μmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(1.174mg，0.016mmol)在二噁烷(0.2mL)中的混合物加热至110℃保持1小时。冷却混合物并分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(2.5mg，4.72μmol，产率为60.4％)。
化合物285：3-氨基-6-(环丙基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用过量环丙胺(47.1mg，0.824mmol)处理6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(40mg，0.082mmol，中间体28(在四氢呋喃(约1mL)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物分配在叔丁基甲醚(约30mL)与水(15mL)之间。使用盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供6-(环丙基氨基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(34.9mg，0.076mmol，产率为92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.78(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),4.01(s,3H),3.11-3.04(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.62-0.57(m,2H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+；MS(ESI-)m/z460(M-H)-。
将6-(环丙基氨基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(34.9mg，0.076mmol)及10％Pd/C(12mg，0.011mmol)在四氢呋喃(1mL)的混合物在H2及室温下搅拌30分钟并加热至55℃过夜。使用N2流浓缩混合物。在使用10％至30％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法提供3-氨基-6-(环丙基氨基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(7mg，0.016mmol，产率为21.45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93-7.89(m,2H),7.64(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.20(br s,1H),5.28(br s,2H),3.91(s,3H),2.88-2.82(m,1H),0.81-0.75(m,2H),0.40-0.36(m,2H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+；MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。
将3-氨基-6-(环丙基氨基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(7mg，0.016mmol)、1,2,4-三唑基钠(1.477mg，0.016mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(2.438mg，0.032mmol)在二噁烷(0.2mL)中的混合物加热至110℃保持1小时。冷却混合物并分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-(环丙基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(6.5mg，0.014mmol，产率为84％)。
化合物286：3-氨基-N'-(甲氧基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼
向3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(0.3018g，0.833mmol，中间体4)及2-甲氧基乙酰肼(0.095g，0.916mmol)在DMF(3.00mL)及胡宁氏碱(0.291ml，1.666mmol)中的溶液中一次性添加纯净固体形式的EDCI(0.240g，1.250mmol)及HOBt(0.191g，1.250mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物分配在叔丁基甲醚与NH4Cl饱和水溶液之间。通过无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。经由反相色谱法使用 C8(2)5μm AXIATM柱(30mm x 75mm)利用5％-100％乙腈(A)及10mM乙酸铵水溶液(B)的梯度在1.5mL/分钟的流速下(0-0.05分钟5％A、0.05-1.2分钟5％-100％A、1.2-1.4分钟100％A、1.4-1.5分钟100-5％A。0.25分钟运行后延迟)纯化残余物以获得180mg标题化合物。
化合物287：3-氨基-N'-(羟基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼
向3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体4，0.050g，0.138mmol)及2-羟基乙酰肼(0.016g，0.173mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.048mL，0.276mmol)中的溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.040g，0.207mmol)及羟基苯并三唑(0.032g，0.207mmol)。将反应混合物在室温下搅拌19小时。如针对化合物286所阐述通过制备型HPLC直接纯化反应混合物以提供标题化合物(0.0412g，68.7％)。
化合物288：3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用过量K2CO3(40mg)处理6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(43mg，0.089mmol，中间体28)在2-甲氧基乙醇(1mL，12.68mmol)中的溶液，在室温下搅拌10分钟，加热至60℃保持10分钟，并冷却至室温。将混合物分配在叔丁基甲醚(约30mL)与1M HCl(约10mL)之间。使用盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用25％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供6-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸2-甲氧基乙基酯(23mg，0.044mmol，产率为49.5％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 9.17(s,1H),8.15-8.12(m,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.65-4.63(m,2H),4.57-4.55(m,2H),3.71-3.68(m,4H),3.39(s,3H),3.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
将镍在水中的悬浮液(大约0.1mL悬浮液)转移至4mL小瓶中并使用四氢呋喃洗涤若干次以去除水。使用6-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸2-甲氧基乙基酯(23mg，0.044mmol)在四氢呋喃(约1mL)中的溶液处理镍。在H2(气囊)下搅拌混合物直至反应完成为止。使用N2交换气氛，且自镍倾析混合物。使用乙酸乙酯将镍研磨若干次。合并来自倾析及研磨的四氢呋喃及乙酸乙酯并浓缩。在使用15％至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸2-甲氧基乙基酯(6.5mg，0.013mmol，产率为30.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.13-8.09(m,2H),7.88(s,1H),7.35-7.28(m,2H),5.55(br s,2H),4.46-4.41(m,4H),3.72-3.69(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.40(s,3H),3.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+；MS(ESI-)m/z493(M-H)-。
