JP5387040B2

JP5387040B2 - アルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体

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Publication number: JP5387040B2
Application number: JP2009040303A
Authority: JP
Inventors: 要介渡邉; 順一安岡; 哲哉池本
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2009-02-24
Publication date: 2014-01-15
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Description

本発明は、アルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法およびその中間体に関する。

光学活性な３−アミノピペリジンの製造方法として、例えば、３−アミノピペリジンの光学分割による方法が知られている（特許文献１参照。）。しかしながら、かかる方法では、得られる３−アミノピペリジンの光学純度の点で、工業的に満足できるものではなかった。

国際公開第２００７／７５６３０号

このような状況のもと、本発明者らは、より光学純度の高い３−アミノピペリジンを得る方法について鋭意検討したところ、３−アミノピペリジンの３位のアミノ基がアルコキシカルボニル基で保護された構造を有するアルキルピペリジン−３−イルカーバメートを光学活性な酒石酸で光学分割すれば、光学純度の高いアルキルピペリジン−３−イルカーバメートおよび３−アミノピペリジンまたはそれらの塩が得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は、下記［１］〜［１８］に記載の発明を提供するものである。
［１］溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメートのＲＳ混合物と光学活性な酒石酸とを接触させることを特徴とするアルキルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割方法。
［２］光学活性な酒石酸が、Ｌ−酒石酸である［１］項に記載の光学分割方法。
［３］溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメートのＲＳ混合物と光学活性な酒石酸とを接触させて式（２）

（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、０℃以上６０℃未満で酸または塩基を作用させる式（３）

（式中、Ｒおよび＊は、それぞれ上記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートまたはその塩の製造方法。
［４］光学活性な酒石酸がＬ−酒石酸であり、得られる式（３）で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートまたはその塩がＲ体である［３］項に記載の製造方法。
［５］溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、次いで、該ジアステレオマー塩に、６０℃以上１５０℃以下で酸または塩基を作用させる光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩の製造方法。
［６］光学活性な酒石酸がＬ−酒石酸であり、得られる光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩がＲ体である［５］項に記載の製造方法。
［７］Ｒがエチル基であり、溶媒がメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒である［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［８］Ｒがエチル基であり、溶媒がメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒である［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［９］Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、溶媒が炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒である［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［１０］Ｒが炭素数３または４のアルキル基であり、溶媒がメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールである［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［１１］Ｒがプロピル基であり、溶媒がエタノールである［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［１２］Ｒがイソプロピル基であり、溶媒がエタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒である［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［１３］Ｒがイソブチル基であり、溶媒がメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールである［３］項〜［６］項のいずれかに記載の製造方法。
［１４］式（２）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩。
［１５］式（２ａ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩。
［１６］式（３）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメート。
［１７］式（３ａ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメート。
［１８］式（１）

（式中、Ｒはプロピル基またはイソプロピル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメート。

本発明によれば、光学純度の高いアルキルピペリジン−３−イルカーバメートや光学純度の高い３−アミノピペリジンまたはそれらの塩が得られるため、工業的に有利である。

以下、本発明について詳細に説明する。

式（１）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメート（以下、カーバメート化合物（１）と略記することもある。）において、Ｒで示される炭素数２〜４のアルキル基としては、例えばエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられる。カーバメート化合物（１）としては、例えばエチルピペリジン−３−イルカーバメート、プロピルピペリジン−３−イルカーバメート、イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート、ブチルピペリジン−３−イルカーバメート、イソブチルピペリジン−３−イルカーバメート、ｓ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメート、ｔ−ブチルピペリジン−３−イルカーバメートが挙げられる。プロピルピペリジン−３−イルカーバメートとイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートは、新規化合物である。

カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、任意の公知の方法に準じて製造することができる。例えば、３−アミノピリジンの３位のアミノ基をアルキルカーバメート化して得られるカーバメート化合物（１）を核還元したり（米国特許出願公開第２００５／０１５９４２３号明細書参照。）、３−アミノピペリジンのＲＳ混合物の３位のアミノ基をアルキルカーバメート化したりすることにより製造して用いればよい。

カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物とは、その鏡像異性体のうちＲ体とＳ体の両方を含む混合物であればよいが、通常、ラセミ体である。かかるカーバメート化合物（１）のＲＳ混合物は、酒石酸以外の任意の酸との塩であってもよい。カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物を塩として用いる場合は、該塩と塩基とを接触させる等の処理により、カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物をフリー化して用いることが好ましい。

光学活性な酒石酸は、通常、市販のものが利用できる。Ｄ−酒石酸やＬ−酒石酸のみならず、いずれか一方が有意に多く含まれていれば、それらの混合物であってもよい。その光学純度は、９０％ｅｅ以上であることが好ましく、９５％ｅｅ以上であることがより好ましく、９８％ｅｅ以上であることがさらに好ましく、１００％ｅｅ以上であることが最も好ましい。得られる式（３）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメート（以下、光学活性カーバメート化合物（３）と略記することもある。）あるいは光学活性な３−アミノピペリジンとしてＲ体を所望する場合は、光学活性な酒石酸としてＬ−酒石酸を用いることが好ましく、光学活性カーバメート化合物（３）あるいは光学活性な３−アミノピペリジンとしてＳ体を所望する場合は、光学活性な酒石酸としてＤ−酒石酸を用いることが好ましい。

光学活性な酒石酸の使用量は、カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物のうち、光学活性な酒石酸との塩形成を所望する側の化合物（Ｌ−酒石酸を用いる場合はＲ体、Ｄ−酒石酸を用いる場合はＳ体）に対して１モル倍以上であれば、特に限定されない。カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物としてラセミ体を用いるときの光学活性な酒石酸の使用量は、該ラセミ体１モルに対して、通常０．５モル以上であればよい。収率および経済性の観点から、０．９〜２モルであることが好ましく、１．０〜１．５モルであることがより好ましい。

カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性な酒石酸との接触は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

なかでも、アルコール溶媒が好ましく、光学純度や収率の観点から、炭素数１〜４のアルコールの単独または混合溶媒であることがより好ましい。上記式（１）におけるＲがエチル基である場合は、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒またはメタノールが好ましく、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはメタノールがより好ましく、メタノールがさらに好ましい。この場合、溶媒中のメタノール含量は、通常１〜１００％（容量／容量）、好ましくは１０〜１００％（容量／容量）、より好ましくは４０〜１００％（容量／容量）である。上記式（１）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基である場合は、炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒が好ましく、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールがより好ましい。なかでも、上記式（１）におけるＲがプロピル基である場合は、エタノールが好ましく、上記式（１）におけるＲがイソプロピル基である場合は、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒、エタノール、２−プロパノールまたは１−ブタノールが好ましく、上記式（１）におけるＲがイソブチル基である場合は、メタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールが好ましい。上記式（１）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基である場合、メタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒中のメタノールの含量は、通常１〜９９％（容量／容量）、好ましくは１０〜９０％（容量／容量）、より好ましくは３０〜７０％（容量／容量）である。

溶媒の使用量は、得られる式（２）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わし、＊は当該炭素原子が光学活性中心であることを表わす。）
で示される光学活性なアルキルピペリジン−３−イルカーバメートと光学活性な酒石酸とのジアステレオマー塩（以下、ジアステレオマー塩（２）と略記することもある。）の溶解度に応じて適宜選択すればよい。カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。

カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性な酒石酸との接触は、溶媒の存在下で、それらを混合することにより実施され、混合順序は特に限定されない。得られた混合物中にジアステレオマー塩（２）の結晶が存在していない場合は、そのまま、もしくはジアステレオマー塩の結晶を種晶として加えた後に、該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を晶出させればよい。また、上記接触により得られた混合物中にジアステレオマー塩（２）の結晶が存在する場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、最終的に得られる光学活性カーバメート化合物（３）もしくは光学活性な３−アミノピペリジンまたはそれらの塩の化学純度や光学純度の観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩（２）の結晶を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を晶出させることが好ましい。かかるジアステレオマー塩（２）の晶出において、該ジアステレオマー塩（２）の種晶を用いてもよい。

