JP4934428B2

JP4934428B2 - 分子の配置および組合せを分析する方法および装置

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Publication number: JP4934428B2
Application number: JP2006535635A
Authority: JP
Inventors: プラカシュ、アディティヨ; キタ、デビット; フォドール、エニコ
Original assignee: バーセオン
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2004-10-14
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2024-10-14
Also published as: US8036867B2; US20050119837A1; DK2381382T3; CA2542446A1; EP2381382A1; CN1886659A; KR101129126B1; CA2542446C; CN1886659B; JP2007508643A; KR20060123159A; EP1673607A2; EP2381382B1; US20120116742A1; EP1673607A4; WO2005038429A2; WO2005038429A3

Description

本発明は、概ね、バイオインフォマティクス、プロテオミクス、分子モデリング、コンピュータ支援分子設計（ＣＡＭＤ）に関し、より詳細には、コンピュータ支援薬物設計（ＣＡＤＤ）および分子の組合せの計算によるモデル化に関する。

本願は、２００３年１０月１４日出願の「ＨＡＲＤＷＡＲＥＳＹＳＴＥＭＯＰＴＩＭＩＺＥＤＦＯＲＰＲＯＣＥＳＳＩＮＧＭＯＬＥＣＵＬＡＲＤＯＣＫＩＮＧＣＡＬＣＵＬＡＴＩＯＮＳ」という名称の米国仮出願第６０／５１１３８７号の優先権を主張し、その正式出願である。事実上、この内容全体を参照により本明細書に組み込む。

本開示は、本発明の譲受人に譲渡された出願／特許である米国特許第号（本願と同日に弁理士整理番号第０２１９８６−０００７１０ＵＳとして出願のアフジャ他の「ＭｅｔｈｏｄａｎｄＤｅｖｉｃｅｆｏｒＰａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇａＭｏｌｅｃｕｌｅ」という名称の米国特許出願第号（以下、「アウジャＩ」と称する））に関係するものである。事実上、これらの出願／特許のそれぞれの開示全体を参照により本明細書に組み込む。

事実上、これらの出願／特許のそれぞれの開示全体を参照により本明細書に組み込む。

従来方式の創薬プロセスおよびそれらの制限を説明すると、本発明を理解するのに有用であろう。

何らかの生物学的な異常の処置または治療する新薬を創り出すことは、時間とコストがかかるプロセスであり、典型的には、１つの薬物当たり平均して１２年の年月および８億ドルの費用がかかり、場合によっては、完成するのにおそらくは最大で１５年以上の年月および１０億ドルの費用がかかる。

創薬プロセスの目標は、潜在的な分子の相互作用または組合せを介して、生体内の１つまたは複数の生体分子（すなわち、薬物の「標的」）の機能に影響を及ぼす化学化合物またはリガンド生体分子、すなわち、結合剤を識別し特徴付けることであり、これらは通常、生体高分子である。本明細書では、生体高分子という用語は、タンパク質、核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチドまたはヌクレオチドの配列、あるいはこれらの断片の任意の部分のうち１つまたは複数を含む巨大分子を指す。本明細書では、生体分子という用語は、生体高分子、炭化水素、ホルモンその他の無機または有機の分子あるいは化合物のうち１つまたは複数を含む化学的な実体を指す。これらには、合成化合物、医薬化合物、薬物様化合物、または天然化合物、あるいはこれらの任意の部分または断片が含まれるが、これらに限定されるものではない。

標的分子は、典型的には、病気に関係する標的のタンパク質または核酸として知られているものであり、その機能、構造、および／または化学的活性の変化に影響を及ぼし、それによって患者の病気その他の疾患の処置の助けとなることが望まれるものである。他の場合には、標的は、ウィルス、細菌、または寄生生物など、病気の原因となる生物内に見つかる生体分子であり、薬物の影響を受けると、この感染性生物の生存または活動が影響を受けることになるものである。他の場合には、標的は、癌細胞などの異常または有害な細胞の生体分子である。他の場合には、標的は、アレルギー反応その他の望まれない免疫学的または生物学的な応答を誘発し得る抗原その他の環境的な化学作用物質である。

リガンドは、典型的には、薬効、低毒性、膜透過性、溶解性、化学／代謝安定性などの点で所望の薬物様の特性を備えた小型分子による薬物または化学化合物である。他の場合には、リガンドは、生物学的なもの、例えば、タンパク質系またはペプチド系の注入薬物とすることもできるし、あるいは別の完全なタンパク質とすることさえできる。他の場合には、リガンドは、標的酵素の化学的な基質とし得る。リガンドは、標的に共有結合させることさえでき、また実際には、タンパク質の一部、例えば、タンパク質の２次構造成分、活性部位を含むタンパク質ドメインまたは活性部位近傍のタンパク質ドメイン、適切なタンパク質４次構造のタンパク質サブユニットなどとすることもできる。

背景技術の考察の残りの部分を通じて、具体的に区別しない限り、（潜在的な）分子の組合せは１つのリガンドおよび１つの標的を扱い、これらのリガンドおよび標的は別々の化学的な実体であり、リガンドは化学化合物と仮定し、標的は、典型的には、（突然変異型または野生型の）生物学的なタンパク質とする。近年、標的としての核酸（ＤＮＡ／ＲＮＡとも）の頻度は、遺伝子治療および病原微生物学が進歩するにつれ増加する可能性があることに留意されたい。また、「分子複合体」という用語は、適切な（しばしば水を含む）環境中で標的とリガンドが相互作用するときの両者の結合状態を指す。「潜在的な」分子複合体は、確率は低いが発生し得る結合状態、したがって、通常の条件下で実際に形成されることもあり、されないこともある結合状態を指す。

創薬プロセス自体は、典型的には、（１）標的の実証、（２）リードの創製／最適化、（３）臨床前試験、および（４）臨床的な治験および承認の４つの異なるサブプロセスを含む。

標的の実証には、病気に関連する１つまたは複数の標的の確定が含まれ、通常、完了するのに２年半かかる。この標的実証段階の結果には、生物内の標的分子の存在または活動により、治療または処置を試みる病気が発症するか、悪化するか、または、それに寄与するある種の作用が生じるか、または影響を受けることを確定することが含まれる。場合によっては、実験的な方法により、標的についての天然の結合剤または基質を確定することもできる。

リードの創製は、典型的には、リード化合物、すなわち、標的分子に結合し得るリガンドの識別に関わるものである。これらのリガンドは、標的の機能の活性化、不活性化、触媒作用、または抑制によって標的の作用を改変し得るものである。この場合、リードは、薬物適用プロセスで使用する適切なリガンドの候補とみなされる。リードの最適化は、所望の標的との結合親和性を向上させ、選択性を増大させ、また毒性、溶解性、および代謝性の基本的な問題に対処するために、リード候補を化学的かつ構造的に改善して薬物前駆体にすることに関わるものである。リードの創製およびリードの最適化を合わせて完了するのに、典型的には約３年かかり、さらなる考察を行うための１つまたは複数の化学的に異なるリードを得ることができる。

臨床前試験では、生化学的アッセイおよび動物モデルを用いて、薬物の吸収、分布、代謝、排泄、毒性、副作用、および必要とされる投薬量に関係する様々な薬物動態学因子について、選択されたリードを試験する。この臨床前試験は約１年かかる。臨床前試験期間後、臨床の治験および承認には、さらに６〜８年以上かかり、その間、人間の被験者に対して安全および薬効について薬物候補を試験する。

合理的な薬物設計は一般に、有効なリード候補の創製および最適化を設計する基礎として、薬物の標的についての構造的な情報を利用し（構造に基づく設計）、かつ／またはこれらの天然リガンドを利用する（リガンドに基づく設計）。構造に基づく合理的な薬物設計は一般に、標的構造の３次元モデルを利用する。標的のタンパク質または核酸の場合、このような構造は、Ｘ線結晶解析／ＮＭＲその他の測定手順の結果であることもあるし、相同性モデリング、タンパク質モチーフおよび保存されているドメインの解析、および／またはタンパク質の折畳みまたは核酸の等価物の計算モデリングから得ることもできる。多数の膜関連標的タンパク質、例えば、ＧＰＣＲおよびイオン・チャネルなどを考慮するときに利用可能なものは、モデルにより構築された構造だけであることが多い。リガンドの構造は、同様のやり方で生成することもできるし、その代わりに、リガンドが生体高分子でない場合には、物理学および化学の基本原理を用いて最初から周知の２次元化学表現から構築することもできる。

合理的な薬物設計は、標的−リガンドの分子間の相互作用および組合せの計算によりモデル化してリードを最適化し、所望の薬物様の生物学的特性を計算により予測することまで、いくつかの計算コンポーネントのいずれかを使用することを組み込むことができる。合理的な薬物設計の状況で計算によるモデル化を利用することは、概ね、生物学的な「ウェット」ラボ試験などにおけるしばしば時間集約的であり、コストのかかる労力をかけないことによって、必要とされる時間を短縮し、薬物研究開発への集中度およびその効率を改善したいという動機に基づいている。

リードを創製する状況での標的−リガンドの分子的な組合せの計算によるモデル化は、分子ライブラリの大規模なｉｎｓｉｌｉｃｏスクリーニング（すなわち、ライブラリ・スクリーニング）に関わることがある。これは、これらのライブラリが、１つまたは複数の化合物構造データベースとして仮想的に生成され格納されているか、コンビナトリアル・ケミストリおよび有機合成によって構築されているかにかかわらず、対象とする標的分子に関する計算による生物活性の予測（または等価な尺度）に基づいて、選択されたリガンドのサブセットをランク付けする計算法を利用して行われる。

本明細書を通じて、「結合様式」という用語は、最小結合エネルギー（すなわち、最大結合親和性）での、またはその近傍の結合状態での潜在的な分子複合体の３次元分子構造を指す。ここで、（「結合自由エネルギー」またはそれと正反対の概念である「結合親和性」と置き換えられることがある）「結合エネルギー」という用語は、潜在的な分子複合体が形成された後の分子系の自由エネルギーの変化、すなわち、リガンドおよび標的の非結合状態から（潜在的な）結合状態への移行を指す。「系のポーズ」という用語も、結合様式を指すのに用いられることがある。ここで、自由エネルギーという用語は、概ね、構成要素原子間の物理的な相互作用、および分子のそれら自体の間の結合（すなわち、分子間および分子内の相互作用）の結果、かつ、これらを取り巻く環境を指す。自由エネルギーの例は、平衡統計力学のカノニカル集合またはグランド・カノニカル集合で見られるギブスの自由エネルギーである。

一般に、所与の標的−リガンド対の最適結合自由エネルギーは、化学的な平衡状態にある２つの分子間での組合せまたは潜在的な分子複合体の形成の確度に直接相関しているが、実際には、この結合自由エネルギーは、単一の結合様式ではなく、（推定）複合構造の集合を記述している。ただし、計算によるモデル化では、通常、自由エネルギーの変化は、最小エネルギーに対応する単一構造によって左右されると仮定する。これは、強い結合剤（ｐＫが約０．１〜１０ナノモル）について確かに当てはまるが、弱い結合剤（ｐＫが約１０〜１００マイクロモル）には疑問の余地がある。通常は、支配的な構造が結合様式であるとみなされる。場合によっては、関連する系の状態がエネルギーの点でほぼ縮退しているとき、２つ以上の代替結合様式を考慮する必要があることがある。

結合親和性は、創薬および合理的な薬物設計に直接関わるものである。というのは、２つの分子の相互作用、例えば、生物学的なプロセスまたは経路の一部であるタンパク質と、この生物学的なプロセスまたは経路の改変を目標としようとする薬物候補との相互作用がしばしば、この薬物候補がどの程度その目的に役立つかを示す助けになるからである。さらに、結合様式が決定可能な場合、標的に対する薬物の作用をよりよく理解することができる。このような理解は、例えば、リガンドの１つまたは複数の特徴をさらに改変して、その（標的に関する）薬効、（他の標的生体高分子に関する）結合特異性、または他の化学的かつ代謝的な特性を改善することが望ましいときに有用であることがある。

標的分子とリガンドの親和性を測定または推定する実験室的な方法がいくつか存在する。しばしば、最初に標的を分離し、次いで、ｉｎｖｉｔｒｏでリガンドと混合し、ハイスループット・スクリーニングに関連する生化学アッセイおよび機能アッセイなどで分子間相互作用を実験的に評価することがある。しかし、このような方法は、標的が分離しやすく、リガンドが製作しやすく、分子間相互作用が容易に測定される場合に最も有用であるが、標的を容易に分離することができない、あるいは、分離により生物学的なプロセスまたは病気の経路が妨げられる、あるいは、十分な量のリガンドを合成するのが難しい場合、あるいは、特定の標的またはリガンドがあらかじめ良好に特徴付けられない場合にはより問題である。後者の場合、標的とリガンドのあらゆる可能な組合せについて何千回もの、または何百万回もの実験が必要とされ、そのため、実験室的な方法を利用することは実現不可能なことがある。

まず、標的（さらに、タンパク質ファミリのメンバなどの関連の標的）および／またはこの標的に対する１つまたは複数の周知の天然の結合剤または基質の様々な化学的かつ生物学的な特性の特殊な知識を利用して、実験室での処理に必要とされる組合せの数を減らすことによってこの障害を解決するためのいくつかの試みがなされているが、依然としてほとんどの場合、実際的ではなく、コストがかかりすぎる。実験室の環境で実際に分子を組合せ、実験結果を測定する代わりの別の手法は、コンピュータを使用して、２つ以上の分子（すなわち、ｉｎｓｉｌｉｃｏでモデル化した分子の組合せ）間の分子間相互作用のシミュレーションまたは特徴付けを行うことである。計算による方法を用いて分子の組合せおよび相互作用を評価することは通常、構造に基づくものであるか、リガンドに基づくものであるか、あるいはその両方であるかにかかわらず、合理的な薬物設計の１つまたは複数の段階に関係する。

所与の標的−リガンド対について、潜在的な分子の組合せの性質および／または確度を計算によりモデル化する場合、結合様式および親和性の実際の計算による予測は、慣習的に、（ａ）計算システムにより、リガンドと標的についての最適結合様式を予測しようと試みる「ドッキング」、および（ｂ）計算システムにより、計算された結合様式に関連する結合親和性の推定値を改善しようと試みる「スコアリング」の２つの部分で実施される。ライブラリ・スクリーニング中に、スコアリングを利用して、標的分子に関して１つのリガンドと別のリガンドの相対的な結合親和性を予測し、それによって、これらのリガンドの優先順位を付け、また、結合の確率を割り当てることもできる。

ドッキングは、本質的に決定論的であるか、確率論的であるかにかかわらず、探索アルゴリズムまたは機能最適化アルゴリズムに関わり、その意図は、好ましい親和性を有する１つまたは複数の系のポーズを見付けることである。スコアリングは、親和性関数をより精度よく推定することに関わり、ここで、親和性は、１つまたは複数の実験的な表現、分子力学に基づく表現、量子力学に基づく表現、または知識に基づく表現の組合せ、すなわち、スコアリング関数の形で表される。個々のスコアリング関数自体を組合せ、様々な式を使用してよりロバストなコンセンサス・スコアリング方式を形成する。実際、多くの異なるドッキング戦略およびスコアリング方式が、今日の計算による薬物設計の状況で採用されている。

計算方法に何を選択しようと、基礎となる分子モデルおよび内在する数値アルゴリズムの計算の複雑さと、分子の組合せをそれぞれ処理するのに割り当てなければならない計算リソースの量（時間、ＣＰＵの数、シミュレーションの数）とは本来トレードオフの関係にある。例えば、明示的な水分子に取り囲まれた２つの分子の極めて複雑な分子動力学シミュレーション（ＭＤ）を１兆回ものステップにわたって展開すると、潜在的な分子の組合せをモデル化する精度がより高くなるが、そのために生じる計算コスト（すなわち、時間および計算能力）はあまりにも膨大であり、そのため、このようなシミュレーションは、単なるいくつかの分子の組合せ以上のものに使用するには扱いにくいものである。一方、分子相互作用を表すより素朴なモデルを、モデル化用の複数の誤差を生じやすいショートカットおよび近似とともに用いると、計算コストはより許容可能なものになることがあるが、モデル化の精度および予測能力の点で性能は確実にかなり悪くなる。現在、標的タンパク質に対する薬物候補のライブラリの検査プロセスでさえ、現在の計算システムを使用して必要とされる精度を得るには時間がかかりすぎる。

本発明は、概ね、計算による方法によって分子相互作用を効率的かつ正確に決定し、また特徴付けることに関係するものである。ここで、分子相互作用を効率的かつ正確に決定し、また特徴付けること（そのうち、計算によるドッキングおよびスコアリングの方法は単なる一部である）は、潜在的な分子複合体の形成の確度を予測し、２つ（以上）の分子の結合親和性または結合エネルギーを推定し、標的−リガンド対について結合様式（さらに追加の代替様式）を予測し、また、標的分子との予測される生物活性に基づいて１組のリガンドのランクの優先順位を付けることを必要とすることがある。本明細書の残りの部分を通じて、結合親和性（またはその均等物）は一般に、標的分子とリガンド分子の間の適切な分子相互作用の基礎となる物理学および化学を近似的に特徴付ける数学的な目的関数（すなわち、「親和性」関数）としてモデル化される。ただし、この親和性関数を、これらの分子相互作用に関連する様々な定性的または定量的な尺度の１つとし得る他の可能な実施形態が存在する（詳細な説明ではこれらの一部を論じる）。

要約すると、創薬プロセスにおいて、２つの分子または分子の一部の最適な状態または配置、すなわち、結合様式および結合エネルギーを迅速かつ効率よく識別することが望ましい。効率は、創薬進行ルートでのリード創製およびリード最適化の段階で特に適切なものである。創薬進行ルートでは、有望な候補をさらなる分析に提示する前に、おそらくは何百万もの潜在的な標的−リガンドの分子の組合せについて、結合様式および結合親和性を正確に予測することが望ましいことがある。したがって、明らかに、適度な精度で分子の組合せを計算によりモデル化するためのより効率的なシステムおよび方法が求められている。

参照文献および先行技術
本発明の分野における先行技術は大量に文書化されている。以下、それらを概観することを試みる。

ドゥルース［１］は、創薬の現況をうまく概観している。［２］では、アバギャンおよびトトロフは、ハイスループットのドッキングおよびスコアリングならびにその応用例の状況を示している。ラム他［３］はさらに、あるタンパク質ファミリに対して複数のコンビナトリアル・ライブラリを設計し、ドッキングし、仮想的にスクリーニングする一般手法を教示している。最後に、ワスコイチ他［４］は、複数のコンピュータを使用し、特定の標的に対する大きなリガンド・ライブラリの仮想スクリーニングを、リガンドを群にして特性のコンピュータに割り当てることによって加速することを記載している。
［１］ジェイ・ドゥルース、「ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ：ＡＨｉｓｔｏｒｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８７巻、１９６０〜１９６４頁、２０００年
［２］ルーベン・アバギャン、マキシム・トトロフ、「Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｄｏｃｋｉｎｇｆｏｒｌｅａｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ、第５巻、３７５〜３８２頁、２００１年
［３］ラム、エム・エル、バーディック、ケイ・ダブリュー、トバ、エス、ヤング、エム・エム、スキルマン、エイ・ジー他、「Ｄｅｓｉｇｎ，ｄｏｃｋｉｎｇ，ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｌｉｂｒａｒｉｅｓａｇａｉｎｓｔｍｕｌｔｉｐｌｅｔａｒｇｅｔｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ第４２巻、２９６〜３１８頁、２００１年
［４］ワスコイチ、ビー、パーキンス、ティー・ディー・ジェイ、サイクス、アール・エイ、リー、ジェイ、「Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅｖｉｒｔｕａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎｇｌｅａｄｓｉｎｔｈｅｐｏｓｔ−ｇｅｎｏｍｉｃｅｒａ」、ＩＢＭＳｙｓｔｅｍｓＪｏｕｒｎａｌ、第４０巻、第２号、２００１年

ドッキング・シミュレーションを実施するのに現在使用されているソフトウエア・ツールの例がいくつかある。これらの方法は、ａ）幾何学的ハッシュ法、ポーズ・クラスタリングを利用する表面相関またはグラフ・パターン・マッチングに基づく剛体パターン・マッチング・アルゴリズム、ｂ）段階的構成（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）または「配置し結合する」演算子を含めて断片に基づく方法、ｃ）モンテ・カルロ法、シミュレーテッド・アニーリング、または遺伝子（またはミーム）アルゴリズムを用いることを含めて確率最適化法、ｄ）分子動力学シミュレーション、またはｅ）これらから導出したハイブリッド戦略を利用することを含めて、広範な計算技術に関わるものである。

最初のドッキング・ソフトウエア・ツールは、１９８２年にＵＣＳＦで開発され（バージョン１．１）、現在はバージョン５．０まである（拡張機能は、段階的構成を含む）ＤＯＣＫと呼ばれるグラフに基づく剛体パターン・マッチング・アルゴリズムであった［５］［６］［６］。グラフに基づくパターン・マッチング・アルゴリズムの他の例には、（ＧＲＩＤ［９］、ＦＬＯＧ［１０］、およびＬＩＧＩＮ［１１］を使用する）ＣＬＩＸ［８］が含まれる。
［５］ショイチェット、ビー・ケイ、ボディアン、ディー・エル、クンツ、アイ・ディー、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇｓｈａｐｅｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻、第３号、３８０〜３９７頁、１９９２年
［６］メン、イー・シー、シュベント、ディー・エイ、ブラニー、ジェイ・エム、アイ・ディー・クンツ、「Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎａｌｓａｍｐｌｉｎｇａｎｄｒｉｇｉｄ−ｂｏｄｙｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第１７巻、２６６〜２７８頁、１９９３年
［７］ユーイング、ティー・ジェイ・エイ、クンツ、アイ・ディー、「ＣｒｉｔｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｅａｒｃｈＡｌｇｏｒｉｔｈｍｓｆｏｒＡｕｔｏｍａｔｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｏｃｋｉｎｇａｎｄＤａｔａｂａｓｅＳｃｒｅｅｎｉｎｇ」、Ｊ．ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１８巻、第９号、１１７５〜１１８９頁、１９９７年
［８］ローレンス、エム・シー、デイビス、ピー・シー、「ＣＬＩＸ：ＡＳｅａｒｃｈＡｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒＦｉｎｄｉｎｇＮｏｖｅｌＬｉｇａｎｄｓＣａｐａｂｌｅｏｆＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＫｎｏｗｎＴｈｒｅｅ−ＤｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１２巻、３１〜４１頁、１９９２年
［９］カステンホルツ、エム・エイ、パスター、エム、クルシアーニ、ジー、ハークスマ、イー・イー・ジェイ、フォックス、ティー、「ＧＲＩＤ／ＣＰＣＡ：Ａｎｅｗｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｔｏｏｌｔｏｄｅｓｉｇｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｉｇａｎｄｓ」、Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４３巻、３０３３〜３０４４頁、２０００年
［１０］ミラー、エム・ディー、カースリー、エス・ケイ、アンダーウッド、ディー・ジェイ、シェリダン、アール・ピー、「ＦＬＯＧ：ａｓｙｓｔｅｍｔｏｓｅｌｅｃｔ ‘ｑｕａｓｉ−ｆｌｅｘｉｂｌｅ’ ｌｉｇａｎｄｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｔｏａｒｅｃｅｐｔｏｒｏｆｋｎｏｗｎｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第８巻、第２号、１５３〜１７４頁、１９９４年
［１１］ソボレフ、ブイ、ウェイド、アール・シー、ブレンド、ジー、エデルマン、エム、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第２５巻、１２０〜１２９頁、１９９６年。他の剛体パターン・マッチングによるドッキング・ソフトウエア・ツールには、形状に基づく相関法であるＦＴＤＯＣＫ［１２］およびＨＥＸ［１３］、幾何学的ハッシュ法であるＦｉｓｃｈｅｒ他［１４］、またはポーズ・クラスタリング法であるレアリー他［１５］が含まれる。
［１２］アロイ、ピー、ムーント、ジー、ガブ、エイチ・エイ、ケロル、イー、アビレス、エフ・エックス、スタンバーグ、エム・ジェイ・イー、「ＭｏｄｅｌｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎＤｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇＳｈａｐｅＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ，ＥｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第３３巻、５３５〜５４９頁、１９９８年
［１３］リッチー、ディー・ダブリュー、ケンプ、ジー・ジェイ・エル、「ＦａｓｔＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，Ｒｏｔａｔｉｏｎ，ａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＬｏｗＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｐｈｅｒｉｃａｌＨａｒｍｏｎｉｃＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｕｒｆａｃｅｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第３９巻、１７８〜１９４頁、２０００年
［１４］フィッシャー、ディー、ノレル、アール、ウルフソン、エイチ、ヌシノフ、アール、「Ｓｕｒｆａｃｅｍｏｔｉｆｓｂｙａｃｏｍｐｕｔｅｒｖｉｓｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ｓｅａｒｃｈｅｓ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１６巻、２７８〜２９２頁、１９９３年
［１５］レアリー、エム、ウェフィング、エス、レンガウアー、ティー、「Ｐｌａｃｅｍｅｎｔｏｆｍｅｄｉｕｍ−ｓｉｚｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｎｔｏａｃｔｉｖｅｓｉｔｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第１０巻、４１〜５４頁、１９９６年

一般に、剛体パターン・マッチング・アルゴリズムは、標的およびリガンドがともに剛体であり（すなわち、可撓性でない）、したがって、小型の剛体分子（または分子の断片）が、簡単なタンパク質に、ほぼ剛体の明確な活性部位でドッキングするのに適したものであり得ると仮定する。そのため、このクラスのドッキング・ツールは、ｄｅｎｏｖｏリガンド設計、コンビナトリアル・ライブラリ設計、または１つのリガンド当たり複数の配座異性体を含む分子ライブラリの直裁的な剛体スクリーニングに適していることがある。

段階的構成に基づくドッキング・ソフトウエア・ツールには、（ＥＭＢＬからライセンスを受けた）Ｔｒｉｐｏｓ社のＦｌｅｘＸ［１６、１７］、Ｈａｍｍｅｒｈｅａｄ［１８］、（任意選択として）ＤＯＣＫバージョン４．０［７］、およびリーチ他のものぐさバックトラッキング・アルゴリズム［１９］が含まれる。ｄｅｎｏｖｏリガンド設計の状況で段階的構成を利用するプログラムには、（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社の）ＬＵＤＩ［２０］およびＧｒｏｗＭｏｌ［２１］が含まれる。「配置し結合する」戦略に基づくドッキング・ソフトウエア・ツールには、デジャレー他［２２］が含まれる。
［１６］クレイマー、ビー、レアリー・エム、レンガウアー、ティー、「ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＦｌｅｘＸｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｄｏｃｋｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３７巻、２２８〜２４１頁、１９９９年
［１７］レアリー・エム、クレイマー、ビー、レンガウアー・ティー、クリーブ、ジー、「ＡＦａｓｔＦｌｅｘｉｂｌｅＤｏｃｋｉｎｇＭｅｔｈｏｄＵｓｉｎｇＡｎＩｎｃｒｅｍｅｎｔａｌＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＡｌｇｏｒｉｔｈｍ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２６１巻、４７０〜４８９頁、１９９６年
［１８］ウェルチ、ダブリュー、ルーパート、ジェイ、ジェイン、エイ・エヌ、「Ｈａｍｍｅｒｈｅａｄ：Ｆａｓｔ，ｆｕｌｌｙａｕｔｏｍａｔｅｄｄｏｃｋｉｎｇｏｆｆｌｅｘｉｂｌｅｌｉｇａｎｄｓｔｏｐｒｏｔｅｉｎｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ」、ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ、第３巻、４４９〜４６２頁、１９９６年
［１９］リーチ、エイ・アール、クンツ、アイ・ディー、「ＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＦｌｅｘｉｂｌｅＬｉｇａｎｄｓｉｎＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｔｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻、７３０〜７４８頁、１９９２年
［２０］ボーム、エイチ・ジェイ、「ＴｈｅｃｏｍｐｕｔｅｒｐｒｏｇｒａｍＬＵＤＩ：ａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｅｎｏｖｏｄｅｓｉｇｎｏｆｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第６巻、６１〜７８頁、１９９２年
［２１］ボハチェク、アール・エス、マクマーティン、シー、「ＭｕｌｔｉｐｌｅＨｉｇｈｌｙＤｉｖｅｒｓｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｔｏＥｎｚｙｍｅＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓ：ＲｅｓｕｌｔｓｏｆＥｘｔｅｎｓｉｖｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｄｅＮｏｖｏＤｅｓｉｇｎＭｅｔｈｏｄＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＧｒｏｗｔｈ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１６巻、５５６０〜５５７１頁、１９９４年
［２２］デジャレー、アール・エル、シェリダン、アール・ピー、ディクソン、ジェイ・エス、クンツ、アイ・ディー、ベンカタラガバン、アール、「ＤｏｃｋｉｎｇＦｌｅｘｉｂｌｅＬｉｇａｎｄｓｔｏＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓｂｙＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｈａｐｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、２１４９〜２１５３頁、１９８６年

