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JP4908210B2 - Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類 - Google Patents

Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類 Download PDF

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JP4908210B2
JP4908210B2 JP2006521581A JP2006521581A JP4908210B2 JP 4908210 B2 JP4908210 B2 JP 4908210B2 JP 2006521581 A JP2006521581 A JP 2006521581A JP 2006521581 A JP2006521581 A JP 2006521581A JP 4908210 B2 JP4908210 B2 JP 4908210B2
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シャウ，ジェフリー
チャーチ，デニス
コビニ，ダビド
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メルク セローノ ソシエテ アノニム
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Description

本発明は、自己免疫性疾患及び/又は炎症性疾患、心循環器疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動性、移植拒絶又は肺障害の治療及び／又は予防のための式(Ｉ)のイミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体の使用に関する。詳細には、本発明は、修飾のために置換された、イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体に関し、特にホスホ-イノシチド-3'OHキナーゼファミリー、PI3K、特にPI3Kγファミリーの活性又は機能の阻害に関する。
細胞原形質膜は、多様なシグナル変換経路に参加できるセカンドメッセンジャーのより大きな貯蔵体として見なすことができる。リン脂質シグナル経路におけるエフェクター酵素の機能及び調節に関する、膜リン脂質貯蔵由来のセカンドメッセンジャーを発生させる(クラスIPI3キナーゼ(例えばPI3Kガンマ))これらの酵素は、２重の特異的キナーゼ酵素であり、それらは：脂質キナーゼ(ホスホ-イノシチドのリン酸化)、及びタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、基質としての他のタンパク質のリン酸化能（分子内調節メカニズムとしての自動リン酸化を含む）を示す。これらのリン脂質シグナルの酵素は、多様な細胞外シグナル（例えば成長因子、マイトジェン、インテグリン(細胞-細胞相互作用)ホルモン、サイトカイン、ウィルス及び本明細書に後述するスキーム1中に発表したような神経伝達物質）に対する応答の中で、そして更に、例えば小さいGTPasesとして、キナーゼ又はホスファターゼ等の他のシグナル分子による細胞内クロス調節（もとのシグナルはいくつかの並行経路を活性化することができ、それが第二段階においてPI3Ksに対して細胞内シグナル事象によりシグナルを伝達する場合のクロストーク）により活性化される。
イノシトールリン脂質(ホスホイノシチド)細胞内シグナル経路は、シグナル分子（非相同(heterologous)受容体(例えば、受容体チロシンキナーゼ)による細胞外リガンド、刺激物、受容体二量化、トランス活性化）の原形質膜中に集積した(integrated)G-タンパク質連鎖膜貫通受容体への結合により開始する。
PI3Kは膜リン脂質PIP(4,5)2をPIP(3,4,5)3へ変換し、それは同様に5'-特異的ホスホ-イノシチドホスファターゼによって、他の3'リン酸化形態のホスホイノシチドへ更に変換され得る。従ってPI3K酵素活性は直接的又は間接的に２つの3'-ホスホイノシチドサブタイプ（細胞内シグナル伝達においてセカンドメッセンジャーとして機能する）の発生をもたらす(Trends Biochem.Sci.22(7) p.267-72(1997) Vanhaesebroeck等.,；Chem. Rev.101(8)p.2365-80(2001) Leslie等(2001)；Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 17 p.615-75 (2001) Katso等. 及びCell. Mol. Life Sci.59(5) p.761-79(2002) Toker等.)。多数のPI3Kアイソフォームは、それらの触媒のサブユニット、対応の調節サブユニットによるそれらの調節、この酵素反応を実行する発現パターン及びシグナル特異的機能(pllOα、β、δ及びγ)により分類される(上記Exp.Cell.Res.25(1) p.239-54(1999) Vanhaesebroeck及びKatso等.,2001)。
進化的に変換されたアイソフォームp110α及びβは偏在的に発現するが、δ及びγは造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞、及び内皮細胞においてより特異的に発現する(Trends Biochem.Sci.22(7)p.267-72(1997) Vanhaesebroeck等.)。更にそれらの発現は細胞-、組織タイプ及び刺激物、並びに関連疾患に依存する誘導可能な方法において調節され得る。
今日まで、８つの哺乳動物のPI3Ksが同定され、配列相同性、構造、結合相手、活性化の型、及びin vitroでの基質選択に基づき３つの主なクラス(I、II、及びIII)に分けられた。クラスIのPI3Ksはホスファチジルイノシトール(PI)、ホスファチジルイノシトール-4-ホスフェート、及びホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート(PIP2)をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール-3-ホスフェート(PIP)、ホスファチジルイノシトール-3,4-ビホスフェート、及びホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェートをそれぞれ生産することができる。クラスIIのPI3KsはPI及びホスファチジルイノシトール-4-ホスフェートをリン酸化する。クラスIIIのPI3KsはPIをリン酸化できるだけである(上記Vanhaesebroeck等.,1997,；上記Vanhaesebroeck等.,1999,及び上記Leslie等.,2001)。受容体に結合したG-タンパク質は、小さいGTPases、例えばGβγ及びRasを経由するホスホイノシチド3'OH-キナーゼ活性化を仲介し、そしてその結果としてPI3Kシグナルは、細胞極性及び細胞骨格の動的秩序を構築及び調整する中で中心的役割を果たし-それは共に細胞駆動力を提供し駆動させる。
Figure 0004908210
上記スキーム1に説明した通り、ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、イノシトール環の三位炭素上のホスファチジルイノシトール(PtdIns)のリン酸化に関与する。PtdInsの3,4,5-トリホスフェート(PtdIns (3,4,5)P3)、PtdIns (3,4)P2及びPtdIns(3)Pへのリン酸化は、多様なシグナル伝達経路（細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞残存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞移動、走化性、侵入、細胞骨格再調整(rearrangement)、細胞形状変化、小胞輸送及び代謝経路に不可欠であるものを含む）のためのセカンドメッセンジャーとして作用する(上記Katso等., 2001,及びMoL Med.Today 6(9)p.347-57 (2000)，Stein)。ケモカインとも呼ばれる走化性-化学誘引物質の濃度勾配へ導かれる細胞の動きは、多くの重要な疾患、例えば、炎症/自己免疫性、神経変性、血管形成、侵入/転移及び創傷治癒に関与する(Immunol.Today 21(6)p.260-4(2000) Wyman 等；Science 287(5455)p.1049-53(2000) Hirsch等.；FASEB J.15(11)p.2019-21(2001) Hirsch等.及びNat. Immunol.2(2) p.108-15 (2001) Gerard等.). 。
遺伝的アプローチ及び薬理学的ツールを用いる近年の進歩は、シグナリング及び分子経路中への見識（受容体PI3-キナーゼに結合する化学走化性活性化G-タンパク質に対する応答の中での走化性を仲介し、それらのリン酸化シグナル産物を生成することに関与するということ）を提供した。最初はホスファチジルイノシトール(PI)をリン酸化し、そしてそのイノシトール環の3'-ヒドロキシルで誘導体をリン酸化した、ウィルス性腫瘍タンパク質及び成長因子受容体チロシンキナーゼに関与した活性として同定された(Panayotou 等., Trends Cell Biol.2 p.358-60(1992))。しかしながら、より最近の生化学的研究では、クラスIのPI3キナーゼ(例えばクラスIBアイソフォームPI3Kγ)は、２重の特異性キナーゼ酵素であり、それらは脂質キナーゼ(ホスホ-イノシチドのリン酸化)及びタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節メカニズムとして自己-リン酸化を含む基質として他のタンパク質のリン酸化を可能にすることを示すことを解明した。
従ってPI3-キナーゼ活性化は、細胞成長、分化、及びアポトーシスを含む細胞性応答の範囲で関与すると信じられている(Parker等.,Current Biology, 5 p.577-99(1995)；Yao等., Science, 267 p.2003-O5(1995))。PI3-キナーゼは白血球活性化の多くの観点に関与するらしい。p85-関連PI3-キナーゼ活性はCD28の細胞質ドメインに物理的に関与することが示され、それは抗原に対する応答においてＴ細胞の活性化のために重要な共刺激分子である(Pages等., Nature, 369 p.327-29(1994)；Rudd, Immunity 4 p.527-34(1996))。CD28を通すＴ細胞の活性化は、抗原による活性化のために閾値を低め、そして増殖性応答の規模及び期間を増加させる。これらの効果は転写におけるインターロイキン-2(IL2)、重要なT細胞成長因子を含む多くの遺伝子を増加させることに連鎖する(Fraser等.,Science,251 p.313-16(1991))。CD28の突然変異はPI3-キナーゼとのより長い相互作用を可能にするので、IL2生産の開始の不成功を導き、T細胞活性化におけるPI3-キナーゼのための重要な役割を示唆する。PI3Kγは、Gβ-γ-依存性JNK活性の調節メディエーターとして同定され、そしてGβ-γはヘテロ三量体Gタンパク質のサブユニットである(Lopez-Ilasaca等.,J.Biol.Chem.273(5) p.2505-8(1998))。細胞プロセス中でのPI3Ksはアポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、TNFα-仲介好中球プライミング及びスーパーオキシド産生、並びに内皮細胞への白血球移動及び接着を含む本質的な役割を果たす。
近年、(Laffargue等.,Immunity 16(3) p.441-51(2002))PI3Kγが多様な-G(i)-結合受容体を介する炎症性シグナルを中継し、そしてそれがマスト細胞機能、本明細書における白血球の刺激物、例えばサイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウィルス又はホルモンを含む免疫学に対する中心であることが発表された(上記J.Cell.Sci.114 (Pt 16) p.2903-10(2001) Lawlor等.；Laffargue等.,2002,及びCurr. Opinion Cell Biol.14(2)p.203-13(2002) Stephens 等.)。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は個々の酵素の機能を解読するための貴重なツールを提供する。２つの化合物、LY294002及びワートマンニン(wortmannin)(後述を参照)は、PI3-キナーゼ阻害剤として幅広く使用されてきた。これらの化合物は、クラスIのPI3キナーゼの４個のメンバーから特に区別されない、非特異的PI3K阻害剤である。例えば、多様なクラスIのPI3キナーゼの個々に対するワートマンニンのIC50値は、1-10 nMの範囲にある。同様にこれらの個々のPI3キナーゼに対するLY294002のIC50値は約15-20μMであり(Fruman等.,Ann.Rev.Biochem.,67p.481-507(1998))、更にCK2タンパク質キナーゼ及びいくつかのホスホリパーゼ上での阻害活性は5-10μMである。ワートマンニンは真菌代謝産物であり、本酵素の触媒ドメインへの共有結合により不可逆的にPI3K活性を阻害する。ワートマンニンによるPI3K活性の阻害は、その後の細胞外因子への細胞応答を排除する。例えば、PI3Kを刺激することにより好中球はケモカインfMet-Leu-Phe(fMLP)へ応答し、そしてPtdlns(3,4,5)P3を合成する。この合成は微生物侵入の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化に相関する。ワートマンニンによる好中球の処理はfMLP-誘導呼吸バースト応答を予防する(Thelen等.,Proc.Natl. Acad.Sci.USA,91 p.4960-64(1994))。実際にワートマンニンによるこれらの実験、及び他の実験的エビデンスは、急性及び慢性炎症に関連した多くの非-記憶免疫応答に関与する造血系細胞、特に好中球、単球、及び他のタイプの白血球のPI3K活性を示す。
Figure 0004908210
ワートマンニンを用いる試験に基づき、PI3-キナーゼ機能は、更にG-タンパク質結合受容体を介す白血球シグナリングのいくつかの観点を要求するというエビデンスが存在する(上記Thelen 等.,1994)。更にワートマンニン及びLY294002が好中球遊走及びスーパーオキシド放出を遮断することを示した。しかしながら、これらの化合物は、同程度の化合物の中で、特にPI3Kの多様なアイソフォームを区別せず、どれが特定のPI3Kアイソフォームか、又はアイソフォームがこれらの現象に関与するのかが不明確なままである。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは開示されている(John M. Janusz 等., J. Med. Chem. 1998；Vol 41, No. 18.）。
発明の概要
本発明は式(Ｉ)：
Figure 0004908210
 の式(Ｉ)に係る2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体に関する。式（Ｉ）のA、X、Y、Rl、R2及びGは後述の詳細な説明、それらの使用、医薬調製、及びそれらの合成の中で定義する。式(I)の化合物は医薬品として有用であり、特に自己免疫性及び/又は炎症性疾患、心循環器疾患、神経変性疾患、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植拒絶又は肺障害の治療及び／又は予防のために有用である。本発明の１つの態様によれば、式(Ｉ)の化合物はホスフェート(phosphato)-イノシチド3-キナーゼ(PI3Ks)の阻害剤であり、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼγ(PI3Kγ)の阻害剤である。
