JP4999297B2

JP4999297B2 - 高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤

Info

Publication number: JP4999297B2
Application number: JP2005232270A
Authority: JP
Inventors: ペドロ三井; 剛史覚張; 隆仁齋藤
Original assignee: Takata Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takata Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-08-10
Filing date: 2005-08-10
Publication date: 2012-08-15
Anticipated expiration: 2025-08-10
Also published as: JP2006257068A

Description

本発明は抗真菌剤として使用されている塩酸テルビナフィン錠剤に関するものであり、より詳しくは、塩酸テルビナフィンを高含量で含む、溶出性の優れた塩酸テルビナフィン小型錠剤に関する。

塩酸テルビナフィンは、アリルアミン系抗真菌剤として、市販されており、経口と局所投与での皮膚糸状菌に対する効果を示すと共に、爪のケラチンへの高い親和性と強い殺菌性により爪真菌症の治療にも高い効果を示す。経口投与用としては、すでに錠剤が市販されている。
塩酸テルビナフィンの経口投与用医薬組成物に関しては種々の検討がなされており、例えば、特許文献１には、塩酸テルビナフィン等の不溶性薬物に通常のヒドロキシプロピルセルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両者を用いた経口投与用医薬組成物が記載されている。溶出特性にすぐれた塩酸テルビナフィンを２８％含有する錠剤組成物が記載されている。特許文献２には、テルビナフィン又はその塩とリドカイン等の局所麻酔薬を含む疼痛感や掻痒感の無い外用剤が記載されている。特許文献３にはテルビナフィン１０〜８０％およびマイクロクリスタリンセルロース等の添加剤を含有する被覆錠剤等の製剤が記載されている。
特許文献４には、塩酸テルビナフィンの被覆顆粒剤が記載されている。特許文献５には、メイズ澱粉、架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤と緩衝性成分を含む急激な崩壊を示し、味をマスキングした錠剤が記載されている。

特開２０００−８６５０３号公報特開２００３−５５２０５号公報特表２００５−５０３３９９公報特表２００５−５０３３６６号公報特表２００３−５２０２５２号公報

現在市販されている塩酸テルビナフィンの錠剤は、１錠中の薬量がおよそ１４０ｍｇであり、重量が２１０ｍｇ、直径９ｍｍの錠剤であり、やや大型の錠剤である。そのため高齢者などの大きな錠剤の服用が困難である患者、多数の錠剤を服用しなければならない患者などは、より小型で、かつ取り扱い易い大きさの錠剤が求められている。該大きさとしては一般的には７〜８ｍｍが適度な大きさとされてる。しかしながら上記の従来技術で、原薬の含量はそのままとし、全体の重量および寸法を適度に小型化すると錠剤中の薬剤含量が８０％を越えることから、適度の放出性を有する錠剤を得ることが困難でった。従って適度の放出性を有し、取り扱いの容易な小型の錠剤の開発が望まれている。

本発明者等は、上記課題を解決すべく、種々検討の結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下Ｌ−ＨＰＣとも言う）及び乳糖を適度に含有する錠剤とすることにより前記課題が解決できること、また保存安定性も良好であることを見出し本発明を完成させた。

すなわち、本発明は
(１）素錠全体に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％、乳糖を１〜２０質量％、結合剤を１〜５質量％および塩酸テルビナフィンを７５〜９０質量％含有し、錠剤径が７〜８．２ｍｍである高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤、
(２）カルボシキメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、寒天、無水リン酸水素カルシウムおよび部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する上記（１）に記載の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤、
(３）錠剤がフィルムコーティング錠である上記（１）又は（２）に記載の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤、
（４）素錠にした時、素錠全体に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％、乳糖を１〜２０質量％、および塩酸テルビナフィンを７５〜９０質量％となる量において含有する組成物を、素錠全体に対して１〜５質量％となる量の結合剤を含むエタノール溶液又はエタノール水溶液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤の製造方法、
に関するものである。