段階的構成アルゴリズムを利用して、良好に特徴付けられた活性部位を有する剛体標的分子への可撓性リガンドのドッキングをモデル化することができる。このようなアルゴリズムは、１つまたは複数の標的に対して可撓性リガンドのライブラリをスクリーニングするときに用いられる。このようなアルゴリズムは、比較的計算集約的ではなく、その結果、確率最適化に基づく多くの競合アルゴリズムよりも精度が低いことが多い。しかし、ＦｌｅｘＸでさえ、標的−リガンドの１つの組合せを処理するのに１〜２分未満程度かかることがあり、そのため、依然として、ライブラリのサイズによっては（例えば、数千万以上の化合物の場合）計算が厄介なことがある。段階的構成アルゴリズムではしばしば、１つまたは複数のスコアリング関数を使用して、計算中に出くわす異なる系のポーズの値を求め、ランク付けする。最近、ＦｌｅｘＸは、ある種の活性部位回転異性体のユーザ定義集合を用いることによって、標的分子の活性部位の部分的な可撓性を補償することを試みるために、ＦｌｅｘＥ［２３］に拡張された。
［２３］クラウセン、エイチ、ブニング、シー、レアリー・エム、レンガウアー・ティー、「ＦｌｅｘＥ：ＥｆｆｉｃｉｅｎｔＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｏｃｋｉｎｇＣｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅＶａｒｉａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、第３０８巻、３７７〜３９５号、２００１年

確率最適化に基づく計算によるドッキング・ソフトウエア・ツールには、（ＭｏｌＳｏｆｔ社の）ＩＣＭ［２４］、（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ社の）ＧＬＩＤＥ［２５］、および（Ａｃｃｅｌｒｙｓ社の）ＬｉｇａｎｄＦｉｔ［２６］（これらはすべて、変形モンテ・カルロ技法に基づくものである）、ならびにシミュレーテッド・アニーリングに基づく（ＳｃｒｉｐｐｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅの）ＡｕｔｏＤｏｃｋバージョン２．５［２７］が含まれる。遺伝子アルゴリズムまたはミーム・アルゴリズムに基づく他のものには、ＧＯＬＤ［２８］、［２９］、ＤＡＲＷＩＮ［３０］、および（やはりＳｃｒｉｐｐｓの）ＡｕｔｏＤｏｃｋバージョン３．０［３１］が含まれる。
［２４］アバギャン、アール・エイ、トトロフ、エム・エム、クツネトソフ、ディー・エヌ、「ＢｉａｓｅｄｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＭｏｎｔｅＣａｒｌｏｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｓｅａｒｃｈｅｓａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１５巻、４８８〜５０６頁、１９９４年
［２５］ハルグレン、ティー・エイ、マーフィー、アール・ビー、フリースナー、アール・エイ、ベアード、エイチ・エス、フライ、エル・エル、ポラード、ダブリュー・ティー、バンクス、ジェイ・エル、「Ｇｌｉｄｅ：ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅｄｏｃｋｉｎｇａｎｄｓｃｏｒｉｎｇ．２．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｄａｔａｂａｓｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、第４７巻、第７号、１７５０〜１７５９頁、２００４年
［２６］ルーティ、ビー・エイ、ワッサーマン、ゼット・アール、スタウテン、ピー・エフ・ダブリュー、ホッジ、シー・エヌ、ザチャリアス、エム、マッカモン、ジェイ・エイ、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｃｓ／ＧｒｉｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＬｉｇａｎｄ−ＲｅｃｅｐｔｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１６巻、４５４〜４６４頁、１９９５年
［２７］グッドセル、ディー・エス、オルソン、エイ・ジェイ、「ＡｕｔｏｍａｔｅｄＤｏｃｋｉｎｇｏｆＳｕｂｓｔｒａｔｅｓｔｏＰｒｏｔｅｉｎｓｂｙＳｉｍｕｌａｔｅｄＡｎｎｅａｌｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第８巻、１９５〜２０２頁、１９９０年
［２８］ジョーンズ、ジー、ウィレット、ピー、グレン、アール・シー、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｔｅｓｕｓｉｎｇａＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍｗｉｔｈａＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆＤｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２４５巻、４３〜５３頁、１９９５年
［２９］ジョーンズ、ジー、ウィレット、ピー、グレン、アール・シー、リーチ、エイ、テイラー、アール、「ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒＦｌｅｘｉｂｌｅＤｏｃｋｉｎｇ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２６７巻、７２７〜７４８頁、１９９７年
［３０］テイラー、ジェイ・エス、バーネット、アール・エム、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第４１巻、１７３〜１９１頁、２０００年
［３１］モリス、ジー・エム、グッドセル、ディー・エス、ハリディ、アール・エス、ヒューイ、アール、ハート、ダブリュー・イー、ブリュー、アール・ケイ、オルソン、エイ・ジェイ、「ＡｕｔｏｍａｔｅｄＤｏｃｋｉｎｇＵｓｉｎｇａＬａｍａｒｃｋｉａｎＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍａｎｄａｎＥｍｐｉｒｉｃａｌＢｉｎｄｉｎｇＦｒｅｅＥｎｅｒｇｙＦｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１９巻、１６３９〜１６６２頁、１９９８年

確率最適化に基づく方法を用いて、可撓性のリガンドの標的分子へのドッキングをモデル化することができる。このような方法では一般に、分子力学に基づく親和性関数の定式化を利用し、様々な戦略を採用して、有利な系の１つまたは複数のエネルギー極小値を探す。このような方法は、より計算集約的であるが、それに伴って競合する段階的構成による方法よりもロバスト性が高いことが多い。このような方法は本質的に確率論的なので、実行するたびに、またはシミュレーションするたびに、しばしば異なる予測値が得られることがある。従来、確率最適化法を利用する大部分のドッキング・ソフトウエア・ツールは、標的がほぼ剛体である（すなわち、活性部位における水素結合のドナー基とアクセプタ基は回転し得る）と仮定する。というのは、そうしないと、組合せによる複雑さが急激に増大し、そのため、適度な時間内に問題をロバストに解くことが難しくなるからである。

標的−リガンドの組合せを計算によりモデル化する状況では、分子動力学シミュレーションも用いられている。これには、（モンテ・カルロ法とともに）ディノーラ他［３２］およびルーティ他［１６］に示す実施形態が含まれる。原理的に、分子動力学シミュレーションは、タンパク質の可撓性を任意の程度にモデル化することができる。一方、分子動力学シミュレーションは、多数のきめ細かい時間ステップの値を求めることを必要とし、そのため、極めて時間集約的であることが多い（１つの標的−リガンドの組合せ当たり数時間程度、さらには数日程度）。分子動力学シミュレーションは、しばしば、有効な経路を選択するのに使用者との対話も必要とする。したがって、リードを発見するのに分子動力学シミュレーションを用いることが適しているのは、小数の見込みのあるリード候補を扱う予測される複合体を極小にする場合である。
［３２］ディノーラ、エイ、ベレンドセン、エイチ・ジェイ・シー、ロッカターノ、ディー、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤｏｃｋｉｎｇｏｆＳｕｂｓｔｒａｔｅｓｔｏＰｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１９巻、１７４〜１８２頁、１９９４年

ハイブリッド法は、選択した低エネルギー・リガンドの配座を高速にスクリーニングするために剛体パターン・マッチング技法の利用を必要とすることがあり、その後、モンテ・カルロ法によって残ったポーズの捻れ最適化を行い、最後にさらに、いくつか選択した（潜在的に）可撓性のタンパク質活性部位と組み合わせたリガンド構造に分子動力学による改善を加える。このタイプのドッキング・ソフトウエア戦略の例は、ワン他［３３］である。
［３３］ワン、ジェイ、コールマン、ピー・エイ、クンツ、アイ・ディー、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３６巻、１〜１９頁、１９９９年。標的−リガンドの親和性を推定し、ライブラリ・スクリーニングにより異なるリガンドの優先順位を付け、また、結合様式を予測するために中間ドッキング・ポーズをランク付けるのに用いられる、ソフトウエアの形で実施されるスコアリング関数の例がいくつかある。従来、スコアリング関数は、ａ）実験的なスコアリング関数、ｂ）分子力学に基づく表現、または、ｃ）知識に基づくスコアリング関数、あるいはこれらから導出されるハイブリッド方式の３つの別個の範疇に分かれる。

（標的−リガンドの組合せに適用される）実験的に導出されるスコアリング関数は、当初、しばしばＱＳＡＲの研究で用いられる自由エネルギーの線形な関係から考え出された。初期の例は、（ＬＵＤＩで使用される）ベーム他［２０、３４］のものである。他の実験的なスコアリング関数には、（ＦｌｅｘＸで使用される）ＳＣＯＲＥ［３５］、ＣｈｅｍＳｃｏｒｅ［３６］、ＰＬＰ［３７］、Ｆｒｅｓｎｏ［３８］、およびＧｌｉｄｅＳｃｏｒｅバージョン２．０＋（ＧＬＩＤＥが使用するＣｈｅｍＳｃｏｒｅの改変形態）［３９］が含まれる。
［３４］ベーム、エイ・ジェイ、「ＴｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｓｉｍｐｌｅｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔｆｏｒａｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｏｆｋｎｏｗｎｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ−ＡｉｄｅｄＭｏｌ．Ｄｅｓ．、第８巻、２４３〜２５６頁、１９９４年
［３５］ワン、アール、ガオ、ワイ、ライ、エル、「Ａｎｅｗｅｍｐｉｒｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｙｏｆａｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｏｄｅｌｉｎｇ、第４巻、３７９頁、１９９８年
［３６］エルドブリッジ、エム・ディー、マリー、シー・ダブリュー、オートン、ティー・アール、パオリーニ、ジー・ブイ、ミー、アール・ピー、「Ｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｆａｓｔｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｙｏｆｌｉｇａｎｄｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第１１巻、４２５〜４４５頁、１９９７年
［３７］ゲルハー、ディー・ケイ、ブージダ、ディー、レイト、ピー・エイ、「ＲａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ：ＮｏｖｅｌＭｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐａｒｒｉｌｌ，Ｌ．、Ｒｅｄｄｙ，Ｍ．Ｒ．監修、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、米国ワシントンＤ．Ｃ．、２９２〜３１１頁、１９９９年
［３８］ログナン、ディー、ローエモラー、エス・エル、ホルム、エイ、ブース、エス、シンケ、ブイ・ジェイ、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４２巻、４６５０〜４６５８頁、１９９９年
［３９］ハルグレン、ティー・エイ、マーフィー、アール・ビー、フリースナー、アール・エイ、ベアード、エイチ・エス、フライ、エル・エル、ポラード、ダブリュー・ティー、バンクス、ジェイ・エル、「Ｇｌｉｄｅ：ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅｄｏｃｋｉｎｇａｎｄｓｃｏｒｉｎｇ．２．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｄａｔａｂａｓｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、第４７巻、第７号、１７５０〜１７５９頁、２００４年

一般に、実験的なスコアリング関数は、特に、大きな化合物ライブラリをスクリーニングする状況では、今日使用されているスコアリング関数の大部分を含む。基本的な前提は、実験的なエネルギー・モデルにそれぞれ関連する数値的な重みを掛け、（いわゆる）「マスタ・スコアリング計算式」で表される１組の相互作用成分の１つを表すようにし、これらの１次結合を較正することである。この場合、前記計算式は、分子の組合せの結合自由エネルギーを良好に近似しようと試みる。これらの数値的な重み係数は、１組の学習用の標的−リガンド複合体用に構成された実験による結合自由エネルギー・データに合わせることによって得ることができる。

分子力学に基づくスコアリング関数は、当初、ＡＭＢＥＲ［４０、４１］、ＯＰＬＳ［４２］、ＭＭＦＦ［４３］、およびＣＨＡＲＭＭ［４４］のように、分子力学の力場の状況で分子モデリングに利用するために開発された。分子力学に基づくスコアリング関数の例には、化学的かつエネルギーに基づくスコアリング関数である（ＡＭＢＥＲに基づく）ＤＯＣＫバージョン４．０［７］、ＧＯＬＤ［２８］、［２９］、（実験による重みを伴う）ＡｕｔｏＤｏｃｋバージョン３．０［３１］、およびＦＬＯＧ［１０］で使用される目的関数がともに含まれる。
［４０］パールマン、ディー・エイ、ケース、ディー・エイ、コールドウェル、ジェイ・シー、ロス、ダブリュー・エス、チーザムＩＩＩ、ティー・イー、ファーガソン、ディー・エム、ザイベル、ジー・エル、シン、ユー・シー、ウィナー、ピー、コールマン、ピー・エイ、ＡＭＢＥＲ４．１、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、１９９５年
［４１］コーネル、ダブリュー・ディー、シープラック、ピー、ベイリー、シー・アイ、グールグ、アイ・アール、メルツ、ケイ・エム、ファーガソン、ディー・エム、スペルマイヤー、ディー・シー、フォックス、ティー、コールドウェル、ジェイ・ダブリュー、コールマン、ピー・エイ、「Ａｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄｆｏｒｔｈｅｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ａｎｄｏｒｇａｎｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１７巻、５１７９〜５１９７頁、１９９５年
［４２］ヨルゲンセン、ダブリュー・エル、ティラド−リベス、ジェイ、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１０巻、１６５７〜１６６６頁、１９８８年
［４３］ハルグレン、ティー・エイ、「ＭｅｒｃｋＭｏｌｅｃｕｌａｒＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ．Ｉ．Ｂａｓｉｓ，Ｆｏｒｍ，Ｓｃｏｐｅ，Ｐａｒａｍｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆＭＭＦＦ９４」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１７巻、４９０〜５１９頁、１９９６年
［４４］ブルックス、ビー・アール、ブルッコレリ、アール・イー、オルソン、ビー・ディー、ステイツ、ディー・ジェイ、スワミナサン、エス、カープラス、エム、「ＣＨＡＲＭＭ：ＡＰｒｏｇｒａｍｆｏｒＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｅｒｇｙ，Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄＤｙｎａｍｉｃｓＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第４巻、１８７〜２１７頁、１９８３年

一般に、分子力学に基づくスコアリング関数は、多くの確率最適化に基づくドッキング・プログラムで使用される目的関数に極めて類似していることがある。このような関数は、典型的には、分子力学の１つまたは複数の力場（例えば、ＡＭＢＥＲ、ＭＭＦＦ、ＯＰＬＳなど）に基づいて、様々な属性（例えば、電荷、質量、ｖｄＷ半径、結合平衡定数など）の原子（または化学基）レベルのパラメータ化を必要とする。場合によっては、他の分子モデリング・ソフトウエア・パッケージの利用法に基づいて、リガンドについての関連するパラメータを割り当てることもできる。例えば、ＭＯＰＡＣ［４５］、ＡＭＰＡＣ［４６］、またはＡＭＳＯＬ［４７］を利用することによってリガンドの部分的な電荷が割り当てられる。これらのパラメータは、分子内相互作用（すなわち、分子の自己エネルギー）、ならびに静電気などの遠距離相互作用も含み得る。場合によっては、リガンド−標的試験複合体を再生するのに最適化された数値的な重みによって、やはりエネルギー項の組合せを実現することができる。
［４５］スチュワート、ジェイ・ジェイ・ピー、「ＱｕａｎｔｕｍＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰｒｏｇｒａｍＥｘｃｈａｎｇｅ」、第１０巻、８６頁、１９９０年
［４６］リオタード、ディー・エイ、ヒーリー、イー・エフ、ルイス、ジェイ・エム、デュワー、エム・ジェイ・エス、「ＱｕａｎｔｕｍＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰｒｏｇｒａｍＥｘｃｈａｎｇｅ−ｎｏ．５０６」、ＱＣＰＥＢｕｌｌｅｔｉｎ、第９巻、１２３頁、１９８９年
［４７］ＡＭＳＯＬ−ｖｅｒｓｉｏｎ６．５．１、ジー・ディー・ホーキンス、ディー・ジェイ・ギーセン、ジー・シー・リンチ、シー・シー・チェンバース、アイ・ロッシ、ジェイ・ダブリュー・ストーラー、ジェイ・リー、ディー・リナルディ、ディー・エイ・リオタード、シー・ジェイ・クレイマー、ディー・ジー・トルーラー、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｉｎｎｅｓｏｔａ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、１９９７年

知識に基づくスコアリング関数は、当初、液体をモデル化するための平均力統計力学法のポテンシャルによって考え出された。例には、ＤｒｕｇＳｃｏｒｅ［４８］、ＰＭＦ［４９］、およびＢＬＥＥＰ［５０］が含まれる。
［４８］ゴールケ、エイチ、ヘンドリック、エム、クリーブ、ジー、「Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄＳｃｏｒｉｎｇＦｕｎｃｔｉｏｎｔｏＰｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ−ＬｉｇａｎｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２９５巻、３３７〜３５６頁、２０００年
［４９］ミューゲ、アイ、マーティン、ワイ・シー、「Ａｇｅｎｅｒａｌａｎｄｆａｓｔｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ−ａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、７９１〜８０４頁、１９９９年
［５０］ミッチェル、ジェイ・ビー・オー、ラスコウスキー、アール・エイ、アレックス、エイ、ソーントン、ジェイ・エム、「ＢＬＥＥＰ−ＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＭｅａｎＦｏｒｃｅＤｅｓｃｒｉｂｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ−ＬｉｇａｎｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＩＩ．ＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｉｎｄｉｎｇＥｎｅｒｇｉｅｓａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤａｔａ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第２０巻、１１６５〜１１７６頁、１９９９年

一般に、知識に基づくスコアリング関数では、親和性関数を分割する必要はないが、関連する分子複合体の３次元構造の大きなデータベースを使用する必要がある。通常は、結合親和性が実験的に既知である分子複合体の１組のデータに回帰する必要もない。これらの方法は、所与の間隔の２つの原子の相互作用が有利なほど、無秩序なバルク媒体内では予想値よりも相互作用が頻繁に発生するという基礎仮定に基づいている。このような方式は、「逆ボルツマン」方式と称することがあるが、実際には、巨大分子における局所的な最適化された構造およびタンパク質の折畳みの存在は、距離に依存するペアワイズ・プリファレンス分布が厳密にボルツマンである必要がないことを意味する。例えば、溶媒和作用を近似するための溶媒接触可能表面積など、他の分子記述子に基づくシングレット・プリファレンスの概念を導入することも可能である。

ハイブリッド・スコアリング関数は、異なる型の１つまたは複数のスコアリング関数を合成したものとし得る。一例は、分子力学／実験的ハイブリッド関数であるＶＡＬＩＤＡＴＥ［５１］である。スコアリング関数の他の組合せは、分子の各組合せごとに複数の関数の値を求めることができ、１組のルールまたは統計的基準、例えば、各スコアリング関数の上位１０％の順位一覧で生じる（共通部分に基づく）状態、平均順位が高い（平均に基づく）状態などに基づいて何らかの形式の「コンセンサス」決定がなされるコンセンサス・スコアリングの概念を含み得る。コンセンサス・スコアリングの考察の有用な検討は、ビサンツ他［５２］に出ている。
［５１］ヘッド、アール・ディー、スミス、エム・エル、オプリー、ティー・アイ、ウォーラー、シー・エル、グリーン、エス・エム、マーシャル、ジー・アール、「ＶＡＬＩＤＡＴＥ：ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ−ＢａｓｅｄＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＢｉｎｄｉｎｇＡｆｆｉｎｉｔｉｅｓｏｆＮｏｖｅｌＬｉｇａｎｄ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１８巻、３９５９〜３９６９頁、１９９６年
［５２］ビサンツ、シー、フォルカーズ、ジー、ログナン、ディー、「Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄｖｉｒｔｕａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｄａｔａｂａｓｅｓ．１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｃｋｉｎｇ／ｓｃｏｒｉｎｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ、第４３巻、４７５９〜４７６７頁、２０００年

しかし、標的−リガンドの分子の組合せをモデル化するのに現在利用可能などの計算ツールでも、潜在的な薬物候補の効率的な大規模スクリーニングを可能にするために今日の創薬で必要とされる必要な精度およびスピードが得られない。

構造データベースに関係する標的タンパク質および化合物について、構造的かつ化学的な情報をデジタル的に表現するための様々なファイル・フォーマットが存在する。例には、ｐｄｂフォーマット、（Ｔｒｉｐｏｓ社の）ｍｏｌ２フォーマット、およびＳＭＩＬＥＳフォーマットが含まれる。
［５３］ウェストブルック、ジェイ、フィッツジェラルド、ピー・エム、「ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ」、ピー・イー・ボーン（監修）、エイチ・ワイシグ（監修）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、米国ニュージャージー州Ｈｏｂｏｋｅｎ所在、１６１〜１７９頁、２００３年
［５４］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｉｐｏｓ．ｃｏｍ／ｃｕｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｍｏｌ２Ｆｉｌｅｓ／
［５５］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ／ｄａｙｈｔｍｌ／ｓｍｉｌｅｓ／ｓｍｉｌｅｓ−ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ
［５６］クラーク、エム、クレイマー、アール・ディー、オプデンボッシュ、エヌ、ブイ、「ＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＧｅｎｅｒａｌＰｕｒｐｏｓｅＴｒｉｐｏｓ５．２ＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、９８２〜１０１２頁、１９８９年
［５７］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ２．ｃｈｅｍｉｅ．ｕｎｉ−ｅｒｌａｎｇｅｎ．ｄｅ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｃｏｒｉｎａ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ

潜在的な分子複合体の形成に関わる全静電エネルギーの計算に関する考察は、ギルソン他［５８］に出ている。古典的な体系における静電ポテンシャルの計算による解法は、距離依存性誘電関数［５９］に関わるものなどのより簡単な式から、ポアソン−ボルツマンの方程式の解法［６０］、［６１］、概ね非線形な２次楕円偏微分方程式に関わるものなどのより複雑な式に及んでいる。

