JP5220610B2

JP5220610B2 - 不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の新規な製造方法

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Publication number: JP5220610B2
Application number: JP2008536075A
Authority: JP
Inventors: ナターシャ、フリソン; ブノワ、フォレア; ジャン‐ルイ、ブレイエ
Original assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Current assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-10
Publication date: 2013-06-26
Anticipated expiration: 2026-10-10
Also published as: EP1940770B1; WO2007045741A2; US20080281114A1; FR2892411B1; WO2007045741A3; JP2009512665A; US7928254B2; EP1940770A2; CA2626588A1; FR2892411A1; CA2626588C

Description

発明の背景

本発明は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の新規な製造方法に関する。本発明はまた、新規な不飽和脂肪族ヒドロキシ酸並びにそれらの用途、特に化粧品分野における用途にも関する。

多数の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸が知られており、それらの生物学的特性、更に詳細にはそれらの化粧用および薬理学的特性について文献に記載されている。例えば、ミツバチ由来のロイヤルゼリーの主要な脂質成分は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸、すなわちヒドロキシ−１０−デセン−２（トランス）酸である（Edward E. Smissman et al., 1964, JOC, 29, 3517-3520）。

当該技術の状況についての様々な文献には、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸およびそのエステルの調製方法が記載されている（Lee et al., 1993, J. Org. Chem., 58, 2918-2919; Hurd et Saunders, 1952, J. Am. Chem. Soc, 74, 5324-5328; Krishnamurthy et al., 1989, Indian J. Chem. Sect. A, 28, 288-291; Plettner et al., 1995, J. Chem. Ecol., 21, 1017-1030）。

当該技術分野で既に知られている方法は、クロムまたはマンガン塩の様な金属塩を用いる酸化段階を有している。しかしながら、金属塩の使用には、相当数の欠点がある。一方において、上記の方法によって得られた生成物に関しては、この生成物は金属塩によって汚染されていることがあるので、その化粧品および／または薬理学的応用はこの汚染によって限定される。他方において、金属塩の使用は、組成物の合成を行う産業の環境汚染を引き起こす。

当該技術分野で既に知られている他の方法は、小型のラクトール（部分還元ラクトン）に対するＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応またはＷｉｔｔｉｇ反応による２個の炭素のホモロゲーションによって小数が不飽和ヒドロキシ酸となり、大部分がテトラヒドロピラニル酢酸またはテトラヒドロフラニル酢酸となることを示している（Ragoussis et al., 1993, Synthesis, 1, 84-86）。従って、このような方法では、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸を十分な量で得ることはできない。

発明の概要

本発明の目的は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸を、収率だけでなく品質に関しても優れた条件下で特に環化生成物による汚染を全くなしに得る新規方法であって、工業的レベルへ置き換えることができる方法を提供することである。

本発明の目的は、不飽和脂肪族ヒドロキシ酸をより速やかに合成しかつ現在用いられている方法よりも良好な収率を有する方法を提供することであって、本発明の方法の収率は、当該技術分野で用いられている方法と比較して１００−２００％だけ増加する。

本発明の目的は、当該技術分野で用いられている方法と比較して、特に段階数が減少しているため、簡略化された方法を提供することでもある。

本発明の目的は、酸化段階を含んでおらずかつ重金属塩による汚染を回避するためにこれらの重金属塩の使用を含まない方法を提供することでもある。

最後に、本発明の目的は、市販されていないが、その合成は可能な中間体生成物から幾らかが得られる、全範囲の生成物を得ることができる方法を提供することである。

本発明は、下式（Ｉ）

（式中、
Ｒ_３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ_４であり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ_１＝Ｈであるときには、前記ラクトールに対して、式Ｒ_３ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_３（式中、Ｒ_３は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、Ｒ_３が上記で定義した通りの基Ｒ_４であるときには、上記式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１）

（式中、ｎおよびＲ_１は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。

上式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物および式（１−１）の化合物を包含する。従って、上記で定義された式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）（上記式中、Ｒ_３は水素原子であるかまたは上記で定義されたアルキル基Ｒ_４である）の化合物に対応し、式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ）（上記式中、Ｒ_３は水素原子である）の化合物に対応する。

Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、「最新合成反応（Modem Synthetic Reaction）」，第２版， Herbet O. House, Wittig-Horner reaction p. 682-709という文献に記載されている反応であり、当該技術分野で報告されているあらゆる実験条件を本発明の範囲内で用いることができる。一例として、Ｗｉｔｔｉｎｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応は、水性媒質中でトリエチルホスホノアセテートと炭酸カリウムの存在下にて行うことができる。後者の場合には、この酸は、加水分解を更に行うことなしに直接得られる（文献：炭素鎖または芳香族環の導入（Introduction of a carbon chain or an aromatic ring）第ＩＩ巻， Jean Mathieu and Jean Weill-Raynal, Georg Thieme Publishers, 1975, 章「アルデヒドおよびケトンによるメチレン基のアルキリデン化（alkylidenation of methylene groups by means of aldehydes and ketones)」, p. 513-521）。

本発明は、下式（Ｉ−ｂｉｓ）

（式中、
Ｒ_３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ_４であり、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｂｉｓ）

（式中、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）

（式中、ｎおよびＲ_４は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。

本発明は、下式（Ｉ−ｂｉｓ）

（式中、
Ｒ_３はＨであるかまたは１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ_４であり、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、式Ｒ_３ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_３（式中、Ｒ_３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）

（式中、ｎおよびＲ_３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、Ｒ_３が上記で定義した通りの基Ｒ_４であるときには、上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。

本発明は、下式（Ｉ−ｔｅｒ）

（式中、
Ｒ_３はＨであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ_４であり、
Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−ｔｅｒ）

（式中、Ｒ_１は上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｔｅｒ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、上記の式（ＩＶ−ｔｅｒ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）

（式中、ｎおよびＲ_１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。

本発明は、下式（ＩＶ）

（式中、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ_１＝Ｈであるときには、式Ｒ_４ＳＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_４（式中、Ｒ_４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−１）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、上記基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用すること、または
Ｒ_１＝Ｈであるときには、前記ラクトールに対して、式Ｒ_４ＳＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_４（式中、Ｒ_４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１）

（式中、ｎおよびＲ_１は上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−１）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ_３は、上記で定義した通りである）のマロン酸を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（Ｉ−１）

本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎおよびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式Ｒ_４ＳＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_４（式中、Ｒ_４は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｂｉｓ）

（式中、ｎおよびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

本発明は、下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
式ＨＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨのマロン酸を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（Ｉ−１−ｂｉｓ）

本発明は、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−ｔｅｒ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_４は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−ｔｅｒ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１−ｔｅｒ）

好ましい態様によれば、上記で定義された通りの本発明の方法は、式（ＩＩ）のラクトールが下式（Ｖ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって得られることを特徴としている。

ラクトン（Ｖ）の式（ＩＩ）のラクトールへの部分還元の段階は、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤の存在下で行われる。反応の終了時には、アルミニウム塩はロゼン塩またはロッセル塩の存在下にて水溶性錯体を形成することによって除去される（Reagents for organic synthesis, vol. I, Louis Fieser and Mary Fieser, p. 36）。

好都合には、還元剤は、ＤｉｂａｌＨ（Posner Gary H et al., 1991, JOC, 56(25), 6981-6987）、ＲｅｄＡ１、ＯＭＨ１、水素化トリ（第三ブトキシ）アルミニウムリチウム（Mili Shokyo et al., 1990, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1(4), 1228-1229）または任意の他の水素化アルミニウムであって、様々な基を導入することによってその反応性が抑制されるものから選択される。