発明の詳細な説明
以下の段落では、特により広い範囲の定義を提供するような断わりのない限り、本発明に係る化合物を作り出し、且つ本明細書及び特許請求の範囲を通して統一に適用することを意図する多様な化学的部位の定義を提供する。
"Cl-C6-アルキル"とは、１〜６個の炭素原子を有する１価のアルキル基を言う。この用語はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル等の基により例示される。
"アリール"とは、単環（例えば、フェニル）又は多縮合環（例えばナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を言う。好適なアリールはフェニル、ナフチル、フェナントレニル等を含む。
"Cl-C6-アルキルアリール"とは、アリール置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、ベンジル、フェネチル等を含む。
"ヘテロアリール"とは、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式、又は三環式の融合環ヘテロ芳香族基を言う。ヘテロ芳香族基の詳細な例は、任意に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアニジル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル(cinnolinyl)、ナフチリジニル(napthyridinyl)、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリニル(benzoquinolyl)を含む。
"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"とはヘテロアリール置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(lH-インドール-3-イル)エチル等を含む。
"C2-C6-アルケニル"とは、2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を言い、且つ少なくとも1又は2個のアルケニル不飽和サイトを有する。好適なアルケニル基は、エテニル(-CH=CH2)、n-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)等を含む。
"C2-C6-アルケニルアリール"とはアリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を言い、2-フェニルビニル等を含む。
" C2-C6-アルケニルヘテロアリール"とは、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6-アルケニル基を言い、2-(3-ピリジニル)ビニル等を含む。
"C2-C6-アルキニル"とは、好適には2〜6個の炭素原子を有し、且つ少なくとも1-2個のアルキニル不飽和サイトを有するアルキニル基を言い、好適にはアルキニル基はエチニル(-C=CH)、プロパルギル(-CH2C=CH)等を含む。
"C2-C6-アルキニルアリール"とは、アリール置換基を有するC2-C6-アルキニル基を言い、フェニルエチニル等を含む。
"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"とは、ヘテロアリール置換基を有するC2-C6-アルキニル基を言い、2-チエニルエチニル等を含む。
"C3-C8-シクロアルキル"とは、単環（例えばシクロヘキシル）又は多縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を言う。好適なシクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含む。
"ヘテロシクロアルキル"とは、上記定義によるC3-C8-シクロアルキル基を言い、ここで3個までの炭素原子は0、S、NR(Rは水素又はメチルとして定義される)から成る群から選定されるヘテロ原子により置換される。好適なヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン等を含む。
"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"とは、シクロアルキル置換基を有するCl-C6アルキル基を言い、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等を含む。
"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"とはヘテロシクロアルキル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(l-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、(1-メチル-4-ピペリジニル)メチル等を含む。
"カルボキシ"とは基-C(O)OHを言う。
"Cl-C6-アルキルカルボキシ"とはカルボキシ置換基を有すCl-C6-アルキル基を言い、2-カルボキシエチル等を含む。
"アシル"とは基-C（O）Rを言い、ここでのRは"Cl-C6-アルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"から選択される。
"Cl-C6-アルキルアシル"とはアシル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-アセチルエチル等を含む。
"アリールアシル"とは、アシル置換基を有するアリール基を言い、2-アセチルフェニル等を含む。
"ヘテロアリールアシル"とはアシル置換基を有すヘテロアリール基を言い、2-アセチルピリジル等を含む。
"C3-C8-(ヘテロ)シクロアルキルアシル"とは、アシル置換基を有する3から8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基を言う。
"アシルオキシ"とは、基-OC（0）Rを言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選択される。
"Cl-C6-アルキルアシルオキシ"とは、アシルオキシ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(アセチルオキシ)エチル等を含む。
"アルコキシ"とは基-0-Rを言い、ここでRは"Cl-C6-アルキル"又は"アリール"又は"ヘテロアリール"又は"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"から選択される。好適なアルコキシ基は例えばメトシキ、エトキシ、フェノキシ等を含む。
"Cl-C6-アルキルアルコキシ"とは、アルコキシ置換基を有すCl-C6-アルキル基を言い、2-エトキシエチル等を含む。
"アルコキシカルボニル"とは基-C（O）ORを言い、ここでRは、H、"Cl-C6-アルキル"又は"アリール"又は"ヘテロアリール"又は"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"から選択される。
"Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル"とは、アルコキシカルボニル置換基を有するCl-C 6 -アルキル基を言い、2-（ベンジルオキシカルボニル）エチル等を含む。
"アミノカルボニル"とは基-C（O）NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素又はCl-C6-アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"から選択される。
"Cl-C6-アルキルアミノカルボニル"とは、アミノカルボニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(ジメチルアミノカルボニル)エチル等を含む。
"アシルアミノ"とは基-NRC(O)R'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"Cl-C6-アルキル、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"である。
"Cl-C6-アルキルアシルアミノ"とはアシルアミノ置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(プロピオニルアミノ)エチル等を含む。
"ウレイド"とは基-NRC(O)NR'R"を言い、ここでそれぞれR、R'、R"は独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"であり、ここで窒素原子に結合したR'及びR"は一緒になって、任意に3-8-員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
"Cl-C6-アルキルウレイド"とは、ウレイド置換基を有するCl-C6アルキル基を言い、2-(N'-メチルウレイド)エチル等を含む。
"カルバメート"とは、基-NRC(O)OR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"である。
"アミノ"とは、基-NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、又は"Cl-C6-アルキル"又は"アリール"又は"ヘテロアリール"又は"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、又は"シクロアルキル"、又は"ヘテロシクロアルキル"、及びここで窒素原子に結合したR及びR'は一緒になって、任意に3-8-員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
"Cl-C6-アルキルアミノ"とは、アミノ酸置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(1-ピロリジニル)エチル等を含む。
"アンモニウム"とは正に帯電した基-N+RR'R"を言い、ここでそれぞれR、R'、R''は独立して"Cl-C6-アルキル"又は"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、又は"シクロアルキル"、又は"ヘテロシクロアルキル"であり、且つここで窒素原子に結合したR及びR'は一緒になって、任意に3-8-員へテロシクロアルキル環を形成することができる。
"Cl-C6-アルキルアンモニウム"とは、アンモニウム置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(1-ピロリジニル)エチル等を含む。
"ハロゲン"とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を言う。
"スルホニルオキシ"とは基-OSO2-Rを言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"Cl-C6-アルキル"、例えば-OSO2-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
"Cl-C6-アルキルスルホニルオキシ"とは、スルホニルオキシ置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(メチルスルホニルオキシ)エチル等を含む。
"スルホニル"とは基"-SO2-R"を言い、ここでRはH、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"Cl-C6-アルキル"、例えば、-S02-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
"Cl-C6-アルキルスルホニル"とは、スルホニル置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(メチルスルホニル)エチル等を含む。
"スルフィニル"とは基"-S(O)-R"を言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"Cl-C6-アルキル"、例えば-SO-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選定される。
"Cl-C6-アルキルスルフィニル"とはスルフィニル置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(メチルスルフィニル)エチル等を含む。
"スルファニル"とは基-S-Rを言い、ここでRはH、"Cl-C6-アルキル"、ハロゲンで置換された"Cl-C6-アルキル"、例えば、-SO-CF3基、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選択される。好適なスルファニル基はメチルスルファニル、エチルスルファニル等を含む。
"Cl-C6-アルキルスルファニル"とは、スルファニル置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(エチルスルファニル)エチル等を含む。
"スルホニルアミノ"とは、基-NRSO2-R'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選択される。
"Cl-C6-アルキルスルホニルアミノ"とは、スルホニルアミノ置換基を有するCl-C5-アルキル基を言い、2-(エチルスルホニルアミノ)エチル等を含む。
"アミノスルホニル"とは基-SO2-NRR'を言い、ここでそれぞれR、R'は独立して水素、"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6アルキニル"、"C3-C8-シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルアリール"又は"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"C2-C6-アルケニルアリール"、"C2-C6-アルケニルヘテロアリール"、"C2-C6-アルキニルアリール"、"C2-C6-アルキニルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"から選択される。
"Cl-C6-アルキルアミノスルホニル"とは、アミノスルホニル置換基を有するCl-C6-アルキル基を言い、2-(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチル等を含む。