将3-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸2-甲氧基乙基酯(6.2mg，0.013mmol)、1,2,4-三唑基钠(1.142mg，0.013mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(1.884mg，0.025mmol)在二噁烷(0.2mL)中的混合物加热至110℃保持1小时。冷却混合物并分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(4mg，8.11μmol，产率为64.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12-8.08(m,2H),7.97(t,J＝6.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),5.84(br s,2H),4.37-4.34(m,2H),4.03-3.95(m,1H),3.69-3.65(m,2H),3.56(ddd,J＝13.9,6.6,3.1Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(ddd,J＝13.6,7.3,5.7Hz,1H),2.31(d,J＝4.2Hz,1H),1.23(d,J＝6.3Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+；MS(ESI-)m/z 492(M-H)-。
化合物289：3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用1M叔丁醇钾的叔丁醇溶液(77μL，0.077mmol)处理N,N-二甲基乙醇胺(10.58μL，0.105mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌15分钟。将此溶液逐滴转移至6-溴-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(34mg，0.070mmol，中间体28)在四氢呋喃(0.2mL)中的溶液中，且将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物分配在乙酸乙酯(25mL)与饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。分离各层，且使用乙酸乙酯(约15mL)萃取水性部分。使用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％[9:1叔丁基甲醚:甲醇]在叔丁基甲醚中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(21mg，0.043mmol，产率为60.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.16(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(s,3H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z494(M+H)+。
使用乙酸(0.5mL)处理含有6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.041mmol)及10％Pd/C(10mg)的小瓶，并将混合物在H2(1个大气压)下搅拌1小时。使用甲醇稀释混合物并经由硅藻土过滤。浓缩甲醇滤液且然后分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用0％至100％[3:1乙酸乙酯：乙醇]在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(15mg，0.032mmol，产率为80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.14-8.10(m,2H),7.89(s,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),5.60(br s,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.89(s,3H),2.57(t,J＝6.1Hz,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+；MS(ESI-)m/z 462(M-H)-。
将含有3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸甲酯(14.6mg，0.032mmol)、(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(14.20mg，0.189mmol)及1,2,4-三唑基钠(2.87mg，0.032mmol)的二噁烷溶液(0.3mL)的小瓶加热至110℃保持2小时。冷却混合物并分配在叔丁基甲醚(25mL)与饱和NaHCO3水溶液(约15mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用20％至100％[1:1(9:1乙醇：37％NH4OH水溶液):乙酸乙酯]在乙酸乙酯中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(13mg，0.026mmol，产率为81％)。
化合物290：3-氨基-6-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
将4-(三氟甲氧基)苯硫酚(376mg，1.937mmol)、3-氨基-6-环丙基-5-氟吡啶-2-甲酸(中间体22，190mg，0.969mmol)及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(292μL，1.937mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物加热至140℃保持45分钟。冷却混合物并分配在叔丁基甲醚(30mL)与1M HCl(10mL)之间。使用0.1M HCl(10mL)及盐水洗涤叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用15％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-环丙基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}吡啶-2-甲酸(205mg，0.554mmol，产率为57.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53-7.49(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.50(s,1H),5.55(br s,2H),2.25-2.17(m,1H),1.01-0.91(m,4H)；MS(ESI+)m/z 371(M+H)+；MS(ESI-)m/z 369(M-H)-。
将3-氨基-6-环丙基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]硫烷基}吡啶-2-甲酸(203mg，0.548mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液冷却至0℃，使用30％过氧化氢水溶液(224μL，2.193mmol)处理，在0℃搅拌4小时并在室温搅拌过夜。使用水(30mL)处理混合物并在室温搅拌1小时。通过过滤收集固体，使用水洗涤并在真空及加热(50℃)下干燥1小时。在使用25％-100％[200:1:1乙酸乙酯:甲酸:水]在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对不纯固体实施色谱法以提供富集6-环丙基-3-硝基-5-[4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰基]吡啶-2-甲酸的产物。将此产物吸收在CH2Cl2(约3mL)中并沉淀出固体。通过过滤收集此固体并在真空下干燥以提供6-环丙基-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.25-8.21(m,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),2.79(tt,J＝7.8,4.7Hz,1H),1.14-1.02(m,4H)。
