[go: up one dir, main page]

JP4981814B2 - 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性 - Google Patents

選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性 Download PDF

Info

Publication number
JP4981814B2
JP4981814B2 JP2008548498A JP2008548498A JP4981814B2 JP 4981814 B2 JP4981814 B2 JP 4981814B2 JP 2008548498 A JP2008548498 A JP 2008548498A JP 2008548498 A JP2008548498 A JP 2008548498A JP 4981814 B2 JP4981814 B2 JP 4981814B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
bis
amino
trifluoromethyl
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008548498A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009530230A (ja
Inventor
バルア、アニマ
デ、ディビエンドゥ
クハンナ、イシュ・クマー
ピラリセッティ、シバラム
マイトラ、サンタヌ
アレクサンダー、クリストファー・ダブリュ．
スリーヌ、ジェンネパリ
アルキンジュ、シャナバス
Original Assignee
ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2005/047203 external-priority patent/WO2006073973A2/en
Application filed by ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド filed Critical ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド
Publication of JP2009530230A publication Critical patent/JP2009530230A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4981814B2 publication Critical patent/JP4981814B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

発明の分野
本発明は、選択的なベンジルアミン化合物、ベンジルアミン化合物を作製および使用するための方法および組成物、ならびにリポタンパク質代謝に関連した状態および疾病を治療または予防するための組成物および方法に関する。
発明の背景
コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)は、例えば高密度リポタンパク(HDL)のようなリポタンパク質の代謝の重要なプレーヤーである。CETPは、HDL粒子に物理的に関係している70kDa血漿糖タンパク質である。これは、HDLからアポリポタンパク質B含有リポタンパク質へのコレステリルエステルの輸送を促進する。この転移は、トリグリセリドの反対方向への転移を伴う。したがって、CETP活性の減少は、HDLコレステロールの値の増加、ならびに超低密度リポタンパク質(VLDL)および低密度リポタンパク質(LDL)の値の減少をもたらす場合がある。したがって、CETPは、プロアテローム生成(例えばLDL)および抗アテローム生成(例えばHDL)リポタンパク質の濃度に同時に影響を与える場合がある。
ヒトおよび臨床研究は、CETPの阻害剤が30〜60％だけHDL値を上げるのに有効になりうることを示した。また、疫学的研究は、減少した高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)が冠動脈疾患(CAD)の強力な危険要因であることを示した。Gordon et al., Circulation, 79, pp. 8-15, 1989; Despres et al., Atherosclerosis 153: 263-272, 2000. HDL-Cを上昇させることによって、この危険が減少することが示され、また、HDL-Cの1mg/dl(0.02 mmol/l)の上昇が、冠性心疾患(CHD)リスクのの2〜3％の減少に関係していると推測され、低下する低密度リポタンパク質(LDL)の大きさに匹敵する大きさである。>40mg/dlの血清HDL-C値が、第一および第二の予防での治療の目標と見なされることが勧められた。血清低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)値(<100mg/dl)の治療の目標が達成されたとしても、この目的は、低血清HDL-C値、および虚血性心疾患(IHD)またはこれと等価な疾患をもった患者において特に重要であるようにに見える。
HDLの抗アテローム生成の役割は、細胞からの自由なコレステロールの流出を促進し、かつ肝臓にそれを輸送するその能力（逆性コレステロール輸送と命名されたプロセス）の一部であると考えられている。HDLは、他のいくつかの機構によってアテローム性動脈硬化症を防ぐことができた。例えば、いくつかの研究は、HDLが酸化防止剤と抗炎症作用を持つことを示した。脂質代謝の酸化産物は、血管細胞の炎症細胞の漸増を引き起こす。HDL粒子は、パラオキソナーゼ、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ、およびレシチン-コレステロール アシル転移酵素を含む、ＬＤＬ酸化を遅延させる酵素を運ぶ。これらの酵素は、炎症促進物質、酸化リン脂質を分解し、LDLの蓄積を制限する。さらに、apoA-Iは、酸化した脂質と結合し、LDLからこれらを取り除くことができる。さらに、HDLはまた、このようにLPSの炎症効果を制御する細菌のリポ多糖類(LPS)を含む、小分子の担体ビヒクルとして機能することができる。内毒素性ショックの動物モデルにおいて、HDLは器官傷害および接着分子発現を減弱する。したがって、HDLの上昇は、抗アテローム生成だけではなく、潜在的には抗炎症性にもなり得る。
既存の治療、例えば、HDL上昇療法および抗アテローム性動脈硬化症治療は、深刻な寛容問題を含む制限を有する。例えば、アテローム性動脈硬化症のようなリポタンパク代謝に関連した状態または疾病を予防または治療する方法を含む代替の治療を見い出す必要がある。
発明の要約
本発明は、新規なベンジルアミン化合物、これらのベンジルアミン化合物を含む新規な組成物、およびこのようなベンジルアミン化合物およびこれらの組成物を使用する新規な方法に関する。ベンジルアミン化合物、これらのベンジルアミンを含む組成物を生成するための方法、ならびに、これらのベンジルアミンを使用するための方法および組成物が本明細書中に開示される。これらの化合物を含むベンジルアミン化合物および組成物は、様々な疾病の治療において有用である。ベンジルアミン化合物のある側面は、PCT公報WO 2004/020393、および米国特許No.6,710,089および6,723,753において開示されている。
１つの側面において、本発明は、化合物およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。ここで、前記化合物は、以下の式を有する：
Figure 0004981814
または、その塩（薬学的に許容可能もしくは非薬学的に許容可能な塩を含む）、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、またはこれの任意の組み合わせ。
式中：
Aは、以下のものから選択される
Figure 0004981814
 式中
Riは、各存在において、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシから独立して選択され;
Riiは、各存在において、水素またはアルキルから独立して選択され;
Riiiは、各存在において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシを独立して表わし;
Rivは、各存在において、水素、アルキル、または-COR4またはCO2R5から独立して選択され;
Rvは、各存在において、アルキル、アリール、または-(CH2)mシクロアルキルから独立して選択され;
Rviは、各存在において、ハロゲン、アルキルまたはアリールから独立して選択され;
R4は、シクロアルキルを表わし;
R5は、アルキルを表わし;
mは、0〜2のいずれかを表わし;
pは、0〜3のいずれかの整数である;

RrおよびRsは、-C(CH3)3または-CF3を独立して表わし;
Rtは、水素またはヒドロキシルを表わし;
R3は、各存在において、以下のものから独立して選択される
（i）以下のものから選択される環式基
Figure 0004981814
 ；または
（ii）-CO2Et（ZR1基がS、SOまたはSO2であるとき）；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択され；
RcおよびRfは、各存在において、(i)水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）（>O、>N、または>Sから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、６炭素原子までを有する全ての基；または（ii）NRyRz （式中、RyおよびRzは、独立して水素またはアルキル基を表わす）から独立して選択され；
Rdは、各存在において、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-N(CH3)2、
Figure 0004981814
 から独立して選択され；
Reは、独立してハロゲンを表わす；

Zは、Nを表わし；またはZR1基は、S、SOまたはSO2を表わし；またはZR1R2基は、独立して以下のものを表わす
（i）-C(O)Z1Rg（式中、Rgは、水素、シクロアルキル、アリールまたは（シクロアルキル）アルキルであり、Z1はOまたはRhを表わし、ここで、Rhは、水素、アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルである）；または
（ii）
Figure 0004981814
 （R5は、>O、>Nまたは>Sから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを表わす）；

R1およびR2は、各存在において、エチル、
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
他の側面において、本発明は、化合物および組成物を提供する。ここで、前記化合物は、以下の式を有する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ（全ての表記は上記に定義したとおりである）。本発明の様々な側面が提供される。
また他の側面において、本発明はまた、一般式(I)の化合物を含む、本明細書中に開示されたベンジルアミン化合物の調製のための方法またはプロセスに関する。他の側面において、本発明はまた、一般式(I)の化合物を含む、本明細書中に開示されたベンジルアミン化合物を含む組成物が対象である。本組成物が薬学的組成物であるとき、本組成物はまた、薬学的に許容可能な担体および本発明の少なくとも１つの化合物を含み、さらに、任意的には薬学的に許容可能な補助剤、任意的には薬学的に許容可能な保存剤、任意的には薬学的に許容可能な賦形剤、任意的には薬学的に許容可能な希釈剤、および任意的には薬学的に許容可能な溶媒和物を含む。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類動物の状態または疾病を治療するための方法に関する。いくつかの側面において、本方法は、本明細書中に開示された治療学的有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む。ヒトの被験者を治療するために有用であることに加えて、本発明の方法および組成物は、様々な哺乳類、例えばネコまたはイヌのような愛玩動物、霊長動物、反芻動物およびげっ歯動物のような様々な哺乳動物を治療するために有用である。
本発明はまた、ヒトまたは動物被験体の状態または疾病を治療または予防するための方法に向けられ、本方法は、本明細書中に開示された予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を患者に投与することを含む。いくつかの側面において、例えば、本発明は、ヒトまたは動物の状態または疾病、例えば、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、末梢脈管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高βリポ蛋白血症、低アルファリポプロテイン血症、心血管障害、例えば、狭心症、乏血、卒中、心筋梗塞(MI)、再潅流傷害、再狭窄および高血圧症、および糖尿病性血管疾患、例えば、糖尿病性網膜症、および内毒素血症の治療および／または予防のための、本願明細書中に開示された治療学的有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明によれば、これらのベンジルアミン化合物を含む新規なベンジルアミン化合物および新規な組成物が記載される。１つの側面において、本発明による化合物は、以下の式を有するベンジルアミン化合物を含むことができる：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
式中：
Aは、以下のものから選択される
Figure 0004981814
 式中
Riは、各存在において、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシから独立して選択され;
Riiは、各存在において、水素またはアルキルから独立して選択され;
Riiiは、各存在において、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシを独立して表わし;
Rivは、各存在において、水素、アルキル、または-COR4またはCO2R5から独立して選択され;
Rvは、各存在において、アルキル、アリール、または-(CH2)mシクロアルキルから独立して選択され;
Rviは、各存在において、ハロゲン、アルキルまたはアリールから独立して選択され;
R4は、シクロアルキルを表わし;
R5は、アルキルを表わし;
mは、0〜2のいずれかを表わし;
pは、0〜3のいずれかの整数である;

RrおよびRsは、-C(CH3)3または-CF3を独立して表わし;
Rtは、水素またはヒドロキシルを表わし;
R3は、各存在において、以下のものから独立して選択される
（i）以下のものから選択される環式基
Figure 0004981814
 ；または
（ii）-CO2Et（ZR1基がS、SOまたはSO2であるとき）；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択され；
RcおよびRfは、各存在において、(i)水素、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）（>O、>N、または>Sから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む）、６炭素原子までを有する全ての基；または（ii）NRyRz （式中、RyおよびRzは、独立して水素またはアルキル基を表わす）から独立して選択され；
Rdは、各存在において、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、-N(CH3)2、
Figure 0004981814
 から独立して選択され；
Reは、独立してハロゲンを表わす；

Zは、Nを表わし；またはZR1基は、S、SOまたはSO2を表わし；またはZR1R2基は、独立して以下のものを表わす
（i）-C(O)Z1Rg（式中、Rgは、水素、シクロアルキル、アリールまたは（シクロアルキル）アルキルであり、Z1はOまたはRhを表わし、ここで、Rhは、水素、アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルである）；または
（ii）
Figure 0004981814
 （R5は、>O、>Nまたは>Sから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むヘテロシクリルを表わす）；