本発明によれば、１錠中の塩酸テルビナフィン含量およそ１４０ｍｇの錠剤の場合、素錠の合計重量は１７０ｍｇ、錠剤径が８ｍｍ以下とすることができ、嚥下が容易な小型の塩酸テルビナフィン錠剤とすることができると共に、保存中に湿度や温度の影響により錠剤の硬度の低下等もなく、安定性等においても何ら問題のなく、また、初期の溶出性が現在市販の製品と比べて全く遜色ない、良好な錠剤を得ることができる。

本発明の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤は素錠に対して塩酸テルビナフィンを７５％（質量）（以下特に断らない限り同じ）以上と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、更に必要に応じて、医薬用添加剤として許容される各種添加剤を含むことができる。該錠剤は塩酸テルビナフィンを７５％（質量）以上と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、更に必要に応じて、医薬添加剤として許容される各種添加剤を含む組成物を常法により、錠剤化することにより素錠を得ることができる。各種添加剤は最初から混合しておいても、また、適宜製剤工程において添加してもよい。本発明の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤は、素錠のままでもよいが、好ましくは該素錠をコーティングすることが好ましい。

本発明の錠剤中における塩酸テルビナフィンの含量は素錠に対して、７５％以上であれば特に限定されないが、通常７５〜９０％程度が好ましく、より好ましくは８０〜８５％である。また、該錠剤中におけるＬ−ＨＰＣの含量は本発明の目的を達成する限り特に限定されないが通常３％以上であればよく、好ましくは４％以上であり、更に好ましくは５％以上である。上限は２５％まで含むことができるが通常２０％以下であり、好ましくは１６％以下、よりこの好ましくは１０％以下程度である。残部は両者以外の添加剤であり、崩壊剤、結合剤、滑沢剤及び賦形剤などを含むことができる。本発明における好ましい錠剤はＬ−ＨＰＣ以外に、賦形剤を含むものであり、該賦形剤の含量は素錠に対する割合で１〜２０％程度であり、好ましくは１．５〜１２％程度である。該賦形剤はＬ−ＨＰＣに対して特定割合で含まれるとき、より好ましい。Ｌ−ＨＰＣと該賦形剤の好ましい割合は、９：１〜３：７（質量割合）程度である。本発明の好ましい態様においては、更に崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を含むことができる。崩壊剤の含量は素錠に対して０〜１０％程度であり、好ましくは０．１〜１０％、更に好ましくは１〜５％である。結合剤は０〜１０％程度であり、好ましくは１〜５％程度である。滑沢剤は０〜残部であり、通常１０％以下であり、好ましくは５％以下である。また、必要に応じて更に、その他の添加剤、例えば、安定化剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、抗酸化剤、光沢化剤、着色剤、香料、糖衣剤、崩壊助剤、保存剤、防湿剤などを添加することができる。これらその他の添加剤は素錠に対して０〜１０％程度の範囲内で適宜添加することができる。

本発明で使用するＬ−ＨＰＣは一般に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、市販されているものであればいずれも使用することができる。通常セルロースにおけるグルコース環におけるモル置換度で０．２〜０．４程度ヒドロキシプロピル基で置換されているものをいう（通常のヒドロキシプロピルセルロースはモル置換度３）。信越化学工業（株）における商品番号ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２等を挙げることができる。何れも使用することができるので、希望製剤等に応じて適宜最適なＬ−ＨＰＣを選択して使用すればよい。ＬＨ−１１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２等は好ましいものであり、ＬＨ−３１はより好ましいものの１つである。Ｌ−ＨＰＣの粒度等はそれほど問題はなく、上記の市販のものは何れも使用できる。

本発明で使用する賦形剤としては従来医薬製剤に使用されている賦形剤はいずれも使用可能である。それの代表的なものとしては結晶セルロース、デキストラン、トウモロコシデンプン、白糖、乳糖、粉末セルロース、マルチトース、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。これらの中で、乳糖は好ましい賦形剤である。Ｌ−ＨＰＣと乳糖との割合が、９：１〜３：７の範囲にある場合、初期の溶出率が高く、より好ましい。