使用乙酸(约0.5mL)处理6-环丙基-3-硝基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸(35mg，0.081mmol)及10％Pd/C(11mg，10.34μmol)的混合物并在H2下搅拌1小时。使用甲醇稀释混合物并经由硅藻土过滤。浓缩甲醇滤液，且将残余物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。使用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用50％至100％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供3-氨基-6-环丙基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸(27mg，0.067mmol，产率为83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.58(s,1H),7.97-7.93(m,3H),7.41-7.34(m,2H),5.94(br s,2H),2.59(tt,J＝7.1,5.9Hz,1H),0.87-0.82(m,4H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+；MS(ESI-)m/z 401(M-H)-。
使用三乙胺(45.4μL，0.326mmol)及50％2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(124mg，0.195mmol)处理3-氨基-6-环丙基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酸(26.2mg，0.065mmol)及(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(9.78mg，0.130mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液并在室温搅拌过夜。将混合物分配在叔丁基甲醚(约30mL)与1M HCl(约10mL)之间。分离各层，且使用叔丁基甲醚(15mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的叔丁基甲醚层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。在使用15％至50％乙酸乙酯在庚烷中的梯度洗脱的硅胶上对残余物实施色谱法以提供标题化合物3-氨基-6-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(21mg，0.046mmol，产率为70.2％)。
化合物297：3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺
使用三乙胺(108μL，0.773mmol)处理3-氨基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-2-甲酸(中间体4，140mg，0.386mmol)及六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(294mg，0.773mmol，HATU)在N,N-二甲基甲酰胺(1.4mL)中的溶液，在室温下搅拌20分钟，使用过量37％氢氧化铵水溶液(407μL，3.86mmol)处理，并搅拌过夜。使用水(20mL)稀释混合物并搅拌15分钟。通过过滤收集所形成固体，使用水洗涤并在真空下干燥以提供标题化合物(129mg，0.357mmol，产率为92％)。MS(DCI+)m/z 362[M+H]+,379[M+NH4]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝2.1Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),8.02(br s,1H),7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.58(br s,1H),7.25(br s,2H)。
化合物298：3-氨基-6-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺
向3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺(1.22g，4.14mmol，中间体31)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中以逐份方式添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.736g，4.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜(19小时)。将反应混合物分配在二氯甲烷与盐水之间。通过无水硫酸钠干燥有机部分，过滤并浓缩。通过快速色谱法使用由0-25％叔丁基甲醚/二氯甲烷洗脱的80g二氧化硅柱纯化残余物。使用相同条件实施第二快速色谱法以获得第一洗脱异构体形式的标题化合物(0.486g，31.4％)且然后洗脱出3-氨基-4-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺。
表II.最终化合物的列表
表III.代表性化合物的NMR数据
生物学实例
生物学实例部分中所用的缩写的列表：cAMP是环状腺苷单磷酸酯；DMSO是二甲基亚砜；FBS是胎牛血清；HEPES是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；LCMS是液相色谱法-质谱；LC-MS/MS是液体色谱法-串联质谱；NADP+是烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯；PEG是聚乙二醇；并且PBS是磷酸盐缓冲盐水。
活体外分析
用在CFTR-ΔF508突变的YFP-卤化物流入分析
YFP卤化物流入分析测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)通道在囊性纤维化支气管上皮细胞是CFBE41o-中的功能性。使用该分析来评估化合物增加现有CFTR通道在膜中的开放机率的能力。其利用以下观察：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q、I152L、F47L的荧光实质上由卤离子(例如Cl-及I-)淬灭(Galietta,L.J.V.,Haggie,P.M.,Verkman,A.S.,2001.Green fluorescentprotein-based halide indicators with improved chlorideand iodide affinities.[具有改进的氯和碘亲和力的基于绿色荧光蛋白的卤化物标志]FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联盟通讯]499,220-224.doi:10.1016/S0014-5793(01)02561-3；Nagai,T.,Ibata,K.,Park,E.S.,Kubota,M.,Mikoshiba,K.,Miyawaki,A.,2002.Avariant ofyellow fluorescent protein with fast and efficient maturation forcell-biological applications.[用于细胞生物学应用的快速且高效成熟化的黄色荧光蛋白变体]Nat.Biotechnol.[自然生物技术]20,87-90.doi:10.1038/nbt0102-87)。
出在此目的，将CFBE41o-细胞接种在384孔板(3000个CFBE细胞/孔)中。在接种之后一天，使用引导表达CFTRΔF508突变体及YFP报导基因的腺病毒载体转导CFBE细胞。将细胞在27℃、5％CO2下培育24小时以使得合理折叠且迁移至CFTR通道的膜或使用CFTR调节剂在37℃处理24小时。
第二天，通过以下方式来活化CFTR信道：使用cAMP诱导物福司柯林(forskolin)(10.67μM)及测试化合物在1xD-PBS(总体积为30μL，来自Gibco，目录编号：14090-041)处理10分钟，然后添加30μL下列碘化物溶液(375mM NaI、7.5mM KI、1.76mM KH2PO4、10.1mMNa2HPO4、13.75mM葡萄糖)。在FDSS/μCell(Hamamatsu)上注入碘化物2分钟之后立即记录荧光的I-诱导淬灭。化合物增加通道开放的能力与荧光降低直接相关，且将其表示为(1-(36秒后荧光(F)/注入前荧光(F0)))且自(1-F/F0)对化合物浓度绘图导出EC50。