R1およびR2は、各存在において、エチル、
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(I)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ（全ての表記は上記に定義したとおりである）。
本発明の他の態様は、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する。ここで、Aは、以下のものから選択される
Figure 0004981814
 ；および全ての他の表記は上記に定義したとおりである。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riは、Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、または-CF3であり；
Rbは、a)メチル、イソプロピル、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-NH-CO2CH(CH3)3、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(CH3)-OH、または-CH2-CO2Et；b)
Figure 0004981814
 を表わす。
本発明の他の態様は、式(II)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、RiおよびRbは独立して-CH3を表わす。
本発明の他の態様は、式(II)によるベンジルアミン化合物を提供し、(S)-(+)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミンである。
本発明の他の態様は、式(II)によるベンジルアミン化合物を提供し、(R)-(-)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミンである。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riiiは、-CH3、CF3、Cl、-OCH3または-CH(CH3)2であり；
Riiは、Hまたは-CH3であり；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、Riiは水素である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロペンチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロヘキシル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-イソプロピル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[[2-アミノ-エチル)-2H-テトラゾル-5-イル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、1-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロ メチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-プロパン-2-オール；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-クロロ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-イソプロピル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-エタノール；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、[3-({(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-メトキシ-エチル)-2H-テトラゾル-5-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル-}-7,8-ジメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(III)によるベンジルアミン化合物を提供し、{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-酢酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
R1は、Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2または-CF3であり；
Rcは、ハロゲン、-N(CH3)2、または
Figure 0004981814
 を表わす。
本発明の他の態様は、式(IV)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、Riは-CH3である。
本発明の他の態様は、式(IV)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-クロロ-[l,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(IV)によるベンジルアミン化合物を提供し、N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-[l,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(IV)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-[l,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
R1は、Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3であり；
Rdは、ハロゲン、-Br-、-CH2CH3、-N(CH3)2 、
Figure 0004981814
 を表わす。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、Riは-CH3である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-ピリミジン-2,5-ジアミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、[3-({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(V)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリミジン-2-イル-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
R1、Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3であり；
Rdは、ハロゲン、-Br-、-N(CH3)2 、
Figure 0004981814
 を表わす。
本発明の他の態様は、式(VI)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、Riは-OCH3 であり、Rd は-Brである。
本発明の他の態様は、式(VI)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riは、Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2または-CF3であり；
Reは、-Brを表わす。
本発明の他の態様は、式(VII)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、Riは-CH3であり、Reは-Brである。
本発明の他の態様は、式(VII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rviは、F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2またはフェニルであり；
Riiは、Hまたは-CH3であり；
Rbは、-CH3である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rviは、F、-CH2CH3、-CH(CH3)2またはフェニルであり；
Riiは、Hまたは-CH3であり；
Rbは、-CH3である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-エチル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(VIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rvは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、フェニル、または
Figure 0004981814
 であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(IX)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rvは、-CH3またはフェニルであり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rbは、メチルである。
本発明の他の態様は、式(IX)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-l-フェニル-lH-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rvは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、フェニル、または
Figure 0004981814
 であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(X)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rvは、
Figure 0004981814
 であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rbは、メチルである。
本発明の他の態様は、式(X)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル}-l-シクロプロピルメチル-lH-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rvは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、フェニル、または
Figure 0004981814
 であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rdは、水素、-Br、-N(CH3)2、
Figure 0004981814
 である。
本発明の他の態様は、式(XI)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rvは、-CH3または-CH2CH3であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rdは、-Brまたは
Figure 0004981814
 である。
本発明の他の態様は、式(XI)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XI)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XI)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rvは、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、フェニル、または
Figure 0004981814
 であり；
Riiは、-Hまたは-CH3であり；
Rcは、ハロゲン、-N(CH3)2 、
Figure 0004981814
 である。
本発明の他の態様は、式(XII)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rvは、-CH3であり；
Riiは、-CH3であり；
Rcは、-N(CH3)2である。
本発明の他の態様は、式(XII)によるベンジルアミン化合物を提供し、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-N,N ジメチルアミノ-[l,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-lH-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rivは、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CO2CH2CH3、
Figure 0004981814
 であり；
Rbは、-CH3であり；
Rgは、-CH2CH3である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロペンタンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-インドール-1,2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロプロパンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rivは、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CO2 CH2CH3、
Figure 0004981814
 であり；
Rbは、-CH3であり；
Rgは、-CH2CH3または
Figure 0004981814
 であり；
Rhは、-CH2CH3または
Figure 0004981814
 である。
本発明の他の態様は、式(XIV)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Rivは、H、-CH3または-CH2CH2CH3である。
本発明の他の態様は、式(XIV)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-3H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIV)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIV)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸ビス-シクロプロピルメチル-アミド；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XIV)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸ビス-シクロプロピルメチル-アミド；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riは、水素または-CH3であり；
ZR1基は、S、SOまたはSO2を表わし；
R2は、-CH3、-CH2CH3または-CH2CH2CH3である。
本発明の他の態様は、式(XV)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Riは、-CH3であり；
R2は、-CH2CH3である。
本発明の他の態様は、式(XV)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XV)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XV)によるベンジルアミン化合物を提供し、(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルフィニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riiは、各存在において、水素、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2を独立して表わし；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(XVI)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
Riiは-CH3であり、Rbはメチルである。
本発明の他の態様は、式(XVI)によるベンジルアミン化合物を提供し、(6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(XVII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-ベンゾ[h]キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、以下の式を有する、式(Ia)によるベンジルアミン化合物を提供する：
Figure 0004981814
 またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、もしくはこれらの任意の組み合わせ、式中：
Riiは、各存在において、水素、-CH3または-CH(CH3)2であり；
Rbは、各存在において、(i)メチル、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure 0004981814
 から独立して選択される。
本発明の他の態様は、式(XVIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、式中、
RiiはHまたは-CH3であり；
Rbはメチルである。
本発明の他の態様は、式(XVIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(XVIII)によるベンジルアミン化合物を提供し、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(I)によるベンジルアミン化合物を提供し、2-[4-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(I)によるベンジルアミン化合物を提供し、[3({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミノ]-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(I)によるベンジルアミン化合物を提供し、4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール；またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物である。
本発明の他の態様は、式(I)によるベンジルアミン化合物を提供し、以下のものから選択される
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロペンチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロヘキシル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル；
(3-{[[2-アミノ-エチル)-2H-テトラゾル-5-イル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
1-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-プロパン-2-オール
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-クロロ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-イソプロピル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-エタノール；
[3-({(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-メトキシ-エチル)-2H-テトラゾル-5-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-7,8-ジメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-ベンゾ[h]キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(S)-(+)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(R)-(-)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]メチル}-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-ピリミジン-2,5-ジアミン；
[3-({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-メチル-ピペラジン-l-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリミジン-2-イル-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-エチル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾル-2-イル}-酢酸エチルエステル；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-N,N,ジメチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン;
(6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン;
3-{[(3,5-ビス-トリフルオルメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロペンタンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-インドール-1,2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロプロパンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-3H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 ビス-シクロプロピルメチル-アミド；
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸 ビス-シクロプロピルメチル-アミド；
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸エチルエステル；
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル；
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルフィニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸エチルエステル；
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
2-[4-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-l-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン；
[3-({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミノ]-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミン；
4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2-メチル-2H-テトラゾル-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール；または
その塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物。
また、本発明のさらなる側面において、この開示は、ベンジルアミン化合物を提供する。これらの特定の化合物の開示によって、開示された化合物の任意の塩類（薬学的に許容可能もしくは非薬学的に許容可能な塩を含む）、任意のプロドラッグおよび任意の立体異性体（ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物を含む）、またはこれの任意の組み合わせが含まれることになる。
本発明にはまた、任意の塩類（薬学的に許容可能もしくは非薬学的に許容可能な塩を含む）、またはこれらの任意の混合物を含む、本明細書中に提供された化合物の任意の組み合わせが包含される。本発明にはまた、立体異性体の任意の組み合わせを含む、本明細書中に提供された化合物の任意の立体異性体が包含される。
本発明のこの側面において、本明細書中に提供された化合物は、キラルであってもアキラルであってもよく、また、それらは、ラセミ混合物、ジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、プロドラッグ、互変異性体またはこれらの任意の混合物として存在してもよい。キラル化合物については、独立したエナンチオマー、独立したジアステレオマー、およびエナンチオマー、ジアステレオマー、または両方の任意の混合物が、本明細書中に包含される。例えば、(R)、(S)、または(R)と(S)の異性体の混合物といった具体である。この側面において、個々の光学異性体または特定の所望の異性体は、適用可能なところであれば、分離プロセスにおいて単一の異性体の形態を得るためのキラル試薬を使用することによって、あるいはそれらの単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態において試薬または触媒の状態下で反応を行なうことによって、得ることができる。
１つの側面において、ラセミ化合物の分離のための方法には、これに限定されるわけではないが、微生物分離を使用すること；適用可能なところであれば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、酒石酸、乳酸などのようなキラルな酸で作られたジアステレオマーの塩を分離すること；あるいは、ブルシン、キナノキアルカロイドおよびこれらの誘導体のようなキラルな塩基で作られたジアステレオマーの塩を分離すること、が含まれる。一般に使用された方法は、Jaques, et al. in Enantiomers, Racemates and Resolution; Wiley-Interscience, 1981.に編集されている。例えば、適切なところで、式(I)の化合物は、キラルなアミン、アミノ酸またはアミノ酸に由来のアミノアルコールを処理することによって；酸をアミドに変換する従来の反応条件を使用することによって；分別結晶またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離によって；または純粋なジアステレオマー アミドを加水分解して式(I)の立体異性体を調製することによって、分離することができる。
本明細書中で使用されたとき、用語「薬学的に許容可能な」塩または「薬理学的に許容可能な」塩は、一般に、化合物(複数可)の塩または複合体を意味し、この化合物は、アニオンであってもカチオンであってもよく、それぞれヒトまたは動物の消化に適していると一般に考えられる、カウンターカチオンまたはアニオンと会合したものであってもよい。例えば、薬学的に許容可能な塩は、反応下で形成する本明細書中に開示された化合物の塩、またはそのアニオンがヒトまたは動物の消化に適していると一般に考えられる酸との複合体とすることができる。
この側面において、薬理学的に許容可能な塩には、有機酸または無機酸を構成する塩が含まれる。薬理学的に許容可能な塩類の例には、これらに限定されないが、塩酸塩、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、硫酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸エステル、リンゴ酸塩、スクシナート、タルタラート（tartarate）などが含まれる。
塩はまた、例えば有機塩基、無機塩基、有機金属の塩基、ルイス塩基、ブレーンステッド塩基、またはこれらの任意の組み合わせを使用して、カルボン酸基、OH、またはNHなどのような化合物の酸基を脱プロトン化することによって形成してもよい。化合物が酸性基を保持する場合、適切な薬学的に許容可能な塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基を含む塩などが含まれうる。この側面において、アルカリ金属塩の例には、これらに制限されないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が含まれ、また、有機塩基を含む塩の例には、これらに制限されないが、メグルミン塩などが含まれる。薬理学的に許容可能な塩は、従来の方法によって調製することができる。薬理学的に許容可能な塩、このような塩を調製する方法のさらなる例は、例えば、Berg et.al., J.Pharma. Sci,66,1-19(1977)に記載されている。
さらなる側面において、本発明はまた、薬学的に許容可能な担体および本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含む組成物を含む、本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含む組成物を提供する。この側面において、少なくとも１つの化合物は、中性化合物、塩、またはこれらの任意の組み合わせとして存在することができる。本発明はまた、本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物、ならびに、任意的には担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤、を含む組成物を包含する。他の側面において、本発明は、本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物、ならびに、任意的には化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、抗炎症剤、アンチジスピリデミック（antidyspilidemic）剤、抗リューマチ剤、心血管系薬剤またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬剤、を含む薬学的組成物を包含する。
さらに、本発明は、本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物、ならびに、任意的には担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤、を含む薬学的組成物を包含する。ここで、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、カシェ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、乳剤、ボーラス、ロゼンジ、坐薬、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソームまたは経皮貼布の形態にある。
本発明の他の側面において、代わりに、化合物は、プロドラッグ形態において処方および投与することができる。一般に、プロドラッグは、酵素で活性化することができるか、より活性のある形態に転換することができる請求項に記載の化合物の機能的誘導体を含む。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与」は、特に開示された化合物、あるいは特に開示されていない化合物ではあるが、患者への投与後にインビボで特定された化合物に転換する化合物による、記載された様々な障害の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Wihnan, 14 Biochem. Soc. Trans. 375-82 (1986); Stella et al., Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, in Directed Drug Delivery 247-67 (1985)に記載されている。
したがって、１つの側面において、本明細書中に開示された化合物の「プロドラッグ」は、化学的または代謝的に分割可能な基を有する化学種を意味し、生理学的条件下において、前記化学種は、本明細書中に開示された化合物になるか、提供するか、放出するか、あるいは転換される。この態様において、プロドラッグは、本明細書中に開示された薬学的にインビボ活性な化合物を放出することができる。例えば、本発明のプロドラッグには、これらに限定されないが、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D-アミノ酸修飾されたプロドラッグ、グリコシル化されたプロドラッグ、β-ラクタム-含有プロドラッグ、任意に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、任意に置換されたフェニルアセトアミド-含有プロドラッグ、より活性な化学種に転換されうる5-フルオロシトシンまたは他の5-フルオロウリジンプロドラッグなどが含まれる。他の側面において、本発明のプロドラッグには、これらに限定されないが、他の官能基およびこれらの任意の組み合わせを含む、カルボン酸、スルホンアミド、アミン、ヒドロキシルなどの誘導体が含まれる。
他の側面において、本発明は、上述した任意の組み合わせにおける任意の式の１以上の化合物と、任意的には担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤とを含む、薬学的組成物を提供する。関連した側面において、この発明は、本明細書中に開示された有効量の少なくとも１つの化合物を投与することを含む、状態または疾患状態、例えば、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化、末梢の脈管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、心臓血管疾患、例えば狭心症、乏血、卒中、心筋梗塞(MI)、再潅流傷害、再狭窄および高血圧症、および糖尿病の脈管疾患、例えば糖尿病性網膜症、および内毒素血症を治療する方法を提供する。
合成方法
本明細書中に開示されたベンジルアミン化合物への合成アプローチを詳述する一般的な反応スキームを、本明細書中に提供する。したがって、この開示に基づいた化合物は、特定のスキームに示されるように、および／または標準合成法および出発物質を使用して例において例証されるように調製することができる。出発物質等は、商業的に利用可能であるかまたは当業者に公知の合成法を使用して商業的に利用可能な前駆体から合成することができる、あるいは当業者によって評価されるようなこれらの変異体から合成することができる。以下のスキームにおける各可変性は、本明細書中に提供された化合物の記載と一致する任意の群を意味する。個々の合成スキームまたは与えられた例において、特定されないスキームまたは例において例証される任意の構造における置換基は、本明細書中に提供された化合物の一般式によって開示されるように選択される。
以下の一般的手順は、反応スキームおよび本明細書中に提供された例において使用することができる。
ハロゲン化は、約80℃から約120℃の温度で、約4時間から約8時間にわたって塩化フォスフォリル(POCl3)、塩化チオニルなど(SOCl2)の試薬を使用し、その後に約6〜約7のpHに得られた混合物のpHを調節することによって実行することができる。
アミノ化は、塩基とともに、または塩基を加えずに、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどから選ばれた溶媒の存在下でアミンを用いることによって実行することができる。適切な塩基には、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどが含まれる。反応温度は、典型的には約20℃〜120℃であり、反応の期間は、典型的には約4時間から約20時間までの範囲である。
したがって、本発明の１つのさらなる側面は、本明細書中に提供された式の化合物を調製する過程に関する。本明細書中に開示された任意の式の任意の化合物は、反応スキームにおいて与えられた手順、ならびに適切な出発物質を選択することによって例において与えられた手順および以下の類似した手順を使用して得ることができる。したがって、開示されたまたは本明細書中に例証された任意の式の任意の化合物は、所望の代替法および本明細書中に記載されたものと類似した以下の手順で、適切な出発物質および適切な試薬を使用することによって得ることができる。したがって、本明細書中に開示された反応スキームがこの開示の任意の化合物を調製するのに適している場合があることは、当業者によって容易に理解されるだろう。反応スキーム中の特定のステップの全ての議論は、そのステップを行なうために使用することができる１つの方法または１セットの条件を反映することを意味する。特定のステップの議論は、本発明を制限することを意図するものではなく、むしろそれによってそのステップが達成されうる１つの特定の方法、およびセットの条件の例証である。
本発明の１側面において、本発明による式(I)の化合物は、以下のスキーム１〜５の少なくとも１つにおいて例証されるように調製することができる。いくつかのケースでは、適切な試薬および出発物質は商業的に入手可能であった。他のケースでは、適切な試薬および出発物質は、有機およびヘテロ環式化学における、および関連技術分野における当業者にとって公知の標準的な合成手順によって調製された。これらの技術は、既知の構造的に類似の中間体または出発物質の合成ならびに以下の調製および例において記載された手順と類似している。例えば、以下の参照文献は、スキーム１〜５に記載された中間体の多くの調製のための正確な手順または類似の手順を開示している。Synlett, 2001, No: 2, 251-253; Synthesis 2001, 1185-1196; Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 351-355; Journal of Organic Chemistry VoI: 30, 1965, 3593-3596; Journal of Heterocyclic Chemistry 1982, 809-811.このような既知の手順は、アルデヒドの還元、シアン化、アミンのアルキル化、ベンジル化、アミンのアシル化、アミンのスルホニル化、還元的なアミノ化、ニトリルの加水分解、カルボン酸のエステル化およびカルボン酸とアミドの転換などが含まれる。
したがって、次の代表的な合成スキームにおいて、出発物質は、商業的に利用可能であるかまたは周知の手順を使用して、適切な置換を有する出発物質および／または試薬を使用して容易に調製された。任意のスキームまたは例の内容が要求または許容するように、特定されない任意の構造における置換が、開示された化合物の一般的記載において本明細書中に提供されたように選択される。
１つの側面において、本発明による化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
１つの側面において、本発明による化合物は、以下のスキームに従って調製することができる：
スキーム１
Figure 0004981814
 スキーム１の代表的なステップは、次のものを含む。N,N-ジメチルホルムアミド (DMF)のような極性溶媒、および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基中において、HNR1R2を使用してアミノ化反応によって式(Ia')の化合物を式(Ib)の化合物に変換することができる。また、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはトルエンのような溶媒の存在下においてその反応を行なうことができる。また、セシウムカルボナート、カリウム第三級ブトキシドなどから塩基を選択することができる。
酢酸または希塩酸のような酸に加えて、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのような(C1-C10)アルコール溶媒、またはジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのような塩化溶媒中において、Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4などのような還元剤の存在下における、式(Ic)の化合物での式(Ib)の化合物の還元的アミノ化は、式(I)の化合物を産生する。ここで、R3は、典型的には水素である。１つの側面において、約25℃から約35℃までに反応温度を維持することができ、また、反応の期間は、典型的には約30分から約5時間までの範囲とすることができる。
重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、セシウムカルボナート、重炭酸カリウムなどのような塩基に加えて、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、(C1-C10)アルコールなどのような適切な溶媒を使用することによって、シアノゲン ブロミド(CNBr)の存在下において、式(Id)の化合物を式(Ie)の化合物に変換することができる。１つの側面では、約25℃から約55℃まで反応温度を維持することができ、また、反応の期間は、典型的には約20分から約5時間までの範囲とすることができる。
式(Ie)の化合物は、ZnBr2のような亜鉛塩の存在下において、アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムとシアノ化合物を反応させることによって、式(If)の化合物に変換することができる。この反応に適した溶媒には、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル(C1-C10)アルコールなどが含まれる。
水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどのような溶媒培地中において、テトラアルキルアンモニウムハライドまたはテトラアリールアンモ二ウムハライドのような相転移触媒に加えて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどのような塩基の存在下において、ハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸塩のような対応試薬とテトラゾリル化合物を反応させることによって、式(If)の化合物を式(Ig)の化合物に変換することができる（Rbは、上記に定義された通りである）。
また、別の側面では、次のスキームによって本発明による化合物を調製することができる。
スキーム２
Figure 0004981814
 式(Io)、(Ip)および(Iq)それぞれの化合物と反応させることによって、式(Id)の化合物を式(Ir)、(Is)および(It)の化合物に変換することができる。式中、Lは、ハライドのような離脱基を表わす。トリエチルアミン、ジシオプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような塩基を使用することができる。反応はまた、これらに限定されないが、アセトン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを含む異なる溶媒の存在下において行なうことができる。
式(Is)の化合物（式中、Rdはハロゲンである）は、バックウォルド-ハートウィグ クロスカップリング反応のような既知の反応によって式(Iu)の化合物（式中、Rdは、-N(CH3)2、モルホリニル、N-メチル・ピペラジニルである）と反応させることによって、式(Is)の化合物（式中、Rdは、-N(CH3)2、モルホリニル、N-メチルピペラジニルである）に変換することができる。
また、別の側面において、次のスキームによって本発明による化合物を調製することができる：
スキーム３
Figure 0004981814
 スキーム３の代表的なステップは以下のものを含む：
メタノールのような極性溶媒およびナトリウムボロ水和物のような試薬中において、反応を行うことによって式(IIa)の化合物を式(IIb)の化合物に変換することができる。
ジクロロメタンのような溶媒中において、メタンスルホニルクロリドまたはp-トルエンスルホニルクロリドのような試薬と反応させることによって、式(IIb)の化合物を式(IIc)の化合物に変換することができる（式中、Lは脱離基である）。
アジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムと反応させ、続けて従来の方法によってアジド基を-NH2基に変換することによって、式(IIc)の化合物を式(IIe)の化合物に変換することができる。
式(IIf)の化合物で還元的なアミノ化を実行することによって、式(IIe)の化合物を式(IIg)の化合物に変換することができる。
CETP活性を制御するために本明細書中に開示された化合物は、リポタンパク代謝に関連した様々な状態または病気を予防または治療するために使用することができる。特定の理論に縛られることなく、CETP活性はコレステロール含有HDLを循環させるレベルに影響を与えうると考えられている。増加したCETPは、LDL-Cおよび／またはVLDL-Cレベルに関連したHDL-Cレベルの減少をもたらしうる。例えば、CETPは、HDLからVLDLおよびLDLまでコレステリルエステルを転移させる役割を果たし、それによって、リポタンパク質を循環させる相対的なプロファイルを、心血管系疾患(例えば、減少したレベルのHDL-Cおよび増加したレベルのVLDL-CおよびLDL-C)の増加したリスクと関連したものに変化させる。さらに、CETP活性の増加したレベルは、心血管系疾患の増加したリスクを予知することができる。CETP活性の修飾または阻害は、したがって、アテローム性動脈硬化症のような心血管系疾患を含む様々な状態または疾病の進行を減少または抑制させ、退行を誘導し、あるいはそのリスクを減少させる、リポタンパク質の相対レベルを変化させるための予防的または治療学的方法とすることができる。
有効量は、これに制限されないが、本明細書中において教示した範囲を含む、安全かつ有効である投与量および処方において患者に投与される。本明細書中に開示されたように、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／または、これらの薬学的に許容可能な塩をを含む組成物は、他の予防的または治療学的薬剤と組み合わせて、あるいは変更された患者活性（これらに制限されないが、運動または食事の変化を含む）のようなステップを任意的に含む方法において使用することができる。
１つの側面において、本発明は、哺乳類動物における状態または疾病を治療または予防する方法を提供し、前記方法は、本明細書中に開示された式を有する予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験者に投与することを含む。
様々な側面において、状態または疾病は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、周辺脈管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、心臓血管疾患（例えば、狭心症、乏血、卒中、心筋梗塞(MI)、再潅流傷害、再狭窄、高血圧症）、または糖尿病の脈管疾患（すなわち、糖尿病性網膜症、内毒素血症）である。
１つの他の側面において、本発明は、哺乳類動物におけるCETP活性を減少または阻害する方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む一定量の組成物を被験者に投与することを含む。ここで、前記量は、被験者におけるCETP活性を減少させるかまたは抑制するのに十分な量である。
また、別の側面において、本発明は、哺乳類動物中において高密度リポタンパク質(HDL)を増加させる方法を提供し、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む一定量の組成物を被験者に投与することを含む。ここで、前記量は、被験者における高密度リポタンパク質(HDL)を増加させるのに十分な量である。
また、別の側面において、本発明は、哺乳類動物中の循環HDLと循環LDL、VLDL、または全コレステロールとの割合を上昇させる方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を被験者に投与することを含む。
また、別の側面において、本発明は、HDL-コレステロールの異化作用を変化させて哺乳類動物におけるアテローム硬化型損傷（atherosclerotic lesions）の進行を減少させる方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む一定量の組成物を被験者に投与することを含む。ここで、前記量は、HDL-コレステロールの異化作用を変化させ、それによってアテローム硬化型損傷の減少した進行を誘導するのに十分な量である。
また、別の側面において、本発明は、哺乳類動物中の低密度リポタンパク質(LDL)を減少させる方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む一定量の組成物を被験者に投与することを含む。ここで、前記量は、低密度リポタンパク質(LDL)を減少させるのに十分な量である。
また、別の側面において、本発明は、哺乳類動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を被験者に投与することを含む。
さらに他の側面において、本発明は、哺乳類動物における高脂血症を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を被験者に投与することを含む。
さらに他の側面において、本発明は、哺乳類動物におけるCETP媒介性障害を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、本明細書中に開示された式を有する予防的または治療学的有効量の少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩を被験者に投与することを含む。
さらに他の側面において、本発明は、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、周辺脈管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、心臓血管疾患、糖尿病の脈管疾患、または内毒素血症を治療または予防する方法を提供する。１つの側面において、心臓血管疾患は、狭心症、乏血、卒中、心筋梗塞(MI)、再潅流傷害、再狭窄、高血圧症である。
本発明の化合物は、HMG CoA還元酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；肥満抑制薬；リポタンパク質障害治療薬；低血糖剤:インスリン；ビグアニド；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；2重PPARアゴニスト；および／またはこれらの混合物のような1以上のLDLコレステロール低下薬剤との組み合わせ／併用において、上述した疾病の治療および／または予防処置に有用である。HMG CoA還元酵素阻害剤、ミクロソーム トリグリセリド転移タンパク質(MTP)/ApoB分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、肥満抑制薬、低血糖剤と組み合わされた本発明の化合物は、一緒に投与されても、あるいは相乗的に作用するように一定の時間期間内に投与されてもよい。
１つの側面において、本発明は、本明細書中に開示された式を有する少なくとも１つの化合物、および／またはこれらの薬学的に許容可能な塩、および任意的には血圧降下剤を含む、予防的または治療学的組成物を提供する。高血圧症は、持続する高い血圧として特徴づけることができる。例示的には、持続的に少なくとも約140mmHgである収縮期血圧か、または少なくとも約90mmHgである拡張期血圧を示す成人は、高血圧症として分類することができる。アテローム性動脈硬化症のような高脂血症状態は、高血圧症に影響をもたらす。
本発明の化合物を使用する投与療法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療される状態の重症度；投与ルート；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定の化合物またはその塩、を含む様々な因子にしたがって選択される。通常の能力をもった医師、獣医または臨床医は、条件の進行を防ぎ、逆行させ、あるいは阻止するのに必要な有効な量の薬剤を容易に決定して処方することができる。
本発明の化合物および組成物は、経口的、非経口的、静脈内、皮内に、筋肉内、皮下、舌下、経皮内、気管支内、咽喉内、鼻腔内（典型的には、例えばクリームまたは軟膏によって）、直腸内、関節内、槽内、鞘内、膣内、腹腔内、眼内（吸入、bucallyまたは経口または鼻内噴霧によって）を含む任意の適切なルートによって投与することができる。
本発明の組成の経口投与量は、示された効果について使用されたとき、１日当たり体重１kg当たり約0.01mg(mg/kg/日)から約100mg/kg/日まで変化するであろう。有利には、本発明の化合物は、単一の１日量において投与してもよいし、あるいは、合計の毎日の投与量は、2、3あるいは4回の分割量において毎日投与されてもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適切な鼻腔内のビヒクルの局所使用を介した鼻腔内形態において、あるいは当業者に周知の経皮的な皮膚パッチの形態を使用して、経皮的ルートを介して投与することができる。経皮的送達システムの形で投与されるために、投与量の管理は、当然ながら、投与療法の全体にわたって断続的であるというよりむしろ本質的には連続的になる。
本発明の方法では、本明細書中に詳述された化合物は、活性成分を形成することができ、かつ、投与の意図された形態、すなわち、経口タブレット、カプセル、秘薬、シロップおよび同種のものに関して適切に選択された、適切な薬学的希釈剤、賦形剤または担体（集合的に本明細書中では「担体」材料という）を備えた混合中において典型的には投与される。そして、これは従来の薬学的慣習と一致している。
例えば、タブレットまたはカプセルの形状における経口投与については、活性な薬剤成分は、、経口で、無毒の、薬学的に許容可能な、不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールおよびその他同種のものと組み合わせることができ；液体形態の経口投与については、経口の薬剤成分は、経口で、無毒の、薬学的に許容可能な、不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、望まれるかまたは必要になったとき、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物中に組み入れることもできる。適切なバインダーには、デンプン、ゼラチン、グルコースまたは天然の糖、例えばグルコースまたはβラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシアのような天然および合成ゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの投与形態の中で使用される潤滑剤には、ナトリウム オレイン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、マグネシウム ステアリン酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびその他同種のものが含まれる。崩壊剤には、これらに制限されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンガムおよびその他同種のものが含まれる。
１つの側面において、本発明は、本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含む組成物を提供する。
他の側面では、本発明は、製薬の組成物を提供し：
本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含み；かつ
担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒化合物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤を任意的に含む。
また、他の側面において、本発明は、薬学的組成物を提供し：
本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含み；かつ
担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒化合物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤を任意的に含み；
ここで、前記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、カシェ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、乳剤、ボーラス、ロゼンジ、坐薬、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソームまたは経皮貼布の形態にある。
また、他の側面において、本発明は、薬学的組成物を提供し：
本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物を含み；かつ
担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、保存剤、溶媒化合物またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬学的に許容可能な添加剤を任意的に含み；
さらに、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、抗炎症剤、抗リューマチ剤、アンチジスピリデミック（antidyspilidemic）剤、心血管系薬剤またはこれらの任意の組み合わせから選択された薬剤を含む。
これに応じて、本明細書中に開示された化合物に加えて、本発明の薬学的組成物は、さらに少なくとも１つの任意の適切な補助剤、例えば、これらに限定されないが、希釈剤、バインダー、スタビライザ、緩衝液、塩、脂肪親和性溶媒、保存剤、アジュバントなどを含む。本発明の１つの側面において、薬学的に許容可能な補助剤が使用される。例えば、このような無菌溶液を調製する例および方法は、当該技術分野において周知であり、有名なテキストを見つけることができる。例えば、これらに制限されないが、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Gennaro, Ed., 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990))などがある。
化合物の投与、溶解度および／または安定性にとって適切である、薬学的に許容可能な担体を慣例的に選択することができる。
タブレットまたはカプセルの形状における経口投与のために、化合物は、経口で、無毒の、薬学的に許容可能な、不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと併用することができる。さらに、望まれるかまたは必要になったとき、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、混合物中に組み入れることもできる。適切なバインダーには、これらに限定されないが、デンプン、ゼラチン；天然の糖、例えばグルコースまたはβラクトース；トウモロコシ甘味料；アカシアのような天然および合成ゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ワックスなどが含まれる。これらの投与形態において使用される潤滑剤には、これらに限定されないが、ナトリウム オレイン酸塩、ステアリン酸ナトリウム、マグネシウム ステアリン酸塩、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチル セルロース、寒天、ベントナイト、キサンガムなどが含まれる。
薬学的製剤には、CETP活性を抑制しかつCETP活性に起因する様々な状態または疾病を予防または治療するのに有効な量において、本明細書中において開示された任意の式によって表わされる本発明の少なくとも１つの化合物、および／または、これらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。当業者は、このような有効な量を容易に決定することができる。前記製剤は、任意的には、例えば、抗高血圧症薬剤を含む他の成分を任意的に含むことができる。
経口投与に適した本発明の処方は、所定量の活性成分を各々含む、カプセル、カシェ剤または錠剤のような分離した単位として存在することができる。同じく、粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、およびボーラスなどとして存在することができる。
本発明はさらに、以下のルートによる本明細書中に開示された少なくとも１つの化合物の投与に関する。前記ルートには、これらに制限されないが、経口、腸管外、皮下、筋肉内、静脈内、イントラティキュラ（intrarticular）、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内（intracavitary）、腔内（intracelial）、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液内、胸郭内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、バッカル、舌下腺、鼻腔内、イオン導入手段または経皮的手段などが含まれる。
本発明の少なくとも１つの化合物を含む組成物は、治療学的効果を達成するのに有効な回数かつ期間にわたって投与することができる。それはこのような回数かつ期間にわたって連続的に投与する療法の内容において理解されるべきである。いくつかの側面において、組成物は、HSPG発現を増加させるのに有効な回数および期間にわたって投与される。いくつかの側面では、組成物は、１回の１日量において投与することができ、あるいは、合計の毎日の投与量は、2、3あるいは4回の分割量で毎日投与することができる。典型的かつ最も便利なことに、組成物は、毎日少なくとも１回投与されるが、ある状況下では、それほど頻繁ではなく、例えば、毎週２回または毎週１回の投与が有効である。最も大きな利益のために、投与は、長期間、例えば、少なくとも約3か月、あるいは少なくとも約6か月、あるいは少なくとも約1年、または少なくとも約2年、または少なくとも約3年にわたって継続されるべきである。１つの側面において、投与は、実質的な哺乳動物の生命の持続(remainder)のために開始の時間から継続する。
個々の化合物の選択および／または量は、望まれる場合、投与の期間にわたって変化しうる。１つの側面において、本発明の単一の組成物は、投与の全期間にわたって哺乳動物に投与される。他の側面において、少なくとも１つの化合物を含む異なる組成物は、異なる時間で哺乳動物に投与される。
化合物の投与量は、体重ベース当たりで調節することができ、対象の大きさにかかわらず任意の対象に適したものとすることができる。
本発明の１つの態様では、毎日の経口量は、少なくとも約0.0001mg/kg体重、例示的には、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約100mg、約0.01mg〜約10mg、約0.1mg〜約5mg、または約1〜約3mg/kg体重の全化合物量を含む。
他の側面において、毎日の静脈内注射は、少なくとも約0.0001mg／kg体重、例示的には、約0.0001mg〜約0.5mg、約0.001mg〜約0.25、または約0.01〜約0.03mg/kg体重の全化合物量を含む。
例示的には、経口投与用のための錠剤は、約0.001mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約800mg、約900mg、または約1000mgの全化合物量を含むように製造することができる。
１つの側面において、組成物は、組成物の重量で少なくとも約0.01%、例示的には、組成物の重量で約0.01%〜約99%、約0.05%〜約90%、約0.1%〜約80%、約0.5%〜約50%の活性成分含量を含む。単一の投与量形態を産生するために他の材料と併用することができる活性成分の量は、処理された対象および投与の特定の態様に依存して変化する。
有効量の薬物は、１日当たり体重当たりで約0.1 mg/kg〜約20 mg/kgの投与レベルで通常は供給される。１つの側面において、前記範囲は、１日当たり体重当たりで約0.2mg/kg〜約10mg/kgである。他の側面において、前記範囲は、1日当たり体重当たりで約0.5mg/kg〜約10mg/kgである。化合物は、１日当たり約１〜１０回の療法で投与することができる。
本発明の化合物および他の治療学的薬剤の共投与または連続的投与を、天然に存在するかまたは組換え方法によって生成することができる、例えば、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、ニュークレオリティック（nucleolytic）化合物、放射性同位元素、受容体、およびプロドラッグ活性酵素を使用することができる。
組み合わされた投与には、分離した処方または単一の薬学的処方、および各順序における連続的な投与を使用する、共投与が含まれる。式中、好ましくは、活性を有する治療学的薬剤の両方（または全て）が同時にこれらの生物学的活性を発揮する時間期間である。
本発明が、本明細書中に記載された、特定の方法論、合成、処方、プロトコル、セルライン、構築物、および試薬に制限されずに、変化しうることが理解されるべきである。また、本明細書中に記載された用語法が、特定の側面のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図していないことが理解されるべきである。
本明細書中に言及された全ての刊行物、特許および他の参照文献は、例えば、目下記載された発明に関して使用されるであろう、これらに記載されている構築物および方法論を記載および開示するために提供される。
定義および用語
この開示の処方において使用された様々な記号について定義された基、ならびにこれらの基について定義された任意的な置換基は、以下のように定義することができる。別段の定めがない限り、特定の基における炭素原子の数の任意の表示は、置換されていない「ベース」基に言及されることを意味する。従って、ベース基上に列挙された任意の置換基は、炭素原子の数のそれ自体の制限を含む、それ自体の定義によって記載される。別段の定めがない限り、与えられた構造の全ての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、および位置異性体が、この定義内に含まれる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。
用語「アルキル」基は、直鎖または枝分かれしたアルキル基の両方に言及するために使用される。典型的なアルキル基には、これらに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルなどが含まれる。別段の定めがない限り、アルキル基は、1〜12の炭素原子を有する。また、別段の定めがない限り、得られた構造のすべての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。例えば、別段の定めがない限り、プロピルなる用語は、n-プロピルおよびイソ-プロピルを含むことを意味し、一方、ブチルなる用語は、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、sec-ブチルなどを含むことを意味する。
用語「アリール」は、任意的に置換された6〜14の炭素原子の単環式または多環式の芳香族環系を意味する。典型的な基には、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、インダン、フルオレンなどが含まれている。別段の定めがない限り、アリール基は、典型的には6〜14の炭素原子を有する。
用語「ハロアルキル」は、上記に定義した少なくとも１つのハロゲンおよびアルキル基を含む基を意味する。すなわち、ハロアルキルは、１以上のハロゲンで置換された置換されたアルキル基である。別段の定めがない限り、得られた構造の全ての構造異性体、例えば、すべてのエナンチオマー、すべてのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどが含まれる。別段の定めがない限り、ハロアルキル基には1〜12の炭素原子を有する。
「シクロアルキル」基は、単環式または多環式になりうる環式アルキル基を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが含まれる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基は、3〜15の炭素原子を有する。
「アルコキシ」基は、アルキルが本明細書中に定義されたように、-O(アルキル)基を意味する。したがって、別段の定めがない限り、得られた構造の異性体はすべて、定義内に含まれる。典型的なアルキル基には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、t-ブトキシなどが含まれる。別段の定めがない限り、アルコキシ基は、1〜12の炭素原子を有する。別段の定めがない限り、得られた構造の全ての構造異性体、例えば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義内に含まれる。例えば、別段の定めがない限り、プロポキシなる用語は、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシを含むことを意味する。
「ヘテロシクリル」は、-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>COなどから選択された少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する3〜10員の非芳香、飽和または不飽和の単環式または多環式環系であり、式中、Ｒは水素であり、または本明細書中に定義された、置換されたまたは非置換のアルキル、アリール、またはアシルである。典型的なヘテロシクリル基には、アジリジニル、イミダゾリジニル、2,5-ジヒドロ-[l,2,4]オキサジアゾレニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、2,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリルなどが含まれる。別段の定めがない限り、ヘテロシクリル基は、典型的には2〜10の炭素原子を有する。ヘテロシクリル基は、形式的には脱プロトン化されたヘテロ原子を通して結合することができ、あるいは、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子を通して結合することができる。
単環式の基または二環式の基を含む、「環式」の基は、別段の定めがない限り、本明細書中に開示された全ての環式基、例えば、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、および／またはヘテロアリールオキシ基を包含することを意味する。
「(シクロアルキル)アルキル」基は、シクロアルキル置換基で置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書中に定義される。したがって、シクロアルキル基の部位は、単または多環式アルキル基になり得る。別段の定めがない限り、(シクロアルキル)アルキル基は、基のアルキル部分とシクロアルキル部分との間で炭素原子がどのように分配されるかにかかわらず、20炭素原子までを有することができる。ここで、すべての可能な立体化学および全てのレジオ化学(regiochemistries)が含まれる。例えば、１つの側面において、シクロアルキルで置換されたアルキルは、C1-C10アルキル基と結合した(C3-C10)シクロアルキルが含まれうる。ここで、シクロアルキル基は、単または多環式とすることができる。典型的な(シクロアルキル)アルキル基には、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、シクロオクチルエチル、シクロオクチルプロピルなどが含まれる。
さらに、明細書中において使用された一定のさらなる用語および表現の意味は、以下のように定義することができる。
本明細書中において使用されたとき、「化合物」なる用語は、単数および複数の両方を含み、本明細書中に開示された少なくともその効力を有する任意の単一の実体または併用された実体、およびこのような実体の組み合わせ、断片、類似体または誘導体を含む。
本明細書中に使用されたとき、「物質」なる用語は、特定の種類または構成の任意の材料について広く言及する。「物質」の例には、制限することなく、化学元素、分子、化合物、混合物、組成物、エマルジョン、化学療法剤、薬理学的薬剤、ホルモン、抗体、増殖因子、細胞因子、核酸、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、ヌクレオチド、炭水化物、およびこれらの組み合わせ、フラグメント、類似体または誘導体が含まれうる。
バランスが全ての安定な分子のために保存されなければならないことは、一般的に当業者に知られている。したがって、必要な意味とは、水素原子が、他に明白に示されない限り、式Ｉを含む全ての構造においてバランスを完了させるのに必要かつ利用可能であることである。
本明細書中に言及された刊行物および特許は、例えば、刊行物および特許において提供された構築物および方法論を記載するために開示されている。先行発明によるこのような公開、特許、または他の開示に先立つために、本発明者らが権利を付与されないという承認として解釈されるべきではない。
参照によって本明細書中に組み込まれた任意の文章によって提供された全ての定義または用法が、本明細書中に提供された定義または用法と抵触するまで、これらの定義または用法は、本明細書中に対照を提供する。
出願人が、任意の種類の範囲、例えば、温度の範囲、原子の数の範囲、モル比の範囲などを開示または主張するとき、出願人の意図は、このような範囲が本明細書中に包含される任意の部分領域およびこの部分領域の組み合わせを合理的に包含できる可能な各数を個々に開示または主張することにある。例えば、出願人が一定の数の炭素原子を有する化学基を開示または主張するとき、出願人の意図は、本明細書中の開示と一致するこのような範囲が包含しうる個々毎の可能な数を開示または主張することにある。例えば、Ｒは、12炭素原子までを有するアルキル基から個々に選択されるかあるいは、代わりに、Ｃ1〜Ｃ12アルキル基なる用語は、本願明細書中に使用されたとき、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12炭素原子を有するヒドロカルビル基から独立して選択されうるＲ基を意味する。また、例えば、Ｃ3〜Ｃ8アルキル基のこれらの２つの数の間の任意の範囲、ならびに例えばＣ3〜Ｃ5およびＣ7〜Ｃ10ヒドロカルビル基の２つの数の間の任意の組み合わせの範囲を含む。他の例において、モル比が典型的には約0.1〜約1.1の範囲に及ぶという開示によって、本出願人は、モル比を約0.1:1、約0.2:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.9:1、約1.0:1あるいは約1.1:1から選択することができることを意図する。
本出願人は、条件への権利を留保するか、または、基内の任意の部分範囲または部分範囲の組み合わせを含む、任意のそのような基の任意の個々の構成要素を除外する権利を留保する。これらはある範囲によってクレームされてもよいし、あるいは任意の類似の態様においてクレームされてもよい。いずれの場合であっても、出願人は、例えば、出願人が出願の時点で気づけない参照文献を考慮するために、開示の全手段よりも少ないクレームを選択することができる。さらに、出願人は条件への権利を留保するか、または、任意の個々の置換基、化合物、リガンド、構造物、またはこれらの基、またはクレームされた基の任意の手段を除外する権利を留保する。いずれの場合であっても、出願人は、例えば、出願人が出願の時点で気づけない参照文献を考慮するために、開示の全手段よりも少ないクレームを選択することができる。
以下の参照文献は、一定のヘテロ環式化合物を開示する。
表１．へテロ環式化合物を開示する参照文献
Figure 0004981814
Figure 0004981814
Figure 0004981814
Figure 0004981814
出願人は、条件への権利を留保するか、または現時点で示される任意のクレーム、あるいはこの開示に基づいた本出願または任意のさらなる出願において示されてもよい任意のクレームを制限する権利を留保する。ここで、本明細書中に開示された任意の属または亜属を規定したクレーム、任意の参照文献において開示された任意の化合物または化合物の任意の基が含まれる。
以下の頭字語、略語、用語および定義が、この開示を通して使用される。以下の頭字語、略語、用語および定義は、実験の部を通して使用される。頭字語および略語：THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド、IPA(イソプロパノール)、TBAB(テトラ-n-ブチルアンモニウム ブロミド)、TBTU [O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩]、DIPEA
(ジイソプロピルエチルアミン)、DCM(ジクロロメタン)、DCE(ジクロロエタン)、EDCI[1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩]、DIBAL(ジイソブチル アルミニウム 水素化物)、LAH(水素化アルミニウムリチウム)、POCl3(オキシ塩化リン)、gまたはgm(グラム)、L(リットル)、mL(ミリリッター)、mp(融点)、rtまたはRT(室温20〜40℃)、終夜(8〜12時間)、aq(水)、min(分)、hまたはhr(時間)、min(分)、atm(大気)、conc.(濃縮された)、MSまたはmass spec(質量分析／分光測定)、NMR(核磁気共鳴)、IR(赤外分光法)、RB(丸底)、RBF(丸底フラスコ)。これらの略語に加えて、化学基についての標準的な化学的略語（例えばメチルはMe、エチルはEtなど）が全体を通して使用される。NMRの略語：br(ブロード)、apt(アパレント)、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、dq(四重項の二重項)、dd(二重項の二重項)、dt(三重項の二重項)、m(多重項)。
一般的な合成手順
室温は、外気温度範囲、典型的には約20℃〜約35℃として定義される。氷浴（粉砕された氷と水）の温度は、典型的には約-5℃〜約0℃の範囲として定義される。還流での温度は、初期反応溶媒の沸点の±15℃として定義される。終夜は、約8時間〜約16時間の時間範囲として定義される。真空ろ過（水流吸引器）は、典型的には約5mmHg〜約15mm Hgの圧力の範囲にわたって起こるものとして定義される。真空下で乾燥されたものは、典型的には約0.1 mmHg〜約5 mmHgの圧力の範囲で高真空ポンプを使用して定義される。中和は、典型的な酸に基づいた中和方法として定義され、pH表示紙を使用して約pH 6〜pH 8のpH範囲に測定される。塩水は、飽和した水性塩化ナトリウムとして定義される。窒素雰囲気は、オイルバブラー系でDrieriteTMを通過した窒素ガスのポジティブな静的圧力として定義される。。濃縮水酸化アンモニウムは、約15M 溶液として定義される。融点は、水銀温度計に対して測定され、かつ修正されない。
カラムまたは薄層クロマトグラフィーのための全ての溶離剤が調製され、容積：容積（ｖ：ｖ）溶液として報告される。溶媒、試薬、および溶媒および／または反応精密検査または反応産物の単離に使用された試薬の量は、特異反応または産物が分離されると決意するであろうとともに有機化学物質合成における当業者によって典型的に使用されるであろう。例えば：１）粉砕された量は、反応スケールに依存しながら典型的には約10g〜約1000gの範囲内にあり；２）カラムクロマトグラフィーにおいて使用されるシリカゲル量は、材料の量、混合物の複雑性、および使用されるクロマトグラフィーカラムのサイズに依存し、典型手には約5g〜約1000ｇの範囲内にあり；３）抽出溶媒の容積は、反応サイズに依存しながら、典型的には約10 mL〜約500 mLの範囲内にあり；４）化合物の単離に使用される洗浄液は、反応のスケールに依存しながら、約10mL〜約100mLの溶媒または水性試薬の範囲内にあり；および５）乾燥試薬（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）は、乾燥される溶媒量およびその水分含量に依存して約5g〜約100gの範囲にある。
分光学的および他の機器的手段
ＮＭＲ。本明細書中に記載された1Hスペクトルは、Varian Gemini 200MHzの分光計を使用して得られた。分光計の磁界の強さおよび特定のサンプルについて使用されたＮＭＲ溶剤は、例において示され、あるいは図に示された任意のＮＭＲスペクトルに示されている。典型的には、1H NMR化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)(δ=0 ppm)からのpart per million (ppm)低磁場におけるδ値として報告される。固体または液体試料は、NMR試料管内に置かれた、適切なNMR溶媒（典型的にはCDCl3またはDMSO-d6)において溶解され、また、データは、分光計の指導マニュアルによって収集された。大部分のサンプルは、可変温度モード、典型的には約55℃において分析された。但し、いくつかのサンプルについてのいくつかのデータは、周囲プローブ温度でのプローブで収集された。NMRデータは、VNMR 6.1Gバージョンによって提供されたソフトウェアを使用して処理された。
本発明は、以下の例によってさらに例証され、それらはこの開示の範囲下で制限を課すように任意の方法において解釈されるべきではない。これに反して、任意の手段が、様々な他の実施態様、修飾、およびこれらの等価物を包含しうることが明示的に理解される。これらの等価な実施態様は、本願明細書の読後に本発明の精神から離れることなく当業者によって示唆されうるものを含む。したがって、当業者は、実験および例が、さらに以下の例、置換、試薬、または条件を様々に変化させることによって開示されたとき、それをどのように実行すればよいかは容易に理解することができる。以下の例を含む、本明細書中において、温度、圧力、時間、重量、パーセント、濃度、範囲、化学シフト、頻度、モル比などを含む、任意の測定値の開示において、これらの測定値がそれぞれ「約」であることが理解されるべきである。
例1
(3-{[3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)：2-クロロ-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 DMF(1.22g, 16.7mmol)を、乾燥チューブを備えたフラスコに入れ、POCl3 (7.32g, 46.7mmol)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。この溶液にN-o-トリルアセタミド(1.00g, 6.7mmol)を添加し、溶液を6h、90℃で還流させた。過剰のPOCl3を蒸留して除去し、水を残渣に添加し、室温で10分撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させた。この粗製化合物を、6％ 酢酸エチル及び石油エーテルを用いてシリカゲル(100-200メッシュ)上で精製し、生成物を黄色がかった固体で得た(収量：78％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 10.5(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 2.79(s, 3H)；m/z(EI-MS)：206(M+, 100％)。
工程(ii)： 2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒドの合成:
Figure 0004981814
 2-クロロ-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(.115g, 0.559mmol)、及び炭酸カリウム(0.231g, 1.67mmol)を25mLの２つ首RBフラスコに入れた。これに、3mLのDMFを添加し、続いてビス-シクロプロピルメチル アミン(0.083g, 0.67mmol)を滴下添加した。反応混合物を2h還流させ、RTにまで冷却した。ついで砕いた氷(10mL)に注ぎ、をEtOAc用いて抽出した(3×10mL)。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて黄色の油状物を得た(0.081g, 50％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 10.5(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 3.55-3.47(m, 4H), 2.79(s, 3H), 1.73-1.72(m, 2H), 1.70-1.46(m, 4H), 1.20-1.11(m, 4H)；m/z(ES-MS)：295(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3385, 2948, 1691。
工程(iii)： 3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-メチルキノリン-2-アミンの合成
Figure 0004981814
 2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒド(0.081g, 0.39mmol)、3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.096g, 0.39mmol)及び酢酸(0.047g, 0.78mmol)を25mL RBフラスコに入れた。これに、2mLのメタノールを添加し、RTで15分撹拌した。ナトリウムシアノホウ化水素(0.075g, 0.77mmol)を滴下添加し、撹拌をRTでさらに1h続けた。メタノールを反応混合物から真空下で除去し、この粗成物に水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×50mL)。有機層をNaHCO3 飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、石油エーテル中の4％ 酢酸エチルで溶出する、シリカゲル(100-200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィによって精製し、標題のアミンを得た(0.142g, 収量：99％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.89-7.86(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.75-7.74(m, 1H), 7.60-7.40(m, 3H), 7.30-7.26(m, 1H), 4.12(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.24-3.22(m, 4H), 2.72(s, 3H), 0.99-0.92(m, 2H), 0.44-0.35(m, 4H), 0.11-0.05(m, 4H)；m/z(EI-MS)：522(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3357, 2929, 2851。
工程(iv)： N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミド の合成
Figure 0004981814
 工程(iii)で得た3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-メチルキノリン-2-アミン(0.176g, 0.33mmol)の溶液に、MeOH(4mL)中N2 雰囲気下で、重炭酸ナトリウム(0.056g, 0.67mmol)を添加し、続いて、ブロモシアン(0.063g, 0.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで2h撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製の残渣を得、これを水中に溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮して、N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミド(0.118g, 64％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.07(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.56-7.55(m, 1H), 7.50-7.49(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.17-3.15(m, 4H), 2.71(s, 3H), 0.097-0.085(m, 2H), 0.405-0.401(m, 4H), 0.385-0.381(m, 4H)；m/z(ES-MS)：547(M++1, 100％)；IR(KBr, cm-1) ：2273, 1280。
工程(v)：(3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミド(0.118g, 0.216mmol)、アジ化ナトリウム(0.70 g 1.08mmol)及び塩化アンモニウム(.058g, 1.08mmol)を、N2 雰囲気下でRBフラスコ内に入れた。この反応混合物に、DMF(2mL)を添加し、1h還流させた。反応混合物をRTにまで冷却し、これに氷を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して (3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンを黄色の固体で得た(0.125g, 99％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.99(s, 1H), 7.79-7.74(m, 4H), 7.41-7.40(m, 1H), 7.33-7.31(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.80(s, 2H), 3.68(s, 4H), 2.16(s, 1H) 1.56-1.06(m, 11H)；m/z(ES-MS)：578(M++1, 100％)；IR(KBr, cm-1) 3680, 2922, 1660, 1616。
工程(vi)：(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロプロピルメチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.4g, 0.679mmol)及び炭酸カリウム(0.28g, 2.03mmol)を25mL RBに入れた。これに、4mLのDMFを添加し、反応混合物をRTで0.5h撹拌した。ついでシクロプロアネル臭化メチル(0.11g, 0.814mmol)を滴下添加した。反応温度を60℃にまで上昇させ、撹拌をさらに2h続けた。反応混合物をRTにまで冷却し、これに氷を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗成物を得、4％酢酸エチル及び石油エーテルを用いるシリカゲル(100-200メッシュ)上で精製し、所望の生成物を得た(0.25g, 収量：57％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.87(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 4.93(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.30(d, J=7.25Hz, 2H), 3.20-3.18(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.04-0.99(m, 2H), 0.98-0.95(m, 1H), 0.69-0.64(m, 2H), 0.48-0.44(m, 2H), 0.39-0.36(m, 4H), 0.08-0.07(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 644(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) 3384, 1618, 1580, 1278。
例2
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロペンチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.4g, 0.679mmol)及び炭酸カリウム(0.28g, 2.03mmol)を25mL RBに入れた。これに、4mLのDMFを添加し、反応混合物をRTで0.5h撹拌した。ついでシクロペンチルブロミド(0.12g, 0.814mmol)を滴下添加した。反応温度を60℃にまで上昇させ、撹拌をさらに2h続けた。反応混合物をRTにまで冷却し、これに氷を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗成物を得、これを4％酢酸エチル及び石油エーテを用いるシリカゲル(100-200メッシュ)上で精製し、所望の生成物を得た(0.3g, 収量：67％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.87(s, 1H), 7.70(s, 3H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.23-7.20(m, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.92(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.20-3.19(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.23-2.18(m, 4H), 1.94-1.89(m, 2H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.03-0.99(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.09-0.07(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 658(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3383, 1578, 1278。
例3
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-シクロヘキシル-2H-テトラゾール-8-イル-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.275g, 0.46mmol)及び炭酸カリウム(0.19g, 1.40mmol)を25mL RBに入れた。これに、4mLのDMFを添加し、反応混合物をRTで0.5h撹拌した。ついでシクロヘキシルブロミド(0.09g, 0.552mmol)を滴下添加した。反応温度を60℃にまで上昇させ、撹拌をさらに2h続けた。反応物をRTにまで冷却し、これに氷を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗成物を得、これを4％酢酸エチル及び石油エーテルを用いるシリカゲル(100-200メッシュ)上で精製し、所望の生成物を得た(0.125g, 収量：39％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.87(s, 1H), 7.70(s, 3H), 7.44-7.40(m, 2H), 7.23-7.19(m, 1H), 4.92(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.56-4.50(m, 1H), 3.20-3.19(m, 4H) 2.71(s, 3H), 2.24-2.20(m, 2H), 1.98-1.66(m, 4H), 1.76-1.71(m, 2H), 1.53-1.24(m, 2H), 1.05-0.98(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.09-0.06(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 672(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3417, 1576, 1278。
例4
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-イソプロピル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1と同様の手順に従い、シクロプロパンメチルブロミドの代わりにイソプロピルブロミドを用いて調製された(0.12g, 収量：44％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.87(s, 1H), 7.71(s, 3H), 7.43-7.41(m, 2H), 7.22-7.20(m, 1H), 4.93(s, 2H), 4.92-4.88(m, 1H), 4.63(s, 2H), 3.20(d, J=6.4Hz, 4H), 2.72(s, 3H), 1.62(d, J=6.7Hz, 6H), 1.04-1.00(m, 2H), 0.40-0.38(m, 4H), 0.10-0.07(m, 4H)。
(ES-MS)：m/z 632(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3079, 2925, 1578, 1278, 1135。
例5
(2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1と同様の手順に従い、シクロプロパンメチルブロミドの代わりに(2-ブロモエチル)-カルバミン酸-tert-ブチルエステルを用いて調製された(0.35g, 収量：95％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.84(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.44-7.42(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 4.92(s, 2H), 4.8(br s, 1H), 4.66(s, 2H), 4.59-4.56(m, 2H), 3.73-3.69(m, 2H), 3.19-3.12(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.53(s, 9H), 0.89-0.85(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.09-0.05(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 733(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3358, 2927, 1582, 1278。
例6
(3-{[[2-アミノ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-エチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(例5)(0.242g, 0.33mmol)を、25mL RB内で1mLのDCM中に溶解させた。この溶液を0℃にまで冷却し、0.4mLのTFA及びDCMの混合物(1:1)を添加した。撹拌を1h、RTで続けた。ついで水を反応混合物に添加し、これをDCMを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、真空下で濃縮して純粋な化合物を得た(0.15g, 収量：72％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.85(s, 1H), 7.70-7.69(m, 3H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 4.93(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.54-4.51(m, 2H), 3.31-3.28(m, 2H), 3.20-3.18(m, 4H), 2.71(s, 3H), 0.99-0.86(m, 2H), 0.40-0.35(m, 4H), 0.10-0.07(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 633(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：2926, 1580, 1278。
例7
1-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-プロパン-2-オールの合成
Figure 0004981814
 3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.4g, 0.679mmol)、トリス-t-ブチル酸化スズ(0.202g, 0.33mmol)を、エタノール中で4h還流させた。エタノールを反応混合物から真空下で除去し、ジエチルエーテルを添加し、続いてメチル酸化プロピレン(0.058g, 1.00mmol)を添加した。反応物を終夜還流させ、エーテルを真空下で除去した。粗成物を、クロロホルムを用いるシリカゲル(100-200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を得た(0.1g, 収量：23％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.97(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.74(s, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 4.95-4.85(m, 2H), 4,74-4.69(m, H), 4.36-4.31(m, 1H), 4.14-4.10(m, 1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.21-3.119(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 1.02-0.96(m, 2H), 0.41-0.36(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 648(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) :3411, 1593, 1281。
例8
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)：3-フェニル-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミドの合成
Figure 0004981814
 60mLのアセトン中の塩化シンナモイル(20.7g, 124.3mmol)、2-トリフルオロメチルアミン(20.Og, 124.2mmol)、及び炭酸カリウム(25.6g, 185.5mmol)の混合物と50mLの水とを0℃で2h撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、10分撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて前記化合物を得た(25g, 収量：69％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.37(d, J=8.06, 1H), 7.79-7.75(m, 1H), 7.64-7.55(m, 4H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.25-7.22(m, 1H), 6.55-6.51(m, 1H)；(ES-MS)：m/z 292(M+1, 100％);.IR(KBr, cm-1)：3227, 3012, 1632, 1318。
工程(ii)： 8-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オンの合成
Figure 0004981814
 工程(i)で得られた3-フェニル-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド(18.0g, 61.8mmol)、及び塩化アルミニウム(49.3g, 371.1mmol)を、50mLのクロロベンゼンを入れた250mL RBフラスコに入れた。反応混合物を2h還流させ、ついで室温にまで冷却した。混合物を氷冷水に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて標題の化合物を得た(9.0g, 収量：68％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 12.01(bs, 1H), 7.98-7.95(m, 1H), 7.63-7.56(m, 1H), 7.43-7.28(m, 2H), 6.88(s, 1H)；(ES-MS)：m/z 302(M+89, 100％)；IR(KBr, cm-1)：3007, 2850, 1664。
工程(iii)： 2-クロロ-8-トリフルオロメチル-キノリンの合成
Figure 0004981814
 8-トリフルオロメチル-1H-キノリン-2-オン(8.35g, 39.2mmol)を25mL RBに入れ、POCl3 (10mL)を添加し、ついで1h還流させた。過剰のPOCl3を蒸留して除去し、反応混合物に氷を添加した。これを15分撹拌し、沈殿物を濾過除去し、ついで真空下で乾燥させて標題の化合物を得た(3g, 収量：33％)。
(ES-MS)：m/z 197(M-34, 100％)；IR(KBr, cm-1)：3061, 1575, 1145。
工程(iv)： 2-クロロ-8-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 2mL 乾燥THF中のブチルリチウム(0.498g, 1.7mmol)の低温の溶液に、-20℃でジイソプロピル アミン(0.192g, 1.9mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1h撹拌した。ついで反応混合物を再度-78℃にまで冷却し、4mL 乾燥THF中の2-クロロ-8-トリフルオロメチル-キノリン(0.4g, 1.70mmol)の溶液を滴下添加し、撹拌を5〜10分続け、ついで蟻酸エチル (0.12g, 1.7mmol)を滴下添加し、撹拌を0.5h続けた。n-ブチルリチウムは塩化アンモニウム溶液でクエンチングされ、エーテルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製の化合物を得た。粗製の残渣を、10％エチルアセテート：石油エーテルを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）上で精製し、所望の化合物を得た(0.15g, 34％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 10.6(s, 1H), 8.40(d, J=7.5Hz, 1H), 8.07(d, J=7.9Hz, 1H), 7.96-7.88(m, 1H), 7.79-7.71(m, 1H)；(ES-MS)：m/z 260(M+1, 60％), 258(M-1, 100％)；IR(KBr, cm-1)：1710, 1580。
工程(v)： 2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-トリフルオロメチルキノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1の工程(ii)と同様の手順に従い、2-クロロ-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドの代わりに2-クロロ-8-トリフルオロメチル-キノリン-3-カルバルデヒドを用いて調製された(0.92g, 69％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 10.47(s, 1H), 8.12-8.10(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 3.48-3.46(m, 4H), 1.25-1.05(m, 2H), 0.87-0.45(m, 4H), 0.10-0.06(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 314(M-34, 100％)；IR(neat, cm-1)：3075, 1693, 1021。
工程(vi)： 3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-トリフルオロメチルキノリン-2-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1の工程(iii)と同様の手順に従い、2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-カルバルデヒドの代わりに2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-トリフルオロメチルキノリン-3-カルバルデヒドを用いて調製された(収量：98％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.20-8.18(m, 1H), 7.97-7.94(m, 1H), 7.91-7.88(m, 3H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.52-7.48(m, 1H), 4.98(s, 2H), 4.77(s,2H), 3.17-3.15(m, 4H), 0.79-0.73(m, 2H), 0.28-0.26(m, 4H), 0.003-.001(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 542(M-33, 40％), 299(M-276, 100％)；IR(neat, cm-1)：3005, 1278, 1134, 1018。
工程(vii)： N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミドの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1の工程(iv)の記載と同様の手順に従い、3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-メチルキノリン-2-アミンの代わりに3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-トリフルオロメチルキノリン-2-アミンを用いて調製された(1.5g, 収率：85％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.03-8.00(m, 2H), 7.91-7.90(m, 3H), 7.73-7.69(m, 1H), 7.54-7.50(m, 1H), 4.60(s, 2H) 4.53(s, 2H), 3.28-3.26(m, 4H), 0.94-0.87(m, 2H), 0.043-0.032(m, 4H), 0.019-0.004(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 567(M-33, 100％)；IR(Neat, cm-1)：3006, 2210, 1276, 1012。
工程(viii)：(3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例1の工程(v)の記載と同様の手順に従い、N-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-メチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミドの代わりにN-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-N-((2-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-8-トリフルオロメチルキノリン-3-イル)メチル)シアナミドを用いて調製された(0.8g, 収率：56％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.69(d, J=8.3Hz, 1H), 8.18-8.13(m, 1H), 8.00-7.98(m, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.72-7.64(m, 3H), 7.52-7.48(m, 1H), 5.28(s, 2H), 5.12(s, 2H), 3.27-3.25(m, 4H), 0.90-0.73(m, 2H), 0.43-0.26(m, 4H), 0.03-0.002(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 617(M-26, 80％), 574(M-69, 100％)；IR(KBr, cm-1)：3680, 2922, 1660, 1616。
工程(ix)：(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 水(4mL)中の (3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.5g, 0.77mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.062g, 1.55mmol)を添加し、15分RTで撹拌し、続いてジクロロメタン(4mL)を添加した。この反応混合物に、硫酸ジメチル (0.117g, 0.933mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(0.012g, 0.038mmol)を添加した。反応物を1h撹拌した。有機層を水層から分離し、この水層をDCMを用いて抽出し(3×10mL)、混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、8％ 酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製し、(3-{[3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-トリフルオロメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.1g, 20％)を合成した。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.67-8.65(m, 1H), 8.19-8.17(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.66-7.64(m, 4H), 5.36(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.15(s, 3H), 3.28(s, 4H), 0.99-0.93(m, 2H), 0.40-0.31(m, 4H), 0.03-0.01(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 631(M-26, 100％)；IR(KBT, cm-1)：3428, 3082, 2925；1618。
例9
(3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-クロロ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、例8の工程(ix)と同様の手順に従い、(3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-トリフルオロメチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの代わりに(3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-クロロ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンを用いて調製された。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.83(s, 1H), 7.71-7.67(m, 4H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.25-7.18(m, 1H), 4.88(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.22(s, 3H), 3.27-3.25(m, 4H), 0.89-0.83(m, 2H), 0.43-0.38(m, 4H), 0.15-0.07(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 624(M+1, 100％)；IR(KBr, cm-1)：2926, 1578, 1280。
例10
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)：(3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、N-o-トリル アセタミドの代わりにN-(2-メトキシ フェニル) アセタミドを用いることを除いて例1の工程(i)と同様の手順に従い調製された。
工程(ii)： 3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、3-{[(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-8-メトキシ-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンを用いて例8の工程(ix)と同様の手順に従い調製された。
純度98.43％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150x4.6) 20:80 [0.01M KH2PO4 ：CH3CN], 217nm, Rt 11.095 min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.82(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.17-7.15(m, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.21(s, 3H), 4.03(s, 3H), 3.22-3.20(m, 4H), 1.27-1.25(m, 2H), 0.40-0.35(m, 4H), 0.12-0.09(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 618(M+-1, 100％)；IR(neat, cm-1) 3422, 1581, 1279。
例11
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-8-イソプロピル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、N-(2-メトキシ フェニル) アセタミドの代わりにN-(2-イソプロピル フェニル) アセタミドを用いることを除いて例10の工程(i)と同様の手順に従い、黄白色油として調製された(収率：53％)。
純度98.01％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150x4.6) 20:80 [0.01M KH2PO4：CH3CN], 217nm, Rt 11.608 min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.84(s, 1H), 7.71-7.69(m, 3H), 7.48-7.47(m, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.32-7.28(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.18(d, J=5.4Hz, 4H), 1.37(d, J=6.7Hz, 6H), 0.95-0.93(m, 2H), 0.38-0.34(m, 4H), 0.07-0.04(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 632(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) 3079, 2960, 1279。
例12
2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-エタノールの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、シクロプロパンメチル ブロミドの代わりに2-ブロモエタノールを用いることを除いて例1と同様の手順に従い、調製された(収率：56％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.84(s, 1H), 7.69(d, J=9.4Hz, 3H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 4.67(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.62-4.60(m, 2H), 4.16-4.09(m, 2H), 3.19-3.18(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.02-1.00(m, 2H), 0.40-0.35(m, 4H), 0.09-0.07(m, 4H)。
(ES-MS)：m/z 634(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3415, 1583。
例13
[3-({(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[2-(2-メトキシ-エチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 2-{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビストリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-エタノール(0.08g, 0.126mmol)(例12)に、NaOH(0.010g, 0.25mmol)及び水(1mL)を添加した。反応物を室温で15分撹拌し、ついでDCM(1mL)を添加し、続いてDMS(0.019g, 0.15mmol)及びTBAB(0.002g, 0.006mmol)を添加した。反応を終夜続けた。溶媒を蒸発させ、水層をDCMを用いて逆抽出した(2×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を回転蒸発器で蒸発させた。得られた残渣を、分取用薄膜クロマトグラフィにより精製し、15％ 酢酸エチル及び石油エーテルで溶出させて所望の生成物を得た(0.30g, 56％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.83(s, 1H), 7.69-7.67(m, 4H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.76-4.74(m, 2H), 4.66-4.63(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.18(d, J=6.7Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 0.89-0.83(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.09-0.07(m, 4H)。
(ES-MS):m/z 648(M+, 100％), 692(M++ 45, 100％)。
IR(neat, cm-1)：2925, 1279。
例14
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-7,8-ジメチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、N-(2-メトキシ フェニル) アセタミドの代わりにN-(2,3-ジメチル-フェニル)-アセタミドを用いることを除いて例10の工程(i)と同様の手順に従い、ライト グリーン色の油状物として調製された(収率：32％)。
純度99.31％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150x4.6) 20:80 [0.01M KH2PO4 ：CH3CN], 220nm, Rt 11.88 min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.78(s, 1H), 7.69-7.67(m, 2H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 4.90(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.21(s, 3H), 3.17(d, J=7.0Hz, 4H), 2.67(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.02-0.98(m, 2H), 0.37-0.36(m, 4H), 0.35-0.34(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 618(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) 2926, 1582, 1185。
例15
3-{[3,5-ビス トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル-}-ベンゾ [h]キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 この化合物は、N-(2-メトキシ フェニル) アセタミドの代わりにN-ナフタレン-1-イル-アセタミドを用いることを除いて例10の工程(i)と同様の手順に従い、油状物として調製した(0.2g, 25%)。
純度97.96％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150×4.6) 20:80 [0.01M KH2PO4 ：CH3CN], 210nm, Rt 11.69 min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 9.21-9.18(m, 1H), 7.91(s, 2H), 7.86-7.64(m, 6H), 7.62-7.49(m, 1H), 4.96(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.20(s, 3H), 3.27(d, J=7.0Hz, 4H), 1.06-1.01(m, 2H), 0.99-0.85(m, 4H), 0.86-0.35(m, 4H)
(ES-MS)：m/z 640(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) 2927, 1582, 1134。
例16
(S)-(+)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物は、例1の記載と同様の手順に従うことにより、2-[エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドから無色の高粘度の液体(収率：40％)として得た。
純度98.58％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], Rt 8.66 min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 7.83(s, 1H), 7.70-7.67(m, 3H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 4.89(s, 2H), 4.70(d, J=8.5Hz, 2H), 4.21(s, 3H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.86-3.76(m, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.36-3.22(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.86-1.78(m, 3H), 1.55-1.46(m, 1H), 1.11(t, J=6.81Hz, 3H)；[□]D +15.2°, c= MeOH中0.25％；MS(ESI) m/z 608(M+1)+。
例17
(R)-(-)-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-エチル-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミンの合成
Figure 0004981814
 例16の記載と同様の方法で、標題の化合物を無色の高粘度の液体(10％)として得た。
純度：92.36％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], Rt 40.98 min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 7.83(s, 1H), 7.70-7.67(m, 3H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 4.89(s, 2H), 4.70(d, J=8.5Hz, 2H), 4.21(s, 3H), 4.18-4.08(m, 1H), 3.86-3.76(m, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.36-3.22(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.86-1.78(m, 3H), 1.52-1.46(m, 1H), 1.10(t, J=6.81Hz, 3H)；[□]D -10.0°, c= MeOH中0.25％；MS(ESI) m/z 608(M+1)+。
例18
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物は、例8の記載と同様の方法で、6-クロロ-1-フェニル-1H-ピラゾール[3,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(出発物質はUS 2858309に記載の手順に従い合成)を用いることにより、無色の高粘度の液体(63％)として得た。
純度99.03％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], Rt 10.78 min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.40(d, J=7.72Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.72-7.68(m, 3H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.29-7.24(m, 1H), 4.87(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.22(s, 3H), 3.19(d, J=6.60Hz, 2H), 1.0-0.95(m, 2H), 0.40-0.37(m, 4H), 0.081-0.047(m, 4H)；MS(ESI) m/z 656(M+1)+。
例19
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 イソプロパノール中の{5-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.3g, 0.6mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.09g, 0.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mmol)の溶液を80〜100℃で4〜6h加熱し、続いて揮発成分を蒸発させ、粗成物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製することにより、標題の化合物を、無色の高粘度の液体として得た(収率：44％)。
純度：97.06％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4 (0.01M, pH 3.2):CH3CN], Rt 22.71 min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.4(s, 2H), 7.72-7.58(m, 4H), 5.03(s, 2H), 4.77(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.13(d, J=6.0Hz, 4H), 2.39(s, 3H), 0.98-0.82(m, 2H), 0.46-0.35(m, 4H), 0.18-0.08(m, 4H)；MS(ESI) m/z 683(M+1)+, 684(M+2)+。
例20
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ] メチル}-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-6-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 6-クロロ-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾロp[3,4-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(出発物質はUS 2965643の記載と同様の方法で調製)を用いることを除いて、例18の記載と同様の方法により、標題の化合物を無色の高粘度の液体として得た(収率：27％)。
純度：97.84％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], Rt 3.30min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 7.77-7.63(m, 5H), 4.77(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.27(d, J=7.04Hz, 2H), 4.22(s, 3H), 3.22-3.52(m, 4H), 1.88-1.69(m, 4H), 1.54-1.30(m, 4H), 1.03(t, J=7.04Hz, 3H), 0.55-0.46(m, 4H)；MS(ESI) m/z 622(M+1)+。
例21
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成:
Figure 0004981814
 例19の記載と同様の方法で、標題の化合物を無色の高粘度な液体として得た(0.25g, 収率：66％)。
純度：93.48％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], Rt 11.97min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.39(s, 2H), 7.74-7.67(m, 5H), 5.01(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.48(q, J=7.26Hz, 2H), 3.13(d, J=6.58Hz, 4H), 1.53(t, J=7.26Hz, 3H), 0.82-0.96(m, 2H), 0.40-0.36(m, 4H), 0.07-0.04(m, 4H)；MS(ESI) m/z 683(M+1)+, 684(M+2)+。
例22
(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 トルエン中の、(5-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.21g, 0.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.05g, 0.05mmol)、(2-ビフェニル)-ジ-tert-ブチルホスフィン(0.01g, 0.03mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(0.06g, 0.6mmol)、モルホリン(0.05ml, 0.6mmol)の混合物を周囲温度で24h撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した(2×30mL)。有機抽出物を混合させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗成物を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製して、標題の化合物を黄白色の液体として得た(0.085g, 40％)。
純度：96.84％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 264nm, 流速 1.2mL/min, Rt 11.57min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.18(s, 2H), 7.76-7.66(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.48(q, J=7.27Hz, 2H), 3.89(t, J=4.77Hz, 2H), 3.28-3.05(m, 8H), 1.52(t, J=7.27Hz, 3H), 0.82-0.96(m, 2H), 0.42-0.33(m, 4H), 0.09-0.05(m, 4H)；MS(ESI) m/z 689(M+1)+。
例23
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミンの合成
工程(i)： 2-(シクロブチルメチル-エチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドの調製:
Figure 0004981814
 炭酸カリウム(0.62g, 4.5mmol)を、無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の2-クロロ-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(0.45g, 2.2mmol)及びシクロブチルメチル-エチル-アミン(0.47g, 4.1mmol)の溶液に、窒素下で添加した。0.5h、RTで撹拌後、反応混合物を20h、80-95℃で加熱した。その後、反応物をRTにまで冷却し、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を添加し、有機層を水溶液混合物から分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィ により精製し、標題の化合物を黄白色の液体として得た(0.46g, 75％)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 10.13(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.61(d, J=8.17, 1H), 7.53(d, J=7.72, 1H), 7.61(t, J=7.72, 1H), 3.55-3.46(m, 4H), 2.80-2.74(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.01-1.67(m, 6H), 1.23(t, J=7.04Hz, 3H)。
工程(ii)： {3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-8-メチル-キノリン-2-イル}-シクロブチルメチル-エチル-アミンの調製
Figure 0004981814
 無水ジクロロエタン(10.0mL)中の2-(シクロブチルメチル-エチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(0.45g, 1.6mmol)及びビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(0.39g, 1.6mmol)の溶液に、氷酢酸(0.4mL)を添加し、RTで20分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(0.68g, 3.2mmol)をゆっくりと添加し、反応物をRTで終夜撹拌した。揮発成分を真空中で蒸発させた後、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)を残渣に添加し、有機層を分離させた。有機層を回収し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を無色の液体として得た(0.485g, 収率：60％)。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ 7.89-7.75(m, 4H), 7.53-7.44(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 3.94(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.37-3.24(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.69-2.58(m, 1H), 1.88-1.57(m, 6H), 1.16(t, J=7.04Hz, 3H)。
工程(iii)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-シクロブチルメチル-エチル-アミンの調製
Figure 0004981814
 ジメチルホルムアミド(10ml)中の{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-8-メチル-キノリン-2-イル}-シクロブチルメチル-エチル-アミン(0.23g, 0.46mmol)、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.09g, 0.46mmol)、及びフッ化カリウム (0.11g, 1.8mmol)の混合物を、80℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度にまで冷却した後、水(10mL)及びEtOAc(20mL)を添加し、0.5h撹拌した。その後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗成物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製して標題の化合物を無色の液体として得た(0.14g, 47％)。
純度：96.74％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 240nm, 流速 1.2mL/min, Rt 65.59min)；1H-NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.40(s, 2H), 7.71-7.66(m, 4H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1H), 4.96(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.30(d, J=7.04Hz, 2H), 3.2(q, J=7.04Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.67-2.60(m, 1H), 1.87-1.54(m, 6H), 1.10(t, J=7.04Hz, 3H)。MS(ESI) m/z 661(M+1)+；668(M+2)+。
例24
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成：
Figure 0004981814
 例23の記載と同様の方法で、標題の化合物を無色の液体として得た(0.32g, 82％)。
純度：98.60％(HPLC：YMC C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], PDA 254min, 流速 1.2mL/min, Rt 51.49min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.40(s, 2H), 7.24-7.68(m, 4H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.21(d, J=6.4Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 1.04-0.97(m, 2H), 0.39-0.34(m, 4H), 0.09-0.06(m, 4H)；MS(ESI) m/z 619(M+1)+；680(M+2)+。
例25
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-モルホリン-4-イル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 トルエン中の (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.32g, 0.47mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.07g, 0.08mmol)、(2-ビフェニル)-ジ-tert-ブチルホスフィン(0.02g, 0.06mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.09g, 1mmol)、モルホリン(0.08ml, 0.9mmol)の混合物を周囲温度で24h撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルを用いて抽出した(2×30mL)。混合性の有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製して標題の化合物を無色の固体として得た(0.11g, 35％)。
Mp：123-124℃；純度：99.46％(HPLC：YMC Pro C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 264nm, 流速 1.2mL/min, Rt 31.71 min)]；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.18(s, 2H), 7.75-7.67(m, 4H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.91-3.85(m, 4H), 3.21(d, J=6.0Hz, 4H), 3.09-3.06(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.03-.099(m, 2H), 0.39-0.34(m, 4H), 0.09-0.07(m, 4H)；MS(ESI) m/z 685(M+1)+。
例26
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-エチル-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成:
Figure 0004981814
 1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン (5〜10mL)中の (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-8-メチル-キノリン-2-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.32g, 0.61mmol)及び2-クロロ-5-エチルピリミジン(0.4mL, 3mmol)の混合物を終夜100℃で撹拌した。揮発成分の蒸発後、粗成物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製して標題の化合物を無色の液体として得た(0.06g, 16％)。
純度：91.67％(HPLC：YMC Pro C8), 20:80 [KH2PO4 (0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 240nm, 流速 1.2mL/min, PDA 240 mn；Rt 44.76 min)]；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.28(s, 2H), 7.76-7.69(m, 4H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.22(d, J=6.36Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 2.56(q, J=7.5Hz, 2H), 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.08-0.98(m, 2H), 0.39-0.34(m, 4H), 0.12-0.06(m, 4H)；MS(ESI) m/z 628(M+1)+。
例27
N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-ピリミジン-2,5-ジアミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例25の記載と同様の方法で、無色の液体として得た(0.10g, 37％)。
純度：99.43％(HPLC：YMC Pro C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 264nm, 流速 1.2mL/min, Rt 31.35min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.11(s, 2H), 7.75-7.66(m, 4H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.22(d, J=6.3Hz, 4H), 2.88(s, 6H), 2.71(s, 3H), 1.20-.098(m, 2H), 0.39-0.34(m, 4H), 0.10-0.06(m, 4H)；MS(ESI) m/z 643(M+1)+。
例28
[3-({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミノ}-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例25の記載と同様の方法で、無色の液体として得た(0.07g, 32％)。
純度：93.53％(HPLC：YMC Pro C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], 流速 1.2mL/min, Rt 9.8min)；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.19(s, 2H), 7.74-7.67(m, 4H), 7.41-7.39(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 5.04(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.21(d, J=6.6Hz, 4H), 3.16-3.13(m, 4H), 2.71(s, 3H), 2.67-2.61(m, 4H), 2.04(s, 3H), 1.03-.099(m, 2H), 0.38-0.33(m, 4H), 0.10-0.06(m, 4H)。MS(ESI) m/z 698(M+1)+。
例29
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピリミジン-2-イル-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例26の記載と同様の方法で、無色の液体として得た(0.14g, 36％)。
純度：97.20％(HPLC：YMC Pro C8), 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 240nm, 流速 1.2mL/min, Rt 28.96min)]；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.43(d, J=4.5Hz, 2H), 7.58-7.70(m, 4H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1H), 6.86(t, J=4.5Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.22(d, J=6.3Hz, 4H), 2.71(s, 3H), 1.08-0.99(m, 2H), 0.41-0.34(m, 4H), 0.11-0.06(m, 4H)。MS(ESI) m/z 600(M+1)+。
例30
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 トルエン中の (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.3g, 0.57mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0.015g, 0.016mmol)、4,5-ビス-ジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンチン (0.03g, 0.05mmol)、tert-ブトキシドナトリウム(0.08g, 0.86mmol)、2,5-ジブロモピリジン(0.17gl, 0.74mmol)の混合物を、80〜100℃で4h撹拌した。その後、反応物を周囲温度にまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(2×30mL)。混合性の有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗成物をシリカゲルを用いるクロマトグラフィにより精製し、標題の化合物を無色の液体として得た(0.055g, 14％)。
純度：99.56％(HPLC：YMC Pro C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], PDA 240nm, 流速 1.2mL/min, Rt 52.70min)]；1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 8.22(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77-7.32(m, 4H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.26-7.23(m, 1H), 6.34(d, J=6.9Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 4.79(s, 2H), 3.18(d, J=6.0 Hz 4H), 2.71(s, 3H), 1.05-.099(m, 2H), 0.41-0.36(m, 4H), 0.10-0.07(m, 4H)。MS(ESI) m/z 678(M+1)+, 679(M+2)+。
例31
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例8の記載と同様の実験手順に従い、2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-イソプロピル-5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドから調製した(0.2g, 38.0％)。
純度96.43％(HPLC：Symmetry Shield RP8, [0.01M KH2PO4 (KOHでpH 6.5)：CH3CN], 210nm, Rt 9.156min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.72(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.17(s, 1H), 4.79(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.95(d, J=7.0Hz, 4H), 2.16(s, 3H), 1.19(d, J=6.7Hz, 6H), 0.84-0.77(m, 2H), 0.30-0.07(m, 4H), 0.02-0.01(m, 4H)；CI MS：m/z 595(M+, 100％)；IR(neat, cm-1) 2963, 1583。
例32
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-イソプロピル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例31の記載と同様の実験手順に従い調製した(0.2g, 25.0％)。
純度98.49％(HPLC：Symmetry Shield RP8, [0.01M KH2PO4 (KOHでpH 6.5)：CH3CN], 210nm, Rt 8.281min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.77(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.43(d, J=7.0Hz, 1H), 6.78(d, J=7.0Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.22(s, 3H), 3.03(d, J=6.0Hz, 4H), 3.00-2.94(m, 1H), 1.28(d, J=6.8Hz, 6H), 0.91-0.84(m, 2H), 0.37-0.32(m, 4H), 0.10-0.01(m, 4H)；CI MS：m/z 581(M+, 100％)；IR(neat, cm-1) 2964, 1583。
例33
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-エチル-5-メチル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例31の記載と同様の実験手順に従い調製した(0.2g, 24.0％)。
純度95.41％(HPLC：Symmetry Shield RP8, [0.01M KH2PO4 (KOHでpH 6.5)：CH3CN], 210nm, Rt 7.534min)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.75(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.20(s, 3H), 2.98(d, J=7.0Hz, 4H), 2.74-2.69(m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.25(d, J=7.5Hz, 3H), 0.92-0.82(m, 2H), 0.36-0.31(m, 4H), 0.10-0.01(m, 4H)；CI MS：m/z 581(M+, 100％)；IR(neat, cm-1) 2964, 1583。
例34
(3-{[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-5-メチル-6-フェニル-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 標題の化合物を、例31の記載と同様の実験手順に従い調製した(0.24g, 34％)。
純度：97.41％(HPLC Symmetry Shield RP8(150×4.6) {0.01M KH2PO4 :ACN} 210nm, RT:11.73min；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.73(s, 3H), 7.5(d, J=1.6Hz, 2H), 7.53-7.33(m, 4H), 4.88(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.20(s, 3H), 2.99(d J=6.7Hz, H), 2.23(s, 3H), 0.89-0.82(m, 4H), 0.35-0.32(m, 4H),0.01-0.001(m, 4H)；ES-MS：m/z：630(100％, M+1)。
例35
{5-[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-テトラゾール-2-イル}-酢酸エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 例1と同様の手順に従い、シクロプロパンメチル ブロミドの代わりにエチルブロモアセテートを用いて、この化合物を調製した(収率：66％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.84(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.44-7.41(m, 2H), 7.23-7.21(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.30-4.25(m, 2H), 3.19-3.17(m, 4H), 2.70(s, 3H), 1.30-1.21(m, 3H), 0.88-0.85(m, 2H), 0.39-0.34(m, 4H), 0.09-0.05(m, 4H)；(ES-MS)：m/z 676(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：3003, 2925, 1760。
例36
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)： N-シアノクロロホルムアミジンの合成
Figure 0004981814
 濃塩酸 (125mL)を-18℃にまで冷却した。シアナミドナトリウム(15g, 160mmol)を20mLの水中に溶解させ、塩酸に素早く添加した。フラスコの温度を-20℃〜-35℃に維持し、内容物を30分撹拌した。フラスコを40℃にまで温め、再度−10℃にまで冷却した。得られた沈殿物 (N-シアノクロロホルムアミジン)を濾過し、水(5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて10gの物質を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接用いた (収率：57.8％)。
工程(ii)： 2,4-ジクロロ-[1,3,5]トリアジンの合成
Figure 0004981814
 N-シアノクロロホルムアミジン(6g, 50mmol)をジクロロメタン(50mL)中に入れ、0℃にまで冷却した。これにPOCl3 (4.1mL, 50mmol)を添加し、続いてDMF(50mmol)を添加した。フラスコの内容物を終夜0℃から室温で撹拌した。フラスコに水(100mL)を添加し、化合物をジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×3)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して4.2gの無色の固体を得た(収率：48.8％)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.2(s, 1H)。
工程(iii)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-メチルキノリン-2-アミン(例１ 工程-iii)(0.2g, 0.38mmol)、ジイソプロピル エチルアミン(54μL, 0.42mmol)の混合物をDMF(20mL)中に入れ、0℃で5分撹拌した。これに2,4-ジクロロ-[1,3,5]トリアジン(84mg, 0.57mmol)をフラスコに0℃で添加し、内容物を30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)中に入れ、水で洗浄した(100mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230〜400メッシュ)で精製した。ヘキサン中の2％酢酸エチルを用いて溶出し、無色のガム状の塊を得た (収率：67.9％)。
純度：98.66％；1H NMR(CDCl3):δ 8.53-8.51(m, 1H), δ 7.77-7.70(m, 4H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.14-5.11(m, 2H), 4.82-4.77(m, 2H), 3.20-3.19(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.03-0.86(m, 2H), 0.41-0.39(m, 4H), 0.11-0.0.06(m, 4H)；ES-MS：m/z 635(M+；100％) IR(neat) cm-1 ：3386, 2925, 1566, 1498, 1421, 1383, 1354, 1278, 1174, 1135, 977, 900, 806, 763, 706, 682, 617。
例37
N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンの合成
工程(i)：(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ジメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 N-シアノクロロホルムアミジン(2.4g, 20mmol)をジクロロメタン(50mL)中に入れ、0℃にまで冷却し、POCl3 (3.2mL, 40mmol)を添加し、続いて DMF(40mmol)を添加した。フラスコの内容物を、0℃から開始し、ついでゆっくりと室温にまで昇温させながら終夜撹拌した。水(100mL)をフラスコに添加し、化合物をジクロロメタンを用いて抽出した(100mL×3)。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して0.8gの無色の固体を得た(収率：22.2％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.34(s, 1H), 3.22-3.90(2s, 6H)；(EI-MS) m/z：159(M++1, 100％)。
工程(ii)： N-[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-N',N'-ジメチル-[1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンの合成
Figure 0004981814
 3-((3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)メチル)-N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-8-メチルキノリン-2-アミン(例1, 工程-iii)(0.3g, 0.57mmol)、ジイソプロピル エチルアミン(81μL, 0.69mmol)の混合物をDMF(20mL) 中に入れ、0℃で5分撹拌した。ついでこれに (4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ジメチル-アミン(100mg, 0.69mmol)を添加し、内容物を30分60℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)中に入れ、水で洗浄した(100mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230〜400メッシュ)で精製した。ヘキサン中の2％酢酸エチルを用いて溶出し、265mgの無色の固体を得た(収率：71.6％)。
純度：99.24％；1H NMR(CDCl3):δ 8.32-8.31(m, 1H), 7.77-7.71(m, 4H), 7.43-7.42(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.08-4.98(m, 2H), 4.84-4.6 7(m, 2H), 3.21-3.09(m, 10H), 2.71-2.62(m, 4H), 2.17(s, 3H), 1.14-0.84,(m, 2H), 0.38-0.36(m, 4H), 0.07-0.04(m, 4H)。
ES-MS：m/z 644(M++1, 100％)；IR(neat) cm-1 ：3385, 2926, 1618, 1572, 1510, 1482, 1408, 1381, 1353, 1278, 1234, 1176, 1135, 1006, 971, 898, 813, 762, 706, 682, 590。
例38
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(例36)(60mg, 0.09mmol)、ジイソプロピル エチルアミン(13μL, 0.1mmol)の混合物をDMF(10mL) 中に入れた。フラスコを0℃にまで冷却し、内容物を5分撹拌した。これにモルホリン(12μL, 0.13mmol)を添加し、撹拌を30分0℃で続け、ついで室温にまで昇温させた。フラスコの内容物を100mL EtOAc中に入れ、水で洗浄した(100mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ；(シリカゲル 230〜400メッシュ) により精製した。ヘキサン中の2％ EtOAcを用いて溶出し、58mgの無色の集塊を得た (収率：78％)。
純度：97.34％；1H NMR(CDCl3):δ 8.33-8.30(m, 1H), 7.78-7.72(m, 4H), 7.44-.42(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.09-4.65(m, 4H), 3.715(m, 8H), 3.20-3.19(m, 4H), 2.7(s, 3H), 1.14-0.83(m, 2H), 0.40-0.38(m, 4H), 0.07-0.06(m, 4H)；ES-MS：m/z 686(M++1, 100％)；IR(neat) cm-1：3395, 2925, 2855, 1618, 1509, 1515, 1493, 1445, 1383, 1351, 1278, 1225, 1176, 1136, 1136, 1019, 991, 972, 897, 858, 812, 761, 706, 682, 582。
例39
(5-{[(3,5-bビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(4-N,N-ジメチルアミノ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 DMF(25mL)中の{5-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(400mg, 0.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(197mg, 1.5mmol)の混合物を5分0℃で撹拌した。ついで (4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ジメチル-アミン(144mg, 0.91mmol)を添加し、フラスコを1h、60℃で加熱した。反応混合物をEtOAc(200mL)に入れ、水で洗浄し(200mL×4)、最後に塩水(100mL)で洗浄した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230-400メッシュ) により精製した。ヘキサン中の1.5％ EtOAcを用いて溶出し、160mgのガム状の化合物を得た(収率：32.45％)。
純度：93％；1H NMR(CDCl3):δ 8.32-8.29(m, 1H), 7.70-7.62(m, 4H), 7.24(s, 1H), 5.05-4.95(m, 2H), 4.82-4.67(m, 2H), 43.97(s, 3H), 3.21-3.09(m, 10H), 2.4(s, 3H), 0.94-0.85(m, 2H), 0.39-0.36(m, 4H), 0.07-0.04(m, 4H)；ES-MS：m/z 648(M++1, 100％)。
IR(neat) cm-1 ：3416, 3080, 3004, 2931, 1610, 1573, 1510, 1318, 1278, 1175, 1135, 1005, 813, 682。
例40
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)： 2-(p-トリルアミノ-メチレン)-マロン酸ジエチルエステルの合成
Figure 0004981814
 p-トルジン (10g, 0.093 mol)を2-エトキシメチレン-マロン酸ジエチルエステル(24.2g, 0.11mol)中に入れ、110℃で2h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して遊離エタノールを反応物から除去した。残渣(25.8g, 100％)をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程(ii)：4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 オキシ塩化リン(83.6mL, 900mmol)を2-(p-トリルアミノ-メチレン)-マロン酸ジエチルエステル(28g, 90mmol)に0℃で20分ゆっくりと添加し、ついで115℃で5h加熱した。過剰のPOCl3 を減圧下で蒸留して除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルを用いて抽出し(500mL×3)、水(500mL)及び塩化ナトリウム (500mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、100〜200メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィを介して精製し；石油エーテル中の5％酢酸エチルを用いて溶出し、黄白色の固体を得た(12.0g, 収率：51％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 9.1(s, 1H), 8.1(s, 1H), 8.02-7.98(d, J=8.5Hz 1H), 7.66-7.62(d, J=8.5Hz 1H), 4.54-4.44(q, J=7.2Hz 2H), 2.58(s, 3H), 1.50-1.42(t, J=7.1Hz, 3H)；(CI-MS) m/z ：250(M+1+, 100％)。
工程(iii)：(4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-イル)-メタノールの合成
Figure 0004981814
 4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(4g, 16mmol)を窒素雰囲気下で乾燥THF(150mL)中に入れ、DIBAL-H(トルエン中の20％溶液)(12.5mL, 100mmol)を-78℃で30分間にわたって添加した。フラスコを-78℃から室温まで48h撹拌し、ついで0℃にまで冷却した。過剰のDIBAL-Hを飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)でクエンチングした。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄した(500mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体を、ヘキサン中の1％EtOAcで洗浄し(150mL×3)、未反応のエステルを除去した。得られた白色の固体を濾過し、真空下で乾燥させて1.7gの物質を得た(収率：51.5％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 8.88(s, 1H), 7.99-7.95(m,2H), 7.58-7.54(d, J=8.5Hz 1H), 5.00(s, 2H), 2.57(s, 3H)；(CI-MS)：m/z 207(M+, 100％)。
工程(iv)： 4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 (4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-イル)-メタノール(500mg, 2.42mmol)をジクロロメタン中に入れ、活性化されたマンガン(IV)オキシド(6.6g, 70mmol)をそれに添加した。内容物を1h撹拌した。酸化マグネシウムを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した(300mL)。濾液を真空下で濃縮して422mgの無色の固体を得た(収率：85.2％)。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 10.70(s, 1H), 9.20(s, 1H) 8.16-8.04(m, 2H), 7.77-7.72(d, J=8.5Hz, 1H), 2.63(s, 3H)；(CI-MS)：m/z 205(M+, 100％)。
工程(v) 4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 DMSO(25mL)中に加えられたNビス-シクロプロピル メチルアミン(263mg, 2mmol)及び炭酸カリウム(484mg, 3mmol)の混合物に、4-クロロ-6-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(360mg, 1.7mmol)を添加し、フラスコの内容物を130℃で3h撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(200mL×4)で洗浄し、最後に塩水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230〜400メッシュ)により精製した。ヘキサン中の10％ EtOAcを用いて溶出し、化合物を黄色の油状物として得た(0.325gm, 収率：62％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 10.53(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.00-7.98(d, J=8.5Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.60-7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 3.54-3.52(d, J=6.7Hz, 4H), 2.58(s, 3H), 1.40-1.25(m, 2H), 0.49-0.47(m, 4H), 0.08-0.06(m, 4H)；(CI-MS)：m/z 295(M+1+, 100％)。
工程(vi) {3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-6-メチル-キノリン-4-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(310mg, 1mmol)、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(334mg, 1.3mmol)及び酢酸(63μL, 1mmol)の混合物をメタノール(20mL)中に入れ、0℃で30分撹拌した。これにナトリウムホウ化水素(130mg, 2mmol)を、5分間にわたり数回にわけて室温で添加した。内容物を室温で1h撹拌し、ついでEtOAc(250mL)中に入れ、水で洗浄した(200mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 100〜200メッシュ)によって精製した。ヘキサン中の2％ EtOAcを用いて溶出し、0.490gm(収率：89.2％)のガム状の油状物を得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.86(s, 1H), 8.00-7.75(m, 6H), 7.48-7.45(d, J=8.3Hz, 1H), 4.08-4.01(m, 4H), 3.24-3.20(m, 4H), 2.53(s, 3H), 0.96-0.93(m, 2H), 0.37-0.35(m, 4H), 0.07-0.01(m, 4H)；(CI-MS)：m/z 522(M+1+, 100％)。
工程(vii) [4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミドの合成
Figure 0004981814
 メタノール(10mL)中の{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-6-メチル-キノリン-4-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(490mg, 0.94mmol)及び炭酸水素ナトリウム(159mg, 1.87mmol)の混合物を室温で5分撹拌した。これに、シアノゲンブロミド(149mg, 1.40mmol)を添加し、内容物を室温で30分撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄した(200mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230〜400メッシュ)で精製した。ジクロロメタン中の0.5％メタノールを用いて溶出し、0.460gmの油状の化合物を得た(収率：89.6％)。
1H-NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.86(s, 1H), 8.00-7.75(m, 6H), 7.53-7.52(d, J=6.7Hz 1H), 4.08-4.01(m, 4H), 3.21-3.19(m,J=6.7Hz, 4H), 2.53(s, 3H), 0.96-0.93(m, 2H), 0.37-0.35(m, 4H), 0.07-0.01(m, 4H)；(CI-MS)：m/z 547(M+1+, 100％)。
工程(viii)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 水(50mL)中の [4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミド(450mg, 0.824mmol)、亜鉛ブロミド(222mg, 0.986mmol)及びアジ化ナトリウム(74mg, 1.138mmol)の混合物を還流下で5h加熱した。フラスコを室温にまで冷却し、これに5％ 塩酸を添加した。反応混合物をEtOAcを用いて抽出した(100mL×3)。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して700mgの粗製化合物を得、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
スキーム(ix) (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 DMF(25mL)中の(3-{[(3,5-bビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-メチル-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(700mg, 1.18mmol)及び水酸化ナトリウム(60％)(61mg, 1.5mmol)の混合物を0℃で5分撹拌した。ついでこれにヨウ化メチル (337g, 2mmol)を添加し、撹拌をさらに30分間続けた。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄し(200mL×4)、最後に塩水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗成物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲル 230〜400メッシュ) により精製した。ヘキサン中の1.5％ EtOAcを用いて溶出し、0.205gmのガム状の集塊を得た (収率：28.63％)。
純度：95％； 1H NMR(CDCl3):δ 8.61(s, 1H), 7.97-7.95(d, J=8.3Hz 1H), 7.78-767(m, 4H), 7.48-7.46(d, J=6.7Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.18(s, 3H), 3.18-3.16(d, J=6.7Hz,4H) 2.53(s, 3H), 0.81-0.77(m, 2H), 0.31-0.29(m, 4H), -0.008- -0.02(m, 4H)。
ES-MS：m/z 604(M++1, 100％)；IR(neat)cm-1 ：3004, 1575, 1505, 1508, 1426, 1379, 1279, 1173, 1134, 1019, 903, 827, 754, 706, 682。
例41
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)： 2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステルの合成
Figure 0004981814
 アニリン(10g, 107mmol)、2-エトキシメチレン-マロン酸ジエチルエステル(27.8g, 128mmol)の混合物を110℃で2h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して遊離エタノールを反応物から除去した。残渣(28.2g)を、精製することなく次の工程で用いた。
工程(ii)：4-クロロ-キノリン-3-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 オキシ塩化リン(98.6mL, 1.06 mol)を2-フェニルアミノメチレン-マロン酸ジエチルエステル(28g, 106mmol)に0℃で20分ゆっくりと添加し、ついで115℃で5h加熱した。過剰のPOCl3 を減圧下で蒸留して除去し、残渣を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルを用いて抽出し(500mL×3)、水(500mL)及び塩化ナトリウム(500mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、100〜200メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィを介して精製し、石油エーテル中の5％酢酸エチルを用いて溶出し、12.5gの生成物(収率：50％)を黄白色の固体として得た。
ES-MS：m/z 236(M＋＋1,100％)。
工程(iii)：4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 4c-キノリン-3-カルボン酸エチルエステル(5g, 20mmol)及びビス-シクロプロピルメチル-アミン(3.98g, 30mmol)の混合物をイソプロパノール(50mL)中に入れ、反応混合物を1Oh還流させた。イソプロパノールを減圧下で除去し、ついで粗成物を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて5.4 g(収率：79％)の黄色のガム状の集塊を得た。
ES-MS：m/z 325(M++1, 100％)。
工程(iv)：[4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-イル]-メタノールの合成
Figure 0004981814
 4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-カルボン酸 エチルエステル(1g, 3.0mmol)を-78℃で窒素雰囲気下でDCM中に入れ、DIBAL-H(8.76mL(トルエン中20％溶液), 12mmol)を、同温で20分にわたり添加した。反応混合物を、室温で48h撹拌し続けた。再びこれを-78℃にまで冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(15mL)をゆっくりと20分添加し、酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)、水(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、100〜200メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィを介して精製し、ジクロロメタン中の1％メタノールを用いて溶出し、0.450mg(収率：45％)の黄色のガム状の集塊を得た。
1H NMR(CDCl3)δ：8.89(s, 1H), 8.13-8.10(d, J=9.134, 1H), 8.07-8.04(d, J=9.40, 1H), 7.67(dd, J=1.48, 1.34Hz, 1H), 7.49(dd, J=1.6, 1.4Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 3.32-3.31(d, J=6.99, 4H), 1.03-0.96(m, 2H), 0.45-0.40(m, 4H), 0.06-0.02(m, 4H)；ES-MS m/z：283(M++1, 100％)。
工程(v)：4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 塩化メチレン(15mL)中の [4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-イル]-メタノール(450mg, 1.5mmol)及びMnO 2 (1.3g, 15mmol)の混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を塩化メチレンとともにセライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して400 mg(収率：90％)の黄色のガム状の集塊を得た
(CI-MS)：m/z：281(M++1, 100％)。
工程(vi)：{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-キノリン-4-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 メタノール(20mL)中の4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-カルバルデヒド(400mg, 1.4mmol)、3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(380mg, 1.5mmol)の混合物を酢酸(2 drops)に添加した。内容物を室温で30分撹拌し、ナトリウムシアノホウ化水素 (176mg, 2.8mmol)をこれに0℃で5分間にわたり添加した。フラスコを室温にまで温め、1h撹拌を続けた。メタノールを真空下で除去し、水(15mL)を残渣に添加した。粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)；有機層を水で洗浄し(100mL×3)、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下で濃縮して0.468gm(収率：65％)の黄色のガム状の集塊を得た。
1H NMR(CDCl3) δ：8.93(s, 1H), 8.11-8.06(m, 2H), 7.87-7.75(m, 3H), 7.63(t, J=4.2Hz, 1H), 7.48(t, J=4.2Hz), 1H), 4.09(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.26-3.24(m, 4H), 0.95-0.86(m, 2H), 0.41-0.34(m, 4H), 0.06-0.02(m, 4H)；ES-MS：m/z 508(M++1, 100％)。
工程(vii)：[4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミドの合成
Figure 0004981814
 メタノール(20mL)中の{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-キノリン-4-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(460mg, 0.9mmol)及び炭酸水素ナトリウム(151mg, 1.8mmol)の混合物を0℃で30分撹拌し、ついでシアノゲンブロミド(190mg, 1.8mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で1h撹拌した。メタノールを真空下で除去し、水(50mL)を反応混合物に添加し；粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)、水で洗浄し(100mL×3)、ついで混合性の有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して0.360gm(収率：7％)の黄白色の固体を得た。
1H NMR(CDCl3) δ：8.91(s, 1H), 8.13-8.11(d, J=8.33, 1H), 8.05-8.03(d, 1H, J=9.14), 7.90(s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.70(t, 1H), 7.52(t, 12H), 4.62(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.23-3.21(d, J=6.71Hz, 4H), 0.88-0.81(m, 2H), 0.39-0.37(m, 4H), 0.08-0.04(m, 4H)；ES-MS：m/z 533(M++1, 100％)。
工程(viii)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 [4-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミド(350mg, 0.65mmol)、アジ化ナトリウム(51mg, 0.78mmol)及び亜鉛ブロミド(175mg, 0.78mmol)の混合物を水(15mL)中に入れ、1h還流させた。5％ 塩酸を添加し、粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)、水(75mL)で洗浄し；有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して0.300gm(収率：80％)の黄色のガム状の集塊を得た。これを次の工程で直接用いた。
工程(ix)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-キノリン-4-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(300mg, 0.52mmol)及び水素化ナトリウム(31mg, 0.78mmol)の混合物をDMF(10mL)中に0℃で入れ、20min撹拌し、ついでヨウ化メチル (0.067mL, 1.04mmol)をその温度で添加し、1h撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)、有機層を水(75mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗成物を得、これを、石油エーテル中の5％ 酢酸エチルで溶出する、230-400メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して0.107gm(収率：35％)の黄色のガム状の集塊を得た。
純度：94％； 1H NMR(CDCl3):δ 8.68(s, 1H), 8.09-8.04(m,2H), 7.15-7.47(m, 5H), 5.09(s, 2H), 4.80(s,2H), 4.18(s, 3H), 3.20-3.18(d, J=6.7Hz, 4H), 0.91-0.76(m,2H), 0.31-0.30(m, 4H), -0.008- -0.05(m, 4H)；ES-MS：m/z 590(M++1, 100％)；IR(neat) cm-1：3385, 2926, 1567, 1500, 1380, 1279, 1174, 1134, 1020, 903, 843, 766, 706, 682。
例42
(6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ [4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)：N-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-アセタミドの合成
Figure 0004981814
 炭素上の5％ パラジウム(7.5g)を500mL 丸底フラスコ中に入れ、これに1,4-ジオキサン (450mL)を添加した。1,2-ジメチル-5-ニトロ-1H-イミダゾール(15.0g, 106.2mmol.)をそれに添加し、室温で水素雰囲気下で12h穏やかに撹拌した。無水酢酸 (30.1mL, 318.6mmol.)を非常にゆっくり添加し、室温で5h撹拌を続けた。ついで反応混合物をセライトを通過させ、ジクロロメタン(500mL) で洗浄し、濾液を真空下で濃縮して15.0g(収率：92％)の暗い黄色の油状の液体を得た。
1H NMR(CDCl3):δ 8.57(bs, 1H), 6.65(s, 1H), 3.39-3.34(s, 3H), 2.37-2.31(s, 3H), 2.28-2.24(s, 3H)；(CI-MS)：m/z 153(M+100％), 110。
工程(ii)：5-クロロ-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 N-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾール-4-イル)-アセタミド(15.0g, 988.0mmol)をPOCl3 (54.8mL, 588mmol.) 中に0℃で入れ、3h、90℃で撹拌した。ついでDMF(22.72mL, 294mmol.)をそれにゆっくりと同温で30分間にわたり添加した。反応物を同温で1.5h撹拌し続けた。過剰のPOCl3 を蒸留して除去し、ついで減圧下で残渣を、炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、酢酸エチルを用いて抽出し(600mL×3)、水(300mL)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製化合物を、100-200メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィを介して精製した。溶出液はジクロロメタン中の1％ メタノールであり、5.25 g(収率：25.6％)の無色の固体を得た。
1H NMR(CDCl3):δ 10.5(s, 1H), 8.46(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.67(s, 3H)；(CI-MS)：m/z 210(M+1+, 100％)。
工程(iii)：5-クロロ-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒドオキシムの合成
Figure 0004981814
 メタノール中の5-クロロ-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(4.2g, 20mmol.)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.8g, 40mmol.)の混合物に、トリエチルアミン(5.415mL, 40mmol.)を0℃で添加し、ついで反応混合物を室温で12h撹拌した。メタノールを減圧下で蒸留して除去し、ついで残渣を氷冷水(500mL)中に入れ、15分撹拌した。得られた固体を濾過して取り出し、水(500mL)で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて3.0 g(収率：66.9％)の無色の固体を得た。
(CI-MS)：m/z 225(M+1+, 100％), 207, 178, 129。
工程(iv)：5-クロロ-2, 3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの合成
Figure 0004981814
 5-クロロ-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒドオキシム(2.2g, 9.8mmol.)を無水酢酸(40mL, 過剰)中に入れ、14h窒素雰囲気下で還流させ、た。ついで反応混合物を水(250mL)中に取り出し、酢酸エチルを用いて抽出し(100mL×3)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(100mL)、続いて水(250mL)で洗浄し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中の2％アセトンを用い230-400メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、1.1g(収率：54.4％)の純粋な無色の固体を得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 8.67(s, 1H), 3.75(s, 3H), 2.66(s, 3H)；(CI-MS)：m/z 207(M+ 1, 100％)。
工程(v)：5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリルの合成
Figure 0004981814
 5-クロロ-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(1.0g, 4mmol.), ビス-シクロプロピルメチル-アミン(1.213g, 9mmol.)及び炭酸カリウム(1.339g, 9mmol.)の混合物を、80mL マイクロウェーブ容器内のDMF(20mL)中に入れ、250Wで120℃で60分マイクロ波照射に供した。ついで反応混合物を酢酸エチル(250mL)中に入れ、水で洗浄し(250mL×3)、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製化合物を、230-400メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製した。ジクロロメタン中の1％ イソプロパノールを用いて溶出し、0.350gm(収率：24.4％)の無色の固体を得た。
1H NMR(CDCl3, 200MHz):δ 7.97-7.96(s, 1H), 3.68-3.67(s, 1H), 3.62-3.61(d, J=6.7 Hz 4H) 2.56-2.54(s, 3H), 0.87-0.81(m, 2H), 0.57-0.47(m, 4H), 0.29-0.22(m, 4H)；(CI-MS)：m/z 295(M+1, 100％)。
工程(vi)：5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニトリル(0.220g, 0.7mmol.)をジクロロメタン中に−75℃で入れ、DIBAL-H(トルエン中の20％溶液)(0.630mL, 0.8mmol.)を20分にわたり滴下添加し、ついで室温で12h撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を用い0℃でクエンチングし、粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(250mL×3)、水で洗浄し(250mL×3)、混合性の有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.220gmの黄色の油状の液体を得た。
(CI-MS) m/z：299(M+ 1, 100％)。
工程(vii)：{6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 メタノール(8mL)中の5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(0.220g, 0.73mmol.)及び3, 5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミン(215mg, 0.87mmol)の混合物に酢酸(0.042mL, 0.073 mol)を0℃で添加し、得られた反応混合物を15分にわたって同温で撹拌した。NaCNBH3(0.069g, 0.011mmol.)を添加し、混合物を室温で45分撹拌した。メタノールを減圧下で除去して、粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(250mL)、水で洗浄した(250mL×2)。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.220gの無色のガム状の化合物を得た。
工程(viii)：[5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミドの合成
Figure 0004981814
 メタノール(8mL)中の{6-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.220 g, 0.41 mol)及び重炭酸ナトリウム(0.071mg, 0.83 mol.)の混合物を0℃で15分撹拌した。シアノゲンブロミド(0.053g, 0.05 mol)を添加し、室温で1.5h撹拌を続けた。メタノールを減圧下で除去し、酢酸エチルを用いて抽出し(250mL)、水で洗浄し(250mL×2)、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
減圧下で濃縮して0.220gの無色のガム状の化合物を得た。
工程(ix)：(6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 [5-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミド(0.220g, 0.04mmol)、アジ化ナトリウム(0.130g, 2mmol.)及び塩化アンモニウム(0.106g, 2mmol)の混合物をDMF(15mL)中に入れ、90℃で2h加熱した。反応混合物を酢酸エチル(250mL) に入れ、水で洗浄し(250mL×4)、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.220gの無色のガム状の液体を得た。
工程(x)：(6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 DMF(8mL)中の (6-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,3-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.220g, 3.7mmol.)の溶液に、60％水酸化ナトリウム(0.017g, 0.741mmol.)を0℃でを添加し、得られた反応混合物を同温で15分撹拌し、ついでヨウ化メチル(0.046mL, 0.0741mmol.)を添加し、撹拌を30分続けた。粗成物を酢酸エチルを用いて抽出し(250mL)、水で洗浄し(250mL×2)、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。1:1 ヘキサン：酢酸エチルで溶出する、230-400メッシュ シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、0.010gm(収率：4.4％)の純粋な無色のガム状の化合物を得た。
純度：90.28％； 1H NMR(CDCl3):δ 7.76-7.65(m, 4H), 4.94(s,2H), 4.64(s, 2H), 4.8(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.01(d, J=6Hz, 4H), 2.57(s, 3H), 0.92-0.81(m, 2H), 0.33-0.29(m, 4H), 0.00--0.09(m, 4H)；ES-MS m/z：608(M+1+, 100％)；IR(neat) cm-1：3358, 2925, 1688, 1578, 1484, 1382, 1279, 1174, 1135, 1049, 902, 752, 706, 682。
例43
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
工程(i)：1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成:
Figure 0004981814
 1H-インドール-2-カルボン酸(1g, 6.2mmol)を20mLのエタノール中に溶解させた。これに塩化チオニル (5.86g, 49.68mmol)を0℃で撹拌しながら滴下添加し、撹拌を30h室温で続けた。過剰のSOCl2 を蒸発させ、水を残渣に添加し、懸濁液を濾過して標題の化合物を得た(1.0g, 収率：85.5％)。
1H NMR(CDCl3) 8.85(br s, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.44-7.28(m, 2H), 7.23-7.12(m, 2H), 4.41(q, J=7.2Hz, 2H), 1.42(t, J=7.0Hz, 3H)；m/z(CI-MS)：190(M++1, 100％)。
工程(ii)：3-ホルミル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成:
Figure 0004981814
 N-メチルホルムアニリド(1.18g, 8.73mmol)及びPOCl3 (1.26g, 8.2mmol)の溶液を室温で0.5hにわたり窒素雰囲気下で撹拌した。乾燥1,2-ジクロロエタン(10mL)及び1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(1g, 5.29mmol)を添加し、この懸濁液を80℃で6h撹拌した。反応混合物をNaOAcの50％ 水溶液(50mL)中に注ぎ、懸濁液を濾過して標題の化合物を得た(0.890g, 収率：77.4％)。
1H NMR(CDCl3) 10.76(s, 1H), 9.31(br s, 1H), 8.50-8.47(m, 1H), 7.45-7.32(m, 3H), 4.53(q, J=7.2Hz, 2H), 1.48(t, J=7.0Hz, 3H)；(CI-MS)：m/z 218(M++1, 100％)。
工程(iii)：3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 工程(ii)で得た3-ホルミル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(2g, 9.21mmol)、3,5-ビス-トリフルオロメチルベンジルアミン(2.23g, 9.21mmol)及び酢酸(1.66g, 18.43mmol)を50mL RBフラスコに入れた。これに10mLのメタノールを添加し、RTで15分撹拌した。ナトリウムシアノホウ化水素(2.61g, 27.64mmol)を滴下添加し、撹拌をRTでさらに1h続けた。メタノールを反応混合物から真空下で除去し、この粗成物に水を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×50mL)。有機層をNaHCO3 飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで溶媒を蒸発させて所望の化合物を得た(3.8g, 収率：93％)。
(CI-MS)：m/z 445(M++1, 90％)。
工程(iv)：3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 MeOH(10mL)中の、工程(iii)で得られた3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.1, 0.22mmol)の溶液に、N2 雰囲気下で重炭酸ナトリウム(0.38 g, 0.45mmol)を添加し、続いてシアノゲンブロミド(0.028g, 0.26mmol)を添加した。反応混合物をRTで4h撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗成物質を得た。残渣を水中に溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮して、20％ 酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.08g, 収率：80％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.89(br s, 1H), 7.76-7.73(m, 2H), 7.60(s, 2H), 7.39-7.37(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 4.88(s, 2H), 4.43-4.37(m, 2H), 4.30(s, 2H), 1.43-1.39(m, 3H)；m/z(CI-MS) 202(M+-268, 90％), 269(M+-202, 40％), 469(M+, 10％)。
工程(v)：3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 工程(iv)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアノ-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.5g, 1.06mmol)、アジ化ナトリウム(0.381g, 5.33mmol)及び塩化アンモニウム(0.316g, 5.33mmol)を、乾燥DMF(5mL) とともに25mL RBフラスコに入れた。反応物を窒素雰囲気下で1h還流させた。反応混合物を室温にまで冷却し、この水溶液を酢酸エチルを用いて抽出し(3×10mL)、混合性の有機層を塩水で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して標題の化合物を得た(0.3g, 収率：56％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.89(br s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.61(s, 2H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.17-7.13(m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.32(q, J=7.2Hz, 2H), 4.23(s, 3H), 1.29(t, J=7.0Hz, 3H)；(CI-MS)：m/z 526(M+, 100％)。
工程(vi)：3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 水(4mL)中の3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.19g, 0.37mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.03g, 0.742mmol)を添加し、15分RTで撹拌し、続いてジクロロメタン(4mL)を添加した。この反応混合物に硫酸ジメチル (0.051g, 0.241mmol)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(0.006g, 0.018mmol)を添加した。反応物を15分撹拌した。有機層を水層から分離し、水層をジクロロメタンを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、15％ 酢酸エチル及び石油エーテル(pet ether)を用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.18g, 94％)を得た。
Mp：130℃；純度：97.37％(Symmetry shield RP 8 [0.01M KH2PO4, ACN], 210nm, Rt =5.81)；1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.69(br s, 1H), 7.70-7.68(d, J=7.8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(s, 2H), 7.32-7.20(m, 2H), 7.11-7.09(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.31(q, J=7.2Hz, 2H), 1.46(t, J=7.0Hz, 3H)；(CI-MS)：m/z 202(M+ -311, 100％), 512(M+, 50％)；IR(neat, cm-1)：1708, 1583, 1278。
例44
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(2mL)中のNaH(0.003g, 0.114mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.03g, 0.05mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。ヨウ化メチル(0.016g, 0.114mmol)をこれに同温で添加し、反応物をさらに1h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、15％ 酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.35g, 70％)を得た。
Mp：83℃；純度：94.57％(Inertsil ODS [0.01M KH2PO4, ACN], 21O.nm, Rt =8.06)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.65(m, 1H), 7.53-7.52(m, 1H), 7.33-7.26(m, 4H), 7.11-7.07(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.78(q, J=7.2Hz, 2H), 4.23(s, 3H), 1.27-1.23(m, 3H)；(CI-MS)：m/z 541(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：1708, 1583, 1278。
例45
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(5mL)中のNaH(0.23g, 1.9mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.03g, 0.05mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。ブロモプロパン(0.23g, 1.9mmol)をこれに同温で添加し、反応物をさらに1h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、10％酢酸エチル及び石油エーテル(pet ether)を用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.2g, 収率:38％)を得た。
純度：98.49％(Symmetry shield RP8 [0.01M KH2PO4, ACN], 227.nm, R4 =8.96)； 1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.67-7.65(m, 1H), 7.53-7.52(m, 1H), 7.34-7.30(m, 4H), 7.11-7.08(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.37-4.30(m, 2H), 4.28-4.24(m, 2H), 4.22(s, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.28-1.23(m, 3H), 0.87-0.83(m, 3H)；(CI-MS)：m/z 541(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：1708, 1583, 1278。
例46
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロペンタンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(5mL)中のNaH(0.01g, 0.45mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.2g, 0.38mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。シクロプロパンカルボニル塩化物(0.05g, 0.38mmol)をこれに同温で添加した。反応物を1h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、12％ 酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロペンタンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.1g, 収率：42.3％)を得た。
純度：93.78％(Symmetry shield RP8 [0.01M KH2PO4, ACN], 280nm, Rt=7.77)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.73-7.71(m, 1H), 7.67-7.65(m, 1H), 7.55(s, 1H), 7.48(s, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.73(s, 2H), 4.30(q, J=7.2Hz, 2H), 4.22(s, 3H), 3.30-3.26(m, 1H), 1.91-1.77(m, 6H), 1.64-1.62(m, 2H), 1.28(m, 3H)；IR(neat, cm-1)：1713, 1578, 1279。
例47
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(5mL)中のNaH(0.01g, 0.38mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.1g, 0.19mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。ヨウ化エチル (0.09g, 1.08mmol)をこれに同温で添加し、この反応物を1h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを15％ 酢酸エチル及び石油エーテル(pet ether)を用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.08g, 80％)を得た;
純度：98.49％(Inertsil ODS 3V [0.01M KH2PO4, ACN], 210nm, Rt =8.44)； 1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.68-7.65(m, 1H), 7.52(m, 1H), 7.33-7.30(m, 4H), 7.11-7.07(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.43(q, J=6.9Hz, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.22(s, 3H), 1.30-1.22(m, 6H)；(CI-MS)：m/z 554(M+-2, 10％)；IR(neat, cm-1)：1708, 1583, 1278。
例48
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-インドール-1,2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(5mL)中のNaH(0.01g, 0.38mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.1g, 0.19mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。クロロ蟻酸エチル (0.02g, 0.22mmol)をこれに同温で添加した。反応物を4h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを20％酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-インドール-1,2-カルボン酸 エチルエステル(0.05g, 45％)を得た。
純度：90.58％(Inertsil ODS [0.01M KH2PO4, ACN], 210nm, Rt =13.19)； 1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.96-7.94(m, 1H), 7.52-7.50(m, 4H), 7.36-7.26(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.72(s, 2H), 4.46(q, J=7.2Hz, 2H), 4.33(q, J=7.2Hz, 2H), 4.23(s, 3H), 1.31-1.29(m, 3H)；m/z(CI-MS) 598(M++1, 100％)。
例49
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロプロパンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 DMF(5mL)中のNaH(0.004g, 0.18mmol)の懸濁液に、例43の工程(vi)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.05g, 0.095mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。シクロプロパンカルボニル塩化物(0.012g, 0.11mmol)をこれに同温で添加し、反応物を6h撹拌した。水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを、15％酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-シクロプロパンカルボニル-1H-インドール-2-カルボン酸 エチルエステル(0.04g, 収率：71％)を得た。
純度：98.45％(Inertsil ODS [0.01M KH2PO4, ACN], 210nm, Rt =9.448.85)； 1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.89(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.53(s, 2H), 7.38-7.31(m, 2H), 7.2(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.75(s, 2H), 4.32-4.27(m, 2H), 4.20(s, 3H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.29-1.24(m, 4H), 1.14-1.12(m, 3H)；m/z(CI-MS) 595(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：1711, 1581, 1279。
例50
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-3H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミドの合成
工程(i)：3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
Figure 0004981814
 5mL エタノール中の3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(0.2g, 0.38mmol)の溶液に、NaOH(0.076g, 1.9mmol)を添加した。反応物を窒素気圧下で1hにわたって還流させた。反応混合物を酸性にし、懸濁液を濾過して標題の化合物を得た(0.1g, 53％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 11.33(br s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.59-7.57(m, 3H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.19(s, 3H)；m/z(CI-MS) 499(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1)：1578, 1278, 1133。
工程(ii)：3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミドの合成
Figure 0004981814
 DCM(5mL)中の、工程(i)で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸(0.05, 0.10mmol)の溶液に、N2 雰囲気下でEDC(0.36g, 0.12mmol)を0℃で添加し、続いてTBTU( 0.035g, 0.12mmol)を添加した。反応混合物を10分撹拌し、DIPEA(0.04g, 0.3mmol)、続いてジエチルアミン(0.008g, 0.10mmol)を添加し、撹拌をRTで4h続けた。水を反応混合物に添加し、DCMを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮し、これを15％酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド(0.035g, 収率：64％)を得た。
Mp 98℃；純度：97.76％(Inertsil ODS 3 V [0.01M KH2PO4, ACN], 215 nm, Rt =7.81)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.14(bs, 1H), 7.52(s, 2H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.15-6.98(m, 1H), 4.66(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.46-3.41(m, 4H), 1.12(t, J=7.1Hz, 6H)；m/z(CI-MS) 553(M+,100％)。
例51
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミドの合成
Figure 0004981814
 DMF(5ml)中のNaH(0.01g, 0.36mmol)の懸濁液に、例50で得た3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド(0.1g, 0.18mmol)を0℃で添加し、15分撹拌した。ヨウ化メチル(0.031g, 0.216mmol)をこれに同温で添加した。反応物を6h撹拌し、水層を酢酸エチルを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを15％酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200メッシュ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸ジエチルアミド(0.07g, 60％)を得た。
純度：99.11％(Symmetry shield RP 8 [0.01M KH2PO4, ACN], 220nm, Rt=6.71)；
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.56(s, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.20-7.18(m, 2H), 7.00-6.97(m, 1H), 5.38-5.34(m, 1H), 4.74-4.70(m, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 4.22(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.34-3.29(m, 1H), 3.15-3.09(m, 1H), 1.21-1.17(m, 3H), 1.03(t, J=7.0Hz, 3H)；m/z(CI-MS) 567(M+, 20％)；IR(neat, cm-1)：2933, 1278, 1132。
例52
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 ビス-シクロプロピルメチル-アミドの合成
Figure 0004981814
 例50の工程(ii)において3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸及びジエチルアミンを用いる代わりに、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.08g, 0.156mmol)及びビス シクロプロピルメチルアミン(0.02g, 0.156mmol)を用いて標題の化合物を合成した(0.05g, 収率：62％)。
純度：98.43％(Symmetry shield RP 8 [0.01M KH2PO4, ACN], 220 nm, Rt =7.315);
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.53-7.51(m, 1H), 7.42-7.40(m, 2H), 7.19-7.17(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 5.39-5.36(m, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 4.38-4.34(m, 1H), 4.22(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.17-3.15(m, 2H), 0.88-0.83(m, 2H), 0.49-0.30(m, 2H), 0.53-0.50(m, 4H)；(CI-MS)：m/z 620(M++1, 90％)。
例53
3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸 ビス-シクロプロピルメチル-アミドの合成
Figure 0004981814
 例50の工程(ii)において3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1H-インドール-2-カルボン酸及びジエチルアミンを用いる代わりに、3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-1-プロピル-1H-インドール-2-カルボン酸(0.16g, 0.29mmol)及びビス シクロプロピルメチルアミン(0.37g, 0.29mmol)を用いて標題の化合物を合成した(0.08g, 42％)。
純度：98.49％(Symmetry shield RP18 [0.01M KH2PO4, ACN], 220nm, Rt =8.85)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.51-7.48(m, 3H), 7.24-7.21(m, 2H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.04-7.00(m, 1H), 4.69-4.58(q, J=16.1Hz, 2H), 4.20(s, 3H), 4.15-4.08(m, 1H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.13-3.12(m, 4H), 1.82-1.660.88-0.83(m, 2H), 1.29-1.22(m, 2H), 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 0.51-0.47(m, 4H), 0.01(m, 4H)；(CI-MS) m/z：648(M++1, 60％)。
例54
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸 エチルエステルの合成
工程(i)：8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 エタノール(25mL)中の2-クロロ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアルデヒド (2.055g, 10mmol)に無水炭酸カリウム(2.76g, 20mmol)を添加し、続いてn-プロパンチオール (1.12mL, 13mmol)を添加した。反応混合物を還流で窒素雰囲気下で撹拌しながら1.75h加熱した。ついで水(30mL)を添加し、混合物をおよそ15h室温で撹拌した。混合物を3回ジエチルエーテルで抽出し、合体したエーテル相を、10％水酸化ナトリウム及び塩水を用いて一度に連続して洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。物質をクロマトグラフィ(Biotage Horizon HPFC クロマトグラフィ系, SiO 2, 80:20 ヘキサン：酢酸エチル) により精製して、黄色の固体を得た(1.979g, 80％)。さらなる精製は行われず、この物質を次の工程でそのまま用いた。
HPLC：Inertsil ODS-3V C18, 30:70 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], 264nm, Rt 27min, 77.5％ 純度; 1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 10.33(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.62-7.10(m, 2H), 7.38(t, J=7.5Hz, 1H), 3.37(t, J=7.2Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 1.87(sextet, J=7.2Hz, 2H), 1.11(t, J=7.5Hz, 3H)。
工程(ii)：(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-アミンの合成
Figure 0004981814
 3,5-ビス-(トリフルオロメチル) ベンジルアミン(1.014g, 4.2 mmol)及び8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-カルバルデヒド(1.006g, 4.0mmol)を無水メタノール(12mL)中に溶解させた。酢酸(0.5mL, 8.8mmol)を添加し、混合物をおよそ1h、RTで窒素雰囲気下で撹拌した。ナトリウムシアノホウ化水素(0.800g, 12.6mmol)を添加し、混合物をさらに24h、RTで撹拌した。反応物を重炭酸飽和ナトリウムでクエンチングし、ついで15〜20分にわたってRTで撹拌した。混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。ついで合体したエーテル層を２回塩水で洗浄し、ついで無水炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。物質をクロマトグラフィ(Biotage Horizon HPFC クロマトグラフィ系, SiO 2, 90:10 ヘキサン：酢酸エチル)により精製して油状物(1.13g, 58.6％)を得た。
HPLC：Inertsil ODS-3V C18, 30:70 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], 264nm, Rt 50.7min, 99.5％ 純度；1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 7.69-7.88(m, 4H), 7.48-7.57(m, 2H), 7.29-7.34(m, 1H), 3.97(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.37(t, J=7.2H, 2H), 2.75(s, 3H), 1.85(sextet, J=7.5Hz, 3 H；D2 O 交換, NHのオーバーラップ), 1.09(t, J=7.5Hz, 3H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 473(M+H, 100)。
工程(iii)：(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 クロロ蟻酸エチル(0.4ml, 4.2mmol)及び炭酸カリウム(0.875g, 6.3mmol)に (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-アミン(1.058g, 2.1mmol)を添加し、これを無水THF(10mL)中に溶解させた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で１回洗浄した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られた試料を真空下で乾燥させて黄白色の固体を得た(1.18g, 97％)。
M.P.：42℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18, 30:70 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], 264nm, Rt 61.9min, 99.6％ 純度；1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 7.65-7.32(brm, 3H), 7.51(t, J=7.2Hz, 2H), 7.32(t, J=7.5Hz, 1H), 4.67-4.58(m, 4H), 4.3(q, J=7.2Hz, 2H), 3.34(t, J=7.5Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H), 1.07(t, J=7.5Hz, 3H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 545(M+H, 100)。
例55
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルホニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸 エチルエステル(例54)(504mg, 0.9mmol)を、メタノール(15mL)及び水(10mL)中に溶解させ、ついでOXONE(5.54g, 9mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で１回洗浄し、塩水で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。得られた試料を真空下で乾燥させた。(Biotage Horizon HPFC クロマトグラフィ系, SiO2, 80:20 ヘキサン：酢酸エチル)により白色の固体を得た(274mg, 51％)。
M.P.：98℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18, 30:70 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], 264nm, Rt 40.9min, 95.3％ 純度；1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 8.2-8.0(brm, 1H), 7.73-7.54(m, 6H), 5.20-5.24(m, 2H, rotomers), 4.68(s, 2H), 4.31(brs, 2H), 3.81-3.76(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.306-1.23(m, 3H), 1.20(t, J=7.5Hz, 3H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 599(M+Na, 100)。
例56
(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[8-メチル-2-(プロパン-1-スルフィニル)-キノリン-3-イルメチル]-カルバミン酸 エチルエステルの合成
Figure 0004981814
 (3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(8-メチル-2-プロピルスルファニル-キノリン-3-イルメチル)-カルバミン酸 エチルエステル(例54)(116mg, 0.18mmol)を、メタノール(2mL)及び水(2mL)中に溶解させ、続いてマグネシウム ビス(モノ ペルオキシ フタル酸塩６水和物)(MMPP)(267.1mg, 0.54mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。試料を塩化メチレンで希釈し、水で１回洗浄し、塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた試料を終夜真空下で乾燥させた。(Biotage Horizon HPFC クロマトグラフィ系, SiO 2, 70:80 ヘキサン：酢酸エチル)により白色の固体を得た(80mg, 72％)。
M.P.：86℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], 264nm, Rt 20.7min, 99.8％ 純度； 1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 8.18-7.99(m, 1H), 7.7(brs, 3H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.54-7.49(m, 1H), 5.24-5.10(brm, 2H, rotomers), 4.72(s, 2H), 4.28(q, J=6.9Hz, 2H), 3.30(t, J=7.2Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 1.95-1.72(m, 2H), 1.27(t, J=6.6Hz, 3H), 1.11(t, J=7.5Hz, 3H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 561(M+H, 100)。
例57
(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
工程(i)：2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 ジイソプロピルアミン(1.4mL, 9.6 mrnol)をエーテル(10mL)中で撹拌した。溶液を、ドライアイス及びアセトンを用いて−78℃にまで冷却する。n-ブチルリチウム(4mL, 9.6mmol)を添加し、得られた溶液を−78℃で約15分撹拌させた。2,6-ジフルオロピリジン(0.8mL, 8.7mmol)を添加し、溶液を−78℃で約２時間撹拌させた。N,N-ビス-シクロプロピルメチルホルムアミド(1.71g, 10.9mmol)を添加し、溶液を−78℃で約１時間撹拌させた。溶液を10％リン酸カリウムでクエンチングした。溶液をエーテルを用いて抽出した(2×20mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮して橙色の油状の生成物を得た。シリカゲル クロマトグラフィ、及びヘキサン中の20％ 酢酸エチルを用いた溶出による精製により、標題の化合物を橙色の油状物で得た(224mg, 収率：10.3％)。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz): 9.96(s, 1H), 8.08(t, J=8.4Hz, 1H), 6.34(dd, J=5.1, 3.3Hz, 1H), 3.48(d, J=6.6Hz, 4H), 1.16-1.07(m, 2H), 0.574-0.513(m, 4H), 0.245-0.193(m, 4H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 248(M+1, 100％)。
工程(ii)：{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-6-フルオロ-ピリジン-2-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 THF(10mL)中で撹拌された2-(bビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(200mg, 0.8mmol)に、3,5-ビス-(トリフルオロメチル) ベンジルアミン(198.1mg, 0.8mmol)及び酢酸(0.05mL, 0.8mmol)を添加した。室温で約1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(237.5mg, 1.12mmol)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をエーテル(2×10mL)を用いて抽出した。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮して標題の化合物を橙色の油状の生成物で得た(361mg, 収率：95％)。精製することなく用いられる。
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.82-7.74(m, 3H), 7.67(t, J=8.4Hz, 1H), 6.52(dd, J=4.5, 3.3Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 3.85(d, J=13.5Hz, 4H), 3.10(d, J=6.9Hz, 3H), 0.948-0.851(m, 2H), 0.419-0.358(m, 4H), 0.069-0.011(m, 4H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 476(M+1, 99.7％)。
工程(iii)：[2-(ビス-シクロプロピルメチ-アミノ)-6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミドの合成
Figure 0004981814
 メタノール(10mL)中で撹拌された{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-6-フルオロ-ピリジン-2-イル}-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(302mg, 0.64mmol)に重炭酸ナトリウム(139.6mg, 1.24mmol)を添加した。室温で約15分撹拌後、シアノゲンブロミド(237.5mg, 1.12mmol)を添加し、溶液を室温で約４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した(2×15mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。ついで真空下で濃縮して標題の化合物を橙色の油状の生成物で得(284mg, 収率：87％)、さらに精製することなくそのまま用いられた。
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.89(s, 1H), 7.81-7.73(m, 3H), 6.61(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 4.27(broad d, J=23.4Hz, 4H), 3.28(d, J=6.9Hz, 1H), 3.04(d, J=6.6Hz, 2H)；集塊を得た：LC-MSD(ES+)：m/z 501(M+1, 81％)。
工程(iv)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 イソプロパノール(5mL)及び水(10mL)中で撹拌された [2-(ビス-シクロプロピルメチ-アミノ)-6-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル]-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-シアナミド(244mg, 0.5mmol)に、アジ化ナトリウム(38.4mg, 0.55mmol)及び亜鉛ブロミド(115.6mg, 0.5mmol)を添加した。終夜還流で撹拌したのち、溶液を酢酸エチルを用いて抽出した(2×15mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮して標題の化合物を橙色の油状の生成物で得(248mg, 収率：91％)、さらに精製することなく用いられた。
Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 544(M+1, 82％)。
工程(v)：(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-プリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 水(2mL)中で撹拌した水酸化ナトリウム(33.6mg, 0.8mmol)に、ジクロロメタン(5mL)中の(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-6-フルオロ-ピリジン-2-イル)-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(222mg, 0.4mmol)を添加した。15分撹拌後、硫酸ジメチル (0.05mL, 0.44mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(7.5mg, 0.0176mmol)を添加し、溶液を室温で１時間撹拌させた。溶液をジクロロメタンを用いて抽出した(2×15mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮して橙色の油状の生成物を得た。シリカゲル クロマトグラフィ、及びヘキサン中の30％酢酸エチルを用いた溶出による精製により、標題の化合物を橙色の油状物で得た(124.6mg, 収率：56％)。
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.75-7.67(m, 3H), 7.56(t, J=8.1Hz, 3H), 6.45(dd, J=4.5, 3.6Hz, 1H), 4.67(broad d, J=39.9Hz, 4H), 4.20(s, 3H), 3.03(d, J=6.6Hz, 4H), 0.900-0.809(m, 2H), 0.399-0.338(m, 4H), 0.063-0.025(m, 4H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/558(M+1, 90％)。
例58
2-[4-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの合成
工程(i)：8-メチル-2-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-キノリン-3-カルバルデヒドの合成
Figure 0004981814
 N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)中に溶解された2-クロロ-8-メチルキノリン-3-カルボキシアルデヒド (0.2034g, 1mmol)に、l-[2-(ピペラジン-1-イル)アセチル]ピロリジン(0.2271g, 1.15mmol)、続いて 炭酸カリウム(0.1395g, 1mmol)を添加した。窒素下で終夜還流で撹拌した後、溶液をジクロロメタンを用いて抽出した。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲル クロマトグラフィ、及び90:9:1(塩化メチレン：メタノール：NH4 OH)を用いた溶出による精製により、標題の化合物を黄色のガム状の液体で得た(166mg, 収率：46％)。
HPLC：YMC Pro C-8, 40:30:30 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN：メタノール], 264nm, Rt 2.5min, 97.6％ 純度。
1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 10.15(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.68-7.58(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 3.97-3.46(brm, 14H), 2.06-1.97(m, 2H), 1.94-1.85(m, 2H)。
Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 367(M+1, 100)。
工程(ii)：2-(4-{3-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-メチル]-8-メチル-キノリン-2-イル}-ピペラジン-1-イル)-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの合成
Figure 0004981814
 THF(7mL)中で撹拌した8-メチル-2-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-キノリン-3-カルバルデヒド(152mg, 0.4mmol)に、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.0995mg, 0.4mmol)及び酢酸(0.02mL, 0.4mmol)を添加した。室温で約1時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(0.1201mg, 0.56mmol)を添加し、溶液を室温で終夜窒素下で撹拌させた。溶液を、エーテルを用いて抽出した(2×10mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲル クロマトグラフィと、90:9:1(塩化メチレン：メタノール：NH4 OH)を用いた溶出による精製によって標題の化合物を茶色の液体で得(144mg, 収率：60％)、さらに精製することなく用いた。HPLC：YMC Pro C-8, 40:30:30 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN：メタノール], 254nm, Rt 5.0min, 89.8％ 純度；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 594(M+1, 100)。
工程(iii)：2-[4-(3-{[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-メチル}-8-メチル-キノリン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの合成
Figure 0004981814
 N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で撹拌された8-メチル-2-[4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-キノリン-3-カルバルデヒド(121mg, 0.2mmol)に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.0587mg, 0.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.03mL, 0.2mmol)を添加した。還流で終夜窒素下で撹拌後、溶液をジクロロメタンを用いて抽出した。混合性の有機層を水で２回洗浄し、塩水で１回洗浄した。炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、ついで真空下で濃縮した。シリカゲル クロマトグラフィ、及び95:5(塩化メチレン：メタノール)を用いた溶出による精製により、標題の化合物を茶色の半固体で得た (140mg, 収率：92％)。
HPLC：YMC Pro C-8, 30:70 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2)：CH3CN], 254nm, Rt 4.1min, 95.3％ 純度；1H NMR(300MHz, CDCl3, TMS): 8.41(s, 2H), 7.70-7.69(brm, 2H), 7.62(s, 2H), 7.42(t, J=8.4Hz, 2H), 7.26-7.20(m, 1H), 5.00(s, 2H), 4.78(s, 2H), 3.50(q, J1=9.3Hz, 4H), 3.33(brt, J=4.5Hz, 4H), 3.20(s, 2H), 2.73(brs, 4H), 2.69(s, 3H), 2.01-1.92(m, 2H), 1.90-1.81(m, 2H)；Mass：LC-MSD(ES+)：m/z 752(M+1, 100)。
例59
[3-({((3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-[(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミノ]-メチル)-8-メチル-キノリン-2-イル]-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 97.0％ 純度の標題の化合物(HPLC：YMC Pro C8, 20:80 [KH2PO4(0.01M, pH 3.2):CH3CN], 流速 1.2mL/min, Rt 23.5 min)を、例25の記載と同様の方法で、黄白色の高粘度な液体で得た(0.11g, 36％)。
1H NMR(CDCl3, 300MHz):δ 7.88(s, 1H), 7.77-7.72(m, 3H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.24-7.19(m, 1H), 6.82-6.77(m, 2H), 6.69-6.63(m, 2H), 4.72-4.69(m, 4H), 3.85-3.80(m, 4H), 3.21(d, J=6.6Hz, 4H), 3.08-2.98(m, 4H), 2.72(s, 3H), 1.09-1.0(m, 2H), 0.43-0.35(m, 4H), 0.13-0.06(m, 4H)；MS(ESI) m/z 683(M+1)+。
例60
4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールの合成
工程(i)：[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イル]-メタノールの合成
Figure 0004981814
 5mL THF中の、例57の工程(ii)で得た2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-カルバルデヒド(0.276g, 0.938mmol)の溶液に、ナトリウムホウ化水素(0.042g, 1.12mmol)を添加した。反応混合物をRTで5分間撹拌し、ついで反応混合物に水を添加し、これを酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を水及び塩水でそれぞれ洗浄し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。揮発成分を真空下で除去して純粋な化合物を得た(0.25g, 収率：93％)。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.88(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.48-7.46(m, 1H), 5.18(br s, 1H), 4.89(s, 2H), 3.22-3.20(m, 4H), 2.73(s, 3H), 1.08-1.01(m, 2H), 0.14-0.10(m, 4H), 0.14-0.11(m, 4H)；m/z(ES-MS)：297(M++1, 100％);
IR(neat, cm-1):3382, 1618, 1050。
工程(ii)：(3-アジドメチル-8-メチル-キノリン-2-イル-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 トリエチルアミン(1.75mL, 12.62mmol)を、工程(i)で得た[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イル]-メタノール(1.2g, 4.05mmol)の15mL DCM中の溶液に添加した。この溶液を0℃にまで冷却し、塩化メシル (0.47mL, 12.62mmol)を15分にわたり添加した。反応混合物をRTで終夜撹拌し、溶媒を蒸発させて、所望のメタンスルホン酸2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イル メチルエステル(1.5g, 収率：90％)を得た。
メタンスルホン酸塩(1.5g, 4.03mmol)を25mL RBフラスコ内の4mLのDMF中に溶解させた。この溶液に、アジ化ナトリウム(0.786g, 12.09mmol)を添加し、撹拌を1h、40℃で続けた。反応混合物をRTまで冷却し、ついで水をこれに添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、揮発成分を真空下で除去して粗成物を得、これを、2％酢酸エチル及び石油エーテルを用いるシリカゲル(100-200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィにより精製して、(3-アジドメチル-8-メチル-キノリン-2-イル-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.4g, 収率：30％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.0(s, 1H), 7.60-7.56(m, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.28-7.24(m, 1H), 4.61(s, 2H), 3.27-3.25(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.12-1.04(m, 2H), 0.45-0.40(m, 4H), 0.14-0.11(m, 4H)；m/z(ES-MS)：322(M++1, 10％), 225(M+-42, 100％)。
工程(iii)：(3-アミノメチル-8-メチル-キノリン-2-イル-ビス-シクロプロピルメチル-アミンの合成
Figure 0004981814
 (3-アジドメチル-8-メチル-キノリン-2-イル-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.35g, 1.09mmol)を、25mL RB内の3mLのTHF中に溶解させた。トリフェニル ホスフィン、続いて１滴の水をこれに添加し、ついで撹拌を1h、40℃で続けた。反応混合物をRT にまで冷却し、ついで1N HCl(10mL) 溶液に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウムで塩基性にし、ここでpHを9に調整した。これを酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を水及び塩水で洗浄し、揮発成分を真空下で除去して所望のアミンを得た(0.4g, 収率：60％)
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.95(s, 1H), 7.56-7.54(m, 1H), 7.45-7.44(m, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.24-3.17(m, 2H), 2.72(s, 3H), 1.07-1.03(m, 2H), 0.46-0.41(m, 4H), 0.14-0.10(m, 4H)；m/z(ES-MS)：296(M++1, 80％)。
工程(iv)： 4-({[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールの合成
Figure 0004981814
 工程(iii)で得た(3-アミノメチル-8-メチル-キノリン-2-イル-ビス-シクロプロピルメチル-アミン(0.05g, 0.17mmol)、3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(0.096g, 0.041mmol)及び酢酸(0.02g, 0.338mmol)を25mL RBフラスコに入れた。これに、2mLのメタノールを添加し、RTで15分撹拌した。ナトリウムシアノホウ化水素(0.021g, 0.39mmol)を数回に分けて添加し、撹拌をRTでさらに1h続けた。メタノールを反応混合物から真空下で除去し、水をこの粗成物に添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×50mL)。有機層を飽和NaHCO3 溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、石油エーテル中の4％酢酸エチルで溶出するシリカゲル(100-200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィにより精製し、標題のアミンを得た(0.05g, 収率：69％);
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.09(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.68-7.66(m, 1H), 7.58-7.57(m, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 4.35(s, 2H), 4.03(s, 2H), 3.08-3.06(m, 4H), 2.73(s, 3H), 1.44(s, 18H), 0.75(m, 2H), 0.39-0.35(m, 4H), 0.07-0.00(m, 4H)；m/z(ES-MS)：514(M++1, 100％)。
工程(v)：[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジル)-シアナミドの合成
Figure 0004981814
 工程(iv)で得た4-({[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール(0.05g, 0.097mmol)のMeOH(4mL)中の溶液に、N2雰囲気下で重炭酸ナトリウム(0.016g, 0.195mmol)を添加し、続いてシアノゲンブロミド(0.018g, 0.175mmol)を添加した。反応混合物をRTで2h撹拌した。溶媒を真空下で除去して粗製の残渣を得、これを水中に溶解させ、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、真空中で濃縮して[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジル)-シアナミド(0.035g, 収率：66.7％)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 8.05(s, 1H), 7.57(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.03(s, 2H), 4.40(s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.71(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.02(m, 2H), 0.40(m, 4H), 0.09(m, 4H)；m/z(ES-MS)：539(M++1, 100％)；IR(KBr, cm-1)：3377, 2211, および 1434。
工程(vi)：4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールの合成
Figure 0004981814
 工程(v)で得た[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンジル)-シアナミド（0.035g, 0.065mmol）、アジ化ナトリウム（0.021g, 0.325mmol）および塩化アンモニウム（0.175g, 0.325mmol）を、N2雰囲気下でRBフラスコ中に入れた。この反応混合物にDMF(2mL)を添加し、100℃で1h加熱した。反応混合物をRTにまで冷却し、これに氷を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×10mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール(0.02g, 収率：52.9％.)を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.48-7.46(s, 1H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.20(s, 2H), 4.83(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.30-3.29(m, 4H), 2.69(s, 3H), 1.4(s, 18H), 1.21-1.10(m, 2H), 0.54-0.49(m, 4H), 0.19-0.15(m, 4H)；m/z(ES-MS)：582(M++1, 100％)；IR(KBr, cm-1) 3637, 2923, 1434。
工程(vii)：4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールの合成
Figure 0004981814
 水(5mL)中の4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノール(0.3g, 0.51mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.041g, 1.032mmol)を添加し、15分間にわたってRTで撹拌し、続いてジクロロメタン(5mL)を添加した。この反応混合物に硫酸ジメチル(0.12g, 1.032mmol)を添加し、続いてテトラブチルアンモニウムブロミド(0.008g, 0.02mmol)を添加した。反応物を1h撹拌した。有機層を水層から分離し、水層DCMを用いて抽出した(3×20mL)。混合性の有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで真空下で濃縮して粗製の残渣を得、これを8％酢酸エチル及び石油エーテルを用いる100-200シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して4-{[[2-(ビス-シクロプロピルメチル-アミノ)-8-メチル-キノリン-3-イルメチル]-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-アミノ]-メチル}-2,6-ジ-tert-ブチル-フェノールを得た(0.03g, 収率：13％)。
純度94.36％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150×4.6) [0.01M KH2PO4 ：CH3CN], 218nM, Rt 12.55min)； 1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 7.74(s, 1H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.20-7.17(m, 1H), 7.03(s, 2H), 5.17(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.53(s, 2H), 4.17(s, 3H), 3.21-3.19(m, 4H), 2.70(s, 3H), 1.33(s, 18H), 1.08-1.00(m,2H), 0.38-0.34(m, 4H), 0.10-0.06(m, 4H)；m/z(ES-MS)：596(M++1, 100％)；IR(neat, cm-1) 3628, 3383, 1210。
例61
インビトロ活性の決定
CETP阻害剤を同定するための蛍光に基づいたアッセイは、Bisgaier et al., J Lipid Res., 34(9): 1625-34 (1993) および Epps et al, Chem Phys Lipids., 77(1): 51-63 (1995) に概説されたプロトコルの修飾から開発された。アクセプターおよびドナー脂質マイクロエマルジョンは、そのバッファーが0.67μg/mLヒトHDL(Calbiochem)で調製されたことを除き、Bisgaier et al., 1993に基づいて調製された。ドナー マイクロエマルジョンには、それぞれ503nmおよび518nmの励起および発光の最大値によって特徴づけられた、蛍光コレステリルエステル類似体BODIPY-CE（Molecular Probes）を含めた。アクセプター粒子に対する蛍光コレステリルエステルのCETP-媒介型の転移は、MX3000P蛍光プレートリーダー（Stratagene）におけるFAMフィルターセット（励起492nm、発光516nm）を使用して2時間にわたってモニターされた。組換え体CETP酵素（Cardiovascular Targets）は、0.14 ng/μl最終濃度で使用され、脂質の転移を達成した。化合物によるCETP阻害は、DMSO対照群と比較され、2時間にわたって対照CETP活性のパーセンテージとしてグラフ化された。CETP阻害のためのIC50曲線は、活性プロファイルから作成された。活性化合物はまた、上述したように（但し、3％ヒト血清アルブミン、画分Ｖ（Calbiochem）の存在下において）CETP阻害について試験された。
このプロトコルを用いると、例2、3、43、44、45および49において与えられた化合物は、5μM未満またはこれに等しいIC50でCETP阻害活性を示すことが示され；例1、4、5、6、9 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、42および46に与えられた化合物は、1μM未満またはこれに等しいIC 50でCETP阻害活性を示した。