カーバメート化合物（１）のＲＳ混合物と光学活性な酒石酸とを混合する温度は特に限定されず、通常０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲である。それらを混合した後に加熱する場合は、通常３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱する。冷却温度は、通常０〜２５℃の範囲であり、得られるジアステレオマー塩（２）の化学純度や光学純度の観点から、徐々に冷却することが好ましい。

かくして得られる混合物に、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、ジアステレオマー塩（２）を固体として取り出すことができる。かかるジアステレオマー塩（２）は新規化合物である。また、上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、ジアステレオマー塩（２）を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むカーバメート化合物（１）が含まれており、該液体から常法によりジアステレオマー塩（２）を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むカーバメート化合物（１）を光学活性カーバメート化合物（３）またはその塩として取り出すこともできる。

取り出されたジアステレオマー塩（２）に、そのまま酸または塩基を作用させてもよいが、最終的に得られる光学活性カーバメート化合物（３）あるいは光学活性な３−アミノピペリジンの化学純度や光学純度の観点から、洗浄処理を施した後に、酸または塩基で処理することが好ましい。かかる洗浄処理には、通常、上記と同じ溶媒を用いることができる。洗浄後は、さらに乾燥処理することが好ましい。乾燥処理の条件としては、常圧もしくは減圧条件下で、通常２０〜８０℃の範囲である。

かくして得られるジアステレオマー塩（２）は、用いた光学活性な酒石酸の立体により異なり、通常、式（２ａ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩（以下、ジアステレオマー塩（２ａ）と略記することもある。）または式（２ｂ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｓ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＤ−酒石酸とのジアステレオマー塩である。

該ジアステレオマー塩（２）に、６０℃未満で酸または塩基を作用させれば、通常、光学活性カーバメート化合物（３）またはその塩が優先的に得られ、６０℃以上で酸または塩基を作用させれば、通常、光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩が優先的に得られる。

ここで、ジアステレオマー塩（２）に、６０℃未満で酸または塩基を作用させて光学活性カーバメート化合物（３）またはその塩を製造する方法について説明する。

ジアステレオマー塩（２）に作用させる酸は、酒石酸よりも酸性度の強いものであればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸である。これらの酸は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。

酸の使用量は、ジアステレオマー塩（２）を構成する光学活性カーバメート化合物（３）１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。

通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩（２）に酸を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒または水が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは水がより好ましく、１−ブタノールまたは水がさらに好ましい。

溶媒の使用量は、ジアステレオマー塩（２）１ｋｇに対し、通常１〜５０Ｌ、好ましくは３〜３０Ｌである。

ジアステレオマー塩（２）と酸とを通常０〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。

作用時間は特に限定されず、通常１分〜２４時間の範囲である。

得られた混合物中に、光学活性カーバメート化合物（３）と用いた酸との塩が析出している場合は、該混合物をそのまま、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出すことができる。また、該塩の析出が不十分であったり、該塩が析出しない場合は、該混合物を、例えば、濃縮したり、該塩を溶解し難い溶媒と混合したり、あるいは、加熱したり、冷却したりすることにより、該塩を結晶化させ、得られた混合物を、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出せばよい。得られた塩は、例えば再結晶等の通常の手段により、さらに精製されてもよいし、さらに後述する塩基を作用させる場合と同様にして、フリー化されてもよい。また、上述した固液分離処理により得られるろ液には、通常、光学活性な酒石酸が含まれており、該ろ液から常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明の光学分割方法または製造方法にリサイクル使用することができる。

ジアステレオマー塩（２）に作用させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属炭酸塩が好ましく、炭酸ナトリウムがより好ましい。これらの塩基は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。

塩基の使用量は、ジアステレオマー塩（２）を構成する光学活性な酒石酸１モルに対して、１モル以上であれば、特に限定されない。

通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩（２）に塩基を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒）と水とを同時に用いることが好ましい。塩基として、アルカリ金属アルコラートを用いる場合は、アルコール溶媒が好ましい。

ジアステレオマー塩（２）と塩基とを通常０〜６０℃、好ましくは１０〜３０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。

例えば、水とジアステレオマー塩（２）との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（通常、ｐＨ８．５以上）とし、所定の温度で作用させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性カーバメート化合物（３）を含む有機層を得ることができ、該有機層を、必要により水洗処理した後、濃縮処理すれば、光学活性カーバメート化合物（３）を単離することができる。また、塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いれば、通常、光学活性な酒石酸のアルカリ金属塩が析出し、これをろ別して、得られた溶液を濃縮処理することにより、光学活性カーバメート化合物（３）を単離することができる。得られた光学活性カーバメート化合物（３）は、例えば精留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、さらに精製されてもよい。光学活性カーバメート化合物（３）は、酸付加塩として取り出すこともできる。上記分液処理により得られる水層には、光学活性な酒石酸が含まれており、該水層から常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記でろ別された光学活性な酒石酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明の光学分割方法または製造方法にリサイクル使用することもできる。

かくして得られる光学活性カーバメート化合物（３）は、処理に供したジアステレオマー塩（２）を構成する光学活性カーバメート化合物（３）である。すなわち、ジアステレオマー塩（２ａ）を処理に供すれば、式（３ａ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートが得られる。光学活性カーバメート化合物（３）の光学純度は、用いた光学活性な酒石酸の光学純度にもよるが、通常９０％ｅｅ以上である。

また、次に説明する方法に準じて、得られた光学活性カーバメート化合物（３）またはその塩に、６０℃以上で酸または塩基を作用させれば、光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩を製造することもできる。

次に、ジアステレオマー塩に、６０℃以上で酸または塩基を作用させて光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩を製造する方法について説明する。

ジアステレオマー塩（２）に作用させる酸は、ｐＨ１以下の強酸であればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは塩酸である。これらの酸は、市販のものをそのまま用いることもできるし、後述する溶媒の溶液として用いることもできる。

酸の使用量は、ジアステレオマー塩（２）を構成する光学活性カーバメート化合物（３）１モルに対して、１．１モル以上であれば、特に限定されない。

通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩（２）に酸を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族炭化水素溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒または水が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールまたは水がより好ましく、水または１−ブタノールがさらに好ましい。

ジアステレオマー塩（２）と酸とを通常６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。

作用時間は特に限定されず、通常１〜２４時間の範囲である。

得られた混合物中に、光学活性な３−アミノピペリジンと用いた酸との塩が析出している場合は、該混合物をそのまま、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出すことができる。また、該塩の析出が不十分であったり、該塩が析出しない場合は、該混合物を、例えば、濃縮したり、該塩を溶解し難い溶媒と混合したり、あるいは、加熱したり、冷却したりすることにより、該塩を結晶化させ、得られた混合物を、例えばろ過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、該塩を取り出せばよい。得られた塩は、例えば再結晶等の通常の手段により、さらに精製されてもよいし、さらに後述する塩基処理と同様にして、フリー化されてもよい。また、上述した固液分離処理により得られるろ液には、通常、光学活性な酒石酸が含まれており、該ろ液から常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。

ジアステレオマー塩（２）に酸を作用させて光学活性な３−アミノピペリジンまたはその塩を得るうえで、好ましい実施態様としては、水の存在下、ジアステレオマー塩（２）に塩酸を８０〜１２０℃で作用させ、水を留去した後、得られた混合物と１−ブタノール等の有機溶媒とを混合することにより結晶を析出させて、該結晶をろ取して乾燥することにより、光学活性３−アミノピペリジンを２塩酸塩として取り出す方法が挙げられる。ここで、ジアステレオマー塩（２）に塩酸を作用させた後の水の留去を効率よく行うために、１−ブタノール等の水と共沸する溶媒を用いてもよい。かかる水と共沸する溶媒は、ジアステレオマー塩（２）に水を作用させる際に予め用いてもよいし、該溶媒が水の留去後の混合物に残存するときには、結晶を析出させるために行う該混合物と有機溶媒との混合操作を省略してもよい。

ジアステレオマー塩（２）に作用させる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。

通常、溶媒の存在下で、ジアステレオマー塩（２）に塩基を作用させる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。塩基としてアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒）と水とを同時に用いることが好ましい。塩基として、アルカリ金属アルコラートを用いる場合は、アルコール溶媒が好ましい。

ジアステレオマー塩（２）と塩基とを通常６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で混合すればよく、それらの混合順序は特に限定されない。

例えば、水とジアステレオマー塩（２）との混合物に塩基を加えて、混合物の水層を塩基性（通常、ｐＨ１３以上）とし、所定の温度で作用させた後、得られた混合物に、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理することにより、光学活性な３−アミノピペリジンを含む有機層を得ることができ、該有機層を、必要により水洗処理した後、濃縮処理すれば、光学活性な３−アミノピペリジンを単離することができる。また、塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、溶媒としてアルコール溶媒を用いれば、通常、光学活性な酒石酸のアルカリ金属塩が析出し、これをろ別して、得られた溶液を濃縮処理することにより、光学活性な３−アミノピペリジンを単離することができる。得られた光学活性な３−アミノピペリジンは、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、さらに精製されてもよい。光学活性な３−アミノピペリジンは、酸付加塩として取り出すこともできる。上記分液処理により得られる水層には、光学活性な酒石酸が含まれており、該水層から常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記でろ別された光学活性な酒石酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性な酒石酸を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。

かくして得られる光学活性な３−アミノピペリジンの立体は、処理に供したジアステレオマー塩（２）を構成する光学活性カーバメート化合物（３）に対応する。すなわち、ジアステレオマー塩（２ａ）を処理に供すれば、（Ｒ）−３−アミノピペリジンが得られる。光学活性な３−アミノピペリジンの光学純度は、用いた光学活性な酒石酸の光学純度にもよるが、通常９０％ｅｅ以上である。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

製造例１：イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
３−アミノピリジン５０．０ｇ（０．５３ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム８．９４ｇ（０．１１ｍｏｌ）を水１５０ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸イソプロピル７５．７ｇ（０．６１ｍｏｌ）と１５重量％水酸化カリウム水溶液２３０ｍｌを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１０℃、ｐＨは７〜８を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水２００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、イソプロピルピリジン−３−イルカーバメート８９．３ｇを得た。収率９３．３％。
得られたイソプロピルピリジン−３−イルカーバメート８９．３ｇを酢酸１７８．６ｇ（２．９７ｍｏｌ）に溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１７．９ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０℃で１４時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を水２２５ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液を、あらかじめ水酸化ナトリウム１１９ｇ（２．９８ｍｏｌ）を水１２９ｍｌに溶解させた溶液中に滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜１０℃を保持した。得られた混合物をｔ−ブチルメチルエーテル１８０ｍｌで抽出処理し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、黄白色結晶としてイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートを８５．０ｇ得た。収率９２．１％（イソプロピルピリジン−３−イルカーバメート基準）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７４−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．０，６６．２，５１．６，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１

製造例２：エチルピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
３−アミノピリジン１００ｇ（１．０６ｍｏｌ）を水６５０ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸エチル１２１．１ｇ（１．１２ｍｏｌ）と２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２４０ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１５℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を１０℃で２時間攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水５００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、エチルピリジン−３−イルカーバメート１４８．５ｇを得た。収率８４．１％。
得られたエチルピリジン−３−イルカーバメート１４５ｇを酢酸１５７ｇ（２．６１ｍｏｌ）、水１４５ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（１０％）１４．５ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜９５℃で６時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール３００ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム１０５ｇ（２．６３ｍｏｌ）を水２４４ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜３０℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液１００ｇで洗浄した。その後、有機層を濃縮して２-プロパノール５００ｍｌに溶解させ、不溶物をろ過した溶液を濃縮処理することにより、淡黄白色結晶としてエチルピペリジン−３−イルカーバメートを１４１．９ｇ得た。収率９４．４％（エチルピリジン−３−イルカーバメート基準）。

製造例３：プロピルピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
３−アミノピリジン４２．２ｇ（０．４５ｍｏｌ）を水１４８ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸プロピル５４．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）と２０重量％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１５℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で１時間攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水３００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、プロピルピリジン−３−イルカーバメート６４．８ｇを得た。収率８０．３％。
得られたプロピルピリジン−３−イルカーバメート６０．０ｇを酢酸１００ｇ（１．６７ｍｏｌ）、水１００ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）６．０ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜８５℃で８時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール１８０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム６６．６ｇ（１．６７ｍｏｌ）を水２００ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜３０℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液１００ｇで洗浄した。その後、有機層を濃縮して２-プロパノール３００ｍｌに溶解させ、不溶物をろ過した溶液を濃縮処理することにより、淡黄色の油状物としてプロピルピペリジン−３−イルカーバメートを５９．１ｇ得た。収率９５．３％（プロピルピリジン−３−イルカーバメート基準）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２８−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７２（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６５．０，５１．５，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１，１０．３

製造例４：イソブチルピペリジン−３−イルカーバメート（ラセミ体）の製造
３−アミノピリジン１６．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）を水１００ｍｌに溶解させた溶液に、クロロ炭酸イソブチル２５．０ｇ（０．１８ｍｏｌ）と１５重量％水酸化ナトリウム水溶液１００ｇを並行して２時間かけて滴下した。滴下中の混合物の内温は０〜１７℃、ｐＨは７〜８．５を保持した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜攪拌を行い、析出した結晶をろ過して水３００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、イソブチルピリジン−３−イルカーバメート３１．２ｇを得た。収率９２．２％。
得られたイソブチルピリジン−３−イルカーバメート３０．４ｇを酢酸１８．９ｇ（０．３１ｍｏｌ）、水４５ｍｌ、１−ブタノール９０ｍｌに溶解させた溶液にパラジウム炭素（５％）１．５ｇを仕込み、水素圧０．５ＭＰａ、７０〜８５℃で５時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、パラジウム炭素を１−ブタノール３０ｍｌで洗浄して洗浄液を得、前記反応溶液と洗浄液とを混合した。得られた溶液に、あらかじめ水酸化ナトリウム１２．６ｇ（０．３１ｍｏｌ）を水２９ｍｌに溶解させた溶液を滴下した。滴下中の混合物の内温は、０〜５℃を保持した。得られた混合物を分液し、有機層を水５０ｇで４回洗浄した。その後、有機層を濃縮処理することにより、黄白色結晶としてイソブチルピペリジン−３−イルカーバメートを３０．２ｇ得た。収率９５．９％（イソブチルピリジン−３−イルカーバメート基準）。

実施例１：イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１と同様にして得たイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート１０ｇ（５３．７ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解させた溶液に、Ｌ−酒石酸８．４６ｇ（５６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で攪拌し、そこに（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩の種晶を加えたところ、結晶が析出した。得られた混合物を６５℃に昇温し、同温度で１時間攪拌したところ、析出した結晶の大部分は溶解し、一部が溶け残った。得られた混合物を攪拌しながら室温まで放冷し、次いで０〜５℃まで冷却し、同温度で５時間攪拌した。得られた混合物から結晶をろ取し、該結晶を冷エタノール２０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩６．９５ｇを得た。収率３８．５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．８０−４．７２（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．５，１５５．０，７１．８，６６．９，４６．６，４４．６，４２．７，２８．４，２２．０，２０．７

トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９３．５％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝７０／３０
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．１分、Ｒ体＝３１．５分

実施例２：イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
製造例１と同様にして得たイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）をメタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））１５ｍｌに溶解させた溶液に、Ｌ−酒石酸２．７８ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で攪拌し、そこに（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩の種晶を加えたところ、結晶が析出した。得られた混合物を同温度で１時間攪拌した後、攪拌しながら室温まで放冷し、同温度で３時間撹拌した。次いで１０℃まで冷却し、同温度で２２時間攪拌した。得られた混合物から結晶をろ取し、該結晶をエタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥させることにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩１．９６ｇを得た。収率３６．２％。
実施例１と同様にして、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９６．８％ｅｅ（Ｒ体）であった。

実施例３〜５：イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２において、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えて表１に記載の溶媒を用いた以外は、実施例２と同様に操作を行った。結果を表１に示す。

実施例６：エチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２において、イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えて、エチルピペリジン−３−イルカーバメート２．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてメタノールを用いた以外は実施例２と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩１．１５ｇを得た。収率３０．７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０１−３．９７（４Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．９０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．６，１５５．４，７１．９，５９．８，４６．６，４４．７，４２．６，２８．５，２０．７，１４．６

トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からエチルピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のエチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９４．３％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝８．３分、Ｒ体＝１８．２分

実施例７：エチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例６において、メタノールに代えてメタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））を用いた以外は実施例６と同様に操作を行った。結果を表１に示す。

実施例８：プロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２において、イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えてプロピルピペリジン−３−イルカーバメート１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてエタノールを用いた以外は実施例２と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−プロピルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩０．４６ｇを得た。収率２５．５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．３１（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．４，１５５．５，７１．８，６５．４，４６．７，４４．８，４２．７，２８．４，２２．０，２０．８，１０．３

トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からプロピルピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、９０．０％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２．５分、Ｒ体＝２３．８分

実施例９：イソブチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例２においてイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えてイソブチルピペリジン−３−イルカーバメート２．０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてエタノールを用いた以外は実施例２と同様に操作したところ、白色結晶として（Ｒ）−イソブチルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩０．９１ｇを得た。収率２６．０％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７−３．６０（１Ｈ，ｂｒ），３．１９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），３．１０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．６２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８６−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．３５（１Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１７４．３，１５５．５，７１．６，６９．８，４６．７，４４．８，４２．８，２８．４，２７．６，２０．９，１８．９

トリエチルアミンを用いて該ジアステレオマー塩からイソブチルピペリジン−３−イルカーバメートを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該ジアステレオマー塩中のイソブチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学純度は、８６．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１９．８分、Ｒ体＝３７．７分

実施例１０、１１：イソブチルピペリジン−３−イルカーバメートの光学分割
実施例９において、エタノールに代えて表１に記載の溶媒を用いた以外は、実施例８と同様に操作を行った。結果を表１に示す。

比較例１〜４
実施例２においてイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えてメチルピペリジン−３−イルカーバメート１．０ｇ（６．３ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えて表１に記載の溶媒を用いた以外は、実施例２と同様に操作を行ったところ、いずれも結晶の析出は見られなかった。

以上の結果を表１に示す。

比較例５
実施例２においてイソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート３．０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）に代えて３−アセチルアミノピペリジン２８４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を用い、メタノール／１−ブタノール混合溶媒（１／１（容量／容量））に代えてエタノールを用いた以外は実施例２と同様に操作したところ、結晶の析出は見られなかった。

実施例１２：（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例１と同様の方法で得たジアステレオマー塩２．９３ｇ（８．９１ｍｍｏｌ、光学純度９２．９％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．９４ｇ（１８．２９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソプロピルピペリジン−３−イルカーバメート１．５８ｇを得た。収率９７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．７４−４．６８（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．１０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．０，６６．２，５１．６，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１

実施例１３：（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例６と同様の方法で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（９．３１ｍｍｏｌ、光学純度９３．４％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム２．０２ｇ（１９．０９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−エチルピペリジン−３−イルカーバメート１．４６ｇを得た。収率９１％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９７−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７０（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３１（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２０（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．４，５９．４，５１．３，４７．７，４５．５，３０．９，２５．０，１４．７

実施例１４：（Ｒ）−プロピルピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例８と同様の方法で得たジアステレオマー塩２．５０ｇ（７．４３ｍｍｏｌ、光学純度８７．３％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．６１ｇ（１５．２３ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−プロピルピペリジン−３−イルカーバメート１．３１ｇを得た。収率９５％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２８−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７２（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６５．０，５１．５，４７．８，４５．６，３１．０，２５．２，２２．１，１０．３

実施例１５：（Ｒ）−イソブチルピペリジン−３−イルカーバメートの製造
実施例１１と同様の方法で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（８．５６ｍｍｏｌ、光学純度９４．１％ｅｅ（Ｒ体））を水１０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌと混合し、得られた混合物を２０〜２５℃に保ちながら、炭酸ナトリウム１．８６ｇ（１７．５５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌し、分液処理により有機層を取得した。水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ別し、得られた溶液を濃縮処理することにより、白色結晶として（Ｒ）−イソブチルピペリジン−３−イルカーバメート１．６７ｇを得た。収率９７％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２８−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．７１（１Ｈ，ｄ−ｌｉｋｅ），２．３２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），２．２２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），１．８５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１５５．５，６９．５，５１．６，４７．９，４５．６，３１．０，２７．６，２５．２，１８．９

実施例１６：（Ｒ）−３−アミノピペリジンの製造
実施例１で得たジアステレオマー塩３．０ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）と３５重量％塩酸４．６５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）とを混合し、得られた混合物を９０℃で１０時間攪拌した。反応終了後、得られた混合物を減圧濃縮することにより水を留去した。さらに、１−ブタノール１０ｍｌを加えて減圧濃縮する操作を２回行った。得られた油状物に１−ブタノール１０ｍｌを加えて室温で攪拌したところ、結晶が析出した。該結晶をろ取し、１−ブタノール５ｍｌで洗浄した。得られた結晶を乾燥することにより、白色結晶として、（Ｒ）−３−アミノピペリジンの塩酸塩１．２５ｇを得た。収率８１％。

トリエチルアミンを用いて該塩酸塩から３−アミノピペリジンを取り出し、これを３，５−ジニトロベンゾイルクロライドで誘導体化して、高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、該塩酸塩中の３−アミノピペリジンの光学純度は、９５．４％ｅｅ（Ｒ体）であった。
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＡＳ−ＲＨ（４．６＊１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６５／３５
流量：１．０ｍｌ／分
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝２１．３分、Ｒ体＝２３．４分

光学活性カーバメート化合物（３）および光学活性な３−アミノピペリジンは、例えば、糖尿病治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０８５２４６号、国際公開第２００６／１１２３３１号参照。）として有用であり、本発明は、かかる中間体の製造方法として工業的に利用可能である。

Claims

炭素数１〜４のアルコールの単独または混合である溶媒の存在下、式（１）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメートのＲＳ混合物とＬ−酒石酸とを接触させて、式（２ａ）

（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、固体として取り出すことを特徴とする該ジアステレオマー塩の製造方法。
式（１）におけるＲがエチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基であり、溶媒がメタノール、エタノール、２−プロパノールおよび１−ブタノールからなる群より選ばれるアルコールの単独溶媒または混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲがエチル基であり、溶媒がメタノールまたはメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲがエチル基であり、溶媒がメタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基であり、溶媒が炭素数１〜４のアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコール溶媒である請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲが炭素数３または４のアルキル基であり、溶媒がメタノールと炭素数２〜４のアルコールとの混合溶媒または炭素数２〜４のアルコールである請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲがプロピル基であり、溶媒がエタノールである請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲがイソプロピル基であり、溶媒がエタノール、２−プロパノール、１−ブタノールまたはメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒である請求項１記載の製造方法。
式（１）におけるＲがイソブチル基であり、溶媒がメタノールと１−ブタノールとの混合溶媒またはエタノールである請求項１記載の製造方法。
溶媒の量が該ＲＳ混合物１ｋｇに対して３〜３０Ｌであり、
Ｌ−酒石酸の使用量が該ＲＳ混合物１モルに対して１．０〜１．５モルである請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
式（２ａ）

（式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示される（Ｒ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＬ−酒石酸とのジアステレオマー塩。
炭素数１〜４のアルコールの単独または混合である溶媒の存在下、式（１）

（式中、炭素数２〜４のアルキル基を表わす。）
で示されるアルキルピペリジン−３−イルカーバメートのＲＳ混合物とＤ−酒石酸とを接触させて、式（２ｂ）

（式中、Ｒは上記と同じ意味を表わす。）
で示される（Ｓ）−アルキルピペリジン−３−イルカーバメートとＤ−酒石酸とのジアステレオマー塩を晶出させ、固体として取り出すことを特徴とする該ジアステレオマー塩の製造方法。