もう一つの好ましい態様によれば、上記で定義された本発明の方法は、式（Ｖ）のラクトンは、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応を適用することによって下式（ＶＩ）のケトンから得られる：

（式中、ｎは上記で定義した通りである）。

Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応は、特に下記の文献に記載されている：Friess SL, 1949, JOC, 71, 2571-2575; Kruizinga Wim H. et al., 1981, JACS, 103(17), 5183-5189。

ケトン（ＶＩ）をラクトン（Ｖ）に酸化する多くの手法は当該技術分野で知られており、当業者であればこの段階で用いることができる。この酸化には、溶媒の使用が必要であり、特に塩化メチレン、ジクロロ−ｌ，２−エタンまたは任意の他の不活性塩素化溶媒が挙げられる。Ishihara et al., 1996, J Org. Chem., 61, 4560-4567に記載されているように、３−クロロ過安息香酸を用いる実験的酸化条件を挙げることができる。

本発明は、下式（Ｉ−１）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
ｎは、４より大きい）
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンを還元して、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに、
下式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
Ｒ_１＝Ｈであるときには、上記式（ＩＩ）のラクトールに、式Ｒ_３ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_３（式中、Ｒ_３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
Ｒ_３が上記で定義した通りの基Ｒ_４であるときには、上式（ＩＶ）のヒドロキシエステルをケン化して、上式（Ｉ−１）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−２）

（式中、ｎは４より大きい）
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得て、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−２）

（式中、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチルまたはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
式Ｒ_３ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_３（式中、Ｒ_３は上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−２）

（式中、ｎおよびＲ_３は上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
Ｒ_３が上記で定義した通りの基Ｒ_４であるときには、上記の式（ＩＶ−２）のヒドロキシエステルをケン化して、上式（Ｉ−２）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

上記で定義した通りの式（１−２）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ_３は水素原子であり、Ｒ_１は水素原子である）の化合物に対応する。

上記で定義した通りの式（ＩＩＩ−２）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１は水素原子である）の化合物に対応する。

上記で定義した通りの式（ＩＶ−２）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ_１は水素原子である）の化合物に対応する。

本発明は、下式（１−２）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−２）

（式中、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチルまたはエチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用するか、または
式Ｒ_４ＯＯＣ−ＣＨ_２−ＣＯＯＲ_４（式中、Ｒ_４は、上記で定義した通りである）のマロン酸誘導体を上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−２−ｂｉｓ）

（式中、ｎおよびＲ_４は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上記の式（ＩＶ−２−ｂｉｓ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上式（Ｉ−２）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法に関する。

本発明は、下式（１−３）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは、４より大きい）
の化合物の製造方法であって、
下式（Ｖ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトンの還元により
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ−３）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはメチル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、好ましくはエチル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（ＩＶ−３）

（式中、ｎ、Ｒ_１およびＲ_３は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシエステルを得、
上式（ＩＶ−３）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上記の式（Ｉ−３）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、上記製造方法にも関する。

上記で定義した通りの式（１−３）の化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ_３は水素原子であり、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３またはアルキル基である）の化合物に対応する。

上記で定義した通りの式（ＩＩＩ−３）の化合物は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３またはアルキル基である）の化合物に対応する。

上記で定義した通りの式（ＩＶ−３）の化合物は、式（ＩＶ）（式中、Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３またはアルキル基である）の化合物に対応する。

本発明による好都合な方法は、上記で定義した通りの方法であって、ｎが６以上である方法である。

Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒについては、操作温度は４０℃であり、この反応は大きなエネルギー供給を必要としない。Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応については、操作温度は７０℃であり、従ってこれはより一層のエネルギー供給を必要とする。これらの反応はいずれも、脱プロトン化剤を用いて塩基性媒質中で行われる。更に、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応では、脱カルボキシル化段階の第二アミンの存在が必要とされる。

本発明による好都合な方法は、上記で定義した通りの方法であって、ｎが７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である方法である。