Claims (5)

  1. 下記の化学式で表される化合物群から選択される化合物、またはその塩、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、もしくはラセミ混合物：
    Figure 0004981814
    Figure 0004981814
    Figure 0004981814
    Figure 0004981814
    Figure 0004981814
  2. 薬学的に許容可能な担体および請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物。
  3. 少なくとも１つの以下のものをさらに含む、請求項２に記載の薬学的組成物：
    薬学的に許容可能な補助剤；
    薬学的に許容可能な保存剤；
    薬学的に許容可能な賦形剤；
    薬学的に許容可能な希釈剤；
    薬学的に許容可能な溶媒和物；または
    これらの任意の組み合わせ。
  4. 前記組成物が、錠剤、カプセル、カシェ剤、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、乳剤、ボーラス、ロゼンジ、坐薬、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮貼布、香錠、ペースト、または口内洗浄液の形態にある、請求項２に記載の薬学的組成物。
  5. コレステリルエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤である、請求項１に記載の化合物。
JP2008548498A 2005-12-28 2006-06-29 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性 Expired - Fee Related JP4981814B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2005/047203 WO2006073973A2 (en) 2004-12-31 2005-12-28 Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
USPCT/US2005/047203 2005-12-28
US11/320,120 US9040558B2 (en) 2004-12-31 2005-12-28 Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US11/320,120 2005-12-28
PCT/US2006/025427 WO2007075194A1 (en) 2005-12-28 2006-06-29 Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009530230A JP2009530230A (ja) 2009-08-27
JP4981814B2 true JP4981814B2 (ja) 2012-07-25

