JP5068755B2

JP5068755B2 - 液体製剤

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Publication number: JP5068755B2
Application number: JP2008526120A
Authority: JP
Inventors: ビビアン・ジョーグシス; ウェイ−キン・トン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2005-08-09
Filing date: 2006-08-08
Publication date: 2012-11-07
Anticipated expiration: 2026-08-08
Also published as: RU2008108887A; CA2618018C; PE20070337A1; MA29736B1; NZ593121A; AU2006280138A1; BRPI0615009A2; RU2470631C2; NZ565696A; TWI317289B; ECSP088165A; US20140179636A1; CN101237852A; US20120328664A1; NO20081218L; PE20100149A1; RU2011106364A; CA2618018A1; WO2007021666A3; HK1123188A1

Description

本発明は、スフィンゴシン−１リン酸受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。

スフィンゴシン−１リン酸(以後“Ｓ１Ｐ”)は天然血清脂質である。現在８種の既知のＳ１Ｐ受容体、すなわちＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８が存在する。Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは２−置換２−アミノ−プロパン−１,３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体、例えば式Ｘ

〔式中、
ＺはＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、フェニル、ＯＨで置換されたフェニル、Ｃ_１−６アルキル(これは、ハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されている)、またはＣＨ_２−Ｒ_４ｚであって、ここで、Ｒ_４ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)

（式中、Ｚ_１は直接結合またはＯ、好ましくはＯであり；
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚの各々は、独立してＨ、または所望により１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ_１−４アルキルである）
の残基であり；
Ｒ_１ｚはＯＨ、アシルオキシまたは式(ａ)の残基であり；そしてＲ_２ｚおよびＲ_３ｚの各々は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。〕
の基を含む化合物のように、典型的にスフィンゴシン類似体である。

式Ｘの基は、ＺおよびＲ_１ｚの少なくとも一方が、式(ａ)の残基であるかまたはそれを含む得られる分子が１種以上のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストとしてシグナル伝達する範囲で、親水性でも疎水性でもよく、そして１個以上の脂肪族、脂環式、芳香族性および／またはヘテロ環式残基を含む部分の末端基として結合する官能基である。

Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、１種以上のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ８のアゴニストとしてシグナル伝達する化合物である。Ｓ１Ｐ受容体に結合するアゴニストは、例えば細胞内ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質のＧα−ＧＴＰおよびＧβγ−ＧＴＰへの開裂、および／またはアゴニストに占拠された受容体の増加したリン酸化および下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらし得る。

Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、以下のアッセイにより決定し得る：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性を、ヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_２、Ｓ１Ｐ_３、Ｓ１Ｐ_４およびＳ１Ｐ_５で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調製した膜タンパク質への化合物が誘発するＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術は、ＳＰＡ(シンチレーション近接ベースのアッセイ)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続的に希釈し、５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ_２、１０μM ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ](１２００Ci／mmol)の存在下、ＳＰＡビーズ(Amersham-Pharmacia)固定Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に添加する。９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＴで１２０分インキュベートし、未結合ＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]を遠心工程により分離する。膜に結合したＧＴＰ[γ−^３５Ｓ]により惹起されたＳＰＡビーズの発光をTOPcountプレートリーダー(Packard)で定量する。ＥＣ_５０を、標準曲線適合ソフトウエアを使用して計算する。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐ受容体に＜５０nMの結合親和性を有する。

好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、加速されたリンパ球帰巣特性を有する化合物、例えば全身性免疫抑制を誘発することなく、リンパ球の循環から二次リンパ組織への、好ましくは可逆性の再分布に由来するリンパ球減少症を誘発する化合物である。未処置細胞は、隔離されている；血液からのＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞は、リンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)への移動について刺激される。

