JP5150480B2 - ３−トリアゾリルチオアルキル−３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサンおよびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用。 - Google Patents

Description

本発明は、新規化合物、それらの製造方法、これらの方法で用いられる中間体、それらを含む医薬組成物、およびドーパミンＤ_３受容体の調節因子としての治療におけるそれらの使用に関する。

ＷＯ２００２／４０４７１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、ドーパミンＤ_３受容体において活性を有するある種のベンザゼピン化合物を開示する。

ＷＯ２００５／０８０３８２として公表された最近の特許出願は、以下の化合物：

［式中、
Ｇはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群から選択され；
ｐは０ないし５の範囲の整数であり；
Ｒ_１はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から独立して選択されるか、またはグループＲ_５に相当し；
Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_４は水素、あるいはフェニル基、複素環基、５−もしくは６−員環芳香族複素環基、または８−ないし１１−員環二環基であり、これらの基のいずれかはハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ_５はイソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノニルからなる群から選択される部分であり、かかる基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１または２個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ_１が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_１は分子の残りの部分への結合に関してオルト位に存在せず；Ｒ_１がＲ_５に相当する時、ｐは１である］
を開示する。

上記の引用文献のいずれもが本発明の範囲内の化合物を開示しなかった。

ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ_３受容体に結合性を有する新規クラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ_３受容体の調節が有益である状態の治療、例えば、薬物依存または抗精神病薬として治療する能力を有する。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ_１は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_２はＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ_３は水素、あるいはフェニル基、ヘテロシクリル基、５−もしくは６−員環芳香族複素環基、または８−ないし１１−員環二環基であり、これらの基のいずれかはハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基により任意に置換され；
ｐは０、１、２、３または４であり；ならびに
Ｒ_４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシおよびＣ_１−４アルカノイルからなる群から独立して選択され；
ｎは０または１であり；
Ｒ_４が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_４は分子の残りの部分への結合に関してオルト位に存在せず；
ｎが０であるならば、Ｒ_３は置換基として少なくとも１個のＳＦ_５基を含む］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩を提供する。

縮合シクロプロパンの存在により、式（Ｉ）の化合物は置換基の「シス」配置を有すると考えられる（二環系に結合する両方の基はこの二環系の同一面に存在する）。

本発明の別の具体例では、ボールド体で強調される結合：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｐは上記の式（Ｉ）で示される化合物と同様に定義される］
で表される「シス」配置を有する式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉ）’の化合物が提供される。

式（Ｉ）’の化合物は、少なくとも２個のキラル中心を有する、すなわち該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の位置１および５に有する、と理解されている。固定されるシス配置のため、該化合物にはシクロプロパンのキラル中心に関する鏡像異性体である２種の立体異性体が存在してよい。大部分の生物学的に活性のある分子に共通して、ある分子の個々の立体異性体間で生物学的活性のレベルが異なりうることも理解されよい。本発明の範囲は、各立体異性体（ジアステレオ異性体およひ鏡像異性体）全ておよびそれらの混合物全てを含み、本明細書に記載の方法を参照にして適当な生物学的な活性を示すラセミ混合物を含むがそれだけに限定しない異性体を含む。

式（Ｉ）’の化合物には、下記に描写されるような、シクロプロパン部分に局在する少なくとも２個のキラル中心が存在する（ボールド体で強調される結合は「シス」立体配置を示す）。

本発明のさらなる具体例では、立体配置（１Ｓ，５Ｒ）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｐは上記の式（Ｉ）’の化合物に定義される通りである］
に富んだ式（Ｉ）’の化合物の立体化学異性体に対応する、式（ＩＡ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩が提供される。

式（ＩＡ）の立体配置（１Ｓ，５Ｒ）に富む立体化学異性体は、一の具体例において少なくとも９０％ｅ．ｅ（鏡像体過剰率）に相当することが本発明の文脈では意図される。別の具体例では、該異性体は少なくとも９５％ｅ．ｅに相当する。別の具体例では、該異性体は少なくとも９９％のｅ．ｅに相当する。

用語「５−もしくは６−員環芳香族複素環基」は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えばＯ、ＮおよびＳから選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む単環の５−もしくは６−員環複素環基を意味する。該基が２〜４個のヘテロ原子を含む時、１個のヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択されてよく、残りのヘテロ原子はＮであってよい。５および６−員環芳香族複素環基の例はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを含む。

用語「Ｃ_１−４アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのごとき異性体型全てにおける１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「ｎ−Ｃ_１−４アルキル」は上記に定義されるような非分岐鎖アルキルを意味する。

用語「Ｃ_１−４アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシのごとき１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ（または「アルキルオキシ」）を意味する。

本明細書で用いられる用語「Ｃ_１−４アルカノイル基」は直鎖または分岐鎖アルカノイル基であってよく、例えばアセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルおよびその類似化合物である。

用語「ＳＦ_５」はペンタフルオロスルファニルを意味する。

用語「ハロゲン」およびその略号「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。用語「ハロ」が別の基の前で用いられる場合、１、２または３個のハロゲン原子によって置換されることを示す。例えば、「ハロＣ_１−４アルキル」はトリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピルのごとき基、および上記に定義されるＣ_１−４アルキル基に由来する他の基を意味する；ならびに用語「ハロＣ_１−４アルコキシ」はトリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記に定義されるＣ_１−４アルコキシ基に由来する他の基を意味する。

用語「８−ないし１１−員環二環基」は８、９、１０または１１個の炭素原子の合計を含む二環系であって、１、２、３、４または５個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子により任意に置換される二環系を意味する。該用語は、両方の環が芳香族である二環系、ならびに該環のうちの１個が部分的または全体的に飽和された二環系を含む。両方の環が芳香族である８−ないし１１−員環二環基の例はインデニル、ナフチルおよびアズレニルを含む。両方の環が芳香族であって、その中に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する８−ないし１１−員環二環基の例は、６Ｈ−チエノ［２、３−ｂ］ピロリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、例えば、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾリル、例えば、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ナフトリジニル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびイソキノリルを含む。該環のうちの１個が部分的または全体的に飽和されて、その中に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を有する、８−ないし１１−員環二環基の例は、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニルおよびベンゾアゼピニルを含む。

用語「ヘテロシクリル」は、１、２、３、４または５個の炭素原子が、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子により置換され、部分的または全体的に飽和される、５もしくは６−員環単環または８ないし１１−員環二環基を意味する。全体的に飽和された５または６−員環単環である「ヘテロシクリル」の例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジチアニルを含む。部分的に飽和された５または６−員環単環である「ヘテロシクリル」の例は、オキサゾリニル、イソアキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを含む。全体的に飽和された８ないし１１−員環二環である「ヘテロシクリル」基の例は、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルおよびオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルを含む。部分的に飽和された８ないし１１−員環二環である「ヘテロシクリル」基の例は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピニルを含む。

これらの基のいずれかは適する位置のいずれかで分子の残りの部分に結合してよい。

本明細書で用いられるように、用語「塩」は、無機または有機の酸または塩基、第四アンモニウム塩ならびに内部で生成された塩から製造される本発明による化合物の塩のいずれかを意味する。医薬上許容された塩は、親化合物に比べて高い水性溶解度のため、特に医学的な応用に適する。かかる塩は医薬上許容される陰イオンまたは陽イオンを明確に有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のごとき無機酸、ならびに、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、サッカル酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸のごとき有機酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸、と一緒に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびにＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リシンおよびプロカインのごとき有機塩基、と一緒に形成される塩基付加塩；ならびに内部で生成された塩を含む。非医薬上許容される陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、医薬上許容される塩の製造および／または非治療、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ状況下における使用に有用な中間体として本発明の範囲内である。

一の具体例では、Ｒ_１は水素である。別の具体例では、Ｒ_１はＣ_１−４アルキル（例、メチル）である。

一の具体例では、Ｒ_３は、任意に置換されたフェニル（例、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロスルファニルフェニル）、任意に置換されたキノリニルのごとき二環基（例、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、任意に置換されたピラニル（例、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、任意に置換されたピリジニル（３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、任意に置換されたピラゾリル（例、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１、５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリ−４−イル）、任意に置換されたピリミジル（例、５−ピリミジニル）、任意に置換されたピリダジニル（例、４−ピリダジニル）、任意に置換されたピラジニル（例、５−メチル−２−ピラジニル）、任意に置換されたフラニル（例、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、任意に置換されたチエニル（例、５−クロロ−２−チエニル）、任意に置換されたオキサゾリル（例、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、任意に置換されたイソオキサゾリル（例、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、任意に置換されたチアゾリル（例、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、任意に置換されたトリアゾリル（例、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）であってよい。

一の具体例では、Ｒ_２はメチルである。

Ｒ_４が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_４は分子の残りの部分との結合に関してオルト位に存在しない。一の具体例では、Ｒ_４がＳＦ_５であり、ｐが１である時、該ＳＦ_５基は残りの分子との結合に関してオルト位に存在しない。

一の具体例では、Ｒ_４はハロゲン（臭素、フッ素または塩素など）、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

一の具体例では、ｐは０である。

別の具体例では、ｐは１または２である。

一の具体例では、ｎは０である。

別の具体例では、ｎは１である。

一の具体例では、式（ＩＢ）：

［式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびｐが式（Ｉ）で定義される］
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

式（ＩＢ）では、一の具体例において、Ｒ_２はメチルである。Ｒ_３はフェニル、ヘテロシクリル、５−もしくは６−員環芳香族複素環基または９−ないし１１−員環二環基であってよく、それらのいずれかはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって任意に置換される；Ｒ_４が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_４は残りの分子との結合に関してオルト位に存在しない。

Ｒ_３の例は、任意に置換されたフェニル（例、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロスルファニルフェニル）、任意に置換されたキノニリルのごとき二環基（例、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、任意に置換されたピラニル（例、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、任意に置換されたピリジニル（例、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、任意に置換されたピラゾリル（例、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリ−４−イル）、任意に置換されたピリミジル（例、５−ピリミジニル）、任意に置換されたピリダジニル（例、４−ピリダジニル）、任意に置換されたピラジニル（例、５−メチル−２−ピラジニル）、任意に置換されたフラニル（例、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、任意に置換されたチエニル（例、５−クロロ−２−チエニル）、任意に置換されたオキサゾリル（例、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、任意に置換されたイソオキサゾリル（例、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、任意に置換されたチアゾリル（例、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、任意に置換されたトリアゾリル（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を含む。