"置換された、又は非置換"：個々の置換基の定義に特に断わりのない限り、上記発表した基は"アルキル"、"アルケニル"、"アルキニル"、"アリール"及び"ヘテロアリール"等に適合し、当該基は任意に"Cl-C6-アルキル"、"C2-C6-アルケニル"、"C2-C6-アルキニル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルアリール"、"Cl-C6-アルキルヘテロアリール"、"Cl-C6-アルキルシクロアルキル"、"Cl-C6-アルキルヘテロシクロアルキル"、"アミノ"、"アンモニウム"、"アシル"、"アシルオキシ"、"アシルアミノ"、"アミノカルボニル"、"アルコキシカルボニル"、"ウレイド"、"アリール"、"カルバメート"、"ヘテロアリール"、"スルフィニル"、"スルホニル"、"アルコキシ"、"スルファニル"、"ハロゲン"、"カルボキシ"、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から成る群から選定される1〜5個の置換基で置換され得る。或いは前記置換は、隣接置換基が閉環した場合、特に近接する官能置換基が関与する場合の状況も含み得るので、例えば、ラクタム、ラクトン、環無水物を形成し、アセタール、チオアセタールも形成する。動物は閉環により、例えば保護基を得る試みの中で形成される。
"医薬的に許容され得る陽イオン性塩、又は複合体"は、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム又はマグネシウム)、アルミニウム塩、アンモニウム塩、及び有機アミンを有す塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-Me-D-グルカミン、N,N'-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、スロメタミン(thromethamine)(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、式-NR,R',R"のプロカイン及びアミン（式中、R、R'、R"は独立して水素、アルキル又はベンジルである）を有す）ような塩を定義することを意図する。特に好適な塩はナトリウム塩及びカリウム塩である。
"医薬的に許容され得る塩又は複合体"とは、以下に同定した式(I)の化合物の塩又は不複合体を言い、所望される生物学的活性を保持する。かかる塩の例は、制限されずに無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等)により形成される酸付加塩を含み、そして塩は、有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロン酸により形成される。前記化合物は、当業者に公知である医薬的に許容され得る４級塩として投与することができ、それは詳細には式-NR,R',R"+Z-の４級アンモニウム塩（式中R,R',R"は独立して水素、アルキル、又はベンジル、Cl-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、Cl-C6-アルキルアリール、Cl-C6-アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、且つZは塩化物、臭化物、ヨウ化物、-0-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩(例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アルコルビン酸塩、シンナモエート(cinnamoate)、マンデロエート(mandeloate)、及びジフェニル酢酸塩)を含むカウンターイオンである）を含む。
"医薬的に活性な誘導体"とは、服用者への直接又は間接的投与を可能にする任意の化合物を言い、その活性は本明細書において開示した。
"鏡像体過剰"(ee)とは不斉合成（即ち、非ラセミ出発物質及び／又は試薬に関与する合成）、或いは少なくとも１つのエナンチオマー選択性ステップを含む合成によって得られた産物を言い、それによって少なくとも約52％ee程度過剰な一つのエナンチオマーが産出する。
本発明の化合物はホスフェートイノシチド3-キナーゼ(PI3Ks)、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼγ(PI3Kγ)の調節剤であることがここに見出された。ホスフェートイノシチド3-キナーゼ(PI3K)酵素が本発明の化合物により阻害される場合、PI3Kはその酵素的、生物学的及び/又は薬理学的効果を発揮することができない。従って本発明の化合物は自己免疫性疾患及び/又は炎症性疾患、心循環器疾患、神経変性疾患、バクテリア性又はウィルス性感染、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植拒絶又は肺障害の治療及び予防において有用である。
本発明は式(Ｉ)の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体に関し：
Figure 0004908210
 式中、A；X；Y；Rl；R2及びGは以下に定義されるが、但し以下の８つの化合物は排除される：
Figure 0004908210
更に本発明は、式(Ｉ)の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体の使用に関し：
Figure 0004908210
 式中A；X；Y；Rl；R2；及びGは医薬として以下に定義されるが、但し以下の４つの化合物は排除される：
Figure 0004908210
 更に本発明に係る一般式(I)は、その互変異性体、その幾何異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ化合物形態としての光学活性形態、並びにそれらの医薬的に許容され得る塩を含む。式（Ｉ）の好適な医薬的に許容され得る塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又はリン酸水素塩(hydrogen phosphate)、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ-トルエンスルホン酸塩等の医薬的の許容され得る酸類により成形される酸付加塩である。
本発明の第一の観点は式(1)の新規化合物にある：
Figure 0004908210
Aは非置換又は置換された5-8員ヘテロ環式基、或いは非置換又は置換された炭素環式基である。好適にはAはヘテロ環式部位である。
前記炭素環式基は非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換されたシクロアルキル、或いは非置換又は置換されたヘテロシクロアルキルと融合されてよい。
かかるヘテロ環式又は炭素環式基は、フェニル、フェナントレニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-チアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル(quinoxalinyl)、シンノリニル(cinnolinyl)、ナフチリジニル(napthyridinyl)、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルを含むアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含んで成る。
更なる例示的なヘテロ環式又は炭素環式基Aは非置換又は置換されたジオキソレニル(dioxolenyl)、非置換又は置換されたジオキシニル(dioxinyl)、非置換又は置換されたジヒドロフラニル、非置換又は置換された(ジヒドロ)フラニル、非置換又は置換された(ジヒドロ)オキサジニル(oxazinyl)、非置換又は置換されたオキサジノイル(oxazinoyl)、非置換又は置換されたピリジニル、非置換又は置換されたイソオキサゾリル、非置換又は置換されたオキサゾリル、非置換又は置換された(ジヒドロ)ナフタレニル、非置換又は置換されたピリミジニル、非置換又は置換されたトリアゾリル、非置換又は置換されたイミダゾリル、非置換又は置換されたピラジニル、非置換又は置換されたチアゾリル、非置換又は置換されたチアジアゾリル、非置換又は置換されたオキサジアゾリルを含む。
本発明の１つの態様では、Aはジオキソレニル(dioxolenyl)、ピラジニル又はピリジニル部分(moiety)であり、好適にはジオキソレニル又はピリジニル部分である。
XはS、0又は-NR3であり、好適にはSである。R3はH又は任意に置換されたCl-C6-アルキルを含んで成る、又はから成る群から選定される。
YはS又は0であり、好適には0である。
R1はH、CN、カルボキシ、アシル、任意に置換されたCl-C6-アルコキシ、ハロゲン、水素、アシルオキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルカルボキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルオキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルアミノ、ウレイド、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルウレイド、アミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニル、スルフィニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルフィニル、スルファニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニルアミノ又はカルバメートを含んで成る、又はから成る群から選定される。好適にはR1はHである。
R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキル、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルカルボキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノカルボニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルオキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルアミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルウレイド、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルカルバメート、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシ、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルファニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルフィニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、非置換又は置換されたC3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニルアリール又は-ヘテロアリール、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニルアリール又はヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Cl-C6-アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、又はスルホニルを含んで成る、又はから成る群から選定される。好適にはR2はHである。
特定の態様ではRl及びR2は共にHである。
Gは置換された又は非置換のCl-C6-アルキル、置換された又は非置換のC2-C6-アルケニル(alkyenyl)、置換された又は非置換のC2-C6-アルキニル、置換された又は非置換のヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール、非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール、非置換又は置換されたC2-C6-アルケニルアリール又は-ヘテロアリール、非置換又は置換されたC2-C6-アルキニルアリール又は-ヘテロアリール、置換された又は非置換のCl-C6-アルコキシ、シアノ、置換された又は非置換のCl-C6アシルであり、或いはGはスルホニル部分である。
好適な態様では、Gは置換された又は非置換のCl-C6-アルコキシ、シアノ、又は置換された又は非置換のスルホニル部分から選定される。
他の好適な態様では、Gは置換された又は非置換のCl-C6-アルキルから選定され、プロピル及びメチル；C2-C6-アルケニル；C2-C6-アルキニル及びフェニルメチルを含むCl-C6-アルキルアリールを含む。
詳細には、Gは任意に置換されたスルホニル部分を含んで成る群、又はから成る群から選定され、フェニルスルホニル、4-メチルフェニルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、6-クロロピリジン-3-スルホニル、チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル-3-スルホニル、5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4スルホニル、3-クロロフェニルスルホニル、2-クロロフェニルスルホニル、キノリン-8-スルホニル、ビフェニル-2-スルホニル、ピリジン-3-スルホニル；シアノ基又はメトキシを含む置換された又は非置換のCl-C6-アルコキシを含む。
Ambinterカタログ中の式（Ｉ）の3つのライブラリー化合物を開示する：
Figure 0004908210
当該化合物は式(Ｉ)の互変異性体である。生物学的活性Noを前記3つの化合物のために開示する。
以下の式(1)の化合物の互変異性体は、Roue等.,1999、Tetrahedron 55、14729-14738に開示され、そしてLeucettamine B2、海綿由来天然海産物の異性体である。生物学的活性Noは前記異性体に開示される。
Figure 0004908210
以下の式(I)の化合物の互変異性体は、EP 0697410に開示され、そして慢性糖尿病の合併症の治療のための予防又は治療薬として有用であると記載されている。
Figure 0004908210
本発明の１つの態様では、Gは式-S02-R4のスルホニル部分であり、式中R4はH；メチル及びエチルを含む非置換又は置換されたCl-C6-アルキルを含んで成る、又はから成る群から選定され；非置換又は置換されたC2-C6-アルケニル；非置換又は置換されたC2-C6-アルキニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルカルボキシ；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシカルボニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノカルボニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルオキシ；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアシルアミノ；非置換又は置換された Cl-C6-アウキルウレイド；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルカルバメート；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアミノ；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアルコキシ；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルファニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルフィニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルスルホニルアミノアリール；アリール（フェニル、メチルフェニル、ビフェニル及びクロロフェニルを含む）；ヘテロアリール（ピリジニル、チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル-3-イル、キノリニル、5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾリル）；非置換又は置換されたC3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルアリール；非置換又は置換されたCl-C6-アルキルヘテロアリール；非置換又は置換されたC2-C6-アルケニルアリール又は-ヘテロアリール；非置換又は置換されたC2-C6-アルキニルアリール又は-ヘテロアリール；カルボキシ；ヒドロキシ；Cl-C6-アルコキシ；アシルアミノ；スルホニルアミノを含む。