リンパ球帰巣特性は、以下の血液リンパ球涸渇アッセイにより測定できる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターまたは媒体をラットに強制喫食により経口で投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を−１日目に個々の値のベースラインを得るために、そして投与後２、６、２４、４８および７２時間後に得る。このアッセイにおいて、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば＜２０mg／kgの用量で投与したとき、末梢血リンパ球を、例えば５０％まで涸渇させる。

適当なＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの例は、例えば以下を含む：
− ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ

〔式中、Ｒ_１は直線状または分枝の(Ｃ_{１２−２２})鎖であり
− これは鎖内に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６（ここで、Ｒ_６はＨ、Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、および／または
− それは置換基としてＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ_１−４アルコキシ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ_１は
− アルキルが直線状または分枝の(Ｃ_６−２０)炭素鎖であるフェニルアルキル；または
− アルキルが直線状または分枝の(Ｃ_１−３０)炭素鎖であるフェニルアルキルであって、該フェニルアルキルは
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝の(Ｃ_６−２０)炭素鎖、
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝の(Ｃ_６−２０)アルコキシ鎖、
− 直線状または分枝の(Ｃ_６−２０)アルケニルオキシ、
− フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ_１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−１４アルコキシ−Ｃ_１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ_１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ_１−４アルキル、
− Ｃ_６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
− Ｃ_６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
− ヘテロ環式Ｃ_６−２０アルキルまたは
− Ｃ_２−２０アルキルで置換されたヘテロ環式アルキル
で置換されていてよく
そして、
本アルキル部分は
− 炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６（ここで、Ｒ_６は上記で定義の通りである）から選択される結合またはヘテロ原子、および
− 置換基としてＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_２−４アルケニルオキシ、Ｃ_２−４アルキニルオキシ、アリールＣ_１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ_１−４アルキル−アミノ、Ｃ_１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ_１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ_１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ
を有してよく、そして
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；

− ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II

〔式中、
ｍは１から９であり、そしてＲ'_２、Ｒ'_３、Ｒ'_４およびＲ'_５の各々は、独立してＨ、Ｃ_１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；

− ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III

〔式中、
ＷはＨ；Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''_４Ｏ(ＣＨ_２)_ｎ；またはハロゲン、Ｃ_３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルであり；
ＸはＨ、または例えばＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ｐ個の炭素原子を有する非置換もしくは置換直鎖アルキルまたは非(ｐ−１)個の炭素原子を有する置換もしくは置換直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ_１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ_２は単結合またはｑ個の炭素原子を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、１から２０の整数であり（ただし、６≦ｐ＋ｑ≦２３である）、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''_１、Ｒ''_２、Ｒ''_３およびＲ''_４の各々は、独立してＨ、Ｃ_１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、

− ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ

〔式中、
Ｘ_ａはＯ、Ｓ、ＮＲ_１ｓまたは基−(ＣＨ_２)_ｎａ−（この基は非置換であるかまたは１〜４個のハロゲンで置換されている）であり；ｎ_ａは１または２であり、Ｒ_１ｓはＨまたは(Ｃ_１−４)アルキル（このアルキルは置換またはハロゲンで置換されている）であり；Ｒ_１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ_１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換または１〜３個のハロゲンで置換されている）であり；Ｒ_１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）であり；各Ｒ_２ａはＨまたは(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）から独立して選択され；Ｒ_３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはハロゲンで置換されている）であり；そしてＲ_３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換またはヒドロキシで置換されている）、またはＯ(Ｃ_１−４)アルキル（ここで、アルキルは非置換または置換ハロゲンで置換されている）であり；Ｙ_ａは−ＣＨ_２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ_４ａは(Ｃ_４−１４)アルキルまたは(Ｃ_４−１４)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；

− ＷＯ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｖ

〔式中、
Ｒ_１ｄおよびＲ_２ｄの各々は独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ_３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式

