JP5485164B2 - ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体 - Google Patents

Description

この出願は2007年11月29日に出願された、米国仮特許出願第60/990,960号、そしてまた2008年４月25日に出願された、米国仮特許出願第61/047,957号の利益を主張する。
本発明は一般に一連の6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸アミドの新規誘導体、これらの化合物の合成、炎症性疾患の治療におけるそれらの使用及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。

過去10年間にわたる研究が生体中の細胞間相互作用に付随する分子イベント、特に免疫系中の細胞の運動及び活性化にかかわるこれらのイベントを解明することを助けていた(一般にvon Andrian UHら, N Engl J Med 2000; 343(14):1020-1034を参照のこと)。LFA-1、MAC-1及びp150,95（WHO命名法では夫々CD18/CD11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと称される）を含む、細胞表面タンパク質、特に細胞間細胞付着分子(“ICAM”) 及び“ロイコインテグリン”がそれに応じてその目標として損傷の部位への白血球血管外遊出及び異なる標的への白血球移動のプロセスにおける介入を有する医薬の研究及び開発の主題であった。例えば、白血球血管外遊出（これは炎症応答の必須成分である）の前に、白血球で構成的に発現されるインテグリンの活性化が生じ、続いてインテグリン（例えば、LFA-1）とICAM-1、ICAM-2又はICAM-3と称される一種又は数種の異なる細胞間付着分子（ICAM）（これらは血管内皮細胞表面及びその他の白血球で発現される）との間のタイトなリガンド／受容体相互作用が生じることが現在認められている。ICAMとロイコインテグリンの相互作用は免疫系の正常な機能に重要な工程である。免疫プロセス、例えば、抗原提示、Ｔ細胞媒介細胞傷害及び白血球血管外遊出は全てロイコインテグリンと相互作用するICAMにより媒介される細胞付着を必要とする。一般にKishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 及びDiamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532を参照のこと。

ロイコインテグリンの適当な発現を欠く個体のグループが同定されており、その症状が“白血球付着不全I”と称される(Anderson, D. C.ら, Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 及びAnderson, D. C.ら, J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689)。これらの個体はそれらの細胞が細胞基質に付着できないことのために正常な炎症応答及び／又は免疫応答を増大することができない。これらのデータはリンパ球がCD18ファミリーの機能性付着分子の欠如のために正常な様式で付着することができない場合に免疫反応が軽減されることを示す。CD18を欠くLAD患者が炎症応答を増大することができないという事実のために、CD18/CD11/ICAM 相互作用の拮抗作用がまた炎症応答を抑制すると考えられた。免疫細胞トラフィッキング(trafficking)及び活性化の役割がLFA-1欠乏マウスによる研究及び抗LFA-1抗体をブロックすることにより良く証明され、支持される。in vitroで、LFA-1欠乏リンパ球は凝集及び増殖の不全を特徴とする。平行するin vivoでは、遅延型過敏症(DTH)応答の不全が観察される。器官移植の動物モデルでは、抗LFA-1抗体が効力を示した。これらの研究が一緒にされて、炎症応答を開始し、かつ／又は伝播する際のLFA-1の役割についての支持を与える(Giblin, P.A. ら, Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795)。
ICAMとロイコインテグリンの間の相互作用の拮抗作用は両方の成分に対して誘導される薬剤により実現し得ることが実証されていた。詳しくは、これらの分子のいずれか又は両方に対し誘導される抗体による、CAM、例えば、ICAM-1、又はロイコインテグリン、例えば、LFA-1のブロッキングが炎症応答を有効に抑制する。ICAM又はロイコインテグリンについて抗体により抑制される炎症及び免疫応答のin vitroモデルとして、抗原又はマイトジェン誘発リンパ球増殖、リンパ球のホモタイプの凝集、Ｔ細胞媒介細胞溶解及び抗原特異的に誘発されるトレランスが挙げられる。in vitro研究の妥当性がICAM-1又はLFA-1に対し誘導される抗体によるin vivo研究により支持される。心臓、腸、膵島及び角膜を含む、移植体の多くのモデルで、移植片生存の延長が抗LFA-1単独又は抗ICAM-1との組み合わせによる治療後に観察された(例えば、Nakakura EKら, Transplantation 1993; 55(2):412-417を参照のこと)。抗LFA-1抗体はまた多発性硬化症、ループス及び炎症性関節炎の動物モデルで利益を示した (例えば、Kobayashi Yら, Cell Immunol 1995; 164(2):295-305を参照のこと)。臨床試験すべき最初のLFA-1標的治療薬は抗LFA-1抗体であった。オジュリモマブは骨髄移植体の臨床試験(Stoppa AMら, Transpl Int 1991; 4(1):3-7) 及び腎臓移植体臨床試験 (Hourmant Mら, Transplantation 1994; 58(3):377-380) で効力を示した。乾癬のために市場にだされた、ヒト化抗LFA-1抗体ラプチバ（登録商標） (抗CD11a, hu1124, エファリズマブ)はLFA-1の役割についての概念の臨床上の証明を与えた (Leonardi CLら, J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1):425-433)。

こうして、従来技術はロイコインテグリンへのICAMの結合と拮抗作用する大きいタンパク質分子が多くの自己免疫疾患又は炎症性疾患の病因としばしば関連する炎症応答及び免疫応答を軽減するのに治療上の潜在性を有することを実証していた。しかしながら、タンパク質は経口送出し得ないこと及び潜在的な免疫反応性（これは慢性投与についてこれらの分子の実用性を制限する）を含む、治療薬としての重大な欠陥を有する。更に、タンパク質をベースとする治療薬は一般に製造するのに高価である。
従って、ロイコインテグリンへのICAMの結合と直接かつ選択的に拮抗作用するのに大きいタンパク質分子と同様の能力を有する小分子が好ましい治療薬をつくるであろう。
ICAMとロイコインテグリンの相互作用に影響する幾つかの小分子が記載されていた。例えば、米国特許第6,355,664号 (及び相当するWO 98/39303)、同第6,710,664号、同第6,977,267号、同第7,199,125号及びWO 2006065908 はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである、ヒダントインコアーを有する、小分子のクラスを開示している。米国特許第6,492,408号 (及び相当するWO 01/07440 A1)、米国特許第6,844,360号、同第6,852,748号、WO 2006/107941 及びWO 2007/027233 は全てその代わりに6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾールコアーを有するこの同じ活性を有する化合物を開示している。加えて、米国特許第6,673,825 号及び同第6,974,815号並びに米国特許出願公開第20060052434号はLFA-1とICAM-1の相互作用のインヒビターである夫々ウラゾールコアー、ヘキサヒドロベンゾイミダゾールコアー及びピロリジンコアーを有する小分子を開示している。

本発明は6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸アミドの誘導体の新規クラス及びこれらの製造方法を含む。これらの化合物はそれらがICAMとロイコインテグリンの相互作用に良好な抑制作用を示す点で炎症性症状の治療に有益である。こうして、本発明は更に炎症性症状の治療のためのこれらの化合物の使用及びそれらを活性成分として含む医薬組成物を含む。

この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C_1-4アルキル”は1-4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル（イソプロピル）、n-ブチル又はt-ブチルである。全てのアルキル基は、構造上可能な場合また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
“C_3-6シクロアルキル” という用語は環式環中に3-6個の炭素を含む環状飽和炭化水素の１価の基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。

“複素環” という用語は安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５又は６員）単環式又は安定な非芳香族8-11員二環式複素環基（これらは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、5-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。

“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル、3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール環中のあらゆる窒素ヘテロ原子が酸化された窒素原子であってもよく、例えば、四級化窒素原子を生成してもよい。

本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味すると理解されるべきである。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明の特定の化合物は本明細書中で化学名及び／又は化学構造により同定されてもよい。化学名と化学構造の間のいずれかの不一致の場合、化学構造が支配するであろう。

一般に、特定の立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に特別に示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ体又は非ラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは示された化学構造又は化合物の、以上のいずれかの混合物が意図されている。１個以上の不斉炭素原子を含む本発明のあらゆる化合物がラセミ体又はラセミ体混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマー、又は以上のいずれかの混合物として生じてもよい。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。

更に詳しくは、本発明の化合物及びそれらの塩は不斉炭素原子を含み、それ故、単一鏡像体、ラセミ体、並びに鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在してもよい。典型的には、このような化合物はラセミ体混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は当業界で公知の方法を使用して純粋な立体異性体、即ち、個々の鏡像体又はジアステレオマー、或いは立体異性体に富む混合物として調製又は単離し得る。例えば、化合物の個々の立体異性体が所望のキラル中心を含む光学活性出発物質からの合成又は鏡像体生成物の混合物の調製続いてジアステレオマーの混合物への変換の如き分離又は分割続いて分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接の分離により調製されてもよい。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は下記の方法によりつくられ、当業界で公知の技術により分割される。

純粋な鏡像体又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体上純粋な混合物の調製は(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、あるいはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素動的分割、或いは自然のエナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にChiral Separation Techniques: A Practical Approach (第二編), G. Subramanian (編集), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley 及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 並びにSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量のための同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、及び絶対配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。

本発明の化合物は本明細書に記載された式(I)の化合物だけでなく、これらの医薬上許される塩を含むと意味される。“塩”という用語は親化合物又は親化合物の酸塩もしくは塩基塩をつくるための親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物のイオン形態を意味する。本発明の化合物の塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、塩は遊離塩基又は酸親化合物を好適な溶媒又は溶媒の種々の組み合わせ中で化学量論量又は過剰の所望の塩生成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより調製される。

“医薬上許される塩”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等のないヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比とつり合い、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、かつそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味する。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。本発明の化合物は遊離塩基及び塩形態の両方で有益であるので、実際に、塩形態の使用は塩基形態の使用に相当する。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁（これが参考として本明細書にそのまま含まれる）に見られる。
塩を調製するのに適した酸の例として、塩酸、臭化水素酸、炭酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C₁-₄ アルキル)₄ ⁺ 塩が挙げられる。
実施態様において、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。

I

式中、
R¹ は-CN、-OCF₃、ハロゲン、ヘテロアリール（必要によりハロゲン又は必要によりハロゲンで置換されていてもよいC_1-3アルキルで置換されていてもよい）及びフェニル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）から選ばれ、
R² は
(A) H、
(B) C_1-3アルキル（必要により
a) C_3-6シクロアルキル、
b) -OR⁹、
c) -NR⁹R¹⁰、
d) -SOR⁹、
e) -SO₂R⁹、
f) -C(O)NH₂、
g) ヘテロアリール（必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよい）、
h) 複素環、
i) フェニル、
j) -CO₂R⁹、
k) -OPO(OH)₂、及び
l) -OSO₂(OH)
から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）、

(C) C_3-6シクロアルキル、
(D) ヘテロアリール、及び
(E) フェニル（必要によりハロゲン、-OR⁹、-CN又は-CF₃で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R³ はＨ又はC_1-3アルキルであり、又は
R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜７個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-NC(O)R⁹-又は-NR⁹-により置換されていてもよく、
R⁴ は
(A) C_1-5アルキル[下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
a) -CF₃、
b) -C(O)OR⁹、
c) -C(O)NR⁹R¹⁰、
d) -C(S)NR⁹R¹⁰、
e) -NR⁹R¹⁰、
f) -N(R⁹)C(O)R¹⁰、
g) -C(O)NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH、
h) -OR⁹、
i) フェニル（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、
j) ヘテロアリール（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、
k) -SO₂NR⁹R¹⁰、
l) -SO₂R⁹、及び
m) -SO₂Het（式中、Het は複素環及びヘテロアリールから選ばれる）］、

(B) C_3-6シクロアルキル［下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
a) -C(O)OR⁹、
b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
c) -C(S)NR⁹R¹⁰、
d) -OR⁹、
e) フェニル（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-CF₃、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、及び
f) ヘテロアリール（必要により
1) -NR⁹R¹⁰、
2) -NHC(O)R⁹、
3) -NHSO₂R⁹、
4) -OR⁹、
5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
8) -C_1-2アルキルOR⁹、
9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
10) -CO₂R⁹、
11) -COCH₃、
12) ハロゲン、
13) -SO₂R⁹、
14) -C_3-5シクロアルキル、
15) -シアノ及び
16) C_1-5アルキル（前記C_1-5アルキルは必要によりハロゲン、-CF₃、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）
で置換されていてもよい）］、

(C) ヘテロアリール[必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
a) -R⁹ （必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい）、
b) -CF₃、
c) -OR⁹、
d) -NR⁹R¹⁰、
e) ハロゲン、
f) -C(O)NR⁹R¹⁰、
g) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
h) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰］、
(D) -C_0-5アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃、オキソ、又は-C_1-3C(S)NH₂で置換されていてもよい）
から選ばれ、

R⁵ はＨ、C_1-3アルキル、-(CH₂)₂OH 及び-(CH₂)₂OCH₃から選ばれ、又は
R⁴ 及びR⁵ は３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、
a) 前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸ で一置換又は二置換されており、かつb) 前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
R⁶ はＨ又はハロゲンであり、
R⁷ はハロゲン又は-CF₃であり、
R⁸ はC_1-3アルキル、ハロゲン、-OH、-CH₂OH、-C(O)R⁹、-SO₂R⁹、-C(O)CH₂CO₂R⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)R¹⁰、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記複素環及びヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル、-OH又は-CF₃で置換されていてもよく、
R⁹ はＨ又はC_1-5アルキルもしくはC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、
R¹⁰ は-Hもしくは-CH₃であり、又は
R⁹ 及びR¹⁰ は３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OH で一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NH-、-NCH₃-、又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよい。

別の実施態様において、
R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、-Br並びにフェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R² が
(A) H、
(B) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
a) -OR⁹、
b) -S(O)R⁹、
c) -SO₂R⁹、
d) -C(O)NH₂、
e) -CO₂R⁹、
f) -OPO(OH)₂、
g) -OSO₂(OH)、
h) トリアゾリル、
i) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
j) -NR⁹R¹⁰）
から選ばれ、
R³ がＨもしくは-CH₃であり、又は
R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、-NC(O)R⁹- 又は-NR⁹-により置換されていてもよく、

R⁴ が
(A) C_1-5アルキル（下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
a) -CF₃、
b) -C(O)OR⁹、
c) -C(O)NR⁹R¹⁰、
d) -C(S)NH₂、
e) -NR⁹R¹⁰、
f) -N(R⁹)C(O)R¹⁰、
g) -C(O)NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH、
h) -OR⁹、
i) フェニル、及び
j) 必要により-OHで置換されていてもよい、ヘテロアリール）
(B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
a) -C(O)OR⁹、
b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
c) -C(S)NR⁹R¹⁰、及び
d) ヘテロアリール（必要により
1) -NR⁹R¹⁰、
2) -NHC(O)R⁹、
3) -NHSO₂R⁹、
4) -OR⁹、
5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
8) -C_1-2アルキルOR⁹、
9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
10) -CO₂R⁹、
11) -COCH₃、
12) ハロゲン、
13) -SO₂R⁹、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C_3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい）］

(C) ヘテロアリール（必要により下記の中から選ばれた１〜2個の基で置換されていてもよい
a) 必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい-R⁹ 、
b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
c) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
d) -NR⁹R¹⁰、
e) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰、及び
f) ハロゲン）
(D) -C_0-5アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃、オキソ、又は-C_1-3C(S)NH₂で置換されていてもよい）
から選ばれ、
R⁵ がＨ、及びC_1-3アルキルから選ばれ、又は
R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ
a)前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、かつ
b)前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
R⁶ がＨ、-F又は-Clであり、
R⁷ が-Clであり、
R⁸ が-CH₃、-F、-OH、-CH₂OH、-SO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(O)CH₂CO₂Et、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)R¹⁰、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R⁹ がＨ、C_1-5アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R¹⁰ がＨ又は-CH₃であり、又は
R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-NCH₃-又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。

更なる実施態様において、
R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、-Br、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
R² が
(A) H、
(B) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH₃、
c) -S(O)R⁹、
d) -SO₂R⁹、
e) -C(O)NH₂、
f) -CO₂R⁹、
g) -OPO(OH)₂、
h) -OSO₂(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR⁹R¹⁰）
から選ばれ、
R³ がＨもしくは-CH₃であり、又は
R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、-NC(O)R⁹-又は-NR⁹-により置換されていてもよく、

R⁴ が
(A) C_1-3アルキル（下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
a) -CF₃、
b) -C(O)OR⁹、
c) -C(O)NH₂、
d) -C(S)NH₂、
e) -NHC(O)CH₃、
f) -OR⁹、
g)フェニル、及び
h)必要により-OHで置換されていてもよいヘテロアリール）

(B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
a) -CO₂CH₃、
b) -CONH₂、
c) -CSNH₂、及び
d) ヘテロアリール（必要により
1) -NR⁹R¹⁰、
2) -NHC(O)R⁹、
3) -NHSO₂R⁹、
4) -OR⁹、
5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
8) -C_1-2アルキルOR⁹、
9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
10) -CO₂R⁹、
11) -COCH₃、
12) ハロゲン、
13) -SO₂R⁹、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、
15) -シアノ及び
16) -C_3-5シクロアルキル
で置換されていてもよい）］

(C) ヘテロアリール（必要により下記の中から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい
a) 必要により-F又は-OHで置換されていてもよい-R⁹ 、
b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
c) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
d) -NR⁹R¹⁰、
e) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰、及び
f) ハロゲン）、
(D) -C_0-3アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃又はオキソで置換されていてもよい）
から選ばれ、
R⁵がＨ、及び-CH₃から選ばれ、又は
R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ
a) 前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸ で一置換又は二置換されており、かつ
b) 前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
R⁶ がＨ、-F又は-Clであり、
R⁷ が-Clであり、
R⁸ が-CH₃、-F、-OH、-CH₂OH、-SO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)N(CH₃)₂、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)CH₃、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-4アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-もしくは-NCH₃-により置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。

更に別の実施態様において、
R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、
R² が
(A) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH₃、
c) -S(O)R⁹、
d) -SO₂R⁹、
e) -C(O)NH₂、
f) -CO₂R⁹
g) -OPO(OH)₂、
h) -OSO₂(OH)、
i) トリアゾリル、
j) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
k) -NR⁹R¹⁰）
から選ばれ、
R³ がＨであり、又は
R² 及びR³ は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂- 又は-NC(O)R⁹-により置換されていてもよく、

R⁴ が
(A) C_2-3アルキル（ピリジニル、トリアゾリル、又はピロロピリジニルで置換されている）、及び
(B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた基で置換されている
a) -C(O)NH₂、
b) ピリジニル（必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR⁹R¹⁰、
2) -NHC(O)R⁹、
3) -NHSO₂R⁹、
4) -OR⁹、
5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
8) -C_1-2アルキルOR⁹、
9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
10) -CO₂R⁹、
11) -COCH₃、
12) ハロゲン、
13) -SO₂R⁹、
14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、及び
15) -シアノ）、
c) オキサジアゾリル（必要により-NR⁹R¹⁰、又はR⁹ （R⁹ は必要により-F又は-OHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
d) 必要によりR⁹ 又は-CF₃で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR⁹で置換されていてもよいトリアゾリル、
f) 必要によりR⁹又は-CONH₂で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR⁹で置換されていてもよいチアゾリル、
h) チアジアゾリル、
i) 必要により-NR⁹R¹⁰で置換されていてもよいピリミジニル、
j) ピリドピリミジニル、

k) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいピラジニル、
l) 必要によりC_1-3アルキルNR⁹R¹⁰で置換されていてもよいピリダジニル、
m) ナフチリジニル、
n) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリニル、
o) ピロロピリジン-6-イル、
p) キノリニル、
q) -NH₂で一置換又は二置換されたトリアジニル、
r) オキサゾロピリジニル、
s) ベンゾオキサゾリル、
t) テトラゾリル、及び
u) イソオキサゾリル）］
から選ばれ、
R⁵ がＨであり、又は
R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって、複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、
R⁶ がＨ又は-Fであり、
R⁷ が-Clであり、
R⁸ が-F、-OH、-CH₂OH、-NHC(O)CH₃、-C(O)NH₂、-CN、-CO₂Et、-CO₂H、3-ヒドロキシ -1H-ピラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル及びテトラゾリルから選ばれ、前記テトラゾリルが必要によりC_1-4アルキルで置換されていてもよく、
R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、かつ
R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。

更に別の実施態様において、
R¹ が-CN 及び-OCF₃、-CF₃、ピリミジン-5-イル又はトリアゾリルから選ばれ、
R² が
(A) C_1-2アルキル[必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -OCH₃、
c) -SO₂R⁹、
d) -C(O)NH₂、
e) -CO₂R⁹、及び
f) -OPO(OH)₂、
g) -OSO₂(OH)、並びに
h) ヘテロアリール（トリアゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イルから選ばれ、そのイミダゾール-4-イルは必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよい）］
から選ばれ、
R³ がＨであり、又は
R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、かつ前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、又は-NC(O)R⁹-により置換されていてもよく、

R⁴ が
(A) ピリジン-2-イルで置換されたC₂アルキル、及び
(B) シクロプロピル［下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
a) -C(O)NH₂、
b) ピリジン-2-イル（必要により下記の基で置換されていてもよい
1) -NR⁹R¹⁰、
2) -NHC(O)R⁹、
3) -OR⁹、
4) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
5) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
7) -C_1-2アルキルOR⁹、
8) -CO₂R⁹、
9) -COCH₃、
10) ハロゲン、
11) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
12) -SO₂R⁹、
13) -C_1-2アルキル）、
c) 1,2,4-オキサジアゾリル（R⁹、-CHF₂、C_1-2アルキルOH又は -NR⁹R¹⁰で置換されている）、
d) 必要によりR⁹又は-CF₃で置換されていてもよいイミダゾリル、
e) 必要によりR⁹で置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル、
f) 必要によりR⁹又は-CONH₂で置換されていてもよいオキサゾリル、
g) 必要によりR⁹で置換されていてもよいチアゾール-2-イル、
h) 必要により-CH₃で置換されていてもよいチアゾール-4-イル、
i) 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、
j) 必要により-NH₂で置換されていてもよいピリミジニル、
k) ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル、
l) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいピラジン-2-イル、
m) ピリダジン-3-イル、

n) ナフチリジン-2-イル、
o) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
p) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
q) キノリン-2-イル、
r) オキサゾロピリジン-2-イル、及び
s) ベンゾオキサゾール-2-イル］
から選ばれ、
R⁵ がＨであり、又は
R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ前記複素環中の１個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、
R⁶ がＨ又はＦであり、
R⁷ がClであり、
R⁸ が-F、-OH、-NHC(O)CH₃、-C(O)NH₂、-CN、-CO₂H、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、及びテトラゾリルから選ばれ、テトラゾリルが必要によりC_1-4アルキルで置換されていてもよく、
R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、かつ
R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。

更に別の実施態様において、
R¹ が-CN 及び-OCF₃ 又はピリミジン-5-イルから選ばれ、
R² が
(A) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個の基で置換されていてもよい
a) -OH、
b) -CO₂H、
c) -CONH₂、
d) -OPO(OH)₂ 及び
e) -OSO₂(OH)）
から選ばれ、
R³ がＨであり、又は
R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はシクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環中の１個の炭素原子が-NC(O)R⁹- 又は-SO₂-で置換されており、
R⁴ がシクロプロピル［下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
(A) ピリジン-2-イル（必要により下記の基で置換されていてもよい
a) -NHC(O)R⁹、
b) -CH₂NH₂、
c) -CH₂NHC(O)R⁹、
d) -CH₂NHSO₂R⁹、
e) -CO₂H、
f) -NR⁹R¹⁰、又は
g) -OR⁹）、

(B) ピリダジン-3-イル、
(C) ピリミジン-2-イル、
(D) ナフチリジン-2-イル、
(E) 必要により塩素で置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
(F) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
(G) 2-イソプロピル-オキサゾール-4-イル、
(H) 1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル、又は
(I) チアゾール-2-イル］
であり、
R⁵ がＨであり、
R⁶ がＨ又はＦであり、
R⁷ がClであり、
R⁹ がＨ、-CH₃ 又はシクロプロピルであり、
R¹⁰ がＨ又は-CH₃である、式Ｉの化合物又はこれらの医薬上許される塩が提供される。
別の実施態様において、下記の表中の化合物及びこれらの医薬上許される塩が提供される。

一般合成方法
本発明の化合物は以下に記載される方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基R¹ - R¹⁰ は、特にことわらない限り、一般式Ｉについて先に定義されたとおりである。最適反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例部分に提示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー(TLC)又はHPLC-MSにより監視されてもよい。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶及び／又は逆相HPLCにより精製されてもよい。HPLC精製方法は0.1％のギ酸又は0.1％のTFAを含む水中0-100％のアセトニトリルをどこでも使用し、下記のカラムの一つを使用した。
a) ウォーターズ・サンファイアーOBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
b) ウォーターズ・XBridge OBD C18 5 μM 30x150 mm カラム
c) ウォーターズODB C8 5 μM 19x150 mm カラム
d) ウォーターズ・アトランチスODB C18 5 μM 19x50 mm カラム
e) ウォーターズ・アトランチスT3 OBD 5 μM 30x100 mm カラム
f) フェノメネクス・ジェミニ・アキシアC18 5 μM 30x100 mm カラム
出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。
式Ｉの化合物はスキームＩに示されるように中間体IIから調製し得る。中間体IIの合成は下記の米国特許：米国特許第6,492,408号、同第6,414,161号、同第6,844,360号、同第6,852,748号そしてまた米国特許出願公開第2006/0025447号及び同第2007/0173517号により報告されている。式IIの化合物の所望のR¹ はWu らの米国特許第6,492,408号及びFrutos らの米国特許第6,414,161号に記載されたような適当に置換された試薬の選択により得られてもよい。

中間体IIからの式Ｉの化合物の合成がスキームＩに示される。
スキームI

先に示されたように、IIがグリニヤール条件及びCO₂又はPd触媒カルボキシル化によるトラッピング下でIIIに変換される。カルボン酸IIIが適当に官能化された中間体Ｖによるアミド生成又は３工程操作（これは最終のアミド生成反応の前に中間体IVを生成する）によりＩを与える。中間体（Ｖ、VI及びVII）は市販されており、また当業界で知られており、又は本明細書に開示された方法により市販の出発物質から直ぐに調製される。式Ｉの初期生成物は当業界で知られている方法により更に変性されて本発明の付加的な化合物を得てもよい。幾つかの例が合成実施例部分に提示される。

合成実施例
中間体の合成
(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オール:

THF（5mL）中の(R)-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル (1 g, 4.65 ミリモル) の溶液にCDI (0.9 g, 5.58 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で12時間撹拌して(R)-3-(イミダゾール-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの粗溶液を得た。
THF（5mL）中のそのマロネート (0.92 g, 6.97 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド (6.97 mL, 2.0 M) を添加し、その反応液を０℃で30分間、室温で30分間そして40℃で30分間撹拌した。次いでその溶液を０℃に冷却し、 (R)-3-(イミダゾール-1-カルボニル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの粗溶液をカニューレにより添加した。濃厚な沈殿が生成した。その反応液を室温に温め、窒素雰囲気下で12時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、氷冷1.0 M H₃PO₄ (20 mL) をその混合物に添加した。５分後、その反応液をEtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO₃ (15 mL)及び食塩水 (15 mL)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥させ、濃縮して粗 (R)-3-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.91 g, 粗収率69%)を得た。その物質を更に精製しないで使用した。

エタノール（３mL）中の(R)-3-(2-エトキシカルボニル-アセチル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (150 mg, 0.53 ミリモル) の溶液にヒドラジン (18 μL, 0.58 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(1-5% MeOH/CH₂Cl₂) を使用して残渣を精製して(R)-3-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70 mg, 53%) を白色の固体として得た。
CH₂Cl₂ (1 mL)中の(R)-3-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (44 mg, 0.17 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (0.2 mL, 4.0 M)を添加した。その反応混合物を48時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して粗(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オールを白色の固体として得た。その物質を更に精製しないで使用した。
上記された操作と同様の操作を使用して、(R)-5-ピペリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-オールを調製した。

(1S,3R)-3-アミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル:

窒素雰囲気下の０℃の乾燥MeOH (10 mL)中の(1S,3R)-3-アミノシクロペンタンカルボン酸 (1.0 g, 7.4 ミリモル) の溶液に塩化チオニル(2.7 mL, 36.8 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温に徐々に温め、一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。得られる残渣を無水ジエチルエーテル (3x30 mL) で洗浄し、高真空で乾燥させて(1S,3R)-3-アミノ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル1.87gをHCl塩として得、これを更に精製しないで使用した。

(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン:

(R)-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.02 g, 5.2 ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(396 mg, 5.7 ミリモル) 及びNaHCO₃ (487 mg, 5.8 ミリモル) をMeOH (12 mL) に添加し、その溶液を加熱、還流した。４時間後、その反応液を真空で濃縮した。残渣をEtOAcと食塩水の間に分配した。層を分離し、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル927mgを黄色のフォームとして得た。
粗(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (887 mg, 3.86 ミリモル) 及びCDI (94 mg, 5.8 ミリモル) をジオキサン (30 mL) に溶解し、加熱、還流した。１時間後、その反応液を真空で濃縮した。その粗反応混合物をCH₂Cl₂ に溶解し、1M HCl をその溶液に添加することによりそのpHを３に調節した。層を分離し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル872mgを得た。
粗(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (872 mg, 3.41 ミリモル)、CH₂Cl₂ (5mL)及びチオフェノール (0.7 mL, 6.8 ミリモル) を合わせ、TFA (5 mL)で希釈した。24時間後、その反応液を真空で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ と水の間に分配した。層を分離し、CH₂Cl₂ 層を水で抽出した。合わせた水層を真空で濃縮した。逆相HPLCで精製して(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン482mgを黄褐色の油（約50％の純度）として得、これを更に精製しないで使用した。

2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミンギ酸塩:

アミノプロピオニトリルフマレート (6.6 g, 53.4 ミリモル) を水に溶解し、固体のNaOHでpH10に塩基性にした。次いでEt₂O (15 mL)中のベンジルクロロホルメート (8.0mL, 53.4 ミリモル) の溶液を激しく撹拌しながら添加した。そのpHを2M NaOHの添加によりpH10に連続的に調節した。２時間後、その反応液をEt₂O で希釈し、層を分離した。水層をEt₂Oで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られる固体を熱Et₂O に溶解し、濾過して(2-シアノ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル1gを白色の固体として得た。(2-シアノ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル3.35gをEt₂Oからの母液の反復結晶化により得た。
NMP (96 mL)中の(2-シアノ-エチル)-カルバミン酸ベンジルエステル (2.6 g, 12.7 ミリモル)、ナトリウムアジド (2.48 g, 38 ミリモル) 及びトリエチルアミン塩酸塩 (2.62 g, 19 ミリモル) の混合物をArの雰囲気下で100℃で撹拌した。24時間後、その反応液を室温に冷却した。追加のナトリウムアジド (1.24 g, 19 ミリモル) 及びトリエチルアミン塩酸塩(1.3 g, 9.5 ミリモル) をその反応混合物に添加し、その溶液をAr雰囲気下で100℃に加熱した。18時間後、その反応液を水(100 mL)で希釈した。そのpHがわずかに酸性（pH約４）になるまで、1M HCl を滴下して添加した。その溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3x100 mL)及び食塩水 (100 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して褐色の油を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中0-15% MeOH)にかけて粗2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル (純度約70%)1.1gを得た。
粗2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル (1.0g, 4.04ミリモル) をMeOH (35mL)に溶解した。フラスコをArでパージし、次いで10% Pd/C (100 mg) を添加した。フラスコをH₂ (バルーン)でパージした。６時間後、その反応液をArでパージし、その不均一溶液をケイソウ土により濾過した。Pd/C をMeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮して黄色の固体470mgを得た。固体を逆相HPLCにより精製し、2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミンギ酸塩310mgを無色の油として得、これは放置すると固化した。

(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オン:

(R)-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.04 g, 10.4 ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.79g, 11.4ミリモル) 及びNaHCO₃ (0.97g, 11.6ミリモル) をMeOH (24 mL) に添加し、その溶液を加熱、還流した。４時間後、その反応液を室温に冷却し、ガラスロートにより濾過した。その溶液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.28 g, 5.58 ミリモル, 54%) を黄色のフォームとして得た。
(R)-3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.54 g, 2.36 ミリモル) 及びジ-イミダゾール-1-イル-メタンチオン (0.70 g, 3.53 ミリモル) をTHF (15 mL) に溶解し、30分間撹拌した。その反応液を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をTHF (20 mL) に溶解し、BF₃・Et₂O (0.89ml, 7.06ミリモル) を滴下して添加した。１時間の撹拌後、その反応液を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (50 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20-50% EtOAc/ヘキサン) により精製して(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (0.42 g, 1.55 ミリモル, 66%) を白色の固体として得た。
(R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (420 mg, 1.55 ミリモル) をメタノール (15 mL)に溶解した。次いでジオキサン中の4M HCl (0.70 mL, 2.80 ミリモル) を添加した。その溶液を一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-3-ピロリジン-3-イル-4H-[1,2,4]チアジアゾール-5-オン(220 mg, 1.28 ミリモル, 83%) を白色の固体として得た。

(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール:

NMP (40 mL)中の(R)-3-シアノ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (1.0 g, 5.10 ミリモル)、ナトリウムアジド (0.99 g, 15.3 ミリモル) 及びトリエチルアミン塩酸塩(1.05 g, 7.64 ミリモル) の混合物をAr雰囲気下で６時間にわたって140℃で撹拌した。その反応液を室温に冷却し、水(50 mL)で希釈した。その溶液のpHがわずかに酸性（pH約４）になるまで1M HCl を滴下して添加した。次いでその溶液をEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (50 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の油3gを得た。逆相HPLCで精製して(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (620 mg, 2.59 ミリモル, 51%) を黄色の油として得た。
(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (600 mg, 2.51 ミリモル) をメタノール (20 mL)に溶解し、次いでジオキサン中の4M HCl (1.13 ml, 4.52 ミリモル) を滴下して添加した。その溶液を一夜撹拌した。その反応液を真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール (220 mg, 1.58 ミリモル, 63%) を白色の固体として得た。
上記された操作と同様の操作を使用して下記のテトラゾールを合成した。
(S)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール、5-(3-メチル-ピロリジン-3-イル)-2H-テトラゾール、3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン、 (S)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン、(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン。

2-メチル-5-(R)-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾールトリフルオロ酢酸塩:

(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (500 mg, 2.1 ミリモル) をアセトン(20 mL)に溶解した。K₂CO₃ (579 mg, 4.2 ミリモル) 及びMeI (0.14 mL, 2.19 ミリモル) を連続して添加した。８時間後、その粗反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル145mgを白色の固体（最初に溶離した）として、また(R)-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル243mgを淡黄色の油として得た。
(R)-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルをCH₂Cl₂ (3.5 mL) に溶解し、TFA (3.5 mL)で希釈した。18時間後、その反応液を真空で濃縮して2-メチル-5-(R)-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾールトリフルオロ酢酸塩260mgを黄褐色の油として得た。

2-tert-ブチル-5-(R)-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾールトリフルオロ酢酸塩:

(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (840mg, 3.51 ミリモル) をCH₂Cl₂ (20 mL) に溶解し、TFA (4 mL) を滴下して添加した。その反応液を25℃で一夜撹拌した。その溶液を真空で濃縮して粗生成物を得た。その混合物が2-tert-ブチル-5-(R)-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール及び(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール (3:1) をトリフルオロ酢酸塩として含むことを測定した。その混合物を更に精製しないで使用した。

(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル:

テトラヒドロフラン（20mL）中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸 (1.00 g, 4.92 ミリモル) 及びトリエチルアミン(686 μL, 4.92 ミリモル)の冷却（-10℃）溶液にエチルクロロホルメート(470 μL, 4.92 ミリモル)を添加した。その反応混合物を１時間撹拌した。水酸化アンモニウム(1.20 mL, 19.7 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で16時間撹拌した。次いで生成物をブフナーロートにより濾過し、真空で乾燥させて標題化合物945mgを白色の固体として得た。m/z 203.3 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, m/z 201.2 [M + 1]⁺

2-アミノ-2-メチル-プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩:

ジクロロメタン（20mL）中の(1-カルバモイル-1-メチル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (945 mg, 4.67 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸 (10.0 mL, 64 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で濃縮して標題化合物882mgを白色の固体（TFA塩として単離された）を得た。m/z 103.2 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸アミド, m/z 101.1 [M + 1]⁺

(R)-2-アミノ-チオプロピオンアミド塩酸塩:

CH₂Cl₂ 10mL中の((R)-1-チオカルバモイル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル¹ (600 mg, 2.94 ミリモル) の懸濁液に、ジオキサン中のHCl (4 M, 3.67 mL, 14.7 ミリモル)を添加した。その反応混合物が数分以内に透明になり、続いて白色の沈殿が生成した。その濁った反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでEt₂O 25mLで希釈し、濾過し、Et₂Oで洗浄した。(R)-2-アミノ-チオプロピオンアミド塩酸塩を高真空下の乾燥後に粘着性の白色の固体、393 mg (95%)として得た。この物質を更に精製しないで使用した。
¹ Xia, Z.; Smith, C. D. J. Org. Chem. 2001, 66, 3459-3466.

1-アミノ-シクロプロパンカルボチオ酸アミド塩酸塩:

室温のアセトニトリル30mL中の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 (2.00 g, 9.94 ミリモル)、Boc 酸無水物(2.82 g, 12.9 ミリモル)、重炭酸アンモニウム(0.982 g, 12.4 ミリモル) の混合物にピリジン (0.482 mL, 5.96 ミリモル)を添加した。その濁った無色の反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLと1 M HCl 30mLの間に分配した。有機相を飽和NaHCO₃ 溶液30mL及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル1.80 g (90%) を白色の固体として得た。
THF6mL中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.00 g, 4.99 ミリモル) の懸濁液にロウエッセン試薬(1.01 g, 2.50 ミリモル)を添加した。その淡黄色の濁った反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで酢酸エチル40mLと0.5 M NaOH 溶液15mLの間に分配した。有機相を水及び食塩水夫々15mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、20-60% EtOAc/ヘキサンで溶離して、(1-チオカルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル864 mg (80%) を白色の固体として得た。
CH₂Cl₂ 15mL中の(1-チオカルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (864 mg, 3.99 ミリモル) の懸濁液に、ジオキサン中のHCl (4 M, 5.00 mL, 20.0 ミリモル)を添加した。その反応混合物が数分以内に透明になり、続いて白色の沈殿が生成した。その濁った反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでEt₂O 40mLで希釈し、濾過し、Et₂Oで洗浄した。1-アミノ-シクロプロパンカルボチオ酸アミド塩酸塩を高真空下の乾燥後にオフホワイトの固体、597 mg (98%)として得た。この物質を更に精製しないで使用した。

1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン:

THF（3mL）中の6-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸アミド (300 mg, 1.97 ミリモル) の氷冷溶液にトリエチルアミン(1.25 mL, 8.68 ミリモル) を添加し、TFAA (0.61 mL, 4.34 ミリモル)を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。揮発物を真空で濃縮し、液体残渣を激しく撹拌された、pH7の氷冷リン酸塩緩衝液(5 mL)に滴下して添加した。更に15分間撹拌した後、黄色の固体を濾過し、１時間空気乾燥して6-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル250 mg (95%) を黄色の固体として得た。m/z 135.4 [M + 1]⁺
室温のTHF（75mL）中の6-メトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.50 g, 11.2 ミリモル) の溶液にTi(OiPr)₄ (7.21 mL, 24.6 ミリモル)を添加した。EtMgBr (14.9 mL, 44.7 ミリモル) を滴下して添加し、その透明な褐色の溶液が不均一になった。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応液を水(10 mL)で希釈し、EtOAc (3 x 25 mL) で抽出し、MgSO₄で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去した。残渣を逆相HPLCにより精製して1-(6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン380 mg (22%)を得た。m/z 166.3 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン (33%), m/z 165.4 [M + 1]⁺

1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩:

DMF（5mL）中の1-ベンゾイルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 (5.0 g, 21.3 ミリモル) の溶液にEt₃N (2.94 mL, 21.3 ミリモル) 及びHATU (8.08 g, 21.3 ミリモル)を添加した。その反応混合物を10分間撹拌し、次いでヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(2.81 g, 21.3 ミリモル) を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO₃、2N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中25-100% EtOAc) により精製してN'-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (6.2 g, 17.7 ミリモル) を白色の固体として得た。m/z 250.6 [M-101]⁺

トルエン（20mL）中のN'-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (2.0 g, 5.72 ミリモル) の溶液にロウエッセン試薬(2.31 g, 5.72 ミリモル) を添加し、その反応混合物を12時間にわたって90℃で加熱した。その反応液を室温に冷却し、2N NaOHで希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中12-100% EtOAc) により精製してN’-(1-ベンジルオキシチオカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (0.8 g, 2.19 ミリモル) を白色の固体として得た。m/z 310.6 [M-57]⁺

N’-(1-ベンジルオキシチオカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (0.25 g, 0.684 ミリモル) をジオキサン中の4N HCl (4 mL) に溶解し、その反応液を室温で一夜撹拌した。その混合物をEt₂O ですり砕き、得られる沈殿を濾過により集めた。沈殿をEt₂O で洗浄して(1-ヒドラジノ-シクロプロピル)-チオカルバミン酸 O-ベンジルエステル塩酸塩 (0.15 g, 0.48 ミリモル) を白色の固体として得た。m/z 266.5 [M+H]⁺
(1-ヒドラジノ-シクロプロピル)-チオカルバミン酸 O-ベンジルエステル塩酸塩 (0.3 g, 0.99 ミリモル) の懸濁液にホスホロクロリド酸ジエチルエステル (0.14 mL, 0.99 ミリモル) 及びEt₃N (0.14 mL, 0.99 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で２時間撹拌し、次いでMeOHで希釈した。次いでその粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して(1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル (0.24 g, 0.87 ミリモル) を透明な油として得た。m/z 276.3 [M+H]⁺
(1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル (0.2 g, 0.73 ミリモル) を酢酸中の48% HBr (5 mL) に溶解し、30分間撹拌した。次いでEt₂O を添加し、その液体の大半をデカントした。残りの残渣を減圧で濃縮して1-1,3,4-チアジアゾール-2-イル-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩(0.12 g, 0.54 ミリモル) をオレンジ色のガムとして得た。m/z 142.4 [M+H]⁺

N-ヒドロキシ-モルホリン-4-カルボキサミジン:

ヒドロキシルアミン(4.0 mL, 65 ミリモル)及びモルホリン-4-カルボニトリル (5.00 g, 44.6 ミリモル) の混合物を24時間にわたって80℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をMeOH及びEt₂Oで希釈し、次いで室温で２日間放置した。得られる沈殿を濾過により集めて所望の生成物9.02gを白色の固体として得た。

3,N-ジヒドロキシ-ブチルアミジン:

エタノール15mL中の3-ヒドロキシブチロニトリル(1.00 g, 11.8 ミリモル) 及びK₂CO₃ (3.25 g, 23.5 ミリモル) のスラリーにヒドロキシルアミン塩酸塩(1.63 g, 23.5 ミリモル)を添加した。その反応混合物を20時間にわたって還流して撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、EtOH40mLで洗浄した。濾液を油状の白色の固体に濃縮し、これをEtOH30mLで処理した。沈殿を濾過し、エタノール30mLで洗浄し、濾液を黄色の油状の固体に濃縮した。粗生成物を10% MeOH/ジクロロメタン30mLですり砕き、濾過し、10% MeOH/ジクロロメタン10mLで洗浄した。濾液を濃縮して生成物1.32gを淡黄色の油として得た。

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
3,N-ジヒドロキシ-プロピオンアミジン、N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン、3,3,3-トリフルオロ-N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン、N-ヒドロキシ-ジメチルアミン-1-カルボキサミジン、[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル; (1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを文献の操作(Demko, Z. P.; Sharpless, K. B. Org. Lett. 2002, 4, 2525)に従って1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸から調製した。

1-(3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩:

DMF2mL中のN-boc-アミノ-シクロプロパンカルボン酸(1.01 g, 5.00 ミリモル) の溶液にカルボニルジイミダゾール(0.812 g, 5.01 ミリモル)を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。N-ヒドロキシ-アセトアミジン(0.374 g, 5.05 ミリモル) を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで16時間にわたって100℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水で希釈した。得られる沈殿を濾過により集め、アセトニトリル及び水で洗浄し、空気乾燥して[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色の固体1.05gとして得た。m/z 240 [M + 1]⁺。[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (80 mg, 0.33 ミリモル) を1,4-ジオキサン中のHCl (4.0 M, 1.0 mL, 4.0 ミリモル)に溶解した。室温で１時間放置した後、溶媒を窒素の流れにより除去した。標題化合物を単離し、更に精製しないで使用した。

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-(3-モルホリン-4-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-シクロブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-tert-ブチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;
1-(3-ジフルオロメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩,
1-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩;

1-[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-プロパン-2-オール塩酸塩:

０℃のDMF2mL中のN-boc-アミノ-シクロプロパンカルボン酸(500 mg, 2.49 ミリモル) の溶液にカルボニルジイミダゾール (403 mg, 2.49 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、3,N-ジヒドロキシ-ブチルアミジン(480 mg, 4.06 ミリモル) をDMF2mL中の溶液として添加した。その淡黄色のわずかに濁った反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで15時間にわたって100℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水15mLで希釈し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機物を水2×15 mL 及び食塩水15mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0-8% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して{1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル242 mg (34%) を淡黄色の油として得た。
ジクロロメタン5mL中の{1-[3-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(242 mg, 0.854 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (1.07 mL, 4 M, 4.27 ミリモル)を室温で添加した。白色の沈殿が数分後に生成した。濁った反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を10% MeOH/CH₂Cl₂ に溶解し、２回濃縮して生成物217mgをオレンジ色の油として得た。

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-ジメチル-アミン塩酸塩、2-[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-エタノール塩酸塩、1-[3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩、1-(5-シクロプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン塩酸塩。

6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イルアミン:

乾燥THF（50mL）中の5-アミノ-2-シアノピリジン(1.0 g, 8.06 ミリモル) の溶液にチタン(IV)イソプロポキシド(5.2 mL, 17.7 ミリモル)を添加した。次いでEtMgBr (Et₂O 中3.0M, 10.7 mL, 32.2 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を23時間撹拌し、次いで水(100 mL) 及び1N HCl (5 mL)で希釈し、５分間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イルアミンを褐色の油(10 g) として得、これを更に精製しないで使用した。

上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-ジメチル-アミン、1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン、1-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン, m/z 155.5 [M+1]⁺、1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルアミン, m/z 125.5 [M+1]⁺、1-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン、1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン、1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン。

5-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル:

5Lのフラスコ中のCH₃CN 2L中のTsOH・H₂O (287 g, 1.51モル) の溶液に5-アミノ-ピリジン-2-カルボニトリル (60 g, 504 ミリモル)を添加した。得られる懸濁液を５℃に冷却した。水300mL中のNaNO₂ (69.5 g, 1.01 モル) 及びKI (209 g, 1.30モル) の溶液を少しづつ徐々に添加した。激しいガス発生及び発泡をその添加中に観察した。得られる褐色／黒色の混合物を10分間撹拌し、次いで室温に温め、４時間撹拌した。pH9-10が得られるまで、その反応液を水及びNaHCO₃ 溶液(飽和) で希釈した。その溶液が暗赤色の色から明オレンジの色に変わるまでチオ硫酸ナトリウム溶液 (飽和, 800 mL) を添加し、その溶液を30分間撹拌した。その溶液をEtOAc で希釈して固体を溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO₃ 溶液(2x) 及び食塩水 (1x)で洗浄し、MgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ に吸収させ、オレンジ色の懸濁液を室温で撹拌して大きい粒子を破壊した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して5-ヨード-ピリジン-2-カルボニトリル (73%) 84gをオレンジ色の油として得た。生成物を生成物ニトリルの加水分解からの相当するカルボン酸との94:6 混合物として単離した。

シクロプロパンカルボン酸 [6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-アミド二塩酸塩:

1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン(1.0g, 3.9 ミリモル)、Boc2O (839 mg, 3.9 ミリモル) 及びトリエチルアミン(0.5 mL, 3.9 ミリモル) をTHF (20 mL) 中で合わせ、室温で３時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル1.45gを黄色の固体として得た。m/z = 361.6 [M+1]⁺
1,4-ジオキサン1mL中の[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル0.20 g (0.56 ミリモル)、CuI 22 mg (0.12 ミリモル) 、1,2-トランス-ジ(メチルアミノ)シクロヘキサン0.035 mL (0.22 ミリモル)、シクロプロパンカルボキサミド0.090 mg (1.1 ミリモル)、及びK₃PO₄ 0.24 mg (1.1 ミリモル) の混合物を窒素雰囲気下で一夜にわたって110℃で加熱した。その混合物を冷却し、EtOAc 10mLで希釈し、NH₄Cl/NH₄OH 水溶液(pH 8)、次いでNH₄Cl水溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリルですり砕いて{1-[5-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル98 mg (56%) をオフホワイトの粉末として得た。
標題化合物の合成を1-[5-(1-アミノ-シクロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-プロパン-2-オール塩酸塩の合成に使用されたHCl脱保護方法により完結した。

[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-2-イル]-ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン:

無水THF（64mL）中の6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-カルボニトリル(1.83 g, 5.09 ミリモル) の溶液に、Ti(Oi-Pr)₄ (1.79 mL, 6.11 ミリモル) を一度に添加し、続いて５分間にわたってEtMgBr (THF中の3.0 M 溶液, 4.07 mL, 12.2 ミリモル) を徐々に添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。追加のTi(Oi-Pr)₄ (0.5 mL, 1.7 ミリモル) 及びEtMgBr (1.2 mL, 3.60 ミリモル) を添加し、撹拌を２時間続けた。追加のTi(Oi-Pr)₄ (1.8 mL, 6.1 ミリモル) 及びEtMgBr (3 M, 4.1 mL, 12 ミリモル) を添加し、撹拌を３時間続けた。水(12 mL) をその反応混合物に添加して沈殿の生成を生じた。その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を真空で濃縮してオレンジ色／赤色の油を得た。その濃縮物をCH₂Cl₂に再度溶解して、白色の固体の沈殿を生じた。濾過後、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルによる反復のフラッシュクロマトグラフィー(1→10% MeOH/CH₂Cl₂)により精製して標題化合物381mgを明オレンジ色の粘稠な油として得た。m/z 391.08 [M+2]⁺

(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン:

窒素雰囲気下の室温の6-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン(1.00 g, 5.78 ミリモル) の溶液に4-メトキシベンジルクロリド(1.96 mL, 14.5 ミリモル) を一度に添加した。この混合物にNaH (鉱油中60% の懸濁液, 694 mg, 17.3 ミリモル) を一度に添加した。その反応液を２時間撹拌し、次いでNaHCO₃ 水溶液とCH₂Cl₂の間に分配した。層を分離し、水層を更にCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して明黄色の油を得た。この油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(1→15% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物2.55gを無色の油として得た。m/z 413.9 [M+H]⁺

6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-カルボニトリル:

ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン(250 mg, 0.544 ミリモル) 及びPd(OAc)₂ (57 mg, 0.25 ミリモル) をガラスバイアル中でDMF (5.5 mL)とともに合わせた。そのバイアルをアルゴンでフラッシし、隔壁を固定した。その懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで固体のZn(CN)₂ (426 mg, 3.63 ミリモル) 及びDMF (5.5 mL) 中の(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン(1.50 g, 3.63 ミリモル) の溶液を添加した。バイアルをアルゴンでフラッシし、シールし、マイクロウェーブ中で30分間にわたって140℃で加熱した。その反応混合物を濾過し、揮発物を真空で除去した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10→50% EtOAc/ヘキサン)により精製して標題化合物を無色の油として得た。m/z 361.0 [M+2]⁺

5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-カルボニトリル:

０℃の乾燥1,4-ジオキサン (200 mL)中の5-アミノ-2-シアノピリジン（15g, 121ミリモル）の溶液にNaH (9.162 g, 362.6 ミリモル)を添加した。この反応混合物を０℃で５分間次いで室温で30分間撹拌した。MeI (53.3 mL, 846 ミリモル) を徐々に添加し、得られる反応混合物を室温で10分間撹拌した。冷却器を反応フラスコに加え、その反応混合物を80℃に加熱した。その反応混合物をその温度で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。０℃に冷却した後、MeOH (100 mL)を徐々に添加することによりその反応を停止した。次いでその反応混合物を室温に徐々に温め、シリカゲルのパッドにより濾過した。濾液を真空で濃縮し、1- 5% MeOH/CH₂Cl₂を勾配として使用して得られる粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-カルボニトリル6.5gを褐色の固体として得た。

1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル:

マイクロウェーブ管にDMA (12 mL)中の4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾール(2.00 g, 9.62ミリモル) 及びCuCN (1.03 g, 11.5 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブ反応器中で45分間にわたって180℃で加熱した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/飽和NH₄Cl/NH₄OH (NH₄OH を飽和NH₄Cl に添加してpH=9にした) 中で懸濁させ、30分間撹拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物580mgを明褐色の固体として得た。

[1-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル:

バイアルにDMF (10 mL)中のCbz-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(1.00 g, 4.25 ミリモル) を添加し、続いてDIPEA (137 g, 10.6 ミリモル) 及びHATU (1.80 g, 4.73 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてNH₄OH (4 mL)を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。黄色の固体残渣をEtOAc/H₂Oに溶解した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させて(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル935mgを明黄色の固体として得た。m/z 235.8 [M+1]⁺
丸底フラスコにN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15 mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(935 mg, 4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を100℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/飽和NaHCO₃に溶解した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させて (1-{[1-ジメチルアミノ-メス(meth)-(E)-イリデン]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル1.11gを明褐色の油として得た。m/z 290.9 [M+1]⁺
AcOH (6 ml)中の(1-{[1-ジメチルアミノ-メス-(E)-イリデン]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.11 g, 3.83 ミリモル) の溶液にヒドラジン二塩酸塩(803 mg, 7.65 ミリモル)を添加した。その反応混合物を90℃で1.5時間撹拌した。その反応混合物をEtOAc/水に注いだ。有機相を分離し、水、飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮し、乾燥させて[1-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル677mgをオフホワイトの固体として得た。m/z 259.6 [M+1]⁺

1-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン:

MeOH (5 mL)中の[1-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(60 mg, 0.23 ミリモル) の溶液に10% Pd/C (60 mg)を添加した。その反応混合物をH₂ 雰囲気 (バルーン) 下で1.5時間撹拌した。その反応混合物をケイソウ土により濾過した。溶媒を真空で濃縮し、高真空下で乾燥させて標題化合物28mgを得た。m/z 125.5 [M+1]⁺

[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル:

THF (100 mL)中の(2-シアノ-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.2 g, 5.1 ミリモル) の溶液にエチルマグネシウムブロミド(3 M, 3.3 mL, 10 ミリモル) 及びチタンイソプロポキシド(2.3 mL, 7.7 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し(5 mL) 、得られる固体を濾過した。有機物を濃縮し、次いで5-10% MeOH/CH₂Cl₂を使用してシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを固体として得た。m/z 264.4 [M + 1]⁺

下記の化合物を上記された方法と同様の方法により調製した。
1-(2-イソプロピルオキサゾール-4-イル)シクロプロピルアミン; 1-(2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル)シクロプロピルアミン; 1-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)シクロプロピルアミン; 1-(5-メチルピリジン-2-イル)シクロプロピルアミン; [6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-イルメチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル; 1-(5-ジメチルアミノメチルピリジン-2-イル)シクロプロピルアミン; 1-[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)ピリジン-2-イル]シクロプロピルアミン (カルボニトリル前駆体を文献の操作: LecClercら. J. Het. Chem. 1993, 30, 631に従って合成した); 1-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピルアミン (カルボニトリル前駆体を文献の操作: LecClercら. J. Het. Chem. 1993, 30, 631に従って合成した); 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン; 1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン; [6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-3-イル]-ジメチル-アミン; 1-(2-メチル-チアゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン:

1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩

Boc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸 (25.0 g, 124.2 ミリモル)、 HATU (56.7 g, 149.1 ミリモル) 及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (13.3 g, 136.7 ミリモル) をDMF (200 mL)中で合わせた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン (108.2 mL, 621.3 ミリモル)を添加した。その反応液を２時間撹拌し、EtOAc で希釈し、1N NaOHに注いだ。水相を分離し、EtOAcでもう２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、真空で濃縮した。得られる固体をSiO₂ フラッシュクロマトグラフィー(10-50% EtOAc-ヘキサン) により精製して所望のワインレブアミドを白色の固体(30.4 g, 81%)として得た。
０℃のTHF (300 mL)中のそのワインレブアミド(24.6g, 100.7 ミリモル) の溶液にメチルマグネシウムブロミドをエーテル中の3.0M 溶液(100.7mL, 302.1 ミリモル)として徐々に添加した。その反応液を25℃に徐々に温め、24時間撹拌し、次いで飽和NH₄Cl 水溶液(100 mL)の添加により反応停止した。EtOAc (200 mL) を添加し、層を分離した。水相をEtOAcでもう２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮して固体を得た。固体をSiO₂ フラッシュクロマトグラフィー(10-50% EtOAc-ヘプタン) により精製して所望のケトンを白色の固体 (11.0g, 55%)として得た。

新たに粉砕されたNaOH (1.98 g, 49.5 ミリモル) を無水EtOH (250 mL)に溶解した。この溶液にそのケトン(4.2 g, 21.1 ミリモル) 及び2-アミノピリジン-3-カルボキシアルデヒド (2.57 g, 21.1 ミリモル) をEtOH (250 mL)中の溶液として同時に添加した。その反応液を72時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。得られる粗固体にCH₂Cl₂ (50 mL) を添加し、その懸濁液を濾過した。濾液をSiO₂ に吸収させ、SiO₂ フラッシュクロマトグラフィー (20-75% EtOAc-ヘキサン、続いて2-10% MeOH-CH₂Cl₂) により精製して所望のBoc-保護1,8-ナフチリジンを白色の固体(5.50 g, 91%)として得た。
そのBoc-保護 1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン(5.50 g, 19.3 ミリモル) を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (70 mL, 280 ミリモル)を添加した。その溶液を２時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩をオフホワイトの固体(4.92 g, 99%)として得た。

適当なアミノ-カルボキシアルデヒド基質を使用することにより、下記のアミン二塩酸塩を1-[1,8]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により調製した。
1-(1-キノリン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,7]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,6]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1,5]ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩

1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロアミン二塩酸塩

Boc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(1.00 g, 4.97 ミリモル) を1,2-DME (5.0 mL) に溶解し、-15℃に冷却した。この溶液にN-メチルモルホリン (0.552 mL, 5.02 ミリモル) 、続いてイソブチルクロロホルメート (0.651 mL, 5.02 ミリモル)を添加した。その溶液を５分間撹拌し、次いで沈殿したN-メチルモルホリン塩酸塩を真空濾過により除去し、1,2-DME 2x5mLで洗浄し、洗浄液を濾液と合わせた。イソブチル混合酸無水物のこの溶液を不活性雰囲気下に保ち、直接使用した。
1,2-DME (15 mL)中のイソブチル混合酸無水物(1.50 g, 4.98 ミリモル)の溶液に2-アミノ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(0.669 g, 5.48 ミリモル) を添加し、その反応液をマイクロウェーブ反応器中で２時間にわたって140℃に加熱し、続いて18時間にわたって100℃で更に熱加熱した。その反応液を25℃に冷却し、揮発物を真空で除去して黄色の油を得た。その粗油をSiO₂ フラッシュクロマトグラフィー(25-100% EtOAc-ヘキサン) により精製して所望のピリジンアミド-アルデヒドを黄褐色の固体(0.601 g, 40%)として得た。

アンモニア(1.00 mL) をN₂(l)中に沈められた容器中で凝縮した。この冷液体アンモニアに無水EtOH (10 mL)中のピリジンアミド-アルデヒド (601 mg, 1.97 ミリモル) の溶液を添加した。その反応容器をシールし、18時間にわたって80℃に加熱した。その容器を25℃に冷却し、揮発物を真空で除去した。得られる粗残渣をSiO₂ フラッシュクロマトグラフィー(25-100% EtOAc-ヘキサン) により精製してBoc-保護 1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロアミンを黄褐色の固体(0.263 g, 47%)として得た。
そのBoc-保護 1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロアミン (0.263 g, 0.920 ミリモル) を1,4-ジオキサン(0.5 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (4.00 mL, 17.4 ミリモル)を添加した。その溶液を２時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を白色の固体(0.063 g, 27%)として得た。

適当なアミノカルボキシアルデヒド基質を使用することにより、下記のアミン二塩酸塩を1-(1-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により調製した。
1-(1-キノリン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-[1-(6-クロロ-キナゾリン-2-イル)-シクロプロピルアミン二塩酸塩
1-1,6-ナフチリジン-2-イル-シクロプロピルアミン

1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン塩酸塩

Boc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(5.0 g, 24.9 ミリモル) を1,2-DME (25 mL) に溶解し、-15℃に冷却した。この溶液にN-メチルモルホリン(2.76 mL, 25.1 ミリモル) 、続いてイソブチルクロロホルメート (3.26 mL, 25.1 ミリモル)を添加した。その溶液を５分間撹拌した。次いで沈殿したNMM 塩酸塩を真空濾過により除去し、DME 2x5mLで洗浄し、洗浄液をフラスコ中で濾液と合わせ、氷-塩浴中で冷却した。ホウ水素化ナトリウム(4.01 g, 37.5 ミリモル, 10 mL H₂O) の水溶液をそのフラスコに迅速に添加した。ガスが激しく発生し、その反応液を更に10分間撹拌し、次いで水の添加により反応停止した。次いでその反応液をEtOAc で希釈し、水相を分離し、EtOAcでもう２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮して所望のアルコール(3.61 g, 78%)を得、これを更に精製しないで使用した。

-55℃のCH₂Cl₂ (50 mL)中の塩化オキサリル(2.01 mL, 23.1 ミリモル) の溶液にCH₂Cl₂ (10 mL)中のDMSO (1.64 mL, 23.1 ミリモル) の溶液を滴下して添加した。完結した添加後に、その反応液を５分間撹拌し、次いでBoc-保護アミノアルコール(3.6 g, 19.2 ミリモル) をCH₂Cl₂ (10 mL) 中の溶液として添加し、撹拌を15分間続けた。トリエチルアミン(13.9 mL, 99.9 ミリモル) を添加し、その反応液を５分間撹拌し、次いで室温に徐々に温めた。１時間後、H₂O (50 mL) を添加し、その反応液をCH₂Cl₂に注いだ。水相を分離し、CH₂Cl₂でもう２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮した。得られる残渣をSiO₂ フラッシュクロマトグラフィー (10-40% EtOAc-ヘキサン) により精製してBoc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシアルデヒドを白色の固体(2.5g, 70%)として得た。

Boc-1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシアルデヒド (0.150 g, 0.81 ミリモル) 及び2-アミノ-3-ヒドロキシピリジン (0.094 g, 0.85 ミリモル) を無水メタノール (2.5 mL)中で合わせた。この溶液に新たに活性化された3 Å モレキュラーシーブ (約25のビーズ)を添加した。反応容器をシールし、18時間にわたって45℃に加熱した。揮発物を真空で除去し、得られる残渣をCH₂Cl₂ (2.5 mL)に溶解した。この溶液にDDQ (0.202 g, 0.89 ミリモル) を添加し、反応液を１時間撹拌した。反応液を飽和NH₄Cl 水溶液で希釈し、分離ロートに注いだ。追加のCH₂Cl₂ 15mLを添加した。水相を分離し、CH₂Cl₂でもう２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮した。粗残渣をSiO₂ に吸収させ、SiO₂ フラッシュクロマトグラフィー (25-75% EtOAc-ヘキサン) により精製してBoc-保護 1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミンを黄褐色の固体(0.044 mg, 20%)として得た。
そのBoc-保護 1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン (0.044 g, 0.160 ミリモル) を1,4-ジオキサン(0.5 mL) に溶解し、この溶液にジオキサン中の4N HCl (2.50 mL, 10.9 ミリモル)を添加した。その溶液を２時間撹拌した。沈殿が生成し、揮発物を真空で除去して1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を黄褐色の固体(0.023 g, 69%)として得た。

2-アミノフェノールを基質として使用することにより、下記のアミン二塩酸塩を1-(1-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により調製した。
1-(1-ベンゾオキサゾール-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩

1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン:

丸底フラスコにDMF (4 ml)中の(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(500 mg, 2.31 ミリモル) を添加し、続いてNaN₃ (195 mg, 3 ミリモル) 及びNH₄Cl (161 mg, 3 ミリモル)を添加した。その反応混合物を110℃で24時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/水に溶解した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル380mgをオフホワイトの固体として得た。m/z 260.8 [M+1]⁺
[1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステルをMeOH (5 ml)に溶解した。その溶液を触媒としての10% Pd/Cとともに０バール、30℃かつ1 ml/分でH-キューブ水素化装置に通した。溶離液を濃縮して1-(1H-テトラゾール-5-イル)-シクロプロピルアミン48mgを固体生成物として得た。m/z 126.5 [M+1]⁺

1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 (1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピル)-アミド

丸底フラスコにDMF (10 ml)中のZ-1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸 (150 mg, 0.638 ミリモル) を添加し、続いてヒューニッヒ塩基(207 mg, 1.6 ミリモル) 及びHATU (270 mg, 0.71 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いて1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルアミン(200 mg, 1.6 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して[1-(1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル70mgを得た。m/z 343 [M+1]⁺
[1-(1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(70 mg, 0.21 ミリモル) をMeOH (10 ml)に溶解し、続いて10% Pd/C (35 mg)を添加した。その溶液混合物を１時間にわたってH₂ バルーン下で撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプで濃縮して1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 (1-オキサゾール-4-イル-シクロプロピル)-アミド42mgをオフホワイトの固体生成物として得た。m/z 208.8 [M+1]⁺
適当な出発物質を使用して、下記の化合物を上記された操作と同様の操作を使用して調製した。
4-アミノ-4-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル

1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル:

丸底フラスコにDMF (9 ml)中の1H-イミダゾール-4-カルボニトリル (300 mg, 3.22 ミリモル)、2-ブロモプロパン(794 mg, 6.44 ミリモル)、及びK₂CO₃ (890 mg, 6.44 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濾過した。溶媒を真空で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルTFA 塩310mg及び3-イソプロピル-3H-イミダゾール-4-カルボニトリルTFA 塩位置異性体71mgを得た。
1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリルTFA 塩をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO₃、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル200mgを無色の油として得た。m/z 136.5 [M+1]⁺

1-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン:

丸底フラスコに乾燥THF (12 ml)中のNaH (鉱油中60%) (200 mg, 5.22 ミリモル) を添加し、続いて1H-イミダゾール-4-カルボニトリル (400 mg, 4.3 ミリモル)、SEMCl (1433 mg, 8.6 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/飽和NaHCO₃に溶解した。有機相を分離し、水、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0-3% MeOH/CH₂Cl₂)により精製した。生成物画分を集め、濃縮して1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル355mgを得た。m/z 224.6 [M+1]⁺
丸底フラスコにTHF (10 ml)中の1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(310 mg, 3.19 ミリモル) を添加し、続いてTi(OiPr)₄ (0.9 ml, 3.05 ミリモル) を添加した。次に、EtMgBr (エーテル中3.0 M) (1.85 ml, 5.55 ミリモル) を徐々に添加した。その透明な溶液が暗く変化し、発生したガスが見られた。その反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。その反応混合物に水（10ml）を添加した。固体の沈殿をセライトにより濾過した。フィルターケーキをTHF (10 ml)、EtOAc (10 ml)で洗浄した。合わせた溶媒を濃縮して1-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-シクロプロピルアミン400mgを得た。m/z 254.6 [M+1]⁺
丸底フラスコにEtOH (20 ml) 及び3N HCl (15 ml)中の1-[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-シクロプロピルアミン(400 mg, 1.58 ミリモル) を添加した。その反応混合物を90℃で４時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣を0.5％アセトニトリル／水で溶離することにより分取HPLCにより精製して1-(1H-イミダゾール-4-イル)-シクロプロピルアミン267mgをギ酸塩として得た。m/z 124 [M+1]⁺

1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン:

バイアルにトルエン(8 ml)中の(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル HCl 塩(300 mg, 1.05 ミリモル)、アセトイミド酸エチルエステルHCl 塩 (195 mg, 1.58 ミリモル) 及びトリエチルアミン(320 mg, 3.16 ミリモル) を添加した。その反応混合物を120℃で18時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOAc/飽和NaHCO₃に溶解した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製して[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル57mgを得た。m/z 273.6 [M+1]⁺
[1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(57 mg, 0.21 ミリモル) をMeOH (5 ml)に溶解し、続いて10% Pd/C (20 mg)を添加した。その反応混合物をH₂ バルーンの下で1.5時間撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプで濃縮して1-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン30mgを得た。m/z 139.6 [M+1]⁺

((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル
及び(S)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチル)-プロピオンアミド

０℃のAcOH (16 mL)中のピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(8.9 ml, 0.66 ミリモル) の溶液に、撹拌しながら、亜硝酸ナトリウムの水溶液(14mL中4.67 g, 0.66 ミリモル) を滴下して添加した。添加が完結した後、撹拌を室温で40分間続けた。水（30mL）を添加し、その混合物を更に１時間撹拌した。その混合物を濃縮してAcOHの殆どを除去し、Na₂CO₃ 水溶液でpH８〜９に塩基性にし、EtOAc で３回抽出した。合わせた有機物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。真空オーブン中で乾燥させてヒドロキシイミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(11.6 g, 97%) をオフホワイトの固体として得た。m/z 181.6 [M + 1]⁺
エタノール（50mL）中のヒドロキシイミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(2.0 g, 11.1 ミリモル) の溶液を丸底フラスコに入れた。フラスコを真空下で排気し、Ar₂で３回充満した。次いで10％Pd/C 200mgを一度に添加した。フラスコを真空下で再度排気し、水素で３回充満した。その反応液を室温でH₂ を含むバルーンの下で16時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドにより濾過し、DCMで３回すすいだ。合わせた有機物を濃縮してアミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(1.8 g) を黄色の油として得、これを更に精製しないで次の工程で直ぐに使用した。m/z 167.55 [M + 1]⁺

(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(1.54 g, 8.12 ミリモル)、アミノ-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(1.35 g, 8.12 ミリモル) 及びHATU (3.1 g, 8.12 ミリモル) にDMF (20 mL) 及びEt₃N (2.26 ml, 16.20 ミリモル) を添加し、その溶液を２時間撹拌した。その混合物を濃縮してDMF の殆どを除去した。得られる油をEtOAcに溶解し、水、0.1 N HCl 水溶液、1 N NaHCO₃ 水溶液、続いて食塩水で洗浄した。合わせた有機物をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(2.7 g, 98 %) を黄色の油として得た。m/z 338.61 [M + 1]⁺
ジオキサン(2 mL)中の((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(337 mg, 1.00 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4 N HCl (1.00 mL, 4.00 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物((S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(270 mg) をHCl 塩として得た。m/z 210.96 [M + 1]⁺
THF15mL中の((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-ピリジン-2-イル-酢酸メチルエステル(1.12 g, 3.32 ミリモル) の懸濁液にLiBH₄ (THF中2 M, 1.66 mL, 3.32 ミリモル) を滴下して添加し、その反応液を室温で16時間撹拌した。その反応を水により慎重に停止し、0.1 N HCl 水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、NaHCO₃ 水溶液及び食塩水で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(770 mg, 77 %) を白色のフォームとして得た。m/z 310.60 [M + 1]⁺
ジオキサン（1mL）中の[(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(556 mg, 1.79 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4 N HCl (2.24 mL, 8.95 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して標題化合物(S)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-1-ピリジン-2-イル-エチル)-プロピオンアミド(580 mg) をHCl 塩として得た。m/z 210.96 [M + 1]⁺

1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピルアミン

(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.44 g, 13.40 ミリモル) を乾燥EtOH (33 mL)に溶解した。ナトリウムエトキシド(EtOH溶液中21質量％, 10.70 mL, 22.80 ミリモル) を添加し、その反応液を乾燥アルゴンの雰囲気下で室温で１時間撹拌した。その明黄色の溶液に固体NH₄Cl (2.94 g, 55 ミリモル) 、続いてMeOH中の7 M NH₃ (8.08 mL, 56.60 ミリモル)を添加した。その反応液に蓋をし、16時間撹拌した。濁った懸濁液を濾過し、MeOHを使用してすすいだ。濾液を真空で濃縮し、固体残渣を乾燥EtOH中で再度懸濁させた。固体を濾過し、EtOHですすいだ。濾液を濃縮して(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル2.91gを明黄色の固体として得た。m/z 200.48 [M + 1]⁺
85℃のMeCN (14 mL)中の(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(488 mg, 2.45 ミリモル) 及びK₂CO₃ (676 mg, 4.90 ミリモル) の懸濁液に、MeCN (10 mL) 中の3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン(400 mg, 2.09 ミリモル) の溶液を30分間にわたって滴下して添加した。その希薄な反応混合物(0.1 N) を85℃で３時間撹拌し、その後に室温に冷却した。EtOAc で希釈し、３回抽出し、水及び食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。その混合物を逆相分取HPLCにより精製して[1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル32mgを黄色の固体として得た。m/z 292.42 [M + 1]⁺
DCM (1 mL)中の[1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(32 mg, 0.11 ミリモル) の溶液にTFA (500 μL)を添加した。その透明な溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、得られる物質をトルエン(15 mL) 中で再度懸濁させ、濃縮、乾燥させて標題化合物1-(4-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-シクロプロピルアミンをTFA 塩として得た。m/z 192.41 [M + 1]⁺

1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロピルアミン
1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミン

THF (80 mL)中の1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボニトリル(500 mg, 3.49 ミリモル) の溶液にチタン(IV)イソプロポキシド(2.05 mL, 6.98 ミリモル) 、続いてEtMgBr (4.66 mL, 13.97 ミリモル) を滴下して添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その暗色の反応混合物をH₂O 10mLで反応停止し、30分間にわたって効率良く撹拌した。得られる黄色の懸濁液をセライトの栓により濾過し、セライトケーキをEtOAc 、続いて10% MeOH/CH₂Cl₂で洗浄した。溶媒を除去し、得られる褐色の油をトルエン (2x10 mL) 中で懸濁させて残留水を除去した。溶媒の蒸発後に、粗アミン生成物を褐色の固体として得た。DCM (15 mL)中のこれらの粗アミン及びDIEA (801 μL, 4.60 ミリモル) の混合物にBoc₂O (810 mg, 3.71 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。その反応液をDCMで希釈し、水、続いて食塩水で洗浄した。MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中5% →50% のEtOAc) により精製して[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(m/z 274.40 [M + 1]⁺) 80mg及び[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル230mgを得た。m/z 276.41 [M + 1]⁺

ジオキサン(1 mL)中の[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(80 mg, 0.32 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl (500 μL, 2.00 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる褐色の油をトルエン(3 mL x2)中で懸濁させた。溶媒を除去し、乾燥させて標題化合物1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-シクロプロピルアミン79mgをHCl 塩として得た。m/z 174.40 [M + 1]⁺
ジオキサン (2 mL)中の[1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(230 mg, 0.84 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4N HCl (500 μL, 2.00 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られる褐色の油をトルエン(3 mL x2)中で懸濁させた。溶媒を除去し、乾燥させて標題化合物1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミン197mgをHCl 塩として得た。m/z 176.40 [M + 1]⁺

5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニトリル

DCM (5 mL)中の5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキシアルデヒド(1.00 g, 9.00 ミリモル) の溶液にピリジン(0.73 mL, 9.00 ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.63g, 9.00 ミリモル)を続いて添加した。室温で12時間撹拌した後、その反応混合物を塩化メチレン(50 mL) で希釈し、水(2 x 50 mL)で抽出した。有機抽出液を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、減圧で濃縮して白色の固体を得た。シン-オキシム及びアンチ-オキシムの混合物として得られた、粗生成物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
その5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボアルデヒドオキシム(0.89 g, 7.07 ミリモル) をジオキサン(25 mL) 及び無水ピリジン(18 mL)に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、その後に反応混合物が７℃より上に上昇しないように無水トリフルオロ酢酸(1.08 mL, 7.78 ミリモル) を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、12時間撹拌した。その反応が完結せず（約50％の転化率）、それ故、その混合物を０℃に冷却し、追加の当量の無水TFAを添加した。その混合物を室温で12時間撹拌し、その後に塩化メチレン100mLを添加し、水8 x 35 mL で洗浄した。有機抽出液を食塩水(35 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボニトリルを黄色の固体 (514 mg, >90% の純度)として得た。

2-シクロプロピルオキサゾール-4-カルボニトリル

エタノール50ml中のシクロプロピルカルボニトリル(10g, 0.15 ミリモル) の溶液にHClガスを15分間吹き込んだ。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫に24時間入れた。溶媒の蒸発後に、生成物をオフホワイトの固体(6.00 g)として得た。
エーテル（50mL）中のエチルシクロプロピルアセトイミデート塩酸塩(6.0 g, 53 ミリモル) の懸濁液に無水炭酸カリウム(7.3 g, 53 ミリモル)を添加した。５分間撹拌した後、水（40mL）中のアミノアセトニトリル塩酸塩(4.9g, 53 ミリモル) の溶液を添加し、その混合物を更に90分間撹拌した。反応液を水(100 mL) で希釈し、エーテル(2 x 300 mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(Na₂SO₄)、濾過し、濃縮してN-シアノメチル-シクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステルを液体(4.54 g)として得た。
-10℃のTHF (10 mL)中のN-シアノメチル-シクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル(4.54 g, 14.9 ミリモル) の溶液にカリウムtert-ブトキシド (1.67 g, 14.9 ミリモル) 及びギ酸エチル(1.2 mL, 14.9 ミリモル) を連続して添加した。-10℃で３時間撹拌した後、その反応混合物を冷蔵庫に一夜入れ、次いでエーテルで希釈した。沈殿した褐色の固体を濾過し、真空で乾燥させた。真空乾燥された固体を沸騰している酢酸(45 mL) に添加し、２分間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1 N 水酸化ナトリウムを添加することによりpH7に調節した。その反応混合物をエーテル(2 x 1 L)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。粗褐色固体をクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中0-50%EtOAc, 検出KMnO₄ 噴霧, R_f = 0.3 （10% EtOAc/ ヘキサン中）)にかけて2-シクロプロピル-オキサゾール-4-カルボニトリルを無色の液体(463 mg)として得た。
同じ操作を使用して、2-イソプロピルオキサゾール-4-カルボニトリルをイソプロピルカルボニトリルから出発して調製した。

(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

CH₂Cl₂ (50 mL)中の1-アミノ-シクロプロピルカルボニトリル・HCl (4.50 g, 38.0 ミリモル) の懸濁液にDIPEA (20 mL, 114.8 ミリモル) 、続いて(Boc)₂O (13.0 g, 59.6 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で88時間撹拌し、次いでEtOAc (300 mL)で希釈した。その溶液をHCl 水溶液(1 N, 120 mL)、続いてNaHCO₃ 飽和水溶液(100 mL) 、次いで食塩水(100 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して黄色の液体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 15→100% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物3.0gを白色の結晶性固体として得た。m/z 183.46 [M+1]⁺

(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩

(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (2.12g, 11.6 ミリモル) を無水EtOH (29 mL) に溶解し、NaOEt (EtOH中21質量％, 6.5 mL, 17.5 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。その黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。追加の量のNaOEt (EtOH中21質量％, 2.2 mL, 2.9 ミリモル) を添加し、撹拌を２時間続けた。その反応液に固体NH₄Cl (2.5 g, 47 ミリモル) 、続いてNH₃ (MeOH中7N, 1.7 mL, 12 ミリモル)を添加した。フラスコをシールし、懸濁液を88時間撹拌した。固体を濾過し、無水EtOHを使用してすすいだ。濾液を濃縮し、EtOAc (10 mL)中で再度懸濁させた。この混合物を30分間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却した。固体を濾過により集めて標題化合物2.22gを白色の粉末として得た。m/z 200.44 [M+1]⁺

(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

無水EtOH (62 mL)中の(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩(3.62 g, 15.4 ミリモル) の溶液にジメチルアミノアクロレイン(3.6 mL, 36. ミリモル)及びジメチルアミン (THF中2M, 10. mL, 20. ミリモル)を添加した。その反応液を18時間にわたって70℃に加熱した。EtOHを真空で除去し、残渣をEtOAc (150 mL) に溶解し、水(3x 100 ml)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して赤色の油を得た。温かいヘキサン(30 mL) を使用して生成物を油から結晶化し、明オレンジ色の固体を濾過により集めた。濾液を同じ様式で更に２回再処理した。標題化合物合計2.23gを明オレンジ色の粉末として単離した。m/z 236.40 [M+1]⁺

1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩

(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(1.60 g, 6.80 ミリモル) をCH₂Cl₂ (10 mL)に溶解した。HCl 溶液(1,4-ジオキサン中4M, 17 mL, 68 ミリモル) をシリンジにより一度に添加し、その溶液が直ちに濁ったようになった。その反応液を３時間撹拌した。溶媒を真空で除去して固体物質を得、これを真空で乾燥させて標題化合物1.12gを明黄色の固体として得た。m/z 136.32 [M+1]⁺

(1-1,2,4-トリアジン-3-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(50 mg, 0.27 ミリモル) を無水EtOH (1.1 mL) に溶解し、NaOEt (EtOH中21質量％, 0.22 mL, 0.59 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。その黄色の溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をCHCl₃ (4 mL) 及び無水ヒドラジン(0.06 mL, 2 ミリモル)中で懸濁させた。３分間の撹拌後、反応液を濾過して白色の沈殿を除去し、濾液を87時間撹拌した。溶媒をN₂ の流れの下で除去して粗アミジン型中間体を白色の固体として得た。m/z 215.60 [M+1]⁺ _.
EtOH (0.5 mL) 中の粗中間体の溶液にグリオキサール(水中40%, 0.5 mL, 4 ミリモル)を添加した。その混合物を20時間撹拌し、溶媒をN₂の流れの下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 50→80% EtOAc/ヘキサン) 次いで逆相HPLC (20→95% MeCN/H₂O + 0.1% TFA) により精製して標題化合物9mgをオレンジ色の固体として得た。m/z 181.38 [M-t-Bu]⁺

1-1,2,4-トリアジン-3-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 137.12 [M+1]⁺

1-ピラジン-2-イル-シクロプロパンカルボニトリル

アルゴン雰囲気下の乾燥フラスコ中で、2-フルオロピラジン(1.95 g, 19.9 ミリモル)及びシクロプロパンカルボニトリル(1.5 mL, 20. ミリモル) を乾燥トルエン(25 mL)に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド (THF中1.0 M, 20 mL, 20 ミリモル) を５分間にわたってシリンジにより徐々に添加した。その黒色の不透明な反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。その反応液をH₂O (200 mL) 及びEtOAc (200 mL) で希釈し、層を分離した。水相をEtOAc (2x 100 mL)で逆抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色の油を得た。その油をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 20→60% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物849mgを明黄色の油として得た。m/z 146.17 [M+1]⁺

1-ピラジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸

1-ピラジン-2-イル-シクロプロパンカルボニトリル(849 mg, 5.85 ミリモル) をMeOH (7 mL) に溶解し、NaOH溶液(水中20質量％, 2.0 mL, 10 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。そのオレンジ色の混合物を22時間にわたって75℃に加熱し、室温に冷却し、6N HClでpH2-3に酸性にした。MeOHを使用してその混合物をセライトのパッドにより濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc中で懸濁させ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物111mgをオレンジ色の固体として得た。m/z 165.28 [M+1]⁺

(1-ピラジン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸アリルエステル

乾燥トルエン (1.5 mL)中の1-ピラジン-2-イル-シクロプロパンカルボン酸(111 mg, 0.676 ミリモル) の溶液にTEA (0.11 mL, 0.81 ミリモル) 、続いてジフェニルホスホリルアジド(DPPA, 0.16 mL, 0.74 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。アリルアルコール(0.2 mL) をシリンジにより添加し、その反応液を３時間にわたって90℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応液を水(6 mL) 及びEtOAc (4 mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc (3x 4 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して黒色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 40→50% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物67mgを明オレンジ色の油として得た。m/z 220.52 [M+1]⁺

1-ピラジン-2-イル-シクロプロピルアミン

THF (3 mL)中の(1-ピラジン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸アリルエステル(67 mg, 0.31 ミリモル)及びモルホリン (0.31 mL, 3.1 ミリモル) の溶液にPd(PPh₃)₄ (27 mg, 0.02 ミリモル) を添加し、その黄色の混合物を３時間にわたって50℃で撹拌した。溶媒をN₂ の流れの下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 4→7% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して標題化合物6mgをオレンジ色の油として得た。m/z 136.04 [M+1]⁺
(1-フラン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

Ti(O-i-Pr)₄ (97.4 mL, 322 ミリモル) を室温の乾燥Et₂O (150 mL)中の2-フロニトリル(25 g, 269 ミリモル) の溶液に添加した。エチルマグネシウムブロミド(Et₂O中3M, 215 mL, 645 ミリモル) を1.5時間にわたって添加ロートにより滴下して添加した。その反応液を２時間撹拌し、次いでBF₃ エーテラート(52 mL, 403 ミリモル) を20分間にわたって添加ロートにより徐々に添加した。その反応液を０℃に冷却し、水(250 mL) を添加した。得られる混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、CH₂Cl₂ですすぎ、濾液を真空で濃縮して赤色の液体を得た。THF (150 mL)中の得られる油の溶液にTEA (75 mL, 537 ミリモル) 、続いてBoc₂O (41.0 g, 188 ミリモル) を添加し、その混合物を20時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、HCL水溶液 (1N, 1 L)で希釈した。これをEtOAc (1x 1.5 L)で抽出した。有機層を飽和NaHCO₃ 溶液(1x 1 L)で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して赤色の液体を得た。これを反復フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 0→20% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物7.0 g を白色の固体として得、これを冷蔵庫中で最善に貯蔵する。m/z 224.53 [M+1]⁺

(1-ピリダジン-3-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

(1-フラン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(50 mg, 0.22 ミリモル) をアセトン(2 mL) と水(0.2 mL) の混合物に溶解し、-20℃に冷却した。この溶液に固体NaHCO₃ (38 mg, 0.45 ミリモル) 及びNBS (52 mg, 0.29 ミリモル)を添加し、撹拌を２時間続けた。フラン (100 μL) をシリンジにより添加し、その反応液を30分間にわたって０℃に温めた。揮発物をN₂ の流れの下で除去し、残渣にi-PrOH (2 mL)及びヒドラジン水和物(300 μL)を添加した。その混合物を18時間撹拌し、次いで溶媒をN₂の流れの下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 0→3% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して標題化合物10mgを黄色の油状残渣として得た。m/z 236.46 [M+1]⁺
1-ピリダジン-3-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 136.23 [M+1]⁺

1-(6-クロロ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン

THF (45 mL)中の6-クロロ-ピリジン-2-カルボニトリル(500 mg, 3.61 ミリモル) の溶液にチタンイソプロポキシド(1.59 mL, 5.41 ミリモル) を一度に添加し、続いてエチルマグネシウムブロミド(Et₂O中3M, 3.6 mL, 11 ミリモル) を５分間にわたって徐々に添加した。その反応液を４時間撹拌し、水(5 mL)の添加により反応停止した。その混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を濃縮した。得られる物質を最初にフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 5→10% MeOH/CH₂Cl₂) 、次いで逆相HPLC (1→95% MeCN/H₂O + 0.1% TFA) により精製して標題化合物86mgをおそらくビス-TFA 塩として得た。m/z 169.59 [M+1]⁺

[1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

Ti(O-i-Pr)₄ (14.8 mL, 50.4 ミリモル) を室温の乾燥THF (66 mL)中の5-メチル-ピラジン-2-カルボニトリル(5.0 g, 42 ミリモル) の溶液に添加した。エチルマグネシウムブロミド(Et₂O中3M, 28.7 mL, 86.0 ミリモル) を10分間にわたってシリンジにより滴下して添加した。その反応液を19時間撹拌し、次いで水(15 mL) を添加した。得られる混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、CH₂Cl₂ですすぎ、濾液を真空で濃縮して赤色のスラッジを得た。THF (100 mL)中の得られるスラッジの溶液にDIPEA (14.6 mL, 83.9 ミリモル) 、続いてBoc₂O (11.5 g, 52.5 ミリモル) を添加し、その混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮し、EtOAc (200 mL)で希釈した。これをクエン酸水溶液(10質量％, 2x 200 mL) 、次いで食塩水(1x 100 mL)で洗浄した。有機相をNa₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して黒色の油を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 0→2.5% MeOH/CH₂Cl₂) 、次いで逆相HPLCにより精製して標題化合物416mgを赤色の固体として得た。m/z 250.48 [M+1]⁺
1-(5-メチル-ピラジン-2-イル)-シクロプロピルアミンを1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 150.34 [M+1]⁺

[1-(4-アミノ-ピリミジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

3-ジメチルアミノ-アクリロニトリル(0.05 mL, 0.50 ミリモル) をEtOH (1 mL) に溶解し、NaOEt 溶液(EtOH中21質量％, 0.19 mL, 0.50 ミリモル) を添加した。これを１時間撹拌し、次いで(1-カルバムイミドイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩(50 mg, 0.25 ミリモル) を添加した。その反応液を60℃で1.5時間撹拌し、次いで固体NH₄Cl (27 mg, 0.50 ミリモル) 及びNH₃ (MeOH中7M, 0.50 mL, 3.5 ミリモル) を添加し、撹拌を60℃で１時間次いで100℃で17時間続けた。追加の3-ジメチルアミノ-アクリロニトリル(0.1 mL, 0.87 ミリモル) をその反応液に添加し、撹拌を100℃で22時間続けた。溶媒をN₂ の流れの下で除去し、残渣を逆相HPLC (20% MeCN/H₂O + 0.1% TFA) により直接精製して赤色の半固体を得、これをEtOAc (5 mL) に溶解し、飽和NaHCO₃ 水溶液(2x 5 mL)で洗浄することにより中和した。有機相をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して標題化合物29mgを赤色の半固体として得た。m/z 251.44 [M+1]⁺ _.
2-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリミジン-4-イルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。

[1-(5-シアノ-フラン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

(1-フラン-2-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(765 mg, 3.43 ミリモル) をMeCN (7.7 mL) に溶解し、アセトン／ドライアイス浴中で-40℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート(0.45 mL, 5.1 ミリモル) をシリンジにより一度に添加し、その反応液を45分間にわたって-40〜-30℃の温度で撹拌した。次いで無水DMF (1.2 mL) を添加し、撹拌を室温で30分間続けた。その反応液を飽和NaHCO₃ 水溶液(100 ml) で希釈し、EtOAc (3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を赤色の液体に濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ, 5→25% EtOAc/ヘキサン) にかけて標題化合物400mgを白色の固体として得た。m/z 234.35 [M-t-Bu+MeCN]⁺

{1-[5-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-メチル-エチル)-フラン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

N₂雰囲気下のオーブン乾燥されたフラスコに無水塩化セリウム(III) (2.00 g, 8.04 ミリモル) 及び無水THF (10 mL)を添加した。その混合物を音波処理して（１分間）かなりの量のCeCl₃ を分解することを助け、次いで室温で30分間撹拌した。その反応液を-78℃に冷却し、メチルリチウム(Et₂O中1.6M, 5.0 mL, 8.0 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。その混合物を-78℃で30分間撹拌し、次いで無水THF (10 mL)中の[1-(5-シアノ-フラン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(399 mg, 1.61 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。その反応液を-78℃で15分間撹拌し、次いで室温に温め、更に2.25時間撹拌した。フラスコを-40℃に冷却し、NH₄OH (水中30質量％, 1.8 mL) をシリンジにより添加した。室温に温めた後、濃厚な混合物をケイソウ土の短いパッドにより濾過し、CH₂Cl₂ を使用してすすいだ。濾液をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して粗{1-[5-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フラン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル451mgをオレンジ色の油として得た。m/z 264.51 [M-NH₂]⁺
THF (8.0 mL) と水(1.6 mL)の混合物中の粗{1-[5-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-フラン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(451 mg, 1.61 ミリモル) の溶液にLi₂CO₃ (297 mg, 4.02 ミリモル) 、続いてベンジルクロロホルメート(0.57 mL, 4.0 ミリモル)を添加した。これを2.5時間撹拌し、次いで水(50 mL) で希釈し、EtOAc (3x 50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して赤色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, 20→40% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物324mgを黄色の油として得た。m/z 437.64 [M+Na]⁺

{1-[6-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-メチル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

{1-[5-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-メチル-エチル)-フラン-2-イル]-シクロプロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(324 mg, 0.782 ミリモル) をTHF (13.5 mL) 及び水(1.4 mL) に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で-40℃に冷却した。このスラリーにNBS (153 mg, 0.860 mg) を固体として一度に添加した。その反応液をこの温度で15分間撹拌し、次いで無水ヒドラジン(0.2 mL, 6 ミリモル) をシリンジにより一度に添加した。氷浴を除去し、その反応液を室温で49時間撹拌した。THFを真空で除去し、得られる液体を水(150 mL) で希釈し、EtOAc (3x 60 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 1→3.5% MeOH/CH₂Cl₂)により精製した。標題化合物32mgを明黄色の油として集めた。m/z 427.63 [M+1]⁺

{1-[6-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリダジン-3-イル]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 327.65 [M+1]⁺
(1-プロピノイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

-78℃の無水THF (50 mL)中の[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(5.0 g, 20. ミリモル) の溶液に、リチウム(トリメチルシリル)アセチリド(THF中0.5M, 81 mL, 41 ミリモル)を徐々に添加した。その反応液をこの温度で２時間撹拌し、次いで追加量のリチウム(トリメチルシリル)アセチリド(THF中0.5M, 81 mL, 41 ミリモル) を添加し、撹拌を-78℃で３時間続けた。その反応液を飽和NH₄Cl 水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮した。その物質をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ, 15 % EtOAc/石油エーテル) により精製して標題化合物550mgを褐色のシロップとして得た。m/z 154.18 [M-t-Bu]⁺

[1-((E)-3-ジメチルアミノ-アクリロイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

(1-プロピノイル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.2 g, 10.5 ミリモル) を０℃のMe₂NH の溶液(THF中2M, 21 mL, 42 ミリモル) に溶解した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで揮発物を真空で除去して粗固体を得た。その固体をn-ペンタン及びEt₂O で洗浄することにより精製して標題化合物1.8gを黄色の固体として得た。m/z 255.36 [M+1]⁺

(1-ピリミジン-4-イル-シクロプロピル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

[1-((E)-3-ジメチルアミノ-アクリロイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(600 mg , 2.4 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン(1.3 mL, 9.4 ミリモル) 及びホルムアミジン塩酸塩(570 mg, 7.1 ミリモル) を室温で添加した。その反応液を75-80℃で14時間撹拌した。揮発物を真空で除去して粗固体物質を得、これを分取逆相HPLCにより精製して標題化合物115mgを明黄色の固体として得た。m/z 236.36 [M+1]⁺
1-ピリミジン-4-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩を1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩について記載された方法と同様の方法により得た。m/z 136.02 [M+1]⁺

1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン

N'-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボニル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(450mg, 1.29ミリモル) をジオキサン中の4N HCl (8ml, 32ミリモル)に溶解した。
その混合物を室温で２時間撹拌した。Et₂O (20mL)で希釈し、その混合物を高真空下で濃縮して(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(340mg, 1.19ミリモル, 92.4%) を白色の固体として得た。
(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩 (916mg, 3.2ミリモル) 及びシクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(480mg, 3.2ミリモル) 及びトリエチルアミン(0.89mL, 6.4ミリモル) をDMF (10 mL) 中で合わせ、油浴中で45分間にわたって120℃で加熱した。LCMSが生成物への約50％の転化率を示す。その反応液を分取HPLC (質量トリガード(triggered)ウォーターズカラム: サンファイアーC18 30x150mm, 移動相: 95% 水→65%水, 生成物の保持時間=15.4分) に直接装填し、真空で濃縮した後に、[1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(220mg, 0.74ミリモル, 23.0%) を白色の固体として得た。
[1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(220mg, 0.74ミリモル) をMeOH(40mL) に溶解し、続いて10% Pd/Cを添加した。その溶液混合物をH₂ バルーンの下で1.5時間撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。溶媒を高真空ポンプの下で濃縮して1-(5-シクロプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン(120mg, 0.73ミリモル,99.1%) をオフホワイトの固体として得た。

1-ピリジン-2-イル-シクロブチルアミン

Ar雰囲気下の乾燥フラスコ中で、2-フルオロピリジン(3.18 ml, 37 ミリモル) 及びシクロブタンカルボニトリル(3.0 g, 37 ミリモル) をトルエン(55 mL)に溶解した。その溶液を０℃に冷却した。THF中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(40.7 mL, 40.7 ミリモル) を５分間にわたって徐々に添加した。１時間後、その溶液を室温に温めた。更に19時間後、その反応液をNH₄Cl 水溶液及びDCMで希釈した。層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボニトリル4.68g (80%) を淡黄色の油として得た。m/z = 159.7 [M + 1]⁺
1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボニトリル(4.92g, 31.1ミリモル) を水(5 mL)、AcOH (5 mL)及び硫酸(5 mL)と合わせた。その均一溶液を加熱、還流した。2.5時間後、その溶液を室温に冷却し、水(20 mL) 及びEt₂Oに注いだ。層を分離し、Et₂O 層を捨てた。水層を10% NaOH でpH4.5-5に塩基性にし、DCM (2 x 100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボン酸3.28g (59%) を淡黄色の固体として得た。m/z = 178.5 [M + 1]⁺

1-ピリジン-2-イル-シクロブタンカルボン酸(2.0g, 11.3 ミリモル) をt-BuOH (50 mL)、Et₃N (1.78 mL, 12.4 ミリモル)及びジフェニルホスホリルアジド(2.7 mL, 12.4 ミリモル)と合わせた。その反応液を1.5時間にわたって加熱、還流した。t-BuOHを真空で除去して粗(1-ピリジン-2-イル-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル7.0gをピンク-黒色の油として得た。粗生成物を更に精製しないでその後の反応に使用した。
粗(1-ピリジン-2-イル-シクロブチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(7.0 g, 5.64 ミリモル) をDCM (20 mL) に溶解し、TFA (20 mL) を滴下して添加した。６時間後、その反応液を真空で濃縮し、DCM (100mL) と水(20mL)の間に分配した。水層をDCM (2x50mL)で抽出した。次いで水層を真空で濃縮した。褐色の油を水(3mL) に溶解し、質量トリガード逆相HPLC精製により精製して1-ピリジン-2-イル-シクロブチルアミン322mgをギ酸塩（黄色の固体）として得た。m/z = 149.5 [M + 1]⁺

1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン

バイオテージマイクロウェーブバイアルに[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(500 mg, 1.39 ミリモル)、ナトリウムチオメトキシド(292mg, 4.17 ミリモル) 及びキサントフォス(80mg, 0.14 ミリモル)を入れた。そのバイアルをArでフラッシした。1,4-ジオキサン(7.5 ml) 及びEt₃N (0.48 mL, 2.78 ミリモル) を添加した。Arをその反応溶液に15分間吹き込んだ。Pd₂(dba)₃ (65 mg, 0.07 ミリモル) を添加し、その反応液を100℃に熱加熱した。８時間後、その反応液を分離ロートに移し、飽和NaHCO₃ 及び食塩水で希釈し、EtOAc (2x 50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて黒色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー (シリカ10g, DCM中0-10% MeOH) にかけて [1-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル300mgを黒色の油として得た。

[1-(5-メチルスルファニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(150 mg, 0.54 ミリモル) をDCM (5 mL) に溶解し、m-クロロ過安息香酸(253 mg, 1.1 ミリモル) を一度に添加した。４時間後、TBD-ポリメチルスチレン (ローディング(loading): 2.5ミリモル/g) 1gを添加し、その反応液を２時間振とうした。その反応液を濾過し、その樹脂をDCM中10%MeOH で洗浄した。濾液を濃縮して[1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル148 mg (89%) を淡黄色の固体として得た。m/z = 313.6 [M + 1]⁺
[1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(148 mg, 0.47 ミリモル) をDCM (4 mL)に溶解した。TFA (2 mL) を滴下して添加した。４時間後、その反応液を真空で濃縮して粗1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルアミン250mgをTFA 塩 (暗色の油)として得た。m/z = 213.3 [M + 1]⁺ その生成物を更に精製しないでその後の反応に使用した。

2-(1-アミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸アミド臭化水素酸塩

DMF (30 mL)中の1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 (7.0 g, 29.8 ミリモル) の溶液にHATU (11.3 g, 29.8 ミリモル) 及びEt₃N (4.3 mL, 29.8 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で20分間撹拌し、次いで炭酸水素アンモニウム(7.06 g, 89.3 ミリモル) を一度に添加した。その反応液を12時間にわたって60℃で加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc ( 2 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO₃、水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、溶媒を除去して(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(5.5 g, 24.5 ミリモル) を白色の固体として得た。
THF (100 mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3.0 g, 8.1 ミリモル) の溶液にNaHCO₃ (9.7 g, 120 ミリモル) 及び3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(8.1 mL, 64.0 ミリモル)を添加した。その反応液を15時間にわたって70℃で加熱した。得られるオレンジ色の懸濁液をセライトにより濾過し、減圧で濃縮した。得られるオレンジ色の油をTHF (10 mL) に溶解し、これに無水トリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。その混合物を室温で24時間撹拌した。その反応を飽和NaHCO₃ で停止し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製した。合わせたHPLC画分をEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル(1.3g, 3.9 ミリモル) を白色の固体として得た。

2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸エチルエステル(0.44 g, 1.3 ミリモル) をTHF (10 mL) に溶解し、この溶液に2N NaOH (2.0 mL, 4.0 ミリモル)を添加した。その混合物を17時間にわたって70℃で加熱した。その混合物を2N HCl で中和し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸 (0.22 g, 0.73 ミリモル) を褐色の固体として得た。
DMF (3 mL)中の2-(1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸(0.20 g, 0.66 ミリモル) の溶液にHATU (0.25 g, 0.66 ミリモル) 及びEt₃N (0.16 g, 2.0 ミリモル)を添加した。次いで炭酸水素アンモニウムを添加し、反応容器をシールした。その混合物を18時間にわたって60℃で加熱した。その反応液を室温に冷却し、水で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して[1-(4-カルバモイル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.17 g, 0.55 ミリモル)を得た。
1-(4-カルバモイル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.14 g, 0.47 ミリモル) を酢酸中33% HBr (3.0 mL) に溶解し、室温で30分間撹拌した。その溶液をEt₂O で希釈し、白色の固体の沈殿を生じた。その液体の大半をデカントし、残渣を減圧で濃縮した。その物質をEt₂O で処理し、再度濃縮して2-(1-アミノ-シクロプロピル)-オキサゾール-4-カルボン酸アミド臭化水素酸塩(0.11 g, 0.44 ミリモル) をオレンジ色の固体として得た。

1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩

DMF (20 mL)中の(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.8 g, 7.7 ミリモル) の０℃の溶液にシアヌルクロリドを一度に添加した。その反応液を一夜にわたって室温に温めた。その反応を水で停止し、EtOAc (3x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(3 x 50 mL)、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮した。得られる粗残渣をヘキサン中30% EtOAc (90 mL) に溶解し、シリカゲルの栓により濾過した。濾液を濃縮して(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.4 g, 6.5 ミリモル) を白色のフォームとして得た。
EtOH (40 mL)中の(1-シアノ-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(3.7 g, 17.11 ミリモル) の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(3.6 g, 51 ミリモル) 及びK₂CO₃ (9.5 g, 68 ミリモル)を添加した。その反応混合物を24時間にわたって加熱、還流した。得られる白色の懸濁液を室温に冷却し、減圧で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.68 g, 2.7 ミリモル) を白色の固体として得た。

ジオキサン (10 mL)中の[1-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.30 g, 1.0 ミリモル) の溶液にEt₃N (0.33 mL, 2.4 ミリモル) 及びTFAA (0.14 mL, 1.0 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で30分間撹拌し、次いでBF₃・OEt₂ (0.4 mL) を添加し、その反応液を20時間にわたって110℃で加熱した。得られる黄色の溶液を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100% EtOAc) により精製して[1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.24 g, 0.73 ミリモル) を黄色の油として得た。
[1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.22 g, 0.67 ミリモル) を酢酸中の33% HBr (0.5 mL) に溶解し、その反応液を室温で30分間撹拌した。その混合物をEt₂O で希釈し、白色の沈殿の生成を生じた。その液体の大半をデカントし、残渣を減圧で濃縮して1-(5-トリフルオロメチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-シクロプロピルアミン臭化水素酸塩(0.19 g, 0.69 ミリモル) をオレンジ色の固体として得た。

(2S,3R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-ブチルアミドトリフルオロ酢酸

DMF (1 mL)中の(2S,3R)-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸(0.20 g, 0.72 ミリモル)の溶液にHATU (0.27 g, 0.72 ミリモル)、Et₃N (0.30 mL, 2.2 ミリモル) 及び1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩(0.15 g, 0.72 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で24時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO₃、2N HCl、水及び食塩水で洗浄した。その溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して[(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.23 g, 0.59 ミリモル)を得た。
[(1S,2R)-2-tert-ブトキシ-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.17 g, 0.45 ミリモル) をDCM (1 mL) に溶解し、これにTFA (0.2 mL)を添加した。その反応液を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をEt₂O ですり砕いて(2S,3R)-2-アミノ-3-tert-ブトキシ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-ブチルアミドトリフルオロ-酢酸(0.16 g, 0.45 ミリモル) を白色の固体として得た。

[1-(5-アセチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル

無水DMF (1 mL)中の[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(100 mg, 0.278 ミリモル) の溶液にトリブチル-(1-エトキシ-ビニル)-スタナン(0.103 mL, 0.305 ミリモル) 、続いてテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(0) (32.1 mg, 0.028 ミリモル)を添加した。その混合物をアルゴンの雰囲気下で100℃で撹拌した。16時間後、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(77.0 mg, 0.306 ミリモル) を水0.5mLとともに添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その反応液を10% クエン酸10mLで希釈し、EtOAc (3 x 30 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(バイオテージSNAPカラム10g, ヘキサン中5-40% EtOAc) により精製して標題化合物を黄色の固体(74.7 mg, 97%)として得た。

2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩の調製:

HOAc中の30 % HBr中のα-アミノ-γ-ブチロラクトン臭化水素酸塩の懸濁液を５日間にわたってシールされた管中で100℃で加熱した。その混合物を濃縮して白色の固体を得、これをEt₂O で洗浄して2-アミノ-4-ブロモ-酪酸臭化水素酸塩23.1 g (64%) を得た。
塩化アセチル(61 mL, 860 ミリモル) を０℃のMeOH 200 mLに滴下して添加した。その混合物を室温で30分間撹拌し、2-アミノ-4-ブロモ-酪酸臭化水素酸塩22.5 g (124 ミリモル) を添加した。その混合物を一夜撹拌し、濃縮した。残渣をEt₂O で洗浄してメチル 4-ブロモ-2-アミノ-ブチレート塩酸塩23.5 g (82%)を得た。水100mL中のNaHCO₃ 27.7g (330 ミリモル) の溶液を０℃の1,4-ジオキサン140mL中のこの物質19.2 g (82.5 ミリモル) とともにBoc₂O 21.6 g (99.0 ミリモル) に徐々に添加した。その混合物を室温に温め、一夜撹拌した。N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(5 mL) をその混合物に添加し、撹拌を20分間続けた。その混合物を水で希釈し、EtOAcで２回抽出した。抽出液を水、1M NaHSO₄、及び食塩水で洗浄し、次いで合わせ、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル21.5 g (88%) を白色の固体として得た。

DMF 14mL中の2-クロロイミダゾール0.87 g (8.4 ミリモル) の溶液に鉱油中 60% NaH 0.40 g (10 ミリモル) を添加した。20分間の撹拌後、DMF 5mL中の4-ブロモ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル2.5 g (8.4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を１時間にわたって80℃に加熱した。その混合物をEtOAc (150 mL)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-5% MeOH) により精製して2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-酪酸メチルエステル2.1 g (78%)を得た。

MeOH 1.0mL中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-酪酸メチルエステル0.50 g (1.6 ミリモル) 及び3M NaOH水溶液3.0 mL (9.0 ミリモル) の混合物を80℃で60分間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc (1 x 10 mL)で洗浄した。そのpHを3M HClで４に調節した後、その混合物をEtOAc (3x) で抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-酪酸0.42 g (87%) を白色の固体として得る。

DMF (2 mL)中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-酪酸(0.1 g, 0.37 ミリモル) の溶液に1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩(50 mg, 0.24 ミリモル) 、続いてEt₃N (0.1 ml, 0.74 ミリモル) 及びHATU (211mg, 0.55 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水(3 x 30 mL)、食塩水 (2 x 30 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗[1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル-カルバモイル)-3-1,2,3-トリアゾール-2-イル-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。生成物を精製せず、その後の反応に使用した。

CH₂Cl₂ (5 mL)中のその[1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル-カルバモイル)-3-1,2,3-トリアゾール-2-イル-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(143 mg, 0.37 ミリモル) の溶液にTFA (0.14 mL, 1.85 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、粗2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ブチルアミドトリフルオロ酢酸塩106mgを得た。標題化合物を更に精製しないでその後の反応に使用した。

1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 [1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-アミド:

1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(1.251 g, 5.316 ミリモル) 及びHATU (2.527 g, 6.645 ミリモル) を乾燥DMF (15 mL) に溶解し、５分間撹拌した。この溶液を乾燥DMF (5 mL)中の[2-(1-アミノ-シクロプロピル)-ピリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.8 g, 10.633 ミリモル) の溶液に添加した。次いでTEA (2.2 mL, 16 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で25分間撹拌した。その反応液をEtOAc (450 mL) で希釈し、次いで1N HCl (20 mL) でpH 1に酸性にした。層を分離しないで、その混合物を飽和NaHCO₃ (140 mL) でpH 8.5に塩基性にした。層を分離した。有機層を更に水(3x350 mL)で洗浄した。有機物を無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物3.73gを得、これをバイオテージフラッシュカラムにより精製し、0-2% MeOH/DCM を勾配として使用して(1-{1-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル1.447gを明褐色のフォームとして得た。

1,4-ジオキサン中の4M HCl 溶液(15 mL) を(1-{1-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバミン酸ベンジルエステル(1.403 g, 2.92 ミリモル)に添加した。得られる混合物を室温で６時間撹拌した。その混合物を濃縮して明褐色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて{1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩1.271gを得た。

{1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(200 mg, 0.441 ミリモル) を乾燥DMA (5 mL)に溶解した。1,4-ジブロモブタン(0.264 mL, 2.206 ミリモル) 、続いてNa2CO3 (0.234 g, 2.206 ミリモル)を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブ反応器中で20分間にわたって80℃で加熱した。その反応混合物をMeCN (4 mL) 及び水(1 mL) で希釈し、濾過した。得られる粗生成物を質量トリガードLCMSにより精製し、5-35% MeCN/水を勾配として使用して{1-[1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル67mgを得た。

100 mL の１口丸底フラスコ中で、{1-[1-(4-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル (67 mg, 0.154 ミリモル) をMeOH (10 mL)に溶解した。次いで10質量％のPd/C (15 mg) を添加した。窒素ガスを10分間にわたってその懸濁液に吹き込んだ。反応フラスコを排気し、次いでH₂で充満した。このパージプロセスを２回繰り返し、次いでその反応液をH₂ (1 気圧)雰囲気下で16時間撹拌した。その反応混合物をセライトにより濾過した。濾液を真空で濃縮して標題化合物39.3mgを白色の固体として得た。
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 [1-(4-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピル]-アミド

3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルアミン:

メタノール (1.5 L)中の1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゼン(71.4 g, 340 ミリモル) の溶液に水(300 mL)中のギ酸アンモニウム(180.2 g, 2.86モル) の溶液を添加した。次いで亜鉛ダスト(93.4 g, 1.43モル) を20分間にわたって四つの等しい部分で添加した。その反応液を１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。その反応混合物をケイソウ土により濾過し、濾液を真空で濃縮した。酢酸エチル(300 mL) 及び水(300 mL) を添加し、その混合物をケイソウ土により再度濾過した。層を分離し、水層を更に酢酸エチル(350 mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水500mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物56.4gを褐色の固体として得た。m/z 180.2 [M+H]⁺ この物質を更に精製しないで使用した。

[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル:

無水THF (582 mL)中の(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 (57.2 g, 302 ミリモル)の冷却(-20℃) 溶液に内部温度を-15℃に保つ速度でN-メチル-モルホリン(34.9 mL, 317 ミリモル) を添加した。次いでイソブチルクロロホルメート(42.0 mL, 317 ミリモル) を20分間の期間にわたって添加し、得られる混合物を30分間撹拌した。次いでTHF (160 mL)中の3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルアミン(54.4 g, 302 ミリモル) の溶液を40分間にわたって添加した。その反応混合物を20℃に温め、20時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。得られる油にMeOH (200 mL) を添加し、その溶液を濃縮して標題化合物を黄褐色に着色された固体として得た。m/z 295.3 [M-t-Bu]⁺ この物質を更に精製しないで使用した。

(R)-2-アミノ-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド:

水(272 mL) 及びMeOH (135 mL)中の塩酸の溶液(12 M, 266 mL, 3.19モル) にMeOH (600 mL)中の粗 [(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(208.6 g, 最大594 ミリモル) の溶液を30分間にわたって添加ロートにより添加した。次いでCH₂Cl₂ (300 mL) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。追加の部分のHCl (12 M, 100 mL) を添加し、撹拌を更に20時間続けた。揮発性溶媒を真空で除去し、残っている水性混合物を-15〜-20℃に冷却した。トルエン(400 mL) を添加し、続いてNaOH溶液(50% の水溶液, 300 mL)を添加し、内部温度を25℃以下に保つ速度でこれを添加した。層を分離し、水層をトルエン (2×1 L)で抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、濃縮して標題化合物158.3gを暗褐色の油として得、これが冷蔵庫中で徐々に固化する。m/z 251.1 [M+H]⁺ この粗物質を更に精製しないで使用した。

(2S,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-オン:

40℃のトルエン (743 mL)中の(R)-2-アミノ-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド(粗物質149.1 g, 最大594 ミリモル) の溶液にピバルアルデヒド(67.1 mL, 618 ミリモル) を一度に添加した。その反応液を50℃で22時間撹拌し、次いで全ての揮発物を真空で除去して粘稠な褐色の油を得た。ヘキサン(500 mL) を添加し、得られる懸濁液を室温で30分間撹拌した。その混合物を濾過し、固体を冷ヘキサンですすいだ。濾液を真空で濃縮し、同様の様式で再処理して追加の沈殿を得た。黒色の油が溶液から分離するまで残っている濾液をヘキサンで希釈した。ヘキサン層をこの黒色の油からデカントし、真空で濃縮した。残渣を温かいジエチルエーテル(300 mL) に再度溶解し、冷蔵庫中で1.5時間貯蔵し、その時間に結晶成長が観察された。固体を濾過し、濾液を同様の様式で再処理して追加の結晶を得た。集められた結晶の全てを合わせて(2S,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン112.2gを黄褐色の固体として得た。０℃のトルエン(639 mL) 中のこの固体の溶液にトリエチルアミン(73.5 mL, 527 ミリモル) を一度に添加した。無水トリフルオロ酢酸(58.6 mL, 422 ミリモル) を内部温度を５℃以下に保つ速度で１時間にわたってその反応混合物に添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１時間にわたって20℃に温めた。次いでその混合物を10℃に冷却し、水(1.2 L) を添加した。層を分離し、有機層を水(1.2 L 次いで0.6 L)で洗浄した。合わせた水層をトルエン(0.6 L)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物149.4gを黄褐色の固体として得た。m/z 456.4 [M+MeCN+H]⁺

4-[(2R,4R)-2-tert-ブチル-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-5-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-イルメチル]-ベンゾニトリル:

窒素雰囲気下の-20℃の無水THF (382 mL)中の(2S,5R)-2-tert-ブチル-3-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-オン(158.4 g, 0.382モル) の溶液にLiHMDSの溶液(THF中1.0 M, 401 mL, 0.401モル) を50分間にわたって添加した。内部温度がこの添加の経過にわたって-5℃に上昇した。撹拌をこの温度で更に１時間続けた。その反応液を-10℃に冷却し、無水THF (400 mL)中の4-シアノベンジルブロミド(78.5 g, 401 ミリモル) の溶液を50分間にわたって添加した。その反応温度がその添加の経過にわたって０℃に上昇した。撹拌を２時間続け、その間にその反応液を10℃に温めた。その反応混合物に飽和NH₄Cl 水溶液(200 mL)、水(800 mL)、及びEtOAc (1 L)を添加した。層を分離し、水層をEtOAc (1 L)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物214.2gを黄褐色／褐色の固体として得た。m/z 571.3 [M+MeCN+H]⁺

(R)-2-(4-シアノ-フェニル)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-エチル-アンモニウムトルエン-4-スルホン酸塩:

０℃のTHF (457 mL)中の4-[(2R,4R)-2-tert-ブチル-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-5-オキソ-3-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-イミダゾリジン-4-イルメチル]-ベンゾニトリル(121.3 g, 228.7 ミリモル) の溶液にBnMe₃NOH の水溶液(水中40質量％, 135.3 mL, 343.1 ミリモル) を30分間にわたって添加し、続いてNaOH 水溶液(50質量％, 21.5 mL, 407.4 ミリモル)を添加した。内部温度を０℃に保つのに充分な速度で両方の試薬を添加した。その反応混合物をこの温度で6.5時間撹拌した。次いで内部温度を15℃以下に保つのに充分な速度でHCl 溶液(6N, 234 mL, 1.40モル) をその反応混合物に添加した。反応液を50℃に加熱し、この温度で1.5時間撹拌した。溶媒の一部(約350 mL) を真空で除去し、CH₂Cl₂ (300 mL) を添加した。その混合物を氷浴中で冷却し、水層のpHが14に達するまで内部温度を20℃以下に保つのに充分な速度でNaOH溶液(2N)を添加した。CH₂Cl₂及びH₂O を使用してその混合物を分離ロートに移して固体物質の全ての移動を確実にした。層を分離し、水層をCH₂Cl₂ (2x500 mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(300 mL)で１回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空で濃縮して赤色／黒色の粘稠な油83.8gを得た。この物質をMeCN (600 mL) に溶解し、撹拌しながら60℃に加熱した。p-トルエンスルホン酸一水和物(50.1 g, 263 ミリモル) をその溶液に添加して沈殿を生成させた。追加のMeCN (200 mL) を添加し、混合物を濾過して固体を集めた。フィルターケーキをMeCN 600 mLで洗浄し、乾燥させて標題化合物106gを白色の固体として得た。m/z 366.6 [M]⁺

(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ウレイド]-2-メチル-プロピオンアミド:

DMSO (162 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-フェニル)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-1-メチル-エチル-アンモニウムトルエン-4-スルホン酸塩(87.7 g, 162.9 ミリモル) 及び(2,2-ジメトキシ-エチル)-カルバミン酸フェニルエステル(40.4 g, 179 ミリモル) の溶液にNa₃PO₄ (29.4 g, 179 ミリモル) 及びN-メチルモルホリン(3.04 mL, 27.7 ミリモル)を添加した。その溶液を65℃に加熱し、６時間撹拌した。その溶液を20℃に冷却し、Na₂CO₃ 水溶液(3 質量％, 500mL) 及びEtOAc (500mL)とともに分離ロートに移し、振とう後に３相系を生成した。下部の２層を除去した。上部の有機層を3% NaCl (500 mL)で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥させ、内部温度を40℃より低く保って真空で濃縮した。ヘプタンとEtOAc の混合物(10:1 ヘプタン:EtOAc, 20 mL) を添加し、得られるスラリーを22℃で16時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタン/EtOAc の10:1混合物(2 x 100 mL) で洗浄して標題化合物61.6gを白色の固体として得た。m/z 497.7 [M+H]⁺

4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル:

MeCN (250 mL)中の(R)-3-(4-シアノ-フェニル)-N-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-[3-(2,2-ジメトキシ-エチル)-ウレイド]-2-メチル-プロピオンアミド(62.6 g, 125.9 ミリモル)、PPh₃ (51.98 g, 198.17 ミリモル)、及びEt₃N (29.35 mL, 210.6 ミリモル) の室温の懸濁液にCCl₄ (20.3 mL, 210.6 ミリモル) を一度に添加した。その反応液を２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。この溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(37.7 g, 198.2 ミリモル) を添加し、その反応液を２時間にわたって70℃で加熱した。揮発物を真空で蒸発させ、残渣をイソプロピルアセテート (i-PrOAc) (500 mL) 及び水(500 mL)で希釈した。水層を除去し、有機層をNa₂CO₃ 水溶液(5質量％, 500 mL) 次いでNaCl水溶液(3質量％, 500 mL)で洗浄した。有機層をNa₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して油状の固体を得た。ヘプタン/i-PrOAc の混合物(150 mL, 80:20 ヘプタン:i-PrOAc) を添加して固体の沈殿を生じた。得られるスラリーを一夜撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空で蒸発させて褐色の油を得た。同条件をもう３回使用してその油を再処理した。次いで濾液から残っている褐色の油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20-50% EtOAc/ヘキサン) により精製して標題化合物48.0gを白色の固体として得た。m/z 415.7 [M+H]⁺

4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル:

CH₂Cl₂ (900 mL)中の4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル(48.8 g, 117.5 ミリモル) の溶液を含むアルミニウム箔で覆われたフラスコを氷水浴中に部分的に沈めた。この溶液にN-ヨードスクシンイミド(29.1 g, 129 ミリモル) とピリジニウムp-トルエンスルホン酸塩(2.95 g, 11.7 ミリモル) の固体混合物を30分間の期間にわたって別々に４回に分けて添加した。その反応液を１時間にわたって解凍している氷浴中で撹拌し、次いでその浴を除去した。撹拌を一夜続けた。飽和Na₂S₂O₃ 水溶液(300 mL) をその反応液に添加し、CH₂Cl₂ (200 mL) 及び水(1 L)を使用してその混合物を分離ロートに移した。層を分離し、水層を更にCH₂Cl₂ (2 x 500 mL) 及びEtOAc (500 mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して黄色の油を得た。この油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(0-2.5% EtOAc/トルエン) により精製して標題化合物52gを白色の固体として得た。m/z 541.3 [M+H]⁺

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸:

無水酢酸(14.0 mL, 148 ミリモル)、ギ酸ナトリウム(15.1 g, 222 ミリモル) 及びヒューニッヒ塩基(25.8 mL, 148 ミリモル) を1000mLのねじ-上部ガラス加圧容器中で無水DMF (50 mL) 中で懸濁させた。これをねじキャップでシールし、室温で45分間撹拌した。この混合物に無水DMF (200 mL)中の4-[(R)-1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-イルメチル]-ベンゾニトリル(40.0 g, 73.9 ミリモル) の溶液、続いてPd(OAc)₂ (830 mg, 3.70 ミリモル) 及び無水LiCl (9.40 g, 221 ミリモル)を添加した。その容器をしっかりと蓋をし、80℃で20時間撹拌した。良く換気されたヒュームフード中で、その反応液を室温に冷却し、ねじキャップを徐々に除去してガス放出を可能にした。EtOAc (1L)を使用してその反応液をHCl 水溶液(2N, 1 L) を含む分離ロートに移した。層を分離し、有機相を2N HCl 水溶液(1 L)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc (2 x 1 L)で抽出した。合わせた有機相をMgSO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。トルエンをその暗色の残渣に添加して固体の沈殿を生じた。固体を濾過し、1:1 トルエン:ヘキサン、続いてヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、同様の様式で再処理して追加の固体を得た。標題化合物合計29.4gをオフホワイトの固体として得た。m/z.459.4 [M+H]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-α]イミダゾール-3-カルボン酸, m/z 484.5 [M + 1]⁺

1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:

CH₂Cl₂ (160 mL)中の1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸(10 g, 42.5 ミリモル)、t-ブタノール(4.78 mL, 50.0 ミリモル) 及びDMAP (2.60 g, 21.2 ミリモル) を０℃に冷却した。次いでEDCI (9.20 g, 48.0 ミリモル) をその混合物に添加した。その反応液を０℃で２時間次いで室温で一夜撹拌した。その溶液を真空で乾燥させ、残渣をEtOAc (200 mL) 及び水(50 mL) に溶解した。有機層を分離し、飽和NaHCO₃ 水溶液(1x100 mL)及び食塩水(1x100 mL)により洗浄した。有機画分を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により精製した。1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(5.3 g, 17.5 ミリモル, 41%) を単離した。
1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(5.1 g, 17.5 ミリモル) をMeOH (50 mL)に溶解した。その溶液を15分間にわたってArで脱気した。次いでPd/C (370 mg) をその溶液に添加した。その混合物を再度Arで脱気した。フラスコをH₂でフラッシした。３時間後、その反応液をその後にケイソウ土により濾過し、1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(2.3 g, 14.6 ミリモル, 84%) を淡黄色の油として集めた。

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(3.3 g, 7.48 ミリモル)、1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(1.8 g, 11.4 ミリモル) 及びHATU (4.27 g, 11.2 ミリモル) を無水DMF (20 mL)に溶解した。その混合物を15分間撹拌した。次いでEt₃N (2.95 mL, 20.4 ミリモル) をその反応液に添加した。30分後、その粗反応液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10% →30% EtOAc/ヘキサン) により精製して1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(3.8g, 6.55ミリモル, 87.5%) を白色の固体として得た。m/z 580.5 [M+1]⁺
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチルエステル(3.8 g, 6.55 ミリモル) をCH₂Cl₂ (100 mL)に溶解し、次いでTFA (20 mL) をその溶液に滴下して添加した。その混合物を一夜撹拌した。真空での溶媒の蒸発後に、残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(5% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(3.4g, 6.48ミリモル, 99.0%) を白色の固体として得た。m/z 524.3 [M+1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、又は(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。

(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸
1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸

実施例12と同様の操作を使用して出発物質として1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸又は1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸を使用して下記の２種の中間体をつくった。
(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド, m/z 956.21 [M+2]⁺
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド, m/z 897.2 [M+3]⁺

最終化合物の合成:
実施例１．(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

無水DMF (1 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(60 mg, 0.117 ミリモル) 及び(R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジン(35.8 mg, 0.234 ミリモル) の溶液に０℃でEt₃N (33.8 μl, 0.234 ミリモル) を添加した。次いでHOAt (47.8 mg, 0.351 ミリモル) をその反応液に添加した。０℃で10分間撹拌した後、HATU (53.4 mg, 0.140 ミリモル) を添加した。その反応液を25℃に徐々に温め、一夜撹拌した。粗反応液を逆相HPLCにより精製して(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド55mgを白色の固体として得た。m/z 647.5 [M+1]⁺

実施例２．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-((R)-1-チオカルバモイル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド

DMF (1 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(129 mg, 0.25 ミリモル)、(R)-2-アミノ-チオプロピオンアミド塩酸塩(53 mg, 0.38 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン(0.175 mL, 1.01 ミリモル) の溶液を室温で10分間撹拌した。０℃に冷却した後、HOAt (69 mg, 0.50 ミリモル) 及びHATU (105 mg, 0.25 ミリモル) を添加した。その透明な黄色の反応混合物を一夜にわたって室温に徐々に温めた。その反応混合物を酢酸エチル(35 mL) と1 M HCl (10 mL)の間に分配した。有機相を飽和NaHCO₃ 溶液及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0-10% MeOH) により精製して標題化合物154mgを白色のフォームとして得た。m/z 598.4 [M + 1]⁺

実施例３．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルカルバモイル)-エチル]-アミド

ジクロロメタン(1 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 (40 mg, 0.078 ミリモル) の溶液にシリアボンド・カルボジイミド(205 mg, 0.234 ミリモル, シリサイクル- R70530B, ローディング1.14 ミリモル/g) 及びHOBt (16 mg, 0.117 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルアミン(31 mg, 0.312 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いでその反応混合物をガラスフリットにより濾過し、その溶液を真空で濃縮した。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物10mgを白色の固体として得た。m/z 593.4 [M + 1]⁺.
実施例４．(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド及び(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1R)-1-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

DMF (1 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(100 mg, 0.195 ミリモル)、[ジメチルアミノ-(1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(111 mg, 0.293 ミリモル) 及び2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン (75 mg, 0.781 ミリモル) の溶液にトリエチルアミン(136 μL, 0.976 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでその反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで合わせた有機層を水で３回洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。得られるジアステレオマーを逆相HPLCにより精製し、分離して標題化合物、夫々、22mg及び21mgを白色の固体として得た。m/z 591.5 [M + 1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸又は(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 243, m/z 647.5 [M+1]⁺
化合物 168, m/z 647.5 [M+1]⁺
化合物 226, m/z 647.5 [M+1]⁺
化合物 7, m/z 706.5 [M+1]⁺
化合物 227, m/z 706.5 [M+1]⁺
化合物 167, m/z 706.5 [M+1]⁺
化合物 206, m/z 706.5 [M+1]⁺
化合物 276, m/z 647.6 [M+1]⁺
化合物 219, m/z 647.6 [M+1]⁺
化合物 230, m/z 706.6 [M+1]⁺
化合物 197, m/z 633.5 [M+1]⁺
化合物 169, m/z 692.6 [M+1]⁺
化合物 191, m/z 608.4 [M+1]⁺
化合物 217, m/z 608.4 [M+1]⁺
化合物 285, m/z 634.4 [M + 1]⁺
化合物 251, m/z 607.4 [M + 1]⁺
化合物 261, m/z 752.1 [M + 1]⁺
化合物 131, m/z 608 [M + 1]⁺
化合物 139, m/z 593 [M + 1]⁺
化合物 170, m/z 595.6 [M + 1]⁺

化合物 179, m/z 595.6 [M + 1]⁺
化合物 180, m/z 636.6[M + 1]⁺
化合物 188, m/z 587.4[M + 1]⁺
化合物 193, m/z 636.5[M + 1]⁺
化合物 203, m/z 622.5[M + 1]⁺
化合物 212, m/z 681.5[M + 1]⁺
化合物 218, m/z 695.6[M + 1]⁺
化合物 233, m/z 695.6[M + 1]⁺
化合物 235, m/z 646.5[M + 1]⁺
化合物 240, m/z 681.5[M + 1]⁺
化合物 239, m/z 622.5[M + 1]⁺
化合物 103, m/z 582.4[M +1]⁺
化合物 120, m/z 596.4[M +1]⁺
化合物 127, m/z 637.0 [M+1]⁺
化合物 95, m/z 636.9 [M+1]⁺
化合物 115, m/z 637.2 [M+1]⁺
化合物 87, m/z 637.2 [M+1]⁺
化合物 146, m/z 595.5 [M + 1]⁺
化合物 113,m/z 582.4 [M + 1]⁺
化合物 90, m/z 582.4 [M + 1]⁺
化合物 111, m/z 594.5 [M + 1]⁺

化合物 286, m/z 594.5 [M + 1]⁺
化合物 107, m/z 595.4 [M + 1]⁺
化合物 122, m/z 595.4 [M + 1]⁺
化合物 132, m/z 597.6 [M + 1]⁺
化合物 135, m/z 597.6 [M + 1]⁺
化合物 2, m/z 616.5 [M + 1]⁺
化合物 114, m/z 622.5 [M + 1]⁺
化合物 21, m/z 622.6 [M + 1]⁺
化合物 82, m/z 609.4 [M + 1]⁺
化合物 88, m/z 602.4 [M + 1]⁺
化合物 166, m/z 609.4 [M + 1]⁺
化合物 97, m/z 602.4 [M + 1]⁺
化合物 100, m/z 603.4 [M + 2]⁺
化合物 102, m/z 591.5 [M + 1]⁺
化合物 182, m/z 608.2 [M + 1]⁺
化合物 190, m/z 622.6 [M + 1]⁺
化合物 195, m/z 567.5 [M + 1]⁺
化合物 106 , m/z 609.2 [M + 3]⁺
化合物 205 , m/z 595.3 [M + 1]⁺
化合物 117 , m/z 596.4 [M + 1]⁺

化合物 215 , m/z 596.9 [M + 2]⁺
化合物 138 , m/z 611.4 [M + 1]⁺
化合物 229 , m/z 636.6 [M + 1]⁺
化合物 149 , m/z 568.4 [M + 1]⁺
化合物 150 , m/z 598.9 [M + 1]⁺
化合物 157 , m/z 636.2 [M + 1]⁺
化合物 158 , m/z 596.2 [M + 1]⁺
化合物 259 , m/z 624.4 [M + 1]⁺
化合物 277 , m/z 647.5 [M + 1]⁺
化合物 266 , m/z 620.2 [M + 2]⁺
化合物 75, m/z 651.3 [M + 1]⁺
化合物 181 , m/z 651.3 [M + 1]⁺
化合物 141, m/z 660.5 [M + 1]⁺
化合物 148 , m/z 674.5 [M + 1]⁺
化合物 130 , m/z 674.5 [M + 1]⁺
化合物 118, m/z 688.5 [M + 1]⁺
化合物 66 , m/z 675.5 [M + 1]⁺
化合物 282 , m/z 675.5 [M + 1]⁺
化合物 67 , m/z 687.5 [M + 1]⁺
化合物 283 , m/z 675.5 [M + 1]⁺

化合物 252 , m/z 661.5 [M + 1]⁺
化合物 204 , m/z 689.2 [M+1]⁺
化合物 245 , m/z 748.0 [M+1]⁺
化合物 145 , m/z 607.5 [M + 1]⁺
化合物 140 , m/z 621.5 [M + 1]⁺
化合物 65 , m/z 658.1 [M + 1]⁺
化合物 198 , m/z 665.6 [M + 1]⁺
化合物 336 , m/z 669.9 [M + 1]⁺
化合物 337 , m/z 697.9 [M + 1]⁺
化合物 338 , m/z 670.5 [M + 1]⁺
化合物 339 , m/z 654.5 [M + 1]⁺
化合物 340 , m/z 670.5 [M + 1]⁺
化合物 341 , m/z 672.5 [M + 1]⁺
化合物 342, m/z 690.5 [M + 1]⁺
化合物 343, m/z 688.4 [M + 1]⁺
化合物 344 , m/z 644.4 [M + 1]⁺
化合物 61, m/z 665.7 [M + 1]⁺
化合物 400, m/z 673.6 [M + 1]⁺
化合物 401, m/z 717.6 [M + 1]⁺
化合物 405, m/z 677.5 [M + 1]⁺
化合物 299 , m/z 766.4 [M+1]⁺
化合物 413, m/z 670.4 [M+1]⁺
化合物 414, m/z 736.2 [M+1]⁺
化合物 320, m/z 741.5 [M+1]⁺
化合物 408, m/z 720 [M+1]⁺
化合物 407, m/z 691.7 [M+1]⁺

実施例５．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-(1-チアゾール-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド

アセトン1mL中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-((R)-1-チオカルバモイル-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド (132 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.166 mL, 1.10 ミリモル) 及びジオキサン中のHCl (4 M, 0.003 mL, 0.01 ミリモル)を添加した。その反応混合物を５時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル25mLに溶解し、飽和NaHCO₃ 溶液10mLで洗浄した。有機相を水及び食塩水(夫々10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、淡褐色の油に真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH₂Cl₂中0-5% MeOH で溶離して標題化合物122 mg (89%) を淡褐色のフォーム（チアゾールα-メチル ジアステレオマーの1:1混合物として得られた）として完成した。m/z 622.3 [M + 1]⁺

実施例６．(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-{2-[(3R)-3-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-3-メチル-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル] -2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

エタノール (2 mL)中の3-[(R)-1-((S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-3-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル (40 mg, 0.05 ミリモル) の溶液にヒドラジン(8.5 μL, 0.26 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、逆相HPLCを使用して残渣を精製して標題化合物(27 mg, 71%) を白色の固体として得た。m/z 720.6 [M + 1]⁺

実施例７．(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-{2-[(3R)-3-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-3-メチル-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド及び(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

THF 1mL中の3-[(R)-1-((S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-3-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(70 mg, 0.09 ミリモル) の溶液に０℃でNaOH (H₂O 0.5mL中60mg) を添加し、10分間撹拌した。上記溶液を０℃のTHF (1 mL)中のヒドロキシルアミン-HCl (20 mg, 0.28 ミリモル) の予め冷却された溶液に滴下して添加した。その反応混合物のpH値を７〜８から10〜11に調節した。30分後、その反応混合物を０℃で濃HCl (0.5 mL) に注ぎ、一夜撹拌した。逆相HPLCを使用してその粗混合物を精製して標題化合物: (3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-{2-[(3R)-3-(3-ヒドロキシイソオキサゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-3-メチル-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド, m/z 721.0 [M + 1]⁺、及び(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド, m/z 721.0 [M + 1]⁺を得た。

実施例８．(3R)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-カルバモイルピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

(R)-1-((S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステルをMeOH (5 mL) 中の7N NH₃ に溶解し、48時間にわたって70℃に加熱した。揮発物を真空で除去し、粗残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物0.049gを白色のフォームとして得た。m/z 622.3 [M + 1]⁺
下記の化合物を上記された操作と同様の操作により調製した。
化合物 83, m/z 622.4 [M + 1]⁺
化合物 159, m/z 622.0 [M+1]⁺
化合物 92, m/z 622.2 [M+1]⁺
化合物 104, m/z 622.1 [M+1]⁺
化合物 121, m/z 622.2 [M+1]⁺

実施例９．(1R,3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオニルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸

(1R,3R)-3-((S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオニルアミノ)-シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(35.1 mg, 0.055 ミリモル) に1,4-ジオキサン中の1N HCl (1 mL, 1 ミリモル)及び1N HCl (0.5 mL, 0.5 ミリモル)を添加した。反応管をシールし、その反応溶液を100℃で１時間撹拌した。次いでその反応溶液を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLCにより精製して標題化合物21mgを白色の固体として得た。m/z 623.1 [M+1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 265, m/z 623.1 [M+1]⁺
化合物 270, m/z 623.5 [M+1]⁺
化合物 177, m/z 623.1 [M+1]⁺
化合物 278, m/z 623.0 [M+1]⁺
実施例10．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 ((S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル)-アミド

CH₂Cl₂ (1.5 mL)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸 4-ニトロ-フェニルエステル(200 mg, 0.645 ミリモル) 及びMP-カーボネート(664 mg, 1.93 ミリモル, バイオテージ, パート#:800268) の溶液にベンジルアミン(70 mg, 0.645 ミリモル)を添加した。その反応混合物を１時間撹拌した。次いでその反応混合物を濾過し、真空で濃縮して((S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチル エステルを得た。m/z 279.4 [M + 1]⁺
ジクロロメタン(1.0 mL)中の((S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(180 mg, 0.645 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸(0.500 mL, 6.73 ミリモル)を添加した。その反応混合物を４時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で濃縮して(S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル-アンモニウムトリフルオロ酢酸塩を得た。m/z 179.2 [M + 1]⁺

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(100 mg, 0.227 ミリモル) 及び[ジメチルアミノ-(1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(95 mg, 0.249 ミリモル) の溶液にTHF (1 mL) 及びトリエチルアミン(126 μL, 0.906 ミリモル)中の(S)-1-ベンジルカルバモイル-エチル-アンモニウムトリフルオロ酢酸塩(94 mg, 0.322 ミリモル) を添加した。その反応混合物を４時間撹拌した。その反応混合物を真空で濃縮した。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩121mgを白色の固体として得た。m/z 601.5 [M + 1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸を出発物質として使用して下記の化合物を調製した。

化合物 124, m/z 615.5 [M + 1]⁺
化合物 147, m/z 615.5 [M + 1]⁺
化合物 262, m/z 629.5 [M + 1]⁺
化合物 247, m/z 616.5 [M + 1]⁺
化合物 248, m/z 616.5 [M + 1]⁺
化合物 249, m/z 605.4 [M + 1]⁺
化合物 284, m/z 621.4 [M + 1]⁺
化合物 32, m/z 628.7 [M + 1]⁺
化合物 46, m/z 671.8 [M + 1]⁺
化合物 47, m/z 730.8 [M + 1]⁺
化合物 346, m/z 644.08 [M + 2]⁺
化合物 354, m/z 662.57 [M + 1]⁺
化合物 422, m/z 782.8 [M + 1]⁺
化合物 423, m/z 739.8 [M + 1]⁺

実施例11．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-アミド

DMF (2 mL)中のBoc-Ala (100 mg, 0.53 ミリモル)、HATU (261 mg, 0.69 ミリモル) 及びトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 ミリモル) の溶液にDMF (1 mL)中の1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン(80 mg, 0.60 ミリモル) の溶液を添加した。その混合物を1.5時間撹拌し、次いでEtOAc (30 mL)で希釈し、水(3 x 30 mL)、食塩水 (1 x 25 mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得た。その粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Hex/EtOAc (50/50 〜75/25) で溶離して[(S)-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(120 mg, 74%) を白色の固体として得た。
CH₂Cl₂ (5 mL)中の[(S)-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(120 mg, 0.39 ミリモル) の溶液をジオキサン中の4M HCl (0.98 mL, 3.9 ミリモル)に添加した。次いでその溶液を４時間撹拌し、真空で濃縮して粗(S)-2-アミノ-N-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミド二塩酸塩(100 mg, 0.36 ミリモル)を得た。
(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 (300 mg, 0.65 ミリモル) をCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解した。この溶液に塩化オキサリル(0.11 mL, 1.3 ミリモル) 、続いてDMF (0.05 mL)を添加した。その反応液を２時間撹拌した。揮発物を真空で除去して粗酸クロリド(300 mg)を得た。

その粗酸クロリド(100 mg, 0.21 ミリモル) を無水THF (2 mL)に溶解した。この溶液に、DMF (0.5 mL)に溶解された(S)-2-アミノ-N-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミド二塩酸塩(70 mg, 0.25 ミリモル) の溶液を添加した。次いでトリエチルアミン(0.11 mL, 0.63 ミリモル) を添加した。その反応液を２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られる残渣をEtOAc (20 ml) で希釈し、飽和NaCl:10% NaHCO₃ (1:1) 水溶液(30 ml)に注いだ。水相を分離し、更にEtOAc (2 x 20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na₂SO₄)、デカントし、濃縮した。粗残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、CH₂Cl₂中1-5% MeOH で溶離して、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-アミド130 mg (96%) を淡黄色の固体として完成した。m/z 646.6 [M + 1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 300, m/z 646.4 [M + 1]⁺
化合物 329, m/z 690.43 [M + 1]⁺
化合物 351, m/z 659.64 [M + 1]⁺
化合物 385, m/z 676.8 [M + 1]⁺
化合物 383, m/z 618.9 [M + 1]⁺
化合物 394, m/z 711.6 [M + 1]⁺
化合物 352, m/z 647.3 [M + 1]⁺

実施例12．(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-N-(1-{[2-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル]カルバモイル}シクロプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(50 mg, 0.09 ミリモル) 及びHATU (57 mg, 0.15 ミリモル)を、無水DMF (1 mL)中の2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチルアミンギ酸塩(45 mg, 0.26 ミリモル) の不均一溶液と合わせ、０℃に冷却した。Et₃N (0.043 mL, 0.3 ミリモル) をその反応液に添加した。18時間後、その反応液を徐々に室温に温めた。その粗反応溶液を濾過し、逆相HPLCにより精製して標題化合物45mgを白色の固体として得た。m/z 619.5 [M + 1]⁺)

上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、又は1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 41, m/z = 644.64 [M + 2]⁺
化合物 48, m/z = 661.66 [M + 2]⁺
化合物 301, m/z = 532.63 [M + 2]⁺
化合物 49, m/z = 690.69 [M + 2]⁺
化合物 62, m/z = 649.65 [M + 2]⁺
化合物 305, m/z = 690.69 [M + 2]⁺
化合物 306, m/z = 645.65 [M + 2]⁺
化合物 307, m/z = 663.67 [M + 2]⁺
化合物 308, m/z = 648.65 [M + 2]⁺
化合物 324, m/z = 708.7 [M + 1]⁺
化合物 328, m/z 660.55 [M + 1]⁺
化合物 330, m/z 632.52 [M + 1]⁺
化合物 331, m/z 697.36 [M + 1]⁺
化合物 332, m/z 681.34 [M + 1]⁺ この化合物をrac-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-プロピルアミンと1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸のカップリングから得られるそのジアステレオマーからの分離（HPLCによる）により得た。

化合物 333, m/z 697.39 [M + 1]⁺
化合物 348, m/z 641.8 [M + 1]⁺
化合物 347, m/z 642.8 [M + 1]⁺
化合物 349, m/z 641.73 [M + 1]⁺
化合物 350, m/z 641.61 [M + 1]⁺
化合物 353, m/z 659.62 [M + 1]⁺
化合物 355, m/z 655.68 [M + 1]⁺
化合物 356, m/z 656.70 [M + 1]⁺

[1-(6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリダジン-3-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル, m/z 850.88 [M + 1]⁺
化合物 411, m/z 641.66 [M + 1]⁺
化合物 389, m/z 669.9 [M + 1]⁺
化合物 409, m/z 728.4 [M + 1]⁺
化合物 50, m/z 631.6 [M + 1]⁺

実施例13．(R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-3-カルボン酸

DMF (1 mL)中の1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 (0.10 g, 0.17 ミリモル) の溶液にEDC (0.059 g, 0.26 ミリモル) を添加し、その混合物を10分間撹拌した。別の反応容器中で、ピロリジン 3-カルボン酸(0.039 g, 0.34 ミリモル) をDMF (1 mL) に溶解し、これにEt₃N (0.049 mL, 0.34 ミリモル)を添加した。次いでそのアミン溶液をその酸混合物に徐々に添加し、反応液を室温で12時間撹拌した。粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して標題化合物54mgを白色の混合物として得た。m/z 680.5 [M+]⁺
上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、又は1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸 (1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸、1-{[(R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 81, 621.4[M+1]⁺
化合物 232, m/z 621.4[M+1]⁺
化合物 91, m/z 614.5[M+1]⁺
化合物 176, m/z 621.5[M+1]⁺
化合物 196, m/z 634.5[M+1]⁺
化合物 200, m/z 634.5[M+1]⁺
化合物 133, m/z 608.5[M+1]⁺
化合物 164, m/z 620.4[M+1]⁺
化合物 192, m/z 620.5[M+1]⁺
化合物 79, m/z 676.9[M+1]⁺
化合物 8, m/z 645.5[M+1]⁺
化合物 76, m/z 645.5 [M+1]⁺
化合物 173, m/z 659.6 [M+1]⁺
化合物 225, m/z 658.9 [M+1]⁺
化合物 18, m/z 760.2 [M+1]⁺
化合物 6, m/z 599.5 [M+1]⁺
化合物 12, m/z 634.6 [M+1]⁺
化合物 14, m/z 634.6 [M+1]⁺
化合物 17, m/z 613.5 [M+1]⁺
化合物 160, m/z 592.8 [M+1]⁺

化合物 162, m/z 663.6 [M + 1]⁺
化合物 174, m/z 593.0 [M+1]⁺
化合物 185, m/z 656.6 [M + 1]⁺
化合物 189, m/z 648.6 [M+1]⁺
化合物 201, m/z 648.5 [M+1]⁺
化合物 143, m/z 647.9 [M+1]⁺
化合物 234, m/z 621.6 [M + 1]⁺
化合物 241, m/z 620.6 [M+1]⁺
化合物 9, m/z 661.5 [M + 1]⁺
化合物 152, m/z 633.5 [M + 1]⁺
化合物 15, m/z 718.6 [M + 1]⁺
化合物 22, m/z 659.6 [M + 1]⁺
化合物 74, m/z 602.5 [M + 1]⁺
化合物 94, m/z 594.5 [M + 1]⁺
化合物 108, m/z 608.5 [M + 1]⁺
化合物 72, m/z 606.5 [M + 1]⁺
化合物 3, m/z 628.5 [M + 1]⁺
化合物 220, m/z 660.5 [M + 1]⁺
化合物 268, m/z 632.5 [M + 1]⁺
化合物 267, m/z 646.6 [M + 1]⁺

化合物 126, m/z 646.5 [M + 1]⁺
化合物 154, m/z 632.5 [M + 1]⁺
化合物 137, m/z 707.6 [M + 1]⁺
化合物 101, m/z 646.5 [M + 1]⁺
化合物 272, m/z 647.5 [M + 1]⁺
化合物 151, m/z 663.5 [M + 1]⁺
化合物 31, m/z 640.6 [M + 1]⁺
化合物 254, m/z 642.5 [M + 1]⁺
化合物 255, m/z 682.5 [M + 1]⁺
化合物 109, m/z 649.21 [M+1]⁺
化合物 89, m/z 649.01 [M+1]⁺
化合物 98, m/z 649.01 [M+1]⁺
化合物 156, m/z 649.15 [M+1]⁺
化合物 125, m/z 620.4 [M + 1]⁺
化合物 123, m/z, 605 [M + 1]⁺
化合物 80, m/z 659.1 [M + 1]⁺
化合物 77, m/z 735.9 [M+1]⁺
化合物 19, m/z 704.6 [M+1]⁺
化合物 171, m/z 718.6 [M+1]⁺
化合物 199, m/z 718.2 [M+1]⁺

化合物 10, m/z 693.4 [M+1]⁺
化合物 11, m/z 653.5[M + 1]⁺
化合物 16, m/z 693.1 [M+1]⁺
化合物 20, m/z 673.4 [M + 1]⁺
化合物 84, m/z 653.5 [M + 1]⁺
化合物 187, m/z 722.7 [M + 1]⁺
化合物 194, m/z 707.5 [M+1]⁺
化合物 207, m/z 707.1 [M+1]⁺
化合物 211, m/z 715.5 [M + 1]⁺
化合物 214, m/z 706.8 [M+1]⁺
化合物 221, m/z 679.6 [M+1]⁺
化合物 231, m/z 679.6 [M+1]⁺
化合物 4, m/z 720.6 [M + 1]⁺
化合物 5, m/z 704.2 [M + 1]⁺
化合物 23, m/z 661.5 [M + 1]⁺
化合物 253, m/z 673.5 [M + 1]⁺
化合物 68, m/z 699.5 [M + 1]⁺
化合物 69, m/z 665.5 [M + 1]⁺
化合物 30, m/z 687.5 [M + 1]⁺
化合物 58, m/z 689.7 [M + 1]⁺

化合物 33, m/z 670.7 [M + 1]⁺
化合物 34, m/z 670.7 [M + 1]⁺
化合物 59, m/z 688.7 [M + 1]⁺
化合物 36, m/z 647.7 [M+1]⁺
化合物 56, m/z 659.0 [M+1]⁺
化合物 64, m/z 663.7 [M + 1]⁺
化合物 37, m/z 646.00 [M + 1]⁺
化合物 38, m/z 717.06 [M + 1]⁺
化合物 57, m/z 673.1 [M+1]⁺
化合物 40, m/z 683.4 [M+1]⁺
化合物 39, m/z 742.8 [M+1]⁺
化合物 41, m/z 644 [M+1]⁺
化合物 48, m/z 661 [M+1]⁺
化合物 50, m/z 631.1 [M+1]⁺
化合物 42, m/z 631 [M+1]⁺
化合物 256, m/z 622.7 [M + 1]⁺
化合物 257, m/z 640.7 [M + 1]⁺
化合物 288, m/z = 686.53 [M + 1]⁺
化合物 289, m/z = 687.69 [M + 1]⁺
化合物 290, m/z = 681.64 [M + 1]⁺

化合物 321, m/z = 732.8 [M + 1]⁺
化合物 322, m/z = 689.7 [M + 1]⁺
化合物 323, m/z = 730.7 [M + 1]⁺
化合物 325, m/z = 683.7 [M + 1]⁺
化合物 326, m/z = 684.5[M + 1]⁺
化合物 327, m/z = 700.6 [M + 1]⁺
化合物 365, m/z 671.7 [M + 1]⁺
化合物 366, m/z 675.8 [M + 1]⁺
化合物 367, m/z 645.7 [M + 1]⁺
化合物 368, m/z 673.8 [M + 1]⁺
化合物 369, m/z 713.6 [M + 1]⁺
化合物 370, m/z 659.8 [M + 1]⁺
化合物 371, m/z 689.8 [M + 1]⁺
化合物 372, m/z 674.8 [M + 1]⁺
化合物 374, m/z 682.7 [M + 1]⁺
化合物 375, m/z 649.6 [M + 1]⁺
化合物 376, m/z 682.7 [M + 1]⁺
化合物 377, m/z 682.5 [M + 1]⁺
化合物 379, m/z 784.7 [M + 1]⁺
化合物 384, m/z 688.8 [M + 1]⁺
化合物 386, m/z 654.7 [M + 1]⁺
化合物 387, m/z 720.5 [M + 1]⁺
化合物 393, m/z 653.2 [M]⁺
化合物 396, m/z 777.8 [M + 1]⁺

実施例14．(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド及び(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

THF (50 mL)中の(R)-3-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-ヨード-3-メチル-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-2-オン(4.5 g, 7.8 ミリモル) の溶液を-40℃に冷却した。これにイソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M, 15.6 mL, 15.6 ミリモル) を30分間にわたって徐々に添加した。その反応混合物を-40℃で１時間撹拌し、次いでCO₂ ガスを１時間にわたってその溶液に通した。その反応混合物を減圧で濃縮し、水で希釈した。その混合物を1N HCl で酸性にし、CH₂Cl₂ (3 x 100 mL)で抽出した。合わせた抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮した。残渣をトルエン(40 mL) に溶解し、ヘキサンを添加した(100 mL)。得られる沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸2.6gを紫色の固体として得た。m/z 495.5 [M+]⁺
DMF (5 mL)中の(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(2.5 g, 5.0 ミリモル) の溶液に(S)-2-アミノ-プロピオン酸 tert-ブチルエステル塩酸塩(0.92 g, 5.0 ミリモル)、HOBt (0.68 g, 5.0 ミリモル)、EDC (0.97 g, 5.0 ミリモル) 及びDMAP (0.061 g, 0.50 ミリモル)を添加した。その反応混合物を80℃で12時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水(100 mL)で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮して(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル2.5gを黄色の固体として得た。m/z 623.5 [M+1]⁺

CH₂Cl₂ (20 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(3.0 g, 4.8 ミリモル) の溶液にTFA (1 mL)を添加した。その反応液を30分間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去して(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸2.2gを白色の固体として得た。m/z 442.2 [M+]⁺
DMF (5 mL) 及びEt₃N (2 mL) 中の(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(2.7g, 4.8 ミリモル) の溶液に(R)-ピペリジン-3-カルボニトリルトリフルオロ酢酸 (1.1 g, 4.8 ミリモル)、HOBt (0.64 g, 4.8 ミリモル)、EDC (0.91 g, 4.8 ミリモル) 及びDMAP (0.010 g, 0.082 ミリモル)を添加した。その反応液を80℃で５時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水(100 mL)で希釈した。その混合物をEtOAc (3 x 100 mL) で抽出し、合わせた抽出液を水、食塩水(2 x 100 mL) で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られる残渣(200 mg) をMeOHに溶解し、逆相HPLCにより精製して(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1R)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド (最初に溶離された)12mg, m/z 659.3 [M+1]⁺ 及び(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-シアノピペリジン-1-イル]-1-メチル-2-オキソエチル}-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド15mg,m/z 659.3 [M+1]⁺を得た。
上記された操作と同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 373, m/z 683.5 [M + 1]⁺

実施例15．(3R)-3-(4-ブロモベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

DMF (1 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(0.050 g, 0.088 ミリモル) の冷たい（０℃）溶液に(R)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジントリフルオロ酢酸塩(0.047 g, 0.18 ミリモル)、HATU (0.040 g, 0.11 ミリモル) 及びEt₃N (0.026 mL, 0.18 ミリモル)を添加した。その反応液を10分間撹拌し、HOAt (0.024 g, 0.18 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜にわたって室温に温めた。粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して標題化合物10mgを白色の固体として得た。m/z 701.4 [M]⁺

実施例16．(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル]-3-メチル-N-{(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-[(3R)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル]エチル}-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

DME (5 mL)中の(S)-2-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.20 g, 0.32 ミリモル)、4-フルオロフェニルボロン酸(0.059 g, 0.43 ミリモル) 及びK₂CO₃ (0.15 g, 1.1 ミリモル) の溶液をN₂ 雰囲気下で10分間脱気した。これにPdCl₂(dppf) (5 mg) を添加し、その混合物を80℃で12時間加熱した。得られる黒色の混合物を室温に冷却し、飽和NH₄Cl で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄ で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル150mgを白色の固体として得た。m/z 637.5 [M+]⁺
CH₂Cl₂ (10 mL)中の(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸 tert-ブチルエステル(0.15 g, 0.24 ミリモル) の溶液にTFA (4 mL) を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水(50 mL) で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮して(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸120mgを白色の固体として得た。m/z 581.3 [M]⁺

DMF (1 mL)中の(S)-2-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルメチル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-プロピオン酸(0.12 g, 0.21 ミリモル) の冷たい（０℃）溶液に(R)-3-(1H-テトラゾール-5-イル)-ピペリジントリフルオロ酢酸塩(0.055 g, 0.21 ミリモル)、HATU (0.093 mg, 0.25 ミリモル) 及びEt₃N (0.059 mL, 0.41 ミリモル)を添加した。その反応液を10分間撹拌し、次いでHOAt (0.056 g, 0.41 ミリモル)を添加した。その混合物を一夜にわたって室温に温めた。粗反応混合物を逆相HPLCにより精製して標題化合物35mgを白色の固体として得た。m/z 716.6 [M]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 86, m/z 698.2 [M+]⁺

実施例17．(3R)-N-{(1S)-4-アミノ-1-[(3-カルバモイルピペリジン-1-イル)カルボニル]-4-オキソブチル}-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

DMF (25 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(1.0 g, 2.3 ミリモル) の溶液に(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(652 mg, 3.4 ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-オール (459 mg, 3.4 ミリモル) 及びトリエチルアミン(1.2 mL, 10.9 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で20分間撹拌し、(S)-2-アミノ-4-カルバモイル-酪酸tert-ブチルエステル塩酸塩(811 mg, 3.4 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で64時間撹拌し、次いで水で希釈し、ガラス濾過器により濾過した。次いでその溶液をジクロロメタンで３回抽出した。次いで合わせた有機層を３回水洗した。有機相を無水Na₂SOで乾燥させ、デカントし、真空で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40 →100 % の酢酸エチル) により精製して(S)-4-カルバモイル-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酪酸tert-ブチルエステル999mgを白色の固体として得た。m/z 625.5 [M + 1]⁺

CH₂Cl₂ (10 mL)中の(S)-4-カルバモイル-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酪酸tert-ブチルエステル(970 mg, 1.5 ミリモル) の溶液にトリフルオロ酢酸(5.0 mL, 28 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いでその反応混合物を真空で濃縮して(S)-4-カルバモイル-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酪酸882mgを白色の固体として得た。m/z 569.4 [M + 1]⁺
DMF (1 mL)中の(S)-4-カルバモイル-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酪酸(50 mg, 0.088 ミリモル) の溶液に(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド塩酸塩(25 mg, 0.132 ミリモル)、ベンゾトリアゾール-1-オール(18 mg, 0.132 ミリモル) 及びトリエチルアミン(47 μL, 0.395 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでピペリジン-3-カルボン酸アミド(17 mg, 0.132 ミリモル) を添加した。その反応混合物を室温で64時間撹拌した。次いでその反応混合物を水で希釈し、ガラス濾過器により濾過した。次いでその溶液をCH₂Cl₂ で３回抽出した。次いで合わせた有機層を水で３回洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物60mgを白色の固体として得た。m/z 679.6 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 71, m/z 659.5 [M + 1]⁺

実施例18．(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-N-{2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]エチル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

CH₂Cl₂ (15 mL)中の(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(0.500 g, 1.0 ミリモル) の溶液に塩化オキサリル(0.194 mL, 2.2 ミリモル)を添加し、続いてDMF (0.05 mL)を徐々に添加した。その反応液を90分間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をTHF (15 mL)に溶解した。この濁った溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.88 mL, 5.0 ミリモル) 、続いてグリシンtert-ブチルエステル(0.30 mL, 2.2 ミリモル)を添加した。その反応液を更に14時間撹拌した。揮発物を真空で40℃で除去した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N HCl 水溶液(x2)、10% Na₂CO₃ 水溶液(x2) 及び食塩水(x2)で洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮して{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル(0.483 g) を無色のフォームとして得た。
{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-酢酸 tert-ブチルエステル(0.061 g, 0.1 ミリモル) をCH₂Cl₂ (0.5mL) に溶解し、4N HCl/ジオキサン(1 mL) を添加した。その溶液を14時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌し、次いで真空で濃縮した。得られる残渣をDMA (2 mL)に溶解し、(R)-5-ピロリジン-3-イル-2H-テトラゾール (0.21 g, 0.15 ミリモル)、HOAt (0.041 g, 0.3 ミリモル)、トリエチルアミン(0.09 mL, 0.6 ミリモル) 及びHATU (0.057 g, 0.15 ミリモル) を添加した。その反応混合物を14時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をDMSO (1 mL) 及び水(0.1 mL) に溶解し、逆相HPLC精製により精製して(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-N-{2-オキソ-2-[(3R)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]エチル}-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド0.045gを白色の固体として得た。m/z 680.1 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 274, m/z 621.1 [M + 1]⁺
化合物 175, m/z 649.1 [M + 1]⁺
化合物 161, m/z 706.3 [M + 1]⁺
化合物 236, m/z 635.0 [M + 1]⁺
化合物 209, m/z 694.0 [M + 1]⁺
化合物 280, m/z 621.1 [M + 1]⁺
化合物 223, m/z 680.0 [M + 1]⁺
化合物 186, m/z 708.1 [M + 1]⁺
化合物 242, m/z 635.1 [M + 1]⁺
化合物 210, m/z 694.0 [M + 1]⁺
化合物 264, m/z 595.0 [M + 1]⁺
化合物 134, m/z 654.0 [M + 1]⁺
化合物 153, m/z 623.1 [M + 1]⁺
化合物 116, m/z 682.0 [M + 1]⁺
化合物 144, m/z 609.1 [M + 1]⁺
化合物 112, m/z 668.0 [M + 1]⁺
化合物 271, m/z 609.1 [M + 1]⁺
化合物 155, m/z 668.0 [M + 1]⁺
化合物 158, m/z 637.1 [M + 1]⁺
化合物 128, m/z 696.1 [M + 1]⁺

化合物 287, m/z 623.1 [M + 1]⁺
化合物 119, m/z 682.0 [M + 1]⁺
化合物 183, m/z 635.1 [M + 1]⁺
化合物 163, m/z 694.1 [M + 1]⁺
化合物 237, m/z 663.0 [M + 1]⁺
化合物 202, m/z 722.1 [M + 1]⁺
化合物 279, m/z 635.1 [M + 1]⁺
化合物 238, m/z 694.1 [M + 1]⁺
化合物 275, m/z 663.0 [M + 1]⁺
化合物 224, m/z 722.1 [M + 1]⁺

実施例19．4-アセチル-1-{[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)-シクロプロピル]カルボニル}ピペラジン-2-カルボン酸

1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(100mg, 0.19ミリモル)、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 ジ-tert-ブチルエステル(109 mg, 0.38 ミリモル) 及びEDC (46mg, 0.24ミリモル) をDMF (1 mL) に溶解し、トリエチルアミン(0.07 mL, 0.38 ミリモル) を添加した。20時間後、その反応液をCH₂Cl₂ 及び水で希釈した。層を分離し、水層をCH₂Cl₂ (2x)で抽出した。合わせた有機層を２回水洗し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して無色の油を得た。シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (CH₂Cl₂中0-15% MeOH)により精製して4-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル（約75％の純度）を黄褐色の固体51mgとして得、これを更に精製しないで使用した。
4-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸ジ-tert-ブチルエステル(256 mg, 0.32 ミリモル) をCH₂Cl₂ (2 mL) に溶解し、TFA (2 mL) を滴下して添加した。16時間後、その反応液を真空で濃縮した。オレンジ色の粗油をDMSO (1.5 mL)に溶解し、逆相HPLCにより精製して1-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩64mgを白色の固体として得た。
1-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(40 mg, 0.05 ミリモル) をピリジン(1 mL)に溶解し、無水酢酸(0.01 mL, 0.11 ミリモル) を滴下して添加した。30分後、その反応液をCH₂Cl₂ と水の間に分配し、水層を1M HCl でpH 2に酸性にした。層を分離し、水層をCH₂Cl₂ (2x) 及びCHCl₃ (1x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体35mgを得た。粗生成物をDMSO (1.3 mL) に溶解し、逆相HPLCにより精製して標題化合物23mgを得た。m/z 678.5 [M + 1]⁺.

実施例20．1-アセチル-4-{[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)-シクロプロピル]カルボニル}ピペラジン-2-カルボン酸

1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(200 mg, 0.38 ミリモル) 及びEDC (81 mg, 0.42 ミリモル) を合わせ、DMF (1 mL) に溶解し、15分間撹拌した。別のバイアル中で、ピペラジン-2-カルボン酸二塩酸塩(132 mg, 0.65 ミリモル) を4M NaOH 溶液(0.65 mL, 2.6 ミリモル)で中和した。そのアミンの水溶液をカルボン酸及びEDCのDMF 溶液に滴下して添加した。２時間後、その不均一反応液を1M HCl (10滴)で酸性にした。その粗溶液を逆相HPLCにより精製して4-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩110mgを無色の油として得た。

4-(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(60 mg, 0.08 ミリモル) をピリジン(1 mL) に溶解し、無水酢酸(0.015 mL, 0.16 ミリモル) を滴下して添加した。30分後、その反応液をCH₂Cl₂ と水の間に分配し、水層を1M HCl でpH2に酸性にした。層を分離し、水層をCH₂Cl₂ (2x) 及びCHCl₃ (1x)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体50mgを得た。粗生成物をDMSO (1.3 mL) に溶解し、逆相HPLCにより精製して標題化合物21mgを無色の油として得、これが徐々に固化する。m/z 678.6 [M + 1]⁺
実施例21．(1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 (4)

1,4-ジオキサン中の1N HCl (1 mL, 1 ミリモル) 及び1N HCl (水溶液) (0.5 mL, 0.5 ミリモル) をメチル (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(35 mg, 0.054 ミリモル)に添加した。反応管をシールし、反応溶液を100℃で１時間撹拌した。次いでその反応溶液を室温に冷却し、濾過し、逆相HPLCにより精製した。標題化合物(23.1 mg) を白色の固体として単離した。m/z 635.1 [M+1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 260, m/z 635.2 [M+1]⁺
化合物 273, m/z 635.0 [M+1]⁺

実施例22．(3R)-N-(1-{[(1R,3S)-3-カルバモイルシクロペンチル]カルバモイル}シクロプロピル)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

メチル (1S,3R)-3-({[1-({[(3R)-3-(4-シアノベンジル)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-イル]カルボニル}アミノ)シクロプロピル]カルボニル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(109.2 mg, 0.168 ミリモル) にアンモニア(メタノール中7N, 4 mL, 28 ミリモル) を添加し、反応管をシールした。その反応溶液を80℃で65時間撹拌した。次いでその反応溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られる残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物58.6mgを白色の固体として得た。m/z 634.2 [M+1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 96, m/z 634.2 [M+1]⁺
化合物 73, m/z 634.2 [M+1]⁺
化合物 142, m/z 634.2 [M+1]⁺

実施例23．(3R)-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-(1-{[(3R)-3-(3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロプロピル)-3-メチル-2-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-5-カルボキサミド

エタノール(2 mL)中の3-[(R)-1-(1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-ピロリジン-3-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル(35 mg, 0.05 ミリモル) の溶液にヒドラジン (7.0 μL, 0.23 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製して標題化合物(20 mg, 60%) を白色の固体として得た。m/z 718.1 [M + 1]⁺

実施例24．(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-アセチル-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-アミド

DMF (0.5 mL)中の4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸モノ-tert-ブチルエステル(100 mg, 0.21 ミリモル) 及び1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン(35 mg, 0.26 ミリモル) の溶液にHATU (98 mg, 0.26 ミリモル) 、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.5 mL)を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その粗反応混合物を次の工程で使用した。
DMF (0.5 mL)中の粗4-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの溶液にピペリジン(0.2 mL)を添加した。その混合物を室温で撹拌した。１時間後、その溶液をEtOAc (20 mL) で希釈し、水(4x20 mL)で洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄ で乾燥させ、真空で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (0.1% NH₄OH を含むCH₂Cl₂ 中10% MeOH) により精製して4-アミノ-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル74mgを白色の固体として得た。
DMF (1 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(80 mg, 0.18ミリモル) 及び4-アミノ-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(74 mg, 0.20 ミリモル) の混合物にHATU (76 mg, 0.19 ミリモル) 及びジイソプロピルエチルアミン(47 mg, 0.36 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で７時間撹拌した。水(10 mL) の添加後に、その混合物をEtOAc (2x15 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残っている残渣を逆相HPLCにより精製して4-{[(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを白色の固体(140 mg)として得た。m/z 784.9 [M+1]⁺

CH₂Cl₂ (0.5 mL)中の4-{[(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(140 mg, 0.18 ミリモル) の溶液にTFA (0.5 mL) を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-アミドを白色の固体(120 mg)として得た。m/z 683.8 [M+1]⁺
ピリジン(0.5 mL)中の(R)-5-(4-シアノベンジル)-7-(3,5-ジクロロフェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [4-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-アミド(20 mg, 0.03 ミリモル) の溶液に無水酢酸(0.5 mL)を添加した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残っている残渣を水に溶解し、CH₂Cl₂ (3x10 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。真空での溶媒の除去後に、標題化合物を白色の固体(21 mg)として得た。m/z 725.5 [M+1]⁺
上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 310, m/z = 744.3 [M + 1]⁺
化合物 314, m/z = 770.4 [M + 1]⁺
化合物 317, m/z = 726.5 [M + 1]⁺
化合物 316, m/z = 740.7 [M + 1]⁺
化合物 318, m/z = 754.5 [M + 1]⁺
化合物 335, m/z 711.9 [M + 1]⁺
化合物 303, m/z 819.9 [M + 1]⁺
化合物 445, m/z 643.5 [M + 1]⁺
化合物 446, m/z 726.6 [M + 1]⁺
化合物 447, m/z 708.6 [M + 1]⁺
化合物 448, m/z 662.4 [M + 1]⁺
化合物 450, m/z 760.4 [M + 1]⁺
化合物 451, m/z 704.7 [M + 1]⁺
化合物 302, m/z 657.4 [M + 1]⁺
[(S)-3-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, m/z 776.5 [M + 1]⁺

実施例25．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [3-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-オキセタン-3-イル]-アミド

Kozikowski 及びFauq (Kozikowski, A.P.; Fauq, A. H. Synlett 1991, 783-784)の操作に従ってオキセタン-3-オン (Wuitschik, G. W.ら. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 7736-7739)から調製された、3-ベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸(200 mg, 0.97 ミリモル)をMeOH (10 mL)中で懸濁させた。水酸化パラジウム (カーボン上の20%, 水50質量％, 100 mg) を添加し、その混合物を１気圧の水素のもとに30時間撹拌した。得られる懸濁液を５分間にわたって60℃に加熱し、0.45 μm のPTFEシリンジフィルターにより濾過した。この溶液にBoc₂O (421 mg, 1.93 ミリモル) 及びトリエチルアミン(274 μL, 1.93 ミリモル)を添加し、その反応液を室温で48時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られる油を逆相HPLCにより精製して3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸を凍結乾燥後に白色の固体 (82 mg, 39 %) として得た。m/z 218.5 [M+1]⁺

DMF (0.5 mL)中の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸 (82 mg, 0.38 ミリモル)、1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルアミン(56 mg, 0.42 ミリモル)、HATU (215 mg, 0.57 ミリモル)、及びトリエチルアミン(77 μL, 0.57 ミリモル) の溶液を室温で29時間撹拌した。水(0.2 mL) 及びMeOH (1 mL) を添加し、得られる透明な溶液を逆相HPLCにより直接精製して[3-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-オキセタン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを凍結乾燥後に黄褐色の固体(132 mg, >100%) として得、m/z 334.8 [M+1]⁺、これを更に精製しないで次の工程に進めた。

CH₂Cl₂ (2 mL)中の[3-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-オキセタン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(100 mg, 0.30 ミリモル) の溶液にTFA (1 mL)を添加した。その溶液を室温で17時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して3-アミノ-オキセタン-3-カルボン酸 (1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-アミドギ酸塩を凍結乾燥後に白色の粉末(72 mg, 86%) として得た。m/z 234 (遊離塩基) [M+1]⁺
DMF (0.5 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(66 mg, 0.15 ミリモル) 及びHATU (71 mg, 0.19 ミリモル) の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液にトリエチルアミン(27 μL, 0.19 ミリモル) 及び3-カルボン酸 (1-ピリジン-2-イル-シクロプロピル)-アミドギ酸塩(35 mg, 0.13 ミリモル)を添加した。その反応混合物を50℃で15時間撹拌し、次いで逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [3-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-オキセタン-3-イル]-アミドを凍結乾燥後に白色の粉末(32 mg, 39%) として得た。m/z 656.7 [M+1]⁺

上記された操作と同様の操作を使用して出発物質として(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸、(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸を使用して下記の化合物を調製した。

化合物 309, m/z = 751.1 [M + 1]⁺
化合物 311, m/z = 704.4 [M + 1]⁺
化合物 312, m/z = 727.5 [M + 1]⁺
化合物 313, m/z = 727.4 [M + 1]⁺
化合物 319, m/z = 726.6 [M + 1]⁺
化合物 378, m/z 676.7 [M + 1]⁺
化合物 410, m/z 682.46 [M + 1]⁺

実施例26．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(R)-1-カルバモイルメチル-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド

2-クロロトリチル樹脂(0.536 g, 0.75 ミリモル/g) を乾燥ガラス濾過器付きシェーカーフラスコに入れた。その樹脂にCH₂Cl₂ (10 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.522 mL) 及びFmoc-L-アスパラギン(0.265 g, 0.75 ミリモル) を添加し、その反応液を14時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。その反応溶液を排出し、樹脂をCH₂Cl₂/MeOH/DIEA (17:2:1; 3 x 10 mL)、CH₂Cl₂ (3 x 10 mL)、DMF (3 x 10 mL)、及びCH₂Cl₂ (3 x 10 mL)で洗浄した。樹脂をDMF (2 mL) で膨潤させ、溶媒を排出した。DMF (10 mL) 中の50％のピペリジンの溶液をその樹脂に添加し、その反応液を90分間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。その反応溶液を排出し、樹脂をDMF (2 x 10 mL)、CH₂Cl₂ (2 x 10 mL)、DMF (2 x 10 mL)、CH₂Cl₂ (2 x 10 mL)、及びDMA (1 x 2 mL)で洗浄した。(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(0.132 g, 0.30 ミリモル) 及びHATU (0.285 g, 0.75 ミリモル) をDMA (2 mL)に溶解し、得られる溶液をその樹脂に添加した。ジイソプロピルエチルアミン(0.130 mL, 0.75 ミリモル) を添加し、その反応液を48時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。その反応溶液を排出し、上記のように洗浄した。樹脂をCH₂Cl₂ 中の10％のTFAで処理し、90分間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。その反応溶液を集め、樹脂をCH₂Cl₂ (4 x 3 mL)で洗浄した。濾液を上澄みと合わせ、揮発物を真空で40℃で除去した。樹脂をCH₂Cl₂ (5 mL) に溶解し、水(2 x 5 mL)及び食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水Na₂SO₄で乾燥させ、その溶液をデカントし、溶媒を真空で除去して(R)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-スクシンアミド酸0.122 g (73%)をオレンジ色のフォームとして得た。

DMA (0.5 mL)中の得られる中間体(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-スクシンアミド酸(0.039 g, 0.070 ミリモル) の溶液をDMA (0.5 mL)中の3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.014 g, 0.135 ミリモル) の溶液に添加した。DMA (0.5 mL)中のHOAt (0.015 g, 0.110 ミリモル) の溶液をその反応混合物に添加し、続いてDMA 0.5mL中のHATU (0.04 g, 0.105 ミリモル) を添加した。その反応混合物を３時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.036 mL, 0.207 ミリモル) を添加し、得られる溶液を14時間にわたってオービタルシェーカーで撹拌した。揮発物を真空で40℃で除去し、粗生成物をDMSO (1 mL) 及び水(0.1 mL) に溶解し、逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-カルバモイルメチル-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド0.020 g (45%) を白色の固体として得た。m/z 632.3 [M + 1]⁺

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 24, m/z 646.27 [M + 1]⁺
化合物 25, m/z 660.34 [M + 1]⁺
化合物 26, m/z 734.31 [M + 1]⁺
化合物 27, m/z 687.34 [M + 1]⁺
化合物 28, m/z 722.32 [M + 1]⁺
化合物 29, m/z 660.35 [M + 1]⁺
化合物 360, m/z 672.73 [M + 1]⁺
化合物 361, m/z 697.74 [M + 1]⁺
化合物 362, m/z 686.8 [M + 1]⁺
化合物 363 m/z 684.82 [M + 1]⁺
化合物 54, m/z 670.8 [M + 1]⁺

実施例27．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

N'-(1-ベンジルオキシチオカルボニルアミノ-シクロプロピル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(2.0 g, 5.72 ミリモル) をMeOH (20 mL) に溶解し、これに20% Pd(OH)₂ (0.1 g)を懸濁させた。その反応フラスコを隔膜でシールし、H₂でパージした。H₂雰囲気下で３日後に、その混合物をケイソウ土のプラグにより濾過し、真空で濃縮してN’-(1-アミノ-シクロプロパンカルボニル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(1.21 g, 98%) を透明な無色の油として得た。m/z 215.5 [M+1]⁺
DMF (2 mL)中の1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸(0.25 g, 0.48 ミリモル) の溶液にHOAt (0.065 g, 0.48 ミリモル)、EDC (0.092 g, 0.48 ミリモル)、DMAP (0.005 g, 0.041 ミリモル)、Et₃N (0.066 mL, 0.48 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で10分間撹拌した。この混合物にN’-(1-アミノ-シクロプロパンカルボニル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(0.10 g, 0.48 ミリモル) を添加し、その反応液を70℃で15時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。合わせた抽出液を飽和NaHCO₃、2N HCl、食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、真空で濃縮してN'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(0.33 g, 96%) を黄色の固体として得た。m/z 721.9 [M+1]⁺

N'-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(0.30 g, 0.42 ミリモル) をジオキサン中の4 N HCl （3mL）に溶解し、室温で40分間撹拌した。得られる白色の懸濁液をEt₂O で希釈し、沈殿を濾過により集めた。その固体をEt₂O で２回洗浄して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド塩酸塩(0.15 g, 52%) を白色の粉末として得た。m/z 621.7 [M+1]⁺
シクロプロパンカルボニトリル(0.56 mL, 7.5 ミリモル) をHCl (20 mL) で新たに飽和されたEtOHに溶解し、その反応液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧で除去してシクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.55 g) を白色の固体として得た。

DMF (1 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-ヒドラジノカルボニル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド塩酸塩(0.080 g, 0.12 ミリモル)及びシクロプロパンカルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩(0.018 g, 0.12 ミリモル) の溶液にEt₃N (0.051 mL, 0.37 ミリモル)を添加した。その反応液をマイクロウェーブ中で45分間にわたって140℃で加熱し、次いで1.5時間にわたって180℃で加熱した。その混合物を室温に冷却し、逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド (0.022 g, 28%) を白色の固体として得た。m/z 670.8 [M+1]⁺

実施例28．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-チアゾール-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド

アセトン1.5mL中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-チオカルバモイル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド(92 mg, 0.15 ミリモル) の溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(0.089 mL, 0.59 ミリモル) 及びジオキサン中のHCl (4 M, 0.002 mL, 0.01 ミリモル)を添加した。その反応混合物を15時間にわたって加熱、還流し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル25mLに溶解し、飽和NaHCO₃ 溶液10mLで洗浄した。有機相を水及び食塩水 (夫々10 mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して淡褐色の油を得た。粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH₂Cl₂中1-5% MeOH)により精製して標題化合物30 mg (31%) を淡褐色のフォームとして得た。m/z 646.7 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 60, m/z 664.7 [M + 1]⁺

実施例29．(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

トリフルオロ酢酸 (2 mL)中の(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{6-[ビス-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド (80 mg, 0.084 ミリモル) の溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒をN₂ の流れのもとに除去し、残渣をEtOAc (4 mL) と飽和NaHCO₃ 水溶液(4 mL)の間に分配した。層を分離し、水層を更にEtOAc (2 x 4 mL)で抽出した。合わせた有機液を真空で蒸発させ、残渣を逆相HPLCにより精製した。次いで精製された物質を塩基性アミノ基官能化固相抽出カートリッジに通して標題化合物31 mg (51%) を白色の固体として得た。m/z 715.0 [M+2]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 53, m/z 656.1 [M+2]⁺

実施例30．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

CH₂Cl₂ (5 mL)中の(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(45 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にTFA (1 mL)を添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10 mL) を添加し、得られる溶液を5% MeOH/CH₂Cl₂ (3 x 20 mL)で抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミドを固体として得た。m/z 669.5 [M]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 43, m/z 728.5 [M]⁺
化合物 63, m/z 687.7 [M+1]⁺

実施例12と同様の操作を使用して(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, m/z 769.6 [M]⁺、(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、及び(2-{1-[(1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを調製した。

実施例31．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-アミド

CH₂Cl₂ (1.5 mL)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(43 mg, 0.23 ミリモル)、HATU (99 mg, 0.26 ミリモル)、及び1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルアミン二塩酸塩(45 mg, 0.22 ミリモル) の懸濁液にトリエチルアミン(0.12 mL, 0.87 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で22時間撹拌し、CH₂Cl₂ (7 mL) で希釈し、次いで飽和NaHCO₃ 水溶液(2x 6 mL)及び食塩水 (1x 6 mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して[(S)-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル54mgを白色の固体として得た。m/z 307.56 [M+1]⁺
[(S)-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(54 mg, 0.18 ミリモル) をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解した。HCl 溶液(1,4-ジオキサン中4M, 1.5 mL, 6.0 ミリモル) をシリンジにより一度に添加し、その反応液を1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して(S)-2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミドを白色の粉末として得た。m/z 207.41 [M+1]⁺
THF (1.0 mL) 及びDMF (0.7 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(85 mg, 0.19 ミリモル) 及び(S)-2-アミノ-N-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピル)-プロピオンアミド(49 mg, 0.18 ミリモル) の溶液に、HATU (80 mg, 0.21 ミリモル) 、続いてDIPEA (0.15 mL, 0.88 ミリモル)を添加した。その反応液を室温で20時間撹拌した。THFをN₂ の流れのもとに除去し、その反応混合物を逆相HPLCにより精製した。次いで精製された物質を塩基性アミノ基官能化固相抽出カートリッジに通して標題化合物80mgを固体として得た。m/z 647.34 [M+1]⁺

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 441, m/z 768.7 [M + 1]⁺
化合物 419, m/z 727.8 [M + 1]⁺
化合物 420, m/z 713.9 [M + 1]⁺
化合物 439, m/z 698.8 [M + 1]⁺
化合物 440, m/z 697.7 [M + 1]⁺
化合物 442, m/z 697.8 [M + 1]⁺
化合物 443, m/z 768.8 [M + 1]⁺
化合物 291, m/z 699.6 [M + 1]⁺
化合物 292, m/z 698.6 [M + 1]⁺
化合物 293, m/z 710.6 [M + 1]⁺
化合物 294, m/z 709.7 [M + 1]⁺
化合物 295, m/z 708.7 [M + 1]⁺
化合物 296, m/z 709.7 [M + 1]⁺
化合物 297, m/z 709.7 [M + 1]⁺
化合物 298, m/z 745.6 [M + 1]⁺
化合物 388, m/z 709.6 [M + 1]⁺
化合物 397, m/z 709.7 [M + 1]⁺
化合物 402, m/z 739.6 [M + 1]⁺
化合物 403, m/z 663.3 [M + 1]⁺
化合物 404, m/z 677.6 [M + 1]⁺

実施例32．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(1-オキシ-ピリダジン-3-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-ピリダジン-3-イル-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド(10 mg, 0.015 ミリモル) を氷浴中で０℃でCH₂Cl₂ に溶解した。mCPBA (7 mg, 0.03 ミリモル) を一度に固体として添加した。40分後、溶媒をN₂ の流れのもとに除去し、得られる固体を逆相HPLC (30→95% MeCN/H₂O + 0.1% TFA) により精製して標題化合物7mgをオフホワイトの粉末として得た。m/z 675.64 [M+1]⁺

実施例33．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 (1-{1-[6-(1-アミノ-1-メチル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-シクロプロピルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミドトリフルオロ酢酸塩

[1-(6-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリダジン-3-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(64 mg, 0.075 ミリモル) をMeOH (0.32 mL) とCH₂Cl₂ (3.2 mL)の混合物に溶解した。Pd/C (10質量％, 3 mg, 0.002 ミリモル) を添加し、H₂ バルーンを反応フラスコに固定した。その反応液を排気し、H₂ で３回フラッシし、次いで６時間にわたってH₂ (1気圧) のもとに撹拌した。その懸濁液をケイソウ土のプラグにより濾過し、濃縮して淡黄色の油状残渣を得た。残渣を逆相HPLC (30→60% MeCN/H₂O + 0.1% TFA) により精製し、凍結乾燥後に、標題化合物10mgを白色の粉末として得た。m/z 716.72 [M+1]⁺

実施例34．1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ヨード-ベンジル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル:

室温のDMF 6mL中の(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸(1.00 g, 2.02 ミリモル) 及び1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル塩酸塩(430 mg, 2.42 ミリモル) の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(1.05 mL, 6.06 ミリモル)を添加し、その反応混合物（殆ど透明になった）を10分間撹拌した。次いでHATU (845 mg, 2.22 ミリモル) を添加し、その透明な黄色の反応混合物を室温で21時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル150mLと1 M HCl 50mLの間に分配した。有機相を飽和NaHCO₃ 溶液、水(2x)、及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(50 g, ヘキサン中10-30%のEtOAc)により精製して、1-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル1.16g (93%) を無色のフォームとして完成した。
8mL のバイアルに1-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル(350 mg, 0.566 ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(170 mg, 1.13 ミリモル)、CuI (16 mg, 0.08 ミリモル)、(1R,2R)-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (24 mg, 0.17 ミリモル)、及びトルエン0.5 mLを仕込み、そのバイアルをN₂でパージした。その反応混合物を18時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を上部にセライトを備えたシリカゲルのプラグにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで暗緑色の油に濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ に溶解し、シリカゲルの小さいプラグにより濾過し、CH₂Cl₂で洗浄した。その透明なオレンジ色の濾液を淡オレンジ色／黄色のフォームに濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20 g, 15-40% EtOAc/ヘキサン) により精製して1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ヨード-ベンジル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル271 mg (72%) を無色のフォームとして得た。

実施例35．1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:

8mL のバイアルに1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-(4-ヨード-ベンジル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル(251 mg, 0.377 ミリモル)、1,2,4-トリアゾール(39 mg, 0.57 ミリモル)、及び(1R,2R)-N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(16 mg, 0.11 ミリモル)、K₃PO₄ (160 mg, 0.76 ミリモル)、並びにDMF 0.5 mL を仕込んだ。そのバイアルをN₂ でパージし、ねじキャップでシールした。その緑色の反応混合物を20時間にわたって加熱、還流した。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 3mL で希釈し、セライトの小さいプラグにより濾過し、酢酸エチル20mLで洗浄した。濾液を水3×10 mL 及び食塩水10mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(20 g, 0-3% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル109 mg (48%) を淡オレンジ色のフォームとして得た。

THF 1mL 中の1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル(109 mg, 0.18 ミリモル) 及びモルホリン(0.157 mL, 1.80 ミリモル) の溶液にPd(Ph₃P)₄ (10 mg, 0.009 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAc 30mLで希釈し、10% HCl 溶液、水、及び食塩水夫々10mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,4-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸114mgをオレンジ色の油状固体を得、これを更に精製しないで次の工程に進めた。

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-1-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸
1-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-1,2,3-トリアゾール-2-イル-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸

実施例36．1-{[(R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸:

マイクロウェーブバイアルに1-{[(R)-5-(4-ブロモ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸アリルエステル(400 mg, 0.647 ミリモル)、NiCl₂・6H₂O (231 mg, 1.22 ミリモル)、及びDMF 1.5 mL を仕込んだ。そのバイアルをシールし、マイクロウェーブ中で170℃で40分間、次いで１時間加熱した。その粗反応混合物をEtOAc 30mL及び水15mLで希釈した（固体は可溶性ではなかった）。水相をEtOAc 10mLで抽出した。合わせた有機液を5% NaCl 溶液(2×15 mL) 及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物対出発物質の約1:1混合物として単離された、濁った緑色の油299mgを得た。
THF 3mL 中のその粗アリルエステル(299 mg, 約0.25 ミリモル)及びモルホリン (0.436 mL, 5.0 ミリモル) の溶液にPd(Ph₃P)₄ (29 mg, 0.0259 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでその反応混合物をEtOAc 30mLで希釈し、10% HCl 溶液、水、及び食塩水夫々10mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロロ酸対ブロモ酸の約1:1混合物として単離し、更に精製しないで次の工程に進めた。

粗ブロミド酸／クロリド酸混合物（約0.25ミリモル）をマイクロウェーブバイアル中で濃縮した。この混合物に3-ピリジルボロン酸(45 mg, 0.37 ミリモル)、PdCl₂(dppf) (20 mg, 0.024 ミリモル)、DME/H₂O/EtOH (7/3/2)4mL、及びK₃PO₄ 水溶液(0.730 mL, 1 M, 0.73 ミリモル)を添加した。そのバイアルをシールし、マイクロウェーブ中で100℃で15分間加熱し、続いて130℃で更に30分間加熱した。次いでその反応混合物をシリカゲルのプラグにより濾過し、MeOH10mLで洗浄し、濃縮した。残渣をEtOAc 30mLで希釈し、10% HCl 溶液、水、及び食塩水夫々10mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その粗油をDMSO/CH₃CN/H₂O (1:2:1, 1.2 mL) に溶解し、逆相HPLC (40-95% CH₃CN/H₂O, 0.1% TFA)により精製した。生成物画分をジーンバク(Genevac)により濃縮して1-{[(R)-5-(4-クロロ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボン酸52 mg (約40%)を得た。

実施例37．リン酸モノ-[(S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イル-プロピルカルバモイル)-エチル] エステル

０℃のTHF 1mL 中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-アミド(99 mg, 0.15 ミリモル) 及びジ-tert-ブチル-N,N-ジエチルホスホルアミジト(0.107 mL, 0.359 ミリモル) の溶液に1H-テトラゾール (21 mg, 0.30 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、次いでジクロロメタン1mL中のm-CPBA (60 mg, 0.27 ミリモル) の溶液を迅速に滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。その反応混合物を10% NaHSO₃ 溶液4mLで反応停止し、10分間撹拌し、次いでEtOAc 40mLで抽出した。有機相を飽和NaHCO₃ 溶液、水、及び食塩水夫々10mLで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して透明な油を完成した。その粗物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(10 g, 1-6% MeOH/CH₂Cl₂) により精製して生成物101158-038-aを得た。単離された生成物は未反応のホスホルアミジトで汚染されており、これを逆相HPLC (50-100% CH₃CN/H₂O, 0.1% TFA) により精製してリン酸ジ-tert-ブチルエステル (S)-2-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-2-(1-メチル-1-ピリジン-2-イル-プロピルカルバモイル)-エチルエステルを無色の油として得た。

CH₂Cl₂ 1mL中のそのリン酸エステル (約0.15 ミリモル) の溶液をジオキサン中のHCl (0.100 mL, 4 M, 0.400 ミリモル)で処理した。二三滴のMeOHを添加して溶解性を助けた。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。エーテル(4 mL) を添加し、白色の沈殿が生成した。その反応混合物を濾過し、エーテル10mLで洗浄して、淡黄色の固体67mgを得た。生成物を逆相HPLC (40% CH₃CN/H₂O, 0.1% TFA) により精製して標題化合物33 mg (26%, ２工程)を白色の固体（TFA塩として単離された）として得た。m/z 742.9 [M + 1]⁺

実施例38．(S)-4-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(1-メチル-1-ピリジン-2-イル-プロピルカルバモイル)-酪酸

CH₂Cl₂ 2mL中の(S)-4-{[(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-4-(1-メチル-1-ピリジン-2-イル-プロピルカルバモイル)-酪酸tert-ブチルエステル(116 mg, 0.142 ミリモル) の溶液にジオキサン中のHCl (0.177 mL, 0.708 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加の部分のジオキサン中のHCl (0.177 mL, 0.708 ミリモル) を添加し、その反応混合物を４時間撹拌し、次いで無色の油に濃縮した。残渣を逆相HPLC (20-90% CH₃CN/H₂O, 0.1% TFA) により精製して標題化合物（TFA塩として単離された）45 mg (42%) を得た。m/z 763.8 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 451, m/z 704.7 [M + 1]⁺

実施例39．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-メタンスルホニルアミノ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド(50 mg, 0.065 ミリモル)、メタンスルホンアミド (7.4mg, 0.078ミリモル)、サルコシン(1.2 mg, 0.13 ミリモル)、ヨウ化銅(I) (0.76mg, 0.004ミリモル) 及びリン酸カリウム(33.9mg, 0.126 ミリモル) をバイオテージマイクロウェーブ管中で合わせ、Arでフラッシした。その反応液をDMF で希釈し、シールした。その反応液をバイオテージマイクロウェーブ中で100℃で1.5時間加熱した。その反応液をEtOAc 及び水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色の油36mgを得た。その油をDMSO (1.0mL) に溶解し、逆相HPLCにより精製し、標題化合物13mgを白色の固体として得た。m/z 733.6 [M+1]⁺

実施例40．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

DMF (5 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド(0.1 g, 0.13 ミリモル) の溶液を１時間にわたってN₂ の流れで脱気した。ZnCN₂ (0.015 g, 0.13 ミリモル) 、続いてPd₂dba₃ (0.0012g, 0.013 ミリモル) 及びdppf (0.0072 g, 0.13 ミリモル)を添加した。その反応液を120℃で２時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。残渣をEtOAc (400 mL) と水(300 mL)の間に分配した。有機液を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。その混合物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド(0.051 g, 0.077 ミリモル) を褐色の固体として得た。m/z 665.7 [M+1]⁺
実施例41．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

乾燥DMA (5 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド二塩酸塩(60 mg, 0.081 ミリモル) の溶液にDIPEA (0.071 mL, 0.405 ミリモル) 、続いて1,3-ジブロモプロパン(0.0415 mL, 0.405 ミリモル)を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブ中で100℃で2x10分間加熱した。EtOAc (50 mL)で希釈した。飽和NaHCO₃ (2x25 mL)で洗浄した。層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。5% MeOH/DCMを溶離剤として使用して得られる粗生成物を分取TLCにより精製した。分取TLCプレートは、おそらくDMAのかなりの存在のために、きたなく見えた。生成物画分を集め、EtOAc (50 mL)に再度溶解し、水(3x15 mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。5% MeOH/DCMを溶離剤として使用して粗生成物を分取TLCにより精製して標題化合物7.5mgを明黄色の固体として得た。m/z 709.8 [M+1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 425, m/z 725.7 [M+1]⁺

実施例42．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 (1-{1-[4-(アセチルアミノ-メチル)-ピリジン-2-イル]-シクロプロピルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド

(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド二塩酸塩(40 mg, 0.0539 ミリモル) をDCM (1 mL)中で懸濁させた。次いでTEA (0.038 mL, 0.269 ミリモル) を添加し、その反応混合物が均一になった。次いで無水酢酸(0.00624 mL, 0.0646 ミリモル) を添加した。５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。30-100% ACN/水を勾配として使用して得られる粗生成物を逆相HPLCにより精製した。溶媒を蒸発させた。生成物を10% MeOH/DCM に再度溶解し、塩基性(NH₂) カートリッジにより濾過した。溶媒を蒸発させて標題化合物24mgを白色の固体として得た。m/z 711.7 [M+1]⁺

上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 431, m/z 711.7 [M+1]⁺.
化合物 427, m/z 747.6 [M+1]⁺.
化合物 433, m/z 747.6 [M+1]⁺.
化合物 436, m/z 773.6 [M+1]⁺.
化合物 437, m/z 765.7 [M+1]⁺.
化合物 438, m/z 791.7 [M+1]⁺.
化合物 432, m/z 712.7 [M+1]⁺.
化合物 428, m/z 712.7 [M+1]⁺.

実施例43．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{4-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド

シクロプロパンカルボン酸(0.00903 mL, 0.108 ミリモル) 及びHATU (25.605 mg, 0.0673 ミリモル) を乾燥DMF (1 mL)に溶解した。５分間撹拌した。この溶液に(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド二塩酸塩(40 mg, 0.0539 ミリモル) 、続いてDIPEA (0.038 mL, 0.215 ミリモル)を添加した。室温で30分間撹拌した。ACN (1 mL) 及び水(1 mL) で希釈し、濾過した。20-95% ACN/水を勾配として使用して粗生成物を逆相HPLCにより精製した。溶媒を蒸発させた。得られる生成物を10% MeOH/DCM に再度溶解し、塩基性(NH₂) カートリッジにより濾過した。溶媒を蒸発させて標題化合物28.1mgを白色の固体として得た。m/z 737.7 [M+1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 430, m/z 753.7 [M+1]⁺.
化合物 434, m/z 737.6 [M+1]⁺.
化合物 435, m/z 753.7 [M+1]⁺.

実施例44．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [1-(1-{4-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-ピリジン-2-イル}-シクロプロピルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド

DMF (0.2 mL)中の(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-2-ヒドロキシ-1-(1-ピリジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-アミド(4.6 mg, 0.007 ミリモル) の溶液に三酸化硫黄トリメチルアミン錯体(3.06 mg, 0.021 ミリモル)を添加した。その反応混合物を50℃で16時間撹拌した。その反応液を氷水(20 mL) に注ぎ、EtOAc (3x 5 mL)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空での溶媒の除去後に、DCM中10% MeOHを溶離剤として使用して残っている残渣をシリカゲルで精製して標題化合物を白色の固体(5 mg)として得た。m/z 742.4 [M+1]⁺

実施例45．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 [(S)-3-ジメチルアミノ-1-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-アミド

[(S)-3-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-(1-ピリミジン-2-イル-シクロプロピルカルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109 mg, 0.14 ミリモル) をCH₂Cl₂ 1mL中で懸濁させ、ジオキサン中の4 M HCl 3mLを添加した。その混合物を2.5時間撹拌した。その混合物をN₂ の流れの下で濃縮して白色の粉末を得、その若干がフラスコから吹きだされた。
残渣をEtOH中の１％のHOAc 3mLに溶解し、NaOAc (24 mg, 0.29 ミリモル) 、続いてホルムアルデヒド (0.1 mL, 37% の溶液) そして最後にNaCNBH₃ (36 mg, 0.57 ミリモル)を添加した。その混合物を2.5時間撹拌した。その混合物をNaHCO₃ に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出液を水及び食塩水で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製した。純粋な画分をNaHCO₃ 中で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物31mgを無色のガラスとして得た。m/z 704.5 [M + 1]⁺
上記されたのと同様の操作を使用して下記の化合物を調製した。
化合物 334 , m/z 685.9 [M + 1]⁺

実施例46．(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-アミノメチル-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド

(2-{1-[(1-{[(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボニル]-アミノ}-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-シクロプロピル}-ピリジン-4-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(45 mg, 0.06 ミリモル) をCH2Cl2とともにRBF に入れ、TFA を添加した。その反応液を10% MeOH/CH2Cl2 10mLで希釈し、水(2x5 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。逆相HPLC精製(勾配としての30 - 100% CH3CN/H2O) にかけて標題化合物66mgをビス-TFA 塩として得た。m/z = 669.5 [M+1]⁺.
下記の化合物を(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸について記載されたのと同様の様式で(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(4-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド、(R)-5-(4-シアノ-ベンジル)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド又は(R)-7-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-6-オキソ-5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]イミダゾール-3-カルボン酸 {1-[1-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-シクロプロピルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミドから合成した。
化合物 415, m/z 684.6 [M + 1]⁺
化合物 416, m/z 684.7 [M + 1]⁺
化合物 417, m/z 702.9 [M + 1]⁺
化合物 418, m/z 761.9 [M + 1]⁺

生物学的性質の記載
式Ｉの代表的な化合物の生物学的性質を以下に記載される実験プロトコルにより調べた。
ICAM-1へのLFA-1結合の抑制を測定するためのアッセイ
アッセイの目的:
このアッセイプロトコルはロイコインテグリンCD18/CD11a (LFA-1)とのICAM-1の相互作用の、試験化合物による、直接の拮抗作用を研究するために設計される。
アッセイプロトコルの記載:
既に記載されたプロトコル(Dustin, M. J.ら, J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660)を利用して、ヒトJY細胞又はSKW3細胞のペレット20gからのTS2/4 抗体を使用してLFA-1を免疫精製する。LFA-1をTS2/4 LFA-1 mAb セファロースによるイムノアフィニティークロマトグラフィーによりSKW3溶解産物から精製し、pH11.5で2 mM MgCl₂及び1% オクチルグルコシドの存在下で溶離する。TS2/4 カラムからの画分の収集及び中和後に、サンプルを溜め、プロテインＧアガロースで予備浄化する。
ICAM-1 の可溶性形態を既に記載されたように(Marlin, S.ら, Nature, 1990, 344, 70-72 そしてArruda, A.ら, Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192を参照のこと)構築し、発現し、精製し、特性決定する。簡単に言えば、イソロイチン454（これはエクトドメインのドメイン５とトランスメンブランドメインの間の推定の境界に位置される）を、通常のオリゴヌクレオチド誘導突然変異誘発を使用して停止コドンに変化する。この構築が膜結合ICAM-1の最初の453アミノ酸と同じ分子を生じる。発現ベクターをハムスタージヒドロ葉酸還元酵素遺伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上記されたsICAM-1構築物のコーディング領域とともに、そのプロモーター、スプライスシグナル、及びSV40早期領域のポリアデニル化シグナルでつくる。通常のリン酸カルシウム方法を使用して組換えプラスミドをCHO DUX 細胞にトランスフェクトする。細胞を選択的培地(G418) 中で継代させ、メトトレキセートを使用してsICAM-1 を分泌するコロニーを増幅する。イオン交換クロマトグラフィー及びサイズ排除クロマトグラフィーを含む、従来の非アフィニティークロマトグラフィー技術を使用してsICAM-1 を無血清培地から精製する。

最初にsICAM-1を96ウェルプレート中で30分間にわたって室温でカルシウム及びマグネシウム、付加的な2 mM MgCl2 及び0.1 mM PMSF を含むダルベッコ食塩加リン酸緩衝液(希釈緩衝液) 中で40μg/mL でインキュベートすることによりICAM-1へのLFA-1結合を監視する。次いでプレートを37℃で１時間にわたって希釈緩衝液中2% (w/v) のウシ血清アルブミンの添加によりブロックする。ブロッキング溶液をウェルから除去し、試験化合物を希釈し、次いで添加し、続いてイムノアフィニティー精製LFA-1約25ngを添加する。LFA-1を37℃で１時間にわたって試験化合物及びICAM-1の存在下でインキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄する。結合されたLFA-1 を希釈緩衝液及び１％BSAを含む1:100希釈液中のCD18細胞質テールに相当するペプチドに対し誘導されたポリクローナル抗体の添加により検出し、37℃で45分間インキュベートする。ウェルを希釈緩衝液で３回洗浄し、結合されたポリクローナル抗体をウサギ免疫グロブリンに対し誘導されたヤギ免疫グロブリンに接合されたホースラディッシュペルオキシダーゼの1:4000希釈液の添加により検出する。この試薬を37℃で20分間インキュベートし、ウェルを上記のように洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼの基質を夫々のウェルに添加してsICAM-1に結合されたLFA-1の量に比例する定量的比色シグナルを発生させる。可溶性ICAM-1 (60 μg/mL) をLFA-1/ICAM-1 相互作用の抑制についての陽性対照として使用する。結合アッセイへのLFA-1の添加の欠如を全てのサンプルについてのバックグラウンド対照として使用する。用量応答曲線を全ての試験化合物について得る。
上記実施例でつくられた代表的化合物をこのアッセイで試験し、夫々が1 μM未満のK_dを有することがわかった。或る代表的化合物についてのこのアッセイからのデータを以下に示す。

全血中のインターロイキン-2 生成の抑制を測定するためのアッセイ
アッセイの目的:
SEB ヒト全血インターロイキン2 (SEB-HWB-IL2) アッセイはスタフィロコッカスのエンテロトキシンＢ（SEB） ex vivoによる刺激後の、ICAM-1 とロイコインテグリンCD18/CD11a (LFA-1)の相互作用により媒介された、ヒト全血によるIL-2の同化を抑制する試験化合物の能力を測定する。
アッセイプロトコルの記載:
試験化合物 (15 μL, ヒト血清中で11x 最終アッセイ濃度に希釈) を96ウェルポリプロピレンプレートに加え、続いて新たに抜き取られたヘパリン処理ヒト全血140 μL を添加する。37℃で30分後に、SEB 10μLを300ng/mLの最終アッセイ濃度のために添加し、プレートをオービタルシェーカーの上に30秒置いて混合を確実にし、次いで37℃で18-24時間インキュベートする。インキュベーション後に、PBS-EDTA 100μLを添加し、プレートを遠心分離して細胞をペレットにし、希釈された血漿を通常のECL方法、DELFIA方法、又はELISA 方法によるIL-2定量のために除去する。化合物のIC50値を11点の濃度-効果曲線からのデータの非線形曲線フィッティングにより測定する。
上記実施例でつくられた化合物の大半をこのアッセイで試験し、IC₅₀ < 10 μM を有することがわかり、好ましい化合物はIC₅₀ < 1 μMを有する。

治療上の使用の記載
本発明により提供された式Ｉの新規小分子はヒトリンパ球のICAM-1/LFA-1 依存性ホモタイプ凝集及びICAM-1へのヒトリンパ球付着を抑制する。これらの化合物は、例えば、CAM及びロイコインテグリンを伴なう細胞間リガンド／受容体結合反応の競合インヒビターとして、免疫細胞活性化／増殖の変調に治療上の実用性を有する。更に特別であるために、本発明の化合物は、哺乳類における特異的免疫系の応答から生じる症状（例えば、喘息、乾癬、器官／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応及びレイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎を含む自己免疫疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、並びに全身性エリテマトーデス）並びに哺乳類における非特異的免疫系の応答から生じる疾患（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性器官損傷症候群、トラウマに二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスのための組織の再潅流障害、心筋梗塞、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚病、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、壊死性全腸炎及び顆粒球輸注関連症候群）を含む、或る種の炎症性症状を治療するのに使用し得る。好ましくは、本発明の化合物は乾癬及び多発性硬化症を治療するのに使用し得る。

こうして、本発明の別の局面は薬物としての使用のため、また特別な局面において、炎症又は炎症性症状の治療のための薬物としての使用のための式Ｉの化合物に関する。別の特別な局面において、本発明は先のパラグラフにリストされた疾患又は症状のいずれかの治療のための薬物としての使用のための式Ｉの化合物に関する。別の局面において、本発明は先のパラグラフにリストされた疾患又は症状のいずれかの治療のための薬物の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
こうして、本発明の別の局面は治療量又は予防量の一種以上の式Ｉの化合物の投与による上記症状の治療又は予防のための方法の提供である。
本発明により提供された方法によれば、式Ｉの新規化合物は予防又は治療の目的のために単独で、又はその他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤とともに投与されてもよい。予防上提供される場合、一種以上の免疫抑制化合物が炎症応答又は症候の前に（例えば、多発性硬化症の再発の時点の前、その時点に、又はその直後に）提供される。式Ｉの化合物の予防投与はその後の炎症応答（例えば、多発性硬化症の再発）を防止又は軽減するのに利用できる。式Ｉの化合物の治療投与は実際の炎症（例えば、多発性硬化症の再発）を軽減するのに利用できる。こうして、本発明によれば、式Ｉの化合物が炎症の開始の前（予想される炎症を抑制するように）又は炎症の開始後に投与し得る。

式Ｉの新規化合物は、本発明によれば、経口経路、非経口経路又は局所経路により単一用量又は分けられた用量で投与されてもよい。式Ｉの化合物に適した経口用量は毎日約0.1mg〜10gの範囲、好ましくは毎日1mg〜100mgの範囲であろう。非経口製剤では、好適な投薬単位が前記化合物0.1〜250mgを含んでもよく、一方、局所投与について、0.01〜１％の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、患者間の用量投与は変化し、特別な患者についての用量は臨床医の判断に依存し、彼は適切な用量を固定するための基準として患者のサイズ及び状態だけでなく、薬物に対する患者の応答を使用することが理解されるべきである。
本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性の医薬担体物質と混在してそれらを含む医薬製剤の形態の薬物として投与されてもよい。このような担体物質は経口投与に適した不活性の有機又は無機担体物質であってもよい。このような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレン-グリコール、石油ゼリー等である。
医薬製剤は通常の様式で調製でき、完成された投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等、又は液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルション等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられてもよい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変えるための塩等を含んでもよい。使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる。
非経口使用のために、式Ｉの化合物は水溶液又は非水性溶液、懸濁液又は医薬上許される油中のエマルション或いは液体の混合物中で投与でき、これらは静菌薬、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又はその溶液を血液と等張にするためのその他の溶質、増粘剤、懸濁剤或いはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよい。この型の添加剤として、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩緩衝剤及び酢酸塩緩衝剤、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤（例えば、EDTA）、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節のための高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール酸無水物のポリエチレン誘導体が挙げられる。防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベン又はプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及びその他の四級アンモニウム化合物がまた必要により添加されてもよい。

本発明の化合物はまた鼻適用のための溶液として投与されてもよく、本発明の化合物に加えて水性ビヒクル中に好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び増粘剤を含んでもよい。増粘するのに使用される薬剤の例はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート又はグリセリンである。添加される微生物防腐剤は塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール又はフェニルエチルアルコールを含んでもよい。
更に、本発明の化合物は局所に、又は座薬により投与し得る。

Claims (12)

1. 式Ｉ：
   

   

   I
   の化合物又はその医薬上許される塩。
   ［式中、
   R¹ は-CN、-OCF₃、ハロゲン、ヘテロアリール（必要によりハロゲン又は必要によりハロゲンで置換されていてもよいC_1-3アルキルで置換されていてもよい）及びフェニル（必要によりハロゲンで置換されていてもよい）から選ばれ、
   R² は
   (A) H、
   (B) C_1-3アルキル（必要により
   a) C_3-6シクロアルキル、
   b) -OR⁹、
   c) -NR⁹R¹⁰、
   d) -SOR⁹、
   e) -SO₂R⁹、
   f) -C(O)NH₂、
   g) ヘテロアリール（必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよい）、
   h) 複素環、
   i) フェニル、
   j) -CO₂R⁹、
   k) -OPO(OH)₂、及び
   l) -OSO₂(OH)
   から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）、
   (C) C_3-6シクロアルキル、
   (D) ヘテロアリール、及び
   (E) フェニル（必要によりハロゲン、-OR⁹、-CN又は-CF₃で置換されていてもよい）
   から選ばれ、
   R³ はＨ又はC_1-3アルキルであり、又は
   R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒に、３〜７個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-NC(O)R⁹-又は-NR⁹-により置換されていてもよく、
   R⁴ は
   (A) C_1-5アルキル[下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
   a) -CF₃、
   b) -C(O)OR⁹、
   c) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   d) -C(S)NR⁹R¹⁰、
   e) -NR⁹R¹⁰、
   f) -N(R⁹)C(O)R¹⁰、
   g) -C(O)NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH、
   h) -OR⁹、
   i) フェニル（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、
   j) ヘテロアリール（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、
   k) -SO₂NR⁹R¹⁰、
   l) -SO₂R⁹、及び
   m) -SO₂Het（式中、Het は複素環及びヘテロアリールから選ばれる）］、
   (B) C_3-6シクロアルキル［下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
   a) -C(O)OR⁹、
   b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   c) -C(S)NR⁹R¹⁰、
   d) -OR⁹、
   e) フェニル（必要によりハロゲン、-NR⁹R¹⁰、-OR⁹、C_3-5シクロアルキル又はC_1-5アルキルで置換されていてもよく、前記C_1-5アルキルは必要により-F、-CF₃、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）、及び
   f) ヘテロアリール（必要により
   1) -NR⁹R¹⁰、
   2) -NHC(O)R⁹、
   3) -NHSO₂R⁹、
   4) -OR⁹、
   5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
   6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
   7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
   8) -C_1-2アルキルOR⁹、
   9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
   10) -CO₂R⁹、
   11) -COCH₃、
   12) ハロゲン、
   13) -SO₂R⁹、
   14) -C_3-5シクロアルキル、
   15) -シアノ及び
   16) C_1-5アルキル（前記C_1-5アルキルは必要によりハロゲン、-CF₃、-NR⁹R¹⁰ 又は-OR⁹で置換されていてもよい）
   で置換されていてもよい）］、
   (C) ヘテロアリール[必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
   a) -R⁹ （必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい）、
   b) -CF₃、
   c) -OR⁹、
   d) -NR⁹R¹⁰、
   e) ハロゲン、
   f) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   g) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
   h) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰］、
   (D) -C_0-5アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃、オキソ、又は-C_1-3C(S)NH₂で置換されていてもよい）
   から選ばれ、
   R⁵ はＨ、C_1-3アルキル、-(CH₂)₂OH 及び-(CH₂)₂OCH₃から選ばれ、又は
   R⁴ 及びR⁵ は３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ
   a) 前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸ で一置換又は二置換されており、かつb) 前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-S(O)-、-SO₂-又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
   R⁶ はＨ又はハロゲンであり、
   R⁷ はハロゲン又は-CF₃であり、
   R⁸ はC_1-3アルキル、ハロゲン、-OH、-CH₂OH、-C(O)R⁹、-SO₂R⁹、-C(O)CH₂CO₂R⁹、-NR⁹R¹⁰、-C(O)NR⁹R¹⁰、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)R¹⁰、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記複素環及びヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル、-OH又は-CF₃で置換されていてもよく、
   R⁹ はＨ又はC_1-5アルキルもしくはC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、
   R¹⁰ は-Hもしくは-CH₃であり、又は
   R⁹ 及びR¹⁰ は３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OH で一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NH-、-NCH₃-、又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよい］
2. R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、-Br並びにフェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
   R² が
   (A) H、
   (B) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
   a) -OR⁹、
   b) -S(O)R⁹、
   c) -SO₂R⁹、
   d) -C(O)NH₂、
   e) -CO₂R⁹、
   f) -OPO(OH)₂、
   g) -OSO₂(OH)、
   h) トリアゾリル、
   i) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
   j) -NR⁹R¹⁰）
   から選ばれ、
   R³ がＨもしくは-CH₃であり、又は
   R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、-NC(O)R⁹- 又は-NR⁹-により置換されていてもよく、
   R⁴ が
   (A) C_1-5アルキル（下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
   a) -CF₃、
   b) -C(O)OR⁹、
   c) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   d) -C(S)NH₂、
   e) -NR⁹R¹⁰、
   f) -N(R⁹)C(O)R¹⁰、
   g) -C(O)NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OH、
   h) -OR⁹、
   i) フェニル、及び
   j) 必要により-OHで置換されていてもよい、ヘテロアリール）
   (B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
   a) -C(O)OR⁹、
   b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   c) -C(S)NR⁹R¹⁰、及び
   d) ヘテロアリール（必要により
   1) -NR⁹R¹⁰、
   2) -NHC(O)R⁹、
   3) -NHSO₂R⁹、
   4) -OR⁹、
   5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
   6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
   7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
   8) -C_1-2アルキルOR⁹、
   9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
   10) -CO₂R⁹、
   11) -COCH₃、
   12) ハロゲン、
   13) -SO₂R⁹、
   14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、
   15) -シアノ及び
   16) -C_3-5シクロアルキル
   で置換されていてもよい）］
   (C) ヘテロアリール（必要により下記の中から選ばれた１〜2個の基で置換されていてもよい
   a) 必要によりハロゲン又は-OHで置換されていてもよい-R⁹ 、
   b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   c) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
   d) -NR⁹R¹⁰、
   e) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰、及び
   f) ハロゲン）
   (D) -C_0-5アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃、オキソ、又は-C_1-3C(S)NH₂で置換されていてもよい）
   から選ばれ、
   R⁵ がＨ、及びC_1-3アルキルから選ばれ、又は
   R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ
   a)前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、かつ
   b)前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
   R⁶ がＨ、-F又は-Clであり、
   R⁷ が-Clであり、
   R⁸ が-CH₃、-F、-OH、-CH₂OH、-SO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NR⁹R¹⁰、-C(O)CH₂CO₂Et、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)R¹⁰、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
   R⁹ がＨ、C_1-5アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-5アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
   R¹⁰ がＨ又は-CH₃であり、又は
   R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-NCH₃-又は-NC(O)CH₃-により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
3. R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、-Br、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、前記フェニル環が必要により-Fで置換されていてもよく、
   R² が
   (A) H、
   (B) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
   a) -OH、
   b) -OCH₃、
   c) -S(O)R⁹、
   d) -SO₂R⁹、
   e) -C(O)NH₂、
   f) -CO₂R⁹、
   g) -OPO(OH)₂、
   h) -OSO₂(OH)、
   i) トリアゾリル、
   j) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
   k) -NR⁹R¹⁰）
   から選ばれ、
   R³ がＨもしくは-CH₃であり、又は
   R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、-NC(O)R⁹-又は-NR⁹-により置換されていてもよく、
   R⁴ が
   (A) C_1-3アルキル（下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されている
   a) -CF₃、
   b) -C(O)OR⁹、
   c) -C(O)NH₂、
   d) -C(S)NH₂、
   e) -NHC(O)CH₃、
   f) -OR⁹、
   g)フェニル、及び
   h)必要により-OHで置換されていてもよいヘテロアリール）
   (B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
   a) -CO₂CH₃、
   b) -CONH₂、
   c) -CSNH₂、及び
   d) ヘテロアリール（必要により
   1) -NR⁹R¹⁰、
   2) -NHC(O)R⁹、
   3) -NHSO₂R⁹、
   4) -OR⁹、
   5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
   6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
   7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
   8) -C_1-2アルキルOR⁹、
   9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
   10) -CO₂R⁹、
   11) -COCH₃、
   12) ハロゲン、
   13) -SO₂R⁹、
   14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、
   15) -シアノ及び
   16) -C_3-5シクロアルキル
   で置換されていてもよい）］
   (C) ヘテロアリール（必要により下記の中から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよい
   a) 必要により-F又は-OHで置換されていてもよい-R⁹ 、
   b) -C(O)NR⁹R¹⁰、
   c) -C(O)NH(CH₂)₂OH、
   d) -NR⁹R¹⁰、
   e) -C_1-3アルキルNR⁹R¹⁰、及び
   f) ハロゲン）、
   (D) -C_0-3アルキル複素環（その複素環は必要により-C(O)CH₃又はオキソで置換されていてもよい）
   から選ばれ、
   R⁵がＨ、及び-CH₃から選ばれ、又は
   R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ
   a) 前記複素環中の１個又は２個の炭素原子がR⁸ で一置換又は二置換されており、かつ
   b) 前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-NC(O)CH₃-により置換されていてもよく、
   R⁶ がＨ、-F又は-Clであり、
   R⁷ が-Clであり、
   R⁸ が-CH₃、-F、-OH、-CH₂OH、-SO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)N(CH₃)₂、-CN、-C(O)OR⁹、-N(R⁹)C(O)CH₃、複素環及びヘテロアリールから選ばれ、前記ヘテロアリールが必要によりC_1-4アルキル又は-OHで置換されていてもよく、
   R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、そのC_1-4アルキルが必要により-OHで置換されていてもよく、かつ
   R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
   R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-もしくは-NCH₃-により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
4. R¹ が-CN、-OCF₃、-CF₃、-Cl、フェニル、ピリミジニル及びトリアゾリルから選ばれ、
   R² が
   (A) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
   a) -OH、
   b) -OCH₃、
   c) -S(O)R⁹、
   d) -SO₂R⁹、
   e) -C(O)NH₂、
   f) -CO₂R⁹、
   g) -OPO(OH)₂、
   h) -OSO₂(OH)、
   i) トリアゾリル、
   j) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、及び
   k) -NR⁹R¹⁰）
   から選ばれ、
   R³ がＨであり、又は
   R² 及びR³ は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂- 又は-NC(O)R⁹-により置換されていてもよく、
   R⁴ が
   (A) C_2-3アルキル（ピリジニル、トリアゾリル、又はピロロピリジニルで置換されている）、及び
   (B) C_3-5シクロアルキル[下記の中から選ばれた基で置換されている
   a) -C(O)NH₂、
   b) ピリジニル（必要により下記の基で置換されていてもよい
   1) -NR⁹R¹⁰、
   2) -NHC(O)R⁹、
   3) -NHSO₂R⁹、
   4) -OR⁹、
   5) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
   6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
   7) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
   8) -C_1-2アルキルOR⁹、
   9) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
   10) -CO₂R⁹、
   11) -COCH₃、
   12) ハロゲン、
   13) -SO₂R⁹、
   14) 必要によりハロゲンで置換されていてもよい-C_1-2アルキル、及び
   15) -シアノ）、
   c) オキサジアゾリル（必要により-NR⁹R¹⁰、又はR⁹ （R⁹ は必要により-F又は-OHで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、
   d) 必要によりR⁹ 又は-CF₃で置換されていてもよいイミダゾリル、
   e) 必要によりR⁹で置換されていてもよいトリアゾリル、
   f) 必要によりR⁹又は-CONH₂で置換されていてもよいオキサゾリル、
   g) 必要によりR⁹で置換されていてもよいチアゾリル、
   h) チアジアゾリル、
   i) 必要により-NR⁹R¹⁰で置換されていてもよいピリミジニル、
   j) ピリドピリミジニル、
   k) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいピラジニル、
   l) 必要によりC_1-3アルキルNR⁹R¹⁰で置換されていてもよいピリダジニル、
   m) ナフチリジニル、
   n) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリニル、
   o) ピロロピリジン-6-イル、
   p) キノリニル、
   q) -NH₂で一置換又は二置換されたトリアジニル、
   r) オキサゾロピリジニル、
   s) ベンゾオキサゾリル、
   t) テトラゾリル、及び
   u) イソオキサゾリル）］
   から選ばれ、
   R⁵ がＨであり、又は
   R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって、複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、
   R⁶ がＨ又は-Fであり、
   R⁷ が-Clであり、
   R⁸ が-F、-OH、-CH₂OH、-NHC(O)CH₃、-C(O)NH₂、-CN、-CO₂Et、-CO₂H、3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-5-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル及びテトラゾリルから選ばれ、前記テトラゾリルが必要によりC_1-4アルキルで置換されていてもよく、
   R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、かつ
   R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
   R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
5. R¹ が-CN 及び-OCF₃、-CF₃、ピリミジン-5-イル又はトリアゾリルから選ばれ、
   R² が
   (A) C_1-2アルキル[必要により下記の中から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい
   a) -OH、
   b) -OCH₃、
   c) -SO₂R⁹、
   d) -C(O)NH₂、
   e) -CO₂R⁹、及び
   f) -OPO(OH)₂、
   g) -OSO₂(OH)、並びに
   h) ヘテロアリール（トリアゾール-2-イル又はイミダゾール-4-イルから選ばれ、そのイミダゾール-4-イルは必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよい）］
   から選ばれ、
   R³ がＨであり、又は
   R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素環を形成し、かつ前記炭化水素環中の１個の炭素原子が必要により-O-、-SO₂-、又は-NC(O)R⁹-により置換されていてもよく、
   R⁴ が
   (A) ピリジン-2-イルで置換されたC₂アルキル、及び
   (B) シクロプロピル［下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
   a) -C(O)NH₂、
   b) ピリジン-2-イル（必要により下記の基で置換されていてもよい
   1) -NR⁹R¹⁰、
   2) -NHC(O)R⁹、
   3) -OR⁹、
   4) -C_1-2アルキルNR⁹R¹⁰、
   5) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)NR⁹R¹⁰、
   6) -C_1-2アルキルNR¹⁰(CO)R⁹、
   7) -C_1-2アルキルOR⁹、
   8) -CO₂R⁹、
   9) -COCH₃、
   10) ハロゲン、
   11) -C_1-2アルキルNHSO₂R⁹、
   12) -SO₂R⁹、
   13) -C_1-2アルキル）、
   c) 1,2,4-オキサジアゾリル（R⁹、-CHF₂、C_1-2アルキルOH又は -NR⁹R¹⁰で置換されている）、
   d) 必要によりR⁹又は-CF₃で置換されていてもよいイミダゾリル、
   e) 必要によりR⁹で置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル、
   f) 必要によりR⁹又は-CONH₂で置換されていてもよいオキサゾリル、
   g) 必要によりR⁹で置換されていてもよいチアゾール-2-イル、
   h) 必要により-CH₃で置換されていてもよいチアゾール-4-イル、
   i) 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、
   j) 必要により-NH₂で置換されていてもよいピリミジニル、
   k) ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル、
   l) 必要によりC_1-2アルキルで置換されていてもよいピラジン-2-イル、
   m) ピリダジン-3-イル、
   n) ナフチリジン-2-イル、
   o) 必要によりハロゲンで置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
   p) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
   q) キノリン-2-イル、
   r) オキサゾロピリジン-2-イル、及び
   s) ベンゾオキサゾール-2-イル］
   から選ばれ、
   R⁵ がＨであり、又は
   R⁴ 及びR⁵ が３〜５個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、かつ前記複素環中の１個の炭素原子がR⁸で一置換又は二置換されており、
   R⁶ がＨ又はＦであり、
   R⁷ がClであり、
   R⁸ が-F、-OH、-NHC(O)CH₃、-C(O)NH₂、-CN、-CO₂H、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、及びテトラゾリルから選ばれ、テトラゾリルが必要によりC_1-4アルキルで置換されていてもよく、
   R⁹ がＨ、C_1-4アルキル又はC_3-4シクロアルキルであり、かつ
   R¹⁰ がＨもしくは-CH₃であり、又は
   R⁹ 及びR¹⁰ が３〜６個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、これはそれらが結合されているＮと一緒になって複素環を形成し、前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-OHで一置換されていてもよく、又は前記複素環中の１個の炭素原子が必要により-O-により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
6. R¹ が-CN 及び-OCF₃ 又はピリミジン-5-イルから選ばれ、
   R² が
   (A) C_1-2アルキル（必要により下記の中から選ばれた１個の基で置換されていてもよい
   a) -OH、
   b) -CO₂H、
   c) -CONH₂、
   d) -OPO(OH)₂ 及び
   e) -OSO₂(OH)）
   から選ばれ、
   R³ がＨであり、又は
   R² 及びR³は、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル環又はシクロヘキシル環を形成し、前記シクロヘキシル環中の１個の炭素原子が-NC(O)R⁹- 又は-SO₂-で置換されており、
   R⁴ がシクロプロピル［下記の中から選ばれた１個の基で置換されている
   (A) ピリジン-2-イル（必要により下記の基で置換されていてもよい
   a) -NHC(O)R⁹、
   b) -CH₂NH₂、
   c) -CH₂NHC(O)R⁹、
   d) -CH₂NHSO₂R⁹、
   e) -CO₂H、
   f) -NR⁹R¹⁰、又は
   g) -OR⁹）、
   (B) ピリダジン-3-イル、
   (C) ピリミジン-2-イル、
   (D) ナフチリジン-2-イル、
   (E) 必要により塩素で置換されていてもよいキナゾリン-2-イル、
   (F) 1H-ピロロ[2,3-β]ピリジン-6-イル、
   (G) 2-イソプロピル-オキサゾール-4-イル、
   (H) 1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル、又は
   (I) チアゾール-2-イル］
   であり、
   R⁵ がＨであり、
   R⁶ がＨ又はＦであり、
   R⁷ がClであり、
   R⁹ がＨ、-CH₃ 又はシクロプロピルであり、
   R¹⁰ がＨ又は-CH₃である、請求項１記載の化合物又はその医薬上許される塩。
7. 下記の表に示される、請求項１記載の化合物又は以上の化合物のいずれかの医薬上許される塩。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   
8. 下記の表に示される、請求項１記載の化合物又は以上の化合物のいずれかの医薬上許される塩。
   

   

   
   

   

   

   

   

   

   
9. 請求項１記載の化合物及び少なくとも一種の医薬上許される担体又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
10. 薬物としての使用のための請求項１記載の化合物。
11. 炎症又は炎症性症状の治療のための薬物としての使用のための請求項１記載の化合物。
12. 成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒性、敗血症に二次的な多発性器官損傷症候群、トラウマに二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスのための組織の再潅流障害、心筋梗塞、急性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症成分による皮膚病、卒中、熱損傷、血液透析、白血球搬出、壊死性全腸炎又は顆粒球輸注関連症候群、乾癬、器官／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、レイノー症候群、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎もしくは全身性エリテマトーデス又は喘息の治療のための薬物としての使用のための請求項１記載の化合物。