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JP5469095B2 - 急性マラリアを治療するためのビス−チアゾリウム塩またはこれらの前駆体およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体の組み合わせ - Google Patents

急性マラリアを治療するためのビス−チアゾリウム塩またはこれらの前駆体およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体の組み合わせ Download PDF

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JP5469095B2 JP2010545524A JP2010545524A JP5469095B2 JP 5469095 B2 JP5469095 B2 JP 5469095B2 JP 2010545524 A JP2010545524 A JP 2010545524A JP 2010545524 A JP2010545524 A JP 2010545524A JP 5469095 B2 JP5469095 B2 JP 5469095B2
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Description

本発明は、マラリアの治療および／または予防において役立つ、坑マラリア活性成分、即ち、ビスチアゾリウム塩またはこれらの前駆体およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体の新規組み合わせ並びに、またこのような組み合わせを含む医薬組成物に関する。
マラリアは世界中の死者の主要感染性原因の１つであり、毎年５億を上回る個人が患い、これらのうち１５０から３００万人が毎年死亡する。この災厄は主としてサハラ以南のアフリカ、東南アジアおよびラテンアメリカを襲う。
ハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ ｍｏｓｑｕｉｔｏｅｓ）によって運ばれるプラスモジウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属の寄生生物４タイプ（Ｐ．ファルシパルム（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．マラリエ（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．ビバクス（Ｐ．ｖｉｖａｘ）およびＰ．オバレ（Ｐ．ｏｖａｌｅ））がマラリアを広める。アフリカにおいて蔓延するプラスモジウム・ファルシパルムが最も感染力の高い寄生生物であり、この疾患の致死型の大部分の原因である。
過去数年にわたって観察されるこの疾患の著しい急増は幾つかの要因によるものであり、この中には、クロロキン、メフロキン、アモジアキン、さもなければ、ピリメタミンおよびスルファドキシンのような坑葉酸剤および坑フォリン酸剤（ａｎｔｉｆｏｌｉｎｉｃｓ）のような、現在用いられている医薬に対するプラスモジウム・ファルシパルムの多くの株の耐性がある。
マラリアを患う多くの個人は、僅かな貧血および脾臓の体積の増加（脾腫）以外にはわずかな生理学的徴候しか伴わないで、急性感染を示す。これらの症状はマラリアの種類に依存する。それにもかかわらず、一般的な臨床所見は：優れない気分、異常高熱（発熱）、頭痛、悪心、嘔吐および／または腹痛のような消化系の問題、下痢、無力、筋肉痛、関節痛（関節痛）並びに、特に、黄疸である。
治療は、一般には、血中の寄生生物の改善および消失が得られるまで（通常、３から５日）、クロロキン（または、クロロキンに対する耐性の場合には、塩基性塩酸キニン）を投与することによって行う。その後、患者は、一般には、スルファドキシン１．５グラムおよびピリメタミン７５ｍｇで構成される単一薬剤を摂取する。
坑葉酸剤および坑フォリン酸剤に基づくか、またはその代わりにマラロンに基づく他の治療も用いられる。
プラスモジウム・ファルシパルムによって生じる重症マラリアは脳性マラリアであり、これは実質的な高熱（４０℃）および、治療にもかかわらず予後の悪い、昏睡状態を合わせたものであり、この死亡率は成人で２０％、子供で１５％まで時折上昇する。重症マラリアの出現は徐々にであるか、または突然のいずれかである。これは１以上の筋肉の瞬間的および一時的な痙攣の後に始まり、これに脱収縮（ｄｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）が続く。これらは局所性であるか、または身体全体にわたる全身性である。このマラリアの多様性には、時折は首の堅さおよび反射の乱れによる、眼振（左右への眼の絶え間ない跳躍）が伴う。重症マラリアには網膜出血、低血糖、肺水腫、腎臓障害、貧血および／または吐血（損傷器官に由来する血液の反射であり、嚥下された後に嘔吐を伴う出血の形態で再度現れる。）も伴うことがある。
プラスモジウム・ファルシパルムが起こす合併マラリアまたは脳性マラリアおよび、その上、他の重症の徴候の場合、この疾患に対して未だに免役されていない個人において赤血球（赤血球）１％以上が寄生されるときは医学的緊急事態である。
重症マラリアの場合、治療の優先事項は、致死的な予後を排除するため、寄生虫血を大規模に、および迅速に（治療の開始後２４から４８時間以内）減少させることである。ひとたび寄生虫血が制御され、生命予後が確認されると、例えば、クロロキンまたは塩基性塩酸キニンのようなさらなる通常の坑マラリア治療を施すことができる。
重症マラリアの治療は、患者が相当の下痢を伴う嘔吐をしばしば患うため、経口または直腸投与することが困難である。
１９７２年に植物アルテミシア・アヌア（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ａｎｎｕａ）（キングハオス（ｑｕｉｎｇｈａｏｓｕ））から単離され、中国において数世紀にわたって用いられているアルテミシニンは、強力な坑マラリア活性を有する。アルテメテル、アルテエテルおよびアルテスネートのような改善された薬理学的特性を有する誘導体も商業的に入手可能である。
アルテミシニンおよびこれらの誘導体、特に、アルテスネートは、今日、プラスモジウム・ファルシパルムに対して最も有効である活性成分の一部である。しかしながら、完全な回復を生じることはこれらの化合物にとって困難であり、多くの急増が指摘される。従って、単剤療法におけるアルテミシンまたはこれらの誘導体の使用は耐性寄生生物株の選択における原因要素であり得る。
科学界では、現在、活性成分の組み合わせ、特に、アルテミシンまたはこれらの誘導体と他の坑マラリア活性成分との組み合わせの使用が推奨されている。ＡＣＴ（アルテミシニン誘導体多剤併用療法（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ−ｂａｓｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ））として公知であるこれらの多剤療法は、世界保険機構（ＷＨＯ）によって２００２年から推奨されている。これらは複数の利点を提供する：耐性株に対する改善された治療効力、耐性の出現に対する２種類の活性成分の相互保護、疾患伝搬および耐性蔓延の減少。
このタイプの幾つかの組み合わせが公知である。