の残基であり、
Ｒ_４ｄはＣ_１−４アルキルであり；
ｎ_ｄは１から６の整数であり；
Ｘ_ｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ_２−(式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、以下に定義のグループａから選択される３個までの置換基で置換されているアリールまたはアリールであり；
Ｙ_ｄは単結合、Ｃ_１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ_１−１０アルキレン、炭素鎖の中央または端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている炭素鎖の中央または端にＯまたはＳを有するＣ_１−１０アルキレンであり；
Ｒ_５ｄは水素、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ_３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環基であり；
Ｒ_６ｄおよびＲ_７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ_８ｄおよびＲ_９ｄの各々はＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ_３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基であり、各々グループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ_５ｄが水素であるとき、Ｙ_ｄは単結合または直線状Ｃ_１−１０アルキレンのいずれかである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；

− ＪＰ−１４３１６９８５(ＪＰ２００２３１６９８５)に記載の化合物、例えば式VI

〔式中、Ｒ_１ｅ、Ｒ_２ｅ、Ｒ_３ｅ、Ｒ_４ｅ、Ｒ_５ｅ、Ｒ_６ｅ、Ｒ_７ｅ、ｎ_ｅ、Ｘ_ｅおよびＹ_ｅはＪＰ−１４３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；

− ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX

〔式中、Ｘ_ｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、
Ｒ_１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ_２−ＯＨ、ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ_１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルコキシであり、その各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシで置換されていてよく；
Ｒ_２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ_１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４ｆおよびＲ_５ｆの各々は、Ｈまたは式

（式中、Ｒ_８ｆおよびＲ_９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルである）
の残基であり；そして
ｎ_ｆは１から４の整数である。〕
の化合物、またはその薬理学的塩、溶媒和物もしくは水和物；

− ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の、例えば式VIII

〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍ_ｇおよびｎ_ｇの各々は独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_、ＳＯ_３Ｈ_、ＰＯ(Ｃ_１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ_１ｇおよびＲ_２ｇの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；Ｒ_３ｇはＨまたは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；各Ｒ_４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されているＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−３アルコキシであり；そしてＲ_ｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１におけるＢおよびＣについて記載の意味をそれぞれ有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；

− ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式IX

〔式中、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ_３Ｈ_２、ＰＯ_２Ｈ_２、−ＳＯ_３ＨまたはＰＯ(Ｒ_５ｈ)ＯＨから選択され、ここで、Ｒ_５ｈはＣ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ_１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよく；Ｒ_１ｈおよびＲ_２ｈの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノで置換されているＣ_１−６アルキルもしくはフェニルであり；Ｒ_３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよいＣ_１−４アルキルであり；各Ｒ_４ｈは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)_{０,１または２}Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、アルキル部分は所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよく；そしてＲ_ｈおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２におけるＢおよびＣについて記載の意味をそれぞれ有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；

− ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の化合物、例えば式Ｘ

〔式中、
Ｒ_１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されていてよいフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ_２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ_３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ_４ｊはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、所望により置換されていてよいベンジルまたはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ_１−５アシルであり、Ｒ_５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシメチル、Ｃ_１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ_２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ_６ｊおよびＲ_７ｊの各々は、独立してＨまたはＣ_１−４アルキルであり、Ｘ_ｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ_２であり、そしてｎ_ｊは１から４の整数である。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；

− ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば式XIａまたはXIｂ

〔式中、Ａ_ｋはＣＯＯＲ_５ｋ、ＯＰＯ(ＯＲ_５ｋ)_２、ＰＯ(ＯＲ_５ｋ)_２、ＳＯ_２ＯＲ_５ｋ、ＰＯＲ_５ｋＯＲ_５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ_５ｋはＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｗ_ｋは結合、Ｃ_１−３アルキレンまたはＣ_２−３アルケニレンであり；
Ｙ_ｋは所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ_２、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ−置換Ｃ_１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ_１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてよいＣ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリールであり；
Ｚ_ｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに示す通りのヘテロ環基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ_１ｋは所望によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−９ヘテロアリール、Ｃ_３−９ヘテロアリールＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ_３−８ヘテロシクロアルキルＣ_１−４アルキルで置換されていてよいＣ_６−１０アリールまたはＣ_３−９ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ_１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アルコキシから成る群から選択される１〜５個の基で置換されていてよく；
Ｒ_２ｋはＨ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ置換Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり：そして
Ｒ_３ｋまたはＲ_４ｋの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロ置換Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルコキシである。〕
の化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、
またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。