静電的な脱溶媒和をモデル化することを試みる他の古典的な形式には、一般化したボルンの溶媒モデル［６２］、［６３］に基づくもの、追加の溶媒接触可能項または断片ボリューム項による反応場作用の表現［６４］、［６５］、［６６］、または、分子動力学シミュレーションの状況における溶媒の明示的な表現［６７］、［６８］、［６９］に関わる方法が含まれる。静電相互作用の完全な量子力学的扱いについての長大な検討は、ラバノウスキー他［７０］に出ている。
［５８］ギルソン、エム・ケイ、ホニッグ、ビー、「ＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｏｔａｌＥｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃＥｎｅｒｇｙｏｆａＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ：ＳｏｌａｖａｔｉｏｎＥｎｅｒｇｉｅｓ，ＢｉｎｄｉｎｇＥｎｅｒｇｉｅｓ，ａｎｄＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＡｎａｌｙｓｉｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第４巻、７〜１８頁、１９８８年
［５９］メーラー、イー・エル、ソルマイヤー、ティー、「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃａｎｄｃｈａｒｇｅｍｏｄｅｌｓ」、ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第４巻、９０３〜９１０頁、１９９１年
［６０］ホルスト、エム、ベイカー、エヌ、ワン、エフ、「ＡｄａｐｔｉｖｅＭｕｌｔｉｌｅｖｅｌＦｉｎｉｔｅＥｌｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｏｉｓｓｏｎ−ＢｏｌｔｚｍａｎｎＥｑｕａｔｉｏｎｓＩ．ＡｌｇｏｒｉｔｈｍｓａｎｄＥｘａｍｐｌｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第２１巻、第１５号、１３１９〜１３４２頁、２０００年
［６１］ニコルス、エイ、ホニッグ、ビー、「ＡＲａｐｉｄＦｉｎｉｔｅＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅＡｌｇｏｒｉｔｈｍ，ＵｔｉｌｉｚｉｎｇＳｕｃｃｅｓｓｉｖｅＯｖｅｒ−ＲｅｌａｘａｔｉｏｎｔｏＳｏｌｖｅＰｏｉｓｓｏｎ−ＢｏｌｔｚｍａｎｎＥｑｕａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１２巻、第４号、４３５〜４４５頁、１９９１年
［６２］スティル、ダブリュー・シー、テンプチク、エイ、ホーリー、アール・シー、ヘンドリクソン、ティー、「ＡＧｅｎｅｒａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｏｌｖａｔｉｏｎｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｃｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１２巻、６１２７〜６１２９頁、１９９０年
［６３］ゴーシュ、エイ、ラップ、シー・エス、フリースナー、アール・エイ、「ＡＧｅｎｅｒａｌｉｚｅｄＢｏｒｎＭｏｄｅｌＢａｓｅｄｏｎＳｕｒｆａｃｅＩｎｔｅｇｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．ＰｈｙｓｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ．、第１０２巻、１０９８３〜１０頁、１９８８年、アイゼンバーグ、ディー、マクラクラン、エイ・ディー、「ＳｏｌｖａｔｉｏｎＥｎｅｒｇｙｉｎＰｒｏｔｅｉｎＦｏｌｄｉｎｇａｎｄＢｉｎｄｉｎｇ」、Ｎａｔｕｒｅ、第３１巻、３０８６頁、１９８６年
［６５］プリバロフ、ピー・エル、マカターゼ、ジー・アイ、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｔｅｉｎｆｏｌｄｉｎｇｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．、第２３２巻、６６０〜６７９頁、１９９３年
［６６］スタウテン、ピー・エフ・ダブリュー、フロメル、シー、ナカムラ、エイチ、サンダー、シー、「Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓｏｌｖａｔｉｏｎｔｅｒｍｂａｓｅｄｏｎａｔｏｍｉｃｏｃｃｕｐａｎｃｉｅｓｆｏｒｕｓｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎ、第１０巻、第２〜６号、９７〜１２０頁、１９９３年
［６７］バッシュ、ピー、シン、ユー・シー、ラングリッジ、アール、コールマン、ピー、「ＦｒｅｅＥｎｅｒｇｙＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｂｙＣｏｍｐｕｔｅｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３６巻、５６４頁、１９８７年
［６８］ヨルゲンセン、ダブリュー・エル、ブリッグス、ジェイ・エム、コントレラス、エム・エル、「ＲｅｌａｔｉｖｅＰａｒｔｉｔｉｏｎＣｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｕｔｅｓｆｒｏｍＦｌｕｉｄＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．、第９４巻、１６８３〜１６８６頁、１９９０年、
［６９］ジャクソン、アール・エム、ガブ・エイチ・エイ、スタンバーグ、エム・ジェイ・イー、「ＲａｐｉｄＲｅｆｉｎｅｍｅｎｔｏｆＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒｆａｃｅｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇＳｏｌｖａｔｉｏｎ：ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｔｈｅＤｏｃｋｉｎｇＰｒｏｂｌｅｍ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２７６巻、２６５〜２８５頁、１９９８年
［７０］ラバノウスキー、ジェイ・アンゼルム、監修、「ＤｅｎｓｉｔｙＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９９１年
米国仮出願第６０／５１１３８７号米国特許第号ジェイ・ドゥルース、「ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ：ＡＨｉｓｔｏｒｉｃａｌｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８７巻、１９６０〜１９６４頁、２０００年ルーベン・アバギャン、マキシム・トトロフ、「Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｄｏｃｋｉｎｇｆｏｒｌｅａｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ、第５巻、３７５〜３８２頁、２００１年ラム、エム・エル、バーディック、ケイ・ダブリュー、トバ、エス、ヤング、エム・エム、スキルマン、エイ・ジー他、「Ｄｅｓｉｇｎ，ｄｏｃｋｉｎｇ，ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｌｉｂｒａｒｉｅｓａｇａｉｎｓｔｍｕｌｔｉｐｌｅｔａｒｇｅｔｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ第４２巻、２９６〜３１８頁、２００１年ワスコイチ、ビー、パーキンス、ティー・ディー・ジェイ、サイクス、アール・エイ、リー、ジェイ、「Ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅｖｉｒｔｕａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒｄｉｓｃｏｖｅｒｙｉｎｇｌｅａｄｓｉｎｔｈｅｐｏｓｔ−ｇｅｎｏｍｉｃｅｒａ」、ＩＢＭＳｙｓｔｅｍｓＪｏｕｒｎａｌ、第４０巻、第２号、２００１年ショイチェット、ビー・ケイ、ボディアン、ディー・エル、クンツ、アイ・ディー、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇｓｈａｐｅｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻、第３号、３８０〜３９７頁、１９９２年メン、イー・シー、シュベント、ディー・エイ、ブラニー、ジェイ・エム、アイ・ディー・クンツ、「Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎａｌｓａｍｐｌｉｎｇａｎｄｒｉｇｉｄ−ｂｏｄｙｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第１７巻、２６６〜２７８頁、１９９３年ユーイング、ティー・ジェイ・エイ、クンツ、アイ・ディー、「ＣｒｉｔｉｃａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｅａｒｃｈＡｌｇｏｒｉｔｈｍｓｆｏｒＡｕｔｏｍａｔｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｏｃｋｉｎｇａｎｄＤａｔａｂａｓｅＳｃｒｅｅｎｉｎｇ」、Ｊ．ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１８巻、第９号、１１７５〜１１８９頁、１９９７年ローレンス、エム・シー、デイビス、ピー・シー、「ＣＬＩＸ：ＡＳｅａｒｃｈＡｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒＦｉｎｄｉｎｇＮｏｖｅｌＬｉｇａｎｄｓＣａｐａｂｌｅｏｆＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎｓｏｆＫｎｏｗｎＴｈｒｅｅ−ＤｉｍｅｎｓｉｏｎａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１２巻、３１〜４１頁、１９９２年カステンホルツ、エム・エイ、パスター、エム、クルシアーニ、ジー、ハークスマ、イー・イー・ジェイ、フォックス、ティー、「ＧＲＩＤ／ＣＰＣＡ：Ａｎｅｗｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｔｏｏｌｔｏｄｅｓｉｇｎｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｉｇａｎｄｓ」、Ｊ．ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４３巻、３０３３〜３０４４頁、２０００年ミラー、エム・ディー、カースリー、エス・ケイ、アンダーウッド、ディー・ジェイ、シェリダン、アール・ピー、「ＦＬＯＧ：ａｓｙｓｔｅｍｔｏｓｅｌｅｃｔ ‘ｑｕａｓｉ−ｆｌｅｘｉｂｌｅ’ ｌｉｇａｎｄｓｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｔｏａｒｅｃｅｐｔｏｒｏｆｋｎｏｗｎｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第８巻、第２号、１５３〜１７４頁、１９９４年ソボレフ、ブイ、ウェイド、アール・シー、ブレンド、ジー、エデルマン、エム、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第２５巻、１２０〜１２９頁、１９９６年アロイ、ピー、ムーント、ジー、ガブ、エイチ・エイ、ケロル、イー、アビレス、エフ・エックス、スタンバーグ、エム・ジェイ・イー、「ＭｏｄｅｌｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎＤｏｃｋｉｎｇｕｓｉｎｇＳｈａｐｅＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ，ＥｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第３３巻、５３５〜５４９頁、１９９８年リッチー、ディー・ダブリュー、ケンプ、ジー・ジェイ・エル、「ＦａｓｔＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ，Ｒｏｔａｔｉｏｎ，ａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＬｏｗＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｐｈｅｒｉｃａｌＨａｒｍｏｎｉｃＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｕｒｆａｃｅｓ」、Ｊ．ＣｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２０巻、第４号、３８３〜３９５頁、１９９９年フィッシャー、ディー、ノレル、アール、ウルフソン、エイチ、ヌシノフ、アール、「Ｓｕｒｆａｃｅｍｏｔｉｆｓｂｙａｃｏｍｐｕｔｅｒｖｉｓｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅ：ｓｅａｒｃｈｅｓ，ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１６巻、２７８〜２９２頁、１９９３年レアリー、エム、ウェフィング、エス、レンガウアー、ティー、「Ｐｌａｃｅｍｅｎｔｏｆｍｅｄｉｕｍ−ｓｉｚｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｆｒａｇｍｅｎｔｓｉｎｔｏａｃｔｉｖｅｓｉｔｅｓｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第１０巻、４１〜５４頁、１９９６年クレイマー、ビー、レアリー・エム、レンガウアー、ティー、「ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＦｌｅｘＸｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｄｏｃｋｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３７巻、２２８〜２４１頁、１９９９年レアリー・エム、クレイマー、ビー、レンガウアー・ティー、クリーブ、ジー、「ＡＦａｓｔＦｌｅｘｉｂｌｅＤｏｃｋｉｎｇＭｅｔｈｏｄＵｓｉｎｇＡｎＩｎｃｒｅｍｅｎｔａｌＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎＡｌｇｏｒｉｔｈｍ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２６１巻、４７０〜４８９頁、１９９６年ウェルチ、ダブリュー、ルーパート、ジェイ、ジェイン、エイ・エヌ、「Ｈａｍｍｅｒｈｅａｄ：Ｆａｓｔ，ｆｕｌｌｙａｕｔｏｍａｔｅｄｄｏｃｋｉｎｇｏｆｆｌｅｘｉｂｌｅｌｉｇａｎｄｓｔｏｐｒｏｔｅｉｎｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ」、ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ、第３巻、４４９〜４６２頁、１９９６年リーチ、エイ・アール、クンツ、アイ・ディー、「ＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＦｌｅｘｉｂｌｅＬｉｇａｎｄｓｉｎＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｔｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１３巻、７３０〜７４８頁、１９９２年ボーム、エイチ・ジェイ、「ＴｈｅｃｏｍｐｕｔｅｒｐｒｏｇｒａｍＬＵＤＩ：ａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｄｅｎｏｖｏｄｅｓｉｇｎｏｆｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第６巻、６１〜７８頁、１９９２年ボハチェク、アール・エス、マクマーティン、シー、「ＭｕｌｔｉｐｌｅＨｉｇｈｌｙＤｉｖｅｒｓｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅｓＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｔｏＥｎｚｙｍｅＢｉｎｄｉｎｇＳｉｔｅｓ：ＲｅｓｕｌｔｓｏｆＥｘｔｅｎｓｉｖｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｄｅＮｏｖｏＤｅｓｉｇｎＭｅｔｈｏｄＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＧｒｏｗｔｈ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１６巻、５５６０〜５５７１頁、１９９４年デジャレー、アール・エル、シェリダン、アール・ピー、ディクソン、ジェイ・エス、クンツ、アイ・ディー、ベンカタラガバン、アール、「ＤｏｃｋｉｎｇＦｌｅｘｉｂｌｅＬｉｇａｎｄｓｔｏＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｅｐｔｏｒｓｂｙＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｈａｐｅ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第２９巻、２１４９〜２１５３頁、１９８６年クラウセン、エイチ、ブニング、シー、レアリー・エム、レンガウアー・ティー、「ＦｌｅｘＥ：ＥｆｆｉｃｉｅｎｔＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｏｃｋｉｎｇＣｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅＶａｒｉａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ、第３０８巻、３７７〜３９５号、２００１年アバギャン、アール・エイ、トトロフ、エム・エム、クツネトソフ、ディー・エヌ、「ＢｉａｓｅｄｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＭｏｎｔｅＣａｒｌｏｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｓｅａｒｃｈｅｓａｎｄｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１５巻、４８８〜５０６頁、１９９４年ハルグレン、ティー・エイ、マーフィー、アール・ビー、フリースナー、アール・エイ、ベアード、エイチ・エス、フライ、エル・エル、ポラード、ダブリュー・ティー、バンクス、ジェイ・エル、「Ｇｌｉｄｅ：ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅｄｏｃｋｉｎｇａｎｄｓｃｏｒｉｎｇ．２．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｄａｔａｂａｓｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、第４７巻、第７号、１７５０〜１７５９頁、２００４年ルーティ、ビー・エイ、ワッサーマン、ゼット・アール、スタウテン、ピー・エフ・ダブリュー、ホッジ、シー・エヌ、ザチャリアス、エム、マッカモン、ジェイ・エイ、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｃｓ／ＧｒｉｄＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＬｉｇａｎｄ−ＲｅｃｅｐｔｏｒＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１６巻、４５４〜４６４頁、１９９５年グッドセル、ディー・エス、オルソン、エイ・ジェイ、「ＡｕｔｏｍａｔｅｄＤｏｃｋｉｎｇｏｆＳｕｂｓｔｒａｔｅｓｔｏＰｒｏｔｅｉｎｓｂｙＳｉｍｕｌａｔｅｄＡｎｎｅａｌｉｎｇ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓ、第８巻、１９５〜２０２頁、１９９０年ジョーンズ、ジー、ウィレット、ピー、グレン、アール・シー、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｔｅｓｕｓｉｎｇａＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍｗｉｔｈａＤｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｏｆＤｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２４５巻、４３〜５３頁、１９９５年ジョーンズ、ジー、ウィレット、ピー、グレン、アール・シー、リーチ、エイ、テイラー、アール、「ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆａＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍｆｏｒＦｌｅｘｉｂｌｅＤｏｃｋｉｎｇ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２６７巻、７２７〜７４８頁、１９９７年テイラー、ジェイ・エス、バーネット、アール・エム、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第４１巻、１７３〜１９１頁、２０００年モリス、ジー・エム、グッドセル、ディー・エス、ハリディ、アール・エス、ヒューイ、アール、ハート、ダブリュー・イー、ブリュー、アール・ケイ、オルソン、エイ・ジェイ、「ＡｕｔｏｍａｔｅｄＤｏｃｋｉｎｇＵｓｉｎｇａＬａｍａｒｃｋｉａｎＧｅｎｅｔｉｃＡｌｇｏｒｉｔｈｍａｎｄａｎＥｍｐｉｒｉｃａｌＢｉｎｄｉｎｇＦｒｅｅＥｎｅｒｇｙＦｕｎｃｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１９巻、１６３９〜１６６２頁、１９９８年ディノーラ、エイ、ベレンドセン、エイチ・ジェイ・シー、ロッカターノ、ディー、「ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤｏｃｋｉｎｇｏｆＳｕｂｓｔｒａｔｅｓｔｏＰｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第１９巻、１７４〜１８２頁、１９９４年ワン、ジェイ、コールマン、ピー・エイ、クンツ、アイ・ディー、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第３６巻、１〜１９頁、１９９９年ベーム、エイ・ジェイ、「ＴｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｓｉｍｐｌｅｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔｆｏｒａｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｃｏｍｐｌｅｘｏｆｋｎｏｗｎｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ−ＡｉｄｅｄＭｏｌ．Ｄｅｓ．、第８巻、２４３〜２５６頁、１９９４年ワン、アール、ガオ、ワイ、ライ、エル、「Ａｎｅｗｅｍｐｉｒｉｃａｌｍｅｔｈｏｄｆｏｒｅｓｔｉｍａｔｉｎｇｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｙｏｆａｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｊ．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｏｄｅｌｉｎｇ、第４巻、３７９頁、１９９８年エルドブリッジ、エム・ディー、マリー、シー・ダブリュー、オートン、ティー・アール、パオリーニ、ジー・ブイ、ミー、アール・ピー、「Ｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｓ：Ｉ．Ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｆａｓｔｅｍｐｉｒｉｃａｌｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｔｏｅｓｔｉｍａｔｅｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇａｆｆｉｎｉｔｙｏｆｌｉｇａｎｄｓｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐｌｅｘｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−ＡｉｄｅｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｓｉｇｎ、第１１巻、４２５〜４４５頁、１９９７年ゲルハー、ディー・ケイ、ブージダ、ディー、レイト、ピー・エイ、「ＲａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ：ＮｏｖｅｌＭｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙａｎｄＰｒａｃｔｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｐａｒｒｉｌｌ，Ｌ．、Ｒｅｄｄｙ，Ｍ．Ｒ．監修、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、米国ワシントンＤ．Ｃ．、２９２〜３１１頁、１９９９年ログナン、ディー、ローエモラー、エス・エル、ホルム、エイ、ブース、エス、シンケ、ブイ・ジェイ、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４２巻、４６５０〜４６５８頁、１９９９年ハルグレン、ティー・エイ、マーフィー、アール・ビー、フリースナー、アール・エイ、ベアード、エイチ・エス、フライ、エル・エル、ポラード、ダブリュー・ティー、バンクス、ジェイ・エル、「Ｇｌｉｄｅ：ａｎｅｗａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅｄｏｃｋｉｎｇａｎｄｓｃｏｒｉｎｇ．２．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｄａｔａｂａｓｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ．、第４７巻、第７号、１７５０〜１７５９頁、２００４年パールマン、ディー・エイ、ケース、ディー・エイ、コールドウェル、ジェイ・シー、ロス、ダブリュー・エス、チーザムＩＩＩ、ティー・イー、ファーガソン、ディー・エム、ザイベル、ジー・エル、シン、ユー・シー、ウィナー、ピー、コールマン、ピー・エイ、ＡＭＢＥＲ４．１、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、１９９５年コーネル、ダブリュー・ディー、シープラック、ピー、ベイリー、シー・アイ、グールグ、アイ・アール、メルツ、ケイ・エム、ファーガソン、ディー・エム、スペルマイヤー、ディー・シー、フォックス、ティー、コールドウェル、ジェイ・ダブリュー、コールマン、ピー・エイ、「Ａｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｆｏｒｃｅｆｉｅｌｄｆｏｒｔｈｅｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ａｎｄｏｒｇａｎｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１７巻、５１７９〜５１９７頁、１９９５年ヨルゲンセン、ダブリュー・エル、ティラド−リベス、ジェイ、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１０巻、１６５７〜１６６６頁、１９８８年ハルグレン、ティー・エイ、「ＭｅｒｃｋＭｏｌｅｃｕｌａｒＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ．Ｉ．Ｂａｓｉｓ，Ｆｏｒｍ，Ｓｃｏｐｅ，Ｐａｒａｍｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆＭＭＦＦ９４」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１７巻、４９０〜５１９頁、１９９６年ブルックス、ビー・アール、ブルッコレリ、アール・イー、オルソン、ビー・ディー、ステイツ、ディー・ジェイ、スワミナサン、エス、カープラス、エム、「ＣＨＡＲＭＭ：ＡＰｒｏｇｒａｍｆｏｒＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＥｎｅｒｇｙ，Ｍｉｎｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄＤｙｎａｍｉｃｓＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第４巻、１８７〜２１７頁、１９８３年スチュワート、ジェイ・ジェイ・ピー、「ＱｕａｎｔｕｍＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰｒｏｇｒａｍＥｘｃｈａｎｇｅ」、第１０巻、８６頁、１９９０年リオタード、ディー・エイ、ヒーリー、イー・エフ、ルイス、ジェイ・エム、デュワー、エム・ジェイ・エス、「ＱｕａｎｔｕｍＣｈｅｍｉｓｔｒｙＰｒｏｇｒａｍＥｘｃｈａｎｇｅ−ｎｏ．５０６」、ＱＣＰＥＢｕｌｌｅｔｉｎ、第９巻、１２３頁、１９８９年ＡＭＳＯＬ−ｖｅｒｓｉｏｎ６．５．１、ジー・ディー・ホーキンス、ディー・ジェイ・ギーセン、ジー・シー・リンチ、シー・シー・チェンバース、アイ・ロッシ、ジェイ・ダブリュー・ストーラー、ジェイ・リー、ディー・リナルディ、ディー・エイ・リオタード、シー・ジェイ・クレイマー、ディー・ジー・トルーラー、ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｉｎｎｅｓｏｔａ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、１９９７年ゴールケ、エイチ、ヘンドリック、エム、クリーブ、ジー、「Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄＳｃｏｒｉｎｇＦｕｎｃｔｉｏｎｔｏＰｒｅｄｉｃｔｐｒｏｔｅｉｎ−ＬｉｇａｎｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２９５巻、３３７〜３５６頁、２０００年ミューゲ、アイ、マーティン、ワイ・シー、「Ａｇｅｎｅｒａｌａｎｄｆａｓｔｓｃｏｒｉｎｇｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｒｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ−ａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｒｏａｃｈ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４２巻、７９１〜８０４頁、１９９９年ミッチェル、ジェイ・ビー・オー、ラスコウスキー、アール・エイ、アレックス、エイ、ソーントン、ジェイ・エム、「ＢＬＥＥＰ−ＰｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＭｅａｎＦｏｒｃｅＤｅｓｃｒｉｂｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ−ＬｉｇａｎｄＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓＩＩ．ＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆＢｉｎｄｉｎｇＥｎｅｒｇｉｅｓａｎｄＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＤａｔａ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第２０巻、１１６５〜１１７６頁、１９９９年ヘッド、アール・ディー、スミス、エム・エル、オプリー、ティー・アイ、ウォーラー、シー・エル、グリーン、エス・エム、マーシャル、ジー・アール、「ＶＡＬＩＤＡＴＥ：ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ−ＢａｓｅｄＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆＢｉｎｄｉｎｇＡｆｆｉｎｉｔｉｅｓｏｆＮｏｖｅｌＬｉｇａｎｄ」、Ｊ．ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、第１１８巻、３９５９〜３９６９頁、１９９６年ビサンツ、シー、フォルカーズ、ジー、ログナン、ディー、「Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂａｓｅｄｖｉｒｔｕａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｄａｔａｂａｓｅｓ．１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｃｋｉｎｇ／ｓｃｏｒｉｎｇｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ」、ＪＭｅｄＣｈｅｍ、第４３巻、４７５９〜４７６７頁、２０００年ウェストブルック、ジェイ、フィッツジェラルド、ピー・エム、「ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ」、ピー・イー・ボーン（監修）、エイチ・ワイシグ（監修）、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、米国ニュージャージー州Ｈｏｂｏｋｅｎ所在、１６１〜１７９頁、２００３年ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔｒｉｐｏｓ．ｃｏｍ／ｃｕｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｍｏｌ２Ｆｉｌｅｓ／ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄａｙｌｉｇｈｔ．ｃｏｍ／ｄａｙｈｔｍｌ／ｓｍｉｌｅｓ／ｓｍｉｌｅｓ−ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌクラーク、エム、クレイマー、アール・ディー、オプデンボッシュ、エヌ、ブイ、「ＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＧｅｎｅｒａｌＰｕｒｐｏｓｅＴｒｉｐｏｓ５．２ＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１０巻、９８２〜１０１２頁、１９８９年ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ２．ｃｈｅｍｉｅ．ｕｎｉ−ｅｒｌａｎｇｅｎ．ｄｅ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｃｏｒｉｎａ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌギルソン、エム・ケイ、ホニッグ、ビー、「ＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＴｏｔａｌＥｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃＥｎｅｒｇｙｏｆａＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ：ＳｏｌａｖａｔｉｏｎＥｎｅｒｇｉｅｓ，ＢｉｎｄｉｎｇＥｎｅｒｇｉｅｓ，ａｎｄＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌＡｎａｌｙｓｉｓ」、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、第４巻、７〜１８頁、１９８８年メーラー、イー・エル、ソルマイヤー、ティー、「Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃａｎｄｃｈａｒｇｅｍｏｄｅｌｓ」、ＰｒｏｔｅｉｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第４巻、９０３〜９１０頁、１９９１年ホルスト、エム、ベイカー、エヌ、ワン、エフ、「ＡｄａｐｔｉｖｅＭｕｌｔｉｌｅｖｅｌＦｉｎｉｔｅＥｌｅｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰｏｉｓｓｏｎ−ＢｏｌｔｚｍａｎｎＥｑｕａｔｉｏｎｓＩ．ＡｌｇｏｒｉｔｈｍｓａｎｄＥｘａｍｐｌｅｓ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第２１巻、第１５号、１３１９〜１３４２頁、２０００年ニコルス、エイ、ホニッグ、ビー、「ＡＲａｐｉｄＦｉｎｉｔｅＤｉｆｆｅｒｅｎｃｅＡｌｇｏｒｉｔｈｍ，ＵｔｉｌｉｚｉｎｇＳｕｃｃｅｓｓｉｖｅＯｖｅｒ−ＲｅｌａｘａｔｉｏｎｔｏＳｏｌｖｅＰｏｉｓｓｏｎ−ＢｏｌｔｚｍａｎｎＥｑｕａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．、第１２巻、第４号、４３５〜４４５頁、１９９１年スティル、ダブリュー・シー、テンプチク、エイ、ホーリー、アール・シー、ヘンドリクソン、ティー、「ＡＧｅｎｅｒａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｏｌｖａｔｉｏｎｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｃｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１２巻、６１２７〜６１２９頁、１９９０年ゴーシュ、エイ、ラップ、シー・エス、フリースナー、アール・エイ、「ＡＧｅｎｅｒａｌｉｚｅｄＢｏｒｎＭｏｄｅｌＢａｓｅｄｏｎＳｕｒｆａｃｅＩｎｔｅｇｒａｌＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．ＰｈｙｓｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ．、第１０２巻、１０９８３〜１０頁、１９８８年、アイゼンバーグ、ディー、マクラクラン、エイ・ディー、「ＳｏｌｖａｔｉｏｎＥｎｅｒｇｙｉｎＰｒｏｔｅｉｎＦｏｌｄｉｎｇａｎｄＢｉｎｄｉｎｇ」、Ｎａｔｕｒｅ、第３１巻、３０８６頁、１９８６年プリバロフ、ピー・エル、マカターゼ、ジー・アイ、「Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒａｔｉｏｎｔｏｐｒｏｔｅｉｎｆｏｌｄｉｎｇｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．、第２３２巻、６６０〜６７９頁、１９９３年スタウテン、ピー・エフ・ダブリュー、フロメル、シー、ナカムラ、エイチ、サンダー、シー、「Ａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｓｏｌｖａｔｉｏｎｔｅｒｍｂａｓｅｄｏｎａｔｏｍｉｃｏｃｃｕｐａｎｃｉｅｓｆｏｒｕｓｅｉｎｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎ、第１０巻、第２〜６号、９７〜１２０頁、１９９３年バッシュ、ピー、シン、ユー・シー、ラングリッジ、アール、コールマン、ピー、「ＦｒｅｅＥｎｅｒｇｙＣａｌｃｕｌａｔｉｏｎｂｙＣｏｍｐｕｔｅｒＳｉｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２３６巻、５６４頁、１９８７年ヨルゲンセン、ダブリュー・エル、ブリッグス、ジェイ・エム、コントレラス、エム・エル、「ＲｅｌａｔｉｖｅＰａｒｔｉｔｉｏｎＣｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｕｔｅｓｆｒｏｍＦｌｕｉｄＳｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．、第９４巻、１６８３〜１６８６頁、１９９０年、ジャクソン、アール・エム、ガブ・エイチ・エイ、スタンバーグ、エム・ジェイ・イー、「ＲａｐｉｄＲｅｆｉｎｅｍｅｎｔｏｆＰｒｏｔｅｉｎＩｎｔｅｒｆａｃｅｓＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇＳｏｌｖａｔｉｏｎ：ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏｔｈｅＤｏｃｋｉｎｇＰｒｏｂｌｅｍ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第２７６巻、２６５〜２８５頁、１９９８年ラバノウスキー、ジェイ・アンゼルム、監修、「ＤｅｎｓｉｔｙＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９９１年

本発明の態様は、ある分子配置の２つ以上の分子サブセットについての親和性関数を効率よく計算する方法および装置に関係するものである。ここで、一方または両方の分子サブセットは、複数の並列パイプラインを含む計算手段に基づいて分子ライブラリから選択した複数の分子サブセットから得られる。本発明の他の態様は、親和性並列パイプラインを同期させて、この計算手段が利用可能な処理能力の利用率を最大にすることに関係するものである。本発明の別の態様は、データ経路割当て手段を使用して、データ経路スケジュールに従って各親和性エンジンに１つまたは複数のデータ・ブロックとして分子記述子データを振り分けることに関係するものである。以下、分子の組合せを分析する状況において本発明を利用することに関係して本発明の別の実施形態も論じる。これらの実施形態には、１つまたは複数の入力された配置から新しい配置を効率よく生成し、複数の配置について複数の親和性関数を計算し、その後、処理した配置を選択してさらなる分析を行うこと、ならびに、検索または最適化の戦略の状況において本発明を反復して用いることに関わるいくつかの実施形態が含まれる。さらに、ハードウエア装置の状況において本発明を効率よく実施することに関係する本発明の様々な実施形態も論じる。

本発明のより複合的な理解および本発明の利点の多くは、詳細な説明を添付の図面と併せ読むことによって本発明がよりよく理解されれば、容易に得られるであろう。

本発明は、本開示を読んだ後で明らかになるように、広く適用される。本発明による計算システムの実施形態の説明では、いくつかの可能な変形形態のみを説明する。他の応用例および変形形態は当業者には明らかであり、そのため、本発明を、これらの実施例と同じ程度に狭く解釈すべきではなく、添付の特許請求の範囲に従って解釈すべきである。

次に、例として本発明の実施形態を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の有用性は広く、本発明を多くの異なる状況で利用し得ることを理解されたい。

分子サブセットは、分子の構成要素の全部または一部であり、これらの構成要素は、単一原子または結合部、原子団および／または結合部、アミノ酸残基、ヌクレオチドなどとし得る。分子サブセットは、分子、分子の一部、１つまたは複数の分子（または他の生体反応性作用物質）で構成される化学化合物、タンパク質、タンパク質の１つまたは複数のサブセットまたはドメイン、核酸、１つまたは複数のペプチド、あるいは、１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含み得る。別の実施形態では、分子サブセットは、１つまたは複数のイオン、個々の原子、あるいは、塩などの他の簡単な分子の全部または一部、気体分子、水分子、遊離基、さらには、アルコール、エステル、ケトン、簡単な糖などの有機化合物なども含み得る。別の実施形態では、分子サブセットは、有機分子、残基、ヌクレオチド、炭水化物、無機分子、ならびに、合成化合物、医薬化合物、薬物様化合物、または天然化合物を含めて、他の化学的に活性な要素も含み得る。

別の実施形態では、分子サブセットは、１つまたは複数の共有結合によって標的に既に結合または付着していることがある。別の実施形態では、分子サブセットは実際に、標的の１つまたは複数の構造構成要素、例えば、タンパク質の３次構造またはタンパク質３次構造のサブユニットを構成する２次構造要素を含み得る。別の実施形態では、分子サブセットは、活性部位の全部または一部を含むタンパク質ドメインなど標的分子の１つまたは複数の部分、１つまたは複数のタンパク質残基との近接度に基づいて選択されたタンパク質構造の１つまたは複数の空間的に連結したサブセット、さらには、様々な分子相互作用に関して対象とする触媒作用をもつ表面残基その他の表面残基を扱う切り離されたタンパク質サブセットを含み得る。別の実施形態では、分子サブセットは、活性化されたタンパク質またはアロステリックに結合したタンパク質として、既存の分子複合体の全部または一部、すなわち、例えば、２つ以上の他の分子サブセット間の分子の組合せを含み得る。

（単に組合せと称することがある）分子の組合せは、通常は特定の物理的、化学的、または生物学的な環境の状況において、潜在的に結合し、分子複合体を形成し、またその他の方法で互いに反応し得る２つ以上の分子サブセットの集合である。組合せでは、少なくとも、これら２つ以上の相互作用する分子サブセットの身元を指定する。

以下で述べる例および説明の多くでは、分子の組合せは、リガンド生体分子（第１の分子サブセット）が標的生体分子（通常は生体高分子である第２の分子サブセット）と相互作用する２つの分子サブセットの典型的なシナリオを表すことになる。そのため、分子の組合せの典型的な分析では、特定の環境でリガンドが標的分子と相互作用するかどうか、かつその程度を判定しようとする。特に断わらない限り、このような例および説明は、１つまたは複数の標的分子および／または１つまたは複数のリガンド、さらには、指定した環境に関連し得るものなどの他の分子の全部または一部を表す３つ以上の分子サブセットが、互いに結合または相互作用する分子の組合せにより一般的に適用し得ることを理解されたい。

例として、本発明の一実施形態では、分子の組合せは、リガンドと相互作用する標的（すなわち、標的−リガンド対）を表し得る。この場合、一方の分子サブセットは、このタンパク質からのものであり、他方はリガンドからのものである。別の実施形態では、分子の組合せは、一方の分子サブセットはリガンド生体分子全体であるが、他方の分子サブセットは、１つまたは複数の関連する活性部位を含む標的生体分子の一部である標的−リガンド対を表し得る。

別の実施形態では、分子の組合せは、３つ以上の分子サブセットを扱うことができ、タンパク質の可能な阻害剤と天然結合剤の間の競合熱力学平衡の場合などと同様に、１つは、（全部または一部の）標的を表し、他の２つは、同時に同じ標的と相互作用する２つの別個のリガンドに対応する。別の実施形態では、分子の組合せが１つのリガンド生体分子と競合する２つの標的分子を扱うように、先の例の向きを変えることができる。

別の例として、一実施形態では、分子の組合せは、それぞれ１つのタンパク質の全体または関連する部分を表す２つの分子サブセットがあるタンパク質−タンパク質相互作用を表し得る。別の実施形態では、分子の組合せは、それぞれ適切なタンパク質ドメインを表す潜在的に３つ以上の分子サブセットによるタンパク質−タンパク質相互作用を表すこともできる。