本発明は、上記で定義した通りの方法によって得られる化合物にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−１）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ５Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは７以上であり、特に８以上であり、好ましくは１０、１３または１４である）
の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。

本発明は、下式（Ｉ−１）

（式中、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは７以上であり、特に８以上であり、好ましくは１０、１３または１４である）
の化合物を用いる抗コラゲナーゼ活性を有する化粧用組成物の製造にも関する。

本発明は、下式（１−２）

（式中、ｎは１０、１３または１４である）
の化合物にも関する。

従って、本発明は、下記の好ましい化合物

に関する。

本発明は、上記で定義した通りの式（１−２）の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。

本発明は、下式

の化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物にも関する。

本発明は、下式

本発明は、下式（１−３）

（式中、
Ｒ_１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３であるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、このアルキル基は場合によってはハロゲン原子で置換されており、
ｎは４より大きく、特に６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４である）
の化合物であって、ＺまたはＥ立体異性体の形態、またはこれらの形態の混合物としての、化合物にも関する。

式（１−３）の化合物は、式（１−２）の化合物より代謝性が低くかつ親油性が低い。

本発明は、上記で定義した通りの式（１−３）に適合する上記で定義した通りの化合物を適当なキャリヤーと共に含んでなる化粧用組成物に関する。

例１（参考例）：ＤＨＡ合成の操作手続
Ｒ_１＝Ｈおよびｎ＝６である式（Ｉ−１）の化合物の入手
１．オキソナン−２−オンの調製
シクロオクタノン（ｎ＝６である式（ＶＩ）の化合物）（ＡＣＲＯＳ）４３．５ｇ（３４５ミリモル）を、ジクロロエタン４３０ｍｌに溶解させる。次に、メタクロロ過安息香酸１７０ｇ（９８５ミリモル）を加える。媒質を、８０℃に４８時間加熱する。室温にて、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５およびＮａＨＣＯ_３（１／１ｖ／ｖ）の飽和溶液４００ｍｌを加える。媒質を、１８時間激しく攪拌する。有機相を分離し、ＫＩおよびＨ_２Ｏと６時間混合する。有機相を分離し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗生成物３６ｇを得る。

ラクトンをペンタン（６０ｍｌ）で粉砕した後、低温で形成したメタクロロ安息香酸沈殿物を濾過することによって精製する、ｍ＝２６．６ｇ（５４％）。

得られたラクトンは、式（Ｖ）（式中、ｎ＝６である）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３（ヘプタン／酢酸エチル７／３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４２−１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

２．ラクトールへの部分還元工程
前段階で得られたラクトン２６．６ｇ（１８７．２ミリモル）を、窒素雰囲気下でトルエン２１０ｍｌで希釈する。媒質を−７８℃に冷却し、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ＡＣＲＯＳ）の２０％トルエン溶液１５６．４ｍｌ（１８９．１ミリモル）を温度を−７８℃に保持しながら滴加する。混合物を、−７８℃で２時間攪拌する。ロゼン塩（酒石酸の複塩；ＡＣＲＯＳ）２００ｍｌを、−７８℃で加える。室温にて１８時間激しく攪拌した後、二相混合物をセライト上で濾過し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物（ジオール誘導体２５％を含む、すなわち理論収率の７２％）２６ｇを得る。従って、開環／環状形態の平衡のラクトールを、更に精製することなく用いる。

得られるラクトールは、式（ＩＩ）（式中、ｎ＝６である）の化合物である。

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４−１．６８（ｍ，１０Ｈ）；２．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；９．７８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．

３．Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応
前段階で得られたラクトール１９ｇ（１３１．８ミリモル）を、エタノール２５０ｍｌで希釈する。トリエチルホスホノアセテート（式（ＩＩＩ）の化合物、Ｒ_２＝Ｒ_４＝ＥｔおよびＲ_１＝Ｈ）３１．４ｍｌ（１５８．１ミリモル）を、炭酸カリウム２７．３ｇ（１９７．５ミリモル）の存在下にて媒質に加える。反応媒質を、４０℃に１８時間加熱する。室温にて、媒質を蒸留水２００ｍｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物２０ｇを得る。

得られたエステルを、（ヘプタン／酢酸エチル７／３）溶出によるクロマトグラフィーによって精製し、生成物１５ｇを得る（収率５３％）。

得られたエステルは、式（ＩＶ）（式中、ｎ＝６であり、Ｒ_１＝ＨおよびＲ_４＝Ｅｔである）の化合物である。

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ヘプタン／酢酸エチル７／３）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４−１．３８（ｍ，９Ｈ）；１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ）；２．１５−２．２１（ｑ，２Ｈ）；３．６０−３．６４（ｔ，２Ｈ）；４．１４−４．２０（ｔ，２Ｈ）；５．７７−５．８２（ｄ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１−６．９８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．

４．ケン化反応
前段階で得られたヒドロキシエステル０．６０ｇ（２．８１ミリモル）を、テトラヒドロフラン１０容に可溶化する。２Ｍソーダ溶液３．４ｍｌ（６．７５ミリモル）を、徐々に加える。媒質を、６５℃に３時間加熱する。反応が終了したならば、媒質に３Ｍ塩酸溶液をｐＨ＝２になるまで加えて加水分解する。混合物を乾燥濃縮した後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して真空濃縮し、粗生成物０．６ｇを得る。

予想される不飽和ヒドロキシ酸が、冷アセトニトリルから再結晶することによって白色固形物として得られる，ｍ＝０．３７ｇ（７１％）。

得られたヒドロキシ酸は、式（１−２）（式中、ｎ＝６である）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．３７（ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．２５（ｑ，２Ｈ）；３．６２−３．６６（ｔ，２Ｈ）；５．７９−５．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３−７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２０９（計算値１８６）．
融点：６２．５℃±１℃．

例２（実施例）：１０−ヒドロキシ−デク−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続
式（１−３）（上記式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝６）の化合物の入手
段階３のみを変更し（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応）：ラクトール（例１の段階２で得られた）（０．８９ｇ；７．７ミリモル）から出発し、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を、エタノール（９ｍｌ）中メチルジエチルホスホノフルオロアセテート（式（ＩＩＩ）の化合物；Ｒ_２＝Ｅｔ、Ｒ_１＝ＦおよびＲ_４＝Ｍｅ）（２．１ｇ；９．２ミリモル）および炭酸カリウム（１．６ｇ；１１．５ミリモル）の存在下にて４０℃で行う。段階４（ケン化）は、上記処理に準じて行う。再結晶後に得られる生成物は、シス／トランス混合物の形態である。

得られるヒドロキシ酸は、式（１−３）（式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝６）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６−１．６２（ｍ，２０Ｈ）；２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｍ，４Ｈ）；６．０５（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）および６．２５（ｄｔ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２２７（計算値２０４）．

例３（参考例）：９−ヒドロキシ−ノナ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続
例１の合成手続をシクロヘプタノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝５）に応用して、９−ヒドロキシ−ノナ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝５）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６−１．６１（ｍ，８Ｈ）；２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋１９５（計算値１７２）．

例４（参考例）：１１−ヒドロキシ−ウンデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の合成手続をシクロノナノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝７）に応用して、１１−ヒドロキシ−ウンデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは式（１−２）（式中、ｎ＝７）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３３−１．６１（ｍ，１２Ｈ）；２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６，０Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２２３（計算値２００）．

【００７７】
例５（参考例）：１２−ヒドロキシ−ドデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の合成手続きをシクロデカノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝８）に応用して、１２−ヒドロキシ−ドデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝８）の化合物である：
【化８６】

【００７９】
例６（参考例）：１２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸（Ｒ _１＝Ｆ、ｎ＝８）の合成の操作手続き
例２の合成手続きをシクロデカノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝８）に応用して、１２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝８）の化合物である：
【化８７】

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５−１．５６（ｍ，１４Ｈ）；２．２０−２．２７（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２３７（計算値２１４）．

実施例６：１２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸（Ｒ _１＝Ｆ、ｎ＝８）の合成の操作手続き
実施例２の合成手続きをシクロデカノン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（ＶＩ）の化合物；ｎ＝８）に応用して、１２−ヒドロキシ−ドデカ−２−フルオロ−２ｔ−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝８）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．３４−１．５６（ｍ，１４Ｈ）；２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈシス型）または２．４９−２．５４（ｍ，２Ｈトランス構造）；３．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．９７（ｄｔ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，１Ｈトランス構造）または６．１０（ｄｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２５５（計算値２３２）．

例７（参考例）：１３−ヒドロキシ−トリデカ− ２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の合成手続きをオキサシクロドデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝９）に応用して、１３−ヒドロキシ−トリデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝９）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７−１．６３（ｍ，１６Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２５１（計算値２２８）．

例８（参考例）：４−ヒドロキシ−テトラデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の合成手続きをオキサシクロトリデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１０）に応用して、１４−ヒドロキシ−テトラデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１０）の化合物である。

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２９−１．３５（ｍ，１４Ｈ）；１．４６−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２６５（計算値２４２）．

例９（実施例）：１４−ヒドロキシ−テトラデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
例２の合成手続きをオキサシクロトリデカン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１０）に応用して、１４−ヒドロキシ−テトラデカ−２−フルオロ−２−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝１０）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｍ，２８Ｈ）；１．４２−１．６２（ｍ，８Ｈ）；２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５１−２．５６（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．０４（ｄｔ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）；６．２７（ｄｔ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２８３（計算値２６０）．

例１０（参考例）：１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の合成手続きをシクロペンタデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１３）に応用して、１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１３）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７−１．３２（ｍ，２０Ｈ）；１．４６−１．６１（ｍ，４Ｈ）；２．２０−２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋３０７（計算値２８４）．

例１１（実施例）：１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
例２の合成手続きをシクロペンタデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１３）に応用して、１７−ヒドロキシ−ヘプタデカ−２−フルオロ−２−エン酸をシス／トランス混合物として生じ、これは、式（１−３）（式中、Ｒ_１＝Ｆおよびｎ＝１３）の化合物である。

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ，４０Ｈ）；１．４５−１．６２（ｍ，８Ｈ）；２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）；６．０５（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）および６．２６（ｄｔ，Ｊ＝４０．８Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｈ］＜”＞３０１（計算値３０２）．
融点：７７℃＋−１℃．

例１２（参考例）：１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２ｔ−エン酸の合成の操作手続き
例１の操作手続きをシクロヘキサデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１４）に応用して、１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２ｔ−エン酸（収率＝７２％）を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１４）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７−１．６５（ｍ，２６Ｈ）；２．１９−２．３９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋３２１（計算値２９８）．

例１３（参考例）：オキサシクロトリデカノールからのＤｏｅｂｎｅｒ−Ｋｎｏｖｅｎａｇｅｌ反応

ラクトール（式（ＩＩ）のラクトール；ｎ＝１３）への部分還元の手続きに従って得たオキサシクロトリデカノール１．４ｇ（７．０ミリモル）を、マロン酸１．０９ｇ（１０．５ミリモル）およびピペリジン０．１１ｍｌの存在下にて窒素気流下でピリジン４容に溶解させる。反応媒質を８０℃に１時間３０分加熱した後、２時間還流する。室温にて、溶液を３ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）に空ける。濾過した固形物を水で洗浄した後、アセトニトリルから再結晶させる（１．２ｇが得られ、すなわち収率７０％）。