式ＩからXIｂの化合物は、遊離または塩形で存在できる。式ＩからVIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または適当なとき、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩およびリシンのような２塩基性アミノ酸との塩を含む。式VIIおよびＸの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。本発明の組み合わせの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。

上記のアシルは、残基Ｒ_ｙ−ＣＯ−（式中、Ｒ_ｙはＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−４アルキルである）であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖でも分枝鎖でもよい。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。

式Ｉの化合物において、Ｒ_１としての炭素鎖が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシにより置換される。本炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、本炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換される。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ_{１３−２０}アルキルである化合物、そして、より好ましくはＲ_１が所望によりハロゲンで置換されていてよく、そしてアルキル部分が所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ_１−６アルキルである化合物であるＣ_６−１４−アルキル鎖で置換されているフェニルアルキルである。より好ましくは、Ｒ_１がフェニル上を直線状または分枝、好ましくは直線状、Ｃ_６−１４アルキル鎖で置換されているフェニル−Ｃ_１−６アルキルである。Ｃ_６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラに位置し得る。
好ましくはＲ_２からＲ_５の各々はＨである。

上記式Ｖにおいて、“ヘテロ環基”はＳ、ＯおよびＮから選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５から７員ヘテロ環基を意味する。このようなヘテロ環基の例は、上記のヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応するヘテロ環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロ環基は、５または６員ヘテロアリール基および最も好ましいヘテロ環基はモルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。

好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体アゴニストはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩の形の、例えば下記塩酸塩形の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａと呼ぶ)である：

好ましい式IIの化合物は、Ｒ'_２からＲ'_５の各々がＨであり、そしてｍが４である化合物、すなわち、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば塩酸塩形の２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂと呼ぶ)である。

好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ_３であり、Ｒ''_１からＲ''_３の各々がＨであり、Ｚ_２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである化合物、すなわち、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば塩酸塩形の２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃと呼ぶ)である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。

好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ａがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ_２ａがＨであり、Ｒ_３ｂがＯＨであり、Ｘ_ａがＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂがＯＨであり、Ｙ_ａがＯであり、そしてＲ_４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は化合物Ｂ−ホスフェートである。

好ましい式VIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。

好ましい式VIIの化合物は、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである。

好ましい式Ｘの化合物は、例えば２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールである。

好ましい式XIａの化合物は、例えば１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。

種々の既知のＳ１Ｐ受容体アゴニストが構造類似性を示し、それが経口投与用の適当な製剤を提供する際の同様の問題をもたらす。

例えば小児、疾患のために嚥下が困難な状態の患者または高齢患者が容易に嚥下できる、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト含有経口製剤の必要性がある。このような患者のために、嚥下が容易であり得て、故に、患者がより投薬指示に従う傾向となり得るために、液体投与形態がとりわけ好ましい。さらに、液体製剤はmg／kg投薬において柔軟性を提供する。

しかしながら、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩を含む水性溶液の形の組成物は、製造して短時間後にまたは貯蔵により、薬剤の結晶沈着に至ることが観察されている。

さらに、小児患者用の経口投与用薬剤を製造するとき、適切な賦形剤の数が少なく限定されており、例えばこのような組成物は好ましくは無エタノールであるべきである。

本発明により、プロピレングリコールおよび所望によりグリセリンを含む希釈用濃縮物の形の組成物が、長時間、例えば６ヶ月以上、環境温度で物理的に安定であることが判明した。