本発明の化合物の絶対配置を決定する方法は、分割剤として（Ｓ）−（＋）アセチルマンデル酸を用いてキラル中間体、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：

の製造（製造１１）を最初の段階として含まれる。

文献において、このキラル中間体に類似する一連の化合物の絶対配置が知られている。Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８１，２４（５），４８１−９０を参照。該文献で開示されるいくつかの化合物では、絶対配置は単結晶Ｘ線解析によって証明された。それらの中で１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが開示された。

本発明の化合物の鏡像異性体の絶対配置は、比較ＶＣＤ（振動円二色性）およびＯＲ（旋光度）解析を用いて帰属された。

（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの立体配置は、その実験上のＶＣＤスペクトルおよび測定された比旋光度を、対照サンプルとしての（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造６を参照）の計算データに由来するａｂ ｉｎｉｔｉｏを比較することにより帰属された。

１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造１１）の絶対配置の帰属は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られるＸ線単結晶構造によって示された。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸の周知の立体配置および異常分散効果に基づいた両者の解析は、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである表題化合物の帰属を示した。

詳細な解析（実験の詳細に含まれるＶＣＤ；ＯＲ）を受けたこれらの化合物では、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の絶対配置および鏡像異性体各組のドーパミンＤ_３受容体への結合活性間で共通の傾向が認められた。残りの本発明の化合物では、立体異性体が分離されて評価され、絶対配置が当業者による理論的な推考に基づいて帰属された、すなわち、絶対配置は、両立体異性体のドーパミンＤ３受容体において測定された結合活性および詳細な解析を受けたこれらの化合物のデータとの比較に基づいて帰属された。

キラル分子は振動円二色性（ＶＣＤ）を示す。振動円二色性（ＶＣＤ）は振動励起中の左旋および右旋の円偏光赤外線を示すキラル分子の異なる相互作用である。

キラル分子のＶＣＤスペクトルは三次元構造に依拠する。最も重要なことに、キラル分子のＶＣＤスペクトルは、その絶対配置、および可撓性分子の場合には、その立体配置の敏感な機能である。基本的には、それゆえに、ＶＣＤはキラル分子の構造決定を可能にする。ＶＣＤスペクトルは１９７０年代に最初に測定された。その後、ＶＣＤ機器はスペクトル域および感度の点について著しく発展してきた。近年、液体および水溶液のＶＣＤスペクトルは、分散的およびフーリエ変換（ＦＴ）の両方のＶＣＤ機器を用いて、許容可能な分解能（１〜５ｃｍ−１）で高感度である基本波の赤外線（ＩＲ）スペクトル領域（ｖ≧６５０ｃｍ−１）全域にわたって測定され得る。ごく最近では、市販のＦＴ ＶＣＤ機器が利用可能になっており、ＶＣＤスペクトルの使いやすさが増している。

キラル分子の絶対配置の決定に信頼性の高い方法としてＶＣＤの使用が現在よく確立されている（例えば、Ｓｈａｈ ＲＤ，ら， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ Ｄｅｖ ２００１；４：７６４７７４； Ｆｒｅｅｄｍａｎ ＴＢ，ら， Ｈｅｌｖ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２００２； ８５：１１６０１１６５； Ｄｙａｔｋｉｎ ＡＢら Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２００２；１４：２１５２１９； Ｓｏｌｌａｄｉｅ´−Ｃａｖａｌｌｏ Ａ， Ｂａｌａｚ Ｍ，ら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｓｙｍ ２００１；１２：２６０５２６１１； Ｎａｆｉｅ ＬＡら Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｄｉｃｈｒｏｉｓｍ， ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， 第２版 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ； ２０００． ｐ９７−１３１； Ｎａｆｉｅ ＬＡ，ら ｉｎ： Ｙａｎ Ｂ， Ｇｒｅｍｌｉｓｈ Ｈ−Ｕ，ら編。 Ｉｎｆｒａｒｅｄ ａｎｄ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｔｅｒｉａｌｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ； ２００１． ｐ１５−５４； Ｐｏｌａｖａｒａｐｕ ＰＬ，ら， Ｊ Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２０００；３６６：７２７７３４； Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ＰＪ，ら， Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ２０００；１２：１７２１７９； Ｓｏｌｌａｄｉｅ´ −Ｃａｖａｌｌｏ Ａ，ら Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ２００２： １７８８１７９６を参照。）。

該方法は、特定の立体配置のスペクトル計算と同時に観察されるＩＲおよびＶＣＤスペクトルの比較を伴い、絶対配置および溶液構造の両方における情報を提供する。

絶対配置および／または立体配置が未知であるキラル分子の実験上スペクトルが与えられている場合、それを決定するための一般的な手順は以下の通りである：１）可能性のある構造全てが定義される；２）これらの構造のスペクトルが予測される；次いで）予測スペクトルが実験スペクトルと比較される。適当な構造は実験に対応するスペクトルを与え；不適当な構造は実験に不対応なスペクトルを与える。

ＶＣＤスペクトルは常に振動非偏光吸収スペクトル（「赤外（ＩＲ）スペクトル」）と同時に測定され、２つの振動スペクトルを一緒に測定することは、ＶＣＤスペクトル単独で測定するよりより多くの情報を提供する。加えて、振動非偏光吸収スペクトルはＶＣＤスペクトルと一緒に自動的に予測される。

ａｂ ｉｎｉｔｉｏ帰属では、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルはＧａｕｓｓｉａｎ９８ソフトウェアパッケージを用いて算出された。

キラル有機分子が合成される時（あるいは自然の生成物であるならば、単離される時）、旋光度は可視−近紫外線スペクトル領域における１周波数または低離散周波数で定常的に測定される。最も一般的には、ナトリウムＤ線の１周波数における比旋光、［α］Ｄが測定される。用いられる周波数は電子吸収の閾値以下、すなわち「透過的」スペクトラル領域内である。旋光度は、サンプルの鏡像体過剰率（ｅｅ）および優勢な鏡像体の絶対配置（ＡＣ）の反映である。

１００％ｅｅである既知周波数の旋光度が利用可能である時、同一周波数で測定された旋光度からサンプルｅｅを決定することができる。ｅｅの決定は離散周波数、透過的なスペクトル領域の旋光度の主な応用によるものである。基本的に、優勢な鏡像異性体のＡＣも未知であるならば決定され得る。しかし、旋光度からのＡＣの決定は、既知ＡＣ分子の旋光度を確実に予測するアルゴリズムを必要とし、多くの手法は、離散周波数、透過スペクトル領域の旋光度を予測することを提案している（Ｅｌｉｅｌ ＥＬ， Ｗｉｌｅｎ ＳＨ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ； １９９４． Ｃｈａｐｔｅｒ １３）。

近年、第一密度汎関数理論（ＤＦＴ）の開発が旋光度計算の正確性を急速に改善している。結果として、定常的に最初から旋光度からＡＣを得ることが可能となっている。

ａｂ ｉｎｉｔｉｏ ＯＲ帰属には、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍが用いられた。

本発明のさらなる具体例は、立体配置（１Ｓ，５Ｒ）に富んだ上記に定義される式（ＩＢ）の化合物の立体化学的異性体に相当する式（ＩＢ）’の化合物である。

一の具体例では、式（ＩＢ）’：

［式中、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびｐは式（Ｉ）で定義されるものと同様である］
の（１Ｓ，５Ｒ）配置に富んだ立体化学的異性体またはその医薬上許容される塩が提供される。

式（ＩＢ）’において、一の具体例では、Ｒ_２はメチルである。Ｒ_３はフェニル、ヘテロシクリル、５−もしくは６−員環芳香族複素環基、または９−ないし１１−員環二環基であり、それらのうちのいずれかはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキル、フルオロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、フルオロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５から選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換される；Ｒ_４が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_４は分子の残りの部分への結合に関してオルト位に存在しない。

Ｒ_３の例は、任意に置換されたフェニル（例、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロスルファニルフェニル）、任意に置換されたキノリニルのごとき二環基（例、２−メチルキノリン、８−フルオロ−２−メチルキノリン）、任意に置換されたピラニル（例、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、任意に置換されたピリジニル（例、３−メチル−２−ピリジニル、２−メチル−３−ピリジニル、３−ピリジニル、２−メチル−６−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）、任意に置換されたピラゾリル（例、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾリ−４−イル）、任意に置換されたピリミジル（例、５−ピリミジニル）、任意に置換されたピリダジニル（例、４−ピリダジニル）、任意に置換されたピラジニル（例、５−メチル−２−ピラジニル）、任意に置換されたフラニル（例、３−メチル−２−フラニル、２，５−ジメチル−３−フラニル）、任意に置換されたチエニル（例、５−クロロ−２−チエニル）、任意に置換されたオキサゾニル（例、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）、任意に置換されたイソオキサゾニル（例、３−メチル−５−イソオキサゾリル）、任意に置換されたチアゾリル（例、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）、任意に置換されたトリアゾリル（例、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）を含む。

本発明のある種の化合物は、１またはそれ以上の酸等価物と一緒に酸付加塩を形成してよい。本発明は全ての可能な化学量論形および非化学量論形を範囲内に含む。

医薬上許容される塩はまた、慣用的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を含む他の塩から製造されてよい。

有機化学の当業者は、多くの有機化合物が反応する溶媒、あるいは沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができると評価するであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物が適する溶媒の結晶化または蒸発によって溶媒分子に結合して容易に単離されることにより、対応する溶媒和物が得られてよい。

加えて、プロドラッグもまた本発明の範囲内に含まれる。本明細書で用いられるように、用語「プロドラッグ」は、例えば血中における加水分解などにより、体内で医薬効果を有する活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグはＴ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， 容． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ，編， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７，ならびにｉｎ Ｄ． Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｓ． Ｒａｍｏｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂａｒｂｒａ “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ： ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （１９９６） １９（２） １１５−１３０に記載され、各々を参考することにより本明細書に一体化させる。

プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与される時に、ｉｎ ｖｉｖｏで構造（Ｉ）の化合物を除放するように共有結合されたキャリアのいずれかである。プロドラッグは、一般的には、機能基を修飾することで製造され、該修飾が定常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかによって開裂されることにより、親化合物が生じる。プロドラッグは、例えば、患者に投与される時に開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を生じる基のいずれかにヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合している本発明の化合物を含む。それゆえ、プロドラッグの代表的な例は、構造（Ｉ）の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミンの機能基である酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体を含む（がそれらだけに限定されない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合には、メチルエステル、エチルエステルおよびその類似エステルなどのエステルが用いられてよい。エステルはそれ自体に活性があってよく、および／またはヒト体内のｉｎ ｖｉｖｏ条件下で加水分解型であってよい。適する医薬上許容されるｉｎ ｖｉｖｏ加水分解型エステル基は、ヒトの体で容易に分解されて親の酸または塩を解離するものを含む。

さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶化形態のいくつかは本発明に含まれる多形として存在してよい。

当業者は、本発明の化合物またはその溶媒和物の製造において、分子中の１つ以上の敏感な基を保護することにより、望ましくない副作用の反応を防ぐことが必要および／または望ましいと評価するだろう。本発明における使用に適する保護基は当業者に周知であり、慣用的な手法で使用されてよい。例えば、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照。適するアミノ保護基は、アシル型保護基（例、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）ならびにアルキル型保護基（例、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）を含む。適する酸素保護基は、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのごときアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチルのごときアルキルエーテル；酢酸エステルのごときエステルを含んでよい。

一般的な式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要とされる時、例えば、慣用的な方法を用いる式（Ｉ）の化合物に相当する鏡像異性体混合物の分割により得られてよい。それゆえ、必要とされる鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣの手法を用いることにより式（Ｉ）のラセミ体化合物から得られてよい。

目的の発明はまた、式（Ｉ）に列挙された化合物に同一である同位元素でラベルされた化合物を含むが、１つ以上の原子が、一般的には、自然界で見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されることを除く。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に取り込まれ得る同位元素の例は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉのごとき水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素を含む。

前記同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含む、本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内である。同位元素でラベルされた本発明の化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃのごとき放射性同位元素が取り込まれる化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち^１４Ｃの同位元素は製造および検出の容易性のために特に好まれる。^１１Ｃおよび^１８Ｆの同位元素はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影法）において特に有用であり、脳のイメージングに有用である。さらに、重水素、すなわち^２Ｈのごとき重同位元素との置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療上の有利な点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な用量の減少を提供でき、それゆえ、いずれかの状況で好まれ得る。同位元素でラベルされた式Ｉの化合物および本発明の下記のものは、一般的には、以下の図式および／または実施例に開示される手順を実施することによって、非同位元素でラベルされた試薬を容易に利用可能な同位元素でラベルされた試薬に置換することで製造され得る。

本発明に含まれる一定の基／置換基は異性体として存在してよい。本発明は、ラセミ体、鏡像異性体、互変異性体、およびそれらの異性体を含むその範囲のかかる異性体全てを含む。式（Ｉ）の化合物に含まれる一定の置換された芳香族複素環基は、１個以上の互変異性体の形で存在してよい。本発明は混合物を含むその範囲のかかる互変異性体全ての形を含む。

本発明の一の具体例では、８００以下の分子量を有する化合物が提供される。別の具体例では、６００以下の分子量を有する化合物が提供される。一般的に、それに限定することなく、かかる化合物はより高い経口による生物学的利用能、ならびに稀により高い溶解性および／または脳への浸透性を有してよい。本明細書における分子量は、付加塩、溶媒（例、水）分子、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂されるプロドラッグ部分、等に起因する分子量のいずれをも除いた非溶媒和の遊離塩基化合物の分子量を意味する。

一般的には、本発明の化合物または塩は、それ自体または水中において非常に化学的に不安定であるならば、経口、非経口またはその他の全投与経路を介する医薬上の使用に明らかに適さないから、（もしそうならば）それらの化合物を除くものとして解釈されるべきである。かかる化合物は化学分野の当業者に周知である。しかし、ｅｘ ｖｉｖｏで安定であり、哺乳類（例、ヒト）の体内で発明の化合物に変換可能であるプロドラッグまたは化合物は含まれる。

本発明の実施例の化合物は：
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例１、鏡像異性体２）；
（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例２、鏡像異性体２）；
（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
およびその医薬上許容される塩を含む。

本発明はまた、上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を製造するための工程を提供する。本発明の工程は：
（ａ）式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ_４、ｎおよびｐは式（Ｉ）に定義される］
の化合物を式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ_２およびＲ_３は式（Ｉ）に定義され、Ｘは離脱基である］
の化合物と反応させるか；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｎは式（Ｉ）に定義され、Ｙはハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、あるいはＹはホウ素誘導体（例、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）_２）、またはトリアルキルスタンニル（例、ＳｎＢｕ_３）、ハロゲン化亜鉛もしくはハロゲン化マグネシウムのごとき金属官能基から選択されるグループＭである］
の化合物を化合物Ｒ_４−Ｙ１
［式中、
Ｒ_４は式（Ｉ）に定義され、Ｙ１は、ＹがグループＭである時またはＹがハロゲンもしくはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基である時、ハロゲンであり、Ｙ１は、上記に定義されるグループＭ、または適する遷移金属（例、Ｐｄ）の存在下における適する塩基（例、ＣＳ_２ＣＯ_３）により活性化され得る水素であり；「離脱基」は化学分野の当業者により理解される、すなわち、例えばＳ_Ｎ２、Ｓ_Ｎ１またはＳ_ＮＡｒ型の反応において求核試薬により置換され得る基である］
の化合物と反応させるか；あるいは
（ｃ）式（ＸＩＶ）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_４、ｎおよびｐは式（Ｉ）に定義され、Ｘは離脱基である］
の化合物を式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ_２およびＲ_３は式（Ｉ）に定義される］
の化合物と反応させる
段階を含み、次いで必要に応じて工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の後で：
（ｉ）保護基のいずれかを除去すること；次いで／あるいは
（ｉｉ）塩を生成すること；次いで／あるいは
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換してよいこと
を含む。

工程（ａ）は、第三級アミンを生成する慣用的な方法を用いて実施されてよい。離脱基Ｘは塩素のごときハロゲンであり得る。代替的に、ＸはＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）などのスルホニルオキシ基；あるいはアリールスルホニルオキシであって、アリールが任意に置換されたフェニル、任意に置換された５−もしくは６−員環芳香族複素環基、または任意に置換された二環基であり、例えば、任意に置換されたフェニル基であり、ここで各場合における任意の置換基が１個以上のＣ_１−２アルキル基であり；例えば、ｐａｒａ−トルエンスルホニルオキシであり得る。Ｘがハロゲンである時、該反応は、適する温度、例えば６０℃において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのごとき溶媒中のヨウ化ナトリウムのごときヨウ化物の供給源の存在下で炭酸カリウムのごとき塩基を用いて行われてよい。

式（ＩＩ）の化合物は当該技術分野で周知の方法によって製造されてよい（例、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１，２４，４８１−４９０）。典型的な条件については下記の製造２を参照。

工程（ｂ）による式（ＩＶ）の化合物のＲ_４−Ｙ１との反応は、遷移金属、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、四−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンからｉｎ ｓｉｔｕで形成される複合体のごときパラジウム触媒の存在下で行ってよい。ＭがＢ（ＯＨ）_２のごときホウ酸官能基である時、該反応は、塩基性条件、例えば、ジオキサンのごとき適する溶媒中の炭酸ナトリウム水溶液を用いて行われてよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである時、該反応は、必要に応じてＬｉＣｌの存在下でキシレンまたはジオキサンのごとき不活性溶媒中で行われてよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムである時、該反応は、テトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中で生じてよい。Ｍが適する遷移金属（例、Ｐｄ）の存在下で適する塩基（例、Ｃｓ_２ＣＯ_３）により活性化され得る水素である時、該反応は、Ｃｓ_２ＣＯ_３のごとき適する塩基の存在下でジオキサンのごとき不活性溶媒中で実施されてよい。置換基Ｙは、臭素のごときハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシのごときスルホニルオキシ基であってよく；Ｙ１は、適する遷移金属（例、Ｐｄ）の存在下において適する塩基（例、Ｃｓ_２ＣＯ_３）により活性化され得る水素のごときグループＭであってよい。

工程（ｃ）では、式（ＸＩＶ）［式中、Ｒ_４およびｐは式（Ｉ）に定義され、Ｘは離脱基であり、Ｒ_１はＨ（水素）である］の化合物は、第三級アミンのごとき適する塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下における式（ＸＩＩＩ）の化合物の、位置１および３で好ましくは異なる反応性の２個の離脱基を有するプロピル誘導体、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパンとのアルキル化によって製造され得る。式（ＸＩＶ）［式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ_１はＣ_１−４アルキルである］の化合物は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３のごとき適するホウ化水素供給源の存在下における、ベータ−ヒドロキシケトン、例えばＲ_１がメチルならば４−ヒドロキシ−２−ブタノンと、式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応、次いで当業者に周知の方法、例えば塩化チオニル作用によるヒドロキシル基の離脱基への変換によって製造され得る。

本発明の一の態様では、以下の段階：

［ここで：
段階（ａ’）は、アニリン（ＶＩＩ）のジアゾ化、次いでマレイミドとの反応により３−アリールマレイミド（ＶＩＩＩ）が得られることを意味し；
段階（ｂ’）は、（ＶＩＩＩ）のシクロプロパン化により二環式イミド（ＩＸ）が提供されることを意味し；
段階（ｃ’）は、イミド（ＩＸ）の還元により式（ＩＩ）の化合物が得られることを意味する］
を含む、式（ＩＩ）の化合物を製造する合成の工程が提供される。

段階（ａ’）はメーヤワイン反応を用いる慣用的な方法（例えば、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５５， ７７， ２３１３はこのアプローチを用いるアリールマレイミドの生成を記載する）を用いて生じてよい。代替的に、多くの場合には、この段階は、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液に、アセトニトリルのごとき相溶性溶媒中のマレイミド、無水ＣｕＣｌ_２のごとき適する銅（ＩＩ）の塩、およびｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸のごとき適する有機亜硝酸の混合物をゆっくり添加する手順を適用して適切に実施される。次いで、適正かつ適切に進行されるように反応時間を与える。製造１はこの工程を例証する。

段階（ｂ’）は、ジメチルスルホキシドのごとき適する溶媒中に溶解させた式（ＶＩＩＩ）の精製化合物の溶液または式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む混合物の、ジメチルスルホキシドのごとき適する溶媒および水素化ナトリウムのごとき適する塩基中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの溶液へのゆっくりした添加からなる。次いで適正かつ適切に進行されるように反応時間を与える。製造１はこの工程を例証する。

段階（ｃ’）は、還元剤としてボランを用いる場合には、例えば６５℃のごとき適する温度において、テトラヒドラロフラン中のボランまたはトルエン中のＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）のごとき相溶性のある溶媒中の適する還元剤を用いて実施され得る。次いで適正かつ適切に進行するように反応時間を与える。製造２はこの工程を例証する。

本発明の別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、または一般的には式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するための代替的な合成の工程が提供される。この工程は以下の段階：

［ここで、
Ｒ_１４Ｏは適するアルコキシ基であり、ＰＧは適切な保護基であり、Ｙは臭素のごときハロゲン、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシのごときスルホニルオキシ基であってよい］
を含み、以下の段階：
段階（ａ’’）は（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロン酸（Ｘ）の芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＩ）とのカップリング反応を意味し；
段階（ｂ’’）は（ＸＩＩ）のシクロプロパン化に続いて、適切であるならば脱保護化、によって二環アミン（ＸＩＩＩ）が提供されることを意味する；
を含む。

段階（ａ’’）は、スズキカップリングによる慣用的な方法を用いて、例えば、適する温度でテトラヒドロフランのごとき適切な溶媒中のフッ化セシウムの存在下において触媒パラジウム（０）の供給源として四（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて生じてよい。（Ｒ_１４Ｏ）_２Ｂは、適切にはＳｙｎｌｅｔｔ ２００２，５，８２９−８３１で報告されるような構造（Ｘ）の化合物を表す、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルおよびＰＧベンジルであってよい。

段階（ｂ’’）は、例えばジメチルスルホキシドなどの相溶性溶媒中において、例えばヨウ素化トリメチルスルホキソニウムから生成される試薬および水素化ナトリウムのごとき適する塩基を用いて生じさせるシクロプロパン化反応からなる。

式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自身、式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ_２およびＲ_３は上記に定義された通りである］
の化合物を式（ＶＩ）：
Ｌ（ＣＨＲ_１）（ＣＨ_２）_２Ｘ （ＶＩ）
［式中、
ＸおよびＲ_１は式（Ｉ）に定義された通りであり、Ｌは離脱基、例えば臭素原子である］
の化合物と反応させることで製造されてよい。典型的な反応条件については、下記の製造４を参照。

式（Ｉ）の化合物およびその塩の間の相互変換の反応は、当該技術分野で周知の方法を用いて実施されてよい。

式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に結合性を示すことが見出されており、精神障害状態のごときかかる受容体の調節が必要とされる病気の状態の治療に有用であることが期待される。かかる結合性は、典型的には、受容体から同位元素でラベルされたリガンドの５０％を置換するのに必要である化合物の濃度としてＩＣ_５０から算出され、以下の方程式：

［式中、
Ｌ＝放射性リガンドおよびＫ_Ｄ＝受容体に対する放射性リガンドの結合性（ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）］
により算出される「Ｋ_ｉ」として報告される。

本発明の文脈において、（Ｋ_ｉの真数に相当する）ｐＫｉはＫｉの代わりに用いられ、本発明の化合物は、典型的には７以上のｐＫｉを示す。一の態様では、本発明は７と８の間に含まれるｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。別の態様では、本発明は８と９の間のｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる態様では、本発明は９以上のｐＫｉを有する式（Ｉ）の化合物を提供する。

式（Ｉ）の化合物の多くはまた、ドーパミンＤ_２受容体よりドーパミンＤ_３受容体に対して高い結合能を有することが見出されている。最近の利用可能な抗精神病薬（神経弛緩剤）の治療効果は、一般的には、Ｄ_２の阻害を介して作用すると考えられている；しかし、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩剤に付随する望ましくない錐体外路の副作用（ｅｐｓ）に関連すると考えられる。最近特徴付けられたドーパミンＤ_３受容体の阻害は、有意なｅｐｓを伴うことのない有益な抗精神病作用を生じ得ると推定されている（例えば、Ｓｏｋｏｌｏｆｆら， Ｎａｔｕｒｅ， １９９０； ３４７： １４６１５１；ならびにＳｃｈｗａｒｔｚら， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， 容 １６， Ｎｏ．４， ２９５−３１４， １９９３を参照）。一の具体例では、ドーパミンＤ_２受容体よりドーパミンＤ_３受容体に対してより高い（例、≧１０ｘまたは≧１００ｘより高い）結合能（かかる結合能は一般的な手法、例えばクローン化されたドーパミン受容体を用いて測定され得る−本明細書を参照）を有する本発明の化合物が提供される。該化合物は、Ｄ_３受容体の選択性調節因子として適切に使用されてよい。

Ｄ_３受容体の局在から、該化合物はＤ_３受容体が関与する（例、Ｌｅｖａｎｔ， １９９７， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．， ４９， ２３１−２５２を参考）と推定されている薬物乱用の治療に有用性を示しうることが想定され得るであろう。かかる薬物乱用の例はアルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用を含む。該化合物によって治療され得る他の状態は、パーキンソン病、神経遮断誘発性パーキンソン症および遅発性｛ちはつせい｝ジスキネジーのごとき運動障害；うつ病；不安性うつ病、アルツハイマー病のごとき記憶疾患を含む認知障害、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、健忘症、攻撃性、自閉症、目眩、認知症、概日リズム障害および胃運動障害、例、ＩＢＳを含む。本発明の化合物によって治療されてよい他の状態は、下記に定義されるような強迫性（ＯＣ）スペクトル症を含む。

式（Ｉ）の化合物は、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピンのごとき薬物の乱用からの離脱症状およびオピオイドにより誘発される耐性の抑制を含む薬物依存の全態様の治療に用いられてよい。加えて、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物が用いられて欲求が軽減され得、それゆえに薬物欲求の治療に有用であろう。薬物欲求は、以前摂取した精神作用薬物を自己投与することに対する誘因（ｉｎｃｅｎｔｉｖｅ）モチベーションとして定義され得る。３つの主要な因子が薬物欲求の発達および維持に関連する：（１）薬物離脱中の不快状態が欲求を招くネガティブな強化因子として機能し得ること；（２）薬物の効果に関連する環境的刺激が薬物の探求または欲求を制御する際に徐々に強く（敏感に）なり得ること、ならびに（３）心地よい作用を促進し、離脱中の不快状態を楽にする薬物効果の認識（記憶）である。欲求は、個人が乱用の薬物をあきらめる時に有する困難性を説明し得、それゆえに薬物依存の発達および維持に有意に寄与する。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、心因性うつ病、躁病、偏執症および妄想性障害の治療における抗精神病剤としての利用可能性がある。さらに、それらは、特にＬ−ＤＯＰＡのごとき化合物およびドーパミン作動性アゴニストと一緒にパーキンソン病における補助的な治療として有用性を示すことにより、長期使用の治療で悩まされる副作用が軽減され得るであろう（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９８，２６，２３６−２４２を参照）。

式（Ｉ）の化合物は、強迫性障害（ＯＣＤ）ならびにそれらに関連する精神医学的および神経精神医学的な障害（ＯＣスペクトル障害）の治療に使用され得る。

式（Ｉ）の化合物は早漏のごとき性的機能不全の治療に有用であり得る。

式（Ｉ）の化合物は認知障害の治療に有用であり得る。

本発明の文脈内では、本明細書で用いられる指標を表す用語は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎから出版されたｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１０版（ＩＣＤ−１０）で分類されるものである。本明細書で言及される障害の多様なサブタイプは本発明の一部とされる。下記にリストされた疾患の後ろの括弧内の番号はＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを意味する。

本発明の文脈内では、用語「精神障害」は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（２９５．９０）および残留型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；躁うつ型およびうつ病型のサブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；情愛妄想型、誇大妄想型、嫉妬型、被害妄想型、身体型、混合型および不特定型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有妄想性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的な医学的状態による精神障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む薬物誘発性精神障害；ならびに他に特定されていない精神障害（２９８．９）を含む。

本発明の文脈の範囲内では、用語「薬物関連障害」は、薬物依存、薬物欲求および薬物乱用のごとき薬物使用障害；薬物中毒、薬物離脱、薬物誘発せん妄、薬物誘発持続性認知症、薬物誘発持続性健忘障害、薬物誘発精神障害、薬物誘発気分障害、薬物誘発不安障害、薬物誘発性機能不全、薬物誘発睡眠障害および幻覚持続性知覚障害（フラッシュバック）のごとき薬物誘発障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘症、アルコール誘発精神障害、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能不全、アルコール誘発睡眠障害、他に特定されていないアルコール関連障害（２９１．９）のごときアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発精神障害、アンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障害、アンフェタミン誘発性機能不全、アンフェタミン誘発睡眠障害および他に特定されていないアンフェタミン関連障害（２９２．９）のごときアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発不安障害、カフェイン誘発睡眠障害および他に特定されていないカフェイン関連障害（２９２．９）のごときカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発精神障害、大麻誘発不安障害および他に特定されていない大麻関連障害（２９２．９）のごとき大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発精神障害、コカイン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘発性機能不全、コカイン誘発睡眠障害および他に特定されていないコカイン関連障害（２９２．９）のごときコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性認知障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発精神障害、幻覚剤誘発気分障害、幻覚剤誘発不安障害および他に特定されていない幻覚剤関連障害（２９２．９）のごとき幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発持続性認知症、吸入剤誘発精神障害、吸入剤誘発気分障害、吸入剤誘発不安障害および他に特定されていない吸入剤関連障害（２９２．９）のごとき吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および他に特定されていないニコチン関連障害（２９２．９）のごときニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発精神障害、オピオイド誘発気分障害、オピオイド誘発性機能不全、オピオイド誘発睡眠障害および他に特定されていないオピオイド（２９２．９）のごときオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発精神障害、フェンシクリジン誘発気分障害、フェンシクリジン誘発不安障害および他に特定されていないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のごときフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静、睡眠、または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静、睡眠、または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静、睡眠、または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静、睡眠、または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静、睡眠、または抗不安剤中毒せん妄、鎮静、睡眠、または抗不安剤離脱せん妄、鎮静、睡眠、または抗不安剤持続性認知症、鎮静、睡眠、または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静、睡眠、または抗不安剤誘発精神障害、鎮静、睡眠、または抗不安剤誘発気分障害、鎮静、睡眠、または抗不安剤誘発不安障害、鎮静、睡眠、または抗不安剤誘発性機能不全、鎮静、睡眠、または抗不安剤誘発睡眠障害および他に特定されていない鎮静、睡眠、または抗不安剤関連障害（２９２．９）のごとき鎮静、睡眠、または抗不安剤関連障害；多種薬物依存のごとき多種薬物関連障害（３０４．８０）；ならびに同化性ステロイド、硝化吸入物および亜酸化窒素のごとき他（または未知）の薬物関連障害を含む。

本発明の文脈の範囲内では、用語「強迫性スペクトル症」は、強迫性障害（３００．３）、身体醜形障害（３００．７）および心気症（３００．７）を含む身体表現性障害、神経性過食症（３０７．５１）、拒食症（３０７．１）、過食症のごときどこにも分類されない摂食障害（３０７．５０）、（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、強迫性購買または買物、反復的な自傷、咬爪癖、心因性剥脱、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒を含む）どこにも分類されない衝動制御障害、性的倒錯（３０２．７０）および非倒錯（ｎｏｎｐａｒａｐｈｉｌｉｃ）性的依存症、シデナム舞踏病、斜頸、自閉症性障害（２９９．０）、強迫性貯蔵症、ならびにトゥレット症候群（３０７．２３）を含む運動障害を含む。

本発明の文脈の範囲内では、用語「性機能不全」はまた、早漏（３０２．７５）を含む。

本発明内では、用語「認知障害」は、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神障害および認知障害に関連する精神状態、例えばアルツハイマー病のごとき他の疾患における認知障害を含む。

したがって、さらなる態様では、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に阻害／拮抗作用（構成的に活性な受容体系において逆作動になってもよい）］が有益である状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例、ヒト）に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち生理的に）許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

それゆえ、さらなる態様では、本発明は、精神状態（例、統合失調症）または薬物乱用または（過食症のごとき）強迫性スペクトル障害または（早漏のごとき）性機能不全を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類（例、ヒト）に本明細書で定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効な量を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はまた、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に阻害／拮抗作用（構成的に活性な受容体系に逆作動になってもよい）］が有益である哺乳類の状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

本発明はまた、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ_３受容体）の調節［特に阻害／拮抗作用（構成的に活性な受容体系に逆作動になってもよい）］が有益である哺乳類の状態を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。

一の具体例では、本発明によるＤ_３アンタゴニストは、統合失調症のごとき精神障害の治療、薬物乱用の治療、強迫性スペクトル障害の治療、性機能不全の治療および認知障害の治療で使用される。

また、精神状態（例、統合失調症）、哺乳類の薬物乱用、強迫性スペクトル障害、性機能不全および認知障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。

また、哺乳類における精神状態（例、統合失調症）、薬物乱用、強迫性スペクトル障害、性機能不全および認知障害の治療に使用するために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

また、哺乳類において活性のある治療薬物としての使用、例えば、本明細書に記載される状態のいずれかの治療における使用のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

「治療」は関連する状態に適した予防を含む。

医学上の使用では、本発明の化合物は通常、一般的な医薬組成物として投与される。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち生理的に）許容される塩およびその医薬上（すなわち生理的に）許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は本明細書に記載される状態のいずれかの治療に使用され得る。

式（Ｉ）の化合物は、利便的な方法のいずれか、例えば、経口、非経口（例、静脈内）、口腔、舌下腺、鼻、直腸または経皮の投与およびそれに応じて適用される医薬組成物によって投与されてよい。

経口で投与される際に活性となる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、例えば、シロップ、懸濁液または乳化剤、タブレット、カプセルおよびトローチ剤のごとき液体または固体として製剤化され得る。

液体製剤は、一般的には、適する液体キャリア中、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのごとき水性溶媒中、あるいはポリエチレングリコールまたは油のごとき非水性溶媒中の該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または水溶液からなるであろう。該製剤はまた、懸濁剤、防腐剤、香味料または着色料を含んでよい。

タブレットの形態中の組成物は、固体製剤を製造するために定常的に用いられる適する医薬キャリアのいずれかを用いて製造され得る。かかるキャリアの例はステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを含む。

カプセルの形態中の組成物は、定常的なカプセル化の手法を用いて製造され得る。例えば、活性成分を含むペレットは、一般的なキャリアを用いて製造され、次いで硬ゼラチンカプセルに注入され得る；代替的に、分散剤または懸濁剤は、適する医薬キャリアのいずれか、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を用いて製造され、次いで分散剤または懸濁剤が軟ゼラチンカプセルに注入され得る。

典型的な非経口の組成物は、滅菌された水性キャリアまたは非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ピーナッツ油または胡麻油中の化合物または医薬上許容される塩の水溶液または懸濁液からなる。代替的に、該水溶液が凍結乾燥され、次いで投与直前に適する溶媒中で再構築され得る。

鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、点滴、ゲルおよび粉末として利便的に製剤化されてよい。エアロゾル製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、一般的には、密封された容器中に滅菌形態で単一用量分または複数用量分ずつ準備され、該容器は噴霧器による使用のためのカートリッジまたは詰め替えの形態であり得る。代替的に、密封された容器は、単一用量の鼻腔吸入器のごとき単一の分散装置あるいは定量バルブが内蔵されたエアロゾル分散器であり、該容器の中身が使い果たされると廃棄されることが意図されていてよい。用量形態がエアロゾル分散器を含む場合、圧縮空気のごとき圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のごとき有機高圧ガスであり得る高圧ガスを含むだろう。エアロゾルの用量形態はまた、ポンプ噴霧器の形態であり得る。

口腔または舌下投与に適する組成物はタブレット、錠剤およびトローチ剤を含み、該活性成分は砂糖、アラビアゴム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのごときキャリアと一緒に製剤化される。

直腸投与用の組成物は、利便的には、ココアバターのごとき慣用的な坐剤の基剤を含む座薬の形態である。

経皮投与に適する組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを含む。

一の具体例では、該組成物はタブレット、カプセルまたはアンプルのごとき単位用量の形態である。

経口投与用の各用量単位は、例えば、１ないし２５０ｍｇ（および非経口投与用については、例えば、０．１ないし２５ｍｇを含む）の遊離塩基として算出される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。

本発明の医薬上許容される化合物は、一般的には、１日１ないし４回投与される化合物の遊離塩として算出され、例えば、経口用量として、１ｍｇと５００ｍｇの間、例えば１０ｍｇと４００ｍｇの間、例えば１０と２５０ｍｇの間、あるいは０．１ｍｇと１００ｍｇの間、例えば、静脈、皮下または筋肉内用量として、０．１ｍｇと５０ｍｇの間、例えば１と２５ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の毎日の用量投薬計画（成人患者用）により投与されるだろう。適切には、該化合物は継続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上投与されるだろう。

（生物学的な試験方法）
本発明の化合物の機能および内因活性は、下記のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）により測定され得る。本研究で使用された細胞はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。

化合物は２つの代替的プロトコールによってテストされてよい。
ａ）細胞膜を以下の通りに製造する。細胞ペレットをＫＯＨを用いて１０倍の体積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ ７．４に再懸濁させる。その日に以下のプロテアーゼを細胞破砕緩衝液を与える直前に緩衝液に添加する。

１０−６Ｍ ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝緩衝液中５ｍｇ／ｍｌ
２５ｕｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝緩衝液中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％ エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍ ペプスタインＡ−１０００ｘストック＝１００％ ＤＭＳＯ中２ｍＭ

細胞をクラス２のバイオハザードキャビネット内の１リットルのＧｌａｓｓ Ｗａｒｉｎｇブレンダー中で２×１５秒のバーストでホモジェナイズする。生じた懸濁液を５００ｇで２０分間遠心分離する（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ２１遠心機：１５５０ｒｐｍ）。上澄み液を２５ｍｌのピペットで回収し、前冷却遠心チューブに一定分量入れ、４８０００ｇで遠心分離して膜断片をペレットにする（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔ１２７０：２３０００ｒｐｍで３０分間）。４８０００ｇの遠心分離による最終的なペレットを細胞破砕緩衝液（元の細胞ペレットの４倍の体積）に再懸濁させる。該４８０００ｇペレットを５秒間ボルテックスで再懸濁させ、加圧型ホモジェナイザーにて１０〜１５ストークでホモジェナイズする。調製物をポリプロピレンチューブ中に適切な一定分量の大きさ（２００〜１０００μｌ）で分配し、−８０℃で保存する。膜調製物中のタンパク質含有量をブラッドフォードタンパク質アッセイで評価する。

テスト薬物の最終上位濃度はアッセイ中に３μＭであり、１００％ ＤＭＳＯにて１１点連続希釈曲線（１１ ｐｏｉｎｔｓ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅｓ）を１：４でＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。１％全アッセイ体積（ＴＡＶ）のテスト薬物を硬質で白色の３８４ウェルアッセイプレートに添加する。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、６０μｇ／ｍｌ サポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中の前結合させた膜（４℃で９０分間）、５μｇ／ウェル、ならびにＷｈｅａｔｇｅｒｍ Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ ビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、０．２５ｍｇ／ウェルを５０％ＴＡＶで添加する。３番目の添加は、緩衝液（アゴニスト型）またはアッセイ緩衝液中で製造されるＥＣ_８０の最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（アンタゴニスト型）のいずれかの２０％ＴＡＶの添加であった。最終濃度０．３８ｎＭ（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）となるＧＴＰγ［^３５Ｓ］の２９％ＴＡＶの添加によりアッセイを開始した。全添加後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。アッセイプレートを最終添加後２〜６時間の間に５分間Ｖｉｅｗｌｕｘ、６１３／５５フィルターでカウントする。