本発明で使用する崩壊剤としては特に限定されないが、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、寒天、無水リン酸水素カルシウムまたは部分アルファー化デンプン等が好ましく、これらのうちの１種又は２種以上を使用することが好ましい。特にカルボキシメチルスターチナトリウムはより好ましいものの１つであり、崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウムを含む製剤はより好ましい製剤の１つである。カルボキシメチルスターチナトリウムを含む製剤の場合、その含量は素錠に対する割合が０．１〜１０％が好ましく、さらに好ましくは１〜５％である。

本発明に用いられる結合剤としては、医薬製剤に使用されるものであれば何れも使用しうるが、それらの中で好ましいものとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、グァーガム、ゼラチン、アルファー化デンプン、トラガント、ブルラン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。ヒドロシキプロピルメチルセルロースはより好ましい結合剤である。これらは造粒に当たって、粉末状で添加しても、また、溶液状で添加してもよい。

本発明に用いられる滑沢剤としては、特に制限は無いが通常ステアリン酸系滑沢剤が使用される。ステアリン酸系滑沢剤としては例えば、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。これらの中でステアリン酸マグネシウムは好ましいものの１つである。ステアリン酸系滑沢剤の素錠に対する含量は０〜１０程度であり、２〜７％程度が好ましい。

本発明の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤の製造方法は、特に限定されることはなく、本発明の目的が達成される限るいかなる方法で錠剤化されてもよい。通常は、塩酸テルビナフィン、Ｌ−ＨＰＣおよび、必要に応じて、賦形剤、その他の添加剤を含む組成物を、常法により造粒し、顆粒とし、該顆粒を打錠し、素錠を得、必要に応じて、コーティングすることにより得ることができる。造粒方法は、乾式造粒、湿式造粒の何れを使用してもよいが好ましいのは湿式造粒である。また、滑沢剤を用いる時は、造粒後の顆粒に、滑沢剤を配合し、打錠するのが好ましい。錠剤の大きさは特に制限は無いが、飲用しやすく、取り扱いやすい大きさという点から、６〜８．５ｍｍより好ましくは７〜８．２ｍｍ程度である。
湿式造粒において用いられる液体としては通常水、有機溶剤−水混合溶液、アルコール等の有機溶剤等が使用されうるが、好ましいものはエタノール溶液若しくはエタノール水溶液である。エタノール又はエタノール水溶液を使用するときには、エタノール濃度が１０％以上、好ましくは３０％以上、更に好ましくは４５％以上であることが好ましい。該液体は、結合剤を含む組成物に、噴霧等の方法で添加して造粒しても、また、結合剤を該液体に溶解して、結合剤溶液として、噴霧等の方法で添加して造粒してもよい。本発明においては後者の方が好ましい。結合剤溶液として用いる場合、結合剤濃度は適宜選択すれば良いが、エタノール水溶液とする場合、該溶液に溶解する結合剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等を２０〜８５％、好ましくは４０〜８０％程度の濃度として使用するのが好ましい。
好ましい湿式造粒の１例を記載すると、Ｌ−ＨＰＣ、塩酸テルビナフィン、更に必要に応じて、賦形剤を含有し、かつ塩酸テルビナフィンの含量が組成物全体に対して７５質量％以上である組成物を撹拌混合しながら、結合剤を溶解したエタノール又はエタノール水溶液を用いて、好ましくは噴霧して、湿式造粒し、得られた顆粒を、必要に応じて整粒することにより、打錠用の顆粒を得ることができる。打錠用の顆粒に、必要に応じて滑沢剤を配合し、打錠することにより、コーティングされていない本発明の錠剤（素錠）を得ることができる。打錠は常法により打錠機により、打錠すればよい。

上記のようにして得られた素錠はそのままでも使用できるが、該素錠をコーティングすることにより、光や湿度などの影響を軽減し、光に対して安定で、変色等がないか少ない製剤とすることができ、更に味等のマスキングにより、服用を容易にすることが出来る。
コーティング材料としては、医薬製剤に使用されるものであれば特に制限はなく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、セラック、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどを用いることができる。セルロース誘導体系のコーティング剤が好ましく、より好ましくはＨＰＭＣである。また、ポリエチレングリコールを併用するのが好ましい。ＨＰＭＣとポリエチレングリコールを併用する時、両者の割合は特に制限は無いが、通常ＨＰＭＣ１００部（質量）に対して１〜１００部、好ましくは１０〜６０、より好ましくは２０〜４０部程度である。ＨＰＭＣとしては、例えば信越化学工業（株）の商品番号ＴＣ−５Ｓ、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５ＲＷ、ＴＣ−５ＭＷ等が用いられる。好ましくは、低粘度のＨＰＭＣ(例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５ＥＷ）が用いられる。これらのコーティング材料を通常水に溶解して水溶液として、錠剤にスプレーするなどの方法でコーティングすればよい。コーティング液中におけるこれらの濃度は特に限定されないが、粘度等から、ＨＰＭＣとポリエチレングリコールを併用する時はコーティング材料濃度が４〜２０％、好ましくは７〜１５％程度が好ましい。コーティングの方法は一般的な錠剤のコーティングに使用される常法、例えばスプレーコーティングなどの方法によりコーティングすることができる。また、塩酸テルビナフィンは、光によって着色することが知られていることから、コーティング層の遮光能、隠蔽能を向上させるために、酸化チタンを配合した一般的なコーティング処方を用いることができる。酸化チタンには、結晶形が異なる、ルチル型とアナターゼ型の２種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。酸化チタンはコーティング材料１００部（質量）に対して１０〜８０部程度、好ましくは２０〜７５部程度、更に好ましくは３０〜６５部程度である。コーティング剤のコーティング量はコーティング剤中の固形分で、素錠に対して、５％以下であることが望ましい。

上記のようにして得られたコーティング製剤は保存安定性、溶出性に優れ、かつ、塩酸テルビナフィンが高含量であることから、錠剤の小型化が可能である。例えば、１錠中の塩酸テルビナフィン含量およそ１４０ｍｇの錠剤の場合、素錠の合計重量は１７０ｍｇ、錠剤径が８ｍｍ以下とすることができる。現市販品の錠剤の重量が２１０ｍｇ、錠剤径が９ｍｍであることから、素錠の状態で現在市販されている錠剤よりおおよそ２０％程度の軽量化および１０％以上の小型化が可能となる。したがって、本発明により、嚥下が容易な塩酸テルビナフィン錠剤を得ることができる。
該コーティング製剤は更に必要に応じて、光沢を出すために、ポリシングをすることもできる。ポリシングは従来医薬錠剤等のポリシングに使用されているものが何れも使用しうる。代表的な例を挙げれば、カルナウバロウ又はパラフィンなどを挙げることができ、パラフィンがより好ましい。ポリシング剤の添加量はコーティング製剤に対して、０．０１〜０．１％程度でよい。
次に実施例および比較例により、本発明をより具体的に説明する。

下記の表１に示す処方に従って下記のようにして本発明の錠剤を製造した。
塩酸テルビナフィン、乳糖（ＨＭＳ社製：乳糖（２００））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ商品番号ＬＨ−３１、信越化学工業（株）製）を攪拌混合造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品番号ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業（株）製）の７５％溶液（溶剤：５０％エタノール溶液）で噴霧造粒したものを乾燥し、更にそれを２０メッシュ篩で整粒した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、打錠用顆粒を得た。この打錠用顆粒を打錠して、重量１７０ｍｇ、径８ｍｍのＷＲ型を有する裸錠を製造した。

下記の表２の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

下記の表３の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

下記の表４の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

下記の表５の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

得られた錠剤につき、初期の溶出性をみるため、最初から５分間での溶出率を、後記試験例１に記載の方法と同様にして、調べたところ、試験開始から５分後における溶出率は、４０％で有り、初期溶出率の良好なものであった。

下記の表６の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

実施例５と同様にして、試験開始から５分後における溶出率を調べたところ、該溶出率は約３８％で有り、初期溶出率の良好なものであった。

下記の表７の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

実施例５と同様にして、試験開始から５分後における溶出率を調べたところ、該溶出率は約４３％で有り、初期溶出率の良好なものであった。

下記の表８の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

実施例５と同様にして、試験開始から５分後における溶出率を調べたところ、該溶出率は約４５％で有り、初期溶出率の良好なものであった。

比較例Ａ
下記の表９の処方を用いる以外は実施例１と同様にして、比較例Ａにおける裸錠を製造した。

実施例５と同様にして、試験開始から５分後における溶出率を調べたところ、該溶出率は約２１％で有った。本比較例Ａにおいては、Ｌ−ＨＰＣの含量が少ないため、初期の溶出性の点で、実施例に比して劣るものであった。

製剤実施例１〜４の裸錠に以下に示す方法に従ってコーティング錠剤を作成した。
水８７．２７部にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ）７部、マクロゴール６０００、１．９１部を攪拌溶解し、その混合液に酸化チタン３．８２部を攪拌分散させたコーティング液を調製した。その後、コーティング液を２００号篩(目開き７５μｍ)を通過させ、裸錠にコーティングを施し(１錠あたり固形成分として８ｍｇをコーティング)、約１７８ｍｇのコーティング錠を得た。

比較例１
下記の表１０の処方（実施例１の処方におけるＬ−ＨＰＣの代わりにカルボキシメチルスターチナトリウムを用いる以外は実施例１の処方と同じ）を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

比較例２
下記の表１１の処方（実施例１の処方におけるＬ−ＨＰＣの代わりにカルメロースカルシウムを用いる以外は実施例１の処方と同じ）を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

比較例３
下記の表１２の処方（実施例１の処方におけるＬ−ＨＰＣの代わりにクロスカルメロースナトリウムを用いる以外は実施例１の処方と同じ）を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

比較例４
下記の表１３の処方（実施例１の処方におけるＬ−ＨＰＣの代わりに寒天を用いる以外は実施例１の処方と同じ）を用いる以外は実施例１と同様にして、本発明における裸錠を製造した。

試験例１（ｐＨ４における２４０分までの溶出試験）
上記で得られた実施例１および比較例１ないし４で得られた錠剤につき、２４０分までの塩酸テルビナフィンの溶出性を下記の方法で試験し、その結果を図１に示した。
溶出試験法：第十四改正日本薬局方溶出試験法第2法(パドル法)に準じて溶出試験を行った。サンプリングは10mLとし，0.45μmのメンブランフィルターを用いてろ過（初流3mLは廃棄）したものを検体とした。
試験液：水,崩壊試験の第1液及び薄めたMcIlvaineの緩衝液(pH4.0)
測定：各検体から2mLを分取し，それにメタノール2mLを加えて混合したものを試料溶液とした。また，塩酸テルビナフィン約15.625mgを精密に量り，メタノールと各試験液との混液（1:1）を加えて溶解させた後，さらにその混液を加えて正確に200mLとしたものを標準溶液＊とした。得られた試料溶液及び標準溶液を用いて，波長283nmにおける吸光度を測定し，溶出率を算出した。（＊：試験液ごとに調製）

溶出率(%)＝｛試料溶液の吸光度(abs) ／(塩酸テルビナフィンの採取量(mg)/15.625mg ×標準溶液の吸光度(abs)）｝×100(%)

第１図はＬ−ＨＰＣを含む本発明の錠剤（素錠）とＬ−ＨＰＣの代わりの他の崩壊剤のみを含む比較のための錠剤におけるＰＨ４．０の水溶液での、２４０分までの溶出曲線である。

Claims

素錠全体に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％、乳糖を１〜２０質量％、結合剤を１〜５質量％および塩酸テルビナフィンを７５〜９０質量％含有し、錠剤径が７〜８．２ｍｍである高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤。
カルボシキメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、寒天、無水リン酸水素カルシウムおよび部分アルファー化デンプンからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１に記載の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤。
錠剤がフィルムコーティング錠である請求項１又は２に記載の高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤。
素錠にした時、素錠全体に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを５〜１０質量％、乳糖を１〜２０質量％、および塩酸テルビナフィンを７５〜９０質量％となる量において含有する組成物を、素錠全体に対して１〜５質量％となる量の結合剤を含むエタノール溶液又はエタノール水溶液を用いて湿式造粒し、得られた顆粒を打錠することを特徴とする高含量塩酸テルビナフィン小型錠剤の製造方法。