Family

ID=39651148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008548498A Expired - Fee Related JP4981814B2 (ja) 2005-12-28 2006-06-29 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1981342B1 (ja)
JP (1) JP4981814B2 (ja)
CN (1) CN101448397B (ja)
AU (1) AU2006330072B2 (ja)
CA (1) CA2642130C (ja)
WO (1) WO2007075194A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
CA2605214C (en) 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
CA2634833A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Novartis Ag Pyridinyl amine derivatives as inhibitors of cholesteryl ester transfer protein (cetp)
GB0609268D0 (en) * 2006-05-10 2006-06-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2650954C (en) * 2006-05-10 2014-02-11 Novartis Ag Bicyclic derivatives as cetp inhibitors
US7750019B2 (en) 2006-08-11 2010-07-06 Kowa Company, Ltd. Pyrimidine compound having benzyl(pyridylmethyl)amine structure and medicament comprising the same
US7790737B2 (en) 2007-03-13 2010-09-07 Kowa Company, Ltd. Substituted pyrimidine compounds and their utility as CETP inhibitors
WO2008129951A1 (ja) 2007-04-13 2008-10-30 Kowa Company, Ltd. 新規なジベンジルアミン構造を有するピリミジン化合物及びこれを含有する医薬
JP4846769B2 (ja) * 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN103827105B (zh) 2011-08-18 2016-08-17 雷迪博士实验室有限公司 作为胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂的取代的杂环胺化合物
KR101803866B1 (ko) * 2011-09-27 2017-12-04 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
WO2014128564A2 (en) * 2013-02-21 2014-08-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
JP2015054838A (ja) * 2013-09-12 2015-03-23 興和株式会社 血中ｌｄｌコレステロールを低下させる医薬

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482967A (en) * 1992-09-04 1996-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
AR008789A1 (es) * 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6583183B2 (en) 1999-09-23 2003-06-24 Pharmacia Corporation Substituted n-phenyl-n-fused-benzyl aminoalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AU2003261826B2 (en) 2002-08-30 2006-02-02 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
CA2589322A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CA2605214C (en) * 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101448397A (zh) 2009-06-03
AU2006330072B2 (en) 2012-08-02
WO2007075194A1 (en) 2007-07-05
CA2642130A1 (en) 2007-07-05
CA2642130C (en) 2013-04-02
CN101448397B (zh) 2013-04-24
EP1981342A1 (en) 2008-10-22
EP1981342B1 (en) 2016-11-30
AU2006330072A1 (en) 2007-07-05
EP1981342A4 (en) 2010-07-21
JP2009530230A (ja) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4981814B2 (ja) 選択的なベンジルアミン誘導体およびコレステロールエステル転写タンパク質抑制剤としてのその有用性
ES2615340T3 (es) Derivados de bencilamina selectivos y su utilidad como inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol
ES2750598T3 (es) Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
KR102057877B1 (ko) 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
AU2017233841B9 (en) Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
US11230532B2 (en) Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
TW202118759A (zh) 用於治療癌症之１，２，４—二唑—５—酮衍生物
EP2569285A1 (en) Bifunctional quinoline derivatives
WO2022166974A1 (zh) 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途
CN106715411B (zh) 苯并二氮杂*衍生物
CN107382951B (zh) 一类京尼平衍生物及其制备和应用
WO2016188214A1 (zh) 一种新型激酶抑制剂的制备及其应用
KR102526281B1 (ko) 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도
CN114805352A (zh) 作为pi3k/mtor抑制剂的吡咯并吡啶取代的稠合喹啉化合物
KR20150105302A (ko) 헤지 호그 신호 경로의 억제제로서 환상 술폰아미드 함유 유도체
WO2006069162A1 (en) Novel heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
NZ569415A (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
KR20240144295A (ko) 아릴 탄화수소 수용체 작용제 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20110428

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20110428

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111129

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111130

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120228

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120321

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120420

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150427

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees