JP5272325B2 - 多環式プロリン誘導体またはその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、多環式プロリン誘導体またはその酸付加塩の製造方法に関する。

従来、多環式プロリン誘導体の製造方法としては、例えば、原料化合物としてシクロプロパンジカルボン酸無水物を用いる方法（特許文献１参照）が知られている。しかしながら、かかる方法では、無水こはく酸誘導体を原料化合物とする多段階の煩雑な工程が必要であり、工業的に簡便で有利な方法とは言えなかった。

国際特許公開ＷＯ２００４／１１３２９５号明細書（スキーム１）

本発明の目的は、簡便で且つ工業的に有利な、多環式プロリン誘導体またはその酸付加塩の製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記したような問題が少ない多環式プロリン誘導体の製造方法を見出すべく検討したところ、ピロリジノン類を原料として用いることにより、簡便で且つ工業的有利に多環式プロリン誘導体を製造できることを見出した。

すなわち、本発明は、下記Ａ〜Ｄの４工程、または、下記Ａ、ＢおよびＥの３工程を含む、式（１）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^６のうち任意の２つが結合して、置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよいポリメチレン基を形成しており、かかるポリメチレン基を構成する１つまたは互いに隣接しない２つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する１つまたは２つのエチレン基がビニレン基に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する互いに隣接しない２つのメチレン基同士が、酸素原子、メチレン基、エチレン基またはビニレン基を介して結合していてもよく、
上記の基を構成しないＲ¹〜Ｒ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、−ＯＲ_ａ基、または−ＳＲ_ｂ基を表し、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基またはアリール基を表し、
Ｒ^７は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。）
で示されるプロリン誘導体またはその酸付加塩の製造方法を提供するものである。
（Ａ工程）
式（２）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^６は上記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類と還元剤とを反応させて式（３）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^６は上記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類を得る工程。
（Ｂ工程）
上記式（３）で示されるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類とシアノ化剤とを反応させて式（４）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^６は上記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類を得る工程。
（Ｃ工程）
塩基の存在下、上記式（４）で示されるＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類と式（７）
Ｒ^７−ＯＨ （７）
（式中、Ｒ^７は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。）
で示されるアルコール類とを反応させて式（５）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^７は上記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−Ｂｏｃ−イミデート類を得る工程。
（Ｄ工程）
上記式（５）で示されるＮ−Ｂｏｃ−イミデート類と酸とを接触させる工程。
（Ｅ工程）
酸の存在下、上記式（４）で示されるＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類と上記式（７）で示されるアルコール類とを反応させる工程。

本発明によれば、対応するピロリジノン類から、多環式プロリン誘導体またはその酸付加塩を、簡便に工業的に有利に製造することが可能となる。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の製造方法は、前記したＡ〜Ｄの４工程、または、Ａ、ＢおよびＥの３工程を含む方法である。まず、本発明のＡ工程について説明する。

Ａ工程は、上記式（２）で示されるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）と略記することもある。）と還元剤とを反応させて上記式（３）で示されるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）と略記することもある。）を得る工程である。

式（２）におけるＲ¹〜Ｒ^６のうち任意の２つが結合して、置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよいポリメチレン基を形成しており、かかるポリメチレン基を構成する１つまたは互いに隣接しない２つのメチレン基が酸素原子に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する１つまたは２つのエチレン基がビニレン基に置き換わっていてもよく、ポリメチレン基を構成する互いに隣接しない２つのメチレン基同士が、酸素原子、メチレン基、エチレン基またはビニレン基を介して結合していてもよい。

上記の基を構成しないＲ¹〜Ｒ^６は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアミノ基、−ＯＲ_ａ基、または−ＳＲ_ｂ基を表し、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素原子、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基、アリール基を表す。

ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられる。これらアルキル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシ基；アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基；ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；メトキシメトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基；アミノ基；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基；ベンズアミド基等のアリールカルボニルアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；ベンジルアミノ基等のアラルキルアミノ基；アニリノ基等のアリールアミノ基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアルキルオキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基等のアラルキルオキシカルボニルアミノ基；カルボキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アリール基等の置換基を有していてもよいアリール基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアルキル基の具体例としては、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、ヒドロキシカルボニルメチル基、ヒドロキシカルボニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、例えばビニル基、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。これらアルケニル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；カルボキシ基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアルケニル基の具体例としては、メトキシカルボニルエテニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシエテニル基等が挙げられる。

アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。これらアリール基上に有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；メトキシ基等のアルコキシ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基等のアリール基；水酸基；ニトロ基；シアノ基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアリール基としては、例えば４−フルオロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、ｐ−トリル基、３−ビフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−シアノフェニル基等が挙げられる。

アミノ基上に有していてもよい置換基としては、例えば、アセチル基等のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基等のアリールカルボニル基；メチル基、エチル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアミノ基の具体例としては、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ベンジルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。

−ＯＲ_ａ基のＲ_ａおよび−ＳＲ_ｂ基のＲ_ｂは、水素原子、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基またはアリール基を表す。アルキルカルボニル基としては、例えばアセチル基等の炭素数２〜１０のアルキルカルボニル基が挙げられる。アリールカルボニル基としては、例えばベンゾイル基等の炭素数７〜２０のアリールカルボニル基が挙げられる。アラルキル基としては、例えばベンジル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基が挙げられる。アルコキシアルキル基としては、例えばメトキシメチル基等の炭素数２〜１０のアルコキシアルキル基が挙げられる。トリアルキルシリル基としては、例えばトリメチルシリル基等の炭素数３〜１０のトリアルキルシリル基が挙げられる。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。

−ＯＲ_ａ基の具体例としては、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメチルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、メトキシ基、フェノキシ基等が挙げられる。

−ＳＲ_ｂ基の具体例としては、アセチルチオ基、ベンゾイルチオ基、ベンジルチオ基、メトキシメチルチオ基、トリメチルシリルチオ基、メチルチオ基、フェニルチオ基等が挙げられる。

Ｒ¹〜Ｒ^６のうち任意の２つが結合して、形成されるポリメチレン基の炭素数は、通常２〜４の範囲である。メチレン基またはポリメチレン基上に置換していてもよい置換基としては、上記Ｒ¹〜Ｒ^６で示される置換基と同一のものが挙げられる。