本発明の１つの態様では、R4は非置換又は置換されたアリール、非置換又は置換されたヘテロアリール、非置換又は置換されたCl-C3アルキルである。
特定の態様では、XはSであり、Yは0であり、Rl及びR2はHであり、Aはジオキソレニル(dioxolenyl)、ピリジニル又はピラジニル部分から選定され、好適にはジオキソレニル(dioxolenyl)又はピリジニル部分から選定される。
式(I)に係る化合物は、とりわけホスフェートイノシチド3-キナーゼ(PI3K)、特にホスフェートイノシチド3-キナーゼ(PI3Kγ)の活性の阻害を調節するために適している。従って本発明の化合物は、PI3Ks、特にPI3Kγにより仲介される疾患を治療及び／又は予防するためも特に有用であると信じられている。前記治療はホスフェートイノシチド3-キナーゼの調節-とりわけ阻害又はダウンレギュレーション-に関与する。
本発明の化合物はE/Z異性体混合物として、又は本質的に純粋なE-異性体又はZ異性体として獲得され得る。E/Z異性は好適にはアゾリジノン部分とフェニルを連鎖しているビニル部分を言う。特定の態様では、式(I)の化合物はZ-異性体である。
本発明において使用するための本発明の化合物は、特に以下の群から成る化合物を含む：
実施例 名称
１．N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
２．エタンスルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド；
３．N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-3-クロロベンゼンスルホンアミド；
４．5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド；
５．3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
６．6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド；
７．キノリン-8-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド；
８．N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミド；
９．N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
１０．N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-メタンスルホンアミド；
１１．N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-ベンゼンスルホンアミド；
１２．N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
１３．N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-メタンスルホンアミド；
１４．ビフェニル-2-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド
１５．ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミド；
１６．3-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
１７．2-クロロ-N-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミド；
１８．3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸；
１９．5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミド；
２０．5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-(0-メチル-オキシム)；
２１．4-オキソ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミド；
２２．5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-ベンジルイミノ-チアゾリジン-4-オン；
２３．2-ベンジルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン；
２４．2-プロピルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン；
２５．5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-プロピルイミノ-チアゾリジン-4-オン；
２６．5-(4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン)-2-メチルアミノ-チアゾール-4-オン。
本発明の化合物は医薬品として有用である。それらは自己免疫性疾患及び/又は炎症性疾患、心循環器疾患、神経変性疾患、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植拒絶又は肺障害の予防及び／又は治療のための医薬品の調製に使用してよい。
特に、本発明の化合物は多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症又は脳感染症/炎症（例えば髄膜炎又は脳炎）、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、発作又は虚血症状、心循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、上昇した血圧又は血管収縮）から選定される予防及び／又は治療のための医薬の調製に使用してよい。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫性疾患又は炎症性疾患(例えば多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症又は脳の感染症/炎症(例えば髄膜炎又は脳炎))の治療及び／又は予防に有用である。
他の態様では、式（Ｉ）の化合物は、神経変性疾患（多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、CNS外傷、発作又は虚血症状を含む）の治療及び／又は予防に有用である。
本発明に係る更なる態様では、式(I)の化合物は心循環器疾患（例えばアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、上昇した血圧又は血管収縮）の治療及び／又は予防に有用である。
また本発明に係る更なる態様では、式(I)の化合物は慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック繊維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、発作又は虚血症状、虚血再かん流、血小板凝集/活性化、骨格筋萎縮/肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、侵入転移、特にメラノーマ、Karposi's肉腫、急性及び慢性細菌性及びウィルス性感染、敗血症、移植、移植拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎繊維症、肺の内皮損傷及び上皮損傷、或いは一般的な肺気道炎症の治療及び／又は予防のために有用である。
本発明の更なる他の態様では、本発明は自己免疫性疾患及び/又は炎症性疾患、心循環器疾患、神経変性疾患、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、移植拒絶、又は肺障害から選定される障害の治療方法を提供する。当該方法は本発明に係る化合物を必要とする患者に投与するステップを含んで成る。
本発明の更なる目的は、式(Ｉ)に係る2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体を調製するための方法である。
本発明で例示した2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて容易に入手できる出発原料から調製し得る。特に他の実験条件についても使用できる旨の記載がない限り、それは典型的又は好適な実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等)であると理解されるだろう。最適反応条件は特に使用する反応物又は溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、ありきたりの最適化手順を用いて当業者により決定され得る。
式(I)の化合物の調製方法
一般的に、一般式(Ｉ)に係る2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、いくつかの合成的アプローチにより、溶液相及び固体相の両方の化学プロトコールを用いて(Brummond等.,J.O.C.,64,1723-1726(1999))、慣用方法又はマイクロ波に支持される技術により得ることができた(スキーム1、2及び3を参照)。
第一のステップでは、およそ当モル量の反応物Pl及び試薬P2(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン、2-イミノ-チアゾリジン-4-チオン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-オン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-チオン、2-イミノ-1-アルキル-イミダゾリジン-4-オン又は2-イミノ-1-アルキル-イミダゾリジン-4-チオン)又は試薬P3(オキサゾリジン-2,4-ジチオン、2-チオキシソ-オキソリジン-4-オン、1-アルキル-2-チオキソ-イミダゾリジン-4-オン、1-アルキル-イミダゾリジン-2,4-ジチオン、チアゾリジン-2,4-ジチオン又はローダミン(rhodanin))は弱塩基の存在下で加熱し、式(Ia)又は(Ib)にそれぞれ対応するオレフィンを提供する。
2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、以下のスキーム１に発表するように、スカベンジャー塩基の存在下で、中間体(la)とスルホニルハロゲン化物またはアシルハロゲン化物(L-G、L=脱離基)と反応させて、式(I)の化合物を供与することにより得ることができる。
Figure 0004908210
Gがアルキル又はアリールである場合、式(Ｉ)の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、以下のスキーム2で示す中間体(Ib)と対応のアミンの反応を通して入手することができる。
Figure 0004908210
中間体(Ia)及び(Ib)へ導く最初のステップは、溶媒の不存在下において、反応混合物の少なくとも部分的融解を引き起こすために十分に高い温度で実施してよく、それは好適には反応挿入溶媒の存在中で実施される。好適なかかる温度は100℃から250℃、そして特に好適には120℃から200℃の範囲である。上記反応のためのかかる溶媒の例はジメトキシメタン、キシレン、トルエン、o-ジクロロベンゼン等の溶媒を含む。上記反応のための適切な弱塩基の例は、アルカリ金属及びアルカリ土類の弱酸(例えば(Cl-Cl2)-アルキルカルボン酸及び安息香酸)の塩、アルカリ金属及びアルカリ土類炭酸塩及び炭酸水素塩（例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウム）、及び２級アミン（例えばピペリジン、モルホリン）と３級アミン（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル-アミン、N-メチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルピペリジン）等である。特に好適な弱塩基は、経済的且つ効率の理由から酢酸ナトリウム又はピペリジンである。
典型的なかかる反応では(Tietze等., "The Knoevenagel reaction", p.341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.：Trost B.M, Fleming L)、アルデヒド出発原料P1及び対応のヘテロ環P2(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン、2-イミノ-チアゾリジン-4-チオン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-オン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-チオン、2-イミノ-1-アルキル-イミダゾリジン-4-オン又は2-イミノ-1-アルキル-イミダゾリジン-4-チオン)又はヘテロ環P3(オキサリジン-2,4-ジチオン、2-チオキソ-オキサゾリジン-4-オン、1-アルキル-2-チオキソ-イミダゾリジン-4-オン、1-アルキル-イミダゾリジン-2,4-ジチオン、チアゾリジン-2,4-ジチオン又はローダミン)をおよそ当モル量で、ジメトキシメタン又は同様の溶媒中で、0.5から１当量のピペリジンと組合せ、そして当該反応が15分から3時間で実質的に完了する120から200℃に加熱する。その後式(Ia)又は(Ib)の所望されるオレフィンをそれぞれろ過により単離し、冷却又は水との混合によりそれらが反応混合物から沈殿する場合は、その後ろ過し、粗産物を得て、所望されるならば精製する（例えば結晶化又は標準化されたクロマトグラフィー方法）。
或いは式(Ia)又は(Ib)のオレフィンは、それぞれ典型的に当モル量のP2(2-アミノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン、2-イミノ-チアゾリジン-4-チオン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-オン、2-イミノ-オキサゾリジン-4-チオン、2-イミノ-1-アルキル-イミダゾリジン-4-オン又は2-イミノ-l-アルキル-イミダゾリジン-4-チオン)又はヘテロ環式P3はそれぞれ(オキサゾリジン-2,4-ジチオン、2-チオキシ-オキサゾリジン-4-オン、1-アルキル-2-チオキソ-イミダゾリジン-4-オン、l-アルキル-イミダゾリジン-2,4-ジチオン、チアゾリジン-2,4-ジチオン又はローダミン)をアルデヒドPl及びモル過剰量、好適には2から4倍過剰量の無水酢酸ナトリウムと混合することにより得ることができ、そして当該混合物が溶解するために十分な温度（当該反応の大部分が完了する）で5から60分間加熱する。
上記反応を実施する場合のより好適な反応条件は、酢酸ナトリウム、α-アミノ酸又はβ-アラニンが存在する酸性媒体中（例えば酢酸）である。2-アミノ-4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-オン(P2)又はローダミン(P3)を、酢酸中0.1から1当量の範囲にあるβ-アラニンの存在中で等モル量のアルデヒドP1と混合する。当該反応混合物を80から130℃の間で5分から5時間加熱し、中間体(Ia)及び(Ib)を沈殿として得る。水でのろ過及び洗浄は、高純度の化合物を与える。
上記発表した反応は、代替的に熱源として、140から240℃のマイクロウェーブ条件下で、実質的に反応が完了する3から10分間実施することができる。
スキーム1で示すように、Gは置換された又は非置換のアルキル又はアリールスルホニル基、或いは置換された又は非置換のアルキル又はアリールカルボニル基の条件である場合に適用される。典型的に中間体(Ia)はNMP又はDMA等の非プロトン性溶媒中に溶解する。この溶液を少なくとも１当量、好適には２から３当量の３級アミン（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルピペリジン等）で処理する。特に好適な塩基はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、0〜50℃の反応温度で引き続き対応のスルホニル-又はアシルクロリドの付加により処理する。
典型的に溶媒を蒸発させた反応混合物を0.5から15時間撹拌し、そして最終的に2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体を、水及び酢酸エチルを用いて沈殿させた。標準的なクロマトグラフィー技術は要求される精製物に達するまで適用できる。
Gが置換された又は非置換のアルキル又はアリール基である場合、式(Ｉ)の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、対応の置換又は非置換のアルキル又はアリールアミンを有する反応中間体(Ib)を通して入手することができる。
中間体(Ib)は、無機塩基の存在する反応溶媒（MeOH、EtOH、アセトニトリル、DME等）中で1から10当量の対応のアミンと反応する。好適な溶媒は50％までの水と混合される。好適な無機塩基は、K2CO3、CaCO3、Na2C03、BaC03等である。典型的な反応時間は、溶媒還流下で3から15時間である。典型的にこのタイプの2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は反応混合物を沈殿させる。いくつかのケースにおける追加の水は、高純度及び高収率で式(I)の化合物を与えるための沈殿に必要だろう。
Gがシアノ基である場合、以下のスキーム3の置換された又は非置換のオキシムエーテル反応は2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体を提供するために適用される。中間体(Ib)はメチル化されて、対応のカルボジイミドを用いて最終的に式(Ｉ)の化合物に変換される中間体(Ic)を提供する。
Figure 0004908210
典型的に中間体(Ib)のメチル化は、アルキル化剤の存在により影響を受けないままである不活性溶媒中で塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルピペリジン等、及びアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、ジメチルスルフェート等の存在中で起こる。
反応混合物は25℃から60℃で、好適には室温で、0.5から15時間撹拌してよい。最適条件はテトラヒドロフラン又はジオキサン中のHunig's塩基の存在中のヨウ化メチルの使用である。過剰な試薬は反応物への真空適用完了後に容易に除去することができる。式(Ic)の化合物は水の付加により容易に沈殿する。
式(Ic)の化合物のS-アルキル基がNH2-G部分に置換され、式（Ｉ）の化合物へ導かれる場合の典型的な反応では、中間体(Ic)を強塩基の存在により影響を受けないままである不活性溶媒中で、ポタシウム-tertブトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、好適にはポタシウム-tertブトキシド等の強塩基で処理する。引き続き当該混合物を対応の求核試薬（例えばシアナミド、置換された又は非置換のオキシムエーテル、ヒドロキシルアミン）で処理し、そして50から150℃、好適には80℃で1から15時間加熱した。過剰の試薬は、式（Ｉ）の化合物が沈殿する場合、標準洗浄方法により除去し得る。
上記一連の一般的合成方法は、式(I)に係る化合物、及び/又は式(I)の化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用できない場合、当業者に公知の適切な調製方法が使用させる。一般的に任意の式（Ｉ）の個々の化合物の合成経路は、個々の分子の特異的な置換基及び容易に入手できる必要な中間体に依存し；再度、かかる要因は通常の当業者により評価されるだろう。全ての保護及び脱保護方法は、Philip J. Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及びTheodora W.を参照する。
本発明の化合物は、溶媒分子との関連において、適宜溶媒の蒸発からの結晶化により単離することができる。塩基中心(basic center)を含む式(I)化合物の医薬的に許容され得る酸付加塩は、慣用方法において調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液は適切な酸（ニート又は適切な溶液）で処理してよく、そして得られた塩はろ過又は真空下での蒸発により、反応溶媒から単離される。医薬的に許容され得る塩基付加塩は、式(I)の化合物の溶液を適した塩基と共に処理することと類似方法で得ることができる。両タイプの塩が形成されてよく、イオン-交換樹脂技術を用いて相互転換され得る。
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形態において投与される。従って、式（Ｉ）の化合物、及び医薬的に許容され得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物もまた本発明の範囲内にある。当業者は多様なかかる担体、希釈剤又は賦形剤化合物の全体が医薬組成物を製剤するために適しているという見識を持つ。
慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒になる本発明の化合物は、医薬組成物の形態及びそれらの単位投与の形態に置かれてもよく、そしてかかる形態は、例えば錠剤又は充填カプセル等の固体、或いは例えば溶液、縣濁液、乳濁液、エリキシルもしくは同一物を充填したカプセル、経口使用の全て、又は非経口（坐剤使用を含む）のための殺菌注入溶液の形態にある液体等として使用され得る。かかる医薬組成物及びそれらの単位投与形態は、追加の活性化合物又は原理(principles）の有無を問わず、慣用的な比率で成分を含んでよく、そしてかかる単位投与形態は任意の適切な効果量の活性成分（意図されて使用される1日投与量の範囲と同一基準）を含んでよい。
本発明の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体を含む医薬組成物は医薬業界において周知の方法で調製でき、そして少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。一般的に、本発明の化合物は医薬的効果量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的に関連のある環境（処理条件、選定される投与経路、現実に投与させる化合物、年齢、体重、及び個々の患者の応答、患者の症状の重篤性等を含む）を考慮して医師により決定されるだろう。
本発明の医薬組成物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を含む多様な経路により投与され得る。経口投与のための組成物はバルク液体溶液又は縣濁物、又はバルクパウダーから得ることができる。しかしながら、より一般的には、当該組成物は正確な投与を促進するための単位投与形態で存在する。用語"単位投与形態"とは、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単一投与（個々の単位は、適切な医薬賦型剤に関連する所望される治療効果を生み出すために計算された予め決められた活性原料の量を含む）として適切であるような物理的に別個の単位を言う。典型的な単位投与形態は、予め充填され、予め計量された液体組成物のアンプル又はシリンジ、或いは固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセル等を含む。かかる組成物における、2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、一般的に残存している多様な媒体又は担体、及び所望される投与形態の形成を助ける処理補助剤と共にマイナー成分である(約0.1から約50重量％、又は好適には約1から約40重量％)。
経口投与に適する液体形態は、緩衝剤、縣濁及び分散試薬、着色剤、香味剤等と共に、適宜水性又は非水性媒体を含んでよい。
固体形態は、例えば任意の以下の成分、又は同様の天然化合物：結合剤（例えば微小結晶セルロース、ガムトラガカント又はゼラチン）；賦型剤（例えばスターチ又はラクトース、崩壊剤（例えばアルギン酸、プリモゲル（Primogel）、又はコーンスターチ；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；流動促進剤（例えばコロイド状の二酸化ケイ素；甘味剤（例えばスクロース又はサッカリン）；或いは香味剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味剤）を含んでよい。
注入可能な組成物は、典型的に注入可能な殺菌生理食塩水又はリン酸塩緩衝生理食塩水又は他の当業界において公知の注入可能な担体に基づく。上記の通り、かかる組成物中の式(Ｉ)の2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体は、典型的にマイナー成分であり、しばしば残存している注入可能担体等と共に0.05から10重量％の範囲にある。
上記発表した経口投与又は注入可能な組成物のための成分は、単に代表的なものにすぎない。更なる材料及び処理技術等は、Part 5, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaに発表され、参照により本明細書中に組入れられる。
本発明の化合物は、徐放形態又は徐放薬物運搬システムにより投与することもできる。代表的な徐放材料の発表は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに入れられた材料にも見出すこができる。
以下において、本発明は、発明の範囲を制限するものとはみなされない、いくつかの実施例によって説明される。以下の略語は、後述の実施例に用いられる：Å(オングストローム)、eq.(当量)、min(分)、h(時間)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mm (ミリメーター)、mmol(ミリモル)、m.p.(融点)、nm(ナノメーター)、mL(ミリリットル)、μl (マイクロリットル)、mM(マイクロモーラー)、MHz(メガヘルツ)、ACN(アセトニトリル)、ATP (アデノシン三リン酸)、Boc(ブトキシカルボニル)、BSA(ウシ血清アルブミン)、Cbz(カルボキシベンジル)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、cHex(シクロヘキサン)、dba(ジベンジリデンアセトン)、DCM(ジクロロメタン)、DEAD(ジエチルアゾジカルボキシレート)、DIBALH(ジイソブチルアルミニウムハイドライド)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)、DME(ジメトキシエタン)、DMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、DTT(1,4-ジチオ-D,L-トレイトール)、EDC(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EtOAc(酢酸エチル)、Et20(ジエチルエーテル)、Fmoc(9-フルオレニルメトキシカルボニル)、HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトクロマトグラフィー)、MgS04(硫酸マグネシウム)、MS(マススペクトル)、MsCI(メチルスルホニルクロライド)、MTBE(tert-ブチルメチルエーテル)、NaH(水素化ナトリウム)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、nBuLi(n-ブチルリチウム)、NMP(N-メチル-2-ピロリドン)、PBS(リン酸塩緩衝生理食塩水)、PCC(ピリジウムクロロクロメート)、PE(石油エーテル)、PI3K(ホスホイノシチド3-キナーゼ)、PVT(ポリビニルトルエン)、QCI(テトラブチルアンモニウムクロライド)、RT(室温)、SPA(シンチレーション近接アッセイ)、TBTU(O-ベンゾトリアゾリル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、TMOF(トリメチルオルトホルメート)、TMAD(N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド)、TosCl(トルエンスルホニルクロライド)。
実施例
以下の商業的に入手できるアルデヒドの中間体を使用した：
ピペロナール,6-キノリンカルボキシアルデヒド、6-キノキサリンカルボキシアルデヒド、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキシアルデヒド。
以下の中間体を調製した：
中間体１：4-N-ジメチルアミノキナゾリン-6-カルボキシアルデヒドの調製
Figure 0004908210
ステップ1：4-ニトロイソフタル酸
3-メチル-4-ニトロ安息香酸(150g、0.825mol)、ピリジン(1.5 L)及び水(1.5L)の混合物を還流へ加熱した。当該熱い反応混合物へKMn04(10mol)を滴下付加し、そして72h還流した。当該熱い反応混合物を、セライトを通してろ過し、そして熱水で洗浄した。ろ過物を真空下で濃縮し、残渣を水(750mL)で希釈し、濃HClにより、0℃で酸性化した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、4-ニトロイソフタル酸(98g、56％)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、7：3、Rf=0.2。
ステップII：4-アミノイソフタル酸
メタノール（５L）中の4-ニトロイソフタル酸(98g、0.457mol)の溶液へPd/C(20%)を付加し、そしてRTで4hで水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ過物を真空下で濃縮し、固体としての4-アミノイソフタル酸(72g、87％)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、7：3、Rf=0.4。
ステップIII ：4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸
4-アミノイソフタル酸(17g、0.093 mol)及びホルムアミド(85mL)の混合物を180℃で5h時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、そしてアセトンを付加した。このようにして得られた固体沈殿物を2h撹拌し、ろ過し、そして乾燥させて、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(llg、61％)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8：2、Rf=0.25。
ステップIV：4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート
乾燥メタノール(800mL)中の4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-カルボン酸(24g、0.126mol)の溶液へ塩化チオニル(37g)を5℃で付加し、そして80℃で5h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗物を酢酸エチル(250mL)中に採取した。有機層を10％水性NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート(24g、92％)を固体として得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8：2、Rf=0.6。
ステップV：メチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート
4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-メチルカルボキシレート(12g、0.058mol)及びホスホリルクロライド(180mL)の混合物を7h還流で加熱した。過剰のホスホリルクロライドを蒸留し、そして粗物を酢酸エチル(250mL)中に採取した。有機層を10％水性NaHC03溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、そして粗物をシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーで精製し(pet.エーテル中、30％酢酸エチル) 、メチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート(4.5g、34％)を固体として得た。
TLC、pet.エーテル/EtOAc、1：1、Rf=0.65。
ステップVI：4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール
乾燥THF(35mL)中のメチル-4-クロロキナゾリン-6-カルボキシレート(3.5g、0.015mol) の溶液へ−25℃でDIBAL-H(4.4g、0.031mol)を付加し、そして−25℃からRT で2h撹拌した。反応混合物を−10℃へ冷却し、そして10％水性NaHCO3(9mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール(2g、66％)を得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、8：2、Rf=0.35。
ステップVII ：4-クロロキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド
乾燥CH2Cl2(100mL)中の4-クロロキナゾリン-6-イルメタノール(3.5g、0.018mol)の溶液へDess-Martin ペルヨージナン(8.4g、0.019mol)を付加し、そしてRTで30分間撹拌した。反応混合物を10％水性NaHCO3(75mL)、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、4-クロロキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド(3g、88％)を淡黄色の固体として得た。
TLC、クロロホルム/メタノール、9：1、Rf＝0.6。
ステップVIII：4-N-ジメチルアミノキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド
100mlのフラスコ中に 4-クロロキナゾリン-6-カルボキシアルデヒド(200mg、1mmol)を ジオキサン(15ml)中に溶解させた。この溶液に12mlの水中のジメチルアミン(585mg、5mmol)の水性溶液を付加し、そして黄色の混合物を２時間室温で撹拌した。真空中で当該溶媒を蒸発させた後、黄色の固体を得て(190mg、収率：91％)、それを更なる精製なしで使用した。
HPLC：0.82min. LC-MS：M/Z ESI：1.02 min、202.12(M+1)。NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ10.08(s,1H)、8.75(s,1H)、8.53(s,1H)、8.10(d,J=9Hz,1H)、7.78(d,J=9Hz,1H)、3.41(s,6H)。
中間体2：5-ベンゾ[l,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-チアゾリジン-4-オンの調製
Figure 0004908210
100mlの丸底フラスコ中に30mL中の酢酸中に3.87gのシュードヒダントイン(pseudohydantoine)、5gのピペロナール及び1.92gのβ-アラニンを入れた。当該反応を3h、100℃で撹拌し、その後ゆっくり室温に冷却し、その間、所望される縮合産品を結晶化した。当該結晶をろ過し、そして酢酸で洗浄し(RT)、8.0gの純粋5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-チアゾリジン-4-オンを得た。
HPLC：2.29min.LC-MS：M/Z ESI：1.24 min、249.12(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ9.35 (br.s,1H)、9.09(br s,1H)、7.52(s,1H)、7.04-7.13(m,3H)、6.13(s,2H)。
以下の中間体を適した出発原料を使用して中間体2の合成に従って合成した。
中間体3：2-アミノ-5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-チアゾール-4-オンの調製
Figure 0004908210
HPLC：3.02min.LC-MS：M/Z ESI：1.53 min、285.12(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ9. 48(br. s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 7.44-7. 61 (m, 3H), 7.41(d, J=3Hz, 1H).
中間体4：2-イミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オンの調製
Figure 0004908210
HPLC：1.19min.LC-MS：M/Z ESI：1.16 min、256.14(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ9.50(br.s,1H)、9.24(br s,1H)、8.94(dd,J=6.1；1.7Hz、1H)、8.42(d,J=7.5Hz,1H)、8.18(d,J=1.86Hz,1H)、8.11(d,J=8.6Hz,1H)、7.92(dd,J=6.1,1.7Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.59(dd,J=4.1,8.3Hz,1H)。
中間体5：5-(4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン)-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
HPLC：1.97 min.LC-MS：M/Z ESI：1.23 min,317.10(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ14. 25(br.s,1H),8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.92(m,2H).
中間体6：5-キノリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
HPLC：2.11 min.LC-MS：M/Z ESI：1.23 min,273.10(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ13.9(s,b 1H),8.97(dd,J=1.9Hz,4.1Hz,1H),8.52(d,J=7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J= 9.OHz, 1H),7.96(dd,J=1.9Hz,4.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(dd,J=4.1Hz,8.3Hz,1H)。
中間体7：5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
HPLC：3.55 min.LC-MS：M/Z ESI：1.33 min,266.12(M-1).NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ12.5(br.s,1H),7.73(s,1H),7.06-7.18(m,3H),6.05(s,2H)。
中間体8：5-キノキサリン-6-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
HPLC：3.01min.LC-MS：M/Z ESI：1.17min,272.10(M-1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ14.0 (br.s,1H),9.00(s,2H),8.31(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H)。
中間体9：5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オン
Figure 0004908210
2g(7.54mmol)の5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン及び1.5ml(1.15eq.)のDIEAを80mlのNMP中に溶解させた。この溶液に新しく調製した10mlのNMP中の2.43ml(5eq.)のヨウ化メチルの溶液を滴下付加した。反応混合物を２時間RTで撹拌した。EtOAcを付加して、有機層を5回ブラインで洗浄し、そして水で２回洗浄した。5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オンで結晶化を開始される場合、有機層を50％の容積に減少させた。結晶をろ過し、そして冷EtOAcで洗浄した。
収率＝1.5g(71％).HPLC：3.44min.LC-MS：M/Z ESI：1.68 min,280.19(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ7.76(s,1H)、7.09-7.26(m,3H),6.14(s,2H),2.82(s,3H).
以下の中間体を適した出発材料を用いて中間体9の調製に従って合成した。
中間体10：2-メチルスルファニル-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オンの調製
Figure 0004908210
HPLC：3.32 min.LC-MS：M/Z ESI：1.20 min,286.10(M-1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.31(s,1H),8.21(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=8.7Hz,1H),7.90(s,1H),2.85(s,3H).
中間体11：2-メチルスルファニル-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾール-4-オンの調製
Figure 0004908210
HPLC：2.00min.LC-MS：M/Z ESI：1.48min,287.10(M+1).NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ8.97 (m,1H),8.50(s,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.97-8.01(m,2H),7.64(dd,J=4.1Hz,8.3Hz,1H), 2.86(s, 3H)。
実施例に従い合成した：
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-2-クロロ-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-イミノ-チアゾリジン-4-オン(100mg、0.4mmol)を3mlのNMP中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(250μl)及び2-クロロベンゼン-スルホニルクロライドを溶解させた。8時間後、反応を完了させた。酢酸エチルを付加して、有機層をブラインで洗浄し、そしてMgS04で乾燥させた。粗物をParallex Flex上で精製した。収率＝33.0mg(17%)。HPLC：3.92 min.LC-MS：M/Z ESI：1.49min, 421.06 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ13.1(b s, 1H), 8.12(d, J = 9Hz, 1H), 7.69- 7.72(m, 3H), 7.61(m, 1H), 7.16- 7.21(m, 2H), 7.13(d, J=9Hz, 1H), 6.15(s, 2H)。
以下の化合物は適切なアルデヒド（例えば、ピペロナール、6-キノリンカルボキシアルデヒド、6キノキサリンカルボキシアルデヒド、2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキシアルデヒド）を用いて実施例１の合成に従って合成した。
エタンスルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製。
Figure 0004908210
収率＝50.0 mg (37％). HPLC：3.04 min. LC-MS：M/Z ESI：1.49 min, 339.16 (M-1)。
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-3-クロロ-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率＝30.0 mg (16％). HPLC：4.15 min. LC-MS：M/Z ESI：1.54 min, 421.15 (M-1).
5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製
Figure 0004908210
 収率＝41.0 mg (23％). HPLC：3.58 min. LC-MS：M/Z ESI：1.35 min, 439.05 (M-1)。
3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの調製。
Figure 0004908210
収率= 46.0 mg(25％). HPLC：3.66 min. LC-MS：M/Z ESI：1.38 min, 439.05(M-1). NMR：1H NMR(DMSO-d6)δ13.0(b s, 1H), 8.0(d, J = 3Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59(d, J = 3Hz, 1H), 7.13- 7.24 (m, 3H), 6.15(s, 2H), 3.82(s, 3H)。
6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製
Figure 0004908210
収率= 21.0 mg(13％). HPLC：3.78 min. LC-MS：M/Z ESI：1.46 min, 422.05 (M-1)。
キノリン-8-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製
Figure 0004908210
 収率＝27.0 mg (15％). HPLC：3.59 min. LC-MS：M/Z ESI：1.38 min, 438.04 (M-1)。
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率 = 80.0 mg (51％). HPLC：3.82 min. LC-MS：M/Z ESI：1.42 min, 387.11 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ13.5 (b s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.15-7.20 (m, 3H), 6.15 (s, 2H)。
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率＝90.0 mg (52％). HPLC：4.00 min. LC-MS：M/Z ESI：1.51 min, 401.11(M-1)。
N-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-メタンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率=16.0 mg(13％). HPLC：2.85 min. LC-MS：M/Z ESI：1.17 min, 325.06(M-1)。
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率=91.0 mg(54％). HPLC：4.33 min. LC-MS：M/Z ESI：1.66 min, 423.24(M-1).NMR：lH NMR (DMSO-d6)δ13.2(b s, 1H), 7.28-7.93(m, 9H)。
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率= 90.0 mg(53％). HPLC：4.52 min. LC-MS：M/Z ESI：1.65 min, 437.23(M-1).NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ12.6(b s, 1H), 7.30-7.96(m, 8H), 2.15(s, 3H)。
N-[5-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン)-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン]-メタンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率= 18.0 mg(12％). HPLC：3.55 min. LC-MS：M/Z ESI：1.39 min, 361.16(M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ12.9 (b s, 1H), 7.43-7.96(m, 4H), 3.15(s, 3H)。
ビフェニル-2-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製
Figure 0004908210
収率= 28.0 mg (15％). HPLC：4.27 min. LC-MS：M/Z ESI：1.70 min, 463.12 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ12.6 (b s, 1H), 7.97 (d, J= 6Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 6.91-7.16 (m, 9H), 5.98 (s, 2H).
ピリジン-3-スルホン酸(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン)-アミドの調製
Figure 0004908210
収率= 56.0 mg (36％). HPLC：3.22 min. LC-MS：M/Z ESI：1.30 min, 388.12 (M-1).NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ9.08(s,1H), 8.90 (d, 1H), 8.31 (d, J=8. 2Hz, 1H), 7.62-7.81 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 3H), 6.16 (s, 2H)。
3-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0004908210
収率＝137.0 mg(74％). HPLC：2.46 min. LC-MS：M/Z ESI：1.33 min, 458.12 (M-1)。
NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ9.06 (s, 1H), 8.55 (d, J=8. 2Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.03 (m, 3H), 7.62-7.70 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)。
2-クロロ-N-(4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン)-ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004908210
収率＝60.0 mg(35％). HPLC：2.74 min. LC-MS：M/Z ESI：1.40 min, 428.09 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00-8.20 (m, 4H), 8.03 (m, 3H), 7.50-7.72 (m, 4H)。
3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸の調製
Figure 0004908210
35 mg(0.08 mmol)の3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(実施例5)をTHF/水中に溶解させた。6 mgのLiOH.H2Oを付加し、そして引き続き当該反応物をTLCにかけた。完全に鹸化した後、所望される化合物を沈殿させる際に当該反応媒体をpH 3.5に酸性化した。得られた25 mg (70％)の3-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル)-チオフェン-2-カルボン酸を洗浄して乾燥させた。
HPLC：3.20 min. LC-MS：M/Z ESI：1.05 min, 393.09 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6)δ13.2 (b s, 2H), 7.94 (d, J= 3Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J= 3Hz, 1H)，7.13-7.19 (m, 3H), 6.14 (s, 2H)。
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミドの調製
Figure 0004908210
200 mg(0.72 mmol)の5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-メチルスルファニル-チアゾール-4-オンをNMP中で溶解させて、そこにヘキサン中のポタシウムtert.ブトキシドの溶液を付加した(1.1 eq.)。色がオレンジに変化した。固体としてのシアナミド(1.2 eq.)をこれに付加した。当該反応をＡｒ下で3h、80℃に加熱した。HPLCは完全な変化を示した。150 mlのEtOAcを付加して、0.1NのHC1で２回洗浄した。その後有機層をブラインで何度も洗浄した。当該溶媒を乾燥及び蒸発させて、黄色固体へ導いた。当該粗物をParallel Flexシステム上で精製し、黄色固体を得て、それをTHF中に溶解させて引き続きl当量の1NのKOHに溶解させた。
20 mlの水を付加し、そして凍結乾燥させた凍結溶液を107 mg(51％)の5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミドをカリウム塩として得た。
HPLC：2.97 min. LC-MS：M/Z ESI：1.30 min, 272.06 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6) (カリウム塩).δ7.36 (s, 1H), 6.98-7.07 (m, 4H), 6.08 (s, 2H)。
以下の化合物を適切な出発原料を用いて実施例19の調製により合成した：
5-ベンゾ[l,3]ジオキソール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-(0-メチル-オキシム)の調製。
Figure 0004908210
HPLC：3.34 min. LC-MS：M/Z ESI：1.61 min, 277.19 (M-1). NMR：1H NMR (DMSO-d6) (親化合物).δ12.1 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.05-7. 14 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
4-オキソ-5-キノキサリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン-シアナミドの調製
Figure 0004908210
HPLC：2.51 min. LC-MS：M/Z ESI：1.07 min, 280.09 (M-1). NMR：1H NMR(DMSO-d6) (親化合物).δ12.80 (b s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.05-8.32 (m, 4H).
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-ベンジルイミノ-チアゾリジン-4-オン
Figure 0004908210
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-チオキソ-チアゾリジン-4-オン(100 mg, 0.37 mmol)をEtOH/水に溶解させ、引き続き60 mgのNa2C03に溶解させた。当該反応を30分間撹拌し、そしてベンジルアミン(122μl, 3 eq.)を付加した。反応混合物を2h還流し、そして溶媒を蒸発させた。粗物をParallel Flexクロマトグラフィーにより精製した。
収率：31 mg (23％). HPLC：3.66 min. LC-MS：M/Z ESI：1.58 min, 339.13 (M+1).1H NMR (DMSO-d6)δ10.0 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07-7.37 (m, 8H), 6.10 (s, 2H), 4. 72 (s, 2H).
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて、実施例24の合成により調製した：
2-ベンジルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
収率： 40 mg (27％). HPLC：2.32 min. LC-MS：M/Z ESI：1.52 min, 346.13 (M+1)。
2-プロピルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オンの調製。
Figure 0004908210
収率：100 mg (80％). HPLC：2.45 min. LC-MS：M/Z ESI：1.32 min, 298.03 (M+1)。
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレン-2-プロピルイミノ-チアゾリジン-4-オン
Figure 0004908210
 収率：22 mg (14％). HPLC：2.11 min. LC-MS：M/Z ESI：1.46 min, 291.03 (M+1).