基準を超えるテスト薬物の効果は、プログラムに適合する逐次最小二乗曲線によるＥＣ_５０値を生じ、ｐＥＣ_５０として表に表される（すなわち、−ｌｏｇＥＣ_５０）。テスト薬物の最大の効果と完全なアゴニスト、キネロランの最大の効果との間の比率は内因活性（ＩＡ）値を生じる（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）。テスト薬物のｆｐＫｉ値をＣｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）［ここで、［Ａ］はアッセイにおけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ_５０は同実験で得られる５−ＨＴＥＣ_５０値である］を用いて「アンタゴニスト型」実験から得られるＩＣ_５０から算出する。ｆｐＫｉは−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。

ｂ）細胞膜を以下の通りに調製する。細胞ペレットをＫＯＨを用いて１０倍の体積の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ ７．４に再懸濁させる。その日に以下のプロテアーゼを細胞破砕緩衝液を与える直前に緩衝液に添加する。

１０−４Ｍ ロイペプチン（Ｓｉｇｍａ Ｌ２８８４）−５０００ｘストック＝緩衝液中５ｍｇ／ｍｌ
２５ｕｇ／ｍｌ バシトラシン（Ｓｉｇｍａ Ｂ０１２５）−１０００ｘストック＝緩衝液中２５ｍｇ／ｍｌ
１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００ｘストック＝１００％ エタノール中１７ｍｇ／ｍｌ
２ｘ１０−６Ｍ ペプスタインＡ−１０００ｘストック＝１００％ ＤＭＳＯ中２ｍＭ

細胞を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ＋１０^−４Ｍ ロイペプチン＋２５ｕｇ／ｍｌ バシトラシン＋１ｍＭ ＥＤＴＡ＋１ｍＭ ＰＭＳＦ＋２ｕＭ ペプスタチンＡの２００ｍｌ中においてｇｌａｓｓ ｗａｒｉｎｇブレンダー内で２×１５秒間ホモジェナイズした（後半２つの試薬各々をエタノール中に新鮮な×１００および×５００ストックとして添加した）。最初のバースト後５分および最後のバースト後１０〜４０分間氷に入れて急冷させて、泡を消滅させた。次いでこの物質を５００ｇで２０分間遠心分離し、上澄み液を４８０００ｇで３６分間遠心分離した。ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含有しないこと以外はペレットを上記の通りに同一緩衝液中に再懸濁させた。次いで、物質を必要な体積からなる０．６ｍｍニードルで押し出し（通常、最初の細胞ペレットの×４の体積）、一定量にし、−８０℃で凍結保存した。

テスト薬物の最終上位濃度はアッセイ中に３μＭであり、１００％ ＤＭＳＯにて１１点連続希釈曲線を１：４でＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。１％全アッセイ体積（ＴＡＶ）のテスト薬物を硬質で白色の３８４ウェルアッセイプレートに添加する。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、６０μｇ／ｍｌ サポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中の前結合（４℃で９０分間）させた膜、５μｇ／ウェル、およびコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Ａｍｅｒｓｈａｍ）、０．２５ｍｇ／ウェルを５０％ＴＡＶで添加する。３番目の添加は、緩衝液（アゴニスト型）あるいはアッセイ緩衝液中で製造されるＥＣ_８０の最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（アンタゴニスト型）のいずれかの２０％ＴＡＶの添加であった。アッセイを最終濃度０．３８ｎＭ（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）のＧＴＰ［^３５Ｓ］を２９％ＴＡＶで添加することにより開始した。全添加後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。アッセイプレートを最終添加後３〜６時間の間で５分間Ｖｉｅｗｌｕｘ、６１３／５５フィルターでカウントする。

基準を超えるテスト薬物の効果は、プログラムに適合する逐次最小二乗曲線によるＥＣ_５０値を生じ、ｐＥＣ_５０として表に表される（すなわち、−ｌｏｇＥＣ_５０）。テスト薬物の最大の効果と完全なアゴニスト、キネロランの最大の効果の比率は内因活性（ＩＡ）値を生じる（すなわち、ＩＡ＝１完全アゴニスト、ＩＡ＜１部分アゴニスト）。テスト薬物のｆｐＫｉ値をＣｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式：ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）［ここで、［Ａ］はアッセイにおけるアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、ＥＣ_５０は同実験で得られる５−ＨＴＥＣ_５０値である］を用いて「アンタゴニスト型」実験から得られるＩＣ_５０から算出する。ｆｐＫｉは−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。

上記に記載される本発明の化合物は、ドーパミンＤ_３受容体において、７．０〜１０．５の範囲内のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は約±０．３〜０．５の範囲でのみ正確であるとされる。

上記に記載される本発明の化合物は３０以上のＤ_２を超える選択性を有する。

実施例
本発明はさらに以下の非限定的な実施例を例示する。

全ての温度は℃を意味する。赤外線スペクトルをＦＴ−ＩＲ機器で測定した。化合物を陽性エレクトロスプレー（ＥＳ＋）のイオン化モードで操作するマススペクトル内でアセトニトリルに溶解させたサンプルの直接注入により解析した。プロトン磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、化学シフトを、内部標準として用いるＭｅ_４Ｓｉに由来するｐｐｍ低磁場（ｄ）で記録し、一重項（ｓ）、広一重項（ｂｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）または多重項（ｍ）として帰属する。

実験上の振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルを２０００〜８００ｃｍ^−１の周波数領域で操作するＣｈａｒａｌＩＲ（登録商標）ＶＣＤスペクトロメータを用いて測定した。スペクトルをフッ化バリウムのウインドウのある密封された透過セルおよび１００ミクロンの路長にて室温（２３℃）で測定した。（スキャン時間は一異性体あたり６０ないし１２０分で変動した。）サンプル溶液を、典型的には、１００マイクロリットルのＤクロロホルム（ＣＤＣｌ_３）中に各鏡像異性体１０ミリグラムずつ溶解させることで製造した。ａｂ ｉｎｉｔｉｏ帰属では、ＶＣＤおよび非偏光ＩＲスペクトルをＧａｕｓｓｉａｎ９８ソフトウェアパッケージ．１を用いて算出した。

旋光度を５８９ｎｍ（ナトリウム源）で操作する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２４１）偏光計を用いて測定した。１デシメートルの微量キュベットを用いて２３℃の状態で測定を行った。濃度は、典型的には１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。ａｂ ｉｎｉｔｉｏ ＯＲ帰属では、Ｄａｌｔｏｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐｒｏｇｒａｍを用いた。

カラムクロマトグラフィーをシリカゲル（ドイツ、ダルムシュタットのＭｅｒｃｋ ＡＧ）上で行った。以下の略号を本明細書で使用する。ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ビトライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）＝「Ｒｅｄ−Ａ（登録商標）」、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン＝テトラヒドロフラン、ＩＰＡ＝イソプロパノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＳＣＸ＝強陽イオン交換、Ｔｌｃはシリカ板上の薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた溶液を意味し、ｒ.ｔ.（ＲＴ）は室温を意味し、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドである。

製造１：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

室温でＣＨ_３ＣＮ（４．５ｍＬ）中のマレイミド（２当量）、無水ＣｕＣｌ_２（１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩（１．５当量）のスラリーに、ＣＨ_３ＣＮ（２．３ｍＬ）中の４−ペンタフルオロスルホニルアニリン（０．５ｇ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＨＣｌ（６Ｍ水溶液、３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、有機層を６Ｍ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。水溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。ＮＭＲ解析から、粗混合物はアリール化したマレイミド塩化水素付加物（成分Ａ）および未反応マレイミド（成分Ｂ）の１：１の混合物であった。

この粗生成物のＤＭＳＯ（７ｍＬ）溶液を、無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムの前もって生成された溶液（成分Ａに対して２当量と成分Ｂに対して３当量）に滴下し、次いでＮａＨ（成分Ａに対して３当量と成分Ｂに対して３当量）を分けて添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和させたＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。反応混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し、Ｈ_２Ｏおよび飽和させたＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して無色の油状生成物として表題化合物（０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ］^＋。

製造２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（０．３８１ｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のＢＨ_３（１Ｍ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を６５℃で２時間および室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性にし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をイオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ ５ｇ、ＭｅＯＨ中の０．２８Ｍの溶離液ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）で精製して無色の油状生成物として表題化合物（０．１７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋。

製造３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

表題化合物を、製造１に記載の方法と同様にして、３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）アニリン（５００ｍｇ）から粗生成の黄色油状生成物（３０４ｍｇ）として製造し、さらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３［Ｍ］^＋。

製造４：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

表題化合物を製造２に記載の方法と同様にして、１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（３０４ｍｇ）から無色の油状生成物として１５５ｍｇの収量で製造した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［ＭＨ］^＋。

製造５：４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール

表題化合物をＷＯ０２／４０４７１に記載の類似誘導体と同様にして、４−（ペンタフルオロ−ｌ^６−スルファニル）安息香酸から白色固体（全収量の４０％）として１５０ｍｇの収量で製造した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５［Ｍ］⁻。

製造６：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

粗生成の表題化合物を下記に記載した方法によって市販の３，４−ジクロロフェニル酢酸メチル（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）から０．３６ｇの収量で製造した。

製造６ａ：ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル

ＣＣｌ_４（０．２ｌ）中の４−メトキシフェニル酢酸メチル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．１１ｍｏｌ）の混合物に４８％ ＨＢｒを３滴添加し、この混合物を８時間加熱して還流させた。冷ました溶液をシリカゲルのパッドを介してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて淡黄色の油状生成物して２９ｇの表題化合物を得て、次の段階にさらなる精製なしで使用した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）。

製造６ｂ：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジメチル

無水Ｅｔ_２Ｏ（０．３ｌ）中のＮａＨ（４．４ｇ、ミネラルオイル中に６０％）の撹拌スラリーに、メタノール（１０．３ｍＬ）、次いで製造６ａで得られるブロモエステルの溶液、アクリル酸エチル（１９．８ｍＬ）中のブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９ｇ）（例えば、フェニル酢酸エチル誘導体エタノールおよびアクリル酸エチル各々から開始して用いられる）およびメタノール（３ｍＬ）の水溶液を０℃で３０分にわたって添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで未反応ＮａＨを３ｍＬ メタノールで分解した。水を添加し（７５ｍＬ）、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて油状生成物として３１．５ｇの表題化合物を得、次の段階にさらなる精製なしで用いた。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３（ｄ，２Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５（ｄｄ，１Ｈ）、１．４６（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．４［ＭＨ］^＋。

製造６ｃ：１−（４−メトキシフェニル）−１，２−シクロプロパン二カルボン酸

製造６ｂで得られたジエステル（３１．５ｇ）および１：１のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２４０ｍＬ）中のＫＯＨ（１３．５ｇ）の混合物を６時間加熱して還流させ、次いで元の体積の半分まで濃縮させた。水性水溶液をＥｔ_２Ｏで抽出し、氷上で冷却し、次いで２５ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌで酸性にした。白色結晶生成物をろ過により収集し、減圧下で乾燥させて１２．８ｇの表題化合物を得た（ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチルからの全収率：５０％）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５（ｂｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｄｄ，１Ｈ）、１．８５（ｄｄ，１Ｈ）、１．３８（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．０［ＭＨ］⁻。

製造６ｄ：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（メトキシ）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

製造６ｃで得られた１２．８ｇの二塩基酸および３００ｍＬのｍ−キシレン中の６．５ｇの尿素の混合物を８時間加熱して還流し、次いで濃縮して減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：シクロヘキサン＝１（？）：１０ないし４：６）で精製して５．５ｇの表題化合物を得た（ｙ＝４６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１［ＭＨ］^＋。

製造６ｅ：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

２０ｍＬの１Ｍ ＢＨ_３−テトラヒドロフランに、Ｎ_２下において０℃で撹拌させながら２０ｍＬの乾テトラヒドロフラン中の１．３２ｇ（５ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンの溶液をゆっくり添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いでスチームバスで１時間温めた。次いで溶液をアイスバスで冷却し、２．５ｍＬの６Ｍ ＨＣｌを注意深く添加して、溶媒を減圧下で除去した。残留物質を１２．５ｍＬの５Ｍ ＮａＯＨと一緒にし、混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過して１．１９ｇの表題化合物を得た（ｙ＝１００％）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，２Ｈ）、３．２５−２．９６（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｄｄ，１Ｈ）、１．５５（ｄｄ，１Ｈ）、１．３０（ｄｄ，１Ｈ）、ＮＨ観測されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１［ＭＨ］^＋、１Ｂｒ。

（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを分離して、キラルカラム キラルセルＡＤ１０μｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒２％Ｂ、流速 ７ｍＬ／分、検出 ２００−４００ｎｍＵＶを用いる分取クロマトグラフィーにより分離された鏡像異性体を得た。保持時間を、キラルカラム キラルセルＡＤ１０μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒２％Ｂ、流速 １．２ｍＬ／分、検出 ２００−４００ｎｍのＵＶを用いる、分析ＨＰＬＣを用いて得た。
鏡像異性体１、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、ラセミ体（６０ｍｇ）から白色固体として２０ｍｇの収量で回収した。保持時間＝４１分。
鏡像異性体２、（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを、ラセミ体（６０ｍｇ）から白色固体として２８ｍｇの収量で回収した。保持時間＝４３．４分。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの絶対配置を、ａｂ ｉｎｉｔｉｏ ＶＣＤおよびａｂ ｉｎｉｔｉｏ ＯＲ解析に用いて帰属した。
（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの比旋光度：[α]_Ｄ＝−６７．９°（ＣＤＣｌ_３，Ｔ＝２０℃，ｃ＝０．０１ｇ／ｍＬ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５（ｄ， １Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，１Ｈ）、３．１３（ｂｍ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｍ，２Ｈ）、ＮＨ観測されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８［ＭＨ］^＋。

製造７：３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール

エチル−２−クロロアセト酢酸（１重量；１当量、１０００ｇ）をホルムアミド（０．６８容；約２．８当量）で熟成させ、生じた溶液を１２０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温まで冷却させ、窒素下で一晩熟成させた。混合物をＮａＯＨ（３Ｍ、６容、穏やかな発熱反応）で処理し、室温で４時間撹拌した。酢酸エチル（６容）を添加し、層を分離させた。有機層を捨て、水層を濃度（３２％）のＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０まで酸性にした（約２．０容）。沈殿物が形成され始めた。懸濁液をＡｃＯＥｔ（８容）で処理し、沈殿物の大半が溶解するまで激しく撹拌した。水層をＡｃＯＥｔでさらに２回抽出し（各６容）、一緒にした有機層を蒸留させて低容量にした（低容量において再び懸濁液が観察された）。新鮮なＡｃＯＥｔ（８容）を添加し、混合物を蒸発させて乾燥させた。収集した固体を減圧下で４０℃のオーブンに一晩置いて４−メチル−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸を得た（４９８ｇ、６４．５％）。

この物質（４９８ｇ、１重量）を窒素下で乾テトラヒドロフラン（５容）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＤＣＣ（１．６２重量、１当量）、次いでＨＯＢｔ（１．０７重量、１当量）を分けて添加した。混合物を２５±２℃まで温め、３０分間撹拌した。次いで４−メチル−３−チオセミカルバジド（０．８３重量、１当量）を添加し、混合物を２５±２℃でさらに２時間撹拌した。混合物をろ過し、ケークを新鮮なテトラヒドロフラン（１容）で洗浄し、フィルターを数時間乾燥させた。ケークを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１３容）に懸濁させ、７０℃で３０分間加熱した。その後、混合物を２５±２℃まで冷まし、固体をろ過により除去した。ケークを１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０容）で洗浄した。一緒にした母液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（水溶液、１６％；ＨＣｌを添加する一方で温度を＋１０℃以下に保つことに留意）で約ｐＨ５まで酸性にした。懸濁生成物をろ過により単離し、水で洗浄した（２×３容）。ケークを高減圧下において４０℃で１８時間乾燥させて４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（各々の互変異性体型；２９０ｇ、３７％）を得た。

ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の水溶液、２．０８容、１．１当量）を窒素雰囲気下でＥｔＯＨ（２０容）に添加した。４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（各々の互変異性体型；２９０ｇ、１重量）を１回で添加し、生じた混合物を透明な溶液が得られるまで２５±２℃で撹拌した。次いで１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．５４容、１．１当量）を添加し、溶液を４０℃で２４時間撹拌し、２５℃まで冷ました。ろ過後、水（２０容）を添加し、エタノール層を減圧蒸留（内部温度〜４０℃）により除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（４１容）で抽出した。水層を除去し、有機層を蒸発させて乾燥させた。ジクロロメタン（４容）を添加した。有機溶液をＥｔＯＡｃ（２００容）で溶離して短シリカゲルカラム（１８重量のシリカ）を介して精製し、固体として表題化合物を得た（２６７．６４ｇ、６６％）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，５Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）。

製造８：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン

塩酸（３７％、２８５ｍＬ）および水（１９０ｍＬ）の混合物を４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ、１１６ｍＬ）に室温で激しく撹拌させながら添加し、生成した沈殿物をさらに３０分間撹拌させた。温度を０℃まで下げ、１８０ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を撹拌させた懸濁液に滴下した。ジアゾ化の終了時点で、透明な黄色溶液を得た。アセトン（１．１ｌ）中のマレイミド（１８０ｇ）を０℃で滴下し、次いで溶液のｐＨを酢酸ナトリウムを添加することで３〜３．５に調整した。塩化銅(II)（１８．８ｇ）を激しく撹拌させた混合物に添加した。数分後、ガスが発生し始めた（顕著な発泡）。反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌させた。

アセトンを減圧下で除去し、残留物をろ過し、減圧下で一晩乾燥させて薄茶色の固体として表題化合物（１５５ｇ）を得た（ｙ＝６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］^＋。

製造９：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン

粉砕させた水酸化ナトリウム（４０ｇ）をＤＭＳＯ（無水、２ｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）の撹拌させた溶液に小分けして添加した。生じた混合物を室温で１．５時間撹拌させた。

次いで、ＤＭＳＯ（無水、０．５ｌ）中に溶解させた３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造８、１２０ｇ）を滴下し、生じた混合物を室温で２０分間撹拌させた。温度を０℃まで下げ、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、２ｌ）をゆっくり添加し、続いてＥｔ_２Ｏ（１ｌ）を添加した。二層に分離後、水層をＥｔ_２Ｏで繰り返し抽出した（３×１ｌ）。一緒にした有機層をブラインで洗浄し（２×１ｌ）、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の蒸発により薄茶色の固体が生じ、１ｌのジクロロメタンおよび１ｌのシクロヘキサン中に懸濁させた。混合物を室温で４５分間撹拌させ、次いでろ過して白色固体として表題化合物（１１６ｇ）を得た（ｙ＝７１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］^＋。

製造１０：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４ｌ）をＮ_２下で５ｌリアクター内に入れ、０℃に冷ました。テトラヒドロフラン（無水、１ｌ）中に溶解させた（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造９、１０１ｇ）を激しく撹拌させながら滴下する一方で温度を常に５℃より下に保ち、ガス発生をモニターした。添加の終了時点で生じた混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌させた。

次に混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）、続いて塩酸（６Ｍの水溶液、０．８ｌ）をガス発生をモニターしながら注意深く添加した。次いでテトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物を０℃まで冷まし、水酸化ナトリウム（５Ｍの水溶液）をｐＨ９〜１０に到達するまで添加した。水層をＥｔ_２Ｏで抽出した（３×１ｌ）。減圧下での溶媒の除去により、無色の油状生成物として表題化合物（１４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋。

製造１１：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を１．４ｌのテトラヒドロフラン中の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造１０、１４０ｇ）の撹拌溶液に分けて添加した。生じた混合物を白色の沈殿物が生成するまで室温で２時間撹拌した。次いで混合物を還流温度まで温め、４５分間撹拌し、次に室温までゆっくり冷ました。白色固体をろ過により収集し、減圧下で乾燥させた。この物質をテトラヒドロフラン（１０体積）から４回再結晶化させて３２．５ｇの白色固体を得た。この物質を水酸化ナトリウム（１Ｍの水溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）中に再懸濁させ、完全に溶解するまで室温で撹拌させた。二層に分離後、水層をＥｔ_２Ｏで再度抽出した（３×２５０ｍＬ）。一緒にした有機層を水酸化ナトリウム（１Ｍの水溶液、３×２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下における溶媒の蒸発により、白色固体として表題化合物（１９ｇ）を得た（ｙ＝３７％）。

鏡像異性体の絶対配置を比較ＶＣＤ（振動円二色性）およびＯＲ（旋光度）解析を用いて帰属した。

表題化合物の立体配置を、実験上のＶＣＤスペクトルおよび観察された比旋光度を、対照サンプルとして（１Ｓ，５Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンで観察されたデータと比較することで帰属した。表題化合物の絶対配置の帰属を、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩の結晶から得られる単結晶Ｘ線構造により確認した。（Ｓ）（＋）−マンデル酸の既知立体配置に基づく解析および異常分散効果に基づく解析の両方が、（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンである表題化合物の帰属を裏付けた。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，１Ｈ）、３．０−３．１（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，２Ｈ）、ＮＨ観測されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋。

解析クロマトグラフィー
カラム： キラルセルＯＤ １０ｕｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ
移動相： Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％ イソプロピルアミン
勾配： 均一溶媒２％Ｂ
流速： １ｍＬ／分
ＵＶ波長領域： ２００−４００ｎｍ
解析時間 ２５分
保持時間（分） ％ａ／ａ
１６．５ ０．４ (1R,5S)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-アザビシク ロ[3.1.0]ヘキサン
２１．７ ９９．６表題化合物
比旋光度：[α]_Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ_３、Ｔ＝２０℃、ｃ＝０．００４ｇ／０．８ｍＬ）。

製造１２：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン

乾テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．００ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を添加し、生じた混合物を３時間加熱して還流させた。室温に冷ました後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）中のＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液で２回洗浄し、水（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して無色の油状生成物として表題化合物を得た（１．２６ｇ）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５０（ｄ，２Ｈ）７．１９（ｄ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄｄ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１，６７（ｔ，１Ｈ）、０．８１（ｄｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］^＋。

実施例１
３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩

ＤＭＦ（無水、０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８ｍｇ）、３−［（３−クロロプロピル）チオ］−４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１７ｍｍｏｌ、製造４）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２４時間加熱した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨを９７／３ないし９５／５）により精製して３４ｍｇの表題化合物の遊離塩基を得た。ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のこの物質の水溶液に、０．０６５ｍｍｏｌのＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中１Ｍ）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、物質をＥｔ_２Ｏで粉末にして得て白色のやや吸湿性固体として３２ｍｇの表題化合物を得た（４３％の収量）。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．４４（ｂ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，１Ｈ）、３．５１（ｂｔ，１Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｔ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２［ＭＨ］^＋。

実施例１を分けて、キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒４０％Ｂ、流速 ６ｍｌ／分、検出 ２７０ｎｍのＵＶ、解析時間 ６０分による準分取ＨＰＬＣで単一の鏡像異性体を得た。保持時間を、キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒４０％Ｂ、流速 ０．８ｍｌ／分、検出 ２００−４００ｎｍのＵＶ、解析時間 ２５分を用いる、分析ＨＰＬＣに用いて得た。

鏡像異性体１をラセミ体（１２０ｍｇ）から白色固体（ｙ＝３９％）として２４ｍｇの収量で回収した。保持時間＝１７．３分。
鏡像異性体２をラセミ体（１２０ｍｇ）から白色固体（ｙ＝７６％）として４７ｍｇの収量で回収した。保持時間＝１９．６分。
鏡像異性体２は鏡像異性体１よりドーパミンＤ３受容体において１０倍高いｐＫｉ値を示した。

実施例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩

表題化合物を、実施例１に記載の方法と同様にして、１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０９ｍｇ）から白色のやや吸湿性の固体として１１０ｍｇの収量で製造した。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ１０．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ， ２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２［ＭＨ］^＋。

実施例２を分けて、キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０ｘ２１ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒１５％Ｂ、流速 ８ｍｌ／分、検出 ２７０ｎｍのＵＶ、解析時間 ６０分による準分取ＨＰＬＣで分離された鏡像異性体を得た。保持時間を、キラルカラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍ、溶離液Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：エタノール＋０．１％ イソプロピルアミン、勾配 均一溶媒１５％Ｂ、流速 １ｍｌ／分、検出 ２００−４００ｎｍのＵＶ、解析時間 ２０分を用いる、分析ＨＰＬＣを用いて得た。

鏡像異性体１をラセミ体（１０２ｍｇ）から白色固体として３３ｍｇの収量で回収した。保持時間＝１４．４分。
鏡像異性体２をラセミ体（１０２ｍｇ）から白色固体として３３ｍｇの収量で回収した。保持時間＝１６．４分。
鏡像異性体２は鏡像異性体１よりドーパミンＤ３受容体において３０倍高いｐＫｉ値を示した。

実施例３：（１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩

乾アセトニトリル（２ｍｌ）中の３−チオ−５−アリール−１，２，４−トリアゾール（０．１３１ｍｍｏｌ）に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン）（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、生じた混合物を３０分間振とうし、次いで（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ）を添加し、生じた混合物を５０℃で一晩振とうした。冷却後、樹脂をろ過し、メタノール（２ｍｌ）で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去した。マス直結のＨＰＬＣを用いて精製を行った。

分取クロマトグラフィーの条件
カラム： Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ，１００ｘ１９ｍｍ
移動相： Ａ：ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液。１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配： １分間３０％（Ｂ）、１２分３０％（Ｂ）ないし９５％（Ｂ）、３分間 ９５％（Ｂ）
流速： １７ｍｌ／分
ＵＶ波長領域： ２１０〜３５０ｎｍ
マス領域： １００〜９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋

次に溶媒を減圧下で除去して遊離塩基として化合物を得た。残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）に吸収させ、ジエチルエーテル中の１．０Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し（０．１３１ｍｍｏｌ）、次いで溶媒を減圧下で除去して表題化合物の塩酸塩を得た。

解析クロマトグラフィーの条件
カラム： Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、５０ｘ４．６ｍｍ
移動相： Ａ：ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液。１０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配： １分間３０％（Ｂ）、９分間３０％（Ｂ）ないし９５％（Ｂ）、３分間 ９５％（Ｂ）
流速： １ｍｌ／分
ＵＶ波長領域： ２１０〜３５０ｎｍ
マス領域： １００〜９００ａｍｕ
イオン化： ＥＳ＋

解析データ
保持時間＝９．０７分
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ）：δ＝１０．５５（ｂｓ，ＨＣｌ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，５Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［ＭＨ］^＋

Claims (13)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_２はＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ_３は水素、あるいはフェニル基、ヘテロシクリル基、５−もしくは６−員環芳香族複素環基、または８−ないし１１−員環二環基であり、これらの基のいずれかはハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって任意に置換され；
   ｐは０、１、２、３または４であり；
   Ｒ_４はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群から独立して選択され；
   ｎは０または１であって；
   Ｒ_４が塩素であり、ｐが１である時、かかるＲ_４は分子の残りの部分の結合に関してオルト位に存在せず；
   ｎが０ならば、Ｒ_３は置換基として少なくとも１個のＳＦ_５基を含む］
   で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩。
2. 式（ＩＡ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびｐは請求項１で定義される］
   で示される（１Ｓ、５Ｒ）立体配置に富んだ立体化学異性体、またはその医薬上許容される塩。
3. 式（ＩＢ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびｐは請求項１で定義される］
   を有する請求項１で請求される化合物、またはその医薬上許容される塩。
4. 式（ＩＢ）’：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、ｎおよびｐは請求項１で定義される］
   で示される（１Ｓ，５Ｒ）立体配置に富んだ立体化学異性体、またはその医薬上許容される塩。
5. Ｒ_２がメチルである、請求項１〜４のいずれかで請求される化合物。
6. Ｒ_３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ _１−４ アルキル、ハロＣ _１−４ アルキル、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ _１−４ アルカノイルおよびＳＦ _５ からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって任意に置換されたフェニル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルである、請求項１〜５のいずれかで請求される化合物。
7. Ｒ_４がトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれかで請求される化合物。
8. ｐが０である、請求項１〜７のいずれかで請求される化合物。
9. ｎが０であり、Ｒ_３が４−ペンタフルオロスルファニルフェニルである、請求項１〜８のいずれかで請求される化合物。
10. ３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    ３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−｛［４−メチル−５−（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［３−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （１Ｓ，５Ｒ）−３−［３−（｛４−メチル−５−［４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝チオ）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    である請求項１で請求される化合物、またはその医薬上許容される塩。
11. 請求項１で定義される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （ａ）式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_４、ｎおよびｐは請求項１に定義される通りである］
    の化合物を、式ＩＩＩ：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_２およびＲ_３は請求項１に定義される通りであり、Ｘは離脱基である］
    の化合物と反応させる：
    段階を含む方法であって、
    次いで必要に応じて工程（ａ）の後で：
    （ｉ）保護基のいずれかを除去し；次いで／あるいは
    （ｉｉ）塩を形成し；次いで／あるいは
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換してもよいこと
    を含む方法。
12. 請求項１で定義される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （ｂ）式（ＸＩＶ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_１、Ｒ_４、ｎおよびｐは請求項１に定義される通りであり、Ｘは離脱基である］
    の化合物を、式（Ｖ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ_２およびＲ_３は請求項１に定義される通りである］
    の化合物と反応させる：
    段階を含む方法であって、
    次いで必要に応じて工程（ｂ）の後で：
    （ｉ）保護基のいずれかを除去し；次いで／あるいは
    （ｉｉ）塩を形成し；次いで／あるいは
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換してもよいこと
    を含む方法。
13. 請求項１で定義される化合物またはその塩を製造する方法であって、
    （ｃ）式（ＸＩＶ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ _１ 、Ｒ _４ 、ｎおよびｐは請求項１に定義される通りであり、Ｘは離脱基である］
    の化合物を式（Ｖ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ _２ およびＲ _３ は請求項１に定義される通りである］
    の化合物と反応させる：
    段階を含む方法であって、
    次いで必要に応じて工程（ｃ）の後で：
    （ｉ）保護基のいずれかを除去し；次いで／あるいは
    （ｉｉ）塩を形成し；次いで／あるいは
    （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換してもよいこと
    を含む方法。