表IV.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-ΔF508所测量的阐释性EC50。
用在CFTR-G551D突变的YFP-卤化物流入分析
YFP卤化物流入分析测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)信道的功能性。使用该分析来评估化合物增加现有突变体CFTR信道在膜中的信道开放的能力。其利用以下观察：黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q、I152L、F47L的荧光实质上由卤离子(例如Cl-及I-)淬灭(Galietta,L.J.V.,Haggie,P.M.,Verkman,A.S.,2001.Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.[具有改进的氯和碘亲和力的基于绿色荧光蛋白的卤化物标志]FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联盟通讯]499,220-224.doi:10.1016/S0014-5793(01)02561-3)。
出在此目的，将HEK293-细胞接种在96孔板中。在接种期间，使用引导表达CFTRG551D突变体及YFP报导基因的质体载体逆转染细胞。将细胞在37℃、5％CO2下培育24小时以使得充分表达CFTR蛋白质。
第二天，通过以下方式来活化CFTR信道：使用cAMP诱导物福司柯林(10.67μM)及测试化合物在D-PBS(Gibco)中处理10分钟，然后添加I-溶液(137mM NaI、2.7mM KI、1.76mMKH2PO4、10.1mM Na2HPO4、5mM葡萄糖)。在注入I-7秒之后，立即记录荧光的I-诱导淬灭。化合物增加通道开放的能力与荧光降低直接相关，且将其表示为(1-(7秒后荧光(F)/注入前荧光(F0)))且自(1-F/F0)对化合物浓度绘图导出EC50。
研发用在其他信道门控缺陷性或通道传导缺陷性CFTR突变体的类似YHA分析以测量化合物对通道活性的效应。突变体的实例G178R、G1349D、S549N、R117H、R334W。此分析还用于其他I类CFTR突变体，包含G542X、W1282X；II类突变体，包含N1303K；及III类突变体，包含S1251N；或野生型CFTR。
表V.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G551D所测量的阐释性EC50。
表VI.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G178R所测量的阐释性EC50。
表VII.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-G1349D所测量的阐释性EC50。
表VIII.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-S549N所测量的阐释性EC50。
表VIX.本发明化合物的通过YFP-卤化物流入分析针对CFTR-R117H所测量的阐释性EC50。
细胞分析
对在原代人类支气管上皮细胞培养物的电生理学测量是临床效能的有用临床前替代方式(Rowe,S.M.,Verkman,A.S.,2013.Cystic Fibrosis Transmembrane RegulatorCorrectors and Potentiators.[囊性纤维化穿膜传导调节蛋白矫正剂和增效剂]ColdSpring Harb.Perspect.Med.[冷泉港实验室医药展望]3,a009761.doi:10.1101/cshperspect.a009761)，由此在尤斯室(Ussing chamber)和/或TECC分析(其是电生理学测量分析)中评估化合物。
尤斯室分析
方案
尤斯室分析通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(Isc)来测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的功能性。
为了测量Isc，通过注入通过反馈放大器调节以将跨上皮电势(Vt)保持在0mV的电流来使上皮短路。通过反馈电路调节所需电流的量且同时加以测量。将电压间歇性地箝位至不为0mV的值，由此使得能够近似跨上皮电阻(Rt)。
出在此目的，将自对在CFTRΔF508突变(hAEC-CF,Epithelix)同型接合或对在CFTR G551D及ΔF508突变(北卡罗莱纳大学教堂山分校(University ofChapel Hill,North Carolina))异型接合的CF患者分离的支气管上皮细胞平铺在经IV型胶原涂覆的SnapwellTM载体(Corning-Costar)上。通过提供气-液界面21天以形成类似在活体内假复层纤毛上皮的充分分化的极化培养物来生成人类气道上皮(Fulcher,M.L.,Gabriel,S.,Burns,K.A.,Yankaskas,J.R.,Randell,S.H.,2005.Well-differentiated human airwayepithelial cell cultures.[高分化的人类气道上皮细胞培养物]Methods Mol.Med.[分子医学方法]107,183-206)。在同型接合ΔF508CFTR标本的情形下，使用3μM VX809(TX77054美国休斯顿市2626南环区西225房(2626South Loop West,Suite 225,Houston,TX77054USA，目录编号：S1565))处理分化细胞以使得在膜上充分表达合理折叠的CFTR蛋白质(48小时基底外侧处理及24小时顶端处理)，然后进行电生理学记录。对在异型接合G551D/ΔF508而言，将经分化细胞原样用在记录。
对在电生理学记录而言，将人类气道上皮安装在尤斯室中以用在测量短路电流(Isc)。将上皮浸渍在基底外侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl、25mM NaHCO3、1.2mMCaCl2、1.2mM MgCl2、0.8mM KH2PO4、0.8mM pH 7.4K2HPO4、5mM葡萄糖)及顶端侧的谷胺酸盐-林格氏溶液(120mM谷胺酸钠、25mM NaHCO3、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、0.8mM K2HPO4、0.8mM pH 7.4K2HPO4、5mM葡萄糖)中以生成Cl-梯度。使用95％O2、5％CO2向两个室通气，且维持在27℃。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在福司柯林触发之后，将化合物添加至两侧以测试其增加CFTR门控的可能。使用Isc增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的短路电流的影响来生成EC50值，出在此目的，使用相同SnapwellTM以用在添加增加量的化合物且然后将每个步骤处Isc信号的增加转变成剂量反应曲线。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
TECC分析
原代支气管上皮细胞方案
TECC(跨上皮箝位电路，EP设计)分析通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(Isc)来测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的功能性。在TECC中，在开路中测量跨上皮电势PD及跨上皮电阻(Rt)且使用欧姆定律(Ohm′s law)转变成Isc。可同时测量24个孔，从而使得与尤斯室相比具有较高通量。
出在此目的，将自CFTRΔF 508突变(hAEC-CF,Epithelix)的同型接合CF患者分离的支气管上皮细胞平铺在经IV型胶原涂覆的载体(Costar)上。通过提供气-液界面21天以形成类似在活体内假复层纤毛上皮的充分分化的极化培养物来生成人类气道上皮(Fulcher,M.L.,Gabriel,S.,Burns,K.A.,Yankaskas,J.R.,Randell,S.H.,2005.Well-differentiated human airway epithelial cell cultures.[高分化的人类气道上皮细胞培养物]Methods Mol.Med.[分子医学方法]107,183-206)。在同型接合ΔF508CFTR标本的情形下，使用3μM VX809(TX 77054美国休斯顿市2626南环区西225房(2626South Loop West,Suite 225,Houston,TX 77054USA，目录编号：S1565))处理分化细胞以使得在膜上充分表达合理折叠的CFTR蛋白质(48小时基底外侧处理及24小时顶端处理)，然后进行电生理学记录。对在异型接合G551D/ΔF508而言，将经分化细胞原样用在记录。