Ｒ¹〜Ｒ^６のうち任意の２つが結合して形成される基の具体的な構造としては、例えば、下記式で示される二価の基等が挙げられる。

−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、（ＣＨ_３）_２Ｃ＜、（Ｃｌ）_２Ｃ＜、（Ｆ）_２Ｃ＜、＞ＣＨ（ＣＯ_２Ｃ_２Ｈ_５）

Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）としては、例えば、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−オン、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−オン、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オン、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オン、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−オン、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−オン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−オン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−オン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン、およびこれらの光学活性体等が挙げられる。

Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）は、通常、対応するピロリジノン類を一般的な方法によりＮ−Ｂｏｃ化して得られる。例えば、塩基の存在下、対応するピロリジノン類とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させる方法が挙げられる。もちろん、これ以外の公知の方法により製造して用いてもよい。

Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）と反応させる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、水素化ホウ素トリアセトキシテトラメチルアンモニウム、水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルリチウム、水素化ホウ素トリ−ｓｅｃ−ブチルカリウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、ジボラン、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等の水素化ホウ素類；水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシリチウム、水素化アルミニウムジ（２−メトキシエトキシ）ナトリウム等の水素化アルミニウム類；等の還元剤が挙げられる。

好ましい還元剤としては、水素化ホウ素トリエチルリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。

これらの還元剤は、市販のものを使用してもよいし、反応系中で調製して用いてもよい。また、有機溶媒との混合物を使用してもよい。

還元剤の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−ラクタム類（２）に対して、通常０．３〜１０モル倍、好ましくは０．５〜５モル倍の範囲である。

本工程の反応は、通常、有機溶媒の存在下に行われる。かかる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種類以上を同時に用いてもよい。

有機溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−ラクタム類（２）に対して、通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜２０重量倍の範囲である。

Ｎ−Ｂｏｃ−ラクタム類（２）と還元剤の混合方法は特に限定されず、例えば、還元剤と有機溶媒とを含む混合物中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）を加える方法によって実施してもよいが、通常、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノン類（２）と有機溶媒とを含む混合物中に還元剤を加える方法によって混合する。

反応温度は、通常−８０〜３０℃、好ましくは−４０〜１０℃の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

反応終了後の反応混合物には、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）が含まれる。また、通常、未反応の還元剤等も含まれており、必要によりこれらを除去するための後処理を行う。

後処理方法としては、例えば、反応混合物と水とを混合し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒と混合して分液処理することにより、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を含む有機層を得る方法などが挙げられる。また、反応混合物中に無機成分が析出している場合には、濾過処理を施してもよい。

反応混合物と混合させる水は、中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；等の無機塩基の水溶液が使用される。

酸性水溶液を用いる場合の酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等が使用可能である。

これらの水、塩基や酸の使用量は特に限定されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、析出した無機成分は濾過処理等により除去してもよい。

上述した水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；等が挙げられる。

得られたＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を含む有機層は、さらに水、塩基性水溶液または酸性水溶液を用いて、さらに洗浄処理されてもよい。

このようにして得られたＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を含む有機層は、そのまま次のＢ工程に使用してもよいし、溶媒濃縮等によりＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を単離してから使用してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法によりＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を精製してから使用してもよい。

かくして得られるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）の具体例としては、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オール、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−オール、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−オール、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オール、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オール、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−オール、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−オール、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−オール、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オール、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−オール、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−オール、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オール、およびこれらの光学活性体等が挙げられる。Ｎ−Ｂｏｃ−ラクタム類（２）として光学活性体を用いた場合、得られるＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）は、通常、光学活性体である。

次に、本発明のＢ工程について説明する。

Ｂ工程は、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）とシアノ化剤とを反応させて上記式（４）で示されるＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）と略記する。）を得る工程である。

シアノ化剤としては、例えば、シアン化トリメチルシリル等のシアン化トリアルキルシリル化合物；シアン化水素；シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属化合物；等が挙げられる。好ましくはシアン化トリアルキルシリル化合物が用いられ、より好ましくはシアン化トリメチルシリルが用いられる。

これらのシアノ化剤は、市販のものを使用してもよいし、任意の公知の方法に準じて得たものを使用してもよい。

シアノ化剤の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）に対して、通常０．８〜１０モル倍、好ましくは１〜３モル倍の範囲である。

シアノ化剤としてシアン化トリアルキルシリル化合物を用いる場合、本工程の反応は、通常、酸の存在下に実施する。酸としては、例えば、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体や三フッ化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体等の三フッ化ホウ素錯体類、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）、塩化錫（ＩＶ）、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸性の化合物が挙げられ、三フッ化ホウ素錯体類が好ましく用いられる。

これらの酸の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）に対して、通常は０．１〜５モル倍の範囲であり、好ましくは０．５〜３モル倍の範囲である。

本工程の反応は、通常、有機溶媒の存在下に行われる。かかる有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリフルオロトルエン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；などが挙げられる。これらの有機溶媒は、単独で使用してもよいし、２種以上を同時に使用してもよい。

有機溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）に対して、通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜２０重量倍の範囲である。

本工程の反応における各反応試剤の混合方法は特に限定されず、酸と有機溶媒との混合物中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）とシアノ化剤とを加えてもよいし、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）とシアノ化剤とを含む混合物中に酸を加えてもよいし、酸とシアノ化剤とを含む混合物中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）を加えてもよいし、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）と酸とを含む混合物中にシアノ化剤を加えてもよい。酸と有機溶媒との混合物中にＮ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）とシアノ化剤とを加える方法により混合することが好ましい。この場合、Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）とシアノ化剤とを予め混合して加えてもよいし、それらを並行して加えてもよい。

反応温度は、通常−１００〜１０℃、好ましくは−８０〜−１０℃の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

反応終了後の反応混合物には、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）が含まれる。また、通常、酸触媒や過剰に用いたシアノ化剤等も含まれており、必要により、これらを除去するための後処理を行う。

後処理方法としては、例えば、反応混合物と水とを混合し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒と混合して分液処理することにより、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層を得る方法が挙げられる。かかる後処理は、塩基を用いて行うことが好ましい。塩基は、反応混合物と水とを混合させた後に混合してもよいし、反応混合物と混合させる水に予め混合しておいてもよい。後処理中の水層のｐＨは、通常７〜１４、好ましくは９〜１３の範囲である。