したがって、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩、プロピレングリコールおよび所望によりグリセリンを含む希釈用濃縮物を提供する。

本発明の希釈用濃縮物は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて約５から２０重量％、より好ましくは約７から１５％、例えば約１０重量％のＳ１Ｐ受容体アゴニストを含む。

本発明の希釈用濃縮物中のグリセリンの量は、典型的に、組成物の全重量に基づいて０から３５％、例えば１から３５％、例えば約５から２５重量％の範囲である。

本発明の希釈用濃縮物中のプロピレングリコールの量は、典型的に、組成物の全重量に基づいて約６５から１００％、例えば約６５から９９％、例えば７５から９５重量％である。

本発明の希釈用濃縮物中のグリセリン(存在するとき)対プロピレングリコールの比率は、典型的に約５：９５から約２５：７５、例えば約５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、好ましくは約２５：７５である。

好ましくは、本発明の希釈用濃縮物はシリンジでの投与を可能とする流動行動を示す。

本発明の希釈用濃縮物は、１種以上のさらなる賦形剤、例えばさらに別の溶媒、香味剤および／または防腐剤を含み得る。
好ましくは、本発明の濃縮物は無エタノールである。

適当な香味剤は、例えばFirmenich Inc.から入手可能なようなサクランボ、イチゴ、ブドウ、ポンチ、トゥッティフルッティを含む、柑橘系の香味剤を含む。本発明の希釈用濃縮物中の香味剤の量は、組成物の全重量に基づいて０から０.５重量％の範囲である。

適当な防腐剤はヒドロキシ安息香酸誘導体、例えばメチル−、プロピル−またはブチル−パラベンを含む。本発明の希釈用濃縮物中の防腐剤の量は、組成物の全重量に基づいて０.０５から０.１３重量％である。

本発明の希釈用濃縮物は、標準法により、例えば、慣用の混合により製造できる。使用できる方法は当分野で既知であり、例えばL. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 第3版, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 第4版(Springer Verlag, 1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 第13版(Mack Publ., Co., 1970)またはその後の版に記載の方法である。

一つの局面において、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩および、所望により、他の溶媒、香味剤および／または防腐剤のプロピレングリコールへの溶解およびグリセリンの添加を含む、本発明の濃縮物の製造法に関する。
投与前に、必要量の本発明の濃縮物を、例えばシリンジに取り(dosed)、媒体で希釈する。

適当な希釈媒体は、水、発泡性水、果汁、例えばオレンジまたはリンゴ果汁、コーラ、ライムエード、およびレモネードのような炭酸を含む。
濃縮物対希釈媒体の比率は１：１から１：１０を超えてよく；好ましくはそれは１：１０を超える。

他の局面において、本発明はまた濃縮物および希釈媒体を含む医薬キットを提供する。
このようにして形成した医薬溶液は、好ましくは直ぐに、または形成されて短時間以内に例えば４時間以内に使用する。

本発明の濃縮物または希釈によりもたらされる医薬溶液は、単独で、または他の活性剤と組み合わせて、例えば式Ｉの化合物についてＵＳ５,６０４,２２９、ＷＯ９７／２４１１２、ＷＯ０１／０１９７８、ＵＳ６,００４,５６５、ＵＳ６,２７４,６２９およびＪＰ−１４３１６９８５に、例えば式VIIの化合物についてＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に、式Ｘの化合物についてＷＯ０４／０２６８１７Ａに、または式XIａおよびXIｂの化合物についてＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の状態の処置および予防に有用であり、これらの内容は引用により本明細書に包含する。

特に、本発明の濃縮物または希釈によりもたらされる医薬溶液は：
ａ) 臓器または組織移植拒絶反応の処置および予防、例えば心臓、肺、心臓−肺複合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植レシピエントの処置に、および、骨髄移植後にときどき起こるような移植片対宿主疾患の予防に；特に急性または慢性同種および異種移植片拒絶反応の処置にまたはインスリン産生細胞、例えば膵臓島細胞の移植に；
ｂ) 自己免疫性疾患または炎症性状態、例えば多発性硬化症、関節炎(例えばリウマチ性関節炎)、炎症性腸疾患、肝炎などの処置および予防に；
ｃ) ウイルス性心筋炎および、肝炎およびＡＩＤＳを含むウイルス性心筋炎が原因のウイルス性疾患の処置および予防に
有用である。

希釈用濃縮物またはそこから製造する医薬溶液は、免疫抑制が必要な患者に、例えばＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの投与により処置できる疾患または状態に対して、治療的有効量で投与できる。投与すべきＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストもしくはそれらの薬学的に許容される塩の正確な量は広範囲に変化し得る。投与量は特定の化合物、投与速度、用いる特定の濃縮物または医薬溶液の濃度、処置する疾患または状態の性質、および患者の性別、年齢および体重に依存し得る。投与量は、また濃縮物または医薬製剤の投与に附随し得る何らかのフリな有害事象の存在、性質および程度にも依存し得る。典型的に、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、例えば化合物Ａの０.５から５mgの量を、嚥下困難な小児または成人患者に投与し得る。

希釈用濃縮物または各医薬溶液は、他の免疫抑制剤(複数もある)、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾンなどのようなステロイド(複数もある)、または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて使用し得る。活性成分の組み合わせ投与は、同時でも、いずれか一方の活性剤を最初に投与する連続的でもよい。組み合わせ処置の活性剤の用量は、各活性剤の有効性および作用部位、ならびに組み合わせ治療に使用する薬剤の間の相乗作用に依存し得る。

経口投与用の好ましい濃縮物または医薬溶液は、例えば、多発性硬化症の処置に使用するために、化合物Ａ塩酸塩をＳ１Ｐ受容体モジュレーターとして含むものである。

本発明を以下の特異的態様を参照してここで記載するが、何ら限定はしない。

実施例１から３

化合物Ａ、香味剤および存在するならば防腐剤を、プロピレングリコールに、表に記載の量で溶解する。次いで、グリセリン(表に記載の量)を該溶液に添加する。
本組成物は環境温度で少なくとも６ヶ月安定である。
投与前に、約０.０５mlから１mlの濃縮物を、約１０ml以上の水、果汁または炭酸で希釈する。

上記の方法に従い、以下の組成物を製造できる：
実施例４から６

上記と同じ製剤を、香味剤を添加せずにまたは他の香味剤を添加して製造できる。
上記と同じ製剤を、グリセリンを添加せずに製造できる。

Claims

２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニルエチル)]プロパン−１,３−ジオールおよびそのホスフェート、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオールおよびそのホスフェート、１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択されるＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニスト、ならびに６５〜９９重量％のプロピレングリコールを含む、経口投与前に希釈される無エタノール医薬濃縮物。
グリセリンをさらに含む、請求項１記載の濃縮物。
グリセリンおよびプロピレングリコールを５：９５から２５：７５の比率で含む、請求項２記載の濃縮物。
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストが２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニルエチル)]プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項１〜３のいずれか記載の濃縮物。
投与前に媒体で１：１から１：１０を超える比率に希釈される、請求項１〜４のいずれか記載の濃縮物。
１種以上の他の溶媒、１種以上の香味剤および／または１種以上の防腐剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか記載の濃縮物。
媒体で１：１から１：１０を超える比率に希釈された請求項１〜６のいずれか記載の濃縮物を含む、医薬溶液。
経口投与用の請求項７記載の医薬溶液。
免疫抑制の必要な対象の処置用の、請求項１〜６のいずれか記載の濃縮物。
免疫抑制の必要な対象の処置用の、投与前に媒体で１：１から１：１０を超える比率で希釈される請求項１〜６のいずれか記載の濃縮物。