別の例として、分子の組合せは、標的−リガンド対を表す２つの分子サブセットだけでなく、その相互作用に関連する他の原子または分子（異種原子または異種分子）を表す追加の分子サブセットも扱うことができる。この追加の分子サブセットは、例えば、１つまたは複数の触媒金属イオンまたは構造金属イオン、１つまたは複数の配列した水分子、または結合した水分子、あるいは構造水分子、１つまたは複数の塩分子、さらには、様々な脂質、炭水化物、酸、塩基、ｍＲＮＡ、ＡＴＰ／ＡＤＰなどの他の分子であるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、分子の組合せは、標的−リガンド対を表す２つの分子サブセットだけでなく、細胞膜の全部または一部、例えば、脂質二重層、核膜などの一部、あるいは、ミトコンドリア、リボソーム、小胞体などの細胞小器官の全部または一部を表す１つまたは複数の追加の分子サブセットも扱うことができる。

別の実施形態では、分子の組合せは、２つ以上の分子サブセットを扱うことができる。このうち、１つまたは複数の分子サブセットは、分子複合体の様々な部分を表し、別のサブセットは、例えば、アロステリックな活性剤と複合体を作るタンパク質用の、または複数の別個の活性部位を含むタンパク質用の空いている活性部位でこの複合体と相互作用するリガンドを表す。

別の実施形態では、分子の組合せは、４次タンパク質構造に従って非共有的に相互作用するタンパク質鎖またはタンパク質サブユニットを表す２つ以上の分子サブセットを扱うことができる。別の実施形態では、分子の組合せは、例えばタンパク質の折畳みまたは突然変異誘発によって誘発された、ポリペプチド鎖の３次構造に従って相互作用するタンパク質２次構造要素を表す２つ以上の分子サブセットを扱うことができる。

分子のサブセットは、任意の数の可能な物理的要因かつ／または化学的要因に左右される異なる環境で異なるやり方で相互作用する可能性がある。このような要因は、温度、ｐＨ、圧力、化学ポテンシャル、膜透過性、溶解性、（溶質および溶媒についての）分極率、粘性、導電性、誘電強度、相（気相、液相、または固相）の遷移または混合、電荷間および／または極数が比較的多い様々な多重極モーメント間の静電ポテンシャル、界面張力、周囲の溶媒中のイオンまたは塩の存在などを含み得るが、これらに限定されるものではない。異なる環境は、分子サブセット間の（確度の高い）相互作用部位の場所、例えば、胃腸管、血流、実験室試験管におけるｉｎｖｉｔｒｏ環境、肝臓、細胞膜、細胞質内、腫瘍内などによって特徴付けることもできる。

本発明の一実施形態では、分子の組合せは、環境の定義を含み得る。したがって、分子の２つの異なる組合せは、それぞれ異なる環境の状況で、同じ１組の相互作用する分子サブセット（例えば、標的−リガンド対）を含むことがある。例として、１つの分子の組合せは、真空における気相近似で標的タンパク質−リガンドを扱うことができる。別の分子の組合せでは、同じ標的タンパク質−リガンド対を、周囲の溶媒中に埋め込まれた液相内とすることができる。別の分子の組合せでは、同じ標的タンパク質−リガンド対を、Ｘ線結晶解析実験に従って結晶格子中に浮遊させることができる。

以下で述べる例および説明の多くでは、分子の組合せは、生理ｐＨの水溶媒環境中で相互作用する標的−リガンド対の典型的なシナリオを表すことになる。ここで、溶媒という用語は一般に、複数の原子、イオン、および／または簡単な分子（例えば、水、塩、糖）を指す。一実施形態では、溶媒は、１つまたは複数の溶媒分子サブセットによって表すことができる。別の実施形態では、適切な連続体による暗示的な溶媒和モデルにより溶媒を表すことができる。

１つの分子サブセットだけしか扱うことができない分子の組合せの別の実施形態では、この分子サブセットは、１つまたは複数の最適エネルギー分子配座異性体の決定に従って、あるいは、タンパク質の場合には、１つまたは複数の有利な折畳みに従って、それ自体と、また、周囲の溶媒と相互作用する。このようなシナリオでは、分子の２つの異なる組合せは、同じ単一の分子サブセットを異なる環境で扱うことができる。このような実施形態では、環境は、標準の分子の組合せに関連する第２の分子サブセットの代替物とみなし得る。こうすると、ある分子についての最適なポーズおよび分子の一部とそれ自体との他の相互作用を求めるのに有用である。

既に述べたように、分子の組合せの典型的な分析では、特定の環境でリガンドが標的分子と相互作用するかどうか、かつその程度を判定しようとする。別の実施形態では、分析に必要とされるのは、それぞれ例えば（仮想または実際の）分子ライブラリから選択された異なるリガンドに対応する分子の複数の組合せと、同じ環境の同じ標的分子との組合せであり、それによって、標的と結合するか、その他の方法で反応し得る１つまたは複数のリガンドを見つけることができ、さらには、標的タンパク質の活性部位をよりよく特徴付けることができる。このような場合、分子の各組合せごとにスコアまたはランク付けを割り当てて、関連する生物活性を相対的に比較することが必要なことがある。

タンパク質−リガンドの各対が個々の組合せであるシナリオでは、１つの標的に対して試験するＮ個のリガンドがある場合、分析に関わるＮ個の別個の分子の組合せがあることになる。十分に大きな分子ライブラリでは、１つの標的タンパク質について何百万個以上の潜在的な分子の組合せを分析することが必要なことがある。

別の実施形態では、この分析を反対にすることができ、複数の分子の組合せは、それぞれ同じ環境の同じリガンド生体分子と組み合わせる複数の標的分子を表す。他の実施形態では、分子の組合せは、同時に反応する複数のリガンドおよび／または標的、すなわち、単なる標的−リガンド対ではないものを表すことがあり、先に論じたように、様々な異種の原子または分子を含むこともある。

所与の分子サブセットの構造は、異なる幾何学的状態を仮定し得る。すなわち、分子サブセット中の原子、結合部、および／または化学基の相対位置は変化し得る。以下の説明では、分子サブセットのこの種の構造変化を配座と称する。以下で述べる例および説明の多くでは、大部分の共有結合は、配座が変化する間保存される、すなわち、結合部は壊れもせず、形成されもしないと仮定するが、これは、ジスルフィド結合、水素結合、および塩橋などの他の化学結合では必ずしも当てはまらない。ただし、本発明は、結合部が容易に壊れ、また形成される化学反応に等しく良好に適用されることが当業者には明らかなはずである。というのは、個々の分子の組合せの分析中に、分子サブセットの凝集または断片化が可能であることはすぐ分かるからである。

結合長、結合角、結合の捩れ（適切なものおよび不適切なもの）の変化、あるいは、環変換（例えば、環のコーナ・フラッピング、環のブック・フォールディングなど）などの他のより複雑な変化のために、同じ分子サブセットの２つの異なる配座が生じ得る。２つの配座の差異は、サブセット内のただ１つの原子の位置の変化のようにわずか（局所的）なこともあるし、明確なタンパク質の折畳みまたは複数の活性残基についての側鎖の変化に関連する変化のように大きい（全体的な）こともある。配座の変化の一部は、幾何学的には可能であっても、一般に物理的に実現不可能である。というのは、そのような変化により、構成要素である原子または基が立体的に不利になり、衝突が生じ得るからである。配座の許される変化を一般に自由度と称する。

図１に、分子の配座の変化に関連する標準的な自由度の一部の模式的な例を示す。項目１０２に、２つの隣接する原子１０４と１０６の化学結合の伸びの例、すなわち、結合長の変化を示す。項目１１０に、３つの連続した原子１１２、１１３、および１１５の間の結合角の曲がり、すなわち、結合角の変化の例を示す。項目１２０に、適切な捩れの例、すなわち、原子１２２と１２３の結合部の周りの回転、あるいは等価には、原子１２１、１２２、および１２３によって画定される面と、１２２、１２３、および１２４によって画定される面との二面角の変化を示す。適切な捩れについてのこの例では、原子１２５および１２６は、原子１２３と１２４の結合部の周りで同様に回転することになり、そのため、相互の相対距離ならびに原子１２３および１２４に関する相対距離が保存されると仮定することに留意されたい。

図１を継続して参照すると、項目１４０には、不適切な捩れの例、すなわち、原子１４１、１４２、および１４３によって画定される面と、１４１、１４２、および１４４によって画定される面との二面角の変化が示されている。項目１５０に、原子、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、および１５６で画定される非芳香同素環の「ブック・フォールディング」変換の例を示す。この場合、この変換は、原子１５１、１５２、１５３、および１５４によって画定される面と、１５１、１５６、１５５、および１５４によって画定される面との角度の変化を反映している。最後の項目１６０に、同じ非芳香同素環の「コーナ・フラッピング」変換を示すが、ここでは、この変換は、原子１５１、１５２、１５３、１５６、および１５５によって画定される面と、原子１５５、１５４、および１５３によって画定される面との角度の変化を反映している。

シス体とトランス体の交換、１つまたは複数のキラル中心の変化、異なる立体異性体の反映、あるいは、環、特に大環状環の他のより複雑な変形など、他の配座自由度が可能である（ただし、これらに限定されるものではない）。しかし、共有結合を壊さず、また形成もしない分子配座の（ほぼ全部ではないにしても）多くの変化は、図１に列挙した上記自由度の１つまたは複数の集合に分解されることがある。

多くの場合、自由度には、関連する原子および結合部の許される動きの範囲を反映する制約もある。このような制約は、１つ（または複数）の化学結合の性質またはハイブリッド形成状態、問題の構造変化に関連するエネルギー状況、さらには、２次構造要素またはタンパク質構造モチーフの保存あるいは様々な異種原子その他の分子に関係するものなど、他のより複雑な考察が背景になっていることがある。

以下で述べる例および説明の多くでは、分子サブセットの配座は、適切な捩れまたは不適切な捩れに関係する１つまたは複数の自由度に極めて大きく関連している。というのは、多くの系では、標準のリガンドおよび標的における大部分の化学結合の結合長および結合角は、組合せの非結合状態と結合状態の間で大きく変化しない。最も可能性の高い例外は、環状（特に大環状）環を扱う化学基の構造摂動に関連するものである。しかし、多くの実施形態では、分子配座を捩れの自由度にのみ限定する必要はない。

図２ｂに、化学式がＣ_２０Ｈ_２２Ｎ_８Ｏ_５であり、図２ａに示す２次元化学表現を有するメトトレキサート分子２００の配座２０５を「玉と棒」で表現したものを示す。図に示す分子サブセットは、原子２２０および結合部２３０の集合からなる。項目２１３で示す小型の黒い原子は炭素原子を表す。項目２１６で示すより小さい白い原子は水素原子を表し、わずかに大きい暗い色の原子（項目２１０）は酸素原子であり、より大型の白い原子（項目２２９）は窒素原子である。図２ａを継続して参照すると、項目２２３は、ベンゼン環（Ｃ_６Ｈ_４）を含む円を示し、項目２２５は、カルボキシル基（ＣＯＯ⁻）を含む円を示し、項目２２７は、メチル基（ＣＨ_３）を含む別の円を示している。項目２３３は、ベンゼン環２２３と、メチル基２２７を含むエステル基とを連結する共有結合を示す。項目２３５は、炭素原子２１３とカルボキシル基２２５を連結する共有結合を示す。最後に、項目２３７は、メチル基２２７と窒素原子２２９を連結する共有結合を示す。

図２ｃに、同じメトトレキサート分子２００の別の配座２６０を「玉と棒」で表現したものを示す。図２ｂと図２ｃの配座は、結合部２３５および２３７について捩れ自由度に割り当てられた捩れ角の値が異なるだけであり、そのため、分子の残りの部分に対して、メチル基（２２７）およびカルボキシル基（２２５）の原子および結合部の位置が異なる。

所与の分子サブセットの配座は、全体座標系に関して並進移動または回転することができ、それによって、異なる幾何学的状態になる。以下の説明では、分子サブセットのこの種の配座の変化をポーズと称する。

図３ａに、メトトレキサート分子の配座３００を示す。（黒の）項目３２０に、全体直交座標系を定義する３次元座標軸、すなわち、（ｘ、ｙ、ｚ）を示す。（白の）項目３４０に、分子に付随した局所直交フレーム（ｘ’、ｙ’、ｚ’）を示すが、これは、現時点では全体直交軸３２０に整列している。図３ｂに、異なるポーズの同じ配座３００を示す。ここで、この分子は、全体直交軸３２０のｘ軸に沿って並進移動しており、分子に付随した直交フレーム３４０は、３２０の各軸に関して角度（ａ、ｂ、ｃ）だけ回転している。配座３００の並進移動および回転が、１つの原子または結合部の相対位置が別の原子または結合部に関して変化しないように、すべての原子にどのように均一に適用されるかに留意されたい。

配座を画定するとき、原子および結合部の位置を表すのに用いる座標系の定義は重要ではない。というのは、配座は、分子サブセット内での構成要素である原子および結合部の相対位置に関係するからであり、したがって、任意の適切な座標系を選択し得る。ただし、ポーズを考慮すると、座標系の性質により、原子および結合部の位置が、他の分子サブセットを含めて、分子の組合せの他のすべての部分に対して、さらには、環境の構成要素に対してどのように表されるかが左右される。さらに、座標系の選択は、並進移動および回転の演算子がどのように定義され、それらが所与の配座にどのように作用するかを決めることになる。典型的な座標系の例には、直交座標、円筒座標、および球面極座標が含まれる。典型的な選択は、局所直交フレーム（またはその均等物）を分子の重心すなわち質量中心に固定することである。

分子サブセットについての２つの異なるポーズは、相対的な並進移動および回転のみが異なるが、他は同じである配座を有し得る。このようなポーズは、剛体変換によってのみ異なると言える。一方、これら２つのポーズは、配座だけが異なり、並進移動および向きの点では差異が存在しないことがある（すなわち、重心に固定された局所直交フレームは、いずれのポーズについても同じである）。当然のことながら、これら２つのポーズは、配座の変化、ならびに全体座標系に関する並進移動および向きの変化の双方に起因して異なることがある。図３ｃに、配座の変化、ならびに並進移動および向きの変化の双方に起因して、メトトレキサート分子のポーズが異なる場合を示す。従来、配座の並進移動および向きに関わる全部で６つの自由度があり、３つは、並進移動（例えば、重心すなわち質量中心の変位）についてであり、３つは向き（例えば、オイラー角）についてである。

分子の組合せは、指定した環境内で２つ以上の分子サブセットを含み得るので、以下の説明では、配置という用語は、すべての構成要素分子サブセットの接続部ポーズを表すのに用いる。そのため、分子の組合せの個々の配置は、通常はある座標系が選択された状況で、すべての分子サブセットのすべての構造構成要素ならびに環境のすべての構成要素の相互の位置の組を記述する。

図４ａに、化学療法薬物であるメトトレキサート４００（リガンド）と、（暗い灰色で色付けた）溶媒接触可能表面によって表すタンパク質であるジヒドロ葉酸還元酵素４２０（標的）の一部の玉と棒による表現を扱う分子の組合せの配置を示す。図４ｂに、同じメトトレキサート・リガンド４００の異なるポーズ４４０と、標的タンパク質４２０の同じポーズとを扱う同じ分子の組合せについての異なる配置を示す。図４ｃに、リガンド４００および標的タンパク質４２０の両方についてそれぞれポーズが異なる（４６０および４８０）同じ分子の組合せについてのさらに異なる配置を示す。図４ｃでは、いくつかの活性部位残基の再配置に関連する配座の変化の結果、活性部位の「溝」がどのように変化しているかに留意されたい。

分子の組合せを分析するとき、相互作用する分子サブセットごとに多くの異なるポーズを表す多くの異なる配置を評価することが必要になることがある。例として、図４ａ〜図４ｃで説明した分子の組合せを考える。この例では、とりあえず、タンパク質は固定されたままであり、リガンドが複数のポーズをとると仮定する。分析の間、メトトレキサート・リガンドの配座は、いくつかの適切な捩れによって変化するだけであり、結合長、結合角、および環の幾何形状は固定されたままであるとさらに仮定する。

図５に、メトトレキサート・リガンドの２次元の玉と棒の表現（項目５００）を示す。図５には、適切な捩れを表す許容自由度についての注釈も示す。項目５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０は、許される捩れ自由度を表す（ここでは、平面三角形窒素群と複素環５８５およびアミド結合５９０とを連結する２つの結合部５７０および５７５は、平面性維持に関わる有利なエネルギーのために固定されていると仮定する）。こうすると、標的タンパク質に関するリガンドの相対的な並進移動および向きを記述する６個の自由度に加えて、捩れ自由度は１０個になる。

現時点でのこの例では、これらの捩れを、−１８０°〜＋１８０°の全範囲にわたって１０°の離散ステップで表し、タンパク質活性部位の大きさが約１０^３Åであり、リガンドの並進移動が０．５Åのステップでサンプリングされ、向きを記述する３つのオイラー角がやはり１０°のステップでサンプリングされる場合、この組合せについておそらくは６×１０^２３個の可能な配置がある。当然のことながら、これらのポーズの多くは、物理的に実現可能である確率がほとんどないか、あるいは全くない。というのは、これらのポーズの多くは、リガンド自体、あるいはリガンドとタンパク質が立体的にぶつかるためにエネルギー的に極めて不利であるからである。一方、その他のポーズは、有利な相互作用を形成するにはタンパク質に十分に近くないことがある。しかし、現時点のこの例は、関与する配置の潜在的な重大な誤りを依然として示しているはずである。

典型的には、このような組合せを分析するとき、その過程ではある種の近道をとり、すべての可能な配置を評価しようと試みない。その代わりに、１つまたは複数の潜在的な結合様式に関連する所望の配置は、この分析対象のサブセットにおいてほぼ表されているという前提の下で、効率的かつ理にかなったやり方で適度なサブセットを検査しようとする。当然のことながら、この組合せにさらなる配置上の複雑さを追加すると、例えば、自由度をより細かくサンプリングし、また、タンパク質の配座変化、例えば、活性部位残基の側鎖に関連する１つまたは複数の捩れ自由度に対応するものなどを考慮すると、可能な配置の数を単にさらに増やすことになる。

典型的には、それぞれ別個の配置を記述する１組の適切な分子記述子を用いて、１つの配置と別の配置を区別することになる。分子記述子は、ａ）化学記述子（例えば、元素、原子型、化学基、残基、結合型、ハイブリッド形成状態、イオン化状態、互変異性状態、キラル性、立体化学的な性質、プロトン化、水素結合ドナーまたはアクセプタの能力、芳香性など）、ｂ）物理記述子（例えば、形式電荷および部分電荷、質量、分極率、イオン化エネルギー、特徴サイズ・パラメータ（ファンデルワールス（ｖｄＷ）半径、ｖｄＷウェル深さなど）、疎水性、水素結合ポテンシャル・パラメータ、溶解性、結合エネルギーを結合ジオメトリに関係付ける平衡結合パラメータなど）、ｃ）幾何記述子（例えば、原子座標、結合ベクトル、結合長、結合角、結合の捩れ、環についての適切な構造記述子、溶媒接触可能表面および溶媒排除体積などの分子表面および体積についての記述子など）、ならびに、ｄ）環境記述子（例えば、温度、ｐＨ、イオン強度、圧力など）を含み得るが、これらに限定されるものではない。

化学記述子は、元素型および結合連結性などの基本的な構造情報を少なくとも規定しなければならない化学構造を表すために（すなわち、最低限、どの非水素原子が互いに連結しているか）、有機（または、適切な場合には無機）化学の１つまたは複数のルールあるいは概念を適用することに基づいて割り当てることができるが、何らかの形式の座標情報も含み得る。このような化学構造は、いくつかの異なるデータ表現で格納し、かつ受け取ることができる。データ表現の一般的な一例は、他の多くのものも可能であるが、ＰＤＢファイル表現である。これについては、ＰＤＢファイル・フォーマットの完全な説明がウェストブルック他［５３］に出ている。化学記述子を割り当てるのに使用し得る現在入手可能なソフトウエア・プログラムの例には、Ｔｒｉｐｏｓ社のＳＹＢＹＬ（商標）、ＵＣＳＦのＣｈｉｍｅｒａ（商標）、およびＷｈａｔＩｆ（商標）（タンパク質用）などが含まれる。化学記述子の正しい割当てには、キラル中心および立体化学的な性質、さらには、イオン化状態の割当てに関連して予想されるｐＨなどの環境因子に関する追加の入力が含まれることもある。

図６ａに、図５に示すメトトレキサート・リガンドの配座についての化学構造のｐｄｂファイル表現６００を示す。表現６００は、全般ヘッダ部分６１０、原子型および座標情報からなる部分６２０、および結合連結性情報に関する部分６２５を含む。ヘッダ部分６１０は、分子およびその配座の身元、ソース、または特徴に関する任意の注釈その他の所望の情報を含み得る。部分６２０に、メトトレキサートの３３個すべての非水素原子の一覧を示す。部分６２０は、各原子ごとに、化学型（例えば、原子）および３つの空間座標を含む。例えば、原子６の行は、それが、名称がＮＡ４の窒素原子であり、Ａ鎖のＭＴＸという名称の化合物（または、タンパク質の場合には残基）中にあり、化合物（または残基）ＩＤが１であり、指定直交座標系における（ｘ、ｙ、ｚ）座標が（２０．８２１、５７．４４０、２１．０７５）であることを示す。化合物または残基の名称フィールドは、生体分子中のアミノ残基または核酸残基の場合に、より適切なことがあることに留意されたい。

ＰＤＢファイルの連結レコードと呼ぶことがあるＰＤＢファイル６００の部分６２５は、各原子に関連する結合部の一覧を記述している。例えば、この部分の第１行は、原子１が原子（２）および（１２）に結合していることを示し、第２行は、原子２が原子（１）、（３）、および（４）に結合していることを示す。この例では、水素がどのように欠落しており、したがって、各原子ごとの結合連結部は完全でないことがあることにも留意されたい。当然のことながら、水素原子の位置が既に指定されている場合には、このＰＤＢファイル表現の完全な別形が可能であるが、化学構造が実験的な観察から得られる多くの場合、水素の位置は極めて不確かであるか、完全に欠落していることがある。

図６ｂに、図６ａに示すメトトレキサートについて入力された配座についての様々な構造的かつ化学的な情報を含むＴｒｉｐｏｓｍｏｌ２ファイルを示す。列６３０には、各原子ごとに指数が列挙されている。列６３３には、各原子ごとに（一意でないことがある）原子名が列挙されている。列６３５、６３７、および６３９にはそれぞれ、各原子ごとに内部座標系のｘ、ｙ、ｚ座標が列挙されている。列６４０には、各原子ごとに、ハイブリッド形成状態、化学型、結合連結性、水素結合能、芳香族性、ならびに、場合によっては化学基に関する情報を体系化するＴｒｉｐｏｓ力場［５６］によるＳＹＢＹＬ原子型が列挙されている。列６４２および６４５には、各原子ごとに（タンパク質、核酸などに関連する）残基ＩＤおよび残基名が列挙されている。部分６５０には、この分子サブセットにおけるすべての結合部が列挙されている。列６９１には、各結合部ごとに結合指数が列挙されており、列６５２および６５３には、結合部によって連結された２つの原子の原子指数が列挙されており、列６５５には、単結合、二重結合、三重結合、非局在結合、アミド結合、芳香結合、または他の特殊な共有結合であり得る結合のタイプが列挙されている。他の実施形態では、このような情報は、塩橋または水素結合などの非共有結合を表すこともある。この例では、水素原子がこの時点でどのように含まれているかに留意されたい。

この例では、化学記述子の割当ての結果、水素原子がこの時点でどのように含まれているか（かつ、この場合には、水素原子の可能性の高い予測位置）に留意されたい。この例では、図に示す原子型は、ハイブリッド形成状態、化学型、結合連結性、水素結合能、芳香族性、ならびに、場合によっては化学基についての体系化された情報を含む。さらに、イオン化状態は、原子型と水素化の組合せによって概ね推測し得る。他の例は、孤立電子対に関連するデータさえ含み得る。

物理記述子は、１つまたは複数の化学記述子によって決まり、典型的には、原子および／または結合部に関係するが、化学基、残基などによって特徴付けることもできる。物理記述子の値は、典型的には、ＡＭＢＥＲ［４０、４１］、ＯＰＬＳ［４２］、ＭＭＦＦ［４３］、ＣＨＡＲＭＭ［４４］のような分子力学力場に関連する１組または複数組のパラメータに従って割り当てられる。一部の物理記述子は、Ｍｏｐａｃ［４５］またはＡＭＰＡＣ［４６］による部分的な電荷の割当てなど、１つまたは複数の分子モデリング・ソフトウエア・パッケージを用いることによって割り当てることもできる。モデル化するエネルギー相互作用の選択により、典型的には、所与の分子の組合せについての親和性を計算するために各分子サブセットごとに決定しなければならない物理記述子の型および形式が左右されることになる。

図６ｃに、図５、図６ａ、および図６ｂに対応するメトトレキサート・リガンドについてのＡｍｂｅｒ９６力場（部分電荷についてはＭｏｐａｃバージョン７．０と組み合わせて）によって割り当てられた物理記述子のサブセットを含むファイルを示す。部分６６０は、図６ａに最初に列挙した同じ原子名（列６６１）についての電荷（列６６２）、質量（列６６３）、ｖｄＷ半径（列６６４）、およびｖｄＷウェル深さ（列６６５）に関係する原子の物理記述子を記述する。部分６７０は、図５で説明した１０個の許される結合の捩れに関係する結合の物理記述子を記述する。ここで、列６７２、６７４、６７６、および６７８は、二面角変化に関連するひずみエネルギーを推定するのに用いる一般化したピッツァ・ポテンシャルについての標準の数値パラメータを示す。

幾何記述子は、分子の組合せの１つまたは複数の構成要素の構造の記述に関係するものである。幾何記述子は、原子中心位置を表す点、様々な結合部を表すベクトル、様々な化学基を表す面、個々の原子の範囲および配置を表す球、溶質−溶媒界面を表す３次元表面、溶質の占有率を表す容積、３次元体積グリッド（例えば、プローブ・グリッド・マップ［２６］、［３１］、微分方程式解法用のメッシュなど）に対する相互作用の場またはポテンシャルの離散化を表す３次元空間関数に関係する座標その他の空間情報、さらには、構造、表面、および／または体積の近似表現に用いる一般化した１組の適切な幾何学基底関数（例えば、リッチー他の球面調和動径基底関数［１３］）を含み得るが、これらに限定されるものではない。幾何記述子は、図１に即して説明した配座自由度の一部など、異なるポーズに関連する１つまたは複数の許される自由度を表す１つまたは複数の幾何学変量（例えば、角度、捩れ、長さなど）も含み得る。

例えば、点、ベクトル、面、および球を記述するものなど、いくつかの幾何記述子は自然な表現を有するが、実際の値は、座標系の選択に依存し得る。表面、体積、グリッド・マップ、または基底関数などの他の幾何記述子は、格納要件、所望の精度レベル、表現する対象物の性質に応じて様々な表現を有し得る。例として、表面は、一連の面法線または様々な基本面パッチの集合によって表すことができる。体積は、３次元ビット・マップの占有率によって、あるいは、球またはポリゴンなどの単純な幾何オブジェクトの結合によって表すことができる。

構造自由度に関わる幾何記述子は、連続的または離散的な変量とすることもできるし、基本構造またはエネルギー的な考察によって課される１つまたは複数の制約を有することもある。また、分子サブセットの内部座標系の選択に依存することもある。このような記述子は、同じ分子または同じ組合せの２つの異なる幾何学的状態（例えば、配座、ポーズ、配置）を区別する幾何変換（または演算子）を記述するので、特に重要である。

ある種の実施形態では、様々な幾何記述子は、入力構造データから導出される。例えば、図６ｂに（かつ図６ａにも）既に、メトトレキサート・リガンドについての入力構造についての空間座標が示されている。結合ベクトルは、部分６２０の空間座標および部分６２５の連結レコードを用いて容易に導出し得る。結合角は、結合ベクトルから導出することができる。適切な、または不適切な捩れに関連する二面角は、連続した結合ベクトルの組などによって定義される２つの面から導出し得る。

環境記述子は、分子の組合せについて予想される作用部位に応じて変化すると予想することができる。環境記述子は、この系内の異なる位置間で変化する３次元関数を表すことができ、１つまたは複数の系の境界条件を適切に選択することが求められることがある。溶媒を、明示的な表現（例えば、明示的な水の双極子のシミュレーション［６７］、［６８］、［６９］による表現）、または暗示的な表現（一般化したボルンの表現［６２］、［６３］、ポアソン−ボルツマンの方程式［６０］、［６１］による表現）のいずれかに選択することは、所与の分子の組合せの分析に関連する計算の複雑さを大きく変えることがある。