後処理に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；などの無機塩基が挙げられる。

水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；などが挙げられる。

得られたＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層は、水、塩基性水または酸性水を用いて、さらに洗浄処理されてもよい。

また、シアノ化剤を効率よく除去する目的において、酸化剤を用いて後処理することが好ましい。酸化剤としては、例えば、次亜塩素酸ナトリウム等のオキソ酸塩類や、過酸化水素等の過酸化物、等が用いられる。これらの酸化剤は、市販のものをそのまま用いることもできるが、通常、水溶液として用いる。酸化剤を用いる後処理は、上記の反応混合物と水とを混合して行う後処理時に酸化剤を混合しすることにより実施してもよいし、上記の反応混合物と水とを混合して行う後処理後に得られたＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層と酸化剤とを混合することにより実施してもよい。反応混合物と水とを混合して行う後処理後に得られたＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層と酸化剤とを混合することにより後処理を行う場合、酸化剤は水溶液として用いることが好ましい。酸化剤を用いて行う後処理中のｐＨは、通常７〜１４、好ましくは９〜１３の範囲である。

酸化剤を用いた後処理の後、得られた処理物を、さらに、酸を用いて中和処理してもよいし、還元剤を用いて処理してもよい。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸やリン酸等の無機酸、酢酸やクエン酸等の有機酸が挙げられる。還元剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類やチオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩類等が挙げられる。これらは、市販のものをそのまま用いてもよいし、水等の溶媒と混合して用いてもよい。これらの酸や還元剤は、市販のものをそのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。上記の後処理を行った後、分液処理すれば、通常、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層が得られる。

このようにして得られたＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を含む有機層は、そのまま次のＣ工程またはＥ工程に使用してもよいし、溶媒濃縮等によりＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を単離してから使用してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法によりＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を精製してから使用してもよい。

Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）としては、例えば、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボニトリル、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−カルボニトリル、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−カルボニトリル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボニトリル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボニトリル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボニトリル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボニトリル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボニトリル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボニトリル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボニトリル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−カルボニトリル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボニトリル、およびこれらの光学活性体等が挙げられる。Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジノール類（３）として光学活性体を用いた場合、得られるＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）は、通常、光学活性体である。

次に、本発明のＣ工程について説明する。

Ｃ工程は、塩基の存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）と上記式（７）で示されるアルコール類（以下、アルコール類（７）と略記する。）とを反応させて上記式（５）で示されるＮ−Ｂｏｃ−イミデート類を得る工程である。

式（７）においてＲ^７で示されるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基が挙げられる。これらアルキル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基；ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；メトキシメトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基；ベンズアミド基等のアリールカルボニルアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；ベンジルアミノ基等のアラルキルアミノ基；アニリノ基等のアリールアミノ基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアルキルオキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基等のアラルキルオキシカルボニルアミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、アリール基等の置換基を有していてもよいアリール基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアルキル基の具体例としては、クロロメチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、アセトキシメチル基、フェノキシエチル基、ベンジルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、フェニルエチル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、例えばビニル基、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。これらアルケニル基上に有していてもよい置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；アセトキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基；ベンゾイルオキシ基等のアリールカルボニルオキシ基；メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基；ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；メトキシメトキシ基等のアルコキシアルコキシ基；トリメチルシリルオキシ基等のトリアルキルシリルオキシ基；アセトアミド基等のアルキルカルボニルアミノ基；ベンズアミド基等のアリールカルボニルアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基等のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；ベンジルアミノ基等のアラルキルアミノ基；アニリノ基等のアリールアミノ基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等のアルキルオキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基等のアラルキルオキシカルボニルアミノ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、アリール基等の置換基を有していてもよいアリール基；等が挙げられる。かかる置換基を有するアルケニル基の具体例としては、２−クロロー２−プロペニル基、４，４，４−トリフルオロー２−ブテニル基、４−エトキシー２−ブテニル基、シンナミル基等が挙げられる。

アルコール類（７）としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、アリルアルコール、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール等が挙げられる。

アルコール類（７）の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常１モル倍以上であればよく、反応溶媒を兼ねて使用することもできる。好ましくは、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、１〜１００モル倍、より好ましくは２〜５０モル倍の範囲である。

本工程の反応は、アルコール類（７）以外の反応溶媒存在下に行ってもよい。かかる反応溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等のアミド溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

有機溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常０．０１〜１００重量倍、好ましくは０．１〜２０重量倍の範囲である。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン等の有機塩基；等が挙げられる。

塩基の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは１〜５モル倍の範囲である。

反応温度は、通常は−３０〜３０℃、好ましくは−２０〜１０℃の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

反応終了後の反応混合物は、通常、Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含んでおり、これをそのまま次のＤ工程に使用してもよいし、分液処理や溶媒濃縮等の通常の後処理を施した後に使用してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法によりＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を精製してから使用してもよい。

かくして得られるＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）の具体例としては、例えばメチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボキシイミデート、メチル ８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート、メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−カルボキシイミデート、メチル ８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−カルボキシイミデート、メチル ７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボキシイミデート、メチル ７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボキシイミデート、メチル ７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボキシイミデート、メチル ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボキシイミデート、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボキシイミデート、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボキシイミデート、メチル ７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボキシイミデート、メチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−カルボキシイミデート、やメチル ２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシイミデート、およびこれらの化合物におけるメチルエステルが、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アリルエステル、ベンジルエステルやｐ−メトキシベンジルエステルにそれぞれ置き換わった化合物ならびに、これらの光学活性体等が挙げられる。Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）として光学活性体を用いた場合、得られるＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）は、通常、光学活性体である。

次に、本発明のＤ工程について説明する。

Ｄ工程は、Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）と酸とを接触させる工程である。かかる接触は、通常、水の存在下に実施する。

酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸やリン酸等の無機酸、酢酸やクエン酸等の有機酸等が挙げられる。これらの酸は、市販のものをそのまま用いてもよいし、水と混合することにより酸性水として用いてもよい。酸性水として用いることが好ましい。