可在同型接合ΔF508CFTR标本上撷取关在化合物的信息，以在以急性模式或以慢性模式添加化合物时观察到CFTR活性的增加。对在G551D/ΔF508CFTR异型接合标本，以急性模式将化合物添加至经分化细胞中。
对在急性模式而言，为进行电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中用在电生理学测量且保持在37℃下。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl、25mM NaHCO3、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、0.8mM K2HPO4、0.8mM pH7.4K2HPO4、5mM葡萄糖)中。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在福司柯林触发之后，将化合物添加至两侧以测试其增加CFTR门控的可能。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Isc增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Isc的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
对在慢性模式而言，在电生理学记录之前，使用3μM VX809(TX77054美国休斯顿市2626南环区西225房(2626South Loop West,Suite 225,Houston,TX 77054USA，目录编号：S1565))及增效剂化合物在不同浓度下处理经分化细胞(48小时基底外侧处理及24小时顶端处理)。为进行电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中用在电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl、25mMNaHCO3、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、0.8mM K2HPO4、0.8mM pH 7.4K2HPO4、5mM葡萄糖)中。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Isc增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Isc的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
使用原代细胞针对其他通道门控缺陷性或通道传导缺陷性CFTR突变体实施类似TECC记录以测量化合物对信道活性的效应。突变体的实例包含R117H、G178R。类似地，可使用含有I类CFTR突变体(包含G542X、W1282X)及其他II类突变体(包含N1303K)的原代细胞进行电生理学记录。
结果
在实施此方案时，获得下列值。以DMSO(基线)测量ΔIsc之间的差异，并且用测试化合物测量ΔIsc。
CFTRΔF508TECC分析EC50测量
表X.阐释性本发明化合物的CFTRΔF508EC50的TECC分析。
CFTR G551D/ΔF508TECC分析EC50测量
表XI.阐释性本发明化合物的CFTR G551D/ΔF508EC50的TECC分析。
FRT-CFTR G551D方案
对在G551D记录而言，将经G551D CFTR稳定转染的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞(来自伊利诺斯州北芝加哥市罗莎琳德富兰克林医科大学(Rosalind FranklinUniversity of Medicine and Science,North Chicago,Illinois)的低CFTR-G551D表达细胞是及高CFTR-G551D表达细胞是)平铺在载体(Costar 6.5mm直径，0.4μm孔径)上。在电生理学读数之前，使细胞在液-液界面条件下生长8-10天。对在电生理学记录而言，将FRT-G551D细胞安装在TECC加热板中进行电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的不含FBS的HEPES缓冲培养基中。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在福司柯林触发之后，将化合物添加至两侧以测试其增加CFTR门控的可能。在10分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Isc增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对细胞上的Isc的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
CFTR G551D TECC分析EC50测量
在实施此方案时，测量下列EC50。
表XII.阐释性本发明化合物在高表达细胞中的CFTR G551D EC50的TECC分析。
FRT-CFTRΔF508方案
对在ΔF508记录而言，将经ΔF508CFTR稳定转染的Fischer大鼠甲状腺(FRT)细胞(来自伊利诺斯州北芝加哥市罗莎琳德富兰克林医科大学(Rosalind FranklinUniversity ofMedicine and Science,North Chicago,Illinois)的细胞是)平铺在载体(Costar 6.5mm直径，0.4μm孔径，目录编号：3378)上。在电生理学读数之前，使细胞在液-液界面条件下生长8-10天。在电生理学记录之前，使用3μM VX809(TX77054美国休斯顿市2626南环区西225房(2626South Loop West,Suite 225,Houston,TX77054USA，目录编号：S1565))处理经分化细胞以使得在膜上充分表达合理折叠的CFTR蛋白质(24小时基底外侧处理)。对在电生理学记录而言，将FRT-ΔF508细胞安装在TECC加热板中进行电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的不含FBS的HEPES缓冲培养基中。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在福司柯林触发之后，将化合物添加至两侧以测试其增加CFTR门控的可能。在10分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用跨上皮电导(Gt)的增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对细胞的Gt的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
CFTRΔF508TECC分析EC50测量
在实施此方案时，测量下列EC50。
表XIII.阐释性本发明化合物及对比化合物在高表达细胞中的CFTRΔF508EC50的TECC分析。
本申请中所提供的数据显示，本发明化合物显示活体外活性，且可在活体内用在治疗囊性纤维化。
本领域普通技术人员通过阅读本专利申请可明了本发明的其他益处。
应理解，上述实施方式及随附实例仅用在阐释且不应视为对本发明范围的限制，本发明范围仅由随附申请权利范围及其等效项加以限定。对在那些本领域普通技术人员而言，对实施例的各种改变及修改应是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。

Claims (46)

1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中
X是
H；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
C1-4烷氧基；或
-NR11AR11B；
-NR12AR12B；
环丙基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
苯氧基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
C1-4烷氧基；或
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R4基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NR6R7；
R2是
H；
C1-6烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的-OH、卤基或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代，或
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基或-OH取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个以下基团取代
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的、稠合至苯基环的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至11元螺环杂环，其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
包括1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；或
-NHC(＝O)R13；
并且R3是H；或
R2及R3与其所附接的氮原子一起形成
氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷及该吡咯烷任选地经一个或多个独立选择的R9基团取代；或
包括一个或多个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的7元至11元螺环杂环；其中该螺环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；每个R4独立地选自由以下组成的组：
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
每个R5独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
C1-4烷氧基；
卤基；或
-OH；以及
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
R6是H、C1-4烷基或C3-7环烷基，其中该C3-7环烷基任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
R7是
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
苯基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
卤基；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；或
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R8a和R8b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；以及
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：
-OH；
卤基；
-CN；
C1-4烷基，其任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基；
C1-4烷氧基，其任选地经一个或多个独立选择的卤基取代；
C3-7环烷基，其任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
-C(＝O)NR10aR10b；以及
包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立选择的R5基团取代；
每个R10a和R10b独立地选自由H及C1-4烷基组成的组；
每个R11a及R11b独立地选自由以下组成的组
H；以及
C1-4烷基；
R12a及R12b独立地选自由以下组成的组
H；
C1-4烷基；以及
C3-7环烷基；并且
R13独立地是任选地经一个或多个独立选择的以下基团取代的C1-4烷基
-OH；
卤基；或
C1-4烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是包括1、2或3个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-NR6R7。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是H、卤基或未经取代的环丙基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
苯基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是经一个取代基取代的C1-6烷基，其中该取代基是
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代；或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
包括1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C3-6烷基：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷及该吡咯烷任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷环。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C1-6烷基
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
氟；
C1-4烷氧基；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；或
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
苯基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是经一个取代基取代的C1-6烷基，其中该取代基是
-C(＝O)NR8aR8b；
C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代；或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的-OH、氟或C1-4烷氧基取代；
包括1或2个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代
-OH；
氟；
C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代，或
C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；
或
包括1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代的C3-6烷基：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2是包括1或2个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的以下基团取代：-OH；氟；C1-4烷基，其任选地经1、2或3个氟取代；或C1-4烷氧基，其任选地经1、2或3个氟取代。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是任选地经一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的苯基；并且
R2及R3与其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吡咯烷环，其中该氮杂环丁烷和该吡咯烷任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是包括1、2或3个独立地选自由N、O及S组成的组的杂原子的N-连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经1、2或3个氟取代。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-NR6R7；并且
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经1、2或3个氟取代。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3是H。
22.如权利要求1所述的具有式I-a的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n为0、1或2；
R4A是H、F、CH3、-CH(CH3)2、t-Bu、CF3、-OCH3、-O-CH(CH3)2或-OCF3；
每个R4B独立地是F或-OCF3；并且
X、R2和R3如权利要求1中所述。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是H。
24.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3；并且
R4B是F。
25.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C3-6烷基，其经一个或两个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代；或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，该C1-4烷氧基任选地经以下基团取代
1、2或3个氟；
一个C1-4烷氧基；或
一个C3-7环烷基，其任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代。
26.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C3-6烷基，其经一个-OH取代，并且任选地进一步经1、2或3个氟取代或任选地进一步经一个C1-4烷氧基取代，其中该C1-4烷氧基任选地经一个环丙基或1、2或3个氟取代。
27.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是经一个-C(＝O)NR8aR8b取代的C1-6烷基，其中R8a和R8b独立地选自由以下组成的组：H；任选地经1、2或3个氟取代的C1-4烷基；以及任选地经1、2或3个独立选择的R5基团取代的环丙基。
28.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C3-6环烷基，其任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
29.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地经1或2个独立选择的氟、CH3、CF3、-OH或-OCH3取代。
30.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2和R3与其所附接的氮原子一起形成任选地经1、2或3个独立选择的R9基团取代的氮杂环丁烷环。
31.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是
其中
RA是H或CH3；并且
RB、RC和RD是H；或
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是C1-4烷氧基、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n为0或1；
R4A是F、CF3或-OCF3，
RA是H；并且
RB、RC和RD是氟；或
RB和RC是H，并且RD是-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2-环丙基或-OCH2CF3。
33.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐
其中
X是H；
n是0；并且
R4A是F。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1,4-二噁烷-2-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-羟基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3,3-二甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(1R,2R)-2-羟基环己基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(羟甲基)环丁基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3-羟基四氢呋喃-3-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-羟基-2,2-二甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[1-(乙基氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-羟丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3-二甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-3-羟丁基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-4-甲氧基丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
N2-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]-L-亮氨酰胺；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
1-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲腈；
1-[(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(4,4,4-三氟-3-羟丁基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-2-(四氢呋喃-3-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-乙氧基-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丙基(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丙基(2-甲氧基乙基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(2,3-二氢-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-{[1-(乙氧基甲基)环丁基]甲基}-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2,2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(反式-3-甲氧基环丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
3-氨基-N-(3,3-二氟环丁基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(1-甲基环丙基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(四氢呋喃-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-乙基-3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,4-二氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(2,4-二氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(吗啉-4-基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(呋喃-2-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4R)-3,4-二氢-2H-色烯-4-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-氧杂螺[4.5]癸-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-氧杂螺[4.4]壬-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-环丙基乙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(环丙基甲基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-甲基四氢-2H-吡喃-3-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(二氟甲氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲氧基-2-甲基丁基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2-甲基丙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2-羟基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,5-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲基丁-2-基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(四氢呋喃-2-基甲氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-叔丁基哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]胺磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-甲氧基乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{甲基[4-(三氟甲基)苄基]胺磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
外消旋-3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-(2-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(环丙基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[甲基(3,3,3-三氟丙基)胺磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(2,2-二氟乙氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(甲氧基甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(2S)-1-羟基丁-2-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)-5-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(四氢呋喃-2-基甲基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(三氟甲氧基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2,2-二氟-3-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(苯基磺酰基)-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(丙烷-2-基)苯基]磺酰基}-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-3-(环丙基甲氧基)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-(丙烷-2-基氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(苯基磺酰基)-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-[(3S,4R)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(2-羟乙基)-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-(2-羟乙基)-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(环戊基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-[(2-羟乙基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-(乙基磺酰基)-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-(丙烷-2-基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(4-氟苯基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苄基)(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；
1-[(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(3-氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-5-(乙基磺酰基)-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺酰基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[环丁基(甲基)胺磺酰基]-N-[(2S)-2-羟丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3,3-二氟-2-羟丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-甲氧基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]磺酰基}-N-[(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(二甲基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-(环丙基氨基)-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N'-(甲氧基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼；
3-氨基-N'-(羟基乙酰基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-卡巴肼；
3-氨基-N-[(2S)-2-羟丙基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-6-环丙基-N-[(2S)-2-羟丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(1H-吡唑-3-基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[1-(羟甲基)环丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(1S,2S)-2-甲氧基环戊基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；以及
3-氨基-6-溴-5-[(4-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-甲酰胺。
35.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的、与药学上可接受的载体组合的、根据权利要求1所述的、具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
36.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求34所述的药物组合物，其用于在医学中使用。
37.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求34所述的药物组合物，其用于在囊性纤维化的治疗中使用。
38.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对有需要的受试者给予治疗有效量的、根据权利要求1所述的、具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种矫正剂。
40.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对有需要的受试者给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种矫正剂。
41.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗剂。
42.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自由CFTR调节剂以及CFTR放大剂组成的组。
43.如权利要求41所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂是CFTR调节剂。
44.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其他治疗剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述其他治疗剂选自由CFTR调节剂以及CFTR放大剂组成的组。
46.如权利要求44所述的方法，其中所述其他治疗剂是CFTR调节剂。
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