以下、本明細書の残りの部分を通じて、個々の配置に付随する分子記述子の組を配置レコードと称する。同じ物理的な環境における分子サブセットからなる同じ分子の組合せに関わる２つの配置レコードでは、これらに含まれる少なくとも１つの幾何記述子が異なる。２つの異なる分子の組合せに関わる２つの配置レコードは（同じ環境においてさえ）、１つまたは複数の幾何記述子の点のみならず、１つまたは複数の化学的な、したがって物理的な記述子の点で差異を示すと予想される。分子サブセットの１つについての記述子に関係する配置レコードの部分を指すために、分子レコードが用いられる。

分子の組合せの分析の出発点とするために、各分子サブセットを、その入力分子サブセットの初期ポーズについての幾何記述子を含むことが多い入力分子レコードとともに供給することができる。一実施形態では、初期ポーズは、入力された３次元（場合によっては２次元）化学構造から導出される初期配座から生成し得る。典型的には、このような入力構造は、実験の結果、または事前分子モデリングおよび／または配座分析の結果から得ることができる。事前分子モデリングおよび配座分析の例は、タンパク質スレッディング、エネルギーに基づく配座の最小化（例えば、分子動力学シミュレーション、確率的最適化など）、あるいは、２次元から３次元への構造変換ツール（例えば、ＣＯＲＩＮＡ［５７］）を含み得る。他の実施形態では、入力構造は、様々な幾何記述子の無作為な値の割当てによって無作為に生成することさえできる。各分子サブセットごとの初期ポーズは、全体的な並進移動および／または向きの変量を無作為に割り当てることによって初期配座から生成し得る。典型的には、確率的最適化に基づいて分子の組合せを分析する方法はしばしば、最適化を始める前に、１つまたは複数の幾何記述子を何らかの形式の無作為割当てを必要とすることになる。他の実施形態では、１つまたは複数の入力分子レコードに対応する初期ポーズは、反復手順の一部として、個々の分子サブセット（さらには、全体としての組合せ）の以前の他の分子モデリングから得ることができる。

分子ライブラリを処理するとき、潜在的に数百万、さらには数十億個の異なる分子の組合せを分析することが必要なことがあり、これらの分子の組合せはそれぞれ、潜在的に数百万、さらには数十億個の系の配置を評価することが必要とされる。各系の配置の評価を効率よく行う一環として、分子の組合せの異なる配座、ポーズ、および（したがって）配置を生成し、かつ、関連する分子および（したがって）配置のレコードを格納することを効率よく行う方法を利用することが望ましいことが多い。

ある種の実施形態では、系の配置の効率的な構築または構造の改変は、１組の幾何記述子によって特徴付けられる１つまたは複数の幾何演算子を適用することによって実現し得る。典型的には、分子の組合せの分析中にチェックする配置の順序および数はしばしば、検索または最適化に用いられる方法の選択によって左右される。一実施形態では、分析中に（おそらくはある順序に従って）チェックする配置の集合は、各分子サブセットごとの入力構造に関係する１つまたは複数の入力分子レコードを含む初期配置から開始される。次いで、選択した幾何演算子を用いて、順に（例えば、モンテ・カルロに基づく方式における状態軌道）、または並列に（例えば、遺伝子アルゴリズムにおける母集団）、１つまたは複数の配置を生成する。

一実施形態では、これは、１つまたは複数の自由度を無作為に変化させることによって実現し得る。別の実施形態では、これは、図１で概説したものなどの１つまたは複数の自由度に対応する変換の結びまたは並びを適用することによって実現し得る。別の実施形態では、これは、遺伝子アルゴリズムにおける交差などの他の演算子またはシミュレーテッド・アニーリングによる方法または他のモンテ・カルロに基づく方法に関連する状態エネルギーの差に基づく確率変動に基づくことがある。

幾何演算子をこのように用いると、異なる配置に関連する分子レコードの一部としての幾何記述子の格納に多大な影響を与えることがある。例えば、ある配置の各原子ごとに１組の一意の空間座標を格納する代わりに、１つのテンプレート配置（例えば、初期配置または無作為化した配置、あるいは他の正準変形体）についてのみ座標を格納し、次いで、一連の幾何演算子の適用によりテンプレート配置の正味の変換を行って対象とする特定の配置にすることを表すすべての関連する幾何記述子について値を記録することが可能になることがある。

例として、一実施形態では、別のＰＤＢレコード（またはその均等物）によって図２ｃに示す配座の幾何記述子を表す代わりに、図２ｂに示す配座に関連する元のＰＤＢレコードを、結合部２３５および２３７の二面角の変化にそれぞれ対応する２つの捩れ角の値とともに用いて、２つの別個のＰＤＢレコードを必要とせずに図２ｃの配座を表すほうが効率的なことがある。あるいは、別の実施形態では、すべての原子座標を明示的に格納することが依然として実際的なことがある。適切な幾何変換を用いずに（分析に必要な場合の）表面および体積の明示的な表現を格納すると、極めてコストがかかることがある。

一実施形態では、物理記述子は、原子および結合部に基本的に関連していることが多く、そのため典型的には、同じ環境内の同じ分子の組合せについての異なる配置間で変化しないので、おそらくは冗長なデータに対して別の格納部を割り当てるのではなく、例えば原子または結合部の指標によってアドレス可能な１つまたは複数のルックアップ・テーブルにこれらの物理記述子を格納するほうが好都合なことがある。別の実施形態では、同じ論理を用いて、同じ環境内の同じ分子の組合せについての異なる配置間で、ある種の化学記述子の冗長な格納を減らすことができる。関与するモデル化の精巧さに応じて、環境記述子についての格納要件は、極めて低いもの（例えば、暗示的な溶媒和モデルを記述する１組の定数）から、極めて高いもの（例えば、明示的な溶媒和方式における３次元関数の空間的な変動を表す高密度グリッド）に及ぶことがある。

一実施形態では、分子レコードは、記録可能記憶媒体上のフラット・ファイル・システム中の１つまたは複数のファイル・レコードとして格納することができる。別の実施形態では、分子レコードは、１つまたは複数のデータベースにおけるレコードまたはエントリ、すなわち、リレーショナル・データベースにおける１つまたは複数のテーブルの列、あるいは、オブジェクト指向データベースにおける１つまたは複数のオブジェクトの要素として表すことができる。別の実施形態では、配置レコードは、各分子サブセットに対応する１組の分子レコードを単純に直接結び付けることによって表すことができる。別の実施形態では、配置レコードは、配置スコアその他の定性的または定量的な尺度など、系の配置の特定の評価結果に関係する追加の情報によって補完することができる。他の実施形態では、分子レコードおよび配置レコードのデータ表現において、冗長な情報を取り除く措置が取られ、それによって、より効率的な格納および／またはデータのアクセスが可能になる。別の実施形態では、（特に、幾何および化学の）記述子データは、アウジャＩに記載の分子表現分割法（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）に従って、１つまたは複数の特殊なメモリ割当て構造に格納して、効率的な計算を容易にすることができる。他の実施形態では、他の様々な標準データ構造に記述子データを格納することができる。これらのデータ構造には、リスト、ツリー、ヒープ、ハッシュ・テーブル、有向グラフ、またはこれらの組合せ、さらには、論じられている分子グラフ構造などのより特殊なメモリ割当て構造が含まれるが、これらに限定されるものではない。

先に述べたように、結合親和性または結合エネルギーの推定は、典型的には、分子の組合せを分析するときに問題になるものである。この推定はしばしば、対応する分子配置において相互作用する分子サブセットの性質に依存する親和性関数を計算することによって実現される。親和性関数は、分子サブセット間の相互作用、各分子サブセット自体の相互作用、あるいは、分子サブセットとそれらの環境との相互作用を表すことができる。分子の組合せの所与の配置についての親和性関数の計算は、通常、この組合せの様々な化学的特性、物理的特性、かつ幾何学的／構造的特性を記述する１組の分子記述子を必要とし、複数の分子レコードまたは単一の配置レコードを含むことがある。ある種の実施形態では、親和性関数は、分子系の結合親和性、結合エネルギー、または自由エネルギーなど、１つまたは複数のエネルギーを表す数学的な関数またはスコアとし得る。他の実施形態では、親和性関数は、他の定性的な尺度を表すことができる。これらの尺度には、形状相補性の尺度、スコア、ＱＳＡＲ予測、結合定数、あるいは、反応の速度または確率が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の実施形態では、親和性関数は、等級、分類その他のクラス分け（例えば、完全に反応する、極めて反応性が高い、あまり反応性が高くない）など、様々な定性的な尺度を表すことができる。

親和性関数はしばしば、何らかのやり方で構成または累算して、この組合せの親和性の値またはスコアを生成する１つまたは複数の親和性構成要素を含むことがある。ある種の実施形態では、この親和性構成要素は、１つまたは複数の相互作用のタイプの組合せ、親和性の式、および関連する計算戦略によって特徴付けることができる。

一実施形態では、親和性関数を形成する親和性構成要素の構成は、各構成要素の単純和である。別の実施形態では、この構成は、親和性構成要素の１次結合とすることができ、累算する前に、まず各構成要素に対応する重みを掛ける。別の実施形態では、この構成は、親和性構成要素の一般化した（潜在的には非線形な）関数とし得る。別の実施形態では、親和性構成要素の構成は、意志決定に基づくことがあり、例えば、値が何からの閾値よりも大きいときに限り１つの構成要素を含み得る。別の実施形態では、この構成は、結合親和性またはその均等物の実験的な測定値によって１組分子の組合せを訓練することに基づく回帰の結果として決定し得る。別の実施形態では、この構成は、ニューラル・ネットワークまたはサポート・ベクトル・マシンを利用することなどによるパターン認識法によって動的に決定し得る。

本明細書では、相互作用のタイプという用語は、１つまたは複数の分子サブセット自体の（分子内での）、または、他の分子サブセットとの（分子間の）、あるいは、環境の構成要素との（環境的な）物理的または化学的な相互作用のタイプを指す。相互作用のタイプは、本質的に、エンタルピ的またはエントロピ的なもののいずれかとすることができ、非結合相互作用または結合相互作用を反映し得る。

非結合相互作用のタイプの例には、静電相互作用、（しばしば立体相補性と関係する）時間変化する双極子モーメント間のｖｄＷ（または分散）相互作用、重なり合う原子軌道間の短距離反発、水素結合、金属イオン配位に関わる相互作用、あるいは、１つまたは複数の配列した水または構造水との相互作用が含まれるが、これらに限定されるものではない。非結合相互作用のタイプの他の例は、静電脱溶媒（自己反応場分極作用、誘電媒質中の溶媒スクリーニング、または溶媒に基づくイオン雰囲気との相互作用を含めて）の１つまたは複数の溶媒和作用、疎水作用、キャビテーション・エネルギー、および表面張力なども含み得る。

結合相互作用の例には、平衡結合の長さ、角度、捩れなどの変形に関連する分子内歪み、あるいは、シス体−トランス体間のエネルギー・ギャップまたは１つまたは複数のキラル中心のキラリティの変化に関連するエネルギー差が含まれるが、これらに限定されるものではない。エントロピに基づく相互作用の例には、結合後の（タンパク質側鎖についての回転異性体エントロピの低下を含めて）分子サブセットの配座エントロピの低下、あるいは、１つまたは複数の配列した水の放出によって得られる有利なエントロピ・ゲインが含まれる。他のより風変わりな相互作用のタイプは、π−πスタッキング、電荷転送その他の量子力学現象を含み得る。

本明細書では、親和性の式という用語は、分子の組合せに関連する配置について、所与の相互作用のタイプに関する定量的な近似値を計算するのに用いるエネルギー・モデルを指す。典型的には、所与の相互作用のタイプについて多くの異なる親和性の式があり、その中から選択することになる。親和性の式の選択は、所与の相互作用のタイプの定量的な近似に関連する誤差の大きさに影響を及ぼし得る。親和性の式の選択は、極めて異なるレベルのモデル化の精巧さ、したがって、計算の複雑さを伴うこともある。所与の親和性の式は、評価するのに１つまたは複数の分子記述子を必要とすることがある。所与の相互作用のタイプについての２つの異なる親和性の式は、極めて異なる１組の分子記述子を必要とすることがあり、他の式は、複数の共通の分子記述子を共有し得る。

例えば、静電相互作用は、距離依存性誘電関数（［５９］に記載のものなど）により改変された形式のクーロンの法則を使用することに関わる親和性の式を、適切な力場を用いることによって各分子サブセット中の原子中心に割り当てられた１組の部分電荷に適用することに従ってモデル化することができる。別の例では、静電相互作用および静電脱溶媒相互作用は、ギルソン他［５８］に記載されているように、（線形または非線形の）ポアソン−ボルツマン方程式［６０］、［６１］の解法に関わる親和性の式に従って、各原子のｖｄＷ半径によって定義されるサイズの溶質球形キャビティ内に点電荷が埋め込まれ、これらの溶質球が、おそらくはイオン雰囲気を含む水を表す均質な誘電媒質中に配置されるという仮定の下でモデル化し得る。あるいは、静電相互作用は、各分子サブセットごとの電子基底状態の量子力学解法に基づいてモデル化し得る［７０］。大部分のシナリオでは、距離依存性誘電式により改変されたクーロンのものは、計算するのにコストがあまりかからないが、完全な量子力学解法はおろか、ポアソン−ボルツマンに基づく式よりも精度が低い。

別の例として、ｖｄＷ相互作用は、一般化したレナード・ジョーンズ・ポテンシャルを用いることに基づくか、あるいは、リッチー他［１３］に概説されているものなど、立体相補性スコアに基づく親和性の式に従ってモデル化することができる。水素結合相互作用は、角度重み付け関数を伴うレナード・ジョーンズ１２−６ポテンシャル［３１］を用いることに基づく親和性の式に従って、あるいは、Ａｍｂｅｒ力場［４０］、［４１］に出ているものなど、水素結合のドナー原子とアクセプタ原子の部分電荷およびｖｄＷ半径を再度拡大縮小することによって、モデル化することができる。疎水作用は、スタウテン他の断片ボリューム手法［６６］またはアイゼンバーグ他の溶媒接触可能表面積に基づく形式［６４］に基づく親和性の式に従ってモデル化することができる。二面角変化に関連する分子内歪みは、ピッツァ・ポテンシャルに基づく親和性の式に従って、あるいは、逆ガウス捩れ拘束によってモデル化することができる。別の例では、ポアソン−ボルツマンに基づく式を用いる代わりに、一般化したボルン近似［６２］、［６３］の変形を用いることに基づく親和性の式によって、配置についての静電脱溶媒をモデル化することができる。

本明細書では、「計算戦略」という用語は、１つまたは複数の相互作用のタイプについての所与の親和性の式を定量的に評価するのに用いる計算技法を指す。計算戦略の選択は、利用可能な計算用のシステム、装置、手段および／または方法、利用可能なメモリ容量、および／または計算時間の制約の影響を受けることがある。

同じ親和性の式についての異なる計算戦略の例として、標的−リガンドの組合せについての静電相互作用を考える。これについて、距離依存性誘電体により改変されたクーロン親和性の式は、すべての可能な部分電荷対間の２つ１組の計算をタンパク質およびリガンド全体にわたってそのまま加算することに関わる計算戦略に従って計算することができる。１００個の原子を伴うリガンドおよび３０００個の原子を伴うタンパク質では、別個の分子内対の数はもちろんのこと、３０万個の分子間距離の計算を必要とすることになる。

代替計算戦略は、その代わりに、タンパク質上のソース電荷に関連する静電ポテンシャル関数の値を求め、このタンパク質を取り囲む座標位置の３次元グリッド上に格納するプローブ・グリッド・マップ近似［２６］を利用することである。次いで、各リガンド電荷ごとに、メモリ（または他の格納部）から対応する静電ポテンシャル値にアクセスし、次いで、リガンド内のすべての電荷にわたって電荷とポテンシャルの直積を累算する。こうすると、特に、多くの分子の組合せで扱われる標的タンパク質は同じであるが、扱われるリガンドは異なることがある分子ライブラリをスクリーニングする状況では、計算の労力がかなり少なくなることがある。当然のことながら、プローブ・グリッド・マップ近似は、ポテンシャル関数の変動に関係する数値誤差を小さくするために、かなりの格納部を必要とすることがある。さらに、このような近似は、異なる配置間のタンパク質のソース電荷が変化しないときしか適切ではない。可撓性結合ポケットを扱う標的タンパク質についての代替形態は、ルーティ他［２６］に概説されているように、可動ソース電荷を含むタンパク質の部分についての２つ１組の戦略と、タンパク質の残りの部分についてのプローブ・グリッド・マップ戦略の利用に関わるハイブリッド計算戦略を用いることである。

一般に、様々な異なる計算戦略は、他の相互作用のタイプについて他の親和性の式に適用することができる。一方、計算戦略の選択は、問題の親和性の式または相互作用のタイプの性質によって制限されることがある。例えば、結合相互作用に関わる分子内歪み構成要素を代わりに計算するために、分子間静電相互作用の評価に適切な戦略が選択されることはまずない。

他のタイプの計算戦略は、２つ１組（例えば、原子対間の相互作用）の計算、あるいはマップまたはポテンシャル場（例えば、原子とポテンシャル場の相互作用）の計算に基づくもの以外のものである。例えば、一般化したボルン溶媒和モデルの評価は、溶媒を除外した体積についての体積積分の計算（スティル他［６２］）、あるいは、溶媒接触可能表面についての面積分の計算（ゴーシュ他［６３］）に基づくものである。別の例として、結合相互作用の様々な式は、関連する座標および結合の記述子を含む適切なデータ構造のトラバースを扱う計算戦略に従って評価し得る。

要約すると、親和性関数は、それぞれ相互作用のタイプの組合せ、親和性の式、および計算戦略に対応する複数の親和性構成要素の構成物である。親和性構成要素は、１つまたは複数の分子サブセットの全部または一部についての相互作用を表すことができる。親和性関数は、同じ相互作用のタイプに関係する複数の親和性構成要素を含み得る。例えば、同じ相互作用のタイプを表す２つの親和性構成要素の親和性の式および／または計算戦略は異なることがある。所与の分子の組合せについてのそれぞれ別個の分子配置は、ある親和性構成要素について、したがって、対応する親和性関数について異なる定量的な結果をもたらすことがある。一実施形態では、分子の組合せの分析は、親和性関数について最適な値を有する配置を決定することに基づくことができる。他の実施形態では、１つまたは複数の潜在的な結合様式に関連する分子配置に対応する親和性関数についての複数の有利な値を考慮することができる。別の実施形態では、複数の親和性関数は、分子の組合せの１つまたは複数の配置およびそれらの接続部の考察に基づく何らかの決定または作用、例えば、標的分子に対して分子ライブラリをスクリーニングする途中で見つかった分子の組合せごとの有限個の小数の配置のコンセンサス・スコアリングのシナリオに対して計算することができる。

図７に、分子の組合せを分析するモデリング・システム７００を示す。図に示すように、配置モデラ７０２は、入力分子組合せデータベース７０４から、１つまたは複数の分子サブセットについての入力構造の身元およびこの入力構造についての分子記述子を含む１つまたは複数の入力配置レコード７０６を受け取る。配置モデラ７０２は、配置データ変換エンジン７０８、親和性計算部７０９、および記述子データ格納部７２０を備える。配置モデラ７０２からの結果は、配置結果レコード７１１として結果データベース７１０に出力される。

モデリング・システム７００を使用して、１つまたは複数の分子の組合せを求め、また特徴付けることができる。ある種の実施形態では、これは、潜在的な分子複合体の形成の確度予測またはその代用値、ある環境における分子サブセット間の結合親和性または結合エネルギーの推定、分子の組合せについての結合様式の予測（さらには、追加の代替様式）、あるいは、標的分子サブセットとの予測される生物活性に基づく分子サブセット（例えば、リガンド）の集合のランク優先順位を含み得るが、これらに限定されるものではない。したがって、これは、計算による標的−リガンドのドッキングおよびスコアリングに関連する使用法も含み得る。

典型的な動作では、それぞれ多くの異なる分子配置を扱う多くの分子の組合せをモデル化することができる。配置の可能な合計数は膨大になり得るので、このモデリング・システムは、モデリング手順の間に配置のサブセットをサンプリングすることができるが、それでもサンプリングするサブセットは極めて多く（例えば、１つの組合せ当たり数百万〜数十億個の配置）、１つまたは複数の検索および／または最適化の技法（例えば、最急降下法、共役傾き法、改変型ニュートン法、モンテ・カルロ法、シミュレーテッド・アニーリング、遺伝子またはミームのアルゴリズム、総当たりサンプリング、パターン・マッチング、段階的構成、断片の配置および結合など）によって、配置のサンプリングに関して選択戦略を指定する。親和性関数は、チェックした配置ごとに評価し、１つまたは複数の配置についての結果を記憶媒体に記録する。

次いで、対応する親和性関数の計算値を含む配置結果の組を検査することによって分子の組合せを評価することができる。１つの分子の組合せについての計算サイクルが完了すると、次の分子の組合せのモデル化を続けて行うことができる。あるいは、モデリング・システム７００のある種の実施形態では、複数の分子の組合せを、順にではなく並列にモデル化し得る。同様に、ある種の実施形態では、分子の組合せのモデル化中に、２つ以上の配置を、順にではなく並列に処理し得る。

一実施形態では、モデリング・システム７００は、専用のマイクロプロセッサ、ＡＳＩＣ、またはＦＰＧＡ上で実施し得る。別の実施形態では、モデリング・システム７００は、複数のマイクロプロセッサ、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡを扱う電子基板またはシステム基板上で実施し得る。別の実施形態では、モデリング・システム７００は、１つまたは複数の電子装置内に収容された複数の基板上で、またはこれらの基板にまたがって実施し得る。別の実施形態では、モデリング・システム７００は、１つまたは複数の電子基板上に１つまたは複数のマイクロプロセッサ、ＡＳＩＣ、またはＦＰＧＡを含み、かつネットワークを介して接続された複数の装置にまたがって実施し得る。

ある種の実施形態では、モデリング・システム７００は、分析で使用し、また、分析によって生成される様々な必要とされるデータ要素を格納する１つまたは複数の記憶媒体装置も含み得る。あるいは、ある種の他の実施形態では、これらの記憶媒体装置の一部または全部を、ネットワークその他の方法でモデリング・システム７００に接続して外部に配置し得る。外部記憶媒体装置の例は、１つまたは複数のデータベース・サーバまたはファイル・システムを含み得る。１つまたは複数の基板を扱う実施形態に関わるある種の実施形態では、モデリング・システム７００は、計算プロセスの助けとなる１つまたは複数のソフトウエア処理コンポーネントも含み得る。あるいは、ある種の他の実施形態では、これらソフトウエア処理コンポーネントの一部または全部を、ネットワークその他の方法でモデリング・システム７００に接続して外部に配置し得る。

ある種の実施形態では、データベース７１０からの結果レコードは、配置選択部７１２にさらにかけられ、その間、様々な選択基準に基づいて１つまたは複数の分子配置を選択し、（おそらくは異なる動作条件下で）配置モデラ７０２に再提示してさらに詳しく検査することができる（すなわち、フィードバック・サイクル）。このような実施形態では、分子配置は、選択した配置レコード７１４の形式で、配置モデラ７０２に入力として伝達される。

別の実施形態では、配置選択部７１２は、配置データ変換エンジンに、１つまたは複数の新しい配置を構築して、その後で、配置モデラ７０２によってモデル化する方法に関する命令も送信し得る。例えば、配置モデラが、所与の標的−リガンド対について１０個の標的−リガンド配置をモデル化し、これらの配置の２つが他の８個よりもかなり高い推定親和性を有する場合、配置選択部７１２は、配置データ変換エンジンに対して、上位２つの高スコア配置に配置が類似する別の追加の配置（すなわち、標的およびリガンドのポーズ）を構築する方法に関する命令を生成することができる。次いで、これらは、配置モデラ７０２の残りの部分によって処理される。ある種の実施形態では、これら伝達される命令は、再提示される配置からの構造に関係することがあり、他の場合には、これらの命令は、１つ（または複数）の入力された元の基準配置からの構造に関係する。

ある種の実施形態では、分子の組合せの分析が完了すると（すなわち、すべての所望の配置が評価されると）、組合せポスト・プロセッサ７１６を使用して、データベース７１０からの１つまたは複数の配置結果レコードを選択して、この組合せについての１つまたは複数の定性的または定量的な尺度、例えば、組合せのスコア、組合せの概要、組合せの等級などを生成することができ、次いで、得られた組合せの尺度を組合せ結果データベース７１８に格納する。一実施形態では、この組合せの尺度は、観察された中でも最良の親和性を有する、データベース７１０に格納された配置レコードを反映することができる。別の実施形態では、複数の親和性が高い配置は、組合せポスト・プロセッサ７１６に提示され、１組の組合せの尺度が組合せ結果データベース７１８に書き込まれる。別の実施形態では、組合せポスト・プロセッサ７１６に渡される複数の配置の選択は、１つまたは複数の閾値その他の意志決定に基づく基準を必要とすることがある。

別の実施形態では、選択する配置は、構造の多様性、あるいは、構造の類似性（例えば、配置の相互ｒｍｓｄの考察、構造に基づくクラスタリングまたはニッチング戦略の利用など）に関わる基準に基づいて選択することもできる。別の実施形態では、組合せ結果データベース７１８への組合せの尺度の出力は、データベース７１０に格納されたおそらくは大量の配置結果レコードのサンプリング結果の様々な統計分析に基づくものである。他の実施形態では、選択サンプリング自体は、統計的な方法（例えば、主成分分析、多次元クラスタリング、多変量回帰など）またはパターン・マッチング法（例えば、ニューラル・ネットワーク、サポート・ベクトル・マシンなど）に基づくものとし得る。

別の実施形態では、データベース７１８に格納される組合せ結果レコードは、関連する組合せの尺度を含むだけでなく、所与の組合せの尺度を構築するために組合せポスト・プロセッサ７１６によって選択された様々な配置レコードの一部または全部も含み得る。例えば、データベース７１８に格納される組合せ結果レコードは、分子の組合せについての予測される結合様式の表現、または他の代替の（おそらくは構造的に多様な）高親和性様式の表現を含み得る。

別の実施形態では、配置結果レコードが利用可能になったときに分子の組合せを分析することとともに、配置結果データベース７１０に動的に（すなわち、実行中に）組合せポスト・プロセッサ７１６を適用することができる。別の実施形態では、組合せポスト・プロセッサ７１６を使用して様々な配置をランク付けして、データベース７１０に格納された、問題の組合せに関連する配置の全部またはサブセットの仕分けした一覧を格納することができる。別の実施形態では、配置モデラ７０２による分子の組合せの完全な分析を反映した最終的な組合せ結果レコードがデータベース７１８に格納されると、データベース７１０の配置レコードの一部または全部を除去または削除して、おそらくは多くの異なる分子の組合せに関わるライブラリ・スクリーニングの状況において格納部を節約することができる。あるいは、他の実施形態では、何らかの形式の不要なデータの集合またはその均等物を使用して、親和性が低い配置レコードをデータベース７１０から動的に除去することができる。

一実施形態では、分子の組合せレコード・データベース７０４は、１つまたは複数の（例えば、フラット・ファイル、リレーショナル、オブジェクト指向などの）分子レコード・データベースまたはファイル・システムを含むことができ、配置モデラ７０２は、組合せの各分子サブセットごとの入力構造に対応する入力分子レコード、ならびにおそらくは、関連する環境についての１組の環境記述子を受け取る。別の実施形態では、標的タンパク質−リガンドの分子の組合せをモデリングするとき、分子の組合せレコード・データベース７０４の代わりに、入力標的レコード・データベースおよび入力リガンド（または薬物候補）レコード・データベースを使用する。別の実施形態では、入力標的分子レコードは、（例えば、Ｘ線結晶解析、ＮＭＲなど）実験的に導出された、またはエネルギー的に最小な、あるいはモデルにより構築された３次元タンパク質構造に基づくものとし得る。別の実施形態では、入力リガンド分子レコードは、エネルギー的に最小な３次元構造、または無作為化した３次元構造、あるいは他の２次元化学表現から変換された３次元構造、さらには、孤立したリガンドの低エネルギー配座異性体のサンプリング結果を反映することができる。別の実施形態では、入力リガンド分子レコードは、天然に存在する化合物、さらには、合成可能なこともあるし、そうでないこともある仮想的に生成された化合物に対応し得る。

一実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、幾何記述子の組によって特徴付けられた様々な幾何演算子を適用することによって、１つまたは複数の入力分子配置を変換して、１つまたは複数の他の新しい配置にすることができる。分子配置をより新しい変異体に変換することは、１つまたは複数の単項演算（すなわち、遺伝子アルゴリズムにおける突然変異演算子など、１つの入力配置に作用する演算子）、２値演算子（すなわち、遺伝子アルゴリズムにおける２値交差など、２つの入力配置に作用する演算子）、他のｎ項演算子（すなわち、配置の母集団に基づく変換演算子など、複数の入力配置に作用する演算子）、あるいはこれらの組合せによって実現し得る。別の実施形態では、分子配置をより新しい変異体に変換することにより、１つの配置から複数の新しい配置、例えば、遺伝子アルゴリズムで用いる適切な（しばしば無作為化された）初期母集団の構築物が得られることがある。ある種の実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、入力分子組合せデータベース７０４からの入力幾何記述子を必要とすることなく、最初から１つまたは複数の完全に新しい配置を構築し得ることがあるが、他のタイプの分子記述子も依然として必要とされることがある。

既に論じたように、ある種の実施形態では、分子の組合せの分析中に変換によって生成される配置の組は、配置モデラ７０２のモデリング・プロセスを駆動するのに用いられる１つまたは複数の検索および／または最適化の技法によって指定されたスケジュールまたはサンプリングの方式に従って求めることができる。ある種の実施形態では、この検索戦略または最適化技法は、１つまたは複数の入力配置から１つまたは複数の配置が生成され、次いで、各配置ごとに親和性が計算され、親和性および／または構造に基づいて意志決定がなされ、新しい配置の組の全部または一部が次の反復の入力シードとして用いられる反復プロセスとし得る。このプロセスは、配置モデラ７０２によって指定した数の反復が完了するか、あるいは、何らかの他の収束基準が満足されるまで継続する。このような実施形態では、入力分子組合せデータベース７０４内のデータから得られるか、または導出される入力配置レコード７０６は、単に、この反復プロセスを開始する（あるいは、おそらくはリセットする）ためだけに働くことになることがある（すなわち、きっかけを作る）。

ある種の実施形態では、この検索戦略または最適化技法は、本質的に確率的である。すなわち、分子の組合せの分析中にチェックする配置の組は、何らかの無作為な構成要素を含むことがあり、そのため、おそらくは、配置モデラ７０２の、同じ分子の組合せに適用する異なる実行間で異なることになる。ここで、実行という用語は、同じ分子の組合せの分析についての（おそらくは反復的な）計算サイクルの２つの異なる開始を指す。ある種の実施形態では、次いで、組合せポスト・プロセッサ７１６は、その結果または意志決定を、データベース７１０に格納された、ただし異なる実行から得られた配置結果レコードに基づいて行うことができる。

ある種の実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、モンテ・カルロ法に基づく技法を所与の回数反復することに関連して得られる新しい可能な状態など、新しい配置を順に生成し、それらを順に親和性計算部７０９に供給し得る。他の実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、遺伝子アルゴリズムを所与の回数反復することに関連して得られる母集団など、複数の新しい配置を並列に生成し、それらを並列に親和性計算部７０９に提示し得る。

他の実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、追加の配置を生成せず、その代わりに、例えば、１組の既知の分子配置のスコアリングに関係するモデリング・システム７００のある種の使用法の場合と同様に、配置モデラ７０２は単に、入力分子組合せデータベース７０４からの１つまたは複数の入力配置レコードに対して動作し得る。このような実施形態では、配置データ・モデラ７０２は、検索または最適化の戦略を含まなくてよく、その代わりに、１組の列挙された入力配置レコードに対する親和性の計算を実施するのに使用される。

ある種の実施形態では、所与の分子の組合せの配置に関係する様々な記述子データを、１つまたは複数の格納部（またはメモリ）割当て手段、構造、または装置によって、記述子データ格納部７２０の１つまたは複数の構成要素に格納またはキャッシュして、配置モデラ７０２によって実施される計算サイクル中に効率よくアクセスし、格納することができる。一実施形態では、記述子データ格納部７２０は、各分子サブセット中の原子、結合部、基、残基などに割り当てられた化学的記述子または物理的記述子を含むこともできるし、環境記述子さえ含み得る。別の実施形態では、所与の分子の組合せについてのすべての配置に共通な記述子データは、格納部割当て手段によって１つまたは複数のルックアップ・テーブル内でコンパクトに表現される。例えば、しばしば、多くの物理的かつ化学的な記述子は、ある組合せの異なる配置に対して同じであることがあるが、１つまたは複数の幾何記述子はそうではない。

別の実施形態では、記述子データ格納部７２０は、規定された格納部割当て手段によって１つまたは複数の格納フォーマット内に収められた配置についての関連する幾何記述子も含み得る。例として、このようなフォーマットは、ｐｄｂフォーマットまたはｍｏｌ２ファイルフォーマットに類似のレコードを含み得るが、これらに限定されるものではない。追加の例には、アウジャＩに示す分子表現分割法に関連するものなど、様々なデータ構造が含まれる。別の例として、原子および結合部についての、おそらくは格納される記述子は、１つまたは複数の一覧または配列内で個々のノードを表すこともできるし、あるいは、ツリーまたは有向グラフのノードおよびエッジにそれぞれ付随させることもできる。

入力配置レコード７０６の全部または一部、ならびに該当する場合には、配置選択部７１２によって選択された被選択配置レコード７１４を、記述子データ格納部７２０の格納部割当て手段で用いるデータ表現に変換することができる。記述子データ格納部７２０に含まれるデータ構築物は、配置データ変換エンジン７０８または親和性計算部７０９で使用するために読み取る（すなわち、アクセスする）こともできるし、配置モデラ７０２による計算サイクルの実行開始時または実行中に書き込むこともできる。関連する記述子データ格納部７２０についてのレイアウトおよびアクセス用のパターンは、親和性計算部７０９ならびに配置データ変換エンジン７０８の必要性によって決まる可能性が高い。

親和性計算部７０９は、１つまたは複数の処理（すなわち、親和性）エンジンを含むことができ、各親和性エンジンは、相互作用のタイプ、親和性の式、および計算戦略に関して前に定義した１つまたは複数の親和性構成要素に関係する計算の実施専用とし得る。ある種の実施形態では、異なる親和性エンジンが、一意の各親和性構成要素に割り当てられる。他の実施形態では、１つまたは複数の親和性エンジンは、処理要件の類似性に従って複数の親和性構成要素を計算し得る。他の実施形態では、必要とされる入力データの共通サブセットを利用するために、異なる親和性エンジンをグループ分けまたはその他の方法で合わせて配置して、任意のキャッシュ方式を改善し、かつ／または、様々な関連するデータ経路についての帯域要件の数または経路指定要件の数を少なくすることができる。

例えば、一実施形態では、あらかじめ生成され、格納されたプローブ・グリッド・マップを利用する場に基づく計算戦略に関わる静電相互作用およびｖｄｗ相互作用についての親和性構成要素は、同じ親和性エンジンで計算することができる。ここで、前記エンジンは、格納された両方のタイプのプローブ・グリッド・マップへのアクセス、ならびに、２つの異なる相互作用についての親和性の式を評価する際に用いる様々な数値パラメータへのアクセスを必要とする。別の例として、対に基づく計算戦略に従って計算した一般化したレナード・ジョーンズ・ポテンシャルを扱う親和性の式を用いる水素結合相互作用およびｖｄＷ相互作用についての親和性構成要素は、同じ親和性エンジンで計算することができる。代替実施形態では、同じ２つの親和性構成要素を、空間座標および関連する化学的または物理的な記述子のサブセットに関係するものなど、共通の入力データを共有するために合わせてグループ分けされた２つの異なる親和性エンジンを使用して計算し得る。

典型的には、処理パイプラインは、いくつかのステップで、例えば工場での組立のようにタスクを実施する一連の処理要素または処理エンジンとして定義される。各処理要素は、入力を取り込み、その出力バッファに格納される出力を生成する。パイプラインでは、各処理要素の出力は、後続の処理要素の入力になる。すなわち、１つの処理要素の出力バッファは、次の処理要素の入力バッファになる。パイプラインにより、各処理要素は並列に動作することができ、そのため、次の入力の計算を開始する前に各入力を完全に処理しなければならない場合よりも効率が高くなる。パイプライン中の第１処理要素はしばしば、１つまたは複数の格納用の装置またはキャッシュ、さらには上流の他の処理パイプラインから入力データを受け取る。同様に、最後の処理要素は、１つまたは複数の格納用の装置またはキャッシュ、さらには下流の他の処理パイプラインにデータを出力する。

パイプライン中の各処理要素は、パイプライン段に関連する。入力から出力を生成するためにパイプライン段が要する時間の長さは、パイプライン段間隔として定義される。ここで、パイプライン段間隔は、サイクル（またはクロック・サイクル）の単位で測定される。ただし、サイクルは、計算装置によって認識される基本期間を指す。サイクルは一般に、システム・クロック・レートによって決まる（したがって、クロック・サイクルという用語になる）。

パイプライン段への入力は、パイプライン段間隔の開始点で読み取られる。パイプラインでは、入力データは、段間隔が開始される前ではなく、開始された後に読取りが有効になるようになっている。パイプライン段が、前の段の出力を考慮して、その処理を開始する前に何らかの長さの時間待たなければならない場合、この待機時間をパイプライン・ストールと称し、処理要素は、このストールの間アイドル状態になると言える。というのは、この処理要素は、１組のデータに対してその出力を既に生成しているが、前の段によって生成される次の１組の入力の読取りまたは処理を開始していないからである。

パイプラインが、第１処理要素が第１入力データを受け取り、最終処理要素が第１出力データを生成するまでにかかる総時間に関連する（開始）待ち時間を有するのは自然である。待ち時間が過ぎ、すべてのパイプライン段が規則正しくデータを次々に処理し出すと、パイプラインは、定常状態に達したと言える。

優れた設計のパイプラインでは、パイプライン間隔は、パイプライン・ストールが最小限になるか、または全く存在せず、パイプラインが定常状態に達した後で、各処理要素が（ほぼ）完全に利用されるように選択される。最大利用率を実現するために、パイプラインは、各段をより良好に同期させて、パイプラインのいかなる段でも様々な入力が互いに緩衝しないように、待ち時間をより長くし、構成をより複雑にする必要があることがある。本明細書では、パイプライン段間隔の状況において、各段が入力を受け取り、様々な動作を実施し、パイプライン中の次の段に結果を出力するために従うスケジュールをパイプライン・スケジュールと称する。

２つのパイプラインが並列に動作する場合、すなわち、一方のパイプラインが１組の入力を処理する間に、他方のパイプラインが同じまたは異なる１組の入力を同時に処理する場合、これらのパイプラインは並列パイプラインを言える。各パイプラインの第１処理要素の入力バッファは、別個のものとすることもできるし、あるいは実際には、一部重複するか、または共通の格納部を共有することもできる。同様に、各パイプラインの最終段の出力バッファは、別個のものとすることもできるし、あるいは実際には、一部重複するか、または共通の格納部を共有することもできる。典型的には、各パイプラインは、データ経路割当て手段またはその均等物によって整理され送出されるデータ・ブロックまたはデータ部分の形式で入力データを受け取る。以下、これについて考察する。

２つの並列パイプラインは、各パイプラインが、それぞれの入力データ部分についての結果をほぼ同時に生成する場合、同期していると言える。本明細書では、「ほぼ同時」という用語は、しばしば（クロック）サイクルの単位で測定される２つの並列なパイプライン間の同期遅れが比較的短い時間であることを意味する。ここで、同期遅れという用語は、より高速なパイプラインの結果の出力と、より低速なパイプラインの結果の出力との間の時間のずれを指す。同期遅れがゼロである場合、これら２つのパイプラインは完全に同期していると言える。同期遅れが、（クロック）サイクルの点で、さらには、結果を生成するのが最も遅いパイプラインが要する時間との相対的な比の点で短い場合、これら２つのパイプラインはほぼ同期していると言える。

２つのパイプラインの設計に応じて、個々の入力データ・ブロック、あるいはデータ・ブロックの集合または流れまたはその他の部分に、同期特性を適用することができる。（ほぼ完全な、または完全な）同期は、パイプライン全体にわたって処理要求を均衡させるか、一方または両方のパイプラインのさらなる内部並列化を行うか、さらには、より高速なパイプラインに短い内部待ち時間を導入するかによって実現し得るが、後者の選択は、効率が悪くなり、さらには望ましくないことがある。同期の詳細な例は、図１０に関して論じられる。

親和性計算部７０９の考察に戻ると、ある種の実施形態では、複数の親和性エンジンはそれらの処理を、並列に、または順に、あるいはこれらの組合せで実施し得る。ある種の実施形態では、複数の親和性エンジンは、親和性計算が、入力データの一部に対する各エンジンによってほぼ同時に完了するように、同期した並列パイプラインとして配置し得る。また、様々な実施形態によれば、該当する場合には、同じエンジンで計算される異なる親和性構成要素を、順に、または並列に実施することができる。

ある種の実施形態では、特にパイプラインの状況で、１群の親和性エンジン全体にわたる親和性計算をほぼ同時に実施し完了させるために、それぞれ異なる親和性エンジンは、異なる数の論理ゲート、回路、色素区域その他の処理要素を必要とすることがあり、異なるクロック周波数、異なるキャッシュ方式、異なる構成要素配置など、異なる構成を扱うことがあり、さらには、例えば、ＦＰＧＡセル、ＤＳＰ、小規模ＡＳＩＣなどの異なる媒体において実施することがある。一般に、所与の親和性構成要素についての計算が多く、かつ複雑なほど、ある親和性エンジンが、他の親和性エンジンに関して考慮すべき時間を均衡させるために用いる必要がある処理能力を大きくする。次に、このことを、図９ａ、図９ｂ、および図１０に示す例に関してより詳細に論じる。

親和性計算部７０９は、親和性固有の格納手段によっては、１つまたは複数の親和性エンジンの動作に固有のデータ用の１つまたは複数の格納構成要素も含み得る。一実施形態では、これにより、１つまたは複数の場に基づく親和性構成要素に関連するグリッド・マップまたはポテンシャル関数の格納を必要とすることがある。他の実施形態では、このような親和性固有のデータの格納は、１つまたは複数の数学的な関数または表現についての様々な数値パラメータ、定数、またはルックアップ・テーブルも含み得る。親和性計算部７０９は、このような親和性固有のデータ、ならびに、配置データ変換エンジン７０８によって生成された任意の配置データにアクセスし、それを送出するための適切なデータ経路割当て手段も含む。ある種の実施形態では、含められるデータ経路割当て手段は、複数の親和性エンジンの動作のスケジューリングを司ることもある。ある種の実施形態では、この含められる割当て手段は、１群の親和性エンジンにデータを、指定した量で、かつ規定した計算上均衡したやり方で送出することによって、処理パイプラインの（おそらくは最も近い）同期性を維持することを司ることができることもある。

後に、図８に関して、配置データ変換エンジン７０８、親和性計算部７０９、および記述子データ格納部７２０を含む配置モデラ７０２のより詳細な考察を示す。

ある種の実施形態では、配置結果レコード７１１は、この配置について評価された親和性関数（すなわち、親和性の尺度）に関係する定量的な尺度を含み得る。一実施形態では、これはスコアとし得る。別の実施形態では、これは確率とし得る。別の実施形態では、これはエンタルピとし得る。別の実施形態では、これは、様々な熱力学的な集合（すなわち、カノニカル集合、マクロ・カノニカル集合、グランド・カノニカル集合など）に関連する自由エネルギーとし得る。別の実施形態では、これは、薬効または生物活性の尺度とし得る。他の実施形態では、配置結果レコード７１１は、この配置について評価された親和性関数に関係する定性的な尺度を含み得る。一実施形態では、これは等級とし得る。別の実施形態では、これは、分類（悪い、弱い、強いなど）とし得る。別の実施形態では、これは、活性または不活性のような単純な合格／不合格の尺度とし得る。

多くの実施形態では、配置結果レコード７１１は、親和性の尺度に対応する配置の身元および／または性質を指定するのに用いる情報も含み得る。相互作用する分子サブセットの身元ならびに１つまたは複数の関連する化学記述子および物理記述子に加えて、この配置の幾何学的な状態を注釈するか、または他の方法で表す必要があることがある。幾何変換に関して前に論じたように、ある種の実施形態では、これは、各分子サブセットごとの自由度に関連する１組の幾何記述子または状態変数を記録することを必要とすることがある。このような１組の幾何記述子は（おそらくは、各分子サブセットごとのテンプレートまたは基準の入力構造の知識とともに）、配置のタグまたはラベルとして働くことができ、そのため、チェックした１つの配置が別のものから区別される。例えば、２つの分子サブセットに関わる剛体的な配置変化に関連する６つの自由度についての一意の値を、（この場合には、いずれの分子サブセットによる配座変化もないと仮定して）適切な配置ラベルとし得るはずである。ただし、配置のスコアリングに関係するある種の実施形態でモデリング・システム７００を使用するときは、おそらくは、１つ（または複数）の親和性の尺度しか必要とされないことがある。

配置選択部７１２によってなされる選択は、親和性関数の値、各配置の構造を記述する１組の幾何記述子、あるいは、配置レコードに付随する他の様々な記述子データに基づくことができる。さらに、ある種の実施形態では、配置選択部７１２は、この配置選択部が用いる選択基準がその意志決定を追加の処理の結果に基づいて行い得るように、結果データベースに格納された複数の配置レコードをさらに分析する配置結果処理手段も含み得る。ある種の実施形態では、配置選択部７１２は、ある種の配置をモデリング・システム７０２に戻して再提示して、より多くの計算を行うために様々な選択基準を利用し得る。

一実施形態では、この選択基準は、閾値、あるいは１つまたは複数の定性的な親和性の尺度に基づく他の意志決定の仕組みを通過することに関して予測し得る。別の実施形態では、この選択基準は、閾値、あるいは１つまたは複数の定量的な親和性の尺度に基づく他の意志決定の仕組みに基づくことができる。別の実施形態では、配置選択部７１２は、親和性関数がいくつかのサンプリングされた配置について評価され、それらの対応する親和性の尺度によってそれらがランク付けされ、次いで、上位Ｘ％が選択されるまで待機する（ここで、Ｘはゼロと１００の間で選択した数である）。

別の実施形態では、この選択基準は、上記の配置結果処理手段によって提供される複数の配置全体にわたって、平均値、中央値、様式、あるいは、他の様々なヒストグラムに基づく統計値を計算することによって導出された定量的な閾値を適用することに基づく。別の実施形態では、配置結果処理手段と選択基準を組み合わせた別の分析は、データベース７１０に格納された複数の配置レコードの他の統計分析に基づくことができる。これらの統計分析には、主成分分析、多次元クラスタリング、ベイズ・フィルタ、多変量回帰などが含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、配置結果処理手段と選択基準を組み合わせた別の分析は、データベース７１０に格納されたいくつかの異なる配置結果レコードの様々なパターン・マッチング分析に基づくことができる。これらのパターン・マッチング分析には、ニューラル・ネットワーク、サポート・ベクトル・マシン、隠れマルコフ・モデルなどを利用することが含まれるが、これらに限定されるものではない。別の実施形態では、配置結果処理手段と選択基準を組み合わせた別の分析は、構造類似性に基づいて複数の配置をクラスタリングした後で、クラスタ・メンバの親和性関数の値に基づいてクラスタの代表をランク付けし、かつ／または選択することに基づくことができる。

別の実施形態では、配置モデラ７０２は、配置をサンプリングするのに遺伝子またはミームのアルゴリズムを採用し、配置選択部７１２は、様々な配置の母集団を表すいくつかの配置結果レコードを、対応する親和性の尺度によって検査し、この母集団の残りの部分に関する各配置の適合度に基づいて選択演算子を適用することができる。別の実施形態では、配置モデラ７０２は、配置をサンプリングするのにシミュレーテッド・アニーリングまたはモンテ・カルロ法に基づく手法を採用し、配置選択部７１２は、様々な配置を表すいくつかの配置結果レコードを、対応する親和性の尺度によって検査し、親和性の尺度を用いる１つまたは複数の確率分布に基づいて選択することができる。

ある種の実施形態では、配置データ変換エンジン７０８は、配置選択部７１２から再提示されるある種の配置を受け取り、それらを、新しいモデル化計算サイクルを開始する入力として使用することができる。これにより、再度、再提示され選択された配置レコード７１４に基づいて、１つまたは複数の新しい配置を（変換するか、または最初から構築することによって）生成することを必要とし得る。例えば、配置選択部７１２が、データベース７１０から高親和性に基づいて特定の配置を選択した場合、配置データ変換エンジン７０８は、構造的に類似の（すなわち、各分子サブセットについて類似しているが、ポーズがわずかに異なる）複数の配置を生成して、分子の組合せの可能な配置空間のその部分をよりよく検査することができる。

他の実施形態では、選択された配置レコード７１４の再提示によって開始される新しいモデル化計算サイクルは、１組の異なる状態の元で、あるいは、１組の異なる制御パラメータを用いて配置モデラ７０２を動作させることを必要とし得る。別の実施形態では、選択された配置レコード７１４により、異なる親和性計算部を使用するか、さらには、異なる検索または最適化の戦略を合わせて用いることを含めて、配置モデラ７０２の異なる変形実施形態を用いて、新しいモデル化計算サイクルを開始することができる。

図８に、ドッキング、スコアリング、さらには、分子ライブラリ・スクリーニングに関連する一実施形態による配置モデラ７０２をより詳細に示す。

ここで、項目８０２は、図７に関して説明したように、入力分子組合せデータベースまたは配置選択部あるいはその両方から得られる入力配置レコードを指す。入力配置レコード８０２は、配置レコード変換部８０４に渡される。配置レコード変換部８０４は、入力されるレコードを、入力記述子データ格納部８０６の１つまたは複数の構成要素に関連する格納手段で用いられる分子表現に変換する。この配置データ変換部は、入力配置データから欠落しているか、あるいは、入力配置データから直接導出されるすべての記述子の割当ても司る。ここで、入力記述子データ格納部８０６は、入力化学記述子データ格納部８０８、入力物理記述子データ格納部８１０、入力環境記述子データ格納部８１２、および様々な幾何記述子を含む入力構造データ格納部８１４の４つの構成要素に分割される。一実施形態では、関連する化学記述子、物理記述子、および環境記述子は、同じ分子の組合せの異なる配置に対して変化しないままであるが、新しい組合せを分析したときには更新する必要があると仮定する。また、ある種の実施形態では、格納部８１４内の入力構造データは、各分子サブセットごとの１つまたは複数の初期ポーズを記述する幾何記述子を含み、これらは、配置データ変換エンジン８１６用のシードとして働くことになる。

配置データ変換エンジン８１６は、入力記述子データ格納部８０６に格納されたデータにアクセスして、分子の組合せの１つまたは複数の配置を生成し、配置データ格納部８１８内の格納割当て手段によって各配置を格納する。配置データ格納部８１８は、一実施形態では、アウジャＩに示す分子表現分割法に関して論じられているものなど、特殊な分子グラフ・データ構造を扱うことになる。配置データ変換エンジン８１６は、配置データ格納部８１８に対して読取りおよび書込みをともに行うことができることに留意されたい。入力記述子データ格納部８０６の４つの構成要素および配置データ格納部８１８は、図７に関して前に論じた（すなわち、項目７２０）記述子データ格納部を構成する。一実施形態では、入力記述子データ格納部８０６および配置データ格納部８１８は、ＳＲＡＭキャッシュのバンクとして実施される。

一実施形態では、配置データ格納部８１８は、格納された配置に対して下流プロセスを実行しながら、他の配置を生成し得るように、１つまたは複数の二重バッファ・キャッシュとして実施されるか、あるいは、１つまたは複数の二重バッファ・キャッシュを含む。また、一実施形態では、単一の配置内の各分子サブセットに対応するデータは、効率のよいパイプライン動作が保証されるように、データ・ブロック単位で、あるいは最大固定サイズで、データ格納部８１８に対して読書きが行われる。さらに、複数の異なる配置からのデータ・ブロックは、待ち時間を減らすために、同時に並列に読書きを行うことができる。

配置データ変換エンジン８１６は、格納部８１８内の１つまたは複数の配置に関わる配置データのサブセットを読み戻して、変換エンジン８１６の一部として含まれる検索または最適化の戦略に従って新しい別の配置を生成することができる。一実施形態では、配置データ変換エンジン８１６は、１つまたは複数の乱数生成器も利用して、確率論的な検索または最適化の戦略に従って配置を構築または変換する。

親和性計算部８２０は、図８の陰影を付けた部分で識別される複数の構成要素を含む。１つの構成要素は、１群の処理（または親和性）エンジン８２６に接続された複数のデータ経路８２２へのデータの割当てを管理するデータ経路割当て部８２１である。データ経路割当て部８２１は、配置データ格納部８１８から配置データを読み取る。ある種の実施形態では、このデータは、配置データ変換エンジン８１６によってなされるデータ・アクセスに関して論じたものに類似のやり方で配置データ格納部８１８からデータ・ブロック単位で読み込まれる。

一実施形態では、データ経路割当て部８２１は、親和性エンジン８２６にデータ・ブロック単位でデータを分配する。データ・ブロックは、格納部８１８から読み取られる１つまたは複数の配置データ・ブロックに関連するデータの全部または一部の選択および再整理を必要とすることがある。データ・ブロックの構造（すなわち、データ・ブロックがどんなデータを含み、メモリ内でどのように整理されているか）は、データ・ブロックの出力先である１つ（または複数）の親和性エンジンによって実施される計算の性質によって決まることがある。データ・ブロックは、２つ以上の親和性エンジンに、順に、または並列に提示することができる。ある種の実施形態によれば、データ・ブロックは、２つ以上の配置にまたがって２つ以上の分子サブセットに関係する情報を含み得る。他の実施形態では、これらのデータ・ブロックは小さく、そのため、各データ・ブロックは１つの値しか含まないことがある。共通の情報を２つのデータ・ブロックに含めることができるが、意図する親和性エンジンの必要を満たすために、おそらくは異なるやり方で整理される。親和性計算部の異なる構成要素に準備されたデータ・ブロックは、異なる親和性構成要素ではデータおよび帯域の要件が異なるために、異なるやり方で整理または編成されることがある。ある種の実施形態では、１つまたは複数のデータ・ブロックは、データ経路割当て手段によって規定されるデータ経路スケジュールに従って親和性エンジンに伝達される。ここで、データ経路スケジュールという用語は、親和性エンジンへのデータ・ブロックの伝達および経路指定の時間に関する方式を指す。一実施形態では、データ経路スケジュールは、交通スケジュールに類似していることがある。ただし、データ・ブロックは交通を表し、データ経路は道路を表し、親和性エンジンは目的地を表す。一実施形態では、データ経路スケジュールは、本質的に、あらかじめ設定されたマスタ・クロックに従って同期し得る。別の実施形態では、データ経路スケジュールは、本質的に非同期であり、ハンドシェイク・プロトコルに従うものとし得る。この場合、親和性エンジンは、次の入力データ・ブロックの準備ができていることをデータ経路割当て手段に通知することができる。

例として、図５のメトトレキサート・リガンドを考える。このメトトレキサート・リガンドは、タンパク質は固定されたままであり、メトトレキサート・リガンドの可撓性は６つの剛体自由度および１０個の捩れ自由度に基づくと仮定すると、図４ａ〜図４ｃで扱う組合せについての可能な配置の数が６×１０^２３個よりも多いと推定されているものである。実際的ではないが、配置データ変換エンジン８１６がすべての可能な６×１０^２３個の配置を総当たり検索で生成することは可能である。しかし、配置データ変換エンジン８１６が、分子の組合せの分析中に、可能な配置空間のサブセットを生成すると決定するほうがより可能性が高い。それでもこれは、何百万個、さらには何十億個もの個々の配置に関わるものであり得る。

評価すべき配置の組は、配置データ格納部８１８に個々に提供することもできるし、複数の配置を扱う複合表現として提供するが、データ経路割当て部８２１によって、それぞれ下流処理のために整理した一続きのデータ・ブロックを扱う１つまたは複数の並列な流れに分離することもできる。例えば、配置データ変換エンジン８１６は、一度に１００個の配置からのすべての配置データの複合物を表すデータ・ブロックを配置データ格納部８１８に送信し得る。しかし、この例について継続して考えると、次いで、データ経路割当て部８２１は、格納部８１８から配置データを取り出し、データ・ブロックの集合を形成し得る。各ブロックは、１つの分子サブセットからの１００個の原子からなるサブセットを含む。代わりの例として、各データ・ブロックは、配置データ格納部８１８に既に格納された１０個の異なる配置から得られた２つの分子サブセットからの１００個の原子からなる最大３つの別個のサブセットを表すことができる。

典型的には、データ経路割当て部８２１は、各親和性エンジンに並列にデータ・ブロックを送信することによって、複数のデータ経路８２２を可能な限り一杯に保とうと試みることになる。データ経路に沿って個々のデータ・ブロックをその出力先である親和性エンジンに伝達する速度は、このデータ・ブロックに対応するデータ経路に関連するデータ帯域および出力先の親和性エンジンの処理能力によって決まることになる。１つまたは複数のデータ・ブロックの配列、サイズ、およびスケジューリングは動的に構成可能であり、したがって、異なる分子サブセットを扱う異なる分子の組合せについて、さらには、配置モデラ７０２の異なる反復サイクルに関係し得る同じ分子の組合せの異なる分析について調整することができる。

ある種の実施形態では、データ経路割当て部８２１は、格納割当て手段により１つまたは複数のデータ・ブロックをキャッシュして、パイプライン・ストールがわずかであるか、あるいは全くない詰まったパイプライン・スケジュールに従って出力先の親和性エンジン８２６に供給することができる。一実施形態では、このようなキャッシュ方式は、ＳＲＡＭに基づく１つまたは複数の専用の２重バッファ・キャッシュを扱うことができる。別の実施形態における別の変形形態では、レジスタ・ファイルを使用してデータ・キャッシュの一部または全部を実施して、配置モデラのＡＳＩＣの実施形態で遭遇し得るようなデータ経路の潜在的な経路指定問題を低減することができる。

データ経路割当て部８２１は、１つまたは複数の親和性エンジン８２６の動作に固有のデータを含む１つまたは複数の専用の親和性データ格納部８２４にも接続される。例えば、親和性データ格納部８２４は、１つまたは複数のポテンシャル場関数、プローブ・グリッド・マップ、占有率３次元グリッドなどのデータ表現を含み得る。親和性データ格納部８２４は、様々な定数、数学関数ルックアップ・テーブル（例えば、多項式、三角関数、対数、または特殊関数のルックアップ・テーブル）、あるいは、他の親和性固有のパラメータまたは関数表も含み得る。ある種の実施形態では、親和性データ格納部８２４は、（標準のファイルＩ／Ｏは極めて遅いことがあるので）ＤＲＡＭに大型のデータ構築物を格納し、より小型のデータ要素様のルックアップ・テーブルおよびパラメータは、ＳＲＡＭキャッシュに格納することができる。ある種の実施形態では、データ経路割当て部８２１は、様々な上記キャッシュまたは接続された格納部への読書きによるデータ・アクセスを制御する１つまたは複数の専用のメモリ・コントローラを含み得る。

データ経路８２２自体は、データ経路割当て部８２１によって送信されるデータ・ブロックの経路を設定し、対象とする様々な親和性エンジン８２６に搬送することを担当する。ある種の実施形態では、異なるデータ経路は、出力先の親和性エンジンの必要および搬送するデータ・ブロックのサイズに応じて異なるデータ帯域を有することがある。

図７の親和性計算部７０９に関して前に論じたように、１群の親和性エンジン８２６は処理エンジンの集合であり、各エンジンは、１つまたは複数の親和性構成要素に関係する親和性計算を実施する専用のものである。図８では、１群の親和性エンジン８２６は、８２７（第１エンジン）、８２８（第２エンジン）、および８２９（第Ｎエンジン）で示すＮ個の個々の親和性エンジンからなる。ここで、省略記号は、８２８と８２９の間に並べられる他の（Ｎ−３）個の親和性エンジンを表す。一実施形態では、データ経路割当て部８２１への専用データ経路は、個々の親和性エンジンを接続する。各親和性エンジンがその計算を完了すると、結果は、親和性構成要素累算部８３０に提供される。一実施形態では、１群の親和性エンジン８２６は、並列に動作し、データ経路割当て部８２１によってデータ経路８２２の集合に沿って送信された割当て済みデータ・ブロックの流れを並列に受け取る。データ経路割当て部８２１は、評価対象のすべての配置についての親和性関数のすべての親和性構成要素の計算を完了するのに必要とされるデータ・ブロックをできるだけ多く伝達する。

ある種の実施形態では、各親和性エンジンは、データ経路割当て部８２１から入力される１つまたは複数のデータ・ブロックを適切にキャッシュするために、１つまたは複数の内部メモリ・キャッシュも含み得る。一実施形態では、このような内部入力キャッシュは、読書きを行うために２重バッファ方式になっていることがあり、ＳＲＡＭまたはレジスタ・ファイル、あるいはこれらの何らかの組合せで実施し得る。

図７の親和性計算部７０９に関して先に述べたように、また、実施形態によっては、図８に示す各親和性エンジンは、１つまたは複数の関係する親和性構成要素の計算に特化することもできるし、その代わりに、１つまたは複数の共通のデータ経路と、おそらくは１つまたは複数の共通内部入力キャッシュまたはこれらの一部とを共有する親和性エンジン群を表すこともでき、それによって、利用可能なデータ帯域がより効率よく利用される。ある種の実施形態では、各親和性エンジン８２６は、１つまたは複数の処理段を含む処理パイプラインを表す。各段は、詰まったパイプライン・スケジュールに従ってパイプライン間隔中に入力データ・ブロックの一部に対して１組の計算を実施する。

この概念は、図に関して最もよく示されている。図９ａに、それぞれｖｄＷ相互作用および静電相互作用に関連し、ともに場に基づく計算戦略を用いる２つの親和性構成要素の計算に特化した親和性エンジン９００の模式的な概要を示す。この例では、この親和性エンジンは、矢印９０２で示すように、ＤＲＡＭ内のプローブ・グリッド・マップに格納された必要なすべてのポテンシャル関数データにアクセスする。また、この例では、この親和性エンジンは、プローブ・グリッド・マップ近似を用いる格納されたポテンシャル場の影響を受ける原子の集合を含むデータ・ブロックを保持する内部入力ＳＲＡＭキャッシュ９０４も含む。

この例では、親和性エンジン９００の処理は、それぞれｖｄＷ相互作用と静電相互作用のための２つの異なるパイプライン９０６と９１４に分割される。各パイプラインは、それぞれ計算の一部に対応する１つまたは複数の処理要素（すなわち、パイプライン段）を含む。この例では、ｖｄＷパイプライン用に（段９０７〜段９１３と標示された）７つの段があり、静電パイプライン用に（段９１５〜段９１８と標示された）４つの段がある。この場合、両方のパイプライン中の１つの段に関連するすべての処理要素は、一度に１０個の原子のブロックに対する計算のそれら自体の部分を計算し、（当然のことながら、第１段および最終段は除き）前の段から入力を受け取り、次の段に中間結果を出力する。さらに、パイプライン９０６および９１４はともに、並列に機能することになる。

これら２つのパイプラインの動作を説明するに当たり、最初は段９０７および９１５だけが、処理対象の１０個の原子からなる第１の組に対して並列に動作していると想定する。段９０７が最初に完了し、段９０８にデータを出力し、次いで、段９０８はそれ自体の動作を開始すると仮定する。その間に、９０７は、次の１０個の原子の組に対する計算を開始する。ある時点で、段９１５は、第１の組の計算を完了し、段９１６にデータを送り出し、次いで、段９１６はそれ自体の計算を開始し、９１５は、次の１０個の原子の組に取りかかる。各段が完了すると、それらは、パイプラインの次の段にデータを送信し、次いで、次の１０個の原子のデータの組についてのそれ自体の計算に移行する。各パイプラインの最終段が完了すると、パイプライン９０６および９１４の最終結果は、矢印９１９および９２０で示すように、適切な格納部または累算部に送信される。

定常状態では、各パイプラインが動作し続けるために利用可能な１０個の原子のデータ・ブロックが数多くあり、最終的には、両方の経路のすべてのパイプライン段が完全に動作状態になると仮定する。

典型的な目標は、定常状態で動作しているときには、各処理ユニットが完全に動作状態にあり、常に使用中であるようにパイプラインを設計することである。１０個の原子の第１組に対するパイプラインの第１段の開始と、やはりこの１０個の原子の第１組に対応する第１組の結果の、同じパイプラインの最終段からの出力との間の時間間隔は、実際には、この特定のパイプラインについてのパイプライン待ち時間になる。

図９ａの親和性エンジン９００の例では、定常かつ完全に動作している状態でパイプラインを流し続けるために、内部入力ＳＲＡＭキャッシュ９０４は、２重バッファ方式とし得る。すなわち、１０個の原子のデータ・ブロックが、現在のデータ・ブロックの一部として第１（読取り）バッファから読み取られると、次のデータ・ブロックに対応する１０個の原子の新しいデータ・ブロックが第２（書込み）バッファ内に確実に構築され、そのため、２つのパイプライン９０６および９１４によって第１データ・ブロックが完全に処理されると、第２バッファの動作準備が整い、これら２つのバッファの読取りと書込みの指定が交換され、各パイプラインの初期段が、新しいデータ・ブロックからの１０個の原子のデータ・ブロックに対して計算を開始する。類似の効率をもたらす他の多くの標準キャッシュ方式実施形態がある。

親和性エンジンのある種の実施形態では、図９ａの９０６および９１４などの内蔵パイプラインは並列に動作することができ、各パイプラインは、１つまたは複数の協調動作する専用処理ユニットを含み得る。いずれのパイプラインの各専用処理ユニットも、専用マイクロプロセッサ、ＦＰＧＡ、ＡＳＩＣ、ハードウエア基板、ＤＳＰ、またはこれらの任意の組合せの計算装置のいずれかとして物理的に実施し得る。

親和性エンジン内のパイプライン段の別の例として、２次式に従う結合角の変化に関連する分子内ひずみエネルギーに関係する親和性構成要素を計算する、結合に基づく親和性エンジン９５０を示す図９ｂを考える。ここで、Ｅ_ｂｅｎｄ＝Ｃ_１・Ｋ_θ・（θ−θ_０）^２・［１−Ｃ_２・（θ−θ_０）^４］であり、Ｃ_１およびＣ_２は定数、Ｋ_θおよびθ_０は、関与する共有結合のタイプに基づく分子力学力場によって割り当てられた物理記述子、θは、２つの関連する結合ベクトルによって定義される角度である。図９ｂでは、第１パイプライン段９５５は、専用の加算器を使用して所与の結合対についての（θ−θ_０）の量の計算を担当し得る。第２パイプライン段９６０は、（θ−θ_０）^２を形成する専用の乗算器を含み、第３段９７０は、第２段９６０の結果に基づいて（θ−θ_０）^４を構築することができる。この時点で、このパイプラインは、一方の段９７４がＣ_１・Ｋ_θ・（θ−θ_０）^２の項を計算し、他方の段９７８が同時に［１−Ｃ_２・（θ−θ_０）^４］の項を計算するように分岐し得る。次いで、これら２つの分岐からの結果は、専用の乗算器を扱う最終段９８０によって再結合され、それによって、所与の結合対についてのＥ_ｂｅｎｄの最終値が形成される。段９６０の専用乗算器が、現在の結合対について（θ−θ_０）^２の乗算を行っている間、段９５０の専用加算器は、後続の対に対して（θ−θ_０）を計算し得るはずである（以下同様）。これらのパイプライン段は、１つの段が完了すると、次の段が新しい中間結果を受け取る準備が整うように、計算の容量および能力に応じて割り当てることができるはずである。この例では、加算しか扱わない第１段と比較すると、倍数を扱う段はおそらくは、１つのクロック・サイクル当たりより多くの計算能力を必要とすることになる。

図９ａ（または図９ｂ）の個々の親和性エンジンに関して既に論じたパイプライン化の実施形態は、配置モデラの構成要素の一部または全部について、この配置モデラに適用されるように拡張することができる。例えば、配置データ変換エンジン８１６が１つまたは複数のデータ・ブロックの生成を完了し、それらを配置データ格納部８１８に送信すると、データ経路割当て部８２１は、１つまたは複数のデータ・ブロックを準備し、それらをデータ経路８２２に沿って、十分に設計されたデータ帯域で、１群の親和性エンジン８２６に伝達することができ、その間、配置データ変換エンジン８１６は、次の配置データ・ブロックを生成するように働く。さらに、データ経路割当て部８２２が、現在のデータ・ブロックをバッファし、かつ／または伝達する間、１群の親和性エンジン８２６は、前のサイクルのデータ・ブロックについて親和性構成要素を処理し、同時に内部入力メモリ・キャッシュに現在のデータ・ブロックを受け取ることができる。ある種の実施形態では、配置データおよび親和性データ・ブロックは、２つ以上の分子サブセットからの、さらには２つ以上の配置からのデータを扱うことができる。図８の配置モデラについての様々なパイプライン戦略を扱う多数の様々な実施形態があり得る。

親和性エンジンのある種の実施形態では、各パイプラインに関連する段の処理リソースは、並列パイプラインに関して既に定義したように、これらのパイプラインが同期し、それによって、データの同じ部分についての結果が並列にほぼ同時に生成されるように割り当てることができる。例として、もう一度、図９ａに示す親和性エンジン９００を考え、いずれのデータ経路のいずれの段も、同じ数の計算を扱うと仮定する。パイプライン９０６は７つの段を含み、それに対して、パイプライン９１４の段は４つしかないので、両方のパイプラインの段が、処理の性能および容量が類似した処理ユニットを扱う場合、静電場に基づく親和性構成要素に関連するパイプライン９１４は、１０個の原子からなる所与のデータの組についての計算を、ｖｄＷ場に基づく他方のパイプライン９０６よりも早く完了することになる。

一実施形態では、これら２つのパイプラインの速いほう、この場合には９１４は、現在のデータの組の計算を完了した後、次のデータの組、この場合には処理対象の１０個の入力原子からなる次の組の計算を開始する前に、ある期間待機し、そのため、両方の処理パイプラインは、次のデータの組の計算を同時に（または、極めて同時に近いタイミングで）開始することができる。しかし、これは、これら２つのパイプラインのより高速なほうに待ち時間が導入されることを意味し、そのため、これらのパイプラインの一方は完全には動作していない、したがって、可能な限り効率が高くなっていないことを意味することになる。

代替実施形態では、複数のパイプラインは、各パイプライン全体にわたって処理要件を均衡させることによって（ほぼ、または完全に）同期する。図９ａの場合、これは、より多くの、かつ／またはより高速な処理ユニットを、そうではないより低速なパイプラインに振り分けることを意味することがある。例えば、一実施形態では、両方のパイプラインのすべての段について、計算性能が同じであると仮定すると、パイプライン９０６の処理ユニットが１．７５倍の速度で動作するようにオーバ・クロッキングすることができ、それによって、両方のパイプラインが入力データの組を同時に受け取ったと仮定すると、パイプライン９０６の７つのパイプライン段は、パイプライン９１４の４つの段と同時に結果を生成する。追加の例として、代替実施形態では、パイプライン９０６に含まれる１つまたは複数の処理ユニットは、単位時間（例えば、クロック・サイクルまたはその均等物）当たりより多くの計算を実施するように設計することができ、それによって、これら２つのパイプラインが同期する。チップまたはＦＰＧＡ上で実施する実施形態では、これは、より多くの色素区域、より多くの論理ゲート、より多くの処理セルなどを、より計算集約的なパイプラインの処理ユニットに振り分けることを意味し得る。もちろん、代替実施形態では、計算集約度がより低いパイプラインの様々な処理ユニットを遅くすることを必要とすることがある。このような実施形態は、所与の親和性エンジンの３つ以上のパイプラインに拡張することができる。

図８の個々の親和性エンジン８２７〜８２９によって、あるデータ・ブロックに対する１つまたは複数の親和性構成要素の計算に関係する結果の一部または全部が生成されると、これらの結果は、図８の親和性構成要素累算部８３０で表す親和性累算手段に送信される。この親和性累算手段は、構成要素の値を合成して、１つまたは複数の配置についての親和性関数の評価を完了することを担当する。一実施形態では、構成要素の値の合成は、親和性関数の各構成要素に数値的な重みを適用した１次結合である。

図７の親和性計算部７０９に関して先に論じたように、（好ましい実施形態を含めて）ある種の実施形態では、バンク８２６全体にわたって親和性エンジンの並列動作は同期し、それによって、親和性構成要素累算部８４０にほぼ同時に結果が送出される。

一実施形態では、親和性構成要素累算部８３０は、各親和性エンジンから親和性構成要素の結果を並列に受け取ることができ、１つまたは複数の同期したデータ・ブロックに対応する累算された親和性関数の値が、累算部８３０によってほぼ同時に生成されるように動作し得る。他の実施形態では、累算部８３０は、累算部８３０が１つの分子配置に関連する構成要素データに対してパイプライン方式で働き、親和性エンジンが次の分子配置に関連する次のデータ部分に対して働くように、１つまたは複数の任意選択の２重バッファ入力キャッシュを含み得る。他の実施形態では、親和性構成要素累算部８３０は、２つ以上の分子配置についての親和性関数を並列に累算することができる。

各パイプライン全体にわたる処理要件を均衡させることによる複数のパイプラインの同期に関する様々な実施形態をさらに示すために、図８の個々の親和性エンジンを、図１０に示すパイプラインの類似物とみなすことができる。図１０では、内部親和性エンジン・パイプラインと異なり、親和性エンジン全体にわたる処理要件を均衡させる手段を設け、それによって、分子の配置、さらには組合せを処理するときに、各親和性エンジンが、常に使用中になるか、または待ち時間が減少する。

図１０では、データ経路割当て部１００４で表すデータ経路割当て手段は、項目１００６および１０１６で示す２つの群の親和性エンジンそれぞれへの、関連する入力データを含むデータ・ブロックの送出を管理する。この例では、第１群の親和性エンジン１００６は、分子サブセット間の分子間ｖｄＷ相互作用（１０１０）および水素結合相互作用（１０１２）の２つ１組の計算用の２つの別々のエンジンを含む。第２群の親和性エンジン１０１６は、プローブ・グリッド・マップ近似に基づく分子間静電相互作用（１０２０）の、場に基づく計算用の１つのエンジンしか含まない。

この例の累算手段は、各群の親和性エンジン専用の１組の個別の中間累算部１０１４および１０２２と、完全な親和性関数の値を構築する最終累算部１０４０とを含む。親和性エンジンはすべて、１つのデータ・ブロックが処理されているとき、次のデータ・ブロックが、各群の親和性エンジンに指定された入力キャッシュに伝達されるように、割当て手段および累算手段に関してパイプライン方式で働く。

この例では、第１群の親和性エンジン１００６に送信される１つのデータ・ブロック１００２は、分子の組合せの１０個の異なる配置についての各分子サブセットからの最大１００個の原子についての（すなわち、それぞれ１つの分子サブセットに対応する、１００×１０個の原子からなる２つの組についての）関連する記述子データを含む。第２群の親和性エンジン１０１６に送信される１つのデータ・ブロック１００３は、分子の組合せの１０個の異なる配置についての１つの分子サブセットからの最大１００個の非ソース原子（これらの非ソース原子は、他の分子サブセット中の、静電ポテンシャル場に基づく１ソース電荷の影響下にある）についての関連する記述子データを含む。

図１０に示す現在の例を簡略化するために、１群の親和性エンジン内の各エンジンが実施する操作の計算コストは同じである（例えば、ｖｄｗエンジン１０１０および水素結合エンジン１０１２について、計算コストは同じである）と仮定する。データ・ブロック１００２に対する計算を完了するために、分子間ｖｄｗエンジン１０１０および分子間水素結合エンジン１０１２はそれぞれ、１０×（１００×１００）個の対を処理しなければならない。この例では、エンジン１０１０または１０１２における１対の操作コストをＱとすると、いずれかのエンジンの総コストはＮ_Ｑ×Ｑになる。ただし、Ｎ_Ｑ＝１０^６であり、これは、データ・ブロック１００２中の処理対象の対の数である。ここで、データ・ブロック１００３に対する計算を完了するために、場に基づく静電エンジン１０２０は、１０×１００個の原子を処理しなければならない。この例では、エンジン１０２０における１つの原子についての操作コストをＰとすると、これらのエンジンについての総コストはＮ_Ｐ×Ｐとなる。ただし、Ｎ_Ｐ＝１０^３であり、これは、データ・ブロック１００３中の処理対象の原子の数である。

これらの３つの群の親和性エンジンについて、入力データ・ブロックについての結果をほぼ同時に（すなわち、これらの親和性エンジン全体にわたって同期して）生成するために、Ｎ_Ｑ×Ｑの量とＮ_Ｐ×Ｐの量はほぼ同じである、すなわち、これらの相対比がほぼ１であることが必要とされる。これは一般に、様々なエンジンのスピードを増減させるステップが取られ、それによって、これらのエンジン全体にわたって負荷が均衡されない限り当てはまらない。例えば、Ｑ＝４０クロック・サイクル、Ｐ＝２００クロック・サイクル、Ｎ_Ｑ＝１０^６、およびＮ_Ｐ＝１０^３の場合、第１群の親和性エンジンのスピードは、第２群の約１／２００になることがわかる。

ｖｄＷエンジン（９１０）および水素結合エンジン（９１２）において１対の原子についての個々の結果を生成する時間Ｑを短くすることは、これが、順に行う加算および乗算の数によって制限されることがあるので可能でないことがある。一方、親和性エンジン１０２０を低速にするためにＰを大きくすることはかなり容易なことがある。例えば、ＤＲＡＭまたはその均等物の格納部から静電ポテンシャル・データを取り出すアクセス時間によってＰが左右される場合、このアクセス時間をＢ倍（Ｂ＞１）に長くすることは可能なことがあり、そのため、場に基づく親和性エンジン１０２０は、元の速度の１／Ｂで動作する。すなわち、第２群の親和性エンジンについての各結果を生成するのにＢ＊Ｐサイクルを必要とする。ただし、現在の数値的な例であるＢ＝１０では、依然として、第１群の親和性エンジン１００６のスピードは、全体で第２群の１／２０であることを意味する。

ここで、別の代替方法は、個々の２つ１組の計算専用の処理パイプラインのきめ細かい並列性を利用することによって、第１群の親和性エンジン１００６におけるデータ・ブロック１００２の総計算時間を短くすることである。１つの対Ｑを処理するのに必要な個々の時間は容易には短くし得ないと仮定する。その代わりに、２つ１組型のｖｄＷエンジン１０１０は（および水素結合エンジン１０１２も）、それぞれＱクロック・サイクル内で１つの対についての結果を生成するＡ＞１個の異なるパイプラインを含み得る。そのため、Ｑクロック・サイクルでＡ個の対が処理されるが、親和性エンジン１０２０では、ＱサイクルでＱ／（Ｂ×Ｐ）個の原子しか処理されない（この例では、係数Ｂは、エンジン１０２０に導入される上記低速化係数であったことに留意されたい）。［（Ｎ_Ｑ×Ｑ）／Ａ］と［（Ｎ_Ｐ×Ｂ×Ｂ）］の比が１である（または１に極めて近い）場合、これら２つの親和性エンジンは同期しているとみなされる。すなわち、これら２つのエンジンは、入力データ・ブロックについての結果をほぼ同時に生成する。

現在の例では、すなわち、Ｑ＝４０クロック・サイクル、Ｐ＝２００クロック・サイクル、Ｎ_Ｑ＝１０^６、かつＮ_Ｐ＝１０^３の場合、親和性エンジン１０１０および１０１２がそれぞれＡ＝２０個の別個の並列パイプラインを含むように設計すると、両方の群の親和性エンジンが、各入データ・ブロックについてほぼ同時に（すなわち、同期して）結果を生成することになる。異なる例では、Ｑ＝２５クロック・サイクル、Ｐ＝８０クロック・サイクル、Ｎ_Ｑ＝１０^６、およびＮ_Ｐ＝１０^３である。Ａ＝４０、かつＢ＝１２．５の場合、これらの２つの群の親和性エンジンはやはり同期している。

代替実施形態では、個々のパイプライン・ステップを低速にし、１つのエンジン当たりより多くの個別パイプラインを備えることを必要とすることがある。このことをよりよく示すために、前の例を再度検討する。Ａ＝４０、かつＢ＝１２．５の代わりに、Ａ＝８０とし、さらに、第１群の親和性エンジンの各パイプライン・ステップを１／２に遅くし、依然として同期を維持することができるはずである。他の実施形態では、同じ方法を適用して、追加の群の親和性エンジンを同期させる、例えば、第１および第２の群に関して第３群のエンジンを均衡させることができる。ある種の実施形態では、１群のエンジン内の個々の親和性エンジンに同じ方法を適用して、この群内で結果の生成を同期させることができる。一実施形態では、類似の方法を用いて、各親和性エンジンまたは親和性エンジンの群専用の１組の累算器にわたる同期を維持する。

一実施形態では、親和性計算部７０９の構成要素に関して図１０に示す親和性エンジンの同期は、完全に同期しているように、すなわち、同期遅れがないようにし得る。別の実施形態では、親和性計算部７０９の構成要素に関して図１０に示す親和性エンジンの同期は、入力データ・ブロックから結果がほぼ同時に生成されるようにほぼ同期させることができる。ある種の実施形態では、ほぼ同時ということは、１ミリ秒以下の同期遅れの制約と同等とみなし得る。というのは、そうでない場合には一般に、このような高レベルの忠実さの同期が確保されない限り、パイプラインの構成または設計において手段が取られない限り、様々な分子サブセットについて親和性関数を計算する計算用のプラットホームまたは装置について、同期遅れが１ミリ秒未満になると想定し得ないからである。他の実施形態では、ほぼ同時ということは、計算用のプラットホームまたは装置によって認識される基本期間に関する１０クロック・サイクル以下の同期遅れの制約と同等とみなし得る。他の実施形態では、ほぼ同時ということは、複数の並列パイプラインにおいて生じる整数個のパイプライン段最大間隔以下の同期遅れの制約と同等とみなし得る。別の実施形態では、この整数は、１よりも小さくし得る。他の実施形態では、ほぼ同時ということは、最も低速なパイプラインが入力データ・ブロックからの出力結果生成を完了するのに要する時間の５０％以下の同期遅れの制約と同等とみなし得る。

図８に戻ると、ある種の実施形態では、複数の親和性エンジン８２６と、累算部８３０で示す累算手段とを組み合わせたものにわたる親和性結果生成の同期は、個々の入力データ・ブロックに対して実施し得る。他の実施形態では、親和性結果生成の同期は、１つの配置に関連する親和性構成要素の全部または一部の計算を完了するのに必要とされるデータ・ブロックの数列または流れの一部または全部の仮定全体にわたって実施し得る。複数の配置に関係するデータの並列な親和性計算を扱う他の実施形態では、結果同期の実施は、複数の対応する配置に関連する親和性構成要素の全部または一部の計算を完了するのに必要とされるデータ・ブロックの流れ全体に対して適用し得る。別の実施形態では、結果は、分子の組合せに関連する親和性構成要素の全部または一部についての計算の完了に基づいて同期する。他の実施形態では、同期は、１群の親和性エンジンから累算手段による親和性構成要素の累算結果を受け取ることに適用し得る。ある種の実施形態では、これは、異なる分子サブセットを扱う異なる分子の組合せについての同期を維持するために、個々の親和性エンジンなどの１つまたは複数の計算構成要素に関係するデータ帯域ならびに処理のリソースおよび容量の動的な割当てを必要とすることがある。

あるデータ・ブロックについて累算される親和性関数の値の一部または全部が図８の累算部８３０によって生成されると、これらの結果は、結果フィルタ８４０にかけることができる。結果フィルタ８４０は、入力された親和性関数の尺度に基づく様々な意志決定または選択の基準を適用して、図７の結果データベース７１０に個々の分子配置を格納すべきかどうか判定することができる。原理的には、個々の分子配置は、結合親和性をわずかしか、または全く示さず、そのため、この対応する配置は、別の分析の対象にならないことがあり、したがって、このような性能の悪い親和性配置をフィルタリング除去することが望ましいことがある。ある種の実施形態では、この結果フィルタは、配置選択部７１２に関して既に論じた実施形態の１つまたは複数に類似の選択基準を適用することができる。

ある種の実施形態に関して既に論じたように、結果データベース７１０に配置結果が格納されると、配置選択部７１２を使用して、反復サイクルの一部として配置データ・モデラ７０２に提示し直す１つまたは複数の配置結果レコードを選択することができる。このような反復ループを扱う実施形態の例には、急降下法、共役傾き法、改変型ニュートン法、モンテ・カルロ法、シミュレーテッド・アニーリング、遺伝子またはミームのアルゴリズム、総当たりサンプリング、パターン・マッチングなど、１つまたは複数の検索および／または最適化の技法を利用することに関わる配置データ・モデラ７０２の実施形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。

反復を伴うこのような実施形態を要約すると、配置レコードは、反復サイクルの開始時に配置データ・モデラ７０２に入力され、次いで、１つまたは複数の配置変換にかけられて１つまたは複数の新しい配置が生成される。その後、（おそらくは、古い配置および新しい配置をともに含む）１組の配置が親和性計算部７０９に提示されて、各配置ごとに親和性関数が生成される。次いで、得られた配置結果レコードに関して意志決定（例えば、フィルタリング、選択など）がなされ、現在の反復サイクルで評価された配置のサブセットが選択され、配置データ・モデラ７０２に提示し直され、それによって、新しい計算反復サイクルが開始される。このプロセスは、ある種の終了条件が満たされるまで継続する。終了条件の例には、チェックした配置が所定の数に達すること、所定の数の反復を実施すること、さらには、ある種の閾値よりも親和性が良好ないくつかの配置が得られることが含まれるが、これらに限定されるものではない。

上記で既に論じたように、検索および／または最適化の戦略の選択は、配置のサンプリング方式またはスケジュール（すなわち、新しい配置の構築）の性質ならびに配置選択部７１２の特徴を示す。モデリング・システム７００を使用して、両方の分子サブセットが、剛体に従って、すなわち、これら２つの分子サブセットの相対的な並進移動および向きに関する６つの自由度に従って相互に移動し得るだけの分子の組合せを分析することができる。この例では、これら６つの自由度は、分子間分離間隔、第１分子サブセットについての３つのオイラー角（すなわち、ロール、ピッチ、およびヨー）、ならびに第２分子サブセットについての２つのオイラー角（すなわち、ピッチおよびヨー）を表す。この例では、配置モデラ７０２が採用する検索戦略は、正規のサンプリング方式に従って６次元配置空間をサンプリングする総当たり検索のものである。

この例では、いずれのサブセットについてのピッチ角およびヨー角も、単位球の表面上の１組の規則正しく離間した点としてサンプリングされ、分子間分離距離は、各分子サブセットの中心を結ぶ線上で規則正しく離間した間隔でサンプリングされ、第１分子サブセットのロール角は、円の外周上の規則正しく離間した間隔でサンプリングされると考える。この例では、総当たり検索戦略は、上記３つのサンプリング方式の得られた直積の各状態（または要素）をチェックし評価することになる。分離間隔については５０個の径方向サンプリング点、第２分子サブセットについてはロール角については１００個の角度サンプリング点、各分子サブセットごとのピッチおよびヨーのオイラー角の対については１０００個のサンプリング点を仮定すると、これは全部で５０億個の配置になり、これらを配置モデラ７０２がチェックする。

きっかけを作るために、図８の配置データ変換エンジン８１８に入力基準配置を提示する。配置データ変換エンジン８１８は、サンプリング・スケジュールに従って、サンプリングされた第１の配置を生成する。次いで、この配置を提示して、この例では３つの親和性エンジンを含む親和性計算部７０９が分析する。この例では、第１エンジンは、これらの２つの分子サブセット間の分子間静電相互作用を、クーロン・エネルギー・モデルについての場に基づく計算戦略（例えば、第２分子サブセットのソース電荷から構築されるプローブ・グリッド・マップ近似）に従って計算する専用のものである。第２エンジンは、これらの２つの分子サブセット間の分子間ｖｄＷ相互作用を、レナード・ジョーンズ１２−６ポテンシャルについての２つ１組型計算戦略に従って計算する専用のものである。第３エンジンは、これらの２つの分子サブセット間の分子間水素結合相互作用を、やはり改変されたレナード・ジョーンズ１２−１０ポテンシャルについての２つ１組型計算戦略に従って計算する専用のものである。

この例では、各分子サブセットからの最大１００個の原子を含むデータ・ブロックは、アウジャＩに示す分子表現分割法に従って割り当てられ、次いで、親和性エンジンに提示される。２つ１組型エンジン（第２および第３のエンジン）の場合、各エンジンは、一度に、各分子サブセットごとに１つの計２つのデータ・ブロックを受け取るが、場に基づく第１エンジンは、第２分子サブセットによって生成された静電ポテンシャルの影響下にある第１分子サブセットの最大１００個の原子を表す１つのデータ・ブロックしか受け取らない。これらの親和性エンジンは、互いに並列に動作し、これらの内部計算に関して、かつ、データ経路割当て部８２１から受け取る入力および累算部８３０への親和性構成要素出力に関してパイプライン化されている。さらに、これらの親和性エンジンは、各データ・ブロックごとの親和性構成要素結果が、ほぼ同時に完了し、累算部８３０に送信されるように同期している。この同期は、１群のエンジン全体にわたる計算および帯域の容量が負荷的に均衡されるように、各親和性エンジンを適切に設計することによって実現される。

この例では、次いで、親和性関数の値は、累算部８３０で累算され、その後、結果フィルタ８４０内で定量的な親和性閾値にかけられる。値が合格すると、配置結果レコードが配置結果データベース７１０に格納されることになる。次いで、計算サイクル全体により、新しい反復または計算のサイクルが開始される。配置データ変換エンジンにより、別の新しいサンプリングされた配置が生成され、親和性関数の値が計算され、親和性の値が閾値にかけられ、おそらくは、結果レコードが格納される。この反復プロセスは、上記総当たりサンプリング・スケジュールに従ってサンプリングされたすべての配置がチェックされるまで継続する。次いで、結果データベース７１０をさらに分析して、これら２つの分子サブセット間の結合様式が有利なことを表し得る親和性が高い配置を識別することができる。

この例の拡張形態では、一度に１つの配置に対して動作する代わりに、この実施形態の例に対応する配置データ・モデラは、複数の配置を同時に処理することができる。これは、交差および突然変異の演算子の適用による各反復中に配置データ変換エンジンで、分子配置の母集団が構築される遺伝子アルゴリズムなどの検索／最適化戦略を扱う実施形態に対して特に適切である。次いで、この母集団は、１群の親和性構成要素エンジンによって分析され、それによって、累算された親和性関数に基づいて適合の尺度が生成され、配置選択部７１２により、配置データ変換エンジンを駆動する様々な選択演算子が適用され、それによって次の反復が行われる。明らかに、このような実施形態の例は、様々な相互作用に対応する親和性エンジンの他の配列およびタイプが含まれるように容易に拡張することができる。

要約すると、モデリング・システム７００は、おそらくは分子の組合せの一部としての分子配置の２つ以上の分子サブセット間の親和性関数を効率よく計算する方法を表すものである。ここで、分子の組合せの分析は、潜在的な分子複合体が形成される確度の予測またはその代用値、ある環境における分子サブセット間の結合親和性または結合エネルギーの推定、この分子の組合せについての結合様式（さらには追加の代替様式）の予測、あるいは、標的分子サブセットとの予測される生物活性に基づく分子サブセット（例えばリガンド）の集合のランク優先順位付けを含み得るが、これらに限定されるものではない。したがって、分子の組合せの分析は、計算による標的−リガンドのドッキングおよびスコアリングに関連する利用法も含むことになる。

モデリング・システム７００は、サンプリングされた各分子配置に関連する１つまたは複数の分子記述子を割り当てる入力手段と、サンプリングされた各分子配置に関連する分子記述子データをデジタル的に格納する格納手段と、それぞれ分子配置についての１つまたは複数の親和性構成要素の計算に特化した１つまたは複数の親和性処理エンジンを表す複数の計算手段と、複数の計算手段に分子記述子データを伝達する、格納手段と複数の計算手段を接続する複数のデータ経路と、複数のデータ経路に分子記述子データを割り当てるデータ経路割当て手段と、最後に、複数の計算手段によって生成された入力親和性構成要素データに基づいて親和性関数の値を累算する累算手段とを備える。

様々な実施形態によれば、入力手段は、入力分子組合せデータベース（あるいは等価には、標的−リガンドの組合せを分析するための別々の標的データベースおよびリガンド・データベース）、複数の入力配置レコード、および入力配置レコードを様々な分子表現に変換する配置レコード変換部を含み得る。格納手段は、１つまたは複数のキャッシュ（すなわち、ＳＲＡＭ、ＤＲＡＭ、レジスタ・ファイルなど）の形の、化学、物理、幾何／構造、および環境の記述子を含めて様々な記述子データ用の１つまたは複数の格納構成要素、あるいは、１つまたは複数の格納装置（ハード・ドライブ、メモリ・スティック、コンピュータ記録可能媒体など）を含み得る。この格納手段は、数値パラメータ、定数、関数ルックアップ・テーブルを含めて、親和性関数の計算に関連する様々なデータを格納することもでき、さらには、１つまたは複数の、場に基づく親和性構成要素に関連するグリッド・マップまたはポテンシャル関数も格納することもできる。

複数の計算手段は、それぞれ１つまたは複数の親和性構成要素の計算専用の１つまたは複数の親和性エンジンを含み得る。様々な実施形態によれば、これらの親和性エンジンはそれぞれ、それぞれ複数のデータ経路に沿って伝達されたデータを受け取り、並列に動作する１つまたは複数の処理パイプラインを含み得る。ある種の実施形態では、一意の各親和性構成要素に異なる親和性エンジンを割り当てることができ、他の実施形態では、１つまたは複数の親和性エンジンは、典型的には処理要件の類似性に基づいて複数の親和性構成要素を計算し得る。他の実施形態では、異なる親和性エンジンは、共通のデータ・ブロックを利用して、キャッシングを改善し、かつ／またはデータ帯域を狭くするためにグループ分けその他の方法で合わせて配列することができる。典型的には、記述子データは、１つまたは複数のデータ・ブロックとして各親和性エンジンに割り当てられ、データ経路割当て手段によって予測されるデータ経路スケジュールに従って各親和性エンジンに伝達される。ある種の実施形態では、これらのデータ・ブロックは、メモリ格納、データ帯域に関わる様々な構成上の要件、ならびに経路指定および親和性処理の要件に従って構築されスケジューリングされた様々な分子表現の１つまたは複数の分割部分を表す。個々の親和性構成要素の値（または結果）は、典型的には、パイプライン方式で累算手段に提示される。この累算手段は、規定された親和性構成ルールに従って、サンプリングされた各分子配置ごとの親和性関数の値を形成するのに特化した１つまたは複数の累算部を含む。ある種の実施形態では、これらの計算手段および累算手段は、複数の配置を並列に処理することができ、別の実施形態では、入力データ・ブロックは、１つまたは複数の分子配置からの１つまたは複数の分子サブセットの一部または全部に関連する記述子データを含み得る。他の実施形態では、１つまたは複数の親和性エンジンは、各分子サブセットの処理専用とすることができ、分子サブセット全体に用いるか、１つまたは複数の特定のタンパク質に用いる。

ある種の実施形態では、計算手段の親和性処理エンジンは、累算手段がその入力を各計算手段からほぼ同時に受け取るか、あるいは、受け取ることが想定されるように同期する。図１０の状況で先に論じたように、この同期は、完全なもの、あるいは、ほぼ完全なものとし得る。さらに、ほぼ同時という用語は、親和性エンジン全体にわたる同期遅れの量に対する制約を示唆するものである。同期遅れに対する制約の大きさに関する実施形態のいくつかの例は、図１０の状況で既に論じた。

複数の分子配置の分子サブセットについての親和性関数の計算に関わる分子の組合せの分析（例えば、仮想スクリーニング、ドッキング、スコアリングなど）に関するモデリング・システム７００の別の実施形態では、モデリング・システム７００はさらに、１つまたは複数の入力基準配置に基づいて複数の分子配置を構築し、かつ／または変換する配置生成手段を含み得る。ある種の実施形態では、新しい配置は、幾何記述子の組によって特徴付けられた様々な幾何演算子を適用することによって構築することができる。

既に論じたように、ある種の実施形態では、分子の組合せの分析過程中に変換によって生成される配置の組は、配置モデラ７０２のモデル化プロセスを駆動するのに用いる１つまたは複数の検索および／または最適化の技法によって指定されるスケジュールまたはサンプリングの方式に従って求めることができる。演算子の例には、遺伝子アルゴリズムに基づく検索または最適化の戦略に関係して用いる突然変異（単一項）および交差（二変数）の演算子、モンテ・カルロ法またはシミュレーテッド・アニーリングに基づく検索または最適化の戦略に関係して用いる無作為に（おそらくは、バイアスされた確率分布に従って）生成された状態演算子、あるいは、分子サブセットのポーズを記述する１つまたは複数の配座自由度または剛体自由度に対応する様々な分子変換または構造摂動の決定論的な適用が含まれる。配置生成手段は、新しい配置を連続して（すなわち、一度に１つ）構築することができ、このデータは、順に計算手段に提示される。あるいは、配置生成手段は、複数の新しい配置を並列かつ同時に構築し、これらを計算手段に並列に提示することができる。

複数の分子配置の分子サブセットについての親和性関数の計算に関わる分子の組合せの分析に関するモデリング・システム７００の別の実施形態では、モデリング・システム７００はさらに、１つまたは複数の親和性関数の値を含めて、複数の分子配置に対応する複数の対応する配置レコードをデジタル的に格納する結果格納手段を含み得る。

さらに、モデリング・システム７００は、結果格納手段に格納された複数の配置レコードに適用される選択基準に従って１つまたは複数の分子配置を選択する配置選択手段も含み得る。この配置選択手段は、配置結果処理手段を使用して、結果データベースに格納された複数の配置レコードをさらに分析して、配置選択手段が採用する選択基準により、追加の処理の結果に基づいて意志決定を行うこともできる。選択基準および配置結果処理手段の様々な実施形態は、この説明の前の部分で論じた。

モデリング・システム７００の別の実施形態では、配置選択手段によって選択された分子配置を入力として使用して配置生成手段に提示し直して新しい分子配置を構築することができる。次いで、これらの新しい分子配置を、親和性計算および後続のさらなる配置選択を含む新しい配置モデリング・サイクルにかけ、ある種の終了条件が得られるまで反復プロセスを繰り返す。分子の組合せの分析の状況での配置モデラの反復操作に関する実施形態も、この説明の前の部分で論じた。

様々な分子配置についての２つ以上の分子サブセット間の親和性関数の効率のよいパイプライン計算に基づいて分子の組合せを分析しモデル化する新規なシステムを説明してきた。上記の説明は、例示的なものであり、限定的なものではない。この開示を検討した後なら、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定すべきではなく、添付の特許請求の範囲を、それらのすべての均等物とともに参照して決定すべきである。

分子の配座の可能な構造変化に関連する配座自由度のいくつかの例を示す図である。メトトレキサート２次元概略表現を示す図である。メトトレキサートの配座の「玉と棒」による表現を示す図である。図２ｂに示すものと２つの捩れ自由度の変化だけ異なるメトトレキサートの別の配座を示す図である。メトトレキサートのポーズの「玉と棒」による表現を、全体３次元座標系に整列し、メトトレキサートに付随した直交フレームとともに示す図である。並進移動および剛体回転の後のメトトレキサートの別のポーズの「玉と棒」による表現を示す図である。配座の変化も伴うメトトレキサートの別のポーズの「玉と棒」による表現を示す図である。メトトレキサートおよびジヒドロ葉酸還元酵素タンパク質を扱う分子の組合せの配置の例を示す図であり、活性部位に関連する溶媒接触可能表面の一部によって表すメトトレキサートのポーズおよびジヒドロ葉酸還元酵素タンパク質のポーズの「玉と棒」による表現を示す。メトトレキサートおよびジヒドロ葉酸還元酵素タンパク質を扱う分子の組合せの配置の例を示す図であり、タンパク質のポーズは同じ（図４ａの場合と同様）だが、メトトレキサートのポーズが異なる別の配置を示す。メトトレキサートおよびジヒドロ葉酸還元酵素タンパク質を扱う分子の組合せの配置の例を示す図であり、タンパク質およびメトトレキサートのポーズがともに異なる別の配置を示す。メトトレキサート分子に関連する複数の捩れ自由度を示す図である。メトトレキサートのポーズのデジタル表現を、ｐｄｂフォーマット・ファイル形式で示す図（一半部）である。メトトレキサートのポーズのデジタル表現を、ｐｄｂフォーマット・ファイル形式で示す図（他半部）である。メトトレキサートの同じポーズの別のデジタル表現を、ｍｏｌ２フォーマット・ファイル形式で示す図（前半部）である。メトトレキサートの同じポーズの別のデジタル表現を、ｍｏｌ２フォーマット・ファイル形式で示す図（中間部）である。メトトレキサートの同じポーズの別のデジタル表現を、ｍｏｌ２フォーマット・ファイル形式で示す図（後半部）である。Ａｍｂｅｒ９６力場に従って割り当てられたメトトレキサートの原子および結合部についての１組の物理記述子を列挙したファイルを示す図（一半部）である。Ａｍｂｅｒ９６力場に従って割り当てられたメトトレキサートの原子および結合部についての１組の物理記述子を列挙したファイルを示す図（他半部）である。本発明に関係する分子の組合せを分析するモデリング・システムの実施形態の概略図である。本発明に関係する分子の組合せを分析するモデリング・システムの一部として配置データ変換エンジンおよび親和性計算部をともに含む配置モデラの実施形態のより詳細な概略図である。パイプライン、並列性、および同期の概念を示すための、一方が静電計算専用であり、他方がｖｄＷ計算専用である２つの並列パイプラインを扱う親和性エンジンの実施形態の例の概略図である。改変した調和曲げポテンシャルによる分子配置内の１つまたは複数の結合角の変化に関連する分子内ひずみエネルギーの効率的なパイプライン計算用の、結合に基づく親和性エンジンの実施形態の例の概略図である。パイプライン同期の概念をさらに示すための、データ経路割当て手段、２つの別個のデータ経路、計算手段を表す並列動作型親和性エンジンの２つの群、および累算手段を含む配置モデラの一部の実施形態の例の概略図である。

Claims

計算システム（７００）を使用して生体分子または標的あるいはその両方の分子配置からなる２つ以上の分子サブセット間の親和性関数を計算することによって、前記生体分子が前記標的についてのリード候補であるかどうかを決定する方法であって、
前記分子サブセットの各々に、前記分子配置に関連付けて１つ以上の分子記述子を割り当てるステップであって、各々の分子記述子は、分子サブセットの1つ以上の特性または元素を表すものである、分子記述子割り当てステップと、
記述子データ格納部（７２０）に、前記割り当てられた分子記述子を分子記述子データとして格納するステップと、
データ経路割当て部（８２１）にて、前記分子記述子データを、複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）に関連づけられた複数のデータ経路（８２２）に割り当てるステップであって、前記親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）の各々が、前記計算システムの別々の回路として構成されると共に、１つ以上の処理パイプライン（９０６，９１４）を有するものである、前記データ経路割り当てステップであって、このデータ経路割り当てステップは、
（ｉ）前記データ経路の各々について、
（ｉｉ）それぞれのデータ経路に割り当てられた前記分子記述子データを複数のデータ・ブロックに分割するステップと、
（ｉｉｉ）前記データ・ブロックを、所定のデータ経路スケジュールに従って前記データ経路のそれぞれに経路指定する経路指定ステップ、
とを含み、前記所定のデータ経路スケジュールは、前記データ経路の夫々に沿って前記複数のデータブロックを順に送信する速度と、送信されるそれぞれのデータ・ブロックのサイズとを指定すると共に、前記データ経路スケジュールは、親和性エンジン間の同期遅れが小さくなるように、前記分子記述子データの全部または一部について親和性構成要素を計算するのに必要とされる計算処理量および各親和性エンジンで利用可能な処理能力とに基づいて、前記分子記述データの経路割り当てを規定する、前記経路割り当てステップと、
前記記述子データ格納部（７２０）から、前記分子記述子データを、前記複数のデータ経路を使用して、前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）に転送するステップと、
前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）を使用して、前記分子配置についての親和性構成要素の結果を生成する生成ステップであって、前記親和性エンジンの各々は、前記1つ以上の処理パイプライン（９０６，９１４）を有し、１つの親和性構成要素だけについて結果を生成するように構成され、また、前記親和性構成要素の各々は、前記分子サブセット間の別々のタイプの相互作用エネルギーに対応するように定義されたところの、前記生成ステップと、
前記複数の親和性エンジンによって生成され、親和性構成要素累算部（８３０）が受信したところの親和性構成要素の結果に基づいて、親和性関数の値を累算するステップと、
前記累算された親和性関数の値に基づいて、生体分子がリード候補であるかどうかを決定するステップ、
とを具備することを特徴とする方法。
前記親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）は、前記親和性構成要素累算部（８３０）が、前記各親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）からのそれぞれの入力を、所定の値よりも短い同期遅れ時間以内で受け取るように同期する、請求項１に記載の方法。
前記同期遅れについての前記所定の値は１ミリ秒以下である、請求項２に記載の方法。
前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）は、前記親和性構成要素累算部（８３０）が各親和性エンジンから入力をほぼ同時に受け取るように同期し、このほぼ同時という制約は、前記計算システムの１０クロック・サイクル以下の同期遅れに等しい（段落番号［０２１１］）、請求項１に記載の方法。
前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）は、、前記親和性構成要素累算部（８３０）が各親和性エンジンから入力をほぼ同時に受け取るように同期し、このほぼ同時という制約は、前記親和性エンジンのパイプライン段（９０７−９１３，９１５−９１８））の最大段間隔以下の同期遅れに等しい（段落番号［０２１１］）、請求項１に記載の方法。
前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）は、、前記親和性構成要素累算部（８３０）が各親和性エンジンから入力をほぼ同時に受け取るように同期し、このほぼ同時という制約は、前記親和性エンジンの最も低速なパイプラインが、使用者による所定の量の入力データを完全に処理するのに要する時間に対する、前記使用者により定められた比率以下の同期遅れに等しい、請求項１に記載の方法。
前記ほぼ同時という制約は、前記親和性エンジンの最も低速なパイプラインが、使用者による所定の量の入力データを完全に処理するのに要する時間の５０％以下の同期遅れに等しい、請求項６に記載の方法。
異なるデータ・ブロックを送信するタイミングを少なくとも２つのデータ経路について異ならせ、前記異なるデータ・ブロックのそれぞれのサイズを少なくとも２つのデータ経路について異ならせる、請求項１に記載の方法。
前記各データ経路はそれぞれの１つの親和性エンジンに関連付けられている、請求項１に記載の方法。
前記２つ以上の分子サブセットは、ある分子およびその分子の周囲環境の1つ以上の部分を表すものであり、前記分子は、それ自体と、かつ、その周囲環境と相互作用するものであり、前記親和性関数は、前記１つの分子の様々なポーズについて計算される、請求項１に記載の方法。
前記計算システムは、複数の分子配置についての複数の親和性関数の計算を伴う分子の組合せの分析の一部として用いられる、請求項１に記載の方法。
入力の1つ以上の基準配置に基づいて、複数の分子配置を構築するステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
前記計算システムは、１つの親和性関数を複数の配置について並列に計算する、請求項１１に記載の方法。
1つ以上の親和性関数の値を含む複数の配置レコード（７１４）を格納するステップをさらに含み、前記各配置レコードは、複数の分子配置の１つに対応する、請求項１１に記載の方法。
複数の配置レコードに適用される選択基準に従って1つ以上の分子配置を選択するステップ（７１２）をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
前記選択基準に従って1つ以上の分子配置を選択する前記ステップは、判定閾値を各分子配置の前記親和性関数値に適用するステップ（段落番号［０１３５］）を含む、請求項１５に記載の方法。
前記判定閾値は、複数の配置について生成された前記親和性関数の値の観察統計値に基づいて適応的に決定される、請求項１６に記載の方法。
親和性関数の値が最良である配置が選択される、請求項１５に記載の方法。
前記配置レコードは、それらの親和性関数の値によってランク付けされ、上位ランクの複数の配置が選択される、請求項１５に記載の方法。
1つ以上の分子配置を選択する前記ステップは、
前記1つ以上の分子配置の各々に、1つ以上の親和性関数の値に応じた確率分布またはその他の関数に基づいて、確率値または適合値を割り当てるステップと、
前記確率値または適合値に基づいて確率論的に配置を選択するステップと、を含む、請求項１５に記載の方法。
ある配置の配置レコードの選択は、親和性関数の値と、当該配置と他の配置との構造類似性とに基づいて行われる、請求項１５に記載の方法。
フィードバック・サイクルの一部として、前記選択された１つ以上の分子配置を入力として用いて（段落番号［０１３３］）、新しい分子配置を構築するステップをさらに具備する、請求項１５に記載の方法。
構築された前記新しい分子配置は、もう１サイクルの親和性関数計算と配置選択の処理にかけられ、前記新しい分子配置をもう１サイクルの親和性関数計算および配置選択処理にかける反復プロセスは、ある種の終了条件が得られるまで繰り返される（段落番号［０１４１］）、請求項２２に記載の方法。
格納された1つ以上の分子配置から新しい分子配置を構築するステップをさらに含み、前記構築するステップは、前記選択プロセスから導出される１組の命令に基づく、請求項１４に記載の方法。
前記新しい分子配置は、もう一サイクルの親和性関数計算と配置選択とにかけられ、前記新しい分子配置を、親和性関数計算および配置選択からなる前記もう一つのサイクルにかける反復プロセスは、ある種の終了条件が得られるまで繰り返される、請求項２４に記載の方法。
ある分子配置に、関連づけられた1つ以上の分子記述子を割り当てるステップは、分子力学力場その他の同様の分子パラメータの組から使用者による所定の数値パラメータを取り出すステップを含む、請求項１に記載の方法。
前記データ・ブロックは、前記データ・ブロックの境界が、分子表現の分割部分と一致するように決められる、請求項１に記載の方法。
前記データ経路スケジュールは、本質的に同期型である（段落番号［０１７６］、請求項１に記載の方法。
前記データ経路スケジュールは、本質的に非同期型（段落番号［０１７６］である、請求項１に記載の方法。
前記計算システム（７００）は、複数の分子配置についての複数の親和性関数の計算に関わる分子の組合せの分析に用いられ、前記データ経路割当て部（８２１）は、異なる分子配置からの入力データを一部に含む1つ以上のデータ・ブロックに応じて、前記複数のデータ経路全体にわたって前記親和性エンジンにデータを送出する、請求項１に記載の方法。
前記親和性構成要素累算部（８３０）は、各親和性エンジンごとに専用の累算部として設けられた複数の累算部を備え、中間の累算部（１０１４、１０２２）は中間累算値を生成する累算部であり、ある配置についての親和性関数の値がこれらの中間累算値から生成される（段落番号［０２０３］）、請求項１に記載の方法。
前記各親和性エンジンは、１つの分子サブセットの一部または全部についての親和性計算専用に用いられる、請求項１に記載の方法。
前記計算システムは、前記計算プラットホームを実施するソフトウエアを含むプログラム可能な汎用コンピュータ、専用ハードウエア、ファームウエア、あるいはこれらの組合せの1つ以上を備える、請求項１に記載の方法。
配置データの組によって定義される生体分子または標的あるいはその両方の分子配置からなる２つ以上の分子サブセット間の親和性関数を計算することによって、前記生体分子が前記標的についてのリード候補であるかどうかを決定する集積回路であって、
前記回路は、
前記分子サブセットの各々に、前記分子配置に関連付けて１つ以上の分子記述子を割り当てる配置データ変換部であって、各々の分子記述子は、分子サブセットの1つ以上の特性または元素を表すものである、配置データ変換部と、
前記配置データ変換部に通信可能に接続され、前記割り当てられた分子記述子を分子記述子データとして格納する記述子データ記憶部（７２０）と、
それぞれが前記分子配置について1つ以上の親和性構成要素を生成する複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）であって、前記親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）の各々が、1つ以上の処理パイプライン（９０６，９１４）を含み、親和性構成要素１つだけについての結果を生成し、前記各親和性構成要素は、前記分子サブセット間の別々のタイプの相互作用エネルギーに対応する、前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）と、
前記記述子データ記憶部（７２０）と前記親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）とを接続する複数のデータ経路（８２２）であって、前記記述子データ記憶部（７２０）から前記分子記述子データの全部または一部を前記複数の親和性エンジン（８２７，８２８，８２９）に伝達する複数のデータ経路（８２２）と、
伝達された前記分子記述子データを前記複数のデータ経路（８２２）に割り当てるデータ経路割当て部（８２１）であって、このデータ経路割当て部（８２１）は、
（ｉ）データの割り当てを、各データ経路ごとに、
（ｉｉ）それぞれのデータ経路（８２２）に割り当てられた前記分子記述子データを複数のデータ・ブロックに分割するステップと、
（ｉｉｉ）前記データ・ブロックを前記それぞれのデータ経路に沿って順に送信する速度と、それぞれのデータ・ブロックのサイズとを指定するデータ経路スケジュールに従って、分割された前記複数のデータ・ブロックを前記それぞれのデータ経路に送る経路指定を行うステップと、を含み、
（ｉｖ）前記データ経路スケジュールは、前記分子記述子データの全部または一部について親和性構成要素を計算するのに必要とされる処理量および各親和性エンジンで利用可能な処理能力に対応して、親和性エンジン間の同期遅れを小さくする、前記データ経路割当て部（８２１）と、
前記複数の親和性エンジンによって生成された親和性構成要素の結果に基づいて親和性関数の値を累算する親和性構成要素累算部（８３０）、
とを備え、前記累算された親和性関数の値を用いて前記生体分子がリード候補であるかどうかを決定する、回路。
前記親和性エンジンは、前記親和性構成要素累算部が各親和性エンジンから入力を所定の値よりも短い同期遅れで受け取るか、あるいは、受け取ることが想定されるように同期する、請求項３４に記載の回路。
前記集積回路は、複数の分子配置についての複数の親和性関数の計算に関わる分子の組合せの分析に用いられ、
前記データ経路割当て部（７２０）は、異なる分子配置からの入力データを一部に含む1つ以上のデータ・ブロックに応じて、前記複数のデータ経路全体にわたって前記親和性エンジンにデータを送出する、請求項３４に記載の回路。
前記親和性構成要素累算部（８３０）は、前記親和性構成要素累算部（８３０）は、各親和性エンジンごとに専用の累算部として設けられた複数の累算部を備え、中間の累算部（１０１４、１０２２）は中間累算値を生成する累算部であり、ある配置についての親和性関数の値がこれらの中間累算値から生成される（段落番号［０２０３］）、請求項３４に記載の回路。
前記データ・ブロックを送信するタイミングは少なくとも２つのデータ経路について異なり、前記データ・ブロックのサイズは少なくとも２つのデータ経路について異なる、請求項３４に記載の回路。