JP5550909B2 - 眼の非破壊的或いは低破壊的光操作のための方法及び装置 - Google Patents

Description

本発明は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作のための方法に関する。

眼の混濁は、世界的に失明の主要な原因である白内障によって主に引き起こされ、一方、水晶体の硬化は、主に老視に関連している。老視は、眼の調節力の減少として定義され、様々な距離における物体からの光を網膜上に適正に集束させることができなくなる。通常、これは、４０〜５０歳の正視患者（遠視力のために眼鏡又はコンタクトレンズの矯正を必要としない患者）により、近くの物体を明瞭に見ることができない状態として認められる。

ヒトが生まれるとき、水晶体は紫外線さえも通し、水晶体の高密度タンパク質含有はよく組織化された弾性且つ柔軟性のある物質を形成する。１０歳から、調節力の減少と同時に或いはそれと密接に関連して漸進的な黄変が始まり、水晶体は変化する。最終的に、６０歳代又は７０歳代にて大部分の患者は白内障、即ち、水晶体の混濁化に続発する視力障害を発症している。

世界的なレベルでは、毎年、何千人もの人々が白内障によって失明し、現在、唯一の治療法は手術による水晶体の摘出である。多くの人々にとって、現代的基準の外科治療への接近手段の欠如のため、手術は選択肢ではない。先進工業国においてさえも、その治療負担は医療制度に重大な問題を引き起こしている。従って、好ましくは非侵襲的な水晶体の処置による視覚機能（調節力及び透明度）の回復のための機器は、視力障害の予防及び治療にとって非常に価値あるものとなる。

水晶体の黄変は、水晶体内での共有結合架橋の形成及び分解タンパク質の凝集により引き起こされると考えられている。分子架橋及び他のタイプの分解が水晶体の光学的・機械的特性を崩壊する。架橋の環状分子成分の蛍光はこのプロセスの早期徴候である。

眼の光操作のためのレーザー光の適用は、眼科学分野において周知である。この文脈において、レーザー光は十分な集束を可能とするほどの単色性の光と理解される。レーザー光の適用の一例は米国特許第６，３２２，５５６号であり、この場合、レーザー光は除去するために適用され、これによって、視力を矯正することを目的として、水晶体の小部分が切除される。異なる適用が米国特許第６，７２６，６７９号に述べられており、この場合、レーザー光は閉じた眼の混濁及び／又は硬化部を取り去るために適用される。しかし、この方法は幾つかの欠点を有する。第一に、眼が閉じた状態では水晶体のどの位置で眼が処置されているのかを正確に判断することが不可能であり、これは、さらに、同じ位置が誤って複数回処置されることがあり得るため、損傷をもたらし得る。第２に、有意な臨床結果を達成するために眼内位置に適用されるレーザー光の適正な線量は極めて個別的であり、水晶体における位置で異なり得る。レーザーの設定値では、これは効果のない不十分な処置になったり、あるいは有害な過剰処置の結果をもたらし得る。損傷は水晶体の構成要素の局所的気化により生じ、ガスブリスター（キャビテーション気泡）が生成する。そのようなブリスターは不可避であって、場合により米国特許第６，７２６，６７９号において好ましいと考えられているが、その出現及び崩壊は水晶体及び／又は周囲組織に対して有意な機械的ストレスを誘発する場合があり、従って、ガスブリスターの形成は治療医師もしくは療法士又は自動治療機器により制御可能な方法にて回避すべきであり、或いは回避可能であるはずである。一方、米国特許第６，７２６，６７９号に述べられているような方法を用いる場合、ガスブリスター又は角膜もしくは水晶体の生体層の光損傷のような望ましくない作用を回避或いは最小限にしながら十分な処置効果を得るように、エネルギー量を調節することは困難である。これらのリスクにかかわらず、水晶体の混濁及び硬化部の非侵襲的低減又は除去が重要な臨床目標であることは疑いの余地がない。従って、本発明の目的は、水晶体及び／又はその構成要素の集合的或いは選択的な非侵襲的光操作のための方法及び装置を提供することにあり、同時に、効率を確実にし、且つ／或いは低破壊的又は非破壊的量のみの光子エネルギーが眼に伝達されることを確実にする。

本発明は、動物の眼又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、選択的或いは集合的な光退色又は他の非破壊的もしくは低破壊的光操作のための方法及びシステムに関する。その目的は、光透過率を高め、且つ／或いは遠近調節、即ち、眼の焦点距離の動的調整の生理的プロセス中に、調節範囲又は変形を受ける能力を増大させるように、水晶体の光学的或いは機械的特性を変化させることにある。所望の効果は、発色団の退色、異常な屈折又は光散乱特性を有する沈殿物の再可溶化、架橋を含む変性を受けた分子の分離、共有結合の破壊による水晶体の構成要素の物理化学特性の変性を誘発することによって達成される。これは、細胞全体の損傷、混濁、硬化又は水晶体における他の望ましくない作用を引き起こすキャビテーション又は他の破壊的作用から生じる損傷を回避或いは最小限にするため、好ましくは、水晶体の光学特性の変化の連続的フィードバック制御下にて行われる。

特に、最適な光操作は、望ましくない作用が確実に回避或いは最小限にされながら動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作のための方法によって得られることが実現され、該方法は、
ａ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に処置用レーザービームを集束させるステップ、
ｂ）前記処置用レーザービームをパルス化するステップ、及び
ｃ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定し、この測定結果を用いて前記処置用レーザービームを中止すること、或いはパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数及びパルス列長の少なくとも１つを調整することを決定するステップ、
を含み、これにより、該光操作は効果的にモニターされ、光エネルギーの正確且つ最適な適用を可能にする。