例１４（実施例）：１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２−フルオロ−２−エン酸の合成の操作手続き
例２の合成手続きをシクロヘキサデカノリド（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（式（Ｖ）の化合物；ｎ＝１４）に応用し、１８−ヒドロキシ−オクタデカ−２−フルオロ−２−エン酸（収率＝７３％）を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１４）の化合物である：

特性決定：
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２８−１．６２（ｍ，５２Ｈ）；２．２８−２．３１（ｍ，２Ｈ、シス型）；２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ、トランス型）；３．６９（ｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，４Ｈ）；６．０７（ｄｔ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，１Ｈ、トランス型）；６．３０（ｄｔ，Ｊ＝３３．０Ｈｚ，１Ｈ、シス型）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋３３９（計算値３１６）．

例１５（参考例）：１５−ヒドロキシ−ペンタデカ−２ｔ−エン酸の特性決定
例１の合成手続きを式（Ｖ）（上記式中、ｎ＝１１）の化合物に応用し、１５−ヒドロキシ−ペンタデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１１）の化合物である：

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．６０（ｍ，２０Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２７９（計算値２５６）．

例１６（参考例）：１６−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２ｔ−エン酸の特性決定
例１の合成手続きを式（Ｖ）（上記式中、ｎ＝１２）の化合物に応用して、１５−ヒドロキシ−ヘキサデカ−２ｔ−エン酸を生じ、これは、式（１−２）（式中、ｎ＝１２）の化合物である：

ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ヘプタン／酢酸エチル６／４）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２８−１．６１（ｍ，２２Ｈ）；２．２１−２．２８（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８５（ｄｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
質量分析法：［Ｍ−Ｎａ］^＋２９３（計算値２７０）．

Claims

下式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_３は、Ｈであるか、または１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基Ｒ_４であり、
Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
ｎは、４より大きい］、
の化合物の製造方法であって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールに対して、
下式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基である）
のホスホン酸塩を反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（Ｉ）

（式中、ｎおよびＲ_１は、上記で定義した通りであり、Ｒ_３は基Ｒ_４である）
のヒドロキシエステルを得、
必要に応じて、上記式（Ｉ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、下式（Ｉ−１）

（式中、ｎおよびＲ_１は、上記で定義した通りである）
のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、製造方法。
Ｒ_２がメチルまたはエチル基である、請求項１に記載の方法。
Ｒ_４がエチル基である、請求項１または２に記載の方法。
式（ＩＩ）のラクトールが、下式（Ｖ）

（式中、ｎは請求項１で定義した通りである）
のラクトンの還元によって得られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｖ）のラクトンが、Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応を適用することによって、下式（ＶＩ）

（式中、ｎは請求項１で定義した通りである）
のケトンから得られる、請求項４に記載の方法。
下式（Ｉ−１）

［式中、
Ｒ_１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであり、
ｎは４より大きい）］
の不飽和脂肪族ヒドロキシ酸の製造方法であって、
下式（Ｖ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトンの還元によって、
下式（ＩＩ）

（式中、ｎは、上記で定義した通りである）
のラクトールを得、
下式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｒ_１は、上記で定義した通りであり、
Ｒ_２は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基であり、この基Ｒ_２は基ＯＲ_２の酸素原子および基Ｐ＝Ｏのリン原子と環を形成することができ、
Ｒ_４は、１−６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキル基である）
のホスホン酸塩を、上記の式（ＩＩ）のラクトールに対して反応させることによってＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を適用することにより、
下式（Ｉ）

（式中、ｎおよびＲ_１は、上記で定義した通りであり、Ｒ_３は基Ｒ_４である）
のヒドロキシエステルを得、かつ
上記の式（Ｉ）のヒドロキシエステルをケン化して反応させ、上記の式（Ｉ−１）のヒドロキシ酸を得る
ことを含んでなる、製造方法。
Ｒ_２がメチルまたはエチル基である、請求項６に記載の方法。
Ｒ_４がエチル基である、請求項６または７に記載の方法。
ｎが６以上である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。