本反応に要する酸の量は、Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは１〜２モル倍の範囲である。かかる酸の量は、上記Ｃ工程で得られたＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）中に残存している塩基の量に応じて適宜調整することができる。例えば、Ｃ工程で得られたＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）中に残存している塩基を完全に中和するために必要な酸の量と、反応に要する酸の量の合計量を用いればよい。ここで、完全に中和するために必要な酸の量とは、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の１価の塩基１モルに対しては、塩酸、酢酸等の１価の酸であれば１モル、硫酸等の２価の酸であれば０．５モルであり、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の２価の塩基１モルに対しては、１価の酸であれば２モル、２価の酸であれば１モルである。

水の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）に対して、通常１〜１００重量倍、好ましくは２〜２０重量倍の範囲である。

酸との接触方法としては、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含む混合物中に酸性水を加える方法；酸性水中にＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含む混合物を加える方法；Ｎ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含む混合物と水とを混合した後、酸を加える方法；容器中にＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含む混合物と酸性水とを並行して加えていく方法；等が挙げられる。容器中にＮ−Ｂｏｃ−イミデート類（５）を含む混合物と酸性水とを並行して加えていく場合には、容器中の水層のｐＨを２〜１０に保つように加えていくことが好ましい。

接触温度は、通常−２０〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲である。接触による反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

上記の接触は、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒の存在下に実施することもできる。

上記のＣ工程で得られた生成物と酸との接触により、上記式（１）で示されるプロリン誘導体（以下、プロリン誘導体（１）と略記することもある。）が得られることもあるが、通常、式（６）

（式中、Ｒ¹〜Ｒ^７は上記と同じ意味を表す。）
で示されるＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）と略記することもある。）が得られる。

接触後の混合物を分液処理することにより、通常、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を含む有機層が得られる。かかる分液処理時には、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒や水を混合してもよい。

水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒等が挙げられる。

水と分液可能な有機溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常は１〜１００重量倍の範囲、好ましくは２〜２０重量倍の範囲である。

得られたＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を含む有機層は、水、塩基性水または酸性水を用いて、さらに洗浄処理されてもよい。

Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）の具体例としては、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−カルボン酸メチルエステル、８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボン酸メチルエステル、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル、７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボン酸メチルエステル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−カルボン酸メチルエステルや２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル、およびこれらの化合物におけるメチルエステルが、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アリルエステル、ベンジルエステルやｐ−メトキシベンジルエステルにそれぞれ置き換わった化合物ならびに、これらの光学活性体等が挙げられる。Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）として光学活性体を用いた場合、得られるＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）は、通常、光学活性体である。

上記のＣ工程で得られた生成物と酸との接触により、主生成物としてＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）が得られた場合は、これをさらに酸と接触させることにより、脱保護反応が進行し、プロリン誘導体（１）が得られる。Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）としては、上記Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を含む有機層をそのまま脱保護反応に供してもよいし、溶媒濃縮等の処理によりＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を単離してから脱保護反応に供してもよい。さらにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法によりＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を精製してから使用してもよい。また、上記のＣ工程で得られた生成物と酸との接触により、生成物としてプロリン誘導体（１）とＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）の両方が得られた場合は、上記Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を含む有機層をそのまま脱保護反応に供してもよいし、溶媒濃縮等の処理により目的物であるプロリン誘導体（１）を分取した後のＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を含む混合物を脱保護反応に供してもよい。もちろん、上記のＣ工程で得られた生成物と酸との接触により、主生成物としてプロリン誘導体（１）が得られた場合には、脱保護反応を省略し、後述する脱保護反応後の処理に準じて、上記のＣ工程で得られた生成物と酸との接触により得られた反応混合物を処理することにより、プロリン誘導体（１）を単離すればよい。

酸としては、例えば、塩化水素や臭化水素や硫酸等の無機酸およびメタンスルホン酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。これらの酸は、通常、市販のものをそのまま用いることができる。

酸の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）に対して、通常０．５〜２０モル倍、好ましくは１〜１０モル倍の範囲である。

かかる接触は、通常、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール溶媒；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；水；等が挙げられる。なかでも、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族溶媒、エーテル溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒およびエステル溶媒が好ましい。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

アルコール溶媒やエステル溶媒を使用する場合、式（６）におけるＲ^７に対応するアルコール溶媒やエステル系溶媒を使用することが好ましい。例えば、式（６）におけるＲ^７がメチル基である場合、対応するアルコール溶媒としてメタノールを使用することが好ましい。また、Ｒ^７がエチル基である場合は、対応するエステル溶媒としては酢酸エチルを使用することが好ましい。

溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）に対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜２０重量倍の範囲である。

接触温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲である。脱保護反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）と酸とを接触させる方法としては、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）に酸を加える方法；Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）に気体状態の酸を吹き込む方法；酸にＮ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）を加える方法；等が挙げられる。

かくしてプロリン誘導体（１）が得られるが、脱保護反応終了後には、通常、プロリン誘導体（１）は反応で使用した酸の付加塩として存在しており、反応混合物を濃縮乾固させることにより、プロリン誘導体（１）の酸付加塩を単離することができる。

また、脱保護反応終了後の混合物中にプロリン誘導体（１）の酸付加塩が固体として析出している場合には、濾過等の方法により、目的物であるプロリン誘導体（１）の酸付加塩を単離することができる。さらにプロリン誘導体（１）の酸付加塩の析出量が少ない場合には、プロリン誘導体（１）の酸付加塩に対して貧溶媒を加えることにより、その析出量を増加させることもできる。また、プロリン誘導体（１）の酸付加塩が析出していない場合も、貧溶媒を加えることによって、プロリン誘導体（１）の酸付加塩を結晶化させることができ、固体として取り出すことができる。

また、脱保護反応終了後の反応溶液を冷却することにより、プロリン誘導体（１）の酸付加塩を結晶化させてもよく、プロリン誘導体（１）の酸付加塩の析出量を増加させることもできる。

上記の貧溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒等が挙げられる。これらの貧溶媒は、単独用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

貧溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン類（６）に対して、通常０〜２００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。

得られたプロリン誘導体（１）の酸付加塩は、再結晶等の通常の方法により、さらに精製されてもよい。

遊離のプロリン誘導体（１）は、上記プロリン誘導体（１）の酸付加塩を塩基で処理することにより得られる。かかる塩基処理としては、例えば、プロリン誘導体（１）の酸付加塩を水および水と分液可能な有機溶媒と混合し、塩基を加える方法、酸処理後の混合物に塩基と水、および必要に応じて水と分液可能な有機溶媒を加える方法等が挙げられる。かかる塩基処理後の混合物を分液処理すれば、遊離のプロリン誘導体（１）を含む有機層が得られる。