更に、本発明の第２の態様は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作のためのシステムに関し、該システムは、
ｄ）少なくとも１つの処置用レーザービームを放射するための処置用レーザーシステム、
ｅ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に前記処置用レーザービームを集束させるための集束手段、
ｆ）前記処置用レーザービームのパルス化手段、
ｇ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定する手段、
ｈ）前記選択部分からの前記１つ以上のタイプの放射を処理する手段、及び
ｉ）該処理手段の少なくとも一部の出力に基づき、前記処置用レーザービームのパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数及びパルス列長の少なくとも１つを調整する手段、
を含む。

第３の態様では、本発明は、眼表面との機械的接触又は眼に装着されたコンタクトレンズへの機械的接触により、処置中に全体的或いは部分的に生体眼を機械的に固定するシステム及び方法、並びに眼の表面との機械的な接触のための手段及び／又は眼に装着されたコンタクトレンズへの機械的な接触のための手段を含む、処置中に全体的或いは部分的に生体眼を機械的に固定するシステムに関する。

第４の態様では、本発明は、少なくとも１つの光検出器への眼の結像により、眼球運動を追跡する方法、並びに少なくとも１つの光検出器に眼を結像するための手段を含む、眼球運動を追跡するシステムに関する。

第５の態様では、本発明は、同時に、眼表面もしくは前眼部及び眼底（眼の内側後部）をモニターし、眼の空間方位を計算することにより、眼の空間方位をモニターする方法、並びに眼表面もしくは前眼部をモニターする手段及び眼底をモニターする手段及び眼の空間方位を計算する手段を含む、眼の空間方位をモニターするシステムに関する。

第６の態様では、本発明は、高温、低温及び磁場の少なくとも１つを適用することにより、処置前、処置中、評価前又は評価中に眼をコンディショニングする方法、並びに高温、低温及び磁場の少なくとも１つを適用する手段を含む、眼をコンディショニングするシステムに関する。

第７の態様では、本発明は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作により、白内障、前白内障又は老視の処置を必要とするヒト又は動物を処置する方法に関し、該方法は、
ｊ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に処置用レーザービームを集束させるステップ、
ｋ）前記処置用レーザービームをパルス化するステップ、
ｌ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定し、この測定結果を用いて前記処置用レーザービームを中止すること、或いはパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数及びパルス列長の少なくとも１つを調整することを決定するステップ、
を含み、これにより、前記白内障、前白内障又は老視を光退色させ、従って、該疾患を処置する。更に、本発明は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作により、白内障、前白内障又は老視の処置を必要とするヒト又は動物を処置するシステムに関し、該システムは、
ｍ）処置を行おうとする前記水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に処置用レーザービームを集束させる手段、
ｎ）前記処置用レーザービームのパルス化手段、
ｏ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定する手段、
ｐ）前記選択部分からの前記１つ以上のタイプの放射を処理する手段、及び
ｑ）前記処置用レーザービームのパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数及びパルス列長の少なくとも１つを調整する手段、
を含む。
これにより、前記白内障、前白内障又は老視を最適に光退色させ、こうして該疾患を処置する。

第８の態様では、本発明は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非侵襲的処置方法に関し、該方法は、
ｒ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に処置用レーザービームを集束させるステップ、
ｓ）前記処置用レーザービームをパルス化するステップ、
ｔ）等速で又は速度を変えて該処置用レーザービームを水晶体又はその少なくとも一部上で走査するステップ、及び
ｕ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定し、この測定結果を用いて前記処置用レーザービームを中止すること、或いはパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数、パルス列長、走査速度、走査体積のサイズ、走査の繰り返し及び走査パターンの少なくとも１つを調整することを決定するステップ、
を含む。

第９の態様では、本発明は、動物又はヒトの眼の水晶体及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非侵襲的処置システムに関し、該システムは、
ｖ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分に集合的或いは選択的に処置用レーザービームを集束させる手段、
ｗ）前記処置用レーザービームのパルス化手段、
ｘ）等速又は変速にて該処置用レーザービームを水晶体又はその少なくとも一部上で走査する手段、及び
ｙ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定する手段と、この測定結果を用いて前記処置用レーザービームを中止すること、或いはパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数、パルス列長、走査速度、走査体積のサイズ、走査の繰り返し及び走査パターンの少なくとも１つを調整することを決定する手段、
を含む。

第１０の態様では、本発明は、眼に進入する複数のプロービングビームの同時使用のための方法及びシステムを提供し、ビームの各々がそれぞれ別個の焦点又は標的体積を形成し、そこで所望の光誘発反応が生じ、そのような反応は、例えば、水晶体における標的位置、焦点及び強度の制御を可能にする蛍光又は別の放射である。

第１１の態様では、本発明は、眼に進入する複数の処置ビームの同時使用のための方法及びシステムを提供し、ビームの各々がそれぞれ別個の焦点又は標的体積を形成し、そこで所望の光誘発化学反応又は構造変化が生じると同時に、単一の焦点にて集中された眼に全エネルギーを送達した後に続いて生じ得る副作用を回避する。

以下では、本発明は、添付図面を参照してより詳細に述べられる。
本発明によるシステムの概略図を示す。 補償光学のような複数の特徴を含む、本発明によるシステムの概略図を示す。 処理手段が入力として受け、出力として与える複数の異なる形態の情報を示す。 好適なレーザービームを示す。 好適なレーザービームを示す。 コンタクトレンズが装着された眼及び該眼と前記コンタクトレンズとの間の流体結合を示す概略図である。

フィードバック
架橋タンパク質から放射される自己蛍光のような放射放出は、光化学反応をモニターするのに用いることができる。少なくとも１つの前記タイプの放射が前記処置用レーザービームにより生じることが好ましい。従って、該処置用レーザービームを調整するのにその分析が用いられる前記放射の特性は、前記処置用レーザービームに直接依存する。しかし、少なくとも１つの前記タイプの放射が二次放射源、例えば、レーザーにより生じることも有利となり得る。従って、前記選択部分は、例えば、１つの波長にて操作され得るが、異なる波長を用いて放射を特徴づけるために探査され得る。

本発明による方法の好ましい実施形態は初期化フェーズを更に含み、この場合、非操作的強度が前記選択部分に向けられ、前記部分と前記非操作的強度との相互作用により生じる１つ以上のタイプの放射が測定され、この測定結果を用いて前記選択部分を光操作しないことを決定し、或いは光操作を続行することを決定する。それにより、前記選択部分の光操作に対する適合性が評価することができる。更に、前記初期化フェーズは、前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数、パルス列長、走査速度、走査体積のサイズ、走査の繰り返し及び走査パターンの少なくとも１つを調整するために更に用いられることが好ましい。それによって、光操作のパラメータの設定は事前に最適化され、そのため、最初の光操作から生じる望ましくない作用の可能性は最小に抑えられる。

本発明による方法の第２の好ましい実施形態は前記処置用レーザービームの適用後の評価フェーズを含み、この場合、非操作的強度が前記選択部分に向けられ、前記部分と前記非操作的強度との相互作用により生じる１つ以上のタイプの放射を測定し、この測定結果を用いて前記部分の更なる処置を中止することを決定し、或いは前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数、パルス列長、走査速度、走査体積のサイズ、走査の繰り返し及び走査パターンの少なくとも１つの調整の有無にかかわらず、処置を再開することを決定する。こうして、十分な光操作が行われたかどうかが検証され得、或いは、そうでない場合、前記評価の結果を用いて更なる光操作を最適化することができる。

本発明による好ましい方法では、前記測定は、処置パルスの結果として生じる過渡特性、或いは定常状態もしくは時間分解分光法（例えば、色及び吸収の変化）、ラマン分光法（例えば、ストークスシフト及びラマン散乱強度の変化）、光子相関分光法（例えば、見掛けの分子量、剛性及び組成の変化）、蛍光分光法（減少、増加、スペクトルシフト又は他の水晶体蛍光の変化）及び／又は燐光分光法（減少、増加、スペクトルシフト又は他の水晶体燐光の変化）を用いて記録可能な任意の特性の少なくとも１つを含む、前記選択部分の光学的シグネチャーを測定することを含む。

前記測定が、非接触センサー（複数可）及び／又は眼もしくは隣接組織と直接接触或いは間接接触して配置された音響センサーを用いて記録される音響効果の検出を含むことも更に好ましい。非接触音響センサーは、例えば、マイクロホン又は表面から反射されるレーザー光のレーザー干渉のように従来技術において周知である。

水晶体の光操作と関連した音響効果は、ガスブリスターの形成と特にその崩壊から、及び光と組織との他の種類の相互作用から生じる。従って、前記音響センサーを含むことにより、光操作の結果として形成するガスブリスターの形成の主要な検出が得られる。直接検出により、ガスブリスターが生じたか否かを確実に検証することが可能であり、且つ／或いはガスブリスターが生じる場合には更なる光操作を中止することが可能である。

本発明による最も好ましい方法では、前記測定、分析及び調整はフィードバックループを形成し、従って、測定、分析及び調整の前記ステップは実質的に連続的に起こる。前記フィードバックループは実質的にリアルタイムに動作することが更に好ましい。前記測定、結果データの処理、前記調整（複数可）及び前記選択部分の新たな光操作は、少なくとも実質的には０.１秒以内、又はより短い時間、即ち眼球の自発運動（サッカード）より実質的に短い時間、好ましくは０.０１秒未満にて生じることが好ましい。この程度の応答時間内では眼球の微小運動は無視されることができ、そのため、前記放射が測定される部位はその後に照射される部位に対応する。

補償光学
該処置用レーザービーム及び／又は任意の二次放射源は補償光学を用いて集束されることが好ましい。当初、補償光学は天文学分野において適用され、地球大気によって生じる遠くの星からの光場の歪みが、可変鏡の形状を入射光場に適合させることにより除去される。一般的に、いわゆるガイドスターが用いられ、これは、外気圏に反射する強力なレーザービームによって生成される。次に、可変鏡はガイドスターの画像が明瞭になるまで調整される。眼科学に照らして、前記処置用レーザービームの焦点が最適化されるように、補償光学を適用することができ、眼組織の不完全性に起因する収差を補償することができる。前記補償光学は可変鏡の使用を更に含むことが好ましい。

更に、前記補償光学は天文学及び眼科学から周知のハルトマン-シャック（Hartmann-Schack）センサーの使用を更に含むことが好ましく、眼科応用は、エキシマレーザー組織気化を用いて現在行われているように、角膜のカスタムアブレーション前後における眼の光学収差のマッピングを含む。補償光学を用いた単発調整は可能であるが、いくつかの適用について、補償光学は、調整及び結果の測定が反復プロセスであるフィードバックループを形成することが好ましいこともある。補償光学はこの目的専用の光源によってガイドされ得るが、前記処置用レーザービーム又は前記二次放射源によって生じる反射又は他の放射によってガイドされることが好ましい。