5-(4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン)-2-メチルイミノ-チアゾリジン-4-オンの調製
Figure 0004908210
収率：42 mg (22％). HPLC：1.48 min. LC-MS：M/Z ESI：1.17 min, 314.05 (M+1)。
以下に発表する実施例に提供されるHPLC、NMR及びMSデータは、次のように得られた：HPLC：カラム Waters Symmetry C8 50 x 4.6 mm, 条件：MeCN/H2O, 5から100％(8 min), 最大プロット230-400 nm；マススペクトル：PE-SCIEX API 150 EX (APCI及びESI), LC/MSスペクトル：Waters ZMD (ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
精製は以下のように得た：Parallel Flex Biotage, Preparative HPLC Waters Prep LC 4000システムは、Prep Nova-Pak（登録商標）HR C186μm 60Å, 40x30 mm (100 mgまで)又は40x300 mm (1 gまで)カラムを備えた。全ての精製はMeCN/H2O 0.09％のTFAの勾配で実施した。
医薬製剤の調製
以下の製剤例は、制限されずに本発明による代表的な医薬組成物を説明する。
製剤１-錠剤
式(I)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1：2の重量率で乾燥ゼラチン結合剤と共に混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を錠剤圧縮で240-270 mgの錠剤に製剤する（錠剤当り80-90mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物）。
製剤２-カプセル剤
式(I)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1：1の重量率でスターチ希釈剤と共に混合する。当該混合物を250 mgカプセルへ充填する(カプセルごとに125 mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物)。
製剤３-液剤
式(I)の化合物(1250 mg)、スクロース(1.75 g)及びキサンタンガム(4 mg)を混合し、No.10メッシュU.S.ふるいを通し、その後、事前に調製した水中の微小結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11：89, 50 mg)溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10 mg)、香味剤、及び着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら付加する。その後十分な水を付加し、計5 mLの容量にする。
製剤4-錠剤
式(1)の化合物を、乾燥パウダーとして、およそ1：2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として付加する。当該混合物を錠剤圧縮で450-900 mg錠に製剤する(150-300 mgの活性2-イミノ-アゾリノン化合物)。
製剤5-注入剤
式(I)の化合物を緩衝殺菌生理食塩水注入可能水性媒体中に溶解させて、およそ5 mg/mlに濃縮する。
生物学的アッセイ
本発明の化合物は以下のアッセイにかけてよい：
a)ハイスループットPI3K脂質キナーゼアッセイ(結合アッセイ)：
当該アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術(SPA, Amersham)とネオマイシン能(ポリカチオン性抗生物質)を組合せて、高い親和性及び特異性のリン脂質と結合する。シンチレーション近接アッセイは弱い放射アイソトープ(例えば3H、125I、33P)の性質に基づく。ネオマイシンによるコーティングSPAビーズは、培養後、同一ウェル中での組換えPI3K及び放射活性ATPによるリン酸化された脂質基質の検出を、SPAビーズへ放射活性リン脂質を捕捉することにより、ネオマイシンへのそれらの特異的結合を介して可能にする。
5μLの式（Ｉ）の試験化合物を含む384ウェルMTP(6％DMSO中へ可溶化され；100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001 μM濃度の試験化合物を産する)は、以下のアッセイ成分を付加される。1) 5μl (58 ng)のヒト組換えGST-PI3Kγ(ヘペス40 mM、pH 7.4、DTT 1 mM 及びエチレングリコール5％中) 2) 10μ1の脂質ミセル、及び3) 10μlのキナーゼバッファー([33P]γ-ATP 45μM/60nCi、MgC12 30mM、DTT lmM、β-グリセロホスフェート lmM、Na3V04 100 μM、コール酸Na 0.3％、ヘペス40 mM中、pH 7.4)。室温で180分間、穏やかに撹拌しながら培養した後、反応をPBS（ATP 10 mM及びEDTA 5 mMを含む）中でネオマイシンをコートしたPVT SPAビーズを100μg含む60 μlの溶液の付加により終了させる。当該アッセイを更に穏やかに撹拌しながら室温で60分間培養し、ネオマイシン-SPAビーズへリン脂質を結合させることを可能にする。ネオマイシンをコートしたPVT SPAビーズの5分間、1500 x gの沈殿(precipitation)後、放射活性Ptdlns(3) PをWallac MicroBeta(商標)プレートカウンター中で、シンチレーションカウンティングにより定量する。
P13Kγに関して示される値は、IC50(μM)を言い、即ち前記ターゲットの50％阻害を達成するために必要な量を言う。前記値は、PI3Kγに関するベンゼンを融合した2-イミノ-アゾリノン-ビニル化合物のかなりの潜在能力を示す。
式(I)による試験化合物は、10μM未満、より好適には1μM以下のPI3Kγに関する阻害(IC50)を示す。
試験化合物16、20、21、22及び26の阻害活性の例を表１に示す。
Figure 0004908210
 表１：2-イミノ-アゾリノン-ビニルの融合したベンゼン誘導体のPI3Kγに対するIC50値。
b)PI3K阻害をモニターするためのELISAに基づく細胞：
シグマ(C5788)からのヒト組換え補体5a(C5a)による刺激後のマクロファージ中のAkt/PKBリン酸化反応の測定：Raw 264：Raw 264-7マクロファージ(10％仔牛胎児血清及び抗生物質を含むDMEM-F12培地で培養した）を細胞刺激前24時間96 MTP中の20,000細胞/ウェルにプレートする。
5分間の50 nMの補体5aによる刺激に先立ち、細胞は2h血清を涸渇させ、そして20分間阻害剤で前処理する。刺激後、細胞を4％のホルムアルデヒドに20分間固定し、そして3回1％Triton X-100 (PBS/Triton)を含むPBS中で洗浄する。内因性ペルオキシダーゼをPBS/Triton 中の0.6％H202及び0.1％のアジ化ナトリウム中で20分間培養により遮断し、PBS/Triton中で３回洗浄する。その後、PBS/Triton中で細胞を60分間、10％仔牛胎児血清と共に培養することにより遮断する。次にリン酸化Akt/PKBを一晩、4℃でPBS/Triton 中で、5％ウシ血清アルブミン(BSA)を含む800倍に希釈した第一の抗体(抗ホスホセリン473 Akt IHC, 細胞シグナリング)と共に培養することにより検出する。PBS/Triton中で3回洗浄後、細胞を60分間、ペルオキシダーゼと共に培養し、接合した ヤギ-抗-ウサギ抗体(5％BSAを含むPBS/Triton中で1/400に希釈)を3回PBS/Triton中で洗浄し、そしてPBSで２回洗浄し、そして更に100μl中の基質試薬溶液(R&D)中で、20分間培養する。反応を50μlの1ＭのS04H2の付加により停止させ、そして吸光度を450 nmで解読する。
提示した数値は、基礎レベルと比較したAKTリン酸化の阻害パーセントを反映する。前記数値は、マクロファージ中のAKTリン酸化の活性化におけるベンゼンを融合した2-イミノ-アゾリノン-ビニル化合物の明確な効果を示す。
例えば実施例８の化合物は、10μMで使用される場合、完全にC5a-仲介AKTリン酸化反応を阻害する(100％阻害)。実施例10の化合物は、10μMで使用される場合、C5a-仲介AKT-リン酸化反応を80％阻害する。
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Claims (11)

  1. 式（Ｉ）に係る、イミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体
    Figure 0004908210
    （式中Aは5-8員ヘテロ環式基又は炭素環式基であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルと縮合してよく；
    XはS、0又は-NR3であり；
    YはS又は0であり；
    RlはH、CN、カルボキシ、アシル、Cl-C6-アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシルオキシ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、アシルアミノ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、ウレイド、C1-C6-アルキルウレイド、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、アンモニウム、スルホニルオキシ、C1-C6-アルキルスルホニルオキシ、スルホニル、C1-C6-アルキルスルホニル、スルフィニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、スルファニル、C1-C6-アルキルスルファニル、スルホニルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニルアミノ及びカルバメートから成る群から選定され；
    R2はH、ハロゲン、アシル、アミノ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアシルオキシ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、C1-C6-アルキルウレイド、C1-C6-アルキルカルバメート、C1-C6-アルキルアミノ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C2-C6-アルケニル-アリール又は-ヘテロアリール、C2-C6-アルキニルアリール、又は-ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、Cl-C6-アルコキシ、、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、及びスルホニルから成る群から選定され；
    Gはメトキシ、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、又は、式-S02-R4のスルホニルであって、式中R4がH、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルカルボキシ、C1-C6-アルキルアシル、Cl-C6-アルキルアルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアシルオキシ、C1-C6-アルキルアシルアミノ、C1-C6-アルキルウレイド、C1-C6-アルキルカルバメート、C1-C6-アルキルアミノ、Cl-C6-アルキルアルコキシ、C1-C6-アルキルスルファニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルホニルアミノアリール、アリール、ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル、C1-C6-アルキルアリール、C1-C6-アルキルヘテロアリール、C2-C6-アルケニル-アリール又は-ヘテロアリール、C2-C6-アルキニルアリール又は-ヘテロアリール、カルボキシ、ヒドロキシ、Cl-C6-アルコキシ、アシルアミノ、及びスルホニルアミノから成る群から選定されるスルホニルであり；
    R3はH及びC1-C6-アルキルから成る群から選定される）
    であって、但し以下の４つの化合物は排除される：
    Figure 0004908210
  2. 前記Aがジオキソレニル（dioxolenyl）、ジオキシニル（dioxinyl）、ジヒドロフラニル、フラニル、（ジヒドロ）オキサジニル（oxazinyl）、オキサジノイル（oxazinoyl）、ピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ジヒドロ）ナフタレニル、ピリミジニル、非置換又は置換されたトリアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルから成る群から選定される、請求項１に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  3. 前記Aがジオキソレニル又はピリジニル基である、請求項２に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  4. 前記R1及び/又はR2がHである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  5. 前記Gがメトキシ、又はスルホニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  6. 前記GがC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  7. 前記Ｇがスルホニルであり、前記R4がアリール、ヘテロアリール又はC1-C3アルキルである、請求項５に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  8. 前記XがSであり、Yが0であり、R1及びR2がHであり、Aがジオキソレニル又はピリジニル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  9. 以下、
    N-（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
    エタンスルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    N-（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-3-クロロベンゼンスルホンアミド；
    5-クロロ-1,3-ジメチル-lH-ピラゾール-4-スルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    3-（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
    6-クロロ-ピリジン-3-スルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    キノリン-8-スルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    N-（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-メタンスルホンアミド；
    N-［5-（2,2-ジフルオロ-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン）-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン］-ベンゼンスルホンアミド；
    N-［5-（2,2-ジフルオロ-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン）-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
    N-［5-（2,2-ジフルオロ-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン）-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン］-メタンスルホンアミド；
    ビフェニル-2-スルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    ピリジン-3-スルホン酸（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデン）-アミド；
    3-（4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル）-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
    2-クロロ-N-（4-オキソ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-2-イリデン）-ベンゼンスルホンアミド；
    3-（5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-4-オキソ-チアゾリジン-2-イリデンスルファモイル）-チオフェン-2-カルボン酸；
    5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン2-（0-メチル-オキシム）；
    2-プロピルイミノ-5-キノリン-6-イルメチレン-チアゾリジン-4-オン；
    5-ベンゾ［1,3］ジオキソール-5-イルメチレン-2-プロピルイミノ-チアゾリジン-4-オン；
    5-（4-ジメチルアミノ-キナゾリン-6-イルメチレン）-2-メチルアミノ-チアゾール-4-オン、から成る群から選定される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のイミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１つのチアゾリジノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体と医薬的に許容され得る担体、それらの希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の2-イミノ-アゾリノン-ビニル縮合ベンゼン誘導体の調製方法であって、以下の工程：
    Figure 0004908210
    （式中A、Rl、R2、G、X及びYは上記定義の通りであり、Lは脱離基である）を含んで成る方法。
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