有機溶媒を用いて、さらに上記分液処理後の水層に含まれる遊離のプロリン誘導体（１）を抽出処理してもよい。かかる抽出処理は繰り返し行ってもよい。また、無機塩等を用いて抽出効率を高くすることもできる。

水と分液可能な有機溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒等が挙げられる。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸塩；等の無機塩基、およびトリエチルアミン、ピリジンやピペリジン等の有機塩基やアンモニア等が挙げられる。

抽出効率を高くするために添加する無機塩は、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。

得られた遊離のプロリン誘導体（１）を含む有機層を、例えば濃縮処理等することにより、目的とする遊離のプロリン誘導体（１）を単離することができる。濃縮処理時の温度は、通常、−１０℃〜５０℃、好ましくは０〜４０℃の範囲である。得られた遊離のプロリン誘導体（１）は、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の通常の方法で精製されてもよい。

プロリン誘導体（１）としては、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸メチルエステル、３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル、８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−７−カルボン酸メチルエステル、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、６，６−ジクロロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、１−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルエステル、４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボン酸メチルエステル、４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−３−カルボン酸メチルエステル、８−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−３−エン−７−カルボン酸メチルエステル、４−アザトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、４−アザトリシクロ［５．２．２．０^２，６］ウンデカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、３，３−ジメチル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、３−フェニル−２，４−ジオキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、３，３−ジメチル−２−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−６−カルボン酸メチルエステル、４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−３−カルボン酸メチルエステル、４−アザ−１０−オキサトリシクロ［５．２．１．０^２，６］デカ−８−エン−３−カルボン酸メチルエステル、２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステル、２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−カルボン酸メチルエステル、７−アザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−カルボン酸メチルエステル、２−アザビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン−３−カルボン酸メチルエステル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル、およびこれらの化合物におけるメチルエステルが、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アリルエステル、ベンジルエステルやｐ−メトキシベンジルエステルにそれぞれ置き換わった化合物ならびに、これらの光学活性体等が挙げられる。プロリン誘導体（１）の酸付加塩としては、例えば、上記各化合物の塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩等の無機酸付加塩や、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸付加塩等が挙げられる。Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）として光学活性体を用いた場合、得られるプロリン誘導体（１）またはその酸付加塩は、通常、光学活性体である。

最後に、本発明のＥ工程について説明する。

Ｅ工程は、酸の存在下、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）とアルコール類（７）とを反応させる工程である。

酸としては、例えば、塩化水素や臭化水素や硫酸等の無機酸およびメタンスルホン酸やトリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。

酸の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常０．５〜２０モル倍、好ましくは１〜１０モル倍の範囲である。

アルコール類（７）の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常１モル倍以上であればよく、反応溶媒を兼ねて使用することもできる。好ましくは、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、１〜１００モル倍の範囲、より好ましくは２〜５０モル倍の範囲である

本工程の反応は、アルコール類（７）以外の溶媒存在下に行ってもよい。かかる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキエタン等のエーテル溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を同時に用いてもよい。

エステル溶媒を使用する場合、アルコール類（７）におけるＲ^７に対応するエステル溶媒を使用することが好ましい。例えば、アルコール類（７）におけるＲ^７がエチル基である場合は、対応するエステル溶媒としては酢酸エチルを使用することが好ましい。

溶媒の使用量は、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に対して、通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜２０重量倍の範囲である。

反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の範囲である。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＩＲ等の通常の分析手段により確認することができる。

酸とＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）とアルコール類（７）との混合方法としては、例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）に酸とアルコール類（７）との混合物を加える方法；Ｎ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）とアルコール類（７）とを含む混合物に気体状態の酸を吹き込む方法；酸とアルコール類（７）との混合物にＮ−Ｂｏｃ−シアノピロリジン類（４）を加える方法；等が挙げられる。

かかる反応により、プロリン誘導体（１）を含む混合物が得られる。かかる混合物からプロリン誘導体（１）またはその酸付加塩を取り出す方法は、上記Ｄ工程の脱保護反応後の処理に準じて行うことができる。

以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されるものではないことは言うまでもない。

実施例１
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成例
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン２５．０ｇ（１１１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン２５ｇを混合して、−１０℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）１０５ｇを３時間かけて−１０℃で滴下した。滴下終了後に同温度で１時間撹拌した後、反応液を２０℃まで昇温した。昇温後、２％水酸化ナトリウム水溶液２２ｇを滴下した後、２５℃で撹拌した。析出した結晶を濾過後、濾液を得た。
次に、得られた濾上物をテトラヒドロフラン８０ｇで洗浄して洗浄液を得た。
上記の濾液と洗浄液とを混合して得た溶液を、２％水酸化ナトリウム水溶液２２ｇで３回洗浄した。なお、この洗浄は、攪拌下の混合と静置下の分液を含む。
得られた有機層を１５％食塩水２２ｇで２回洗浄した。洗浄後に得られた有機層を減圧条件下に濃縮した後、得られた濃縮残分にトルエン７５ｇと水２５ｇを加えて混合後、分液した。
得られた有機層を減圧下に濃縮して溶媒を留去後、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール２４．１ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を含む溶液２５．０ｇを得た。
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに対する収率は、９５．５％であった。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの定量は、高速液体クロマトグラフィーにより求めた。カラムは、アジレント社製のＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ、４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍを使用した。
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）の測定結果を、下記に示す。
δ＝５．２２〜４．９９ｍ（１Ｈ），３．４３ｄｄ（１Ｈ），３．２４ｄｄ（１Ｈ），１．３８ｓ（９Ｈ），１．４７〜１．１３ｍ（２Ｈ），０．９６ｓ（３Ｈ），０．８２ｓ（３Ｈ）

実施例２
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン１１．０ｇ（４９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１９６ｇを混合して、−２０℃に冷却した後、水素化ホウ素トリエチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）５９ｍｌを−２０℃で滴下した。滴下終了後、同温度で２時間撹拌した後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液１４２ｇを加えて、０℃まで昇温した。昇温後、３０％過酸化水素水１３ｇを滴下した。０℃で３０分撹拌した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。溶媒留去後に得られた残渣に、水１００ｍｌとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍｌを加えて混合後、分液した。さらに分液後に得られた水層を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｍｌを用いて２回抽出分液操作を行った。得られた有機層を合せて得た溶液に硫酸ナトリウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して溶媒を留去後、白色固体状の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール１１．０ｇを得た。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに対する３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの収率は、収率９８．５％であった。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）による測定結果を下記に示す。
δ＝５．４８〜５．４５ｍ（１Ｈ），３．４２ｄｄ（１Ｈ），３．２４ｄ（１Ｈ），１．４９〜１．４４ｍ（１Ｈ），１．４０ｓ（９Ｈ），１．３１〜１．２６ｍ（１Ｈ），１．１７ｓ（３Ｈ），０．９８ｓ（３Ｈ）

実施例３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１２．５ｍｌを混合して、−７８℃に冷却した後、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）３．３ｍｌを、−７０℃以下を保つようにして１時間かけて滴下した。
滴下終了後、同温度で１．５時間撹拌した後、水８．７ｍｌを加えて、２５℃に昇温した。さらに水５ｍｌとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを加えた後、析出した固体を濾過により除去した。得られた濾液を分液し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを用いて水層を、再度抽出して分液した。得られた有機層をすべて合せて混合し、硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下に濃縮して溶媒を留去した後、白色固体状の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの０．４８ｇを得た。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに対する収率は、９４．４％であった。

実施例４
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン０．２０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）とメタノール１０ｍｌを混合して、−１０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム０．０７２ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン１５ｍｌからなる溶液を２回に分けて−１０℃で滴下した。同温度にて１７時間撹拌した後、水２ｇを加えて、２５℃に昇温した。さらに水１５ｍｌとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル３０ｍｌを加えて混合、分液した。得られた有機層に硫酸マグネシウムを加えて混合後、固体を濾過により除去し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．１６ｇを含む溶液を、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに対する収率８０．１％で得た。

実施例５
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールの合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン０．５０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン５ｍｌからなる溶液を、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ）の２．２ｍｌに−１０℃で１時間かけて滴下し、−１０℃で１．５時間撹拌した。この溶液に水０．１３ｇを加え、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液０．３２ｇを加えた後、２５℃に昇温した。さらに水５ｍｌとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを加えた後、析出した固体を濾過により除去した。得られた濾液を分液し、有機層に硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過することにより除去し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．３８ｇを含む溶液を、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンに対する収率７７．５％で得た。

実施例６
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１．９７ｇとトルエン６．２ｍｌを混合して、−６０℃に冷却した。これに実施例１と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール１．４５ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液５．８ｇとシアン化トリメチルシリル１．３７ｇとトルエン２．５ｍｌとを混合した溶液を、−６０〜−５５℃で３時間かけて滴下した。滴下終了後、−６０〜−５５℃で撹拌した後、８％炭酸水素ナトリウム水溶液３５ｇを加えて、２５℃に昇温後、分液した。水層はトルエン１０ｍｌを用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層を合せて混合して、これに硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた溶液は、一部減圧濃縮により溶媒を留去して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．３５ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を含む溶液６．６８ｇを得た。
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、８９．３％であった。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの定量は、ガスクロマトグラフィーにより求めた［カラムは、Ｊ＆Ｊ社製のＤＢ−１、０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ］。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの融点は、４５〜４６℃であった。また、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）データを下記に示す。

δ＝５．２２〜４．９９ｍ（１Ｈ），３．４３ｄｄ（１Ｈ），３．２４ｄｄ（１Ｈ），１．４７〜１．１３ｍ（２Ｈ），１．３８ｓ（９Ｈ），０．９６ｓ（３Ｈ），０．８２ｓ（３Ｈ）

実施例７
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体とトルエンを混合して−４０℃に冷却し、この混合液中に、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールとシアン化トリメチルシリルとからなるトルエン溶液を、−４５〜−４０℃で７時間かけて滴下した以外は実施例６と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．３４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を含む溶液７．０１ｇを得た。
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、８８．６％であった。

実施例８
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体とトルエンを混合して−２５℃に冷却し、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールとシアン化トリメチルシリルとからなるトルエン溶液を−２５〜−２０℃で３時間かけて滴下した以外は実施例６と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．１２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を含む溶液６．６６ｇを、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率７３．９％で得た。

実施例９
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．８１ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１１．６ｍｌを混合して、−４０℃に冷却した。この液中に、実施例１と同様の方法で得られた（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．６０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液２．４０ｇとシアン化トリメチルシリル０．５３ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル４．６ｍｌとを混合した液を−４５〜−３５℃で３時間かけて滴下した。滴下終了後、−４５〜−３５℃で４時間撹拌した後、８％炭酸水素ナトリウム水溶液１６ｇを加えて、２５℃に昇温後、分液した。分液により得られた水層は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを用いて再度抽出分液操作を行った。得られた有機層を合せ、これに硫酸マグネシウムを加えて混合した後、固体を濾過により除去した。得られた溶液は減圧下に濃縮して溶媒の一部を留去後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．４９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を含む溶液６．０６ｇを、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率７９．２％で得た。

実施例１０
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
反応に用いたメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを１−クロロブタンに変更した以外は実施例９と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．４７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を含む溶液６．０４ｇを、（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率７７．７％で得た。

実施例１１
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
反応に用いたメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをｎ−ヘプタンに変更した以外は実施例９と同様にして、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．３８ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を含む溶液６．００ｇを得た。（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、６１．５％であった。

実施例１２
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
実施例３と同様の方法で得られた３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とシアン化トリメチルシリル０．１９ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１４ｍｌとを混合した液を−７８℃に冷却して、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．２７ｇを−７８〜−６８℃で滴下した。同温度で３時間保温した後、−４０℃に昇温して同温度で４時間保温した。これに７％炭酸水素ナトリウム水溶液５．３ｇを加えて、２５℃に昇温後、分液した。水層からメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを用いてさらに２回抽出分液操作を行った。得られた有機層をすべて混合して、これに硫酸ナトリウムを加えて混合した後に、固体を濾過により除去した。得られた溶液を一部、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．１７ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液０．２０ｇを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、８３．２％であった。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）の結果を以下に示す。
δ＝４．４１〜４．３０ｄ（１Ｈ），３．６３〜３．５４ｍ（１Ｈ），３．４９〜３．３６ｍ（１Ｈ），１．７６〜１．４２ｍ（２Ｈ），１．４９ｓ（９Ｈ），１．１０ｓ（３Ｈ），０．９１ｓ（３Ｈ）