放射タイプ
本発明による方法の一変形例（version）では、前記放射は、蛍光（入射光の波長より長い波長での標的からの光の広帯域放射の検出）、散乱（入射光の波長での標的から放射される光の検出）、ラマン散乱（入射光の波長より長く、或いは短い波長での標的からの光の狭帯域放射の検出）、反射（入射光の正反射）、燐光（入射光の波長より長い波長での標的からの光の広帯域放射の検出であり、１００ナノ秒以上の遅延を伴う）及び制動放射（入射光の波長より長く、且つ短い波長での標的からの光の広帯域放射の検出）の少なくとも１つを含む。特に、前記放射のスペクトル分布を測定することは有用となり得、従ってそのスペクトル分布を用いることにより、スペクトル放射はその分子起源に特異的な場合が多い。同様に、緩和時間のようなさまざまな時定数は処置部位の特性を明らかにし得る。本発明の一実施形態では、従って、時間分解解析により前記放射の測定を分析することが好ましい。

目標関連フィードバック
上述のフィードバックシステムでは、該フィードバックシステムのプログラミングにおいて１つ以上の複数の物理学的目標が考えられ得る。従って、該フィードバックシステムは、特定の物理特性を観察し、この特性に基づいてレーザーを調整し、及び／又は処置を継続するか或いは中止するか決定するようにプログラムされ得る。本発明の好ましい一実施形態では、そのようなモニターは、以下のステップにより遂行することができる：
ａ）前記選択部分を光操作するステップ
ｂ）前記選択部分からの放射を検出するステップ
ｃ）前記光操作のエネルギーを漸増するステップ
ｄ）前記放射が規定閾値以下である場合に記録するステップ

同様に、本発明の別の好ましい実施形態では、処置の効率は、前記選択部分に向けられる非操作的強度に起因する放射の測定により検討される。最後に、そのような効率の検討は、処置前に得られる前記放射の値を前記検証から得られるデータと比較することにより、遂行又は補完することができる。

一般的に、該フィードバックシステムの目標は、前記放射を増加、減少、出現、消失させ、或いは好適レベルにさせることであり得る。本発明による処置用レーザーの調整の好ましい目標には、退色、変色、水晶体構成要素の脱凝集、水晶体タンパク質もしくは他の水晶体構成要素の脱重合又は水晶体タンパク質もしくは他の水晶体構成要素の再可溶化を得るための調整である。これは、好ましくは、処置の標的を形成せず、或いは前記選択領域外にある分子、構成要素又は細胞に関するキャビテーション、機械的作用、音響作用及び／又は熱作用を回避或いは最小限にしながら行われる。前記事象を回避すべく、該システムは、前記目標の達成を判定するために用いられる放射（複数可）と同じ或いは他の放射をモニターし得る。

本発明による調整の他の好ましい目標には、健全な水晶体タンパク質、細胞膜又は他の健全な水晶体構成要素への損傷なしに、特定の巨大分子又は高分子付加物、例えば、水晶体タンパク質又は水晶体タンパク質架橋の分子切断を得るために該処置用レーザービームを調整すること、更に、処置の標的を形成しない、或いは前記選択領域外にある分子、構成要素、又は細胞に関するキャビテーション、機械的作用、音響作用及び／又は熱作用を回避或いは最小限にすることである。より具体的には、前記放射は蛍光がよく、該システムは同時に散乱の増加を最小化或いは阻止するように調整する。

多光子効果
青色光又は紫外線を用いたヒトの眼の特定の分子成分の光子励起は、エネルギー光子が角膜及び水晶体の生体層に損傷を引き起こすため、問題がある。更なる問題は網膜毒性及び白内障水晶体の透過不良を含む。この問題を回避する方法は多光子励起を用いることである。二光子励起は高強度及び単一光子によって所望の効果を誘発するのに必要な波長の半分を有するレーザー光により、特定の電子励起を達成する。光の高強度は二段階プロセスによって蛍光を励起させる可能性を増大させ、この場合、分子は、まず、最初の光子によって仮想レベルに励起され、次に、蛍光状態の存続時間内に電子に衝突する別の光子によって励起される。仮想レベルの存続時間は極く短いため、第２の光子は極く短時間内に、従って、高強度で利用できる必要がある。一方、パルスエネルギーは周囲組織への熱的或いは化学的損傷を防止するように維持される必要がある。従って、光は、高強度の必要性が高ピーク強度を通じて満たされるようにパルス化されることが好ましい。高ピーク出力であるが低いエネルギーパルスは、ピコ秒、ナノ秒又はフェムト秒レーザーを用いることにより、そして、レーザー光を対象とする組織領域に集束させることによって得られる。励起を成すのに必要なエネルギー束が焦点にのみ存在するため、集束と二光子励起の組合せは周囲組織における損傷の危険性を有意に低減する。従って、紫外線励起が、水晶体のような高度の紫外線吸収を有する物質内深部において可能である。有意な光毒性作用を有さない赤色光又は赤外線放射のみが焦点の前後に存在する。処置中に、二光子プロセスの結果として水晶体において処置用レーザービームに沿って観察される蛍光を用いて、該処置用レーザービームの焦点面を水晶体に対して調整することができる。

従って、好ましい実施形態では、該処置用レーザービームは、二光子効果のような多光子効果を可能にするための少なくとも１つの超高速レーザーを含む処置用レーザーシステムから生じる。前記処置用レーザーシステムは、実質的に８００ｎｍ、好ましくは１０３０ｎｍにて光を放射する。好ましくは、該処置用レーザーシステムは、２００〜１５００ｎｍの範囲、好ましくは３００〜５５０ｎｍの範囲、５５０〜７００ｎｍの範囲、７００〜１０００ｎｍの範囲、１０００〜１５００ｎｍの範囲の波長のレーザー光を放射する。好ましい実施形態では、該処置用レーザービームは、８００ｎｍ又は８００ｎｍ±３００の範囲内の帯域もしくは線幅にて放射するチタンサファイアレーザーから生じる。

第２に、該処置用レーザービームは、好ましくは、実質的に６０ピコ秒より短いパルス幅、より好ましくは、実質的に３０ピコ秒より短いパルス幅、実質的に１０ピコ秒より短いパルス幅、実質的に１ピコ秒より短いパルス幅、実質的に５００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に２００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に１００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に５０フェムト秒より短いパルス幅、実質的に５フェムト秒より短いパルス幅でパルスしている。

第３に、前記処置用レーザービームのパルス化は、好ましくは、実質的に２００マイクロジュール未満、より好ましくは、実質的に１００マイクロジュール、実質的に５０マイクロジュール、実質的に２５マイクロジュール、実質的に１０マイクロジュール又は実質的に３マイクロジュールのパルスエネルギーによるパルス化を含む。

第４に、該処置用レーザービームは、好ましくは、実質的に１００ミクロン、より好ましくは５０ミクロン、実質的に２０ミクロン、実質的に１０ミクロン、実質的に５ミクロン又は実質的に１ミクロンの直径を有する点に集束される。

第５に、該処置用レーザービームのパルスエネルギー密度は、好ましくは、実質的に１ジュール／平方センチメートル未満、実質的に５００ミリジュール／平方センチメートル未満、実質的に２５０ミリジュール／平方センチメートル未満、実質的に１００ミリジュール／平方センチメートル未満、実質的に５０ミリジュール／平方センチメートル未満、実質的に２５ミリジュール／平方センチメートル未満、実質的に１０ミリジュール／平方センチメートル未満である。

一般的に、水晶体を一位置のみで光操作することは十分ではない。
従って、本発明の好ましい実施形態では、レーザービームの焦点は、少なくとも１つの所定体積を処置するように走査され、前記体積は、隣接する健全或いは不健全な組織を損傷することなく、水晶体物質及びそのサブ領域の選択的標的化を可能にするサイズである。前記体積のサイズは、好ましくは、機器から見て、水晶体全体もしくはその特定部分に対応する断面又は最大約１００平方ミリメートル、１０平方ミリメートル、１平方ミリメートル、より好ましくは、最大約０.６平方ミリメートル、最大約０.３平方ミリメートル、最大約０.１平方ミリメートル、最大約０.０１平方ミリメートル、最大約１０００平方ミクロン、最大約１００平方ミクロン、最大約１０平方ミクロン、最大約１平方ミクロンの断面を有する。

光源
光源は、好ましくは、連続パルス間の極く短い継続時間の調整可能な遅延にてレーザー光の同調可能な短パルスを送る小型レーザー源を含む。前記継続時間は、好ましくは、励起化合物の減衰時間より短く、各々が水晶体タンパク質の連続的二光子励起のために所望のスペクトル領域にある。狭い間隔の光パルス列の利用可能性は、単一励起ステップでは切断を誘発するには弱すぎるパルスを用いる励起ステップでの分子結合の連続的励起により、水晶体タンパク質架橋の切断を誘発する、わずかな局所的効果を誘発することを目的とする。標準的な多光子励起のための単一パルスも利用可能である。

１つの可能な解決法は、周波数倍増チタンサファイアレーザーにより励起される同調可能な光学パラメータ式発振器（ＯＰＯ）として光源を構築することであり、周波数倍増チタンサファイアレーザーは次に、連続波周波数倍増ダイオード励起Ｎｄ：ＹＡＧ又はＮｄ：ＹＶＯ_４レーザーにより励起される。該同調可能な周波数倍増チタンサファイアレーザーは、青色から近ＵＶ波長範囲（約３５０〜４５０ｎｍ）の励起光子を付与する。
従って、本発明の好ましい実施形態では、該処置用レーザーシステムは、周波数倍増チタンサファイアレーザーにより励起される同調可能な光学パラメータ式発振器を含み、前記周波数倍増チタンサファイアレーザーは、次に、連続波周波数倍増ダイオード励起レーザーに励起される。

別の可能な解決法は、チタンサファイアレーザーにより励起される同調可能な光学パラメータ式発振器（ＯＰＯ）として光源を構築することであり、前記チタンサファイアレーザーは、次に、ダイオードレーザーに励起される。該同調可能なチタンサファイアレーザーは、６５０〜１１００ｎｍの範囲の励起光子を付与することができる。ＯＰＯはこの光子の２個への分離を可能にし、一方は半分のチタンサファイア光子より高い波長であり（信号パルス）、他方は半分のチタンサファイア光子より低い波長である（アイドラーパルス）。調整可能な光遅延線により、２つのＯＰＯパルス間に０から数ナノ秒の遅延が導入される。ＯＰＯパルスの正確な同調範囲の指定には、選択されたＯＰＯ結晶（例えば、ＬＢＯ）からの入力パラメータによる位相整合条件の詳細な計算を要するが、これまでの検討から得られる情報に基づき、約５０ｎｍの同調範囲が期待され得る。

従って、本発明の好ましい実施形態では、該処置用レーザーシステムは、チタンサファイアレーザーに励起される同調可能な光学パラメータ式発振器を含み、前記チタンサファイアレーザーは、次に、ダイオードレーザーにより励起される。好ましい実施形態では、該チタンサファイアレーザーは、３１ｋＨｚ又は２７５ｋＨｚのいずれかの繰り返し率にて８００ｎｍ又はそれに近い波長で光を放射する。該チタンサファイアレーザービームの強度は５０ｍＪ／ｃｍ^２〜３００ｍＪ／ｃｍ^２の範囲内であり、パルス長は２５０フェムト秒未満である。

別の好ましい実施形態では、該処置用レーザーシステムは、同調可能な光学パラメータ式発振器、チタンサファイアレーザー及びダイオードレーザーを含み、前記光学パラメータ式発振器は前記チタンサファイアレーザーに励起され、該チタンサファイアレーザーは、次に、前記ダイオードレーザーに励起される。

更に別の好ましい実施形態では、該処置用レーザーシステムはフォトニック結晶ファイバーを含み、前記ファイバーはダイオードレーザーに励起されることが好ましい。

水晶体に対するビームの走査
水晶体の処置中にレーザービームは少なくとも一部の水晶体上を走査され得る。走査は、種々の走査パターン、例えば、蛇行走査、非連続的なラインバイライン走査、連続的なラインバイライン走査、渦巻状走査及び／又は円形走査を用いて行うことができる。更に、走査速度は走査の間で又は走査中に調整することができる。走査は更に１回又は複数回繰り返すことができる。好ましい走査速度は１〜１０００ミクロン／秒、より好ましくは１０〜５００ミクロン／秒、さらに好ましくは５０〜２５０ミクロン／秒、より好ましくは７５〜１２５ミクロン／秒である。
いくつかの実施形態では、レーザービームによって処置される水晶体の体積は、１ミリメートル×１ミリメートル×１ミリメートルである。
ビームを物体上で走査する手段は当業者には公知の手段を含み得る。

固定化
ヒトの眼は１０Ｈｚオーダーの周波数で微小運動を示す。これらの微小運動は不随意であり、従って、光操作を受ける患者がこれらの運動を意志によって抑制することは不可能である。本発明の好ましい一実施形態では、空間的に正確な光操作は、処置の間、眼表面との機械的接触又は眼に装着されたコンタクトレンズへの機械的接触によって、生体眼の全体又は一部を機械的に固定することにより、得られる。更に、この機械的固定は、好ましくは、当分野において周知のように、前記機械的接触における流体界面及び／又は、やはり当分野において周知のように、前記機械的接触を強化するための吸引の利用を更に含む。

運動及び方位追跡
眼球の運動及び／又は方位の追跡は、眼の固定に対する代替又は補完であり、精度をより高める可能性を与える。特に、リアルタイムビーム調整を備える応答システムと合わせると、眼球運動は該システムに対して無力化される。
従って、本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも１つの光検出器への眼の結像によって眼球運動を追跡する方法を含む。好ましくは、少なくとも１つの前記光検出器（複数可）はカメラを含み、好ましくは、眼球運動は眼における基準点を追跡することによって見出される。更に高い精度を得るため、前記光検出器は３Ｄ透視が計算できるように空間的に分離することができる。従って、各光検出器は異なる角度から眼を観察することが好ましい。

本発明による眼球追跡の別の好ましい実施形態では、眼の空間方位は、同時に、眼表面もしくは前眼部及び眼底（眼の内側後部）をモニターし、眼の空間方位を計算することによってモニターされる。

コンディショニング及び補助薬の投与
水晶体を、光操作をより受けやすくさせ、且つ／或いは光操作の副産物（bi-products）を除去しやすくさせるため、一部の用途では、光操作又は評価の前、実施中又はその後に眼をコンディショニングすることが有利である。従って、好ましい一実施形態において、本発明は、高温、低温及び磁場の少なくとも１つを適用することにより、処置前、処置中、処置後、評価前、評価中又は評価後に眼をコンディショニングする方法を含む。

同様に、別の好ましい実施形態において、本発明は補助薬の投与を含む。好ましくは、これらの医薬品は眼内のフリーラジカルをクエンチする。そのようなフリーラジカルは光操作の望ましくない副産物として生じることがあり、健全な組織との相互作用以外の手段により処分されることが好ましい。

図面の詳細な説明
本発明による方法及びシステムは図１〜６の非限定例を通して図解される。
図１は、下記のｅ）〜ｆ）を含む、動物又はヒトの眼（３）の水晶体（２）及び／又はその構成要素の、集合的或いは選択的な非破壊的或いは低破壊的光操作に好適な本発明によるシステム（１）の一例を示す：
ｅ）少なくとも１つの処置用レーザービーム（５）を放射するための処置用レーザーシステム（４）、
ｆ）処置を行おうとする水晶体及び／又はその構成要素の選択部分（７）に集合的或いは選択的に前記処置用レーザービーム（５）を集束させるための集束手段（６）、
ｇ）前記選択部分からの１つ以上のタイプの放射を測定する手段（８）、
ｈ）前記選択部分からの前記１つ以上のタイプの放射を処理する手段（９）、
ｉ）該処理手段の少なくとも一部の出力に基づき、調整する手段（１０）。

図２は、以下をさらに含む、本発明によるシステムの別の例を示す：
ａ）時間分解分光計などの、前記選択部分の光学的シグネチャーを測定する手段（１１）、
ｂ）センサーが眼との機械的接触にて配置された場合の音響効果を検出する手段（１２，１３）、
ｃ）本明細書では可変鏡で例示される補償光学（１４）、
ｄ）少なくとも１つの所定体積に対する前記処置用レーザービームの焦点を走査する手段（１５）であって、この場合、焦点の深度は設定においてレンズ（２２）を動かすことによって走査され、その位置は平面鏡（２３）及び曲面鏡（２４）を動かすことによって走査される手段、
ｅ）虹彩又はその運動を結像する手段（２５）、
ｆ）本明細書ではＬＥＤ（２６）として示される固定標的を示す手段、前記標的は網膜上に投影される（２７）、
ｇ）眼底又はその運動を結像する手段（２７）、及び
ｈ）及び標的を結像する手段（２８）。

図３は処理手段（９）に出入りする情報フローの一例を示す。単一ボックスとして略記されているが、本発明は、該処理手段を単一ユニットに制限させることに限定されない。その代わりに、該処理は複数のコンピュータ及び／又は専用ハードウェアユニットにより行うことができる。また、いくつかのプロセスは手動で分析することができる。

図４は、同調可能な光学パラメータ式発振器（１６）、周波数倍増チタンサファイアレーザー（１７）及び連続波周波数倍増ダイオード励起レーザー（１８）を含む好適な処置用レーザーシステム（４）の一例を示し、前記光学パラメータ式発振器（１６）は前記周波数倍増チタンサファイアレーザー（１７）により励起され、前記周波数倍増チタンサファイアレーザー（１７）は、次に、前記連続波周波数倍増ダイオード励起レーザー（１８）により励起される。

図５は、フォトニック結晶ファイバー（１９）及び連続波周波数倍増ダイオード励起レーザー（１８）を含む好適な処置用レーザーシステム（４）の一例を示し、前記光学パラメータ式発振器は前記周波数倍増チタンサファイアレーザーにより励起され、前記周波数倍増チタンサファイアレーザーは、次に、前記連続波周波数倍増ダイオード励起レーザーにより励起される。

図６は、生体眼（３）に装着されたコンタクトレンズ（２０）への機械的接触のための手段により、処置中に前記生体眼（３）の全体又は一部が機械的に固定された本発明の一態様を示す。更に、その結合を向上させるため、前記機械的接触のための手段において流体界面（２１）が用いられる。

以下の実施例は、図１に示すような本発明によるシステムの更なる詳細を提供する。本実施例の水晶体光線療法システムのためのシステムでは、ヒト又は動物の眼の水晶体の選択体積を目標として光操作するために１つ以上の光源を用いる。本発明の特別の実施形態では、２７５ｋＨｚの繰り返し率、２３８フェムト秒のパルス継続時間、０.０４μＪのパルスエネルギー、０.１８ＭＷのピーク出力及び１０〜２００μｍの標的領域横径にて８００ｎｍチタンサファイアレーザーを用いる。スリットビーム照射及び／又はシャインフラグ（Scheimpflug）実時間写真撮影（図示せず）を含み得る古典的な結像光学を用いることにより、水晶体における標的領域を獲得した後、漸増エネルギーステップにてレーザーパルス又はパルス列を適用して標的体積において一連の事象を引き起こし、これらの事象の性状は分光計によって記録される光学的シグネチャーにより検出可能である。これらの事象は、限定されないが、プラズマ形成に由来する後方散乱、蛍光、ラマン散乱、制動放射を含む。組織からの１つ以上のこれらのリターン信号を用いると同時に、標的体積の形状及び範囲を結像することにより、補償光学フィードバックループは可撓鏡の制御及びレーザーエネルギーの最適集束を可能にする。蛍光又は他の任意の組織応答の方策を単独で或いは組み合わせて生じさせるのに必要な入射ビームの迅速な集束及びエネルギーの調整により、閾値下のプロービング光パルスの後に所望の光学的エンドポイント、例えば、フルオロフォアの退色、散乱、屈折率又は透明度の変化を達成する閾値上のレーザーパルスが続く。次に、機器の焦点を一連の標的体積位置を通じて移動させ、こうして、水晶体全体又はその所定のサブ体積を光操作することが可能になる。本発明の更なる実施形態では、１０３０ｎｍ結晶ファイバーレーザーを用いて、バリアフィルターを通して或いは分光計によって観察される二光子蛍光を誘導し、約５３０〜６３０マイクロメートルの帯域幅をカバーして、その後すぐに、約３２０〜４２０ｎｍの帯域幅の三光子蛍光及びその後の標的領域の蛍光の減衰（これは、眼球運動が生じていなければ、標的部位における組織内で生じた多光子退色又は他の光学的変化を示す）までパルス毎にエネルギーを漸増する。眼底（眼の内側後部）及び眼の前端の構造、特に虹彩の結像のリアルタイム分析により、水晶体内の標的体積の位置を常時モニターし、眼位置制御システムの応答時間は０.１秒未満であり、標的補捉の時間経過、プロービング及び処置は０.１秒以内に完了する。

（１）Birgit Sander, Larsen M: Photochemical Modulation of Non-Enzymatic Glucosylation. European Association for the Study of Diabetic Eye Complications. London, 9. September 1991.
（２）Birgit Sander, Larsen M: Photochemical bleaching of fluorescent glycosylation products. Vl Meeting of the Int. Soc. of Ocular Fluorophotometry, Bruxelles, 27. maj 1992.
（３） Sander B, Larsen M: Photochemical bleaching of fluorescent glycosylation products, lnt Ophthalmol 18:195-198, 1995.

なお、本明細書又は本出願で引用される全ての特許文献及び非特許文献もまた、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (16)

1. 少なくとも１つの処置用レーザービーム（５）を放射するための処置用レーザーシステム（４）、前記処置用レーザービーム（５）を集束させるための集束手段（６）、前記処置用レーザービーム（５）のパルス化手段、放射を測定する測定手段（８）、放射を処理する処理手段（９）、及び前記処理手段（９）の少なくとも一部の出力に基づき、前記処置用レーザービーム（５）のパラメータ、すなわち前記処置用レーザービームの焦点、強度、波長、パルス長、繰り返し周波数及びパルス列長の少なくとも１つを調整する調整手段（１０）
   を含む、動物又はヒトの眼の水晶体（２）の非破壊的或いは低破壊的光操作のためのシステム（１）であって、
   前記少なくとも１つの処置用レーザービーム（５）は７００〜１０００ｎｍ又は１０００〜１５００ｎｍの範囲の光波長を有し、
   前記処置用レーザーシステム（４）は、二光子効果のような多光子効果を可能にするための少なくとも１つの超高速レーザーを含み、
   前記集束手段（６）は処置を行おうとする水晶体（２）の選択部分（７）に前記処置用レーザービーム（５）を集束し、
   前記測定手段（８）は前記選択部分（７）からの１つ以上のタイプの放射を測定し、
   前記処理手段（９）は前記選択部分（７）からの前記１つ以上のタイプの放射を処理することを特徴とする、システム。
2. 前記処置用レーザービームを水晶体（２）に対して走査する走査手段を更に含み、
   前記調整手段（１０）は、前記処理手段（９）の少なくとも一部の出力に基づき、前記走査手段のパラメータ、すなわち前記走査手段の走査速度、走査体積のサイズ、走査の繰り返し及び走査パターンの少なくとも１つを調整する手段を更に含む、
   請求項１に記載のシステム。
3. 前記処置用レーザーシステム又は放射を放出する二次手段のいずれかから前記選択部分に向けられる非操作的強度を放射する手段を含む、請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記選択部分と前記非操作的強度との相互作用によって生じる１つ以上のタイプの放射を測定及び／又は処理する第２の手段を更に含む、請求項３に記載のシステム。
5. 前記処理手段（９）からの出力は、前記処置用レーザービーム（５）の少なくとも１つの前記パラメータを調整する前記調整手段（１０）への入力を得るために、或いは操作的強度が適用されるべきかを判定するために用いられる、請求項４に記載のシステム。
6. 前記処置用レーザービーム（５）の前記パルス化の結果として生じる過渡特性、或いは定常状態もしくは時間分解分光法、ラマン分光法、光子相関分光法、蛍光分光法及び／又は燐光分光法を用いて記録可能な任意の特性の少なくとも１つを含む、前記選択部分（７）の光学的シグネチャーを測定する手段を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のシステム。
7. 前記測定手段（８）は、音響効果を検出する手段（１２、１３）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のシステム。
8. 前記音響効果を検出する手段（１２、１３）は、１つ以上の非接触センサー、及び／又は、眼もしくは隣接組織との直接もしくは間接接触にて配置される１つ以上の音響センサーを含む、請求項７に記載のシステム。
9. 前記測定手段（８）、処理手段（９）及び調整手段（１０）は、フィードバックループを形成し、好ましくは前記フィードバックループは実質的にリアルタイムに動作する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のシステム。
10. 前記測定、結果データの処理、前記調整（複数可）及び前記選択部分の新たな照射は、実質的に０.１秒以内に生じ、好ましくは少なくとも眼球の自発運動（サッカード）より実質的に短い時間内、好ましくは、０.０１秒未満にて生じる、請求項１〜９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 前記処置用レーザービーム（５）及び／又は任意の二次放射源は、補償光学を用いて集束され、前記補償光学は好ましくは可変鏡及び／又はハルトマン-シャック（Hartmann-Schack）センサーを含み、前記補償光学は好ましくはフィードバックループを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 放射を測定する前記測定手段（８）は、蛍光、散乱、ラマン散乱、反射、燐光及び制動放射の少なくとも１つの検出手段、並びに／又は前記放射のスペクトル分布を測定する手段、並びに／又は時間分解解析及び／もしくはスペクトル分解解析のための手段を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 前記処置用レーザービーム（５）は、退色、変色、水晶体構成要素の脱凝集、水晶体タンパク質もしくは他の水晶体構成要素の脱重合又は水晶体タンパク質もしくは他の水晶体構成要素の再可溶化を得ると同時に、処置の標的を形成しない、或いは前記選択領域外にある分子、構成要素もしくは細胞に関するキャビテーション、機械的作用、音響作用及び／もしくは熱作用を回避或いは最小限にするために調整され、
    並びに／又は、
    前記処置用レーザービーム（５）は、健全な水晶体タンパク質、細胞膜もしくは他の健全な水晶体構成要素へ損傷を与えず、更に、処置の標的を形成しない、或いは前記選択領域外にある分子、構成要素もしくは細胞に関するキャビテーション、機械的作用、音響作用及び／もしくは熱作用を回避或いは最小限にしながら、特定の巨大分子もしくは高分子付加物、例えば、水晶体タンパク質もしくは水晶体タンパク質架橋の分子切断を得るために調整される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
14. 前記パルス化は、実質的に１ピコ秒より短いパルス幅、より好ましくは実質的に５００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に２００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に１００フェムト秒より短いパルス幅、実質的に５０フェムト秒より短いパルス幅、又は実質的に５フェムト秒より短いパルス幅を有する前記処置用レーザービーム（５）のパルス化を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
15. 前記パルス化は、実質的に２００マイクロジュールより低いパルスエネルギー、より好ましくは実質的に１００マイクロジュールより低いパルスエネルギー、実質的に５０マイクロジュールより低いパルスエネルギー、実質的に２５マイクロジュールより低いパルスエネルギー、実質的に１０マイクロジュールより低いパルスエネルギー、又は実質的に３マイクロジュールより低いパルスエネルギーを有する前記処置用レーザービーム（５）のパルス化を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
16. 動物又はヒトの眼の水晶体の、非破壊的或いは低破壊的光操作により、白内障、前白内障又は老視の処置を必要とするヒト又は動物を処置するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。

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