例えば、Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）の名称で販売されるアルテメテルおよびルメファントリンの組み合わせが、アルテスネートおよびアモジアキンの組み合わせ（Ａｒｓｕｃａｍ（登録商標））がそうであるように、提唱されている。
フェロキンとアルテミシニン誘導体との組み合わせは文書ＷＯ ２００６／１１１６４７に記載される。
国際公開第２００６／１１１６４７号
しかしながら、ＡＣＴ多剤療法の有益効果は明らかでも予測可能でもない。例えば、Ｃ．Ｓｎｙｄｅｒらによる刊行物、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，１１５（２００７），２９６−３００は、ピペラキンと化合物ＯＺ２７７の組み合わせがピペラキンとアルテメテルのようなアルテミシニン誘導体との組み合わせよりも有望であるものと思われることを開示する。
同様に、クロロキンおよびアルテスネートの組み合わせは満足のいく効力レベルを達成してはおらず（Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，２００３，６９（１），１９−２５およびＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｔｒｏｐｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｈｙｇｉｅｎｅ，２００３，９７，４２９−４３３）、耐性株の選択、特に、クロロキンに対する耐性を生じ得る。
従って、ＷＨＯによってＡＣＴ戦略が推奨されてはいるものの、それでもやはり坑マラリア活性成分の新規組み合わせの探索は容易なものではなく、継続されるべきである。
本発明は、式（ＶＩ）の化合物であるビスチアゾリウム塩または以下で定義されるこれらの前駆体およびアルテミシンまたはこれらの誘導体の組み合わせに関する。本発明において役立つアルテミシニン誘導体のうち、例えば、アルテスネート、アルテメテル、アルテエテル、ヒドロアルテミシニンまたはジヒドロアルテミシニンを挙げることができる。
このような組み合わせは有利で予測し得ない相乗作用を示し、従って、マラリア、特に、重症マラリアの予防および／または治療において役立つ。
アルテスネート（ＡＳ）でのｉｐ処置の間およびその後４日の寄生虫血の変化を示す。 Ｔ３でのｉｐ処置の間およびその後４日の寄生虫血の変化を示す。 Ｔ３ ０．２ｍｇ／ｋｇ／日およびアルテスネート（ＡＳ）２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのｉｐ処置の間およびその後４日の寄生虫血の変化を示す。 Ｔ３ ０．５ｍｇ／ｋｇ／日およびアルテスネート（ＡＳ）２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのｉｐ処置の間およびその後４日の寄生虫血の変化を示す。 Ｔ３ １ｍｇ／ｋｇ／日およびアルテスネート（ＡＳ）２．５ｍｇ／ｋｇ／日でのｉｐ処置の間およびその後４日の寄生虫血の変化を示す。
本発明のための式（ＶＩ）の化合物および、その上、これらの前駆体は、番号ＥＰ １ １９６ ３７１で公開される特許に記載される。本発明のための式（ＶＩ）のビスチアゾリウム塩の前駆体はＥＰ １ １９６ ３７１の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）に相当する。実際、この特許は、これらがビス四級アンモニウム塩を生成することが可能である生成物であり、並びにこれらが下記一般式（Ｉ）およびこれらの医薬的に許容される塩に相当することを特徴とする、坑マラリア効果を有する薬物の前駆体を記載する：
Figure 0005469095
 （式中、
ＡおよびＡ’は同一であるか、もしくは互いに異なり、並びに：
それぞれ、式：
Figure 0005469095
 の基ＡおよびＡ’を表し、ここでｎは２から４の整数であり；Ｒ’１は、水素原子、アリール基（特に、フェニル基）で任意に置換されるＣ１からＣ５アルキル基、ヒドロキシル、アルキル基が１から５個の炭素原子を含有するアルコキシもしくはアリールオキシ（特に、フェノキシ）を表し；
並びにＷは、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択されるハロゲン原子または、トシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３、メシチル基ＣＨ３−ＳＯ３、ＣＦ３−ＳＯ３基もしくはＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３基のような、離核性基を表し、
またはホルミル基ＣＨＯもしくはアセチル基ＣＯ−ＣＨ３を表す基Ａ２のいずれかを表し、
ＢおよびＢ’は同一であるか、もしくは互いに異なり、並びに：
ＡおよびＡ’がそれぞれＡ１およびＡ’１を表す場合、それぞれ、基Ｂ１およびＢ’１を表し、Ｂ１およびＢ’１は上記Ｒ’１と同じ定義を有するが水素原子ではあり得ない基Ｒ１を表し、
または、ＡおよびＡ’がＡ２を表す場合、それぞれ、基Ｂ２およびＢ’２を表し、Ｂ２もしくはＢ’２は上で定義される基Ｒ１もしくは式：
Figure 0005469095
 の基であり、ここで、−ＲａはＲＳ−もしくはＲＣＯ−基を表し、Ｒは、必要に応じて１以上のヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシ基、またはアミノ基および／または−ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＭ基で置換され、ＭはＣ１からＣ３アルキルである、直鎖、分岐もしくは環状Ｃ１からＣ６、特にＣ１からＣ５、アルキル基；フェニルもしくはベンジル基（フェニル基は、必要に応じて、少なくとも１つのＣ１からＣ５アルキルもしくはアルコキシ基で置換され、前記基はアミノ基、または窒素含有もしくは酸化複素環、−ＣＯＯＨ基もしくは−ＣＯＯＭ基で任意に置換される。）；または、複素環が５もしくは６元素を有し、並びに窒素を含み、および／もしくは酸化される、基−ＣＨ２−複素環であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１からＣ５アルキル基もしくは−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１からＣ５）アルキル基を表し；
並びにＲ３は、水素原子；必要に応じて−ＯＨ、ホスフェート基、アルキル基がＣ１からＣ３であるアルコキシ基もしくはアリールオキシで置換される、Ｃ１からＣ５アルキルもしくはアルケニル基；またはアルキル（もしくはアリール）カルボニルオキシ基を表し；
さもなければ、Ｒ２およびＲ３は５もしくは６個の炭素原子を含有する環を共に形成し；ＲおよびＲ３は５から７個の原子（炭素、酸素、イオウ）を含有する環が形成されるように結合することができ；
αは：
ＡおよびＡ’がＡ１およびＡ’１を表すとき：もしくはＡおよびＡ’がＡ２、即ち、−ＣＨＯもしくは−ＣＯＣＨ３基を表し、並びにＢ２およびＢ’２が：
Figure 0005469095
 を表すとき、単結合を表し、
または、ＡおよびＡ’がＡ２を表し、並びにＢ２およびＢ’２がＲ１を表すとき、式：
Figure 0005469095
 の基もしくは式：
Figure 0005469095
 の基を表し、ここで、（ａ）はＺに向かう結合を表し、および（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表し、
Ｚは、必要に応じて１以上の多重結合、並びに／または１以上のヘテロ原子Ｏおよび／もしくはＳ、並びに／または１以上の芳香族環の挿入を有する、Ｃ６からＣ２１、特にＣ１２もしくはＣ１３からＣ２１、アルキル基並びにこれらの化合物の医薬的に許容される塩を表し、
ただし、ｎ＝３もしくは４であるとき、Ｒ’１がＨまたはＣ１もしくはＣ２アルキル基を表すことはなく、Ｒ１はＣ１からＣ４アルキル基を表し、およびＺはＣ６からＣ１０アルキル基を表す。）。
ＥＰ １ １９６ ３７１は、一般式（ＩＩ）：
Figure 0005469095
 （式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｗ、ｎおよびＺは上で定義される通りである。）
に相当する、上述の前駆体化合物の下位群をも記載する。
ＥＰ １ １９６ ３７１は、ＺがＣ１３からＣ２１アルキル基を表す上述の前駆体で構成される、前駆体化合物の別の下位群をも記載する。
ＥＰ １ １９６ ３７１は、Ｚが−（ＣＨ２）１６−基を表す、上記下位群において記載される前駆体で構成される前駆体化合物の下位群をも記載する。
ＥＰ １ １９６ ３７１は、特に、二塩酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンまたは二塩酸Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンから選択される前駆体を記載する。
加えて、ＥＰ １ １９６ ３７１は、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0005469095
 または一般式（ＩＶ）：
Figure 0005469095
 または一般式（Ｖ）：
Figure 0005469095
 （式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは上で定義される通りである。）
に相当する前駆体の群を記載する。
ＥＰ １ １９６ ３７１は、特に：
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノ−ドデカン（ＴＥ４ｃ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミノメチルフェニルカルボキシ）チオ−４−メトキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｆ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノメチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシ−ブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＥ４ｇ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブタ−１−エニル］−１，１６−ジアミノヘキサデカン（ＴＥ８）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノ−ドデカン（ＴＥ３）；
さもなければ：
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−テトラヒドロフルフリルメチルジチオ−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ａ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−プロピルジチオ−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノ−ドデカン（ＴＳ３ｂ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−ベンジルジチオ−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノ−ドデカン（ＴＳ３ｃ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）ジチオ−４−ヒドロキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｄ）、
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−プロピルジチオ−４−メトキシブタ−１−エニル］−１，１２−ジアミノ−ドデカン（ＴＳ３ｄ）、および
Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジ［１−メチル−２−プロピルジチオエテニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ６ｂ）、
さもなければ：
２，１７−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン（ＴＥ９）、
２，１７−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン（ＴＥ１０）、
エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、
エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイルエイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１３）、
または最後に：
２，１５−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイルヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１５）、
２，１５−（Ｎ，Ｎ’−ジホルミル−Ｎ，Ｎ’−ジベンジル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイルヘキサデカ−１，１５−ジエン（ＴＥ１６）、
から選択される、上述の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の前駆体化合物を記載する。
さらに、ＥＰ １ １９６ ３７１は、良好な坑マラリア活性を有し、および下記一般式（ＶＩ）に相当する、チアゾリウム塩の前駆体から生成される環状誘導体を記載する：
Figure 0005469095
 （式中、
ＲｂはＲ１またはＴを表し、Ｔは式：
Figure 0005469095
 の基を表し、ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２およびＲ３がメチル基を表すとき、または一方でＲｃおよびＲｄが、他方でＲ２およびＲ３が６個の炭素原子を含有する芳香族環を共に形成するとき、ＺがＣ６からＣ８アルキル基を表すことはなく、
ＲｄはＲ２またはＰを表し、Ｐは式：
Figure 0005469095
 の基を表し、
ＲｅはＲ３またはＵを表し、Ｕは式：
Figure 0005469095
 の基を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは上で定義される通りであり、
Ｒｃ＝Ｒ３およびＲｄ＝Ｒ２である場合、Ｒｂ＝Ｔ；Ｒｃ＝Ｒ３およびＲｂ＝Ｒ１である場合、Ｒｄ＝Ｐ；並びにＲｂ＝Ｒ１およびＲｄ＝Ｒ２である場合、Ｒｃ＝Ｕであることは理解される。）
本発明によると、式（ＶＩ）の化合物は遊離塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にあり得る。
特に、ＥＰ １ １９６ ３７１は、上述の環状誘導体のうち：
二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）；
二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ４）；
二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス（４−メチルチアゾリウム）（Ｔ６）；
二ヨウ化１，１６−ヘキサデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ８）；
二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１，４−ジメチル）チアゾリウム］（Ｔ９）；
二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１−ベンジル−４−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１０）；
二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］（Ｔ１２）；
二臭化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］（Ｔ１３）；
二ヨウ化ドデカメチレンビス［４−（１−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１５）；
二臭化ドデカメチレンビス［４−（１−ベンゾイル）チアゾリウム］（Ｔ１６）、
から選択される誘導体を挙げている。
最後に、ＥＰ １ １９６ ３７１は、上述のビスチアゾリウム塩およびビスチアゾリウム前駆体を得るための方法、特に、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１２、Ｔ１３、Ｔ１５およびＴ１６のような式（ＶＩ）の化合物の合成を記載する。特に、Ｔ３の合成がＥＰ １ １９６ ３７１の第１８頁に記述される。同様に、Ｔ３化合物の坑マラリア活性がこの同じ文書の第２８頁、表３に記述される。
従って、本発明は、上述の式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体であるビスチアゾリウム塩およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体を活性成分として含む組み合わせに関する。
第２主題によると、本発明は、上述の式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体であるビスチアゾリウム塩およびアルテスネートの組み合わせに関する。
第３主題によると、本発明は：
二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）；
二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ４）；
二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス（４−メチルチアゾリウム）（Ｔ６）；
二ヨウ化１，１６−ヘキサデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ８）；
二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１，４−ジメチル）チアゾリウム］（Ｔ９）；
二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１−ベンジル−４−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１０）；
二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］（Ｔ１２）；
二臭化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］（Ｔ１３）；
二ヨウ化ドデカメチレンビス［４−（１−メチル）チアゾリウム］（Ｔ１５）；
二臭化ドデカメチレンビス［４−（１−ベンジル）チアゾリウム］（Ｔ１６）；
から選択される式（ＶＩ）の化合物であるビスチアゾリウム塩およびアルテスネートの組み合わせに関する。
第４主題によると、本発明は、二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−チアゾリウム（Ｔ３）である式（ＶＩ）のビスチアゾリウム塩およびアルテスネートの組み合わせに関する。
これらの主題において、活性成分の各々は、感染の治癒においてこれらそれぞれの効力を反映する濃度で用いられる。これらの組み合わせの各々において、化合物のそれぞれの量はこれらの活性用量に依存する。
本発明による組み合わせ中に存在する二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）は以下の構造を有する：
Figure 0005469095
 本発明による組み合わせ中に存在するアルテスネートは式：
Figure 0005469095
 を有する。
本発明の主題は、上で定義される、式（ＶＩ）のビスチアゾリウム塩またはこれらの前駆体、特に、Ｔ３およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネートの組み合わせを活性成分として含む医薬組成物でもある。
このような医薬組成物は、式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体であるビスチアゾリウム塩およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体の治療上有効な用量を含有し、並びに少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤をも含有する。前記賦形剤は、当業者に公知である通常の賦形剤から、望ましい医薬形態および投与方法に従って選択される。化合物の各々の割合の範囲は、単剤療法において坑マラリア活性を発揮し、および感染の治癒においてこれらそれぞれの効力を反映する、これらの用量に従って定義される。
適切な単位投与形態には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬、気管内、眼内または鼻内投与形態、吸入によって投与するための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内（ボーラスまたは潅流）投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが含まれる。局所塗布には、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中に用いることができる。
想定される投与経路は経口、直腸および非経口経路、特に、筋肉、直腸内および静脈内経路、特に、点滴によるものである。
非経口投与には、プロピレングリコールまたはブチレングリコールのような薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含有する、水性懸濁液、等張性生理食塩水または無菌注射用溶液が用いられる。これらの懸濁液は、必要であれば、酸化防止補助剤をも含有することができ、または本発明による活性成分を、次に点滴によって投与するため、グルコースもしくはＮａＣｌのような適切な溶液で希釈することができる。
非経口投与、特に、点滴によるものでは、本発明による組み合わせの２種類の活性成分の各々の１日用量は上に示される通りである：
式（ＶＩ）のビスチアゾリウム塩、特に、Ｔ３：０．０１から３ｍｇ／ｋｇ；
アルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネート：１から５ｍｇ／ｋｇ。
より多くの、またはより少ない用量が適切である特有の場合が存在し得る；このような投薬量が本発明の脈絡から逸脱することはない。通常の実務によると、各々の患者に適する投薬量は、医師により、投与方法並びに前記患者の体重および応答に従って決定される。
本発明による組み合わせは、２種類の活性成分の各々の１回以上の１日摂取、好ましくは、１日あたり１から３回の摂取（経口または直腸）またはボーラスを行いながら、１から４連続日間投与することが意図される。好ましくは４日以下に制限されるこの治療時間は、寄生虫血を大規模に、および迅速に減少させ、並びに致死的予後が回避されている患者をマラリア自体に対して次に治療するのに特に有利である。この次の治療は、アルテミシニン誘導体での単剤療法によって行うことも、マラリアのあらゆる他の公知治療によって行うこともできるが、本発明による組み合わせの投与によって行うこともできる。
投薬量および投与方法の一例は、重症マラリアを示す患者の治療の最初の２４時間（Ｄ１）にアルテスネート２．４ｍｇ／ｋｇ／日およびＴ３ １ｍｇ／ｋｇ／日、次いで次の４８時間（Ｄ２およびＤ３）にアルテスネート１．２ｍｇ／ｋｇ／日およびＴ３ ０．８ｍｇ／ｋｇ／日であり得、アルテスネートおよびＴ３は、Ｄ１には単一点滴バッグにおいて、Ｄ２およびＤ３には別の点滴バッグにおいて、点滴によって投与する。
２種類の活性成分の各々の投与は、同時に、さもなければ別々に、または経時的に広げて（連続投与）行うことができる。
投与を同時に行うとき、２種類の活性成分を、経口投与に適する錠剤またはゲルカプセルのような単一の医薬形態（固定組み合わせ）内で、または同じ点滴バグ内で、または直腸内投与に適する配合物内で合わせることができる。
本発明による組み合わせの２種類の活性成分は、これらの投与が同時であろうと同時ではなかろうと、別の医薬形態中に存在させることもできる。これを達成するため、本発明による組み合わせは、一方では式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体、特に、Ｔ３または塩、水和物もしくは溶媒を、他方ではアルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネートを収容し、Ｔ３のような式（ＶＩ）の前記化合物およびアルテスネートは異なる区画にあり、並びに同時に、別々に、または経時的に広がった様式（連続投与）で投与しようとするものである、キットの形態にあってもよい。
例として、錠剤形態にあるＴ３の単位投与形態は以下の成分を含むことができる：
Ｔ３ ６ｍｇ
マンニトール ２２４ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６ｍｇ
トウモロコシデンプン １５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
同様に、例として、錠剤形態にあるアルテスネートの単位投与形態は、アルテスネート５０または１００ｍｇ並びに、ラクトース、クロスカルメロース、無水コロイド状シリカ、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムのような、慣例的な賦形剤を含むことができる。
同様に、例として、アルテスネートおよびＴ３の組み合わせを含む単位投与形態は、Ｔ３ １．５ｍｇおよびアルテスネート５０ｍｇ並びに、その上、上に挙げられるもののような慣例的な賦形剤を含むことができ、成人の１日用量は１錠の４回摂取または４錠の１回摂取で達成される。
Ｔ３、アルテスネートまたはＴ３およびアルテスネートの組み合わせの同じ投薬量が、当業者に公知の賦形剤と共に、直腸投与用の単位形態に用いられる。
非経口注射による投与方法では、Ｔ３の単位投与形態はバイアル内にＴ３ １ｍｇを含み、およびグリセロールおよびリン酸バッファのような当業者に周知の慣例的な賦形剤をも含むことができ、このバイアルは体重１０ｋｇについて設計される。
同様に、例として、バイアル内のアルテスネートおよびＴ３の単位投与形態はアルテスネート２４ｍｇおよびＴ３ １ｍｇ並びに、その上、上に挙げられるもののような慣例的な賦形剤を含むことができ、このバイアルは体重１０ｋｇあたり１バイアルの割合で投与される。
本発明の主題は、重症マラリアを治療および／または予防する方法であって、式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体、特に、Ｔ３である少なくとも１種類のチアゾリウム塩の有効治療用量およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネートの有効治療用量を患者に投与することを含み、前記用量は、前述のように、同時に、さもなければ連続的に前記患者に投与される方法でもある。
本発明は、マラリア、特に、重症マラリアを治療および／または予防するための、上に定義される方法にも関する。
本発明の主題は、マラリア、特に、重症マラリアの治療または予防において用いるための医薬の調製への、上述の式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体であるビスチアゾリウム塩およびアルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネートを活性成分として含む組み合わせの使用でもある。
最後に、本発明の主題は、
重症マラリアを治療または予防するためのキットであって、一方では、式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体である少なくとも１種類のビスチアゾリウム塩を、および、他方では、少なくとも１種類のアルテミシニンまたはこれらの誘導体、特に、アルテスネートを含み、前記式（ＶＩ）の化合物／前駆体およびアルテミシニン／誘導体は異なる点滴バッグまたは区画内にあり、および同時に、または連続的に投与しようとするものであるキット、並びに
一方では、少なくとも二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］を含み、および、他方では、少なくともアルテスネートを含むことを特徴とする、上で定義されるキット、
である。
本発明による組み合わせは、マラリアの治療に対するこの効力およびこれがもたらす相乗作用を示すことを可能にする、プラスモジウム・ファルシパルム型の変形体（プラスモジウム・ビンケイ・ペテリ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｎｃｋｅｉ ｐｅｔｔｅｒｉ）株）に感染させたマウスにおけるイン・ビボでの薬理学的および生化学的試験の対象であった。
二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］（Ｔ３）とアルテスネートとの組み合わせの、プラスモジウム・ビンケイ・ペテリに感染させたマウスにおける坑マラリア活性のイン・ビボ測定
この試験において用いられる用語の定義：
ＥＤ５０＝感染マウスにおいて観察される、寄生虫血症の５０％減少を生じるｍｇ／ｋｇ／日での用量、
ＥＤ９０＝感染マウスにおいて観察される、寄生虫血症の９０％減少を生じるｍｇ／ｋｇ／日での用量、
ｉｐ＝腹腔内投与、
ｉｖ＝静脈内投与、
ｉｒ＝直腸内投与。
１．用いられるイン・ビボ試験の説明
マウスの感染
第０日（Ｄ０）に、メス「Ｓｗｉｓｓ」マウス（ＯＦ１、２２から２６ｇ）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｆｒａｎｃｅ、５９ ｒｕｅ ｄｅ ｌａ Ｐａｉｘ、７６４１０ Ｓａｉｎｔ−Ａｕｂｉｎ−ｌｅｓ−Ｅｌｂｅｕｆ）に、尾静脈におけるｉｖ注射により、ＮａＣｌ（０．９％）２００μｌに懸濁させた１０８寄生赤血球を接種する。用いる寄生生物はプラスモジウム・ビンケイ・ペテリ型のものである（フランス、パリのＤｒ．Ｉ Ｌａｎｄａｕによって供給される２７９ＢＹ株）。
これらのマウスを予め２週間馴化させる。これらには食物および飲料を自由に摂取させる。
１０８寄生赤血球の注射は、第１日（Ｄ１）に、５％から１０％（７．２％±０．２％）の寄生虫血症レベルを生じる。リン酸緩衝生理食塩水（０．９％）に懸濁させた１０７から１０８寄生赤血球でのマウスの毎週感染（腹腔内投与による感染）によりプラスモジウム・ビンケイ・ペテリ株を維持する。
Ｔ３およびアルテスネートの溶液の調製
生成物を０．３Ｍリン酸バッファ（ｐＨ＝８．１）に溶解する。Ｔ３溶液の最終濃度は、用量に依存して、４０から２００ｍｇ／ｌである。アルテスネート溶液の最終濃度は、用量に依存して、１００から５００ｍｇ／ｌである。
生成物はｉｐ投与する。投与体積は１００μｌのオーダーであるが、マウスの体重に依存する。
処置
１日に１回、４日間、第Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４にマウスを処置する（Ｐｅｔｅｒｓ，Ｗ．，Ｊ．Ｈ．Ｐｏｒｔｕｓ，ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ．１９７５．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｒｏｄｅｎｔ ｍａｌａｒｉａ．ＸＸＩＩ．Ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ ｉｎ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｂｌｏｏｄ ｓｃｈｉｚｏｎｔｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ａｎｎ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．６９：１５５−１７１；および：Ａｎｃｅｌｉｎ ＭＬ，Ｃａｌａｓ Ｍ．，Ｂｏｎｈｏｕｒｅ Ａ．，Ｈｅｒｂｕｔｅ Ｓ．ａｎｄ Ｖｉａｌ Ｈ．，Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍｏｎｏ ａｎｄ ｂｉｓ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔｓ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００３，４７，２５９８−２６０５）。用量あたり４匹のマウスを用いる。
動物に、ｉｐ投与により、場合に応じて、Ｔ３、アルテスネートまたは可溶化されたこれら２種類の活性成分の混合物を投与する。
寄生虫血症の測定
第５日に、ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）によって寄生虫血を決定し、および血液塗抹を行うため、マウスの尾から血液数滴を採取する。まず、２００００細胞に対するＦＡＣＳによって寄生虫血を決定する。ＦＡＣＳのために採取した赤血球をグルタルアルデヒドで固定した後、ＤＮＡを標識し、従って、寄生細胞のみを標識する蛍光色素（ＹＯＹＯ１（登録商標））で標識する（Ｂａｒｋａｎ，Ｄ．，Ｇｉｎｓｂｕｒｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｇｏｌｅｎｓｅｒ，Ｊ．２０００．Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｒａｓｉｔａｅｍｉａ ｉｎ ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．３０：６４９−６５３）。次に、１５％未満の寄生虫血を塗抹で再計数する。塗抹をメタノールで固定した後、ギムザ染色で染色する。寄生赤血球の数を顕微鏡下で計数する。寄生虫血は、２０００細胞のサンプルで、検体中に存在する感染赤血球のパーセンテージとして表す。ＥＤ５０およびＥＤ９０値はＤ５に決定する。寄生虫血は処置の第１日から第１０日、次いで第１５日、第２２日および第４７日に決定する。
Ｄ５の塗抹で寄生生物の痕跡がないことが明らかとなったマウスは、寄生生物のあらゆる可能性のある急増を検出するため、処置の終了後の少なくとも１ヶ月間、再度チェックする。１ヶ月後に動物の処理バッチ全体の生存を保証する生成物の用量が治癒用量である。
ＥＤ５０値の決定
０％阻害は非処置感染マウスにおいて観察される寄生虫血の平均に相当する。１００％阻害は非常に弱いか、または０．０１％未満のゼロ寄生虫血に相当する。ＥＤ５０値は濃度の対数で表される用量−応答曲線の線形補間によって決定する。
２．イン・ビボでのプラスモジウム・ビンケイ・ペテリ寄生生物株に対するＴ３およびアルテスネートの坑マラリア活性の測定
２つの化合物の間の相乗作用を示すには、これらのＥＤ５０に近い用量でこれらを組み合わせるため、これらが単独で投与されるときのこれらの活性を知ることが重要である。これらの非経口投与の場合が重症マラリアの臨床状況に相当する。この場合、治療の第１日にわたって寄生虫血を迅速に減少させることが重要である。試験した用量では、単独で投与したアルテスネートは第１日に寄生虫血を減少させることがなく、後日も同様である（図１）。Ｔ３は治療の４日後に１ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量で寄生虫血を有効に減少させるが、治療の第１日の後に寄生虫血の増加を防止することがない（図２）。
得られるＥＤ５０値を以下の表Ｉに示す：
Figure 0005469095
 ＥＤ５０が小さいほど活性は良好である。従って、Ｔ３単独はアルテスネート単独（＞２．５ｍｇ／ｋｇ／日）よりも寄生虫血に対する良好な活性を示す（０．５５ｍｇ／ｋｇ／日）。さらに、０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのＴ３単独は１ヶ月後の完全な回復を可能とし（結果は示さず）、これに対して２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのアルテスネート単独ではそうならない。
３．イン・ビボでのプラスモジウム・ビンケイ・ペテリ寄生生物株に対するＴ３／アルテスネートの組み合わせの坑マラリア活性の測定
この組み合わせ研究には、アルテスネート２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量（ＥＤ５０より僅かに小さいが、これに近い。）を選択した。０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量は４日で寄生虫血に対して完全に不活性である。Ｔ３を、組み合わせにおいて、ＥＤ５０より小さい用量、これに近い用量またはこれを上回る用量，即ち、０．２、０．５および１ｍｇ／ｋｇ／ｄで評価した。
驚くべきことに、図３、４および５に示されるように、（上記用量のすべての）Ｔ３を２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で存在するアルテスネートと共に含む組み合わせは、Ｔ３単独またはアルテスネート単独の別々の投与との比較で、寄生虫血のレベルを有意に低下させることを可能にする。特に、最初の投与の２４時間後（第２日）に、投与されるＴ３の用量がいずれであっても、マウスの寄生虫血の減少が観察され、これに対して、この時点で、個別に投与される生成物は不活性であることに注意することが重要である。表ＩＩ（並びに図３、４および５）はこの第２日に記録される寄生虫血の平均を示す（用量あたり４動物）。２．５ｍｇ／ｋｇの用量のアルテスネートと組み合わされた０．２、０．５および１ｍｇ／ｋｇの用量のＴ３について、最初の投与の２４時間後（第２日）に統計的な相乗作用が存在することに注意するべきである。処置の第１日の後のこの非常に有意の相乗作用は、致死的予後を回避するために臨床医が患者の寄生虫血の大規模で迅速な減少をまさに求める、重症マラリアの治療の場合に特に重要である。
Figure 0005469095
 ２．５ｍｇ／ｋｇ／日アルテスネートと組み合わせた０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＴ３用量から開始することで、寄生虫血は処置の持続期間を通して処置前のこの初期値で維持され、これに対して生成物の個別投与はこれを可能にはしない（表ＩＩ、図３、４および５）。
Ｔ３化合物は１ヶ月後のマウスの完全回復に対する主要効果の原因である。２．５ｍｇ／ｋｇ／日用量でのアルテスネートの同時投与がＴ３単独で得られる治癒用量を改善することはない。
表ＩＩＩは上で論じられる結果をまとめたものである。
Figure 0005469095
 従って、これら２つの活性成分を組み合わせて投与するとき、処置の最初の４日の間、寄生虫血が有意に減少する。この効果は、個別に採用されるこれら２つの活性成分の各々の投与で決定されるものに匹敵するか、またはこれさえも下回る用量で、非常に高いものである。
特に、Ｔ３をアルテスネートとの組み合わせで投与し、アルテスネートが少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で存在するとき、寄生虫血の減少に対する有益な効果が観察される。従って、これら２つの活性成分の組み合わせがある窓内で特に有効であり、この窓が化合物の一方の最小用量および、この窓内の、化合物の一方の他方に対する比によって規定されることが理解される。
Ｐ．ビンケイ・ペテリに感染したマウスにおいてイン・ビボで得られるこれらの結果は、アルテミシニンまたはこれらの誘導体（特に、アルテスネート）および式（ＶＩ）の化合物であるビスチアゾリウム塩、特に、Ｔ３の本発明による組み合わせが、マラリア、特に、重症マラリアの治療に有利であることを立証する。

Claims (12)

  1. 重症マラリアを治療および／または予防するための組み合わせ物であって、
    活性成分として、
    遊離塩基、塩、水和物または溶媒和物の形態にある、式（ＶＩ）の化合物：
    Figure 0005469095
     （式中、
    Ｒｂは：
    これ自体が水素原子、アリール基で任意に置換されるＣ１からＣ５アルキル基、ヒドロキシル、アルキル基が１から５個の炭素原子を含有するアルコキシ、またはアリールオキシを表す基Ｒ１、
    さもなければ基Ｔ、
    を表し、Ｔは式：
    Figure 0005469095
     の基を表し、ここで、
    Ｒ２は水素原子、Ｃ１からＣ５アルキル基または−ＣＨ２−ＣＯＯ−（Ｃ１からＣ５）アルキル基を表し；
    Ｒ３は水素原子、必要に応じて−ＯＨ、ホスフェート基、アルキル基がＣ１からＣ３であるアルコキシ基、もしくはアリールオキシで置換されるＣ１からＣ５アルキル基もしくはアルケニル基；またはアルキルカルボニルオキシ基、もしくはアリールカルボニルオキシ基を表し；
    さもなければ、Ｒ２およびＲ３は５または６個の炭素原子を含有する環を共に形成し；Ｒ２およびＲ３は、１個以上のヘテロ原子Ｏおよび／またはＳを任意に含む、５から７員を含有する環または複素環が形成されるように結合することができ；
    Ｚは、必要に応じて１以上の多重結合、並びに／または１個以上のヘテロ原子Ｏおよび／もしくはＳ、並びに／または１以上の芳香族環の挿入を有する、Ｃ ６ からＣ ２１ アルキル基、並びにこれらの化合物の医薬的に許容される塩を表し、
    ただし、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ２およびＲ３がメチル基を表すとき、または一方でＲｃおよびＲｄが、他方でＲ２およびＲ３が、６個の炭素原子を含有する芳香族環を共に形成するとき、ＺがＣ６からＣ８アルキル基を表すことはなく；
    Ｒｄは上で定義されるＲ２またはＰを表し、Ｐは式：
    Figure 0005469095
     の基を表し、
    Ｒｃは上で定義されるＲ３またはＵを表し、Ｕは式：
    Figure 0005469095
     の基を表し、
    Ｒｃ＝Ｒ３およびＲｄ＝Ｒ２である場合、Ｒｂ＝Ｔ；Ｒｃ＝Ｒ３およびＲｂ＝Ｒ１である場合、Ｒｄ＝Ｐ；並びにＲｂ＝Ｒ１およびＲｄ＝Ｒ２である場合、Ｒｃ＝Ｕであることが理解される。）
    であるビスチアゾリウム塩、
    または式（Ｉ）から（Ｖ）の化合物から選択されるこれらの前駆体であって、
    化合物（Ｉ）は式：
    Figure 0005469095
     （式中、
    ＡおよびＡ’は同一であるか、もしくは互いに異なり、並びに：
    それぞれ、式：
    Figure 0005469095
     の基Ａ１およびＡ’１を表し、ここでｎは２から４の整数であり；Ｒ’１は、水素原子、アリール基で任意に置換されるＣ１からＣ５アルキル基、ヒドロキシル、アルキル基が１から５個の炭素原子を含有するアルコキシもしくはアリールオキシを表し；
    並びにＷは、塩素、臭素もしくはヨウ素から選択されるハロゲン原子または、トシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３、メシチル基ＣＨ３−ＳＯ３、ＣＦ３−ＳＯ３基もしくはＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３基のような、離核性基を表し、
    またはホルミル基ＣＨＯもしくはアセチル基ＣＯ−ＣＨ３を表す基Ａ２のいずれかを表し、
    ＢおよびＢ’は同一であるか、もしくは互いに異なり、並びに：
    ＡおよびＡ’がそれぞれＡ１およびＡ’１を表す場合、それぞれ、基Ｂ１およびＢ’１を表し、Ｂ１およびＢ’１は上記Ｒ’１と同じ定義を有するが水素原子ではあり得ない基Ｒ１を表し、
    または、ＡおよびＡ’がＡ２を表す場合、それぞれ、基Ｂ２およびＢ’２を表し、Ｂ２もしくはＢ’２は上で定義される基Ｒ１もしくは式：
    Figure 0005469095
     の基であり、ここで、−ＲａはＲＳ−もしくはＲＣＯ−基を表し、Ｒは、必要に応じて１以上のヒドロキシル、アルコキシもしくはアリールオキシ基、またはアミノ基および／または−ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＭ基で置換される、直鎖、分岐もしくは環状Ｃ １ からＣ ６ アルキル基であり、Ｍは、Ｃ１からＣ３アルキル；フェニルもしくはベンジル基（フェニル基は、必要に応じて、少なくとも１つのＣ１からＣ５アルキルもしくはアルコキシ基で置換され、前記基はアミノ基、または窒素含有もしくは酸化複素環、−ＣＯＯＨ基もしくは−ＣＯＯＭ基で任意に置換される。）；または、５もしくは６元素を有し、並びに窒素を含み、および／もしくは酸化される、基−ＣＨ２−複素環であり；
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１からＣ５アルキル基もしくは−ＣＨ２−ＣＯＯ（Ｃ１からＣ５）アルキル基を表し；
    並びにＲ３は、水素原子；必要に応じて−ＯＨ、ホスフェート基、アルキル基がＣ１からＣ３であるアルコキシ基もしくはアリールオキシで置換される、Ｃ１からＣ５アルキルもしくはアルケニル基；またはアルキルカルボニルオキシ基もしくはアリールカルボニルオキシ基を表し；
    さもなければ、Ｒ２およびＲ３は５もしくは６個の炭素原子を含有する環を共に形成し；ＲおよびＲ３は５から７個の原子（炭素、酸素、イオウ）を含有する環が形成されるように結合することができ；
    αは：
    ＡおよびＡ’がＡ１およびＡ’１を表すとき：もしくはＡおよびＡ’がＡ２、即ち、−ＣＨＯもしくは−ＣＯＣＨ３基を表し、並びにＢ２およびＢ’２が：
    Figure 0005469095
     を表すとき、単結合を表し、
    または、ＡおよびＡ’がＡ２を表し、並びにＢ２およびＢ’２がＲ１を表すとき、式：
    Figure 0005469095
     の基もしくは式：
    Figure 0005469095
     の基を表し、ここで、（ａ）はＺに向かう結合を表し、および（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表し、
    Ｚは、必要に応じて１以上の多重結合、並びに／または１個以上のヘテロ原子Ｏおよび／もしくはＳ、並びに／または１以上の芳香族環の挿入を有する、Ｃ ６ からＣ ２１ アルキル基並びにこれらの化合物の医薬的に許容される塩を表し、
    ただし、ｎ＝３もしくは４であるとき、Ｒ’１がＨまたはＣ１もしくはＣ２アルキルラジカルを表すことはなく、Ｒ１はＣ１からＣ４アルキルラジカルを表し、およびＺはＣ６からＣ１０アルキルラジカルを表す。）。
    に相当し、
    化合物（ＩＩ）は式：
    Figure 0005469095
     に相当し、
    化合物（ＩＩＩ）は式：
    Figure 0005469095
     に相当し、
    化合物（ＩＶ）は式：
    Figure 0005469095
     に相当し、
    化合物（Ｖ）は式：
    Figure 0005469095
     （式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、ｎおよびＺは上で定義される通りである。）
    に相当する前駆体、
    および
    アルテミシニンまたは、アルテスネート、アルテメテル、アルテエテル、ヒドロアルテミシニンもしくはジヒドロアルテミシニンから選択されるその誘導体、
    を含む、組み合わせ物。
  2. 式（ＶＩ）の化合物であるビスチアゾリウム塩が：
    二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］；
    二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］；
    二ヨウ化１，１２−ドデカメチレンビス（４−メチルチアゾリウム）；
    二ヨウ化１，１６−ヘキサデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−メトキシエチル）チアゾリウム］；
    二ヨウ化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１，４−ジメチル）チアゾリウム］；
    二臭化３，１０−ジオキサドデカメチレンビス［５−（１−ベンジル−４−メチル）チアゾリウム］；
    二ヨウ化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］；
    二臭化ドデカメチレンビス［５−（１−メチル−４−エトキシカルボニルエチル）チアゾリウム］；
    二ヨウ化ドデカメチレンビス［４−（１−メチル）チアゾリウム］；
    二臭化ドデカメチレンビス［４−（１−ベンジル）チアゾリウム］；
    から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ物。
  3. 活性成分の各々が同時に、または連続的に投与しようとするものであることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
  4. 重症マラリアを治療および／または予防するための医薬組成物であって、治療上有効な用量の、請求項１に定義されるとおりの、アルテミシニンまたはその誘導体および式（ＶＩ）の化合物である少なくとも１種類のビスチアゾリウム塩またはこれらの前駆体、並びにまた少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤をも含む、医薬組成物。
  5. 式（ＶＩ）の化合物であるビスチアゾリウム塩が二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. アルテミシニン誘導体がアルテスネートであることを特徴とする、請求項４または請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 経口、直腸または注射投与に適していることを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 静脈内注射に適していることを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 点滴の形態にあることを特徴とする、請求項４から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 重症マラリアの治療または予防において用いるための医薬の調製への、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ物の使用。
  11. 重症マラリアを治療または予防するためのキットであって、一方で、請求項１に定義されるとおりの、式（ＶＩ）の化合物である少なくとも１種類のビスチアゾリウム塩またはこれらの前駆体および、他方で、少なくとも１種類のアルテミシニンまたはその誘導体を含み、前記式（ＶＩ）の化合物またはこれらの前駆体およびアルテミシニンまたはその誘導体は異なる区画内にあり、並びに同時に、または連続的に投与しようとするものである、キット。
  12. 一方で少なくとも二臭化１，１２−ドデカメチレンビス［４−メチル−５−（２−ヒドロキシエチル）チアゾリウム］を含み、他方で少なくともアルテスネートを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のキット。
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