実施例１３
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．２７ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを混合して、−４０℃に調整した。この混合液中にシアン化トリメチルシリル０．１８ｇを加えた後、実施例３と同様の方法で得た３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液０．７７ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル４ｍｌとを混合した液を、−４５〜−３５℃で滴下した。同温度で３時間保温した後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液５．３ｇを加えて、２５℃に昇温後、分液した。水層はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍｌを用いて再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層を全て混合後、硫酸マグネシウムを加えて混合した後に固体を濾過により除去した。得られた溶液の一部を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．１４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液２．０３ｇを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、７２．３％であった。

実施例１４
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
実施例３と同様の方法で得た３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール０．２０ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）とメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１２ｍｌとを混合した液を、−７８℃に冷却した。
この混合液中に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．２７ｇを加えた後、シアン化トリメチルシリル０．１８ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２ｍｌとからなる溶液を−８０〜−７０℃で滴下した。同温度で４時間撹拌した後、７％炭酸水素ナトリウム水溶液５．３ｇを加えて、２５℃に昇温後、分液した。水層はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層の全てを混合後、硫酸ナトリウムを加えて混合した。次いで、固体を濾過により除去した。得られた溶液の一部を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去した後、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル０．１０ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を含む溶液２．１７ｇを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、５９．６％であった。

実施例１５
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの合成例
三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１．９７ｇとトルエン７．５ｇを混合して、−４０℃に冷却した。この冷却液中に、実施例１と同様の方法で得た（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール１．５０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液６．０ｇとシアン化トリメチルシリル１．３７ｇとトルエン２．５ｍｌとを混合した溶液を、−４０℃で７時間かけて滴下した後、同温度で１時間保温した。得られた溶液を、０〜１０℃に冷却した水７．５ｇ中に０〜１０℃で滴下し、次いで４０％水酸ナトリウム水溶液３．５ｇを加えｐＨ１１〜１３に調整した。さらに８％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を加えた後、室温で１時間攪拌した。遊離シアンを検出するテストキット(共立理化学研究所 型式 WAK-CN)を用いて溶液中の残存シアンを測定したところ、残存シアンは検出されなかった。
攪拌後の溶液中に硫酸を加えてｐＨ７〜８に調整した後、分液した。得られた有機層を水７．５ｇで洗浄して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．３４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を含む溶液２０．５ｇを得た。
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールに対する収率は、８５．７％であった。

実施例１６
メチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデートおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの合成例
実施例９と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル３６．５ｇ（１５４ｍｍｏｌ）を含む溶液５６．０ｇとメタノール３４９ｇと炭酸カリウム５３．４ｇを混合後、０℃に冷却して０℃で９時間撹拌した。
メチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート４０．０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を含む溶液を得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルに対する収率は、９６．５％であった。
上述したメチル （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート４０．０ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を含む溶液中に、０℃で７％塩酸４９１ｇを１時間かけて滴下後、０℃で８時間撹拌後、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１８２ｇを加えて分液した。水層はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１８２ｇを用いて、再度、抽出分液操作を行った。得られた有機層のすべてを混合後、水１０９ｇを加えて混合し、分液した。得られた有機層を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、さらにトルエン１０９ｇを加えた後に、減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル４０．６ｇ（１５１ｍｏｌ）を含む溶液７５．０ｇを得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルに対する収率は、９７．３％であった。

実施例１７
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルの合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．００ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液１．３５ｇと、エタノール２５ｍｌと、炭酸カリウム１．４６ｇとを、２０〜３０℃で７０時間撹拌した後、２０〜３０℃で７％塩酸１３．５ｇを滴下後、３時間撹拌した。減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌと水１０ｍｌを加えて混合後、分液した。次に、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌにより水層を抽出、分液する操作を２回繰り返した。得られた有機層をすべて混合後、この有機層中に硫酸ナトリウムを加えて混合後、固体を濾過することにより除去した。得られた溶液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルを１．３８ｇ含む溶液を得た。この溶液中には、原料化合物である３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルの約１０％が残存していた。
得られた溶液中に、再度、エタノール２５ｍｌと炭酸カリウム１．４６ｇを加えて、２０〜３０℃で１７時間撹拌した後、２０〜３０℃で７％塩酸１３．５ｇを滴下後、２時間撹拌した。減圧下に濃縮することにより溶媒を留去後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌと水１０ｍｌを加えて混合後、分液した。さらに、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０ｍｌを用いて、水層の抽出分液操作を２回行った。得られた有機層を全て混合後、この有機層中に硫酸ナトリウムを加えて混合した。次いで、固体を濾過後、得られた濾液を、減圧下に濃縮して溶媒を留去した。留去後、１．１８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルを含む溶液１．３４ｇを得た。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸エチルエステルの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルに対する収率は、９８．６％であった。

実施例１８
メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボキシイミデートの合成例
実施例９と同様の方法で得た
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）を含む溶液１．４２ｇとメタノール５．０ｇと炭酸カリウム１．４７ｇを混合して、０℃に冷却し、０℃で２０時間攪拌した。この溶液に０℃で水５．０ｇとトルエン５．０ｇを加えて分液操作を行った。水層はトルエン２．５ｇを用いて再度抽出分液操作を行った。得られた有機層すべてを混合して、減圧濃縮により溶媒を留去し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボキシイミデート１．０６ｇ（３．９５ｍｏｌ）を含む油状物質１．１５ｇを得た。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボキシイミデートの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルに対する収率は９３．４％であった。
メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサン−２−カルボキシイミデートの^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）の結果を以下に示す。
δ＝４．１４〜４．０１ｄ（１Ｈ），３．８１ｓ（３Ｈ），３．６４〜３．４３ｍ（２Ｈ），１．５１〜１．２８ｍ（２Ｈ），１．３９（９Ｈ），１．０３ｓ（３Ｈ），０．９３ｓ（３Ｈ）

実施例１９
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の合成例
メタノール６．８２ｋｇに塩化水素ガス１．８０ｋｇを溶解させた溶液に、実施例１６と同様の方法で得た（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル６．６８ｋｇ（２４．８ｍｏｌ）を含むトルエン溶液９．１３ｋｇを３時間かけて２５〜３０℃で滴下し、トルエン４．２ｋｇを加えて、２５〜３０℃で４時間撹拌した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２８．０ｋｇを加え、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の種晶を３０℃で加えた。続いてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル７８．７ｋｇを２時間かけて滴下した後、−５℃まで１１時間かけて冷却し、−５℃で３時間撹拌した。析出した結晶を濾過した後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１３．３ｋｇを用いて３回洗浄を行った。得られた結晶４．９４ｋｇを減圧乾燥後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩を含む結晶を４．４７ｋｇ（２１．７ｍｏｌ）得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルに対する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の収率は、９１．０％であった。
次に、得られた結晶７９．６ｇ［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩７２．０ｇを含む］と２−プロパノール２７４ｇを混合して、４５〜５０℃に昇温して結晶を溶解した。この溶液に（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の種晶を３８℃で加えた。３８℃で３０分撹拌後、−５℃まで９時間かけて冷却した。−５℃で１時間撹拌後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２７４ｇを３時間かけて滴下し、さらに−５℃で保温した。析出した結晶を濾過後、２−プロパノール３６ｇとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル３６ｇからなる溶液で２回洗浄を行い、さらにメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル７２ｇを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の結晶６４．２ｇを、再結晶操作時の収率８９．２％で得た。
また、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルからの通産収率は、８１．２％であった。

実施例２０
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の合成例
塩化水素を２０重量％含むメタノール溶液１７３ｇ中に、２０℃で、実施例１６と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル８６．３ｇ（３２１ｍｍｏｌ）を含むトルエン溶液１５２ｇとトルエン１２．０ｇとを混合した溶液を滴下した。トルエン８．６ｇを加えて２０℃で５時間撹拌した。この溶液にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１０３６ｇを加えた後、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩の種晶を加え、さらにメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル６９０ｇを１時間かけて滴下した。得られた混合液を０℃まで２時間かけて冷却した。０℃で２時間撹拌後、析出した結晶を濾過後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２１０ｇを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の結晶５３．８ｇを得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルに対する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、８１．６％であった。

実施例２１
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の合成例
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル０．３２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）と、塩化水素を１５重量％含む酢酸エチル溶液１．１６ｇとを２５℃で混合後、２５℃で保温した。
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルの消失を確認した後、反応液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去した。得られた濃縮残分にトルエン０．３２ｇとメタノール０．５ｍｌを加え、４０℃に昇温して析出していた結晶を溶解した。得られた溶液中にメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル１．６ｍｌを滴下した。析出した結晶を含むスラリーを０℃まで冷却した。スラリー液を濾過して得た結晶を、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル 塩酸塩０．１１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）を得た。
６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルに対して、４４．９％であった。

実施例２２
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の合成例
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル１．００ｇ（４．２３ｍｍｏｌ）と、塩化水素を２０重量％含むメタノール溶液７．００ｇとを、２０℃〜３０℃で混合後、同温度で保温した。原料化合物の消失を確認した後、反応液を減圧下に濃縮することにより溶媒を留去して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩０．５５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）を含む油状物質１．０６ｇを得た。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルに対する（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の収率は、６３．１％であった。

本発明の製造法で得られる多環式プロリン誘導体またはその酸付加塩は、化学原料や医農薬中間体として有用である。例えば６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチル、好ましくは（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸メチルは、抗Ｃ型肝炎薬（国際特許公開ＷＯ２００４／１１３２９５号明細書参照）の製造中間体として、利用可能である。

Claims (15)

1. 下記Ａ〜Ｄの４工程を含む、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル誘導体およびその光学活性体またはその酸付加塩の製造方法。
   （Ａ工程）
   ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンもしくはその光学活性体と水素化ジイソブチルアルミニウムとを−４０〜１０℃で反応させて３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールもしくはその光学活性体を得る工程。
   （Ｂ工程）
   上記３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールもしくはその光学活性体とシアノ化剤とを反応させて３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルもしくはその光学活性体を得る工程。
   （Ｃ工程）
   塩基の存在下、上記３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルもしくはその光学活性体と式（７）
   Ｒ⁷−ＯＨ （７）
   （式中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。）
   で示されるアルコール類とを反応させて３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデートのエステル誘導体もしくはその光学活性体を得る工程。
   （Ｄ工程）
   上記３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデートのエステル誘導体もしくはその光学活性体と酸とを接触させる工程。
2. 上記Ａ、Ｂ工程および下記のＥ工程の３工程を含む、６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル誘導体およびその光学活性体またはその酸付加塩の製造方法。
   （Ｅ工程）
   酸の存在下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリルもしくはその光学活性体と式（７）
   Ｒ⁷−ＯＨ （７）
   （式中、Ｒ⁷は置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアルケニル基を表す。）
   で示されるアルコール類とを反応させる工程。
3. Ｄ工程が、上記３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデートのエステル誘導体もしくはその光学活性体と酸とを水の存在下で接触させて３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸のエステル誘導体もしくはその光学活性体を得る反応を含む工程である請求項１に記載の製造方法。
4. Ｒ⁷が、アルキル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. Ｂ工程において使用されるシアノ化剤が、シアン化トリメチルシリルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. Ｂ工程において使用されるシアノ化剤がシアン化トリメチルシリルであり、三フッ化ホウ素錯体の存在下に反応を実施する請求項５に記載の製造方法。
7. Ｂ工程の反応が、三フッ化ホウ素錯体を含む溶液中に上記３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オールもしくはその光学活性体とシアン化トリメチルシリルとを加えていくことにより実施する反応である請求項５または６に記載の製造方法。
8. Ｄ工程またはＥ工程において使用される酸が、塩化水素である請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
9. ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール。
10. （１Ｒ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール。
11. ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル。
12. （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル。
13. ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート。
14. メチル ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート。
15